インクレチン製剤がもたらす肥満合併HFpEFの新たなパラダイムKey Points肥満の評価は、BMIでいいのか？HFpEF患者の多くに中心性肥満を認め、これがHFpEF発症の重要な病態因子と考えられるセマグルチドは肥満合併HFpEF患者の症状と運動耐容能を有意に改善し、チルゼパチドは心不全イベントを38％減少させたBMI 25～30程度の軽度肥満患者における有効性の検証が今後の課題であるはじめに左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）は、高齢化を背景に本邦の心不全患者の半数以上を占める主要な表現型となっており、高齢、高血圧、心房細動、糖尿病、肥満など多彩な併存症を背景とする全身性の症候群として捉えるべき病態である1）。HFpEFがこのように心臓に限局しない全身的症候群であることが、心臓の血行動態のみを標的とした過去の治療薬が有効性を示せなかった一因と考えられる。そして近年、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬といった、代謝など全身へ多面的に作用する薬剤が成功を収めたことは、この病態の理解を裏付けるものである。本稿では、肥満合併HFpEFに対するインクレチン製剤の臨床エビデンス、作用機序、進行中の臨床試験、そして今後の展望について解説する。HFpEFにおける肥満の重要性HFpEF患者において肥満は極めて高頻度に認められる。従来、BMI≧30kg/m2で定義される肥満はHFpEF患者の60～70％に存在するとされてきた2）。しかし、BMIは骨格筋量や骨量の影響を受けるため、とくに民族差のある集団では脂肪量の正確な評価指標とはならない。より重要なのは内臓脂肪の蓄積である。ウエスト・身長比（≧0.5）で評価した中心性肥満は、HFpEF患者の95％以上に認められることが報告されており、画像診断による脂肪量の定量化でもこの高い有病率が確認されている3）。さらに、複数の前向きコホート研究において、内臓脂肪の蓄積がHFpEF（HFrEFではない）の発症を特異的に予測することが一貫して示されている4,5）。なお、アジア人集団では、欧米に比べてBMIは低いものの内臓脂肪が蓄積しやすい「内臓脂肪型肥満」の表現型が知られている6）。肥満合併HFpEFの病態生理肥満合併HFpEFの病態は多因子的であり、複数の機序が複雑に絡み合っている。内臓脂肪の蓄積が、炎症、循環血漿量の増加、心外膜および胸壁脂肪の増加を促進し、心室の相互依存性を増幅させることで、最終的にHFpEFの発症と進行を促進することを示すエビデンスが蓄積している7）。そのなかでも、最近Packer博士らにより提唱された「アディポカイン仮説」は、肥満合併HFpEFの病態を統一的に説明しようとする試みである（図1）8）。（図1）画像を拡大するこの仮説では、内臓脂肪組織の拡大と機能不全により、脂肪細胞から分泌される生理活性物質（アディポカイン）のバランスが崩れることが、HFpEF発症の中心的機序であるとされる。このアディポカイン不均衡が、神経体液性因子の活性化、全身性炎症、心筋肥大・線維化、血漿量増加を引き起こし、HFpEFを発症させるという概念である。アディポカイン仮説は現時点ではあくまで仮説の段階であり、今後のさらなる検証が必要であるが、後述するインクレチン製剤の作用機序を理解する上で、有用な枠組みの一つを提供している。インクレチン製剤の作用機序と期待される効果GLP-1受容体作動薬GLP-1受容体作動薬（GLP-1RAs）は、膵β細胞に作用して血糖依存的にインスリン分泌を促進する消化管ホルモン（インクレチン）の一つであるglucagon-like peptide-1（GLP-1）の作用に基づく2型糖尿病治療薬である。体重減少効果もあることから、2023年に肥満症治療薬としても承認されている。GLP-1RAsは、心血管代謝リスク因子に良好な影響を及ぼすとされ9）、肥満症患者と糖尿病患者のいずれにおいても動脈硬化性疾患や心不全新規発症イベントのリスクを減少させるという報告があり、肥満合併心不全患者への効果も期待されてきた10）。心血管系への作用機序として、次の3つのことが考えられている。第1に、体重減少を介した効果として、循環血漿量の減少、左室充満圧の低下、心臓への機械的負荷軽減が挙げられる。第2に、直接的な心血管保護作用として、心筋細胞のアポトーシス抑制、抗炎症作用、酸化ストレスの軽減、内皮機能改善が報告されている。第3に、代謝改善として、インスリン抵抗性の改善、脂質代謝改善、血糖コントロール改善（糖尿病合併例）がある。さらに、脂肪組織への直接作用として、内臓脂肪の選択的減少（体重減少を上回る）、心外膜脂肪組織の縮小、脂肪組織の炎症抑制、アディポカインプロファイルの改善（抗炎症性アディポカインの増加、炎症性アディポカインの減少）が示されている11）。GIP/GLP-1受容体作動薬もう一つの主要なインクレチンであるglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）の受容体にも作用するGIP/GLP-1受容体作動薬（チルゼパチド）は、単独のGLP-1作動薬を上回る体重減少効果を示す。GIP受容体を介した追加作用として、脂肪細胞での脂肪分解促進、白色脂肪組織での無駄なカルシウムサイクリング誘導（エネルギー消費増加）、インスリン感受性改善が報告されている11）。持続的なGIP受容体刺激が、大幅な体重減少に大きく寄与すると考えられている。インクレチン製剤の臨床エビデンス肥満合併HFpEF患者に対するGLP-1RA（セマグルチド）の有効性を検証したSTEP-HFpEF試験では、2.4mgのセマグルチド週1回皮下投与が、肥満合併HFpEF（LVEF≧45％かつBMI≧30kg/m2）患者のKCCQ-CSS（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score）により評価される健康関連QOLをプラセボと比較して有意に改善させ、体重も有意に減少させた（図2）12）。（図2）STEP-HFpEF試験：主要エンドポイント画像を拡大するさらに、2型糖尿病を有する肥満合併HFpEFを対象としたSTEP-HFpEF DM試験でも同様の結果が得られている13）。なお、STEP-HFpEF DM試験ではSGLT2阻害薬を併用した症例が33％含まれていたが、SGLT2阻害薬併用の有無にかかわらず、セマグルチドの心不全関連転帰に対する効果は一貫していた。GIP/GLP-1受容体作動薬も、肥満合併HFpEF（LVEF≧50％かつBMI≧30kg/m2）患者を対象にその有効性を検証したSUMMIT試験において、複合心不全イベント（心血管死または心不全増悪イベント）リスクを38％低下させ、KCCQ-CSSで評価された健康関連QOLを有意に改善させたと報告されている（図3）14）。（図3）SUMMIT試験：主要エンドポイント画像を拡大するただし、悪心・嘔吐などの消化器症状や食欲減退といった副作用には注意が必要であり15）、患者ごとの病態や既存の治療との併用状況を考慮した上で投与方針を検討することが求められる。このように、肥満合併HFpEF患者に対するインクレチン製剤の有効性は確立しつつある一方、わが国に多いBMI 25～30程度の内臓脂肪型肥満を呈する症例において、同薬が有効かどうかは不明であり、今後の試験が期待される16）。次世代インクレチン製剤の開発現在、複数の次世代インクレチン関連薬が開発されている（図4）17）。（図4）現在臨床試験が進行しているインクレチン関連薬画像を拡大するGLP-1/グルカゴン（GCG）受容体二重作動薬（cotadutide、survodutideなど）は、グルカゴン受容体刺激により、肝臓での細胞外分泌因子FGF21産生が増加する。FGF21は脂肪組織の炎症抑制、褐色脂肪活性化、内臓脂肪減少をもたらすため、さらなる代謝改善と体重減少が期待される。代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）を対象とした第II相試験ではMASH組織改善効果を認め18）、肥満患者を対象とした第III相試験は現在進行中であり19）、HFpEFへの応用が期待される。GLP-1/GIP/GCG受容体三重作動薬（retatrutideなど）は、3つの受容体を同時に刺激し、最大限の代謝改善を目指す薬剤である。肥満患者での第II相試験で顕著な体重減少を示しており20）、HFpEFへの応用が期待される。おわりに肥満合併HFpEF患者に対するインクレチン製剤は、STEP-HFpEF試験とSUMMIT試験により、症状改善、運動耐容能向上、そして心不全イベント減少という明確なエビデンスが示された。今後、次世代インクレチン製剤（GLP-1/GCG受容体二重作動薬、GLP-1/GIP/GCG受容体三重作動薬）の臨床開発や、治療反応性を予測するバイオマーカーの確立により、より個別化された効果的な治療が可能になることが期待される。肥満合併HFpEFの病態理解は急速に進展しており、これらの知見を臨床に活かし、エビデンスに基づいた最適な治療を提供することが、今後の日本のHFpEF診療における重要な課題である。 1） Hamo CE, et al. Nat Rev Dis Primers. 2024;10:55. 2） Obokata M, et al. Circulation. 2017;136:6-19. 3） Peikert A, et al. Eur Heart J. 2025;46:2372-2390. 4） Oguntade AS, et al. Open Heart. 2024;11:e002711. 5） Sorimachi H, et al. Eur Heart J. 2021;42:1595-1605. 6） WHO Expert Consultation. Lancet. 2004;363:157-163. 7） Borlaug BA, et al. Cardiovasc Res. 2023;118:3434-3450. 8） Packer M. J Am Coll Cardiol. 2025;86:1269-1373. 9） Kosiborod MN, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25:468-478. 10） Ferreira JP, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25:1495-1502. 11） Nogueriras R, et al. Nat Metab. 2023;5:933-944. 12） Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084. 13） Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2024;390:1394-1407. 14） Packer M, et al. N Engl J Med. 2025;392:427-437. 15） Kushner R, et al. JAMA. 2025;334:822-823. 16） 吉池信男ほか. 肥満研究. 2000;6:4-17. 17） Melson E, et al. Int J Obes(Lond). 2025;49:433-451. 18） Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2024;391:311-319. 19） Kosiborod MN, et al. JACC Heart Fail. 2024;12:2101-2109. 20） Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2023;389:514-526.

本論文は何が新しいか？　SGLT2阻害薬は、2型糖尿病、糖尿病関連腎臓病（DKD）、慢性腎臓病（CKD）、心不全患者などにおいて心・腎アウトカムを改善する明確なエビデンスがある。しかし、腎保護作用に関し、従来、ステージ4 CKD（G4）や尿アルブミン排泄量の少ない患者での有効性は不明瞭であり、推奨度は低かった。この点に注目し、SGLT2阻害薬が腎アウトカムに与える「クラス効果（class effect）」を高精度に評価することを目的とし、オーストラリアのBrendon L. Neuen氏らは、SGLT2阻害薬の大規模臨床研究（ランダム化二重盲検プラセボ対照試験：RCT）を、SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium（SMART-C：国際共同研究）として統合的にメタ解析した（JAMA誌オンライン版2025年11月7日号、ケアネット11月28日掲載）。本解析の結果、SGLT2阻害薬の腎保護作用は、ステージ4のeGFR低下群や低UACR群でも認められ、糖尿病の有無にかかわらず一貫した効果が確認された。この新たな知見は、腎機能の中等度以上低下群や低尿アルブミン群への適応拡大を示唆する。SMART-C研究の主な成績　解析対象は、SGLT2阻害薬のRCT10件、計7万361例（平均年齢64.8±8.7歳）。主要アウトカムはCKD進行（腎不全、eGFRの50％以上低下、腎死）とし、年間eGFR低下率、腎不全単独なども評価。治療効果は、逆分散加重メタ解析を用いて統合した。その主な結果は、CKD進行リスクを低下させた（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.57～0.68）。この効果は、ベースラインの推定糸球体濾過量（eGFR）に関係なく一貫して認められた（eGFR≧60mL/分/1.73m2の場合HR：0.61、45～＜60の場合HR：0.57、30～＜45の場合HR：0.64、＜30の場合HR：0.71、傾向p値＝0.16）。また、尿中アルブミン排泄（尿アルブミン・クレアチニン比［UACR］）別でも効果は一貫しており（UACR＜30mg/gでHR：0.58、30～300でHR：0.74、＞300でHR：0.57、傾向p値＝0.49）、低UACR群でも有効性が確認された。さらに、糖尿病の有無にかかわらず、すべてのeGFRおよびUACRサブグループにおいて、eGFR年間低下率を改善し、また、腎不全単独のリスクも減少させた（HR：0.66、95％CI：0.58～0.75）。なお、RAS阻害薬の使用率は、各サブグループ間で81～93％であった。また、論文記載のイベント率（SGLT2群25.4 vs.プラセボ群40.3/1,000人年）を基に筆者が算出した治療必要数（NNT）は、中央値3年で約22、高リスク群では16程度と推定された。SMART-C研究のインパクト　従来、SGLT2阻害薬は2型糖尿病やDKDを中心に使用されてきた。本研究の大きな意義は、糖尿病の有無、eGFR、UACRにかかわらず腎保護作用が一貫して認められた点である。現在、日本腎臓学会の「SGLT2阻害薬適正使用の推奨案」では、DKDで第1選択薬としてSGLT2阻害薬が明記されている。開始基準として、DKDではeGFR≧20mL/分/1.73m2での開始を推奨するものの、G5（eGFR＜15）での新規開始は不可としている。さらに、DKDでは蛋白尿の有無にかかわらずSGLT2阻害薬は推奨されるが、非糖尿病CKDで蛋白尿陰性の場合は、G2（eGFR≧60）以下では慎重投与となっている（日本腎臓学会誌. 2023;65:1-10.）。一方、SMART-CではG4 CKD（eGFR15～29）でも、低UACR群でも腎保護効果が確認された。この結果は、本邦のガイドラインでは積極的に推奨されないCKD進行例や尿蛋白陰性例でも、SGLT2阻害薬の適応が拡大する可能性を示唆しており、将来的にガイドライン改訂に影響を与えると考えられる。いずれにしても、SMART-Cの成果は、SGLT2阻害薬を「血糖降下薬」から、「心・腎保護の基盤治療薬（foundation therapy）」と位置付ける根拠を提供した。とくに、糖尿病・心不全・CKDなどが複数併存する高リスク患者にとっても有益性が高いことが示され、実臨床/ガイドラインでの採用を裏付けるデータとなった。医療経済の面から、CKD進行イベント率から算出したNNTは約22、高リスク群では16程度と推定され、絶対的ベネフィットは大きい。また、発売10年が経過し、ジェネリック医薬品の登場によりコスト面でのハードルも低下する見込みである。　SMART-C研究には課題もある。この解析研究では、対象の約85％でRAS阻害薬が併用されている。つまり、ここで観察された腎保護効果はRAS阻害薬存在下で得られたものであり、SGLT2阻害薬の単独効果は未検証である。このことから、現時点においてSGLT2阻害薬による腎保護の介入は、RAS阻害薬の併用を前提とすることが望ましい。今後の検討事項としては、初期治療でのSGLT2阻害薬単独の腎保護効果を検証する必要がある。なお、SGLT2阻害薬の腎保護機序は、DKDでは主に糸球体過剰濾過の改善とされるが、それ以外にも諸説が提唱されている（Vallon V. Am J Hypertens. 2024;37:841-852）。かかりつけ医と腎臓専門医の役割　本邦の実臨床においてSMART-Cの結果をどのように導入するか。病態早期（G1～G2、eGFR≧60）やステージG3b（eGFR30～44）の中等症までのDKD/CKD患者でのSGLT2阻害薬導入は、かかりつけ医で可能と考えられる。初期投与後、2～4週でeGFRが一過性に10～20％低下する「initial dip」が観察されるが、これは糸球体過剰濾過腎では病態生理学的に許容範囲と考えられており、中長期的には緩徐なeGFRスロープ低下に移行する。一方、ステージG4（eGFR15～29）のDKD/CKDや複雑な腎病態を呈する症例でのSGLT2阻害薬開始は、腎臓専門医との病診連携が好ましい。この際、かかりつけ医は定期的モニタリングを担うことが望ましい。SGLT2阻害薬導入時の具体的な安全管理として、脱水・低血圧・利尿状況の確認、糖尿病合併例でのシックデイ時の休薬指導・ケトアシドーシス予防、急性腎障害のリスク管理、尿路感染症などへの対応が重要である。高齢者に多い高血圧性腎硬化症では、UACRは低値でeGFRは中等度に低下した虚血腎が病態のベースにある。こうした症例でもSMART-Cのベネフィットが再現できるか、また長期安全性や副作用リスクをどこまで担保できるかは、今後のリアルワールドデータの構築と検証が課題である。

　糖尿病治療薬の中には、血糖値を下げるだけでなく認知機能の低下を抑える可能性が示唆されている薬剤がある一方、認知症の発症・進展は抑制しないという報告もある。今回、国立病院機構京都医療センターの加藤 さやか氏らは、システマティックレビュー・ネットワークメタアナリシスにより、9種類の糖尿病治療薬について2型糖尿病患者の認知症リスクの低減効果があるのかどうか、あるのであればどの薬剤がより効果が高いのかを解析した。その結果、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬が認知症リスクの低減効果を示し、その効果はこの順に高い可能性が示唆された。Diabetes, Obesity and Metabolism誌オンライン版2025年10月22日号に掲載（2026年1月号に掲載予定）。　本研究では、PubMed、Cochrane Library、医中誌Webを開始時から2023年12月31日まで検索し、糖尿病治療薬の認知症への効果を評価した英語または日本語で報告された試験を選定した。　主な結果は以下のとおり。・67試験（408万8,683例）が対象となり、単剤療法と対照群（糖尿病治療薬の使用なし、プラセボ）の比較が3試験、単剤療法と追加療法の比較が1試験、リアルワールドデータベース研究が63試験であった。・解析の結果、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬が、対照群（プラセボ、糖尿病治療薬の使用なし、他の糖尿病治療薬）と比較して認知症リスクが低減し、その効果はこの順で高い可能性が示唆された。・インスリンは認知症リスクの上昇と関連していた。・メトホルミン、SU薬、グリニド薬、α-グルコシダーゼ阻害薬は、認知症リスクとの有意な関連は認められなかった。

　IgA腎症患者において、sibeprenlimabはプラセボと比較して蛋白尿を有意に減少させたことが、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のVlado Perkovic氏らVISIONARY Trial Investigators Groupが行った、第III相多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験「VISIONARY試験」の中間解析の結果で示された。IgA腎症の病態形成には、a proliferation-inducing ligand（APRIL）というサイトカインが深く関わると考えられている。sibeprenlimabはヒト化IgG2モノクローナル抗体で、APRILに選択的に結合して阻害する。第II相のENVISION試験では、sibeprenlimabの4週ごと12ヵ月間の静脈内投与により、蛋白尿の減少と推算糸球体濾過量（eGFR）の安定がみられ血清APRIL値の抑制に伴いガラクトース欠損IgA1値が低下した。安全性プロファイルは許容範囲内であった。NEJM誌オンライン版2025年11月8日号掲載の報告。sibeprenlimab 400mg vs.プラセボ、4週ごと100週間皮下投与を評価　VISIONARY試験は31ヵ国240施設で行われ、IgA腎症患者における腎機能温存能の評価を目的に、支持療法との併用によるsibeprenlimab 400mgの4週ごと皮下投与の有効性と安全性を評価した。　生検でIgA腎症と確認された成人患者を、sibeprenlimab 400mgまたはプラセボを4週ごと100週間にわたり皮下投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　今回の中間解析における主要有効性エンドポイントは、ベースラインと比較した9ヵ月時点の24時間尿蛋白/クレアチニン比であった。　重要な副次エンドポイント（試験完了時に評価）は、24ヵ月にわたるeGFRスロープ（年率換算）であった。その他の副次エンドポイントは、血清免疫グロブリン値の変化、安全性などだった。また、探索的エンドポイントとして、ガラクトース欠損IgA1値および血清APRIL値の変化、随時尿の尿蛋白/クレアチニン比、血尿、および蛋白尿の寛解などが含まれた。24時間尿蛋白/クレアチニン比、sibeprenlimab群がプラセボ群より51.2％低下　計510例が無作為化された（sibeprenlimab群259例、プラセボ群251例）。事前に規定された中間解析（データカットオフ日：2024年9月4日）には、9ヵ月時点の24時間尿蛋白/クレアチニン比の評価を完了した試験登録当初の320例（sibeprenlimab群152例、プラセボ群168例）が包含された。　両群のベースライン特性は類似していた。320例のうち男性が62.5％、アジア人が59.1％を占め、97.5％がRA系阻害薬を、40.0％がSGLT2阻害薬をそれぞれ試験前に服用していた。年齢中央値は42歳、平均eGFRは63.4mL/分/1.73m2、24時間尿蛋白/クレアチニン比中央値は1.25であった。初回腎生検から無作為化までの期間中央値は1.5年で、おおむねIgA腎症と診断された患者を代表する試験集団であった。　9ヵ月時点で、24時間尿蛋白/クレアチニン比は、sibeprenlimab群では顕著な低下（－50.2％）が認められた一方、プラセボ群では上昇（2.1％）が認められた。24時間尿蛋白/クレアチニン比の補正後幾何最小二乗平均値は、sibeprenlimab群がプラセボ群と比較して51.2％（96.5％信頼区間：42.9～58.2）有意に低かった（p＜0.001）。　またsibeprenlimab群では、血清APRIL値が95.8％、病原性ガラクトース欠損IgA1値が67.1％、それぞれベースラインから低下していた。　安全性プロファイルは両群で類似していた。死亡例の報告はなく、治療期間中に報告された重篤な有害事象の発現頻度は、sibeprenlimab群3.5％、プラセボ群4.4％であった。

　慢性腎臓病（CKD）患者におけるSGLT2阻害薬の効果については不確実性が存在し、欧米のガイドラインでは糖尿病の状態や尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）に基づき推奨の強さが異なる。英国・オックスフォード大学のNatalie Staplin氏らSGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium（SMART-C）は、SGLT2阻害薬は糖尿病の有無やUACRの値にかかわらず、腎機能や入院、死亡のアウトカムに関して明確な絶対的便益（absolute benefit）を有するとメタ解析の結果を報告した。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2025年11月7日号で発表された。8件の無作為化臨床試験のメタ解析　研究グループは、糖尿病の有無およびUACR（200mg/g以上、200mg/g未満）で層別化した臨床試験の参加者において、SGLT2阻害薬の使用が有効性や安全性のアウトカムに及ぼす相対的および絶対的な影響の評価を目的にメタ解析を行った。　対象は、腎疾患での使用の適応を有するSGLT2阻害薬について検討し、腎アウトカムの経過やベースラインのアルブミン尿のデータを記録した8件の無作為化臨床試験であった。　主要アウトカムとして、SGLT2阻害薬の使用が臨床的な有効性と安全性に及ぼす影響を評価した。糖尿病の有無にかかわらず、有効性のアウトカムが改善　SGLT2阻害薬とプラセボを比較した試験の参加者5万8,816例（平均年齢64［SD 10］歳、女性35％、糖尿病4万8,946例、非糖尿病9,870例）を解析の対象とした。　プラセボ群と比較してSGLT2阻害薬群では、次の4つの有効性のアウトカムが糖尿病の有無を問わず改善した（非糖尿病患者の総死亡を除く）。（1）腎疾患進行率が低下（糖尿病患者：SGLT2阻害薬群33件/1,000人年vs.プラセボ群48件/1,000人年、ハザード比[HR]：0.65［95％信頼区間[CI]：0.60～0.70］、非糖尿病患者：32件vs.46件、0.74［0.63～0.85］）（2）急性腎障害（AKI）の発生率が低下（糖尿病患者：14件vs.18件、0.77［0.69～0.87］、非糖尿病患者：13件vs.18件、0.72［0.56～0.92］）（3）総入院の発生率が低下（糖尿病患者：202件vs.231件、0.90［0.87～0.92］、非糖尿病患者：203件vs.237件、0.89［0.83～0.95］）（4）総死亡の発生率が低下（糖尿病患者：42件vs.47件、0.86［0.80～0.91］、非糖尿病患者：42件vs.48件、0.91［0.78～1.05］）アルブミン尿による層別化は不要　このようなSGLT2阻害薬の糖尿病の有無別のHRは、さらにUACR 200mg/g以上とUACR 200mg/g未満に分けて検討した場合も同様に良好であった。　たとえば、UACR 200mg/g以上で絶対リスクが高い場合でも、このサブグループでは腎疾患進行（糖尿病患者のHR：0.65［95％CI：0.59～0.71］、非糖尿病患者のHR：0.71［95％CI：0.60～0.84］）に対するSGLT2阻害薬の絶対的便益が明らかに大きいと推定された。また、UACR 200mg/g未満の患者では、他の有効性のアウトカム、とくに入院（0.91［0.88～0.94］、0.89［0.82～0.98］）に関して明らかな絶対的便益を認めた。　さらに、非心不全の患者集団や、推定糸球体濾過量が60mL/分/1.73m2未満の患者の解析でも、このSGLT2阻害薬の絶対的便益が保持されていた。　著者は、「これらのデータは、CKD患者におけるSGLT2阻害薬の使用に関するガイドラインの推奨から、アルブミン尿の値による患者の層別化を削除することを支持し、より広範な使用の根拠となるものである」としている。

　CKDに対する腎保護効果に関して、従来はアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の使用が基本であった。また、一層の腎保護効果を期待してこの両者の併用も分析されたことがあったが、作用機序が近いこともあって相加効果は期待し難かった。　最近はMRAやSGLT2阻害薬の腎保護効果が次々と報告されるようになり、それぞれ複数の薬剤で有意な効果が報告されている。この両者の併用効果に関しては、2型糖尿病に伴うCKDを対象としたフィネレノンとエンパグリフロジン併用のCONFIDENCE試験が先行して行われ、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）で相加効果が確認されている。フィネレノンは従来のMRAとはMRへの結合の際の立体構造の変化が異なると報告され、その結果、高K血症の発症が少ないとされたが11.4％に認めた。エンパグリフロジンとの併用で9.3％に減少すると報告されたが、期待されたほど少なくはなかった。　このたびは、MRAのbalcinrenoneとSGLT2阻害薬のダパグリフロジン併用の腎保護効果を、2型糖尿病の有無にかかわらずUACR陽性のCKDで検討した（MIRO-CKD試験）。その結果は2025年11月27日配信のジャーナル四天王に概説されているが、ダパグリフロジン単独群より22.8～32.8％のUACRの有意な減少効果を示した。また、サブ解析では2型糖尿病の有無にかかわらず同等の効果を示し、腎機能障害の程度にかかわらず同等の効果を示している。問題は高K血症であるが6～7％にとどまり、ダパグリフロジン単独群の5％と大差がなく、対象324例で重症例はなかった。その機序は不明だが、尿中Na/K比に有意な変化はなかったことからbalcinrenoneによるK排泄の変動が大きくなかったと考えられるが、MRに対する他MRAとの相違の有無などの可能性は考察されていない。今後は、より多数例でより長期の試験が望まれ、ハードエンドポイントでの評価が望まれる。

　IgA腎症患者を対象に、フィネレノン（非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）＋SGLT2阻害薬の併用療法とそれぞれの単剤療法による腎保護効果を比較検討した結果、併用療法はそれぞれの単剤療法よりも蛋白尿をより迅速かつ有意に減少させたことを、中国・鄭州大学第一附属病院のYanhong Guo氏らが明らかにした。Nephrology Dialysis Transplantation誌オンライン版2025年11月7日号掲載の報告。　研究グループは、鄭州大学第一附属病院において、2023～24年に生検でIgA腎症と診断された患者76例を後ろ向きに評価した。フィネレノン＋SGLT2阻害薬併用群は26例、フィネレノン単剤群は32例、SGLT2阻害薬単剤群は18例であった。　主要評価項目は、3ヵ月および6ヵ月時点における尿蛋白/クレアチニン比および推算糸球体濾過量（eGFR）の変化であった。安全性については、高カリウム血症および治療関連有害事象の発現を評価した。　主な結果は以下のとおり。・フィネレノン＋SGLT2阻害薬併用療法は、それぞれの単剤療法と比較して蛋白尿の改善効果が有意に大きかった（いずれもp＜0.05）。尿蛋白/クレアチニン比減少率の中央値は下記のとおり。　-併用療法　3ヵ月後：40.89％、6ヵ月後：54.62％　-フィネレノン単剤療法　3ヵ月後：23.72％、6ヵ月後：30.88％　-SGLT2阻害薬単剤療法　3ヵ月後：24.69％、6ヵ月後：24.69％・フィネレノン＋SGLT2阻害薬併用療法では、6ヵ月後に尿蛋白/クレアチニン比が50％以上減少した患者が有意に多かった（p＝0.033）。　-併用療法　53.8％　-フィネレノン単剤療法　25.0％　-SGLT2阻害薬単剤療法　22.2％・ロジスティック回帰分析では、併用療法による50％以上の蛋白尿減少達成の調整オッズ比は3.87～18.90であった。・eGFRを含む腎機能指標は3群間で有意差を認めず、全体として腎機能は維持されていた（いずれもp＞0.05）。・高カリウム血症の発現率は3群で同程度であり（p＝0.332）、高カリウム血症による重篤な有害事象や治療中止は認められなかった。

　SGLT2阻害薬は、ベースラインの推定糸球体濾過量（eGFR）やアルブミン尿の程度によらず、ステージ4の慢性腎臓病（CKD）患者や微量アルブミン尿患者を含むCKD進行のリスクを低下させたことが、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のBrendon L. Neuen氏らSGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium（SMART-C）が行ったメタ解析の結果で報告された。著者は、「2型糖尿病、CKD、または心不全患者において、腎機能のすべての段階で腎アウトカム改善のためにSGLT2阻害薬を日常的に使用することを支持する結果である」とまとめている。JAMA誌オンライン版2025年11月7日号掲載の報告。無作為化二重盲検プラセボ対照試験10件についてメタ解析　SMART-Cは、各治療群に少なくとも500例の患者が含まれ、少なくとも6ヵ月の追跡調査が行われて完了している無作為化二重盲検プラセボ対照試験を対象とし、各試験の代表者で構成される学術運営委員会が主導している。　研究グループは、SMART-Cのうち、CKD進行に対する適応を有するSGLT2阻害薬（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）を評価した試験に限定し、メタ解析を行った。解析対象は10試験（EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved、DAPA-HF、DELIVER、CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY）。　主要アウトカムはCKD進行とし、腎不全、eGFRが50％以上低下、または腎不全による死亡と定義した。その他のアウトカムには、eGFRの年間低下率および腎不全などが含まれた。個々の試験における治療効果を、逆分散加重メタ解析を用いて統合した。腎不全単独を含む研究対象となったすべての腎アウトカムのリスクを軽減　解析対象は計7万361例（平均［SD］年齢64.8［8.7］歳、女性2万4,595例［35.0％］）で、このうちCKD進行が2,314例（3.3％）、腎不全が988例（1.4％）に認められた。　SGLT2阻害薬は、CKD進行リスクを低下させた（1,000患者年当たりのイベント件数：SGLT2阻害薬群25.4 vs.プラセボ群40.3、ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.57～0.68）。　この効果は、ベースラインのeGFRに関係なく認められた（eGFR≧60mL/分/1.73m2のHR：0.61［95％CI：0.52～0.71］、eGFR45～＜60mL/分/1.73m2のHR：0.57［0.47～0.70］、eGFR30～＜45mL/分/1.73m2のHR：0.64［0.54～0.75］、eGFR＜30mL/分/1.73m2のHR：0.71［0.60～0.83］、傾向のp＝0.16）。　また、ベースラインのアルブミン尿の程度にかかわらず効果が認められた（UACR≦30mg/gのHR：0.58、＞30～300mg/gのHR：0.74、＞300mg/gのHR：0.57、傾向のp＝0.49）。　SGLT2阻害薬は、保護効果の程度にはばらつきがあるものの、糖尿病の有無別に解析した場合も含め、すべてのeGFRおよびUACRサブグループにおいて、eGFR年間低下率を改善し、また、腎不全単独のリスクも減少させた（HR：0.66、95％CI：0.58～0.75）。

　疾患進行リスクの高い慢性腎臓病（CKD）患者において、balcinrenone/ダパグリフロジン配合薬はアルブミン尿の減少においてダパグリフロジン単独投与に対する優越性が示され、忍容性は良好で、カリウムへの影響も軽微であり、予期せぬ安全性の懸念は認められなかった。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らMIRO-CKD study investigatorsが、北米・南米、アジア、欧州の15ヵ国106施設で実施した第IIb相無作為化二重盲検実薬対照用量設定試験「MIRO-CKD試験」の結果を報告した。新規ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるbalcinrenoneは、小規模な臨床試験においてSGLT2阻害薬ダパグリフロジンとの併用によりアルブミン尿を減少させる傾向が示されていた。Lancet誌2025年11月22日号掲載の報告。12週時の尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の相対変化量を評価　研究グループは、推定糸球体濾過量（eGFR）が25mL/分/1.73m2以上60mL/分/1.73m2未満、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が100mg/g超5,000mg/g以下、および血清カリウム値が3.5mmol/L以上5.0mmol/L以下の成人患者を、balcinrenone 15mg/ダパグリフロジン10mg（balcinrenone 15mg併用）群、balcinrenone 40mg/ダパグリフロジン10mg（balcinrenone 40mg併用）群またはプラセボ/ダパグリフロジン10mg（ダパグリフロジン単独）群のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　いずれも12週間投与した後、8週間休薬し投与中止後の効果も評価した。　ACE阻害薬またはARBの投与を受けている場合、スクリーニング前の少なくとも4週間、安定用量を投与されている患者は参加可能であった。　有効性の主要エンドポイントは、無作為化され少なくとも1回以上試験薬の投与を受けた患者における、ベースラインから投与12週時までのUACRの相対変化量とした。15mg併用および40mg併用ともダパグリフロジン単独に対して優越性を示す　2024年5月1日～12月18日に、613例がスクリーニングされ、適格基準を満たした324例が無作為化された（balcinrenone 15mg併用群108例、balcinrenone 40mg併用群110例、ダパグリフロジン単独群106例）。患者背景は、平均年齢64.6歳（SD 12.4）、女性110例（34％）、男性214例（66％）、アジア系103例（32％）、黒人またはアフリカ系アメリカ人23例（7％）、白人183例（56％）、平均eGFRは42.2mL/分/1.73m2（SD 10.5）、UACR中央値365mg/g（四分位範囲：157～825）で、56％がSGLT2阻害薬を服用していた。　主要エンドポイントにおいて、balcinrenone 15mg併用およびbalcinrenone 40mg併用のダパグリフロジン単独に対する優越性が認められた。ダパグリフロジン単独群に対する12週時におけるベースラインからのUACRの相対変化量は、balcinrenone 15mg併用群で－22.8％（90％信頼区間[CI]：－33.3～－10.7、p＝0.0038）、balcinrenone 40mg併用群で－32.8％（90％CI：－42.0～－22.1、p＜0.0001）であった。　高カリウム血症の有害事象は、balcinrenone 15mg併用群で6％（7/108例）、balcinrenone 40mg併用群で7％（8/110例）、ダパグリフロジン単独群で5％（5/106例）に発現した。低血圧および腎イベントの有害事象は少なく、治療群間で類似しており、重篤な事象は認められなかった。死亡が2例報告されたが、いずれも最終投与から28日以上経過後であった。

　糖尿病治療薬がアルツハイマー病の初期段階の進行を抑制する可能性のあることが報告された。米ウェイクフォレスト大学アルツハイマー病研究センターのSuzanne Craft氏らの研究によるもので、詳細は「Alzheimer’s & Dementia」に10月7日掲載された。この研究では、既に広く使われているSGLT2阻害薬（SGLT2-i）のエンパグリフロジンと、開発が続けられているインスリン点鼻スプレー（経鼻インスリン）という2種類の薬剤が、記憶力や脳への血流、および脳機能の検査値などの点で、有望な結果を示したという。　論文の上席著者であるCraft氏は、「糖尿病や心臓病の治療薬としての役割が確立されているエンパグリフロジンが、脳の重要な領域の血流を回復させ、かつ、脳のダメージを意味する検査指標の値を低下させることを初めて見いだした。われわれのこの研究の成果は、代謝に対する治療によって、アルツハイマー病の進行速度を変えることができることを示唆している」と解説。また経鼻インスリンについては、「新開発の機器を用いてインスリンを鼻から投与することで、インスリンが脳に直接的に送り届けられ、認知機能、神経血管の健康状態、そして免疫機能が向上することも確認された」と述べ、「これらの知見を合わせて考えると、代謝への働きかけという視点が、アルツハイマー病治療における、有力な新しい展開につながり得るのではないか」と期待を表している。　この研究で示された結果が、今後の研究でも確認されたとしたら、アルツハイマー病の進行抑制に効果的な治療法がないという現状の打開につながる可能性がある。最近、アルツハイマー病の原因と目されている、脳内に蓄積するタンパク質（アミロイドβ）を除去する薬が登場したものの、研究者らによると、その効果は限定的だという。また、副作用のためにその薬を服用できない人も少なくなく、さらに、アミロイドβの蓄積以外のアルツハイマー病進行のメカニズムとされている、代謝異常や血流低下の問題は残されたままだとしている。　報告された研究では、軽度認知障害または初期のアルツハイマー病の高齢者47人（平均年齢70歳）を無作為に、インスリン点鼻スプレー、エンパグリフロジン、それらの併用、およびプラセボのいずれかの群に割り付けた。なお、エンパグリフロジンはSGLT2-iの一種で、腎臓での血糖の吸収を阻害して尿の中に排泄することで血糖値を下げる薬。　研究参加者の97％が、4週間の試験期間を通じて、割り付けられた通りに薬を使用した。解析の結果、インスリン点鼻スプレーを使用した群では、記憶や思考の検査指標の改善が見られ、画像検査からは、脳の白質という部分の構造を保ったり、認知機能にとって重要な領域への血流低下を防いだりする効果が示唆された。またエンパグリフロジンを服用した群でも、アルツハイマー病に関連するアミロイドβとは別のタンパク質（タウ）が減少し、病気の進行を反映する神経・血管関連の指標も低下して、さらに脳の主要な領域の血流が変化し、善玉コレステロールが上昇した。　全体として、両薬剤によって生じる変化は炎症の軽減と免疫反応の活性化につながることを示唆しており、どちらも脳の健康をサポートする可能性が考えられた。Craft氏は、「これらの有望な結果に基づき、より大規模で長期にわたる臨床試験を実施していきたい」と述べている。

　近年、2型糖尿病患者の低血糖入院が漸減傾向であることが明らかになった―。2017年に日本糖尿病学会の糖尿病治療に関連した重症低血糖の調査委員会が調査報告1）を行ってから8年、この間に低血糖による入院が減少したのには、いったいどんな対策や社会変化が功を奏したのだろうか。今回、この研究結果を報告し、日本糖尿病学会第9回医療スタッフ優秀演題賞を受賞した社会人大学院生の影山 美穂氏（東京薬科大学薬学部 医療薬物薬学科）と指導教官の堀井 剛史氏（武蔵野大学薬学部臨床薬学センター）から研究に至った経緯や考察などを聞いた。重症低血糖の現状、患者指導の影響は？　本研究のきっかけについて、影山氏は「薬剤師として糖尿病患者への低血糖予防指導はごく当たり前のこと。だがその一方で、低血糖発症リスクの現状や日頃の患者指導の効果が不明瞭であったため、薬剤師をはじめ医療者が頑張っている患者指導の可視化を目指した」と説明した。　実際、この20年における2型糖尿病治療薬や血糖コントロール目標値の変化は著しい。たとえば、治療薬に関しては、2009年よりDPP-4阻害薬が、2014年よりSGLT2阻害薬が発売され、2021年以降はGLP-1受容体作動薬の経口薬発売や肥満症治療薬としての適応拡大などが糖尿病治療薬市場の地殻変動を起こしている。それ故、低血糖リスクが高いとされるスルホニル尿素（SU）などの処方率は減少傾向にある。血糖目標値においては、2013年の糖尿病合併症予防のための血糖コントロール目標値に関する「熊本宣言」（HbA1c 7％未満）や2017年の高齢者糖尿病ガイドライン発刊（高齢者糖尿病の目標値が患者の特徴や健康状態を考慮した目標値「7.0～8.5％未満」）、「重症低血糖への提言」が周知されてきたことで、非専門医にも血糖値を下げ過ぎるリスクへの理解が進んできている。これについて堀井氏は「高齢者糖尿病ガイドライン2）において、HbA1cの具体的数値のみならず下限値も示されたことで糖尿病専門医ではなくても、患者へリスクをわかりやすく伝えることができるようになったのではないか。さらに、2024年の診療報酬改定では糖尿病治療薬の適正使用推進の観点から“調剤後薬剤管理指導加算”が新設されたことで、薬剤師の立場からもインスリンやSU薬服用中のフォローアップが手厚くなり、重症低血糖の減少につながっている可能性がある」と推測した。　ここで補足するが、「重症低血糖」とは、“回復に他者の援助を必要とする低血糖”と定義され、70歳以上、慢性腎臓病（CKD）ステージ3～5、SU薬内服中などの特徴を有する患者で発症しやすいとされる。その発症は主要心血管イベントや認知症の発症リスク増加にも関連することから、以前より日本糖尿病学会は警鐘を鳴らし、前述の調査委員会報告でも重症低血糖で救急搬送されるのは2型糖尿病が60％を占め、1型糖尿病患者よりも多く、処方薬剤別では、インスリン使用が約60％、SU薬使用が約30％であった3）。重症低血糖の患者推移、影響度が高い因子とは　そこで、治療薬や血糖目標値の変遷、薬剤師指導の教育変化による“低血糖入院患者数推移や患者像”を捉えるために、同氏らはメディカル・データ・ビジョンの2009年1月1日～2022年12月31日までの診療データベースを活用し、2型糖尿病かつ初発低血糖患者を対象とした入院加療が必要な低血糖の発症リスクや使用薬剤について調査。主要評価項目は入院を必要とする低血糖発症に関連する要因の探索で、副次評価項目は夜間・早朝低血糖入院に関する要因、救急搬送による低血糖入院に関連する要因であった。　その結果、入院加療を必要とする低血糖発症率は、2型糖尿病患者全体では0.4→0.2％、75歳以上では0.85→0.3％、75歳未満では約0.2％微減、で推移していることが明らかになった。とはいえ、とくに高齢者では長期にDo処方が継続され、SU剤を使用している患者も一定数みられる。HBA1cが悪化すると他剤併用よりSU薬の増量が検討されるケースもあるため、「薬剤師も患者の低血糖リスクを意識して対応することで、重症低血糖の回避につながるのではないか」と影山氏はコメントした。　そして、低血糖入院の約6割が75歳以上であったことや低BMI患者（18.5kg/m2未満）での発症率の高さも示唆された。これについて、同氏は「低BMI患者にはインスリン分泌能低下者が多い、糖尿病歴が長い、グルカゴンの働きが悪くなっていることなどが推測される」と述べ、「高齢により低血糖の対応を自身ができない」「糖尿病歴が長くなることで痩せが生じ、インスリン分泌能が低下する。加えてフレイルにより低血糖を来しやすい」ことなどを挙げ、低BMI・低体重の関連性を考察した。　なお、本研究にはDPCデータを活用していることから、患者を夜間入院や救急入院などで層別化をすることができたものの、研究限界として「継続性が長くない、施設が代わると患者を追えなくなる」などを示し、「入院前データがない患者は除外」などの注意を払ったと堀井氏は説明した。　最後に両氏は「将来的に低血糖入院の因果関係を統計学的に示していきたい。そして、在宅ケアを受けている患者、低血糖を訴えられないような患者まで研究対象を掘り下げて解析していきたい」と今後の展望を語った。

　可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるベルイシグアトは、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者で、かつ、直近の心不全増悪があった患者に対するVICTORIA試験で、心血管死ならびに心不全入院からなる複合エンドポイントを10％有意に減少させた。しかし、心血管死単独、心不全入院単独では有意差を認めなかった。そのため、心不全のガイドラインでは、十分なガイドライン推奨治療にもかかわらず心不全増悪を来したNYHA心機能分類II～IVのHFrEF患者の心血管死または心不全入院の抑制を目的として、ベルイシグアトの使用が認められている（クラスIIa）。　VICTOR試験は、6ヵ月以内の入院歴や3ヵ月以内の外来での利尿薬静注といった直近の心不全増悪の認められない、NT-proBNP 600～6,000pg/mLのHFrEF患者に対するベルイシグアトの有効性を調べた二重盲検ランダム化比較試験である。ベルイシグアトの適応をより安定した外来患者に広げることを目的としたものであったが、複合エンドポイント（心血管死または心不全入院までの期間）は有意に低下しなかった。　6,105例が無作為化され、2,899例（47.5％）には心不全による入院歴がなかった。β遮断薬（94.5％）、ARNI（56.0％）、SGLT2阻害薬（59.1％）、MRA（77.8％）、CRT（14.8％）が導入されており、追跡期間中央値18.5ヵ月において主要エンドポイントは、ベルイシグアト群549例（18.0％）、プラセボ群584例（19.1％）で、両群間に統計学的有意差はみられなかった（ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.83～1.04、p＝0.22）。そのため、副次エンドポイントは名目上の値として報告された。心血管死は、ベルイシグアト群292例（9.6％）、プラセボ群346例（11.3％）であった（HR：0.83、95％CI：0.71～0.97）。心不全による入院は、ベルイシグアト群348例（11.4％）、プラセボ群362例（11.9％）であった（HR：0.95、95％CI：0.82～1.10）。全死因死亡は、ベルイシグアト群377例（12.3％）、プラセボ群440例（14.4％）であった（HR：0.84、95％CI：0.74～0.97）。有害事象に差はなかった。　著者らは、これだけファンタスティック・フォーが処方されたうえで、心血管死、全死因死亡などの副次エンドポイントも十分な統計学的パワーと観察期間を有することから、探索的ではあるが有意な結果としてもよいのではないかと述べている。また、VICTOR試験とVICTORIA試験の事前規定された統合解析が報告され、主要エンドポイントの心血管死または心不全入院は、ベルイシグアト群で低く（HR：0.91、95％CI：0.85～0.98）、心血管死・全体および初回心不全入院、全死亡の副次エンドポイントも低かった。ベルイシグアトの臨床的有用性を否定するものではないが、主として心血管死、全死因死亡を減らす「目に見えない治療」という位置付けでは、ガイドラインの推奨レベルは上がらないかもしれない。

　韓国の大規模な2型糖尿病成人コホートにおいて、SGLT2阻害薬はスルホニル尿素（SU）薬と比較し自己免疫性リウマチ性疾患のリスクを11％低下させることが、韓国・成均館大学校のBin Hong氏らによる後ろ向きコホート研究の結果で示された。SGLT2阻害薬は、その潜在的な免疫調節能により自己免疫疾患への転用候補の1つと考えられているが、自己免疫病態に関与する発症経路における重要な細胞や分子に対する阻害作用が臨床的に意味を有するかどうかは依然として不明であった。著者は、「今回の結果は、SGLT2阻害薬が自己免疫疾患のリスク低減に寄与する可能性を示唆しているが、潜在的な有益性は、既知の有害事象や忍容性に関する懸念と慎重に比較検討する必要があり、他の集団や状況における再現性の検証、ならびに自己免疫性リウマチ性疾患患者を対象とした研究が求められる」と述べている。BMJ誌2025年10月15日号掲載の報告。2型糖尿病成人約200万例を対象に解析　研究グループは、韓国の人口の98％をカバーする国民健康保険サービスのデータベース（2012～22年）を用い、2014年9月1日（韓国におけるSGLT2阻害薬の保険適用開始日）～2022年12月31日にSGLT2阻害薬またはSU薬を新規に投与された2型糖尿病成人（18歳以上）について解析した。　主要アウトカムは、自己免疫性リウマチ性疾患で、ICD-10診断コードおよび韓国の希少難治性疾患登録（RIDR）プログラムへの登録を用いて特定した。副次アウトカムは、炎症性関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎または脊椎関節炎の複合）および結合組織疾患であった。また、残余交絡を評価するため、陽性対照アウトカムとして性器感染症、陰性対照アウトカムとして帯状疱疹を用いた。　傾向スコアに基づく正規化逆確率重み付けを用いて交絡因子を調整し、加重イベント数、発生率、10万人年当たりの発生率差とその95％信頼区間（CI）を算出するとともに、Cox比例ハザード回帰モデルを用いてハザード比（HR）とその95％CIを推定した。　自己免疫性リウマチ性疾患の診断歴がなくベースラインで研究対象薬剤を使用していないSGLT2阻害薬新規使用者55万2,065例、およびSU薬新規使用者148万92例が特定された。傾向スコア重み付け後、SGLT2阻害薬開始群103万88例（平均年齢58.5歳、男性59.9％）とSU薬開始群100万2,069例（平均年齢58.5歳、男性60.1％）が解析対象となった。SGLT2阻害薬群はSU薬群と比較しリスクが11％低下　追跡期間中央値は、SGLT2阻害薬開始群9.1ヵ月（四分位範囲：3.8～25.2）、SU薬開始群7.8ヵ月（3.1～23.5）であった　新たに自己免疫性リウマチ性疾患と診断された患者は、SGLT2阻害薬開始群で790例、SU薬開始群で840例確認された。加重発生率はそれぞれ51.90/10万人年と58.41/10万人年であり、率差は－6.50/10万人年（95％CI：－11.86～－1.14）、HRは0.89（95％CI：0.81～0.98）であった。　SGLT2阻害薬に関連する自己免疫性リウマチ性疾患のリスク低下は、年齢、性別、SGLT2阻害薬の種類、ベースラインの心血管疾患、およびBMIで層別化したサブグループ間でおおむね一貫していた。　副次アウトカムについては、炎症性関節炎のHRが0.86（95％CI：0.77～0.97）、結合組織疾患のHRは0.95（95％CI：0.79～1.14）であった。　対照アウトカムに関しては、性器感染症のHRは2.78（95％CI：2.72～2.83）、帯状疱疹のHRは1.03（95％CI：1.01～1.05）であった。

　VICTORIA試験は、直近の心不全増悪があった左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者に対する試験であり（Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.）、2025年8月の欧州心臓病学会で発表されたVICTOR試験は、6ヵ月以内の入院歴や3ヵ月以内の外来での利尿薬静注の「最近増悪した症例」を除外し、NT-proBNP 600～6,000pg/mL（心房細動は900～6,000pg/mL）を組み入れ基準とした試験で、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるベルイシグアトの二重盲検ランダム化比較試験である（Butler J, et al. Lancet. 2025;406:1341-1350.）。　VICTORIA試験では、プラセボ群よりも心血管死または心不全による入院の発生率が低かったが、VICTOR試験では、主要評価項目イベント（心血管死または心不全入院）はハザード比（HR）0.93（95％信頼区間[CI]：0.83～1.04、p＝0.22）とプラセボ群との有意差は認めなかった。心血管死と全死亡（および、事後的に解析された突然死）はプラセボ群に比して低下を示したものの、心不全による入院はプラセボ群との差を認めなかった。　今回取り上げた論文（Zannad F, et al. Lancet. 2025;406:1351-1362.）は、そのVICTOR試験とVICTORIA試験の事前規定された統合解析である。アジア人が20％弱含まれ、過去の心不全入院歴のない患者が26％、NYHA心機能分類ではII度70％の背景であった。β遮断薬は94％、RAS系阻害薬も90％超（ARNIを含む）、MRAは74％で、SGLT2阻害薬はVICTORIA試験時代は投与率が低かったため、全体で34％であった。ICDは31％に入っていた。主要評価項目の心血管死または心不全入院は、ベルイシグアト群で低く（HR：0.91、95％CI：0.85～0.98）、心血管死・全体および初回心不全入院・全死亡の副次評価項目もベルイシグアト群でリスクを低下させた。治療効果は、ベースラインのNT-proBNPが低いほど大きく認められた。　この結果から、どのような患者がベルイシグアトの好適例となるかを考察する。心不全増悪や過去の心不全入院歴があってもなくてもGDMTが処方されたうえでも、HFrEFにとどまり、NYHA II度以上の症状があり、NT-proBNPが600pg/mLを超える患者は、心血管死または心不全入院の発生率がプラセボでも0.21/年であり、ベルイシグアトの投与対象となりうる患者と考えられる。したがって、外来通院中でも直近の悪化歴がなかったとしても、外来で入院していない＝「安定している」とは考えず、BNP/NT-proBNPや症状の出現や増悪に注意しながら、常にGDMTの最適化や治療の見直しを行いつつ、上に記したようにHFrEFでNYHA II度以上の症状があり、NT-proBNPが600pg/mLを超える事態は、心不全診療において要注意のフェーズと考えられる。

HFpEF/HFmrEF診療の新たな潮流『2025年改訂版心不全診療ガイドライン』（日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン）は、左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）および軽度低下した心不全（HFmrEF）の診療における歴史的な転換点を示すものであった。長らく有効な治療法が乏しかったこの領域は、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン［商品名：ジャディアンス］またはダパグリフロジン［同：フォシーガ］）や非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）、GLP-1受容体作動薬（セマグルチド［同：ウゴービ皮下注］、チルゼパチド［同：マンジャロ］）＊といった医薬品の新たなエビデンスに基づき、生命予後やQOLを改善しうる治療戦略が確立されつつある新時代へと突入した。本稿では、最新心不全診療ガイドラインの要点も含め、HFpEF/HFmrEF診療の新たな潮流を概説する。＊セマグルチドは肥満症のLVEF≧45%の心不全患者へ、チルゼパチドは肥満症のLVEF≧50%の心不全患者に投与を考慮する定義と病態の再整理ガイドラインでは、Universal Definition and Classification of Heart Failure＊＊に準拠し、左室駆出率（LVEF）に基づく分類が踏襲された。HFpEFはLVEFが50％以上、HFmrEFは41～49％と定義される。とくにHFpEFは、高齢化を背景に本邦の心不全患者の半数以上を占める主要な表現型となっており、高齢、高血圧、心房細動、糖尿病、肥満など多彩な併存症を背景とする全身性の症候群として捉えるべき病態である1）。HFpEFがこのように心臓に限局しない全身的症候群であることが、心臓の血行動態のみを標的とした過去の治療薬が有効性を示せなかった一因と考えられる。そして近年、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬といった、代謝など全身へ多面的に作用する薬剤が成功を収めたことは、この病態の理解を裏付けるものである。＊＊日米欧の心不全学会が合同で2021年に策定した心不全の世界共通の定義と分類一方、HFmrEFはLVEF40％以下の心不全（HFrEF）とHFpEFの中間的な特徴を持つが、過去のエビデンスからは原則HFrEFと同様の治療が推奨されている。ただ、HFmrEFはLVEFが変動する一過程（transitional state）をみている可能性もあり、LVEFの経時的変化を注意深く追跡すべき「動的な観察ゾーン」と捉える臨床的視点も重要となる。診断の要点：見逃しを防ぐための多角的アプローチ心不全診断プロセスは、症状や身体所見から心不全を疑い、まずナトリウム利尿ペプチド（BNP≧35pg/mLまたはNT-proBNP≧125pg/mL）を測定することから始まる。次に心エコー検査が中心的な役割を担う。LVEFの評価に加え、左室肥大や左房拡大といった構造的異常、そしてE/e'、左房容積係数（LAVI）、三尖弁逆流最大速度（TRV）といった左室充満圧上昇を示唆する指標の評価が重要となる。安静時の所見が不明瞭な労作時呼吸困難例に対しては、運動負荷心エコー図検査や運動負荷右心カテーテル検査（invasive CPET）による「隠れた異常」の顕在化が推奨される（図1）2）。（図1）HFpEF早期診断アルゴリズム画像を拡大するさらに、心アミロイドーシスや肥大型心筋症など、特異的な治療法が存在する原因疾患の鑑別を常に念頭に置くことが、今回のガイドラインでも強調されている（図2）。（図2）HFpEFが疑われる患者を診断する手順画像を拡大する治療戦略のパラダイムシフト本ガイドラインが提示する最大の変革は、HFpEFに対する薬物治療戦略である（図3）。（図3）HFpEF/HFmrEFの薬物治療アルゴリズム画像を拡大するHFrEFにおける「4つの柱（Four Pillars）」に比肩する新たな治療パラダイムとして、「SGLT2阻害薬を基盤とし、個々の表現型に応じた治療薬を追加する」という考え方が確立された。EMPEROR-Preserved試験およびDELIVER試験の結果に基づき、SGLT2阻害薬は糖尿病の有無にかかわらず、LVEF＞40％のすべての症候性心不全患者に対し、心不全入院および心血管死のリスクを低減する目的でクラスI推奨となった3,4）。これは、HFpEF/HFmrEF治療における不動の地位を確立したことを意味する。これに加えて、今回のガイドライン改訂で注目すべきもう一つの点は、nsMRAであるフィネレノン（商品名：ケレンディア）がクラスIIaで推奨されたことである。この推奨の根拠となったFINEARTS-HF試験では、LVEFが40％以上の症候性心不全患者を対象に、フィネレノンがプラセボと比較して心血管死および心不全増悪イベント（心不全入院および緊急受診）の複合主要評価項目を有意に減少させることが示された5）。一方で、従来のステロイド性MRAであるスピロノラクトンについては、TOPCAT試験において主要評価項目（心血管死、心停止からの蘇生、心不全入院の複合）は達成されなかったものの、その中で最もイベント数が多かった心不全による入院を有意に減少させた6）。さらに、この試験では大きな地域差が指摘されており、ロシアとジョージアからの登録例を除いたアメリカ大陸のデータのみを用いた事後解析では、主要評価項目も有意に減少させていたことが示された7）。これらの結果を受け、現在、HFpEFに対するスピロノラクトンの有効性を再検証するための複数の無作為化比較試験（SPIRRIT-HFpEF試験など）が進行中であり、その結果が待たれる。その上で、個々の患者の表現型（フェノタイプ）に応じた治療薬の追加が推奨される。うっ血を伴う症例に対しては、適切な利尿薬、利水薬（漢方薬）の投与を行う（図3）8）。また、STEP-HFpEF試験、SUMMIT試験の結果に基づき、肥満（BMI≧30kg/m2）を合併するHFpEF患者には、症状、身体機能、QOLの改善および体重減少を目的としてGLP-1受容体作動薬がクラスIIaで推奨された9,10）。これは、従来の生命予後中心の評価軸に加え、患者報告アウトカム（PRO）の改善が重要な治療目標として認識されたことを示す画期的な推奨である。さらに、PARAGON-HF試験のサブグループ解析から、LVEFが正常範囲の下限未満（LVEFが55～60％未満）のHFpEF患者やHFmrEF患者に対しては、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI、サクビトリルバルサルタンナトリウム［同：エンレスト］）が心不全入院を減少させる可能性が示唆され11,12）、クラスIIbで考慮される。併存症管理と今後の展望HFpEFの全身性症候群という概念は、併存症管理の重要性を一層際立たせる。本ガイドラインでは、併存症の治療が心不全治療そのものであるという視点が明確に示された。SGLT2阻害薬（糖尿病、CKD）、GLP-1受容体作動薬（糖尿病、肥満）、フィネレノン（糖尿病、CKD）など、心不全と併存症に多面的に作用する薬剤を優先的に選択することが、現代のHFpEF/HFmrEF診療における合理的かつ効果的なアプローチである。今後の展望として、ガイドラインはLVEFという単一の指標を超え、遺伝子情報やバイオマーカーに基づく、より詳細なフェノタイピング・エンドタイピングによる個別化医療の方向性を示唆している13）。炎症優位型、線維化優位型、代謝異常優位型といった病態の根源に迫る治療法の開発が期待される。 1） Yaku H, et al. Circ J. 2018;82:2811-2819. 2） Yaku H, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2025 Jul 17. [Epub ahead of print] 3） Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461. 4） Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098. 5） Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2024;391:1475-1485． 6） Pitt B, et al. N Engl J Med. 2014;370:1383-1392. 7） Pfeffer MA, et al. Circulation. 2015;131:34-42. 8） Yaku H, et al. J Cardiol. 2022;80:306-312. 9） Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084. 10） Packer M, et al. N Engl J Med. 2025;392:427-437. 11） Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620. 12） Solomon SD, et al. Circulation. 2020;141:352-361. 13） Hamo CE, et al. Nat Rev Dis Primers. 2024;10:55.

　2型糖尿病患者に対するGLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）の処方が、胃食道逆流症（GERD）のリスク増大と関連していることを示すデータが報告された。GLP-1RAが処方されている患者では、SGLT2阻害薬（SGLT2i）が処方されている患者に比べて、GERDおよびGERDに伴う合併症の発症が有意に多く認められるという。全南大学校（韓国）のYunha Noh氏らの研究の結果であり、詳細は「Annals of Internal Medicine」に7月15日掲載された。　2型糖尿病および肥満の治療薬であるGLP-1RAは胃排出遅延作用を有しており、これが血糖上昇抑制や食欲低下に部分的に関与していると考えられている。しかし一方でこの作用は、理論的にはGERDのリスクとなり得る。とはいえ、GLP-1RAの処方とGERDとの関連を示す大規模な研究に基づくエビデンスは十分ではないことから、Noh氏らは英国の臨床データベース（Clinical Practice Research Datalink）を用いて、SGLT2iを実薬対照とするターゲット試験エミュレーション研究を実施し、GERDおよびGERD関連合併症の発症リスクを比較した。　2013～2021年に、GLP-1RAまたはSGLT2iの新規処方が開始されていた18歳以上の成人2型糖尿病患者を2022年3月31日まで追跡し、主要評価項目であるGERDの発症、および副次評価項目であるGERD関連合併症の発症状況を把握。傾向スコアに基づき背景因子を精密層別化（fine stratification）して重み付けした上で、リスク差およびリスク比を算出した。　GLP-1RAが新規処方されていた患者は2万4,708人、SGLT2iが新規処方されていた患者は8万9,096人だった。中央値3.0年の追跡で、SGLT2i群に対するGLP-1RA群のGERD発症リスク比は1.27（95％信頼区間1.14～1.42）であり、リスク差は100人当たり0.7だった。また、GERD関連合併症については、リスク比が1.55（同1.12～2.29）、リスク差は1,000人当たり0.8だった。　著者らは、本研究の限界点として、GERDリスクに影響を及ぼし得る食習慣を含む、ライフスタイル関連因子が把握されていないことなどによる残余交絡が存在する可能性を挙げ、「追試による検証が必要」としている。その上で、「われわれの研究結果は、2型糖尿病患者に対するGLP-1RAの使用はSGLT2iを使用した場合に比較し、GERDの発症とその合併症のリスクを高めることを示唆している」と結論。また、「医師や患者はGLP-1RAがGERDリスクに影響を及ぼし得ることを認識しておくべき」とし、「医師は適切なタイミングで予防および治療介入を行う必要がある」と付け加えている。　なお、2人の著者が製薬企業との利益相反（COI）に関する情報を開示している。

えらいこっちゃ！と医学研究「えらいこっちゃ！」大阪のオバちゃんが、こう叫んでいたら、みなさん何を想像しますか？火事かと思えば、電車に乗り遅れそうなときも、スーパー特売で卵が98円やったときも、財布を落としたときも、隣のおばちゃんの噂話でも、なんでもかんでも同じ声量で「えらいこっちゃ！」。これは大阪の文化です。医学研究、とりわけ循環器領域の臨床試験で用いられる複合エンドポイント（composite endpoint）には、実はこの「えらいこっちゃ！」に通じる大阪のオバちゃん的な問題が潜んでいます。臨床試験では、何を指標として評価するのかというエンドポイントを明確に定める必要があります。かつては、「死亡」が最も適切なエンドポイントとされていました。しかし、死亡というイベントは多くは発生しないために、イベント数を増やし統計学的検出力を高める目的で、「死亡または心不全入院」などの複合エンドポイントが広く用いられています。人が亡くなる「死亡」は、もちろん究極の「えらいこっちゃ！」です。一方で、入院が必要になる「心不全入院」は確かに困るけれども、まだ命はあります。それなのに研究上は、どちらも「イベントが起きた」として、ひとまとめに扱うのです。それを同じ1件のイベントにしてしまうのは、オバちゃんの「卵が安い」と「財布なくした」が同じトーンで叫ばれるのに似ています。当然ながら、事象の深刻度は大きく異なります。つまり、複合エンドポイントを用いた研究結果には「えらいこっちゃの度合い」が混ざってしまいます。「イベントが減りました！」と書いてあっても、よく見ると「入院がちょっと減っただけで、死亡は変わらず」なんてこともありえます。これでは、本当に深刻な問題がどれくらい減ったのか、わかりにくくなります。有意差が「何によって」もたらされたのか、死亡なのか、入院なのか。その解釈を誤れば、治療の真価を見誤ることになりかねません。研究者たちは、その不公平を補う工夫をいろいろ考えました。その「えらいこっちゃの重み」を考慮する新しい解析方法の１つとして、「win ratio（ウィン・レシオ）」という解析方法が登場しています。紹介しましょう。win ratioを用いた解析の実際win ratioは、複合エンドポイントを構成する事象に優先順位を付け、治療効果を測る統計手法です。複数の評価項目がある場合に、それぞれの項目に優先順位を付けます。介入群（新薬を用いるグループ）と対照群（従来の標準的な治療法を受けるグループ）の患者を比較し、死亡または心不全入院に与える影響を検討する臨床研究を想定します。死亡を心不全入院よりも重大で優先順位の高い項目として設定します。仮に、介入群500例、対照群500例の計1,000例で実施した研究の場合に、背景データのリスク因子などの情報に応じて介入群と対照群の患者をマッチングさせます。マッチングした500組で、（1）から（5）の順番に勝負を判定していきます。（1）介入群で「死亡」が早く発生：介入群が「負け」（2）対照群で「死亡」が早く発生：介入群が「勝ち」（3）介入群で「心不全入院」が早く発生：介入群が「負け」（4）対照群で「心不全入院」が早く発生：介入群が「勝ち」（5）上記のどれでもない：引き分けここで大切なことは、死亡の優先順位が高いので、（1）か（2）で決着がつけば、（3）以下の勝敗判定は行わないことです。すべてのマッチングに対して、この5つの判定ができれば介入群の勝数と負数を算出できます。勝数÷負数＝win ratioとなります。win ratioが1を超える場合は、介入群に有利な転帰が多いことを示唆することになります。各事象の重みを考えない、複合エンドポイントの従来の解析法を当てはめれば以下となります。（1）介入群で「死亡または心不全入院」が早く発生：介入群が「負け」（2）対照群で「死亡または心不全入院」が早く発生：介入群が「勝ち」（3）上記のどれでもない：引き分けたとえば、介入群のAさんと対照群のBさんがマッチングされ勝負したとします。研究開始早々にＡさんに心不全が発生し、その後にＢさんに死亡という事象が発生しました。従来の解析法では、「死亡または心不全入院」が１つイベントですから、先にイベントを起こしたＡさんが負け、つまり介入群の「負け」としてカウントされます。win ratioを用いた考え方では、心不全入院よりも死亡を優先して先に検討しますので、対照群のＢさんに先にイベントが発生した、つまり介入群の「勝ち」としてカウントされます。このように微妙に判断が覆るのです。要約すれば、まずは最も重大な事象で「どちらが勝ちか」を判定する。そこで差がなければ、次に軽い事象で比較する。まるで階段を下りるように、優先順位を付けて判定していくのです。こうして得られる勝敗の総和が、治療の有効性を映し出すのです。臨床試験での応用例win ratioは心不全領域を中心に臨床試験で応用されています。代表例としてEMPULSE試験があります1）。この試験では、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが、新規発症もしくは慢性心不全の急性増悪により入院した急性心不全患者における主要複合エンドポイント（治療開始から90日時点での死亡、心不全イベント、QOL改善などによって構成）のリスクを有意に低下させたと報告しています。解析においてwin ratioが適用され、その手法の実用性が示されています。win ratioについて、さらに詳しく知りたい方には、Stuart J. Pocock先生が、理論的基盤を解説した原著論文「The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities.」を一読くだされば勉強になります2）。同じくPocock先生の、Eur Heart J誌に掲載された論文「The win ratio in cardiology trials: lessons learnt, new developments, and wise future use.」に各種の実例を踏まえて、この解析手法について深い考察があり興味深いです3）。大阪のオバちゃんは偉いね大阪のオバちゃんを小ばかにしたような書き出しの文章ですが、結局のところ、科学の世界でも大阪のオバちゃんの声が響いているのかもしれません。「ほんまにえらいこっちゃなんか？ それとも、大したことない“えらいこっちゃ”なんか？」この問いかけこそが、臨床試験を正しく理解する第一歩なのです。こういった真面目な統計学的な文章を読むと脳が疲れます。ここでも大阪のオバちゃんが助けてくれます。「にいちゃん、アメちゃんなめるか！」参考1）Voors AA, et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022;28:568-574.2）Pocock SJ, et al. The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities. Eur Heart J. 2012;33:176-182.3）Pocock SJ, et al. The win ratio in cardiology trials: lessons learnt, new developments, and wise future use. Eur Heart J. 2024;45:4684-4699.

　SGLT2阻害薬は、外来での心不全治療において心血管死または心不全増悪のリスク低減に寄与するが、心不全による入院での投与開始データは限定的である。今回、ダパグリフロジンによるさまざまな臨床研究を行っているTIMI Study GroupがDAPA ACT HF-TIMI 68試験を実施。その結果、ダパグリフロジンを入院中に開始してもプラセボと比較して2ヵ月にわたる心血管死または心不全悪化リスクを有意に低下させなかった。ただし、3試験のメタ解析からSGLT2阻害薬が心血管死または心不全悪化の早期リスクと全死亡リスクを有意に低下させることが明らかになった。本研究結果は米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のDavid D. Berg氏らが8月29日～9月1日にスペイン・マドリードで開催されたEuropean Society of Cardiology 2025（ESC2025、欧州心臓病学会）のホットラインで発表し、Circulation誌オンライン版2025年8月29日号に同時掲載された。　DAPA ACT HF-TIMI 68試験は、米国、カナダ、ポーランド、ハンガリー、チェコ共和国の210施設で実施された二重盲検プラセボ対照無作為化試験。今回、心不全入院患者におけるダパグリフロジンの院内投与開始の有効性と安全性を評価する目的で実施された。対象患者は心不全を主訴として入院した18歳以上で、体液貯留の徴候や症状が認められた。試験への組み入れ条件は、初回入院時点でのBNP上昇であった。対象者はダパグリフロジン10mgを1日1回投与する群とプラセボ群に1対1で無作為に割り付けられた。主要有効性アウトカムは2ヵ月間における心血管死または心不全悪化の複合で、安全性アウトカムは症候性低血圧および腎機能低下であった。　なお、入院中の心不全患者に対するSGLT2阻害薬開始の評価において、本試験に加えエンパグリフロジンのEMPULSE試験、sotagliflozin（国内未承認）のSOLOIST-WHF試験を組み入れ、事前に規定されたメタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・対象者2,401例の内訳は、年齢中央値69歳（Q1～Q3の範囲：58～77歳）、女性815例（33.9％）、黒人448例（18.7％）、左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）1,717例（71.5％）であった。・入院から無作為化までの期間中央値は3.6日であった。・主要有効性アウトカムはダパグリフロジン群で133例（10.9％）、プラセボ群で150例（12.7％）に発生した（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.68～1.08、p＝0.20）。・心血管死は、ダパグリフロジン群30例（2.5％）、プラセボ群37例（3.1％）に認められ（HR：0.78、95％CI：0.48～1.27）、心不全の悪化は、ダパグリフロジン群115例（9.4％）、プラセボ群122例（10.3％）に認められた（HR：0.91、95％CI：0.71～1.18）。・全死因死亡は、ダパグリフロジン群36例（3.0％）、プラセボ群53例（4.5％）に認められた（HR：0.66、95％CI：0.43～1.00）。・症候性低血圧はダパグリフロジン群で3.6％、プラセボ群で2.2％、腎機能低下はそれぞれ5.9％、4.7％であった。・事前に規定されたメタ解析の結果、SGLT2阻害薬は心血管死または心不全悪化の早期リスク（HR：0.71、95％CI：0.54～0.93、p＝0.012）および全死因死亡（HR：0.57、95％CI：0.41～0.80、p＝0.001）を低下させた。

　中国・四川大学のKailei Nong氏らは、2型糖尿病治療薬の無作為化比較試験についてリビングシステマティックレビュー（living systematic review：LSR）とネットワークメタ解析（NMA）を用いて評価するシステムを開発。SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）、フィネレノンおよびチルゼパチドは、死亡、心血管疾患、慢性腎臓病および体重減少に関してリスク依存的に異なる有益性をもたらすが、薬剤特有の有害事象があることを明らかにした。著者は、「本評価システムは、最新のエビデンスを随時統合できるよう設計されている。エビデンスを持続的に更新する国際的なシステムとして、政策立案者、臨床医および患者の情報に基づく意思決定を支援し、研究の無駄を減らす可能性がある」と述べている。BMJ誌2025年8月14日号掲載の報告。869試験、49万3,168例のデータを解析　研究グループは、MedlineおよびEmbaseを用い、2型糖尿病治療薬を相互に、またはプラセボあるいは標準治療と比較した24週以上の無作為化並行群間比較試験について、毎月検索を実施し（本報告では2024年7月31日までの検索を対象）、頻度（frequentist）ランダム効果モデルとGRADEアプローチを用いたLSRおよびNMAを行った。　LSRとNMAは、少なくとも年2回更新。本報告のLSRとNMAには、869試験（2022年10月以降に53試験を追加）の計49万3,168例の患者が含まれ、13の薬剤クラス（63種類の薬剤）と26の重要なアウトカムに関するデータが報告された。薬剤ごとに有益性が異なり、薬剤特有の有害事象も確認　有益性は、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、およびフィネレノン（慢性腎臓病を有する患者に限る）について、心血管および腎臓へのベネフィットが確認された（エビデンスの確実性：中～高）。　体重減少に最も有効な薬剤は、チルゼパチド（平均差［MD］：－8.63kg［95％信頼区間[CI]：－9.34～－7.93］、エビデンスの確実性：中）、およびorforglipron（－7.87kg［－10.24～－5.50］、エビデンスの確実性：低）の順で、次いで他の8種類のGLP-1受容体作動薬（エビデンスの確実性：高～中）であった。　薬剤の絶対的有益性は、心血管および腎アウトカムに対するベースラインのリスクによって大きく異なっていた。リスク層別化された薬剤の絶対効果は、インタラクティブツールにまとめている。　薬剤特有の有害事象については、SGLT2阻害薬は性器感染症（オッズ比[OR]：3.29［95％CI：2.88～3.77］、エビデンスの確実性：高）、糖尿病性ケトアシドーシス（2.08［1.45～2.99］、エビデンスの確実性：高）、切断（1.27［1.01～1.61］、エビデンスの確実性：中）を、チルゼパチドとGLP-1受容体作動薬は重度胃腸障害（チルゼパチドで最もリスクが増加、OR：4.21［95％CI：1.87～9.49］、エビデンスの確実性：中）、フィネレノンは重度高カリウム血症（OR：5.92［95％CI：3.02～11.62］、エビデンスの確実性：高）を、チアゾリジン系薬剤は主要な骨粗鬆症性骨折および心不全による入院、スルホニル尿素薬とインスリンおよびDPP-4阻害薬は重度低血糖のリスクをそれぞれ増加させる可能性が示された。　神経障害や視覚障害などその他の糖尿病関連合併症に対する効果については、エビデンスの確実性が低または非常に低の結果しか得られなかった。また、関心が高い認知症に関しても、GLP-1受容体作動薬が認知症を軽減するかどうかは不確実であった（OR：0.92［95％CI：0.83～1.02］、エビデンスの確実性：低）。

　高齢者の薬物療法に関するエビデンスは乏しく、薬物動態と薬力学の加齢変化のため標準的な治療法が最適ではないこともある。こうした背景を踏まえ、高齢者の薬物療法の安全性を高めることを目的に作成された『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン』が2025年7月に10年ぶりに改訂された。今回、ガイドライン作成委員会のメンバーである小島 太郎氏（国際医療福祉大学医学部 老年病学）に、改訂のポイントや実臨床での活用法について話を聞いた。11領域のリストを改訂　前版である2015年版では、高齢者の処方適正化を目的に「特に慎重な投与を要する薬物」「開始を考慮するべき薬物」のリストが掲載され、大きな反響を呼んだ。2025年版では対象領域を、1.精神疾患（BPSD、不眠、うつ）、2.神経疾患（認知症、パーキンソン病）、3.呼吸器疾患（肺炎、COPD）、4.循環器疾患（冠動脈疾患、不整脈、心不全）、5.高血圧、6.腎疾患、7.消化器疾患（GERD、便秘）、8.糖尿病、9.泌尿器疾患（前立腺肥大症、過活動膀胱）、10.骨粗鬆症、11.薬剤師の役割　に絞った。評価は2014～23年発表の論文のレビューに基づくが、最新のエビデンスやガイドラインの内容も反映している。新薬の発売が少なかった関節リウマチと漢方薬、研究数が少なかった在宅医療と介護施設の医療は削除となった。　小島氏は「当初はリストの改訂のみを行う予定で2020年1月にキックオフしたが、新型コロナウイルス感染症の対応で作業の中断を余儀なくされ、期間が空いたことからガイドラインそのものの改訂に至った。その間にも多くの薬剤が発売され、高齢者にはとくに慎重に使わなければならない薬剤も増えた。また、薬の使い方だけではなく、この10年間でポリファーマシー対策（処方の見直し）の重要性がより高まった。ポリファーマシーという言葉は広く知れ渡ったが、実践が難しいという声があったので、本ガイドラインでは処方の見直しの方法も示したいと考えた」と改訂の背景を説明した。「特に慎重な投与を要する薬物」にGLP-1薬が追加【削除】・心房細動：抗血小板薬・血栓症：複数の抗血栓薬（抗血小板薬、抗凝固薬）の併用療法・すべてのH2受容体拮抗薬【追加】・糖尿病：GLP-1（GIP/GLP-1）受容体作動薬・正常腎機能～中等度腎機能障害の心房細動：ワルファリン　小島氏は、「抗血小板薬は、心房細動には直接経口抗凝固薬（DOAC）などの新しい薬剤が広く使われるようになったため削除となり、複数の抗血栓薬の併用療法は抗凝固療法単剤で置き換えられるようになったため必要最小限の使用となっており削除。またH2受容体拮抗薬は認知機能低下が懸念されていたものの報告数は少なく、海外のガイドラインでも見直されたことから削除となった。ワルファリンはDOACの有効性や安全性が高いことから、またGLP-1（GIP/GLP-1）受容体作動薬は低体重やサルコペニア、フレイルを悪化させる恐れがあることから、高齢者における第一選択としては使わないほうがよいと評価して新たにリストに加えた」と意図を話した。　なお、「特に慎重な投与を要する薬物」をすでに処方している場合は、2015年版と同様に、推奨される使用法の範囲内かどうかを確認し、範囲内かつ有効である場合のみ慎重に継続し、それ以外の場合は基本的に減量・中止または代替薬の検討が推奨されている。新規処方を考慮する際は、非薬物療法による対応で困難・効果不十分で代替薬がないことを確認したうえで、有効性・安全性や禁忌などを考慮し、患者への説明と同意を得てから開始することが求められている。「開始を考慮するべき薬物」にβ3受容体作動薬が追加【削除】・関節リウマチ：DMARDs・心不全：ACE阻害薬、ARB【追加】・COPD：吸入LAMA、吸入LABA・過活動膀胱：β3受容体作動薬・前立腺肥大症：PDE5阻害薬　「開始を考慮するべき薬物」とは、特定の疾患があった場合に積極的に処方を検討すべき薬剤を指す。小島氏は「DMARDsは、今回の改訂では関節リウマチ自体を評価しなかったことから削除となった。非常に有用な薬剤なので、DMARDsを削除してしまったことは今後の改訂を進めるうえでの課題だと思っている」と率直に感想を語った。そのうえで、「ACE阻害薬とARBに関しては、現在では心不全治療薬としてアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、SGLT2阻害薬が登場し、それらを差し置いて考慮しなくてもよいと評価して削除した。過活動膀胱治療薬のβ3受容体作動薬は、海外では心疾患を増大させるという報告があるが、国内では報告が少なく、安全性も高いため追加となった。同様にLAMAとLABA、PDE5阻害薬もそれぞれ安全かつ有用と評価した」と語った。漠然とした症状がある場合はポリファーマシーを疑う　高齢者は複数の医療機関を利用していることが多く、個別の医療機関での処方数は少なくても、結果的にポリファーマシーとなることがある。高齢者は若年者に比べて薬物有害事象のリスクが高いため、処方の見直しが非常に重要である。そこで2025年版では、厚生労働省より2018年に発表された「高齢者の医薬品適正使用の指針」に基づき、高齢者の処方見直しのプロセスが盛り込まれた。・病状だけでなく、認知機能、日常生活活動（ADL）、栄養状態、生活環境、内服薬などを高齢者総合機能評価（CGA）なども利用して総合的に評価し、ポリファーマシーに関連する問題点を把握する。・ポリファーマシーに関連する問題点があった場合や他の医療者から報告があった場合は、多職種で協働して薬物療法の変更や継続を検討し、経過観察を行う。新たな問題点が出現した場合は再度の最適化を検討する。　小島氏らの報告1,2）では、5剤以上の服用で転倒リスクが有意に増大し、6剤以上の服用で薬物有害事象のリスクが有意に増大することが示されている。そこで、小島氏は「処方の見直しを行う場合は10剤以上の患者を優先しているが、5剤以上服用している場合はポリファーマシーの可能性がある。ふらつく、眠れない、便秘があるなどの漠然とした症状がある場合にポリファーマシーの状態になっていないか考えてほしい」と呼びかけた。本ガイドラインの実臨床での生かし方　最後に小島氏は、「高齢者診療では、薬や病気だけではなくADLや認知機能の低下も考慮する必要があるため、処方の見直しを医師単独で行うのは難しい。多職種で協働して実施することが望ましく、チームの共通認識を作る際にこのガイドラインをぜひ活用してほしい。巻末には老年薬学会で昨年作成された日本版抗コリン薬リスクスケールも掲載している。抗コリン作用を有する158薬剤が3段階でリスク分類されているため、こちらも日常診療での判断に役立つはず」とまとめた。