アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、SGLT2阻害薬の4つは心不全の治療薬におけるFantastic Fourとして広く宣伝されてきた。しかし本論文は、その一角を成すMRAの1つスピロノラクトンが心筋梗塞後の心血管死や心不全悪化に対しての効果はプラセボ群と差がなく、有用性を認めなかったという結果を示した。　心不全、収縮機能が低下した心筋梗塞例に対してスピロノラクトンやエプレレノンが死亡率を減少させることは、すでにRALES研究（Pitt B, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.）やEPHESUS研究（Pitt B, et al. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321.）などで証明されている。しかし今回発表されたCLEAR研究では、心筋梗塞後の症例に対してのスピロノラクトンの有用性は証明できなかった。　スピロノラクトンに有意な有効性を認めなかった最大の要因は、イベント数が少ないことによる検出力不足である。本研究の対象者は心筋梗塞後に冠動脈インターベンション（PCI）を受けた症例であり、ほとんどの例でステント（96％）や、抗血小板薬（97％）やスタチン（97％）などによる厳格な再発予防治療を受けており、心血管イベント発症率は低いのは当然である。この点、RALES研究やEPHESUS研究の時代とは背景が大きく異なっている。　また本研究ではKillip II以上の心不全症例が含まれていないことも、スピロノラクトンの有用性を示すことができなかった一因であろう。　約7,000例規模の試験において有効性を認めなかったことは、実臨床においても心不全を合併しない心筋梗塞例に漫然とMRAを処方することは避けるべきとのメッセージである。

　日本糖尿病学会は、糖尿病診療で頻用されている『糖尿病治療ガイド』の2024年版を11月に発刊した。本書は、糖尿病診療の基本的な考え方から最新情報までをわかりやすくまとめ、専門医だけでなく非専門の内科医、他科の医師、医療スタッフなどにも、広く活用されている。今回の改訂では、GIP/GLP-1受容体作動薬の追加をはじめ、2024年10月現在の最新の内容にアップデートされている。【主な改訂のポイント】・「糖尿病診療ガイドライン2024」に準拠しつつ、診療上必要な専門家のコンセンサスも掲載。・GIP/GLP-1受容体作動薬の追加など、最新の薬剤情報にアップデート。・「2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム（第2版）」に基づいた経口薬療法および注射薬療法の解説。・緩徐進行1型糖尿病の診断基準や糖尿病患者の脂質管理目標値、糖尿病性腎症の病期分類など、最新の基準・目標値の内容を反映。※アドボカシー活動の進展による言葉の変更は、いまだ適切な基準がないため、全面的な変更は見送った。　編集委員会は序文で「日々進歩している糖尿病治療の理解に役立ち、毎日の診療に一層活用されることを願ってやまない」と期待を述べている。

　糖尿病の薬物治療で頻用されているSGLT2阻害薬。しかし、SGLT2阻害薬の有効性を示した過去の大規模臨床研究の参加者は、平均BMIが30を超える肥満体型の糖尿病患者が多数を占めていた。　わが国の実臨床現場ではBMIが25を下回る糖尿病患者が多く、肥満のない患者でも糖分を尿から排泄するSGLT2阻害薬が本当に有効なのかどうかは、検証が不十分だった。そこで、森 雄一郎氏（京都大学大学院医学系研究科）らの研究グループは、協会けんぽのデータベースを活用し、わが国のSGLT2阻害薬の効果検証を行った。その結果、肥満傾向～肥満の患者ではSGLT2阻害薬の有効性が確認できたが、BMI25未満の患者では明らかではなかったことがわかった。本研究の結果はCardiovascular Diabetology誌2024年10月22日号に掲載された。肥満者にSGLT2阻害薬の主要アウトカムの効果はみられた一方で非肥満者ではみられず　この研究は、2型糖尿病でBMIが低～正常の患者におけるSGLT2阻害薬の心血管アウトカムに対する有効性を、従来の試験よりも細かい層別化を用いて検討することを目的に行われた。　研究グループは、2015年4月1日～2022年3月31日の協会けんぽのデータベースを活用し、3,000万例以上の現役世代の保険請求記録および健診記録を用い、標的試験エミュレーションの枠組みを用いたコホート研究を行った。　SGLT2阻害薬の新規使用者13万9,783例とDPP-4阻害薬の使用者13万9,783例をBMI区分（20.0未満、20.0～22.4、22.5～24.9、25.0～29.9、30.0～34.9、35.0以上）で層別化し、マッチングした。主要アウトカムは全死亡、心筋梗塞、脳卒中、心不全。　主な結果は以下のとおり。・参加者の17.3％（4万8,377例）が女性で、31.0％（8万6,536例）のBMIが低～正常だった（20.0未満：1.9％［5,350例］、20.0～22.4：8.5％［2万3,818例］、22.5～24.9：20.5％［5万7,368例］）。・追跡期間中央値24ヵ月で、主要なアウトカムは参加者の2.9％（8,165例）に発現した。・SGLT2阻害薬は全集団において主要アウトカムの発生率低下と関連していた（ハザード比[HR]：0.92［95％信頼区間[CI]：0.89～0.96］）。・BMIが低～正常の集団では、SGLT2阻害薬は主要アウトカム発生率の低下と関連しなかった（20.0未満のHR：1.08［95％CI：0.80～1.46］、20.0～22.4のHR：1.04［95％CI：0.90～1.20］、22.5～24.9のHR：0.92［95％CI：0.84～1.01］）。　この結果から研究グループは、「2型糖尿病患者の心血管イベントに対するSGLT2阻害薬の効果は、BMIが低いほど低減するようであり、BMIが低～正常（25.0未満）の患者では有意ではなかった。これらの結果はSGLT2阻害薬の投与開始時にBMIを考慮することの重要性を示唆している」と述べている。

本論文は何が新しいか　EMPA-KIDNEY試験では、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（エンパ）の心・腎保護作用が、糖尿病性腎症（DKD）のみならず非糖尿病CKD（CKD）においても示された（The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med. 2023;388:117-127.）。今回の報告は、同試験の終了後の追跡評価（post-trial follow-up）である。その結果、エンパの投与終了後、少なくとも1年間は心・腎保護作用が持続した。この成績が先行治療終了後も臓器保護作用が持続する、いわゆるレガシー（遺産）効果の初期像を観察しているとすれば、SGLT2阻害薬の新知見の可能性がある。EMPA-KIDNEY試験終了後の追跡研究　本研究では、EMPA-KIDNEY試験で無作為化された6,609例のうち、同意が得られた4,891例（74％）を登録し追跡評価の対象とした。EMPA-KIDNEY試験開始から追跡評価終了までを統合期間（4年間）とし、オーバーラップ期間を経て2年間を追跡観察期とした。全体での主要アウトカムイベントの発生は、エンパ群で865/3,304例（26.2％）、プラセボ群で1,001/3,305例（30.3％）であり（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.72～0.87）、統合期間中のエンパの有用性が示唆された。追跡期間の主要アウトカムは、腎疾患進行または心血管死の2つであった。その追跡評価期間の主要アウトカムイベントのHRは0.87（95％CI：0.76～0.99）であり、エンパ群で投与終了後も最長12ヵ月間、心・腎保護作用をもたらし続けることが示された。また、統合期間における腎疾患進行の発生率はエンパ群23.5％、プラセボ群27.1％、死亡または末期腎不全（ESKD）の複合の発生率はエンパ群16.9％、プラセボ群19.6％、心血管死の発生率はエンパ群3.8％、プラセボ群4.9％で、いずれもエンパ群で改善がみられた。一方、非心血管死への影響は両群とも5.3％で差異は認められなかった。なお、追跡期間中のエンパを含めたSGLT2阻害薬投与は治験担当医の判断に委ねられており、EMPA-KIDNEY試験終了後2年でエンパ群の45.4％、プラセボ群の42.0％がSGLT2阻害薬治療を受けていた。DKD/CKDにおけるSGLT2阻害薬の腎保護機序　DKD/CKDの進行性機序は多因子である。SGLT2阻害薬の腎保護作用は、Tubulo-Glomerular Feedback（TGF）機構を介した糸球体過剰濾過軽減が主な機序である。また、血圧改善、Na利尿、ブドウ糖尿とNa排泄による浸透圧利尿なども腎保護に寄与する。SGLT2阻害薬による代謝系改善は、血糖降下作用、尿酸値低下、脂質代謝改善、体重減少、Hb値上昇、ケトン体形成などがある。SGLT2阻害薬は、これらの複合的機序により、腎虚血改善、抗炎症作用、抗酸化作用、腎線維化抑制作用などを惹起する（Dharia A, et al. Annu Rev Med. 2023;74:369-384.）。CKDでは血糖低下による効果は期待されないため、腎保護にはTGFなど、他の機序が複合的に関与している。本論文のレガシー効果の信ぴょう性　2型糖尿病において早期から集中的に良好な血糖管理を行うと、全死亡リスク減少や糖尿病合併症を抑制するとの「レガシー効果」はUKPDS 91で報告された（1型糖尿病のDCCT研究のMetabolic Memoryも同義）。今回の所見が、エンパによる心・腎保護作用のレガシー効果の初期像を見ている可能性は否定できない。25万人の2型糖尿病治療のコホート研究において、SGLT2阻害薬を治療開始2年で早期導入することでCVD発症が減少するとのレガシー効果の報告はある（Ceriello A, et al. Lancet Reg Health Eur. 2023;31:100666.）。本研究は、観察期間がエンパ投与終了後2年と短期であることや、EMPA-KIDNEY試験終了後のエンパ群とプラセボ群とのSGLT2阻害薬投与率がほぼ同程度であることなどから、レガシー効果は（仮にあるとして）検出しにくい条件であった。それにもかかわらず、追跡期間に心・腎保護効果を認めたことは、レガシー効果を観察している可能性はある。DKD/CKDにおける心・腎保護療法の未来展望　DKDにおけるSGLT2阻害薬の心・腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 48、CREDENCEなどで確認され腎保護療法として確立してきた。その後、DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKDにも腎保護作用が報告された。これらの試験の結果を踏まえ、2024年KDIGOガイドラインのDKD/CKD治療のアルゴリズムでは、SGLT2阻害薬とRAS阻害薬が第1選択とされ、病態に応じGLP-1受容体作動薬、非ステロイド型MRAを選択すべきことが推奨されている （Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024;105(4S):S205-S254.）。ここでRAS阻害薬とSGLT2阻害薬の腎複合エンドポイント（EP）のリスク減少度（RR）に注目すると、 RAS阻害薬であるARBを使用したRENAAL試験での腎複合EPのRRは16％、IDNT試験では19％であったが、SGLT2阻害薬を使用したDAPA-CKD試験ではRRは39％と著しい改善がみられた。また、EMPA-KIDNEY試験は、RR 28％の時点で有効性のエビデンスが明白であるとの理由で、独立データモニタリング委員会の勧告で早期中止となった。両薬剤間のRRは直接比較することはできないが、SGLT2阻害薬の優れた腎保護作用は明白である。　実臨床の問題として、DKDは低レニン性低アルドステロン血症によって、RAS阻害薬投与による高K血症のリスクは少なからず危惧される（Sousa AG, et al. World J Diabetes. 2016;7:101-111.）。その点、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのSGLT2抑制とそれに伴う浸透圧利尿によりK喪失的に作用するため高K血症は少ない。これらの両剤の相違から、今後、「SGLT2阻害薬をDKD/CKDの早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」との治療上の作業仮説が注目される。たとえば、EMPA-KIDNEY試験の試算では、エンパを腎機能軽度低下の早期（eGFR 60mL/分/1.73m2）に開始すると、中等度に低下した晩期（eGFR 30mL/分/1.73m2）に開始することに比較し、末期腎不全への移行を9年ほど延長することが期待される（腎生存期間：早期群17.8年vs.晩期群8.9年）（Fernandez-Fernandez B, et al. Clin Kidney J. 2023;16:1187-1198.）。SGLT2阻害薬のメタ解析からも、将来的に同剤がDKD/CKD治療において、Foundational drug therapy（基礎治療薬）となりうる可能性が注目されている（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。

　駆出率が低下した心不全（HFrEF）を有する患者において、SGLT-2阻害薬の使用者は非使用者と比較して、全死因死亡リスクが25％低かった。デンマーク・国立血清学研究所（SSI）のHenrik Svanstrom氏らが、同国心不全レジストリ（Danish Heart Failure Registry）と国民登録簿（Danish national registers）を結び付けて解析した非介入データベース試験の結果を報告した。臨床試験では、SGLT-2阻害薬は糖尿病の有無にかかわらず、駆出率が低下した心不全患者の病状悪化および死亡のリスクを低下することが示されている。しかし、臨床試験のような管理下にない幅広い心不全患者集団における、SGLT-2阻害薬の有効性はほとんどわかっていなかった。著者は、「今回の結果は、実臨床において、および糖尿病患者と非糖尿病患者を含むすべての重要な臨床サブグループにおいて、SGLT-2阻害薬の有効性を支持するものであった」とまとめている。BMJ誌2024年11月6日号掲載の報告。対象は45歳以上、左室駆出率40％以下の心不全患者　研究グループは、2020年7月～2023年6月のデータを用いて、駆出率が低下した心不全を有する患者におけるSGLT-2阻害薬の使用と全死因死亡リスクとの関連を調べた。　対象は、45歳以上、左室駆出率40％以下の心不全患者とした。　主要アウトカムは全死因死亡で、SGLT-2阻害薬による治療開始・継続群と、SGLT-2阻害薬非使用でほかの標準的な心不全治療薬による治療継続群を比較した。副次アウトカムは心血管死または心不全による入院の複合およびそれぞれの発生とした。傾向スコアに基づく逆確率治療重み付け（IPTW）で補正したCox回帰法によりハザード比（HR）を算出して評価した。糖尿病患者vs.非糖尿病患者の死亡抑制効果は同等　SGLT-2阻害薬（ダパグリフロジン79％、エンパグリフロジン21％）を開始していた6,776例と、SGLT-2阻害薬非使用でほかの標準的な心不全治療薬を継続使用していた1万4,686例が試験に組み入れられた。　SGLT-2阻害薬使用群は、70％が男性で、平均年齢は71.2歳（SD 10.6）、20％が2型糖尿病を有していた。　追跡期間中の死亡は、SGLT-2阻害薬使用群で374例（死亡率5.8/100人年）、非使用群で1,602例（8.5/100人年）だった。全死因死亡の重み付けHRは0.75（95％信頼区間[CI]：0.66～0.85）であり、死亡の重み付け発生率（100人年当たり）の群間差は－1.6（95％CI：－2.5～－0.8）であった。　心血管死または心不全による入院の複合のHRは0.94（95％CI：0.85～1.04）、心血管死のHRは0.77（0.64～0.92）、心不全による入院のHRは1.03（0.92～1.15）であった。　全死因死亡の重み付けHRは、糖尿病患者（0.73［95％CI：0.58～0.91］）と非糖尿病患者（0.73［0.63～0.85］）で同等だった（p＝0.99）。

　疾患進行リスクのある幅広い慢性腎臓病（CKD）患者において、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンは、投与中止後も最長12ヵ月間、追加的な心腎ベネフィットをもたらし続けることが、英国・オックスフォード大学のWilliam G. Herrington氏らEMPA-KIDNEY Collaborative Groupによる「EMPA-KIDNEY試験」の試験後追跡評価において示された。EMPA-KIDNEY試験では、エンパグリフロジンが疾患進行リスクのある幅広いCKD患者に良好な心腎効果をもたらすことが示されていた。今回の試験後追跡評価（post-trial follow-up）では、試験薬中止後のエンパグリフロジンの効果がどのように進展するかが評価された。NEJM誌オンライン版2024年10月25日号掲載の報告。EMPA-KIDNEY試験後の追跡評価　EMPA-KIDNEY試験は、CKD患者を対象に8ヵ国241施設で行われた第III相二重盲検プラセボ対照試験。被験者は、エンパグリフロジン（1日1回10mg）またはプラセボの投与を受ける群に無作為化され、中央値2年間追跡された。全被験者が、eGFR≧20～＜45mL/分/1.73m2もしくは≧45～＜90mL/分/1.73m2かつ尿中アルブミン（mg）/クレアチニン（g）比≧200であった。　試験終了後、同意を得た生存患者を2年間観察した。同期間中に試験薬（エンパグリフロジンまたはプラセボ）は投与されなかったが、各試験施設の治験担当医師はエンパグリフロジンを含むSGLT2阻害薬の非盲検での処方は可能であった。　主要アウトカムは2つで、EMPA-KIDNEY試験開始から試験後追跡評価終了まで評価した腎疾患進行または心血管死であった。統合期間の主要アウトカムイベント発生HRは0.79、試験後のみでは0.87　試験後追跡評価は、7ヵ国185施設で行われ、EMPA-KIDNEY試験で無作為化された6,609例のうち、4,891例（74％）が登録された。この間の非盲検SGLT2阻害薬の使用は、両群で同程度であった（エンパグリフロジン群43％、プラセボ群40％）。　EMPA-KIDNEY試験開始から試験後追跡評価終了まで（統合期間）に、主要アウトカムイベントの発生は、エンパグリフロジン群で865/3,304例（26.2％）、プラセボ群で1,001/3,305例（30.3％）報告された（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.72～0.87）。試験後追跡評価期間のみでは、主要アウトカムイベントのHRは0.87（95％CI：0.76～0.99）であった。　統合期間における腎疾患進行の発生は、エンパグリフロジン群23.5％、プラセボ群27.1％であり、死亡または末期腎不全（ESKD）の複合の発生は各群16.9％、19.6％、心血管死の発生は各群3.8％、4.9％であった。エンパグリフロジンの非心血管死への影響は認められなかった（両群とも5.3％）。

　心アミロイドーシスは、もはや希少疾患ではないのかもしれない―。9月27～29日、仙台で開催された第72回日本心臓病学会学術集会のシンポジウム「心臓アミロイドーシス診療Up to date」において、本疾患の歴史や病理診断、病態～治療に関する現況や最新情報が報告され、これまでの心アミロイドーシスに対する意識を払拭すべき現状が浮き彫りとなった。心不全診療、心アミロイドーシスの除外診断は落とせない　心アミロイドーシスは全身性アミロイドーシスの一症状で、心臓の間質にアミロイド蛋白が沈着し、形態的・機能的異常をきたす進行性かつ予後不良の疾患である。アントニオ猪木氏が闘った病としても世間を賑わしたが、他方で医学界においても見過ごすことができない疾患として、今、注目を浴びている。というのは、心アミロイドーシスが心不全のなかでも治療方法が確立していないHFpEFの原因疾患の1つであること、診断方法や治療薬の進歩により診断件数が直近5年で約5倍にまで急増していることなどに端を発する。　ほんの10年前までは診断に心内膜心筋生検を要し、遺伝性では肝移植を治療法とするなどの高いハードルがあったが、『2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン』の発刊により、心臓99mTcピロリン酸シンチグラフィ（骨シンチグラフィ）を用いた非侵襲的な病型診断ができるようになり、さらには2019年に入りタファミジス（商品名：ビンダケルCap80mg、ビンマックCap61mg［2022年承認］）にATTRアミロイドーシス（遺伝性［ATTRv］および野生型［ATTRwt］）が適応追加されたことで状況が一変。現在、国内のATTRアミロイドーシスを基礎とした心不全患者は「5万人に上る」と田原 宣広氏（久留米大学心臓・血管内科循環器病センター 教授）は説明した。診断時に留意する点　心アミロイドーシスは免疫グロブリン性のAL（amyloid light chain）とトランスサイレチン（transthyretin：TTR）を前駆蛋白とするアミロイドが全身諸臓器に沈着するATTR（ATTRvとATTRwt）で98％以上を占め、原因不明の心不全や心肥大、大動脈弁狭窄症、そして強い伝導障害のある患者をみた際に鑑別したい疾患である。　病理医の立場から解説した内木 宏延氏（福井大学分子病理学 教授）は、確定診断を下す際の注意点として、骨シンチグラフィの普及により診断精度が向上したものの、日本では病理診断が必須であることを言及しており、「生検が必要な場合には、アミロイドが蓄積している皮下脂肪深部の細胞を採ることが大切で、その目安は親指の第一関節くらいの深さ」と説明した。　続いて診断時のポイントを解説した久保 亨氏（高知大学医学部老年病・循環器内科 病院准教授）は「心臓外症状に注目してほしい」と強調。病型を推察する際の目安として以下の所見を踏まえて診断を進めていくとともに、「AL、ATTRそれぞれを想定した心臓外症状としてみることが重要」と説明した。＜とくにチェックすべき徴候・身体所見＞・手根管症候群（とくに両側）・脊柱管狭窄・末梢神経障害・巨舌・自律神経障害・shoulder pain sign・蛋白尿などの腎障害・下血などの消化器症状　このほかに心電図検査や心エコーにてapical sparing（心基部の長軸方向ストレインが低下し、相対的に心尖部では保たれている所見）が認められ、心アミロイドーシス疑いが強まった時点でALかATTRかを判断するが、ALは骨シンチグラフィで偽陽性を示す場合があるため、「予後不良で準緊急対応が必要とされるALの除外は早急に行わなければならない。そこで、われわれはM蛋白の評価と骨シンチグラフィを同時に実施している」とし、「Definite診断（組織生検でのTTR同定が必要［タファミジス使用には必要］）が付いていなくても、Probable診断（M蛋白の除外＋骨シンチグラフィ陽性）の段階で申請可能であり、2024年度から書式が病型ごとに分かれたため、ATTRのprobable診断が得られれば、組織所見を待たずに遺伝学的検査を実施するほうがスピーディに進められる」と特定疾患申請方法についても説明した。治療薬の現状と将来展望　トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）の治療には、心不全治療とアミロイド沈着に対し疾患修飾薬による治療が必要となる。心不全治療について、南澤 匡俊氏（信州大学循環器内科）は「SGLT2阻害薬によりイベント抑制のみならずeGFRやNT-proBNPの増悪抑制効果1）が得られる」と述べ、心機能予防については「DELIVER試験のように左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）への心保護効果に対する薬物療法の検証が活発になってきている。心アミロイドーシスで心機能低下がない場合でも将来を見据えた予防的治療を行い、心保護を行うことが推奨される」と説明した。　疾患修飾薬については、アミロイドの原因となる血中TTRの90％以上が肝臓で産生されるため、治療標的として（1）siRNA製剤による肝臓でのTTR産生抑制、（2）TTR四量体の安定化、（3）アミロイド沈着に対する除去が挙げられる。現在、ATTRv神経症には（1）と（2）が、ATTR-CMには（2）が保険収載されており、（3）は治験段階である。遠藤 仁氏（慶應義塾大学医学部循環器内科）はATTR-CMの治療介入のタイミングについて「NYHAIII症例へはなるべく早期に安定化薬であるタファミジスを処方したほうがイベント改善効果は得られる。一方、心不全がないATTR-CMであっても早晩に心不全を発症するため、タファミジス投与により予後の改善が期待できる」と説明、さらに高齢ATTR-CM（＞80歳）についてのタファミジスの有効性を示した2）。このほか、新たなTTR量体安定化薬acoramidisやsiRNA製剤ブトリシランについての有効性・安全性を紹介し、「ATTR-CMの治療薬として、TTR安定化薬やsiRNA製剤が広く使われていくだろう」と述べ、肝細胞の遺伝子編集、アミロイド線維を除去する抗体医薬NI006などの将来的な治療についても触れた。他科からのコンサルト需要が増加傾向に　近年、整形外科医から心アミロイドーシスを疑う手根管症候群患者の病理診断の依頼件数が増えており、「その数は心筋検査に匹敵するくらい」と内木氏は驚いていた。このように他科にも心アミロイドーシスを疑う視点が浸透しつつある今、循環器医への心アミロイドーシス診療に対するコンサルトが今後ますます増えていくと予想される。

　高齢2型糖尿病患者の認知症リスクに対するSGLT2阻害薬（SGLT2i）の影響は、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）のデュラグルチドと同程度ではないかとする研究結果が報告された。推定リスク差の95％信頼区間は－2.45～0.63パーセントポイントだという。成均館大学（韓国）薬学部のBin Hong氏らの研究の結果であり、詳細は「Annals of Internal Medicine」に8月27日掲載された。　SGLT2iとGLP-1RAはいずれも、2型糖尿病に対して血糖降下以外の多面的な作用のあることが知られており、神経保護作用も有する可能性が報告されている。ただし、認知症予防という点での評価は定まっておらず、これら両剤の有効性を比較し得るデータは限られており、臨床上の疑問点として残されている。これを背景としてHong氏らは、リアルワールドデータを用いてランダム化比較試験を模倣する、ターゲット試験エミュレーション研究を行い、SGLT2iとGLP-1RAであるデュラグルチドの認知症リスクを比較検討した。　この研究では、韓国国民健康保険公団から入手した2010～2022年の同国における医療データを用いて、SGLT2iまたはデュラグルチドで治療が開始された60歳以上の2型糖尿病患者を抽出。主要評価項目を、臨床データに基づき推定される認知症とし、その発症は認知症の診断の記録から1年前と仮定した。交絡因子を調整後に、処方開始から5年間のリスク比とリスク差を求めた。　傾向スコアにより背景因子をマッチさせた結果、SGLT2iで治療が開始されていた1万2,489人（ダパグリフロジン51.9％、エンパグリフロジン48.1％）と、デュラグルチドで治療が開始されていた1,075人が解析対象となった。中央値4.4年の追跡期間中に、主要評価項目イベントはSGLT2i群で69人、デュラグルチド群で43人に発生。推定リスク差は－0.91パーセントポイント（95％信頼区間－2.45～0.63）、推定リスク比は0.81（同0.56～1.16）と計算され、いずれも非有意だった。　この結果に基づき著者らは、「われわれのデータから、SGLT2iとデュラグルチドの2型糖尿病患者の認知症リスクに対する影響はほとんど差がないことが分かった」と結論付けている。ただし、本研究の限界点として、HbA1cや糖尿病の罹病期間が調整されておらず、そのほかにも残余交絡が存在する可能性、および、GLP-1RAについては比較的初期に登場したデュラグルチドのみを評価対象としたことなどを挙げている。また、「われわれの研究結果は既報研究と一致するものではあるが、より新しいGLP-1RAを含めた解釈の一般化が可能か否かは不明であり、さらなる研究が求められる」と付け加えている。

　GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）のセマグルチドが処方されている患者は、タバコ使用障害（tobacco use disorder；TUD）関連の受療行動が、他の糖尿病用薬が処方されている患者よりも少ないという研究結果が、「Annals of Internal Medicine」に7月30日掲載された。米ケース・ウェスタン・リザーブ大学医学部のWilliam Wang氏らが報告した。　2型糖尿病または肥満の治療のためにセマグルチドが処方されている患者で喫煙欲求が低下したとの報告があり、同薬のTUDに対する潜在的なメリットへの関心が高まっている。これを背景としてWang氏らは、米国における2017年12月～2023年3月の医療データベースを用いたエミュレーションターゲット研究を実施した。エミュレーションターゲット研究は、リアルワールドデータを用いて実際の臨床試験をエミュレート（模倣）する研究手法で、観察研究でありながら介入効果を予測し得る。　本研究では、血糖管理目的でセマグルチドと他の7種類の血糖降下薬（インスリン、メトホルミン、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、スルホニル尿素薬、チアゾリジン薬、およびセマグルチド以外のGLP-1RA）が新規に処方された患者群での7件の比較対象試験を模倣した。12カ月間の追跡中にTUD関連の受療行動（TUD診断のための受診、禁煙補助薬の処方、禁煙カウンセリングの実施）を、Cox比例ハザードモデルとカプランマイヤー法により解析した。データセットに含まれる患者数は22万2,942人で、このうちセマグルチドが新規処方されていたのは5,967人だった。　解析の結果、セマグルチドは他の糖尿病用薬と比較してTUD診断のための受診が有意に少なく、特にインスリンとの比較において最も差が大きかった（ハザード比〔HR〕0.68〔95％信頼区間0.63～0.74〕）。一方、セマグルチド以外のGLP-1RAとの比較では最も差が小さかったが、統計学的に有意だった（HR0.88〔同0.81～0.96〕）。また、セマグルチドは禁煙補助薬の処方および禁煙カウンセリングの実施件数の低下とも関連していた。肥満の診断の有無で層別化した場合、いずれにおいても同様の関連が示された。なお、7件の比較対象試験の多くで、処方開始から30日以内にこれらの発生率の乖離が認められた。　著者らは本研究の限界点として、出版バイアスや残余交絡の存在、およびBMIや喫煙行動、薬剤使用コンプライアンスに関する情報が欠如していることを挙げている。その上で、「新たにセマグルチドが処方された患者は、セマグルチド以外のGLP-1RAを含む他の糖尿病用薬が新規処方された患者と比較して、TUD関連の受療行動が少ないことが示された。　これは、セマグルチドが禁煙に有益であるとする仮説と一致した結果と言えるかもしれないが、研究手法の限界により確固たる結論には至らず、臨床医が禁煙を目的としてセマグルチドを適応外使用することを正当化するものではない」と総括。また同薬によるTUD治療の可能性を評価するための臨床試験の必要性を指摘している。

　SGLT2阻害薬の慢性腎臓病や心不全合併2型糖尿病患者における臓器保護作用は確立している。また、最近ではSGLT2阻害薬が肝臓がんの発症を抑制するとの報告もなされている1）。がんと並んで高齢者糖尿病患者で問題になるのが認知症である。本論文では韓国の住民コホートデータベースを用いて、DPP-4阻害薬と比較してSGLT2阻害薬の投与が2型糖尿病患者の認知症発症を抑制するかどうかが検討された。　本研究は無作為化試験ではなく観察研究なので、残余交絡residual confoundingをいかに最小化するかが重要となる。筆者らはそのために、種々の統計学的手法（active comparator new user design、extensive propensity score matching、target trial emulationなど）を駆使して、現時点で可能な限りの補正を実施している。さらに陽性コントロールとして性器感染症、陰性コントロールとして白内障と変形性膝関節症とを用いて、結果の内的妥当性internal validityを担保している。　以上のように可能な限りの統計学的処理を実施した結果であるが、やはり残余交絡をゼロにできたわけではない。たとえば、コホートに組み入れられた時点での糖尿病罹病期間は不明である。糖尿病網膜症の有無を罹病期間のproxyとして代用しているようであるが、それで十分に調整されたとはいえない。次に、観察期間中の血糖管理状態についても不明である。3つ目に、それぞれの患者のフレイルについての情報が不明である。読者の先生方も日常臨床で経験されることが多いと思うが、筆者はフレイルが懸念される患者にはSGLT2阻害薬ではなくDPP-4阻害薬を投与することが多い。これは筆者に限ったことではなく、大規模な横断研究からも同様の処方傾向が報告されている2）。これが適応による交絡confounding by indicationである。つまり、それぞれの薬剤が選択投与された患者は最初から異なったpopulationであり、当然ながら予後も異なることになる。この交絡を回避する方法は無作為化しかない。　したがって非常に有望な結果ではあるが、認知症の発症予防目的でDPP-4阻害薬ではなくSGLT2阻害薬を積極的に投与するエビデンスとはならないだろう。やはり認知症の発症を主要評価項目としたRCTの実施が待たれる。現時点ではSGLT2阻害薬の投与が積極的に推奨される患者にSGLT2阻害薬を投与して、それによって認知症発症の抑制をも期待するのが妥当だろう。

　ESC2024はHFpEFの新たなエビデンスの幕開けとなった。HFpEFに対する臨床試験はCHARM-preserved、PEP-CHF、TOPCAT、PARAGONと有意差を検出できず、エビデンスのある薬剤はないという時代が続いた。　CHARM-preservedはプラセボ群の一部にACE阻害薬が入っていてなお、プライマリーエンドポイントの有意差0.051と大健闘したものの2003年時点ではmortality benefitがない薬剤なんて顧みられず、PEP-CHFはペリンドプリルは1年後まで順調に予後改善していたのにプラセボ群にACE阻害薬を投与される例が相次ぎ、2年後には予後改善効果消失、TOPCATはロシア、ジョージアの患者のほとんどがおそらくCOPDでイベントが異常に少なく、かつ実薬群に割り付けられてもカンレノ酸を血中で検出できない例がロシア人で多発したなど試験のqualityが低かった、PARAGONではなぜか対照にプラセボでなくARBの高用量を選んでしまうなど、数々の不運または不思議が重なってきた。　その後ここ数年でSGLT2阻害薬がHFmrEF/HFpEFにもmortality benefitこそ示せなかったが心不全入院の抑制は明らかにあることがわかり、初のHFpEFに対するエビデンスとなったことは記憶に新しい。今回のFinearts-HF試験は、スピロノラクトンやエプレレノンと異なる非ステロイド骨格を有するMRA、フィネレノンがHFmrEF/HFpEFを対象に検討された。ここで、ステロイド骨格のMRAとフィネレノンとの相違の可能性について、まず説明する。　アルドステロンが結合したミネラルコルチコイド受容体は、cofactorをリクルートしながら核内に入って転写因子として炎症や線維化を誘導する遺伝子の5’-regionに結合して、心臓や腎臓の臓器障害を招くとされてきた。ステロイド骨格のMRAではアルドステロンを拮抗的に阻害するものの、ミネラルコルチコイド受容体がcofactorをリクルートすることは抑制できず、わずかながらではあっても炎症や線維化を促進してしまうことが知られている。このことがステロイド系MRAに腎保護作用が明確には認めづらい原因かといわれてきた。　一方、フィネレノンはもともとCa拮抗薬の骨格から開発された非ステロイド系MRAであり、cofactorのリクルートはなく、アルドステロン依存性の遺伝子発現はほぼ完全にブロックされるといわれている。FIDELIO-DKD試験ですでに示されているように糖尿病の合併があるCKDに限定されているとはいえ、フィネレノンには腎保護作用が明確にある。さらに、フィネレノンの体内分布はステロイド系MRAに比較して腎臓より心臓に多く分布しているようであり、腎臓の副作用である高カリウム血症が少なくなるのではないかという期待があった。このような背景においてHFmrEF/HFpEF患者を対象に、心不全入院の総数と心血管死亡の複合エンドポイントの抑制をプライマリーとして達成したことはSGLT2阻害薬に続く快挙である。カプランマイヤー曲線はSGLT2阻害薬並みに早期分離があり、フィネレノン20mgをDKDに使用している現状では血圧や尿量にさほどの変化を感じないが、早期に効果があるということは、やはり血行動態的に作用しているとしか考えられず、40mgでの降圧や利尿に対する効果を今一度検証する必要があると感じた。またかというか、HFpEFでは心血管死亡の発症率が低いため、mortalityに差がついていないが、これはもともと6,000人2年の規模の試験では当初から狙えないことが明らかなので、もうあまりこの点をいうのはやめたほうがいいかと思われる。　ちなみに死亡のエンドポイントで事前に有意差を出すための症例数を計算すると、1万5,000人必要だそうである。しかし、高カリウム血症の頻度は依然として多く、非ステロイド系MRAとしての期待は裏切られた格好になっている。もっとも、プロトコル上、eGFR＞60の症例にはターゲット40mg、eGFR＜60ではターゲット20mgとなっており、腎機能の低い症例に高カリウムが多いのか、むしろ高用量にした場合に一定程度高カリウムになっているのか、など細かい解析は今後出てくる予定である。腎保護の観点でもAKIはむしろフィネレノンで多いという結果であり、DKDで認められたeGFR slopeの差などがHFpEFでどうなのかも今後明らかになるであろう。このように、現状では非ステロイド系という差別化にはいまだ明確なデータはないようであり、それもあってTOPCAT Americasとのメタ解析が出てしまうことで、MRA一般にHFpEFに対するクラスエフェクトでI/Aというような主張も米国のcardiologistから出ている。　しかし、前述のようにいかにロシア、ジョージアの症例エントリーやその後のマネジメントに問題があったとはいえ、いいとこ取りで試験結果を解釈するようになればもう前向きプラセボ対照RCTの強みは消失しているとしかいえず、あくまでもTOPCAT全体の結果で解釈すべきで、ここまで長年そういう立場で各国ガイドラインにも記述されてきたものを、FINEARTS-HF試験の助けでスピロノラクトンの評価が一変するというのは、さすがに多大なコストと時間と手間をかけた製薬企業に残酷過ぎると思う。　少なくともFINEARTS-HF試験の結果をIIa/B-Rと評価したうえで、今後フィネレノン自体がHFrEFにも有効であるのか、または第III相試験中の他の非ステロイド系MRAの結果がどうであるかなどを合わせて、本当に非ステロイド系MRAが既存のステロイド系MRAに取って代わるかの結論には、まだ数年の猶予は必要であろうか。

　左室駆出率が軽度低下の心不全（HFmrEF）または保たれた心不全（HFpEF）患者の治療において、プラセボと比較して非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノンは、総心不全増悪イベントと心血管系の原因による死亡の複合アウトカムの発生を有意に抑制し、高カリウム血症のリスクが高いものの低カリウム血症のリスクは低いことが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のScott D. Solomon氏らFINEARTS-HF Committees and Investigatorsが実施した「FINEARTS-HF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年9月1日号に掲載された。国際的な無作為化イベント主導型試験　FINEARTS-HF試験は、日本を含む37ヵ国654施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験であり、2020年9月～2023年1月に参加者のスクリーニングを行った（Bayerの助成を受けた）。　年齢40歳以上、症状を伴う心不全で、左室駆出率が40％以上の患者6,001例を登録した。通常治療に加え、フィネレノン（ベースラインの推算糸球体濾過量に応じて最大用量20mgまたは40mg、1日1回）を投与する群に3,003例（平均［±SD］年齢71.9［±9.6］歳、女性45.1％）、プラセボ群に2,998例（72.0［±9.7］歳、45.9％）を無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、総心不全増悪イベント（心不全による予期せぬ初回または再入院、あるいは緊急受診と定義）と心血管系の原因による死亡の複合とした。総心不全増悪イベント数も有意に少ない　ベースラインにおける全体の平均（±SD）左室駆出率は53（±8）％で、69.1％がNYHA心機能分類クラスIIであった。84.9％がβ遮断薬、35.9％がACE阻害薬、35.0％がARB、8.5％がARNI、13.6％がSGLT2阻害薬の投与を受けていた。　追跡期間中央値32ヵ月の時点で、主要アウトカムのイベントは、フィネレノン群で3,003例中624例に1,083件、プラセボ群で2,998例中719例に1,283件発生し、率比は0.84（95％信頼区間[CI]：0.74～0.95）とフィネレノン群で有意に良好であった（p＝0.007）。　心不全増悪イベントの総数は、フィネレノン群が842件、プラセボ群は1,024件であり、率比は0.82（95％CI：0.71～0.94）とフィネレノン群で有意に少なかった（p＝0.006）。また、心血管系の原因で死亡した患者の割合は、フィネレノン群8.1％、プラセボ群8.7％であった（ハザード比[HR]：0.93、95％CI：0.78～1.11）。0.5％で入院に至った高カリウム血症が発現　重篤な有害事象はフィネレノン群で1,157例（38.7％）、プラセボ群で1,213例（40.5％）に発現した。また、死亡に至った高カリウム血症のエピソードはなく、入院に至った高カリウム血症はフィネレノン群で16例（0.5％）、プラセボ群で6例（0.2％）であった。低カリウム血症は、プラセボ群に比べフィネレノン群で少なかった。　6ヵ月時の平均収縮期血圧は、プラセボ群に比べフィネレノン群で低かったが（群間差：－3.4mmHg、95％CI：－4.2～－2.6）、1ヵ月時の血圧の変化で補正しても、主要アウトカムに関して観察された治療効果は減弱しなかった。　著者は、「フィネレノンは、患者報告による健康状態（カンザスシティ心筋症質問票［KCCQ］総症状スコア）の改善に関して中等度の有益性をもたらしたが、NYHA心機能分類クラスや腎複合アウトカムのリスクを改善しなかった」とし、「ベースラインでSGLT2阻害薬（この患者集団においてガイドラインで強く推奨されている唯一の治療薬）を使用していた患者の主要アウトカムの結果が、使用していなかった患者と同程度であったことは重要である」としている。

　2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬とDPP-4阻害薬によるエネルギー摂取量や糖尿病関連指標に対する影響の違いは不明である。今回、奈良県立医科大学附属病院臨床研究センターの五十川 雅裕氏らがカナグリフロジンとテネリグリプチンによるエネルギー摂取量と体重の変化を比較した結果、エネルギー摂取量への影響は逆で、体重についてはカナグリフロジンでのみ有意に減少した。BMC Endocrine Disorders誌2024年8月19日号に掲載。　本解析は日本人2型糖尿病患者においてカナグリフロジンとテネリグリプチンのメタボリックリスク因子に与える効果を比較したCANTABILE試験のサブ解析である。ヘモグロビンA1c（HbA1c）、エネルギー摂取量、体重などの糖尿病関連指標におけるベースラインから24週までの変化を、カナグリフロジン群（75例）とテネリグリプチン群（70例）で比較した。　主な結果は以下のとおり。・HbA1cは両群とも有意に低下した。・テネリグリプチン群では、エネルギー摂取量は有意に減少したが、体重に有意な変化はみられなかった。・カナグリフロジン群では、エネルギー摂取量は増加傾向だったが、体重は有意に減少した。　今回の結果から、著者らは「カナグリフロジンは、エネルギー摂取量が増加しても体重増加なしに血糖管理が可能であることが示唆された」としている。

　年齢40～69歳の2型糖尿病患者の治療において、DPP-4阻害薬と比較してSGLT-2阻害薬は認知症の予防効果が高く、治療期間が長いほど大きな有益性をもたらす可能性が、韓国・Seoul National University Bundang HospitalのAnna Shin氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2024年8月28日号に掲載された。傾向スコアマッチング法を用いた韓国のコホート研究　研究グループは、中高年の2型糖尿病患者における認知症リスクと、SGLT-2阻害薬およびDPP-4阻害薬との関連を比較する目的で住民ベースのコホート研究を行った（韓国保健産業振興院［KHIDI］の助成を受けた）。　解析には、2013～21年の韓国の国民健康保険サービスのデータを用いた。対象は、SGLT-2阻害薬またはDPP-4阻害薬の投与を開始した40～69歳の2型糖尿病患者で、傾向スコアでマッチさせた11万885組（22万1,770例、平均年齢61.9歳、男性55.7％）であった。　主要アウトカムは、認知症の新規発症とし、副次アウトカムは、薬物療法を要する認知症および認知症の個々の型（アルツハイマー病、血管性認知症など）とした。アルツハイマー病、血管性認知症のリスクもSGLT-2阻害薬で低い　平均追跡期間670（SD 650）日において、11万885組のうち1,172例が新規に認知症と診断された。As treated解析による100人年当たりの認知症発症率は、SGLT-2阻害薬群が0.22、DPP-4阻害薬群は0.35であり、ハザード比（HR）は0.65（95％信頼区間[CI]：0.58～0.73）とSGLT-2阻害薬群でリスクが低かった。　また、100人年当たりの薬物療法を要する認知症の発症率は、SGLT-2阻害薬群0.12、DPP-4阻害薬群0.21（HR：0.54、95％CI：0.46～0.63）、100人年当たりのアルツハイマー病の発症率はそれぞれ0.17および0.28（0.61、0.53～0.69）、100人年当たりの血管性認知症の発症率は0.02および0.04（0.48、0.33～0.70）といずれもSGLT-2阻害薬群で良好だった。今後、無作為化対照比較試験が必要　性器感染症のHRは2.67（95％CI：2.57～2.77）、変形性関節症のHRは0.97（0.95～0.98）、白内障手術のHRは0.92（0.89～0.96）であった。白内障手術によって測定された残余交絡を補正すると、認知症のHRは0.70（0.62～0.80）となった。　治療期間が2年以内の場合の認知症のHRは0.57（95％CI：0.46～0.70）であったのに対し、2年以上の場合は0.52（0.41～0.66）であり、治療期間が長いほうがSGLT-2阻害薬群の有益性が高い可能性が示唆された。　著者は、「本研究は観察研究であるため、残余交絡や打ち切りが起こりやすく、効果量が過大評価された可能性がある」と指摘したうえで「これらの知見は、今後の無作為化対照比較試験の必要性を強調するものである」としている。

　糖尿病黄斑浮腫患者に対するSGLT2阻害薬の使用は、ステロイド薬のトリアムシノロンアセトニド（TA）注射頻度の減少と関連しており、非侵襲的かつ低コストの補助療法となる可能性があるとの研究結果が発表された。君津中央病院糖尿病・内分泌・代謝内科の石橋亮一氏と千葉大学眼科、糖尿病・代謝・内分泌内科、人工知能（AI）医学による研究チームによる研究であり、「Journal of Diabetes Investigation」に6月14日掲載された。　増殖糖尿病網膜症による失明は、近年減少傾向ではあるが、糖尿病黄斑浮腫は、中高年の社会生活の質を低下させる重要な視力障害の原因となっている。糖尿病黄斑浮腫の第一選択薬は抗血管内皮増殖因子（VEGF）薬の硝子体内注射だが、眼球への頻回の注射と、高額な医療費が患者の負担となり、また奏功しない患者の存在も次第に明らかとなり、ステロイドテノン嚢下注射（STTA）なども選択される。ただし、TA投与も侵襲的な局所注射療法であり、眼圧上昇などの特有の副作用がある。　一方、2型糖尿病などに広く用いられている経口薬のSGLT2阻害薬は、糖尿病黄斑浮腫への治療効果が報告されている。著者らの過去の研究では、抗VEGF薬投与歴のある糖尿病黄斑浮腫患者において、SGLT2阻害薬の使用が抗VEGF薬の投与頻度の減少と関連することを明らかにした。　著者らは今回の研究では、糖尿病黄斑浮腫へのTA投与に着目し、SGLT2阻害薬の有効性を評価するため、日本の保険請求データベースを用いた後ろ向きコホート研究を行った。糖尿病黄斑浮腫を合併する糖尿病患者を対象とし、他の眼疾患（加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症、脈絡膜新生血管など）への抗VEGF薬投与歴のある患者などは除外した。2014年以降のSGLT2阻害薬または他の糖尿病治療薬の使用開始日を指標日とし、指標日以降のTAのテノン嚢下または硝子体への投与頻度などを解析した。　傾向スコアマッチングを行い、SGLT2阻害薬使用群1,206人（平均年齢54±9歳、男性63％）と非使用群1,206人（同54±10歳、61％）が選択された。平均追跡期間はSGLT2阻害薬使用群が2.3±1.5年（2,727人年）、非使用群が3.4±2.1年（4,141人年）だった。観察開始時点で糖尿病関連眼疾患を合併していた患者は、SGLT2阻害薬使用群で852人（71％）、非使用群で858人（71％）、抗VEGF薬投与歴のある患者は同順に46人（3.8％）、15人（1.2％）、TA投与歴のある患者は55人（4.6％）、56人（4.6％）だった。　TAの投与頻度は、SGLT2阻害薬使用群で1,000人年当たり63.8回、非使用群で同94.9回だった。生存時間解析を行ったところ、SGLT2阻害薬は、初回のTA投与（ハザード比0.66、95％信頼区間0.50～0.87）、2回目のTA投与（同0.53、0.35～0.80）、3回目のTA投与（同0.44、0.25～0.80）が必要となるリスクをそれぞれ有意に低下させることが明らかとなった。さらに、さまざまな臨床背景によりサブグループ解析を行った結果、SGLT2阻害薬によるTAの投与頻度の減少効果は一貫して認められた。また硝子体手術の頻度も初回は2群間で差はなかったものの、2回目で有意に減少していた（同0.51、0.29～0.91）。　以上の結果から著者らは、「SGLT2阻害薬は、糖尿病黄斑浮腫に対する新たな非侵襲的かつ低コストの補助療法となる可能性がある」と結論付けている。SGLT2阻害薬の効果の基礎となるメカニズムとしては、局所代謝の改善、虚血の改善、浮腫の軽減などが考えられると説明した上で、SGLT2阻害薬の併用は糖尿病黄斑浮腫の発症予防などの報告もされていることから、より早期の糖尿病黄斑浮腫でより有効な可能性を指摘し、今後さらなる研究が必要だとしている。

　急性臓器不全を呈した重篤患者に対し、標準的なICU治療にSGLT-2阻害薬ダパグリフロジンを追加しても臨床アウトカムは改善しなかった。一方で、信頼区間（CI）値の範囲が広く、ダパグリフロジンに関連する有益性または有害性を排除できなかったという。ブラジル・Hospital Israelita Albert EinsteinのCaio A. M. Tavares氏らDEFENDER Investigatorsが多施設共同無作為化非盲検試験「DEFENDER試験」の結果を報告した。SGLT-2阻害薬は、糖尿病、心不全、慢性腎臓病（CKD）を有する患者のアウトカムを改善するが、臓器不全を呈した重篤患者のアウトカムへの効果は不明であった。JAMA誌2024年8月6日号掲載の報告。ダパグリフロジン10mg＋標準ICU治療vs.標準ICU治療のみ　DEFENDER試験は、ブラジルの22ヵ所のICUで行われた。2022年11月22日～2023年8月30日に、少なくとも1つ以上の臓器不全（呼吸器、心血管、腎臓）を呈した予定外のICU入室患者を登録し、2023年9月27日まで追跡調査した。　被験者は、ダパグリフロジン10mg＋標準ICU治療を受ける群（ダパグリフロジン群）または標準ICU治療のみを受ける群（対照群）に無作為化され、最長14日間またはICU退室のいずれかの初発まで治療を受けた。　主要アウトカムは院内死亡率、腎代替療法の開始、および28日間のICU入室の階層的複合で、解析にはWin Ratio法（win比で評価）を用いた。　副次アウトカムは、主要アウトカムの各項目、臓器サポートを要さない日数、ICU入室期間、入院期間などで、ベイズ回帰モデルを用いて評価した。主要複合アウトカム、ダパグリフロジン群で有意に減少せず　507例が無作為化された（ダパグリフロジン群248例、対照群259例）。平均年齢は63.9歳（SD 15）、女性は46.9％。39.6％は感染症の疑いによるICU入室であった。ICU入室から無作為化までの期間中央値は1日（四分位範囲：0～1）。　最長14日間のダパグリフロジン10mgの使用は、主要複合アウトカムの発生を有意に減少しなかった。無作為化後28日間のダパグリフロジン群のwin比は1.01（95％CI：0.90～1.13、p＝0.89）であった。　すべての副次アウトカムにおいて、ダパグリフロジンの有益性の確率が最も高かったのは、腎代替療法の使用に関するものであった。腎代替療法導入の報告は、ダパグリフロジン群27例（10.9％）、対照群39例（15.1％）であった（ダパグリフロジンの有益性の確率0.90）。

　メトホルミンやSGLT2阻害薬（SGLT2i）と呼ばれる糖尿病用薬の処方が、認知症やアルツハイマー病（AD）のリスクの低さと関連していることが報告された。慶煕大学（韓国）のYeo Jin Choi氏らの研究によるもので、詳細は「American Journal of Preventive Medicine」に5月3日掲載された。　2型糖尿病は多くの国で重大な健康問題となっており、世界中で約5億3000万人が罹患していて、その罹患によって認知機能障害や認知症のリスクが50％以上上昇する可能性が示されている。認知症もまた、高齢化に伴い世界的な健康問題となっており、患者数はすでに4000万人以上に上るとされている。　2型糖尿病がADのリスクを押し上げるメカニズムについて、インスリン抵抗性に伴う慢性炎症、酸化ストレス、血管障害の関与などが考えられており、一部の糖尿病用薬はインスリン抵抗性改善作用などを介してADリスクを低下させる可能性がある。ただし、糖尿病用薬のタイプによって認知症やADのリスクが異なるのかという点は、十分明らかにはなっていない。Choi氏らは、比較されている薬剤の組み合わせが異なる過去の複数の研究データを統合して、多くの薬剤の影響を比較可能とするベイジアンネットワークメタ解析により、この点を検討した。　文献データベースであるCENTRAL、MEDLINE（PubMed）、Scopus、Embaseのスタートから2024年3月までに収載された論文を対象とする検索により、16件の研究報告を抽出。それらの研究参加者数は合計156万5,245人で、7種類の治療レジメン（メトホルミン、SU薬、α-グルコシダーゼ阻害薬〔α-GI〕、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬、SGLT2i、非薬物治療）が含まれていた。16件中7件は米国、3件はカナダで行われ、そのほかは英国、台湾、中国、香港、韓国などで行われていた。　第一選択薬として用いられていた薬剤のうち最も多くの研究で比較されていたのはSU薬とメトホルミンであり、後者は前者に比べて認知症リスクが有意に低かった（リスク比〔RR〕0.53〔95％信頼区間0.44～0.64〕）。第二選択薬として用いられていた薬剤について、SU薬を基準として比較すると、SGLT2iのみ有意なリスク低下が認められた（RR0.39〔同0.16～0.88〕）。　第一・第二選択薬を区別せずにSU薬を基準として解析すると、メトホルミン（RR0.53〔0.44～0.63〕）とSGLT2i（RR0.41〔0.25～0.66〕）、および非薬物治療（RR0.73〔0.56～0.97〕）でリスクが低く、α-GIはリスクが高かった（RR2.4〔1.2～5〕）。ADリスクについても対SU薬で、メトホルミンとSGLT2iのみ、リスク低下が示された。なお、年齢を75歳未満/以上に二分した層別解析では、SGLT2iによる認知症リスク低下は75歳以上でのみ有意だった。　著者らは、「メトホルミンとSGLT2iが用いられている糖尿病患者は、他の糖尿病用薬が用いられている場合に比較し認知症リスクが低いことが示された。ただし、患者固有の要因がこの関係に影響を及ぼしている可能性がある。例えばメトホルミンは一般的に、合併症が少ない非高齢期に処方が開始される傾向がある。これらの理由により、本研究の結果の解釈は慎重に行われる必要があり、また将来の大規模な臨床試験が必要とされる」と述べている。

　GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）とSGLT2阻害薬（SGLT2i）は、DPP-4阻害薬（DPP-4i）に比べて、MASLD（代謝異常関連脂肪性肝疾患）併発2型糖尿病患者の心血管（CV）イベントや肝臓イベントのリスクを低下させる可能性を示唆するデータが報告された。米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院およびハーバード大学医学大学院のAlexander Kutz氏らが、米国内分泌学会（ENDO2024、6月1～4日、ボストン）で発表した。　Kutz氏らは、2013～2020年のメディケアデータベース、および、2013～2022年の米国内の大規模健康保険データベースを利用して、GLP-1RA、SGLT2i、DPP-4iにより治療が開始されていたMASLD併発2型糖尿病患者のCVイベント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中、心不全入院）、および肝臓イベントなどの発生リスクを調査した。　まず、DPP-4iで治療が開始されていた群（1万7,084人）とGLP-1RAで治療が開始されていた群（1万3,666人）の比較では、後者のCVイベントの発生ハザード比（HR）が0.67であり、1,000人年当たりの発生率差（IRD）は－21.6と計算された。また肝臓イベントについては、HR0.47、IRDは－2.1だった。次に、DPP-4iとSGLT2iの比較では（該当患者数は同順に1万6,979人、1万1,108人）、CVイベントについてはHR0.82、IRD－11.0だった。肝臓イベントには両群のリスクに有意差がなかった。なお、重篤な有害事象の発生率については、GLP-1RA群、SGLT2i群ともにDPP-4i群と有意差がなかった。　Kutz氏は、「この研究以前は、これらの薬剤がMASLD併発2型糖尿病患者にどのような影響を及ぼすのかが明らかにされていなかった。われわれの研究は、GLP-1RAおよびSGLT2iが、DPP-4iなどの他のタイプの血糖降下薬に比べて、CVイベントの抑制という点で優れていること、およびGLP-1RAは肝臓イベントのリスク軽減にもつながることを示している」と話している。なお、MASLDは従来、NAFLD（非アルコール性脂肪性肝疾患）と呼ばれていた病態を、主に海外の研究者を中心とする専門家パネルにより、代謝異常の関与をより重視して再定義された病態。Kutz氏によると、「2型糖尿病の患者数の増加が続いているが、その患者群のかなりの割合がMASLDも併発している」という。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91)Adler AI, et al. Lancet. 2024;404:145-155.＜UKPDS 91＞：早期からの血糖強化管理による糖尿病合併症低減効果は24年間持続する血糖の早期強化管理により合併症リスクが有意に低減し、その効果が長期にわたり持続する（メタボリックメモリー）ことを実証したUKPDSのさらなる延長報告です。まさに「鉄は熱いうちに打て」です。その効果はメトホルミンでもインスリン・SU薬でも認められました。Dapagliflozin in Myocardial Infarction without Diabetes or Heart FailureJames S, et al. NEJM Evid. 2024;3:EVIDoa2300286.＜DAPA-MI＞：急性心筋梗塞で入院した心不全・糖尿病のない患者において、ダパグリフロジンはプラセボと比較して総死亡・心不全入院のリスク低減効果に有意差なしSGLT2阻害薬は冠動脈疾患2次予防や心不全入院リスク低減の効果を有することが実証されていますが、それぞれのハイリスク者に限定した効果であることが示唆されました。同時期に、エンパグリフロジンでも同様の結果が報告されています（Butler J, et al. N Engl J Med. 2024;390:1455-1466）。Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes.Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2024;390:1394-1407.＜STEP-HFpEF DM＞：2型糖尿病を有する肥満関連心不全（HFpEF）患者において、セマグルチドはプラセボと比較して有意に症状スコア（KCCQ-CSS）を改善体重減少が心不全症状改善の主因だと思われますが、 GLP-1受容体作動薬による血行動態改善作用も関与したことが想定されています。本研究では心不全入院や心不全急性増悪といった臨床的アウトカムを評価できるほどの検出力はありませんでした。非糖尿病患者においても同様の結果が報告されています（Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084）。Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391:109-121.＜FLOW＞：2型糖尿病を有するCKD患者において、セマグルチドはプラセボと比較して有意にCKD進展を抑制GLP-1受容体作動薬には腎保護作用があることが期待されており、その機序として体重減少の他に、抗炎症・抗酸化ストレス・抗線維化作用が想定されています。本研究はCKD進展抑制を実証した点で臨床的意義が大きいでしょう。ただし、低リスク者での効果やSGLT2阻害薬等との併用効果を実証した質の高いエビデンスはまだありません。Effect of Fenofibrate on Progression of Diabetic RetinopathyPreiss D, et al. NEJM Evid. 2024:EVIDoa2400179.＜LENS＞：フェノフィブラートはプラセボと比較して早期糖尿病網膜症の進展を有意に抑制フェノフィブラートが中性脂肪低下作用とは独立して網膜保護効果を有することが示されました（本研究での中性脂肪中央値は138mg/dL)。本剤は腎機能低下者では投与禁忌である点や日本では網膜症への保険適用がない点に気をつけましょう。

　65歳以上の2型糖尿病患者9万例弱を最長10年間追跡した結果、GLP-1受容体作動薬を服用する患者では、スルホニル尿素（SU）薬やDPP-4阻害薬を服用する患者よりも認知症の発症リスクが低かったことが、スウェーデン・Karolinska InstitutetのBowen Tang氏らによって明らかになった。eClinicalMedicine誌オンライン版2024年6月20日号掲載の報告。　これまでの研究により、2型糖尿病患者は認知症の発症リスクが高いことが報告されている1）。一部の血糖降下薬は、プラセボまたはほかの血糖降下薬との比較において、2型糖尿病患者の認知障害および認知症のリスクを低減させる可能性が示唆されているが、相反する報告もあり、さらなる研究が求められていた。そこで研究グループは、糖尿病を有する高齢者の認知症リスクに対する3つの薬剤クラス（GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬、SU薬）の影響を比較するため、スウェーデンの全国登録から取得したリアルワールドデータを用いて、2010年1月1日～2020年6月30日に臨床試験を模した逐次試験エミュレーション（sequential trial emulation）を実施した。　対象は、65歳以上で2型糖尿病を有し、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬またはSU薬の投与を開始したスウェーデン居住者であった。認知症の既往や過去1年間に研究対象の薬剤クラスを服用したことがある参加者は除外した。基準を満たした参加者を、最初の月をベースラインとして試験に毎月組み入れた。　主な結果は以下のとおり。●ベースラインでGLP-1受容体作動薬（1万2,351例）、DPP-4阻害薬（4万3,850例）、SU薬（3万2,216例）が処方された8万8,381例が含まれた。平均年齢はそれぞれ71.62歳、74.78歳、74.21歳であった。●平均追跡期間は4.3年で、追跡期間中に4,607例が認知症を発症した。GLP-1受容体作動薬開始群では278例（発症率は1,000人年当たり6.7）、DPP-4阻害薬開始群では1,849例（11.8）、SU薬開始群では2,480例（13.7）であった。●ITT解析において、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬の開始群では、SU薬開始群と比較して認知症リスクが有意に低かった。　・GLP-1受容体作動薬vs.SU薬のハザード比（HR）：0.69（95％信頼区間[CI]：0.60～0.79、p＜0.000）　・DPP-4阻害薬vs.SU薬のHR：0.89（95％CI：0.82～0.97、p＝0.0069）●GLP-1受容体作動薬開始群は、DPP-4阻害薬開始群と比較しても認知症リスクが有意に低かった。　・GLP-1受容体作動薬vs.DPP-4阻害薬のHR：0.77（95％CI：0.68～0.88、p＜0.0001）●パー・プロトコル解析において、GLP-1受容体作動薬開始群は、SU薬およびDPP-4阻害薬の開始群と比較して認知症リスクが有意に低かったが、DPP-4阻害薬開始群とSU薬開始群との間には有意な差は認められなかった。　・GLP-1受容体作動薬vs.SU薬のHR：0.41（95％CI：0.32〜0.53、p＜0.0001）　・GLP-1受容体作動薬vs.DPP-4阻害薬のHR：0.38（95％CI：0.30〜0.49、p＜0.0001）　・DPP-4阻害薬vs.SU薬のHR：1.07（95％CI：0.98〜1.17、p＝0.13）