10月29日の「世界乾癬デー」を前に、日本乾癬学会、日本乾癬患者連合会ならびに製薬企業7社は合同で、「皮膚症状と関節症状を併せ持つ疾患『関節症性乾癬』」と題するメディアセミナーを都内で開催した。セミナーでは、皮膚科専門医、リウマチ科専門医、患者の3つの視点から本症の診療概要や現在の課題などが講演された。診断に有効な武器がない関節症性乾癬　はじめに皮膚科専門医の視点から奥山隆平氏（信州大学医学部皮膚科学教室 教授）が「関節症性乾癬とはどのような疾患か」と題し、早期診療の重要性と生物学的製剤の可能性について講演を行った。　乾癬は、全身に皮疹が散在する慢性的かつ難治性の皮膚疾患であり、わが国の乾癬患者は約56万人と推定されている。治療では、ファーストラインに外用療法が、セカンドラインでは紫外線療法が行われ、治療薬としてエトレチナート、シクロスポリン、メトトレキサート（保険適用外）、生物学的製剤などが処方される。　なかでも今回のテーマである関節症性乾癬は、乾癬に関節炎が足された病型として知られ、乾癬患者の中でも年々患者数が増えている疾患である。その発症パターンの多くは発疹が先行し、10年近く経過した後に関節炎症状が表れる1)など、罹病期間も長いという。　問題となるのは、現在、本症には診断に有用なバイオマーカーがないため、早期診断が難しいことである。また、患者さんも関節痛の診療の際、皮膚科ではなく、整形外科やリウマチ科を受診するために、疾患の本態がわからないまま診療が続けられ、治療の開始が遅れることであるという。　本症では、指が好発部位であり、また、脊柱が侵害されることもあり、早期診療が重要だが、病態初期はX線では発見できない。骨シンチグラフィーなどが有用とされているが、検査できる医療機関が限られているためになかなか普及しないのが現状である。　治療では生物学的製剤が、2010年から使えるようになり効果を上げているが、副作用とのバランスを見極めながらの治療が必要であり、再発もしやすいという。　おわりに奥山氏は、「今後、さらにリウマチ科や整形外科の先生に本症を知ってもらうことで、速やかな診療ができる体制の構築と乾癬患者さんへは、あらかじめ本症の特徴や病態を伝えておくことで、すぐに専門医へ診療がつながるような仕組みづくりが大事」と課題を提起し、レクチャーを終えた。関節症性乾癬の診断は他診療科とのコラボが大事　続いて、岸本暢将氏（聖路加国際病院リウマチ膠原病センター 医長）が、「リウマチ医から見たPsA（関節症性乾癬）」をテーマに、他診療科間での連携の重要性と本症の治療を解説した。　関節症性乾癬は、特徴的な所見をリウマチ専門医だけでみつけ、鑑別することは容易ではない。だからこそ、皮膚科専門医とのコラボレーションが重要であり、乾癬患者さんが痛みを訴える場合、リウマチ専門医の診療を受診することは大事だと強調する。　大都市における本症の患者数調査では、乾癬患者全体（n＝3,021）の約15％（n＝431）に患者が報告され2)、男性に多く、本症の患者さんの多くは皮膚科に通院し、関節痛があっても医師に伝えていないケースも多いという。　本症と関節リウマチとの鑑別診断では、足のかかとや足の裏にケブネル現象がないか、爪に炎症所見がないかの観察とともにCASPAR分類基準3)による診断が行われる。また、関節リウマチでは骨破壊だけが観察されるが、本症では骨新生もある点が鑑別で役に立つという。その他、鑑別疾患として、変形性関節症、肥満者であれば関節破壊や痛風も考えられるほか、感染症ではクラジミア、梅毒などにも注意が必要になる。　治療では、GRAPPA治療推奨4)が使われているが、MDA（中疾患活動性）基準5)も併用されている。最近では、2015年にGRAPPA治療推奨の最新版が提唱された6)。　たとえば末梢関節炎であれば、NSAIDsおよびステロイド関節内注射と併行して第1フェーズでは免疫調整薬（メトトレキサート、スルファサラジンなど）、生物学的製剤TNF阻害薬、PDE-4阻害薬（未承認薬）が推奨され、第2フェーズで生物学的製剤TNF阻害薬、IL-17阻害薬、IL-12/23阻害薬またはPDE-4阻害薬が推奨され、第3フェーズでは別の生物学的製剤への変更が推奨されているなど、体軸関節炎、腱付着部炎など病変に応じて、異なった治療推奨がなされている。　また、本症の治療戦略としては治療薬の他に、減量・運動・禁煙などの生活指導、整形外科と連携した身体器具の装着、関節へのピンポイント注射治療のほか、高脂血症、脂肪肝、うつ、線維筋痛症など併発症の治療も重要となる。　最後に岸本氏は「他科連携による的確な診断とタイミングのよい治療が患者さんの機能障害を防ぐ」と述べ、レクチャーを終えた。もっと知って欲しい関節症性乾癬　続いて30年以上乾癬に悩む患者さんが、患者視点から本症の悩みや課題を述べた。当初、乾癬の確定診断がつかず、身体的、精神的につらい時期を送ったこと。その後、本症が発症し、ベストな治療が受けられなかったときに、生物学的製剤の治療のおかげで関節の痛みが軽減、皮膚症状も落ち着いたことなどを述べた。　最後に目前の課題として、「本症では介護保険が使えないことや指定難病への未登録があり、今後も患者会などを通じ、厚生労働省へ働きかけていきたい」と展望を語った。（ケアネット　稲川 進）参考文献　1) Gottlieb AB, et al. J Dermatolog Treat. 2006;17:343-352.　2) Ohara Y, et al. J Rheumatol. 2015;42:1439-1442.　3) Taylor W, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2665-2673.　4) Ritchlin CT, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1387-1394.　5) Coates LC, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:48-53.　6) Coates LC, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:1060-1071.参考サイト　日本乾癬学会　日本乾癬学患者連合会

　非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）服用の心不全による入院リスクについて調べた結果、現在（2週間以内）服用者は半年超（183日）前に服用していた人に比べ2割程度リスクが高いことが明らかにされた。また、ジクロフェナク、etoricoxib、インドメタシン、ピロキシカム、rofecoxibについて1日量の2倍以上を服用している場合、同リスクは2倍に増大していた。イタリア、ミラノ・ビコッカ大学のAndrea Arfe氏らが、オランダ、イタリアなどの欧州4ヵ国の医療データベースを基に行った、コホート内ケース・コントロール試験の結果、示された。BMJ誌2016年9月28日号掲載の報告。選択的COX-2阻害薬含む27種のNSAIDsについて検証　研究グループは、オランダ、イタリア、ドイツ、英国の4ヵ国5つの医療データベースを基に、2000～10年にかけてNSAIDsの服用を開始した18歳以上について、コホート内ケース・コントロール試験を行った。　心不全により入院した人は9万2,163例で、年齢や性別などをマッチングしたコントロールは824万6,403例だった。　23種の従来型NSAIDsと、4種の選択的COX-2阻害薬を含む計27種のNSAIDsの服用と、心不全による入院リスクとの関連について、多変量ロジスティック回帰モデルを用いて分析を行った。　ケース群の平均年齢は77歳、コントロール群は76歳。男性の割合は、いずれも45％だった。ketorolacの2週間以内服用、心不全入院リスクは1.8倍に　その結果、いずれかのNSAIDsについて現在服用（入院前14日以内）群は、過去（183日超前）服用群に比べ、心不全による入院リスクが19％増大した（補正後オッズ比：1.19、95％信頼区間[CI]：1.17～1.22）。　種類別にみると、従来型NSAIDs7種（ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ketorolac、ナプロキセン、nimesulide、ピロキシカム）と選択的COX-2阻害薬2種（etoricoxib、rofecoxib）を服用中の人は、過去に服用した人に比べ、心不全による入院リスクが有意に増大した。具体的にそれらNSAIDsのオッズ比は、最小がナプロキセンで1.16（95％CI：1.07～1.27）、最大がketorolacで1.83（同：1.66～2.02）だった。　また、ジクロフェナク、etoricoxib、インドメタシン、ピロキシカム、rofecoxibを1日量の2倍以上服用群では、心不全による入院リスクが2倍に増大した。インドメタシンとetoricoxibでは、1日量の0.9～1.2倍の服用でも、同リスクの有意な増大が認められた。　なお、セレコキシブの通常服用量については、同リスクの増大は認められなかった。

　プライマリケアでの高リスク処方減少に、どのような介入が有効か。英国・ダンディー大学のBruce Guthrie氏らは、教育的介入とフィードバックを行う介入、さらにフィードバックに行動変容を促す介入を加えた3つの方法を比較するクラスター無作為化試験を行った。結果、教育的介入では有意な減少効果はみられなかったが、フィードバックを加味した2つの介入は教育的介入との比較で12～14％減少し、高リスク処方減少に有効であることが認められたという。医療やアウトカムの質の向上や安全対策では、審査とフィードバックを行う介入が有効であることが示されているが、処方安全の観点ではエビデンスはほとんどなかった。また、これまでのフィードバック試験では、方法論的に限界があった。BMJ誌オンライン版2016年8月18日号掲載の報告。教育的介入 vs.フィードバックも実施 vs.さらに行動変容介入も　試験は、スコットランドの3つの衛生局区域からプライマリケア医262/278例（94％）が参加して行われた。被験者を3群に無作為に割り付け、第1（通常介入）群には、教育的介入として、患者特定の検索をサポートする教育的教材を電子メールで送付した（88例）。第2（フィードバック介入）群には、通常介入に加えて、高リスク処方の実施率が年4回、試験期間中計5回にわたって電子メールで送られた（87例）。第3（フィードバック＋理論的行動変容介入）群には、前者2つの介入に加えてさらに、フィードバックの際に、行動変容要素が組み込まれた介入が行われた（87例）。　主要アウトカムは、患者レベルでみた、抗精神病薬、NSAIDs、抗血小板薬の高リスクに関する6つの処方（1：75歳以上の患者における経口抗精神病薬の処方割合、2：65歳以上で利尿薬とACE阻害薬またはARB治療を受ける患者における経口NSAIDの処方割合など）の複合であった。副次アウトカムは、6つの処方それぞれの評価であった。　主要解析は、15ヵ月時点で評価した、2つのフィードバック介入群の第1群と比較した高処方の割合であった。副次解析では、それぞれの介入による即時の変化傾向を調べた。フィードバックの有用性を確認　主要解析の結果、高リスク処方（主要アウトカム）は、通常介入群では6.0％（3,332/5万5,896例）から5.1％（2,845/5万5,872例）への減少であったが、フィードバック介入群では5.9％（3,341/5万6,194例）から4.6％（2,587/5万6,478例）への減少が認められた（通常介入と比較したオッズ比[OR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.80～0.96、p＝0.007）。また、フィードバック＋行動変容介入群では、6.2％（3,634/5万8,569例）から4.6％（2,686/5万8,582例）への減少が認められた（0.86、0.78～0.95、p＝0.002）。　副次解析において、本試験の介入前に、高リスク処方が減少傾向にあったことが認められた。そのうえで各介入の介入前と介入後の影響を調べた結果、通常介入の教育的介入では、介入前にみられた減少傾向に影響を与えていないことが判明した。一方、フィードバックを求めた2つの介入では、介入前よりも介入後に、有意に急速な減少が認められた。　これらの結果を踏まえて著者は、「処方の安全性データのフィードバックは、高リスク処方減少に効果的である。介入は、電子カルテが一般的に使用されるようになっているかどうかで実施可能である」と述べている。

第31回：膝の痛みにおける非外科的治療監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 人口の高齢化に伴い、整形外科領域で保存的治療（非外科的治療）を行っている方を多く見かけます。また、プライマリケア医が遭遇する頻度の高い疾患・症候群としてかぜ症候群、胃腸炎などと並んで「痛み・関節炎症状」が挙げられており1)、今後ますます外来で関節痛、関節炎に対する保存的治療の重要性が増すことが予想されます。今回の記事では、膝の痛みの原因として「変形性膝関節症」「膝蓋大腿疼痛症候群」「半月板・腱・靱帯の損傷」が取り上げられ、それぞれの非外科的治療について解説されていますので、ご紹介します。 以下、American Family Physician 2015年11月15日号2) より１．変形性膝関節症理学療法・運動療法：非外科的治療の基礎であり、ストレッチ、筋力強化（大腿四頭筋訓練）、運動プログラムが効果的である。また、BMI25以上の患者には減量が推奨され、有酸素運動とストレッチを組み合わせるとさらに効果的とされている。自宅で行う運動療法は専門家によるものと同様の効果がある。薬物療法：アセトアミノフェンとNSAIDsが第1選択と考えられている。無作為化試験ではアセトアミノフェンは投与量に関係なくイブプロフェンと同程度に効果的であることが示され、さらに5つのRCTの系統的なレビューでは、アセトアミノフェンは、その効果と副作用がNSAIDsより少ないことから、第1選択薬として考慮すべきとされている。NSAIDsは長期に使用すべきでないが、短期間ならプラセボより効果があるとしている。ビタミンD、グルコサミン・コンドロイチンサプリメントについては、疼痛に対する効果が証明されていない。関節内注射：関節内ステロイド注射について、コクランレビューでは、疼痛緩和の効果は1～2週間のみとしている。アメリカ整形外科学会ではステロイド関節内注射を推奨しておらず、使用するとしても3か月に1回以上投与するべきではないとしている。ヒアルロン酸注射（viscosupplementation）については、2012年の質の高いシステマティックレビューでは、プラセボと比較して何ら臨床的な効果は示されなかったと結論されている。※いずれの場合も、人工関節のある患者には感染のリスクとなるため、関節穿刺は避けるべきである。装具療法：矯正装具 （足底板やサポーター）の使用が害を及ぼすというエビデンスはなく、変形性関節症を含めた膝の慢性的な摩耗による症状に対して、有用なオプションといえる。２．膝蓋大腿疼痛症候群（PFPS；Patellofemoral pain syndrome）理学療法・運動療法：筋力トレーニングとストレッチが第1選択の治療になる。テーピングはコクランレビューでは疼痛に顕著な効果がないとしているが、最近のメタ分析では早期のテーピングが疼痛を改善するという報告もある。経皮的電気刺激やバイオフィードバック、カイロプラクティックを支持するエビデンスはない。薬物療法：疼痛に対してNSAIDsの短期間投与が効果的だという限られたデータしかない。装具療法：理学療法併用の有無にかかわらず疼痛緩和に効果的である。しかし、膝蓋矯正装具の効果を臨床的に裏付けるエビデンスはなく、患者への有益性を裏付けるデータもないことに留意する。３．半月板、腱、靱帯の損傷理学療法・運動療法：第1選択の治療である。退行性の半月板損傷や変性は、変形性関節症の原因となる。ロッキングやキャッチングがあれば整形外科医に紹介する。薬物療法：NSAIDsは短期の疼痛緩和に有用だが、治療の効果はまだはっきりしていない。関節内注射：大腿四頭筋や膝蓋腱など、体重のかかる腱へのステロイド注射は避けるべきだが、保存的治療で効果がない場合は、腸脛靭帯摩擦症候群（ランナー膝）の患者へのステロイド投与は許容される治療法である。慢性膝蓋腱障害と変形性関節症の疼痛と機能をわずかに改善させたという報告がある。装具療法：短期間の使用は靭帯断裂や膝蓋骨骨折といった外傷の直後であれば膝の保護に役立つ。一度あるいは二度の内側側副靱帯損傷には、装具使用に加え、経口鎮痛薬と早期からの理学療法が効果的である。一般的に装具療法は、腸脛靭帯摩擦症候群（ランナー膝）または膝蓋下腱障害といった膝の使い過ぎに使用される。前十字靱帯部分損傷には、急性期に装具を使用すれば保存的治療に効果があるかもしれないが、完全断裂は専門医に紹介する。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 田中勝巳ほか. プライマリ・ケア. 2007;30:344-351. 2） Jones BQ, et al. Am Fam Physician. 2015;92:875-883.

　非がん性慢性疼痛に対する長時間作用型（LA）オピオイドの処方は、抗けいれん鎮痛薬や低用量抗うつ薬の処方と比較して、過剰摂取以外の原因を含む全死因死亡リスクを有意に増大することが、米国・ヴァンダービルト大学のWayne A. Ray氏らによる検討の結果、示された。絶対リスクの差はわずかであった。著者は、「今回の結果を、治療の有害性や有益性を評価する際に考慮すべきである」と述べている。LAオピオイドは、無作為の過剰摂取リスクを増大し、心臓・呼吸器系およびその他による死亡も増大させる可能性が示唆されていた。JAMA誌2016年6月14日号掲載の報告。抗けいれん鎮痛薬/低用量抗うつ薬投与群と死亡発生を比較　研究グループは、中等度～重度の非がん性慢性疼痛を有する患者の全死因死亡について、LAオピオイド処方 vs.代替療法を比較する検討を行った。1999～2012年にテネシー州メディケイド被保険者の非がん性疼痛患者で、緩和・終末期ケア対象者ではなかった患者集団を対象とした。LAオピオイドの新規処方患者群と、傾向スコアで適合した抗けいれん鎮痛薬または低用量抗うつ薬（low-dose cyclic antidepressants）の新規処方患者群（対照群）を後ろ向きに評価した。　主要評価項目は、死亡診断書で確認した全死因および死因別の死亡。LAオピオイド群と対照群の補正後ハザード比（HR）、リスク差（1万人年当たりでみた過剰な死亡発生）をそれぞれ算出して比較した。全死因死亡1.64倍、治療初期30日間では4.16倍　評価に包含した対象期間中の新規処方は、各群2万2,912例であった（平均年齢48±11歳、女性60％）。最も多かった慢性疼痛の診断名は腰痛（75％）で、筋骨格痛（63％）、腹痛（18％）と続いた。患者の96％超で前年に短時間作用型オピオイドの処方歴があり、他の鎮痛薬や向精神薬（筋弛緩薬[63％]、NSAIDs[70％]、ベンゾジアゼピン系薬[52％]、SSRI/SNRI抗うつ薬[45％]など）の処方歴のある患者も多かった。　処方された試験薬で最も多かったのは、モルヒネSR（55％）、ガバペンチン（40％）、アミトリプチリン（36％）であった。　LAオピオイド群は、追跡期間平均176日で死亡185例、対照群は同128日で87例であった。全死因死亡HRは1.64（95％信頼区間[CI]：1.26～2.12）で、リスク差は68.5例（95％CI：28.2～120.7）であった。LAオピオイド群の死亡リスク増大の要因は、院外死亡が有意に過剰であったことによる（154 vs.60例、HR：1.90［95％CI：1.40～2.58］、リスク差：67.1例［95％CI：30.1～117.3］、p＜0.001）。　院外死亡のうち無作為の過剰摂取による死亡を除くその他の要因（心血管系、呼吸器系によるものなど）の死亡発生は120 vs.53例で、HRは1.72（95％CI：1.24～2.39）、リスク差は47.4例（95％CI：15.7～91.4）であった（p＝0.001）。なお、このうち心血管死（79 vs.36例）はHRが1.65（95％CI：1.10～2.46）、リスク差は28.9例（同：4.6～65.3）であった（p＝0.02）。　治療初期30日間の死亡発生は53 vs.13例で、HRは4.16（95％CI：2.27～7.63）、リスク差は200例（同：80～420）に上った。

　日本糖尿病学会「ビグアナイド薬の適正使用に関する委員会」は、5月12日に「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation」の改訂版を公表した。　わが国では、諸外国と比較し、頻度は高くないもののメトホルミン使用時に乳酸アシドーシスが報告されていることから2012年2月にRecommendationを発表、2014年3月に改訂を行っている。とくに今回は、米国FDAから“Drug Safety Communication”が出されたことを受け、従来のクレアチニンによる腎機能評価から推定糸球体濾過量eGFRによる評価へ変更することを主にし、内容をアップデートしたものである。メトホルミン使用時の乳酸アシドーシスの症例に多く認められた特徴1）腎機能障害患者（透析患者を含む）2）脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取など、患者への注意・指導が必要な状態3）心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者4）高齢者　高齢者だけでなく、比較的若年者でも少量投与でも、上記の特徴を有する患者で、乳酸アシドーシスの発現が報告されていることに注意。メトホルミンの適正使用に関するRecommendation　まず、経口摂取が困難な患者や寝たきりなど、全身状態が悪い患者には投与しないことを大前提とし、以下の事項に留意する。1）腎機能障害患者（透析患者を含む）　腎機能を推定糸球体濾過量eGFRで評価し、eGFRが30（mL/分/1.73m2）未満の場合にはメトホルミンは禁忌である。eGFRが30～45の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする。脱水、ショック、急性心筋梗塞、重症感染症の場合などやヨード造影剤の併用などではeGFRが急激に低下することがあるので注意を要する。eGFRが30～60の患者では、ヨード造影剤検査の前あるいは造影時にメトホルミンを中止して48時間後にeGFRを再評価して再開する。なお、eGFRが45以上また60以上の場合でも、腎血流量を低下させる薬剤（レニン・アンジオテンシン系の阻害薬、利尿薬、NSAIDsなど）の使用などにより腎機能が急激に悪化する場合があるので注意を要する。2）脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取などの患者への注意・指導が必要な状態　すべてのメトホルミンは、脱水、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐などの胃腸障害のある患者、過度のアルコール摂取の患者で禁忌である。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害薬など）との併用時には、とくに脱水に対する注意が必要である。　以下の内容について患者に注意・指導する。また、患者の状況に応じて家族にも指導する。シックデイの際には脱水が懸念されるので、いったん服薬を中止し、主治医に相談する。脱水を予防するために日常生活において適度な水分摂取を心がける。アルコール摂取については、過度の摂取を避け適量にとどめ、肝疾患などのある症例では禁酒する。3）心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者　すべてのメトホルミンは、高度の心血管・肺機能障害（ショック、急性うっ血性心不全、急性心筋梗塞、呼吸不全、肺塞栓など低酸素血症を伴いやすい状態）、外科手術（飲食物の摂取が制限されない小手術を除く）前後の患者には禁忌である。また、メトホルミンでは軽度～中等度の肝機能障害には慎重投与である。4）高齢者　メトホルミンは高齢者では慎重に投与する。高齢者では腎機能、肝機能の予備能が低下していることが多いことから定期的に腎機能（eGFR）、肝機能や患者の状態を慎重に観察し、投与量の調節や投与の継続を検討しなければならない。とくに75歳以上の高齢者ではより慎重な判断が必要である。「ビグアナイド薬の適正使用に関する委員会」からのお知らせはこちら。

1 疾患概要■ 概念・定義強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis：AS）は、脊椎関節炎（spondyloarthritis：SpA）といわれる疾患群の代表的疾患である。SpAは、（1）血清のリウマトイド因子陰性、（2）仙腸関節炎・脊椎炎および末梢関節炎があり、（3）患者はHLA-B27遺伝子を高率に保有する、という特徴を持つ。ASのほかに、反応性関節炎（reactive arthritis：ReA）、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis： PsA）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：IBD）に伴う関節炎、分類不能（診断未確定）脊椎関節炎（undifferentiated SpA：uSpA）などがある（図1）。SpAの関節外症状にはぶどう膜炎など眼症状、膿漏性角化症や乾癬などの皮膚症状、IBDの腸疾患などが認められる。これらの症状はヒトHLA-B27遺伝子を有するラットにも認められ、「関節‐皮膚‐眼‐腸管」に及ぶ全身性疾患であることが理解できる。画像を拡大する最近、国際脊椎関節炎評価学会（Assessment of SpondyloArthritis international Society：ASAS）の分類基準では、本疾患は体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis：ax SpA）に分類される。■ 疫学ドイツでは成人の1％に発病し、関節リウマチと同程度の率とされているが、一般的に白人では0.5％、わが国のASの有病率は約0.02～0.03％と推定される。一般人口でみたHLA-B27の保有率は地域・民族によって異なり、北欧14％、欧米8％、中国・韓国5％、日本0.3％である。このため日本人のASの頻度は少ない。男女比は3～4：1で男性に多く、90％以上が40歳以前に発症する。■ 病因仙腸関節や付着部ではTNF-αなどの炎症性サイトカインが産生される。Th17細胞が関与する。自己免疫は明らかでなく、自然免疫の関与が想定されている。HLA-B27を構成する重鎖の構造異常があり、重合して2量体を形成することによって、NK細胞、B細胞、Th17細胞などの活性を引き起し、IL-23の産生が病因として推定されている。■ 症状1）炎症性腰背部痛（inflammatory back pain：IBP）仙腸関節炎・脊椎炎の症状は、「炎症性腰背部痛」として表現される。これは50歳以下に発症し、3ヵ月以上認められる背部痛であり、（1）30分を超える朝のこわばり、（2）背部痛は運動によって改善され、安静では改善されない、（3）睡眠時間の後半（明け方）に背部痛のため起こされる、（4）右や左に移動する殿部痛の4項目の特徴を持ち、2項目が該当すれば、IBPが存在すると分類される（Berlin criteria：感度70.3％、特異度81.2％）。椎間板ヘルニアなどの機械的な背部痛（mechanical back pain）は安静で良くなり、片側性であることが鑑別になる。線維筋痛症の疼痛と比べ、IBPは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が有効という特徴がある。2）仙腸関節炎・脊椎炎仙腸関節・脊椎は体軸性関節（axial joint）と呼ばれる。仙腸関節炎・脊椎炎の典型的な臨床症状はIBPである。脊柱を中心とした身体のこわばりがあり、腰殿部痛（仙腸関節痛、坐骨関節痛）、項部痛、胸部痛が主症状である。初期には、腰背部痛の激痛発作～寛解を繰り返すことが多い。病状の進行に伴い、脊柱の可動域制限が生じ、進行例では、脊柱の強直に至る。可動域制限により脊柱は後弯傾向になり、特徴的な前傾・前屈姿勢になる。3）付着部炎（enthesitis）関節周囲の靱帯付着部（足底、大腿骨大転子、脊椎棘突起、腸骨稜、鎖骨、肋骨など）に炎症が起こり、疼痛が生じる。滑膜炎（synovitis）とは鑑別する必要がある。4）末梢関節炎全経過中に末梢関節炎は、80％以上の症例に認められる。股、肩、膝、足の順に、片側性に出現する。初発症状が末梢関節炎であることも30％の症例に認められる。5）ぶどう膜炎前部ぶどう膜炎は、約30％に認められ、再発性で、片側性である。診断時にぶどう膜炎の既往を聞くことが必要である。■ 分類これまではSpAの個々の疾患を並列に分けて論じてきたが、実際には共通した病態や症状（axial spondylitis）に着眼して生物学的製剤の治療が行えるために、ASASによって、疾患が表1のように分類される。画像を拡大する■ 予後最近の文献では、罹病後10年の生存率は100％であった。女性では罹病後38年間以内における死亡症例はない。50年後の生存率は男性61％、女性77％であり、女性のほうが生命予後は良好であった。死因は（1）循環器疾患（40.0％）、（2）悪性新生物（26.8％）、（3）感染症（23.2％）などであった。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）これまでの診断では、改訂ニューヨーク診断基準（表2）が用いられてきた。しかし、単純X線所見で仙腸関節の所見が出現する時期は50％以上の症例が発症後5年以上かかる。このためMRIでの脂肪抑制T2強調像またはSTIR法で早期より診断が可能になり、ASASによる分類基準が提唱された。画像を拡大するASASの分類基準では、体軸性（axial）SpAおよび末梢関節（peripheral）のSpAの分類基準（図2、3）がある。体軸性SpA の分類には、（1）炎症性腰背部痛、（2）HLA-B27の存在、（3）仙腸関節の画像所見が、SpAの分類（診断）に重要であることが理解できる。画像を拡大する画像を拡大するしかし、ASAS基準は分類基準である。個々の症例の診断は、1)医師の経験に基づく判断、2)除外・鑑別診断に基づく判断、3)症例検討会など他の医師との確認、4)経時的な臨床所見からの検証、など多方面の視点からの確認作業を重ねて診断が行われる。診断された症例の中から疾患特異性を求めるために、ASASの分類基準の規定に照らし合わせ、満足した症例が疫学調査や臨床治験に組み込まれる（表3）。このため紙面のチェックリストを用いて、簡単にASAS基準に満足すれば ASであると診断することは誤りである。また、すぐにbiologics治療をはじめることも誤りである。線維筋痛症や機械的腰痛などが分類基準であるASAS基準を使用することによって誤診されることが、国内外から指摘されている。乾癬性関節炎に関するCASPAR分類も同様である。ASAS基準はあくまでも診断の参考として使用する。チェックリストを用いた診断では、除外・鑑別診断ができず、また、他医との臨床検討がおろそかになる。また、リウマチ性疾患は多くの場合、2～3回の診察にて診断名が明らかになるが、数ヵ月間の経時的な評価・確認に基づく診断が必要である。画像を拡大する■ 検査1）臨床検査診断に特異的な臨床検査はないが、赤沈促進、CRP上昇、血清IgA値の中程度の上昇、HLAタイピング（HLA-B27陽性）は重要な根拠である。2）画像診断仙腸関節および脊椎のX線所見とMRI所見が重要である。X線画像では、仙腸関節は初期に変化がみられ、通常両側性で対称性である。骨吸収（blurring）、切手の縁の刻みのような骨侵食像と骨硬化像、進行すると関節裂隙の狭小化、偽拡大や線維化、骨化、強直が認められる。仙腸関節の撮影は正面1枚では偽陽性と判定されやすいので、左右斜位での撮影を必ず行う（図4）。画像を拡大する脊椎の椎体は骨化が進むと前方椎骨間の骨性架橋の癒合（syndesmophytes）がみられ、竹様脊椎（bamboo spine）を呈する。MRI検査は骨髄浮腫や骨炎などの炎症部位が検出可能で鋭敏であり、X線所見が認められない“non-radiographic”の時期から病変を検出できる。ほかにSTIR画像、T1強調画像が用いられる。CTは、主に仙腸関節の不整や硬化など形態変化を検出する。慢性進行例では、MRIにて検出できないためCTの所見が重要である。■ 鑑別が必要な疾患1）強直性脊椎骨増殖症（diffuse idiopathic skeletal hyperostosis：DISH または ankylosing spinal hyperostosis：ASH）50歳以上の高齢者に認められる。血液所見で炎症反応は認めず、仙腸関節に不整は認められるが関節裂隙は保たれ、強直化も認めない。ASの靱帯骨棘（syndesmophyte）は縦方向に流れるように形成されるのに対して、DISHの骨棘（osteophyte）は横方向に伸び、かつ非対称性である。多くの靭帯の骨化が認められる。糖尿病を合併することがある。疼痛や可動域制限はあるがASほどではない。2）硬化性腸骨炎分娩後の女性に多くみられ、疼痛は仙腸関節周囲に限定し、血液所見での炎症反応は認めず、仙腸関節の関節面の変化より、腸骨側に三角形の均等な骨硬化像が認められる。3）膿疱性関節骨炎（掌蹠膿胞症性骨関節炎）掌蹠膿疱症（palmoplantar pustulosis）の患者に合併する関節炎で、SAPHO症候群に含まれる仙腸関節炎を10～40％合併する。脊椎の病変が多い。胸肋鎖骨肥厚症が90％出現する。関節炎発現時、皮膚病変がないこともあり、必ず既往歴を聞くことが大切である。4）線維筋痛症多数の疼痛点がASの付着部痛の部位と似ていることから、過剰診断または混同される。女性に多く、多彩でさまざまな症状を強く訴える。ASの症例は、一般的に我慢強い。血液検査や画像診断で異常は認められない。NSAIDsが無効であり、ぶどう膜炎の既往もない。HLA-B27陽性であることは少ない。5）変形性脊椎症、変形性仙腸関節症身体のこわばりや疼痛、可動域の制限などASと共通な臨床症状を呈するが、その程度は軽い。血液検査で炎症所見は認められない。X線所見上、一見AS類似の所見を呈するが、関節面の骨びらん・骨硬化はみられるものの、高齢になっても脊椎関節や仙腸関節の裂隙は保たれ、強直はみられない。脊椎正面像では、横方向に伸びる骨棘が特徴的である。仙腸関節下端にも骨棘が伸びる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ASの治療の基本は、ASAS/EULARのAS治療に関する勧告（表4、図5）になる。主な治療は薬物療法と運動・理学療法である。画像を拡大する1）運動・理学療法定期的な運動・体操により姿勢や背骨の動きを保ち、痛みを和らげて運動機能を促進する。入浴やシャワーの後にストレッチを行うことにより関節の可動域が保たれる。温水プールでの運動や水泳が理想的である。背骨を伸ばす運動や深呼吸をする運動が勧められる。個人に適した強さの体操や運動を、無理せず継続して行うことが重要である。2）薬物療法基本はNSAIDsである。脊椎関節炎に対してはメトトレキサート（MTX）〔保険適用外〕を含む従来のDMARDsが有効であるというエビデンスはない。末梢関節炎に対してはサラゾスルファピリジン（商品名：アザルフィジンEN）〔保険適用外〕が有効である。ステロイドは主に関節局所への注射が使用される。骨粗鬆症予防にビスホスホネート製剤が併用される。NSAIDsの効果が不十分な脊椎の症状に対しては、TNF-α阻害薬の適応がある（表5、6）。画像を拡大する画像を拡大するわが国では、インフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）が保険適用となっている。TNF-α阻害薬使用時にMTXを併用する必要はなく、かつ、併用効果のエビデンスはない。TNF-α阻害薬による骨形成抑制作用に関しては現時点では明らかにはなっていない。しかし、TNF-α阻害薬が炎症を抑え、疼痛を軽減することは、身体の活動・運動を促し、可動域減少を予防する。また、就学、就労、家事および育児の継続に有効な治療法と考えられる。3）手術進行した股関節の障害に対しては人工関節置換術が行われる。4 今後の展望ASおよびSpAに関する分類の再構築によって、治療の適応が拡大し、早期よりTNF-α阻害薬の使用ができるようになった。TNF-α阻害薬における骨形成阻害作用は確認されていないが、疼痛の緩和やADLの改善や体操によって、可動域制限の進行が抑制される可能性が期待される。アバタセプトやリツキシマブのASに対する治療効果は否定的である。IL-17阻害薬であるセクキヌマブ（商品名:コセンティクス）が2015年11月欧州で、また、2016年1月米国で承認となった。そのほかの治療薬の出現が待たれる。5 主たる診療科リウマチ科、整形外科、膠原病内科、放射線科、消化器内科、皮膚科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本リウマチ財団　リウマチ情報センター　対象とする病気：強直性脊椎炎（一般利用者向けのまとまった情報）日本脊椎関節炎学会（医療従事者向けのまとまった情報）日本整形外科学会　症状・病気をしらべる：強直性脊椎炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）長引く腰痛、実は…強直性脊椎炎の情報発信サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公的助成情報東京都福祉保健局：難病患者支援（患者、患者家族向けの情報）患者会情報日本AS友の会　Japan Ankylosing Spondylitis Club（JASC）（ASの患者、患者家族向けの情報）1）井上 久ほか. 強直性脊椎炎の診断と治療の実際. 2012; アボットジャパン株式会社、エーザイ株式会社.2）井上 久ほか.我が国の強直性脊椎炎(AS)患者の実態～第３回患者アンケート調査より～.日本脊椎関節炎学会誌;2011;3:29-34.3）Kobayashi S, et al. Mod Rheumatol.2012;22:589-597.公開履歴初回2013年08月29日更新2016年04月12日

薬剤をより安全に処方すること　外科医が行う手術、内科医が行う外科的なインターベンションと並んで、抗菌薬や抗がん化学療法薬などに代表される薬物治療は、内科医にとって重要な治療のツールである。臨床の現場では、作用と副作用というアンビバレンスを勘案して、慎重に処方を行うことが望まれる。一方、忙しさに紛れ、薬物の相互作用にうっかり気付かずに、副作用のリスクを高めてしまう処方が行われることもまれではない。　本論文は、スコットランドにおけるプライマリケアの診療現場で、一定の割合で副作用を引き起こす可能性のある高リスク薬の処方を、どのような臨床介入によって適正化しうるかについて検討した成績を示した論文である。教育と情報そして金銭的なインセンティブ　高リスク薬として、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、抗血小板薬を取り上げ、慢性腎臓病患者（CKD≧ステージ3）や、利尿薬とACE阻害薬ないしはARBを併用している患者にNSAIDsを処方した場合、胃粘膜保護薬を併用せずにNSAIDsと抗凝固薬の併用を行った場合を高リスク処方と判定し、介入によって処方行動が変容するか否かを検討している。　教育、金銭的インセンティブ、患者情報の提供という3つの介入が実施されている。まずは、薬剤師がクリニックを訪問し1時間にわたって知識の共有と確認を行い、続いて、参加登録時に350ポンド（600USドル）、高リスク薬を処方した患者の病歴を確認した際には患者1人当たり15ポンド（25USドル）のインセンティブを支払い、さらに、プライマリケア医が診療している患者の中から、病歴の確認が必要な患者を抽出し、「フラグ」を付けてアラートを行い、医師が対象薬となっている高リスク薬剤の投与を中止するか、副作用を予防する薬剤を追加処方した際に「フラグ」が消えるというシステムを構築し、医師が容易に診療内容をネット上でID、パスワードを用いて確認することができるようにするという、3つの介入を実施している。高リスク処方の減少と副作用による入院が減少　Stepped wedge designという、試験開始の時期をずらしながら順番に介入を行うという方法で介入試験を行った、33ヵ所の診療現場における3万3,000例以上の患者の結果が解析されている。　高リスク処方の割合は、3.7％（2万9,537例中1,102例）から2.2％（3万187例中674例）に有意に低下し（オッズ比0.623、95％信頼区間：0.57～0.86、p＜0.001）、消化性潰瘍や消化管出血による入院も1万人年当たり55.7件から37.0件に有意に減少。心不全による入院も1万人年当たり707.7件から513.5件に有意に減少したが、急性腎不全による入院に変化はなかった（1万人年当たり101.9件から86.0件、オッズ比0.84、95％信頼区間：0.68～1.09、p＝0.19）。高リスク処方の減少に何が有効だったのか　それでは、知識の提供、金銭的インセンティブ、高リスク処方に注意を喚起するシステムのうち、何が最も有用であったのか…。それについては、この論文からは読み取ることができない。どのような知識を持っていても、忙しい診療の現場では、ついうっかり…という処方ミスが起こる可能性はきわめて大きい。しかし、処方を実施した後にレビューするシステムがあったとしても、習慣としてそれにアクセスするには動機（きっかけ）が必要であろう。そのために、世俗的ではあるが、少額ではあっても金銭的インセンティブが有用なのかもしれない。　処方の適正化はきわめて重要なことであり、予想しうる副作用を阻止するためのフェイルセイフ機構を構築することは喫緊の課題ともいえる。しかし、その方策をどのようにすべきか…。ひとつの回答が示されたが、この回答をどのように臨床の現場で応用していくのかは簡単ではなさそうである。関連コメント高リスク処方回避の具体的方策が必要（解説：木村 健二郎 氏）診療所における高リスク処方を減らすための方策が立証された（解説：折笠 秀樹 氏）ステップウェッジ法による危険な処方を減らす多角的介入の効果測定（解説：名郷 直樹 氏）「処方箋を書く」医師の行為は「将棋」か「チェス」か？（解説：後藤 信哉 氏）

　医師の処方は、重要な治療行為である。「処方箋」が必要ということは、専門家が正確な知識に基づいて使用しなければ「危険」という意味もある。処方箋を書くときには、患者と危険を共有する勇気が必要である。　筆者の専門とする抗血栓薬では、薬剤使用のメリットとリスクが明確である。少量アスピリンでも年間0.2％程度は消化管、頭蓋内などの重篤な出血イベントを惹起する。ワルファリンでもPT-INRのコントロールに相応して重篤な出血が起こるし、いわゆるNOACsによる重篤な出血イベントリスクは、アスピリンの10倍である。　筆者は、自らの「処方」選択は、過去の世界の経験を踏まえた高速スパコンと情報技術に負けない「質」であると自信を持っている。しかし、今回の論文は、英国のGPのNSAIDs、アスピリンの処方は、コンピュータより「質」が低い可能性を示した。「将棋」において名人に常勝するコンピュータを聞かない。しかし、チェスではコンピュータに常勝できる名人はいなくなった。専門家としての医師の「処方選択」には「将棋」の複雑性があるか？ 今回の研究は、NSAIDsとアスピリンの選択において、コンピュータの能力が標準的な医師を超える可能性を示した。　われわれはEvidence Based Medicineによる「標準治療」向上を選択して以来、個別患者を診る専門家としての長所を失ってきた。医師にしか捉えることのできない「個別患者の特性」に基づいて、「個別化医療」を実践していると主張し続ければ、われわれがコンピュータに負けることはなかった。対象とする個別患者は1人しかおらず、ランダム化比較試験による有効性、安全性の科学的検証は患者集団においてのみ可能であることが理由である。　しかし、われわれはEBMを志向した。行政、患者、企業にも専門的行為である「医療」の「質」の客観的評価が可能となった。過去の情報に基づいて未来を決めるEBMの世界では、過去の膨大な情報を一気に扱えるコンピュータは、個別医師の頭脳よりも有利である。個別のコンピュータも高速化したが、webを用いればコンピュータの情報ハンドル能力は一気に加速する。本研究では「薬剤師」が医師を教育し、医師には年収の0.6％に相当する「お小遣い」をくれるかわりに、医師の処方の妥当性がwebにより評価される。医師よりコンピュータがNSAIDs、アスピリンの処方が効率的であることを示しても、年収の0.6％に相当する「お小遣い」をもらえば損ではないと、試験の参加医師は考えたのかもしれない。　電子カルテにアクセスして、NSAIDs、アスピリンを処方した過去8週間の症例のうち、出血リスクの高い症例に「危険フラグ」を立てる。「危険フラグ」はEBMに基づいて科学的に立てられる。EBMの世界では、「この患者にはNSAIDs、アスピリンが危険な匂いがする」といっても価値はない。過去の文献をサーチして、高齢、2次予防群などをhigh risk群としてコンピュータが同定すれば、個別の医師には対抗する論理がない。　「危険フラグ」を消すためには、（1）医師が処方の理由を明確に記載する、（2）処方を中止する、（3）PPI、H2拮抗薬を処方する、などの対応が必要となる。このような「処方への介入」により、危険処方が3.7％から2.2％に減少した。また、消化管などの出血による入院率も、55.7/1万人年から37.0/1万人年へ減少した。医師に対して多少インセンティブを与えても、システムに基づく教育を導入することにより危険処方が減少し、全体としての医療費が削減されるとなれば、今回の方法は、他の領域にも積極的に導入されると予想している。　NSAIDsやアスピリンなどは、米国ではスーパーで売っている。薬局のパソコンとweb、スマホに自分の情報を入力し、low riskであれば販売許可票が出る仕組みを作ることは困難ではない。GPの教育者が本試験では「薬剤師」であることを考えると、情報端末の教育対象はGPでなく、薬剤師でなく、直接患者でもよいかもしれない。正確な知識に基づいて使用しなければ「危険」とされる薬剤の一部では、「危険」の判断はコンピュータができる。医師が患者と共に「危険」を共有する必要がある薬剤は、ワルファリンなどの「難しい薬剤」に限局される時代は近い。　エビデンスに基づいて「医療を標準化」すれば、コンピュータ医師がヒト医師を超える時代は必ず来る。医師が「自らは専門家である」と専門性を主張できる分野は、コンピュータ、人工頭脳が取って代わることのできない職人的領域に限局される。IT革命の影響が医学、医療に及ぶ時代が来た。専門職としての「ヒトの医師」には「コンピュータの医師」に取って代わることのできない役割があると筆者は信じたいが…。関連コメント高リスク処方回避の具体的方策が必要（解説：木村 健二郎 氏）診療所における高リスク処方を減らすための方策が立証された（解説：折笠 秀樹 氏）ステップウェッジ法による危険な処方を減らす多角的介入の効果測定（解説：名郷 直樹 氏）診療の現場における安全な処方に必要なものは何か…（解説：吉岡 成人 氏）

オリジナルニュース長期アスピリン使用によるがん予防効果～13万6千人の前向き研究　動脈硬化は血管の老化とされる。また、動脈壁の慢性炎症変化ともいわれる。老化した細胞では、がん化のリスクも増加する。慢性炎症は発がんとも関連する。これらの事実を踏まえて考えると、心筋梗塞発症予防効果を有する薬剤に「がん化」予防効果があることは論理的必然ともいえる。　歴史的に心筋梗塞発症予防効果が明確に確認されている薬剤は、アスピリンとスタチンである。アスピリンのほうが使用歴が長いので、長期間の観察データの蓄積がある。以前から、英国の長期間の観察研究では、アスピリン服用例のがんの転移と初発が少ないことが以前から報告されていた。　今回の研究では、13万5 ,965例にも及ぶ看護師および医療関連職の前向きコホートを用いた観察研究にて、アスピリン常用者において、悪性腫瘍の発症が低かったこと（RR：0.97、95％CI：0.94～0.99）、消化管の悪性腫瘍（RR：0.85、95％CI：0.80～0.91）、とくに、大腸がんが少なかったこと（RR：0.81、95％CI：0.75～0.88）が示された。英国の長期観察データに引き続き、米国の長期観察データでも、アスピリン常用者において消化器の悪性腫瘍発症が低率であったことは興味深い。　ピロリ菌感染と同様に、アスピリンは日本における上部消化管粘膜障害の主要な原因である。ピロリ菌発症が、胃がんと関連するのに比較して粘膜障害を惹起しても、アスピリンと胃がんの関係は報告されていない。粘膜障害は、NSAIDsとしてのアスピリンが共有する副作用であるが、心筋梗塞発症予防効果はアスピリンに限局される。アスピリンは古い薬剤であるが、奥の深い薬剤である。大腸がん予防効果が科学的事実と認定されれば、日本でも多くの人がアスピリンの服用を希望すると想定される。特許が切れ、価格の安い薬なので、メーカーは新規の適応追加試験の施行に積極的になれないと推定される。日本には膨大な検診データがあるので、前向き観察研究を行い、英国、米国と同様の傾向が確認され、医師主導の大規模仮説検証ランダム化比較試験を実施することができれば、医学的インパクトはきわめて大きいと想定される。

　この研究は、34の診療圏の家庭医を対象に、ステップウェッジ法を用いた、クラスターランダム化試験である。　介入は3段階から成り、まず薬剤師の訪問による1時間の教育セッション、紙媒体での情報提供、8週ごとに届けられるニュースレターによる教育的な介入の後、この介入に参加する金銭的なインセンティブとして350ポンド、その後ハイリスク処方をターゲットとした患者レビューごとに15ポンドの報酬が提供され、最後に、レビューが必要な患者を同定し、危険な処方をチェックし訂正するための情報ツールが提供される。この介入の効果をNSAIDs処方に関わる9つの危険な処方が減るかどうかで検討しているが、3.7％の危険な処方が2.2％にまで減少、相対危険度0.63、95％信頼区間0.57～0.68と報告している。　ステップウェッジ法というのは、介入をしない対照群を設けず、介入の時期をずらしてランダムに割り付ける方法である。前後でしか比較ができず、非介入群と比較をするわけではないので、一般的な比較対照試験というより一種のコホート研究と考えたほうがいいかもしれない。ただ非介入群を置くことが非倫理的と考えられる場合には、今後この方法が標準的な研究手法になっていくかもしれない。関連コメント高リスク処方回避の具体的方策が必要（解説：木村 健二郎 氏）診療所における高リスク処方を減らすための方策が立証された（解説：折笠 秀樹 氏）「処方箋を書く」医師の行為は「将棋」か「チェス」か？（解説：後藤 信哉 氏）診療の現場における安全な処方に必要なものは何か…（解説：吉岡 成人 氏）

　プライマリケア診療所に対し、専門家によるリスクの高い処方に関する教育や、処方の見直しが必要な患者について医師に通知する情報システム、さらにそうした処方の見直しに対する金銭的インセンティブを与えるという複合的介入で、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）や抗血小板薬に関する高リスク処方が4割ほど減り、関連する入院の発生も減少したという。スコットランド・ダンディー大学のTobias Dreischulte氏らが、34ヵ所のプライマリケア診療所を対象に行ったクラスター無作為化試験の結果、明らかにした。NEJM誌2016年3月17日号掲載の報告より。NSAIDsと抗血小板薬に関する9つの高リスク処方発生率を比較　研究グループは、スコットランドのテイサイド州で、34ヵ所のプライマリケア診療所（医師が所有する）を対象に、ステップウェッジ・デザインの無作為化試験を行った。試験対象の診療所に対しては、48週間にわたり、（1）薬剤師など専門家による教育（開始時に1時間受講）、その後8週ごとにレターなどが送付、（2）電子カルテから処方の見直しが必要な患者データを特定するなどの情報システムによる支援、（3）高リスク処方について見直しを行った際に支払う金銭的インセンティブ（初回固定額として600ドル、見直した患者ごとに25ドル；フルタイム医師当たり平均収入の約0.6％に相当する平均約910ドルの支払いを見込んだ）をそれぞれ提供した。　主要評価項目は、NSAIDsと抗血小板薬に関する次の9つの高リスク処方の複合だった。（1）消化管潰瘍患者に胃粘膜保護薬処方なしでNSAIDまたはアスピリン処方、（2）75歳以上患者に胃粘膜保護薬処方なしでNSAID処方、（3）65歳以上患者に胃粘膜保護薬処方なしでNSAID処方、（4）65歳以上・アスピリン服用患者に胃粘膜保護薬処方なしでクロピドグレル処方、（5）経口抗凝固薬服用患者に胃粘膜保護薬処方なしでNSAID処方、（6）経口抗凝固薬服用患者に胃粘膜保護薬処方なしでアスピリンまたはクロピドグレル処方、（7）RAS阻害薬と利尿薬服用患者にNSAID処方、（8）慢性腎臓病患者にNSAID処方、（9）心不全歴あり患者にNSAID処方。　副次評価項目は、処方関連の入院などだった。解析は、intention-to-treatを原則とし、混合効果モデルを用いてクラスターデータを評価した。消化管潰瘍・出血による入院も3割強減少　試験を完了した33診療所を包含し、介入前の対象患者3万3,334例と、介入後の対象患者3万3,060人について分析を行った。　その結果、事前に規定した高リスク処方（あらゆるリスクを有した患者）の発生率は、介入直前の3.7％（2万9,537例中1,102例）から、介入終了時の2.2％（3万187例中674例）へと4割程度減少した（補正後オッズ比：0.63、95％信頼区間[CI]：0.57～0.68、p＜0.001）。　また、消化管潰瘍や消化管出血による入院も、介入前の55.7件/1万患者年から介入期間中の37.0件/1万患者年へと、有意に減少した（率比：0.66、95％CI：0.51～0.86、p＝0.002）。心不全による入院も、707.7件/1万患者年から513.5件/1万患者年へと、有意に減少した（率比：0.73、95％CI：0.56～0.95、p＝0.02）。　一方、急性腎障害による入院は、101.9件/1万患者年から86.0件/1万患者年へと、有意な減少は認められなかった（率比：0.84、95％CI：0.68～1.09、p＝0.19）。

1 疾患概要■ 概念・定義ハンセン病はらい菌（Mycobacterium leprae）による慢性抗酸菌感染症である。しかし、病気の経過中にらい菌の成分に対する免疫反応が亢進し、急性の炎症症状を呈することがあり、これをらい反応（lepra reaction）という1、2）。この反応によって組織障害、とくに末梢神経障害が起こり、後遺症となることがある。らい反応には2つの型、すなわち1型らい反応（type 1 reaction、同義語として境界反応〈borderline reaction〉、あるいはリバーサル反応〈reversal reaction：RR〉）と、2型らい反応（type 2 reaction、同義語としてらい性結節性紅斑〈erythema nodosum leprosum：ENL〉）がある。本項ではENLについて記載するが、理解を深めるためハンセン病についても適宜記載する2、3、4）。なお、ハンセン病、ENLは一般病院で保険診療として取り扱っている。■ 疫学ENLはハンセン病患者のうち、菌の多いタイプ（多菌型〈multibacillary：MB〉）に発症する（表1）。らい菌に対する生体の免疫応答を基にした分類であるRidley-Jopling分類では、LL型とBL型に発症する。ENLはMB患者の10～50％にみられる。発症はハンセン病治療前に1/3、1/3は治療6ヵ月以内（とくに治療数ヵ月後）に、残り1/3は6ヵ月後に起こるとされている。画像を拡大する■ 病因多菌型（MB）のLL型、BL型の患者では、らい菌に対する細胞性免疫能は低下しているが、十分なB細胞と形質細胞が存在するので、それらの細胞が活性化を受け、大量の菌抗原が大量の抗体を作る。この場合、過剰に作られた抗体と菌抗原と補体との間で免疫複合体（immune complex）が作られ、皮膚、神経、血管壁やほかの臓器に沈着し、多数の好中球浸潤を伴った炎症性反応を生む。TNF-αは、ENL発症で重要な役割を演じると考えられている。■ 症状ENLは、らい菌抗原があれば、すなわちLL型やBL型の病巣のある所では、皮膚、リンパ節、神経、関節、眼、睾丸など、どこでも急性炎症を起こしうる（表2）。画像を拡大する典型的なENLは、いわゆる発熱を伴って発症する。39～41℃ほどの高熱を発し、全身倦怠・関節痛が起きる。皮膚では一見正常の皮膚に、小豆大から拇指頭大までの圧痛を伴う硬結や隆起性紅斑を生ずる（図1）。画像を拡大する四肢によくみられるが半数の症例で顔面にも生じる。個疹は数日で消退するが、次々と皮疹が新生する。重症例では圧痛を伴う膿疱ができたり、膿瘍形成や、平坦な紅斑に囲まれた紫斑様皮疹、中心臍窩を有する結節性紅斑、水疱をもつもの、自壊して潰瘍を形成し瘢痕化するものもある。白斑や瘢痕を残すことがある。鼻腔粘膜のENLは、結節形成よりも浸潤性変化として、鼻閉、鼻汁、痂皮、鼻中隔の萎縮が起こる。病理組織学的には真皮から皮下脂肪織に多数の好中球の集積を認める。血管壁に多核球が浸潤し壊死性血管炎を認めたり、免疫組織化学染色で免疫複合体が沈着したりすることもある。末梢神経炎を起こし、耐え難い疼痛に苦しめられる。とくに尺骨神経の上方の部分に腫脹疼痛がよく起こり、ENLの経過中に手指などに変形を起こしてくる例も少なくない。神経炎だけで不眠・食欲減退・うつ状態が起こる。ENLの末梢神経炎が引き起こす機能障害は、急激に高度に現れるものではないが、目立たない形で徐々に障害が起こる。眼に急性の虹彩毛様体炎や上強膜炎を起こし、充血・眼痛・羞明・視力低下を来す。ENLを繰り返すと慢性の虹彩毛様体炎を起こし、虹彩癒着・小瞳孔の原因ともなり、続発性緑内障につながって失明の遠因になる。感覚神経障害性の難聴が起こる。精巣炎や陰嚢水腫を起こすが、その後の睾丸の萎縮の程度は、罹病期間とENLの既往歴に深く関係する。■ 予後通常良好である。しかし、軽度の炎症が数ヵ月から数年にわたって持続し、神経障害が少しずつ進行することもある。ENLは再発しやすいので、ENLを発症したときには長く経過観察を続けるようにする。ENLが起こっても、この反応自体が菌を殺したり、排除するためには役に立たないので、菌陰性化が進むわけではない。したがってハンセン病そのものの予後とは関係がない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）現在、反応状態であるという診断は、主に臨床像で決められている。らい反応を診断するには、らい反応を疑うことから始まる。ハンセン病の診断がなされていなくてENLを主訴として初めて外来受診することもある。診断は臨床症状（表2）と検査所見（白血球数増加、好中球数増多、血沈亢進、CRP高値、血清TNF-α上昇など）、皮膚病理組織所見などを総合して行う。ENLとその他の主な皮膚疾患との鑑別を表3に示した。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）基本的な注意として安静を守らせる。仕事、学校などは無理のない程度に行う。飲酒を控え睡眠を十分にとる。多臓器症状を呈する場合には、入院安静も考慮する。ENLを軽症と重症に分類し、それに従って治療方針を立てる（表4）。なお、ハンセン病の治療については、ENLを起こしていても継続する。画像を拡大する軽症では、疼痛に対して非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）や鎮静薬などを適宜投与する。重症と診断すれば、積極的に反応を抑制する治療を行う。ENLにはサリドマイド（thalidomide）が著効する。投与したその日から、ENLの自覚症状や発熱などの全身症状が劇的に消退する。サリドマイドは、ENLの90％の患者で効果的であり、第1選択薬である。サリドマイドが効果的であることが、ENLの診断を確定する方法としても有用である。サリドマイドの使用法を図2に示した。「らい性結節性紅斑（ENL）に対するサリドマイド診療ガイドライン」が作成されているので、使用にあたっては熟読する5）。画像を拡大するサリドマイドは、ヒトにおいて催奇形性が確認されているので、安全管理手順を順守する。現在日本で保険適用になっているサリドマイドは、サレド（商品名）カプセルであり、「サリドマイド製剤安全管理手順（Thalidomide Education and Risk Management System：TERMS®）」を厳守する。何らかの事情でサリドマイド治療が困難な場合、ステロイド内服薬の全身投与も有効である。投与量は0.5～1mg/kg/日で開始する。減量方法は通常の漸減方法と同様であるが、とくに少量になってからは漸減の間隔を延ばすほうがよい。ステロイド内服薬の長期投与が必要なときは、クロファジミン（clofazimine：CLF、B663〈商品名：ランプレン〉）を併用するとよい。CLFはENLを抑制する効果がある。虹彩毛様体炎を抑制するともいわれている。したがって、ENLが生じた場合に、あるいは神経痛などの症状があり、らい反応も疑われるような時期にCLFの投与を行うことがある。しかし、サリドマイドやステロイド内服薬に認められるような明らかな抗ENL作用はないと考えられる。通常50mg/日を100mg/日（外国では最大200mg/日処方する例もある）にすることで、サリドマイドやステロイド内服薬の投与量の減少を試みる。ただし100mg/日の投与で色素沈着が顕著になり、まれに下痢・腹痛も起こる。ENLについては、何か自覚症状に気付いたら、すぐに受診させる。皮疹の発赤と腫脹、新しい皮疹、神経の急な腫脹、神経痛、羞明、発熱などのほかに、かすかな筋力の低下や感覚異常、時にはかゆみ、神経過敏にも注意深い観察をするように指導する。ハンセン病治療終了後に初めてのENLが起きることがあること、3年以内は皮膚症状も生じうること、それ以降も数年にわたって神経症状だけが出ることがあることも事前に説明しておく。ENLは、年余にわたり服薬指導の厳しいサリドマイド、副反応の起こりやすいステロイド内服薬を長期間内服し、さらに全身の痛みや発熱、失明の不安などもあるため、精神的なケア（カウンセリング、抗うつ薬投与など）も重要である。4 今後の展望ENLの治療薬であるサリドマイドは、ブラジル、日本、米国などでは使用されているが、患者の多い途上国では催奇形性の関係から使用されていない。安全で有効性の高い抗ENL薬の早期の開発が望まれる。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報国立感染症研究所 ハンセン病研究センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）WHOのハンセン病ページ（医療従事者向けのまとまった英文情報サイト）国立感染症研究所 感染症疫学センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）熊野公子. 日ハンセン病会誌.2002;71:3-29.2）石井則久著 中嶋 弘監修. 皮膚抗酸菌症テキスト.金原出版;2008.p.1-130.3）石井則久ほか責任編集. ハンセン病アトラス.金原出版;2006.p.1-70.4）後藤正道ほか. 日ハンセン病会誌.2013;82:143-184.5）石井則久ほか. 日ハンセン病会誌.2011;80:275-285.公開履歴初回2013年11月28日更新2016年03月01日

1 疾患概要■ 概念・定義ネフローゼ症候群は高度の蛋白尿（3.5g/日以上）と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）を示す疾患群であり、腎臓に病変が限局するものを一次性ネフローゼ症候群、糖尿病や全身性エリテマトーデスなど全身疾患の一部として腎糸球体が障害されるものを二次性ネフローゼ症候群と区別する（表1）。ネフローゼ症候群には浮腫が合併し、高コレステロール血症を来すことが多い。ネフローゼ症候群の診断基準を表2に示す。また、治療効果判定基準を表3に示す。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する■ 疫学新規発症ネフローゼ症候群は、平成20年度の厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の調査では年間3,756～4,578例の新規発症があると推定数が報告されている。日本腎生検レジストリーの中でネフローゼ症候群を示した患者の内訳は図1に示すように、IgA腎症を含めると一次性ネフローゼ症候群が2/3を占める。二次性ネフローゼ症候群では糖尿病が多く、ループス腎炎、アミロイドーシスが続く。ネフローゼ症候群を示す各疾患の発症は、図2に示すように年齢によって異なる。15～65歳ではループス腎炎、40歳以上で糖尿病、アミロイドーシスが増加する。図2に示すように一次性ネフローゼ症候群は、40歳未満では微小変化型（MCNS）が最も多く、60歳以上では膜性腎症（MN）が多くなる。巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）は全年齢を通じて発症する。画像を拡大する画像を拡大する■ 病因ネフローゼ症候群において大量の蛋白尿が出るときには、糸球体上皮細胞（ポドサイト）が障害を受けている。MCNSの場合には、この障害に液性因子が関連している可能性が示唆されているが、その因子はいまだ同定されていない。FSGSは、ポドサイトを構成するいくつかの遺伝子の異常が同定されており、多くは小児期に発症する。特発性のFSGSは成人においても発症するが、原因は不明である。MNの原因の1つに、ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体の存在が証明されており、ポドサイトに発現するPLA2Rに結合して抗原抗体複合物を産生することが示されている。MPGNは糸球体基底膜の免疫複合体の沈着位置によってI、II、III型に分類される。I型の原因は、補体の古典的経路による活性化が原因と考えられている。III型も同じ原因との説があるが、まだ明確にはわかっていない。II型は補体成分に対する、後天的な自己抗体が産生されることによるとされている。最近、MPGNはC3腎症として定義され、C3が主として糸球体に沈着する腎症群とする考え方に変わってきた。■ 症状1）浮腫ネフローゼ症候群には浮腫を合併する。浮腫の発症機序を図3に示す。画像を拡大する浮腫の発生には2つの仮説がある。循環血漿量不足説（underfill）と循環血漿量過剰説（overfill）である。underfill仮説は、低アルブミン血症のために、血漿膠質浸透圧が低下するとStarlingの法則に従い水分が血管内から間質へ移動することにより循環血漿量が低下する。その結果、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）や交感神経系が活性化され、二次的にNa再吸収を促進し、さらに浮腫を増悪するとされる。2つ目はoverfill仮説であり、遠位尿細管や集合管におけるNa排泄低下・再吸収の亢進が一次的に生じて、Na貯留により血管内容量が増加した結果、静水圧が高まり浮腫を生じるというものである。この原因に、糸球体から大量に漏れてくるplasminなどの蛋白分解酵素が、遠位尿細管や集合管に存在する上皮Naチャネルの活性化に関連し、Na再吸収が亢進するとの報告もある。低アルブミン血症が徐々に進行する場合には膠質浸透圧勾配はほとんど変化しないこと、ネフローゼ症候群患者では必ずしもRAS活性化がみられないことなど、underfill仮説に反する報告もあり、とくに微小変化型ネフローゼ症候群の患者が寛解する際、血清アルブミン値が上昇する前に浮腫が改善し始めるという臨床的事実は、overfill仮説を支持するものである。浮腫成立の機序は必ずしも単一ではなく、症例ごと、また同じ症例でも病期により2つの機序が異なる比率で存在するものと思われる。2）腎機能低下ネフローゼ症候群では腎機能低下を来すことがある。MCNSでは低アルブミン血症による腎血漿流量の低下から、一過性の腎機能低下はあっても、通常腎機能低下を来すことはない。それ以外の糸球体腎炎では、糸球体障害が進めば腎機能の低下を来す。3）脂質異常症肝臓での合成亢進と分解の低下から、高LDLコレステロール血症を来す。■ 予後MCNS、FSGS、MNの治療後の寛解率を図4に示す。画像を拡大するMCNSは2ヵ月以内に85％が完全寛解する。FSGSは6ヵ月で約45％、1年で約60％が完全寛解する。MNは6ヵ月では30％しか完全寛解しないが、1年で60％が完全寛解する。平成14年度厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の報告で、膜性腎症と巣状糸球体硬化症に関する予後調査の結果が報告されている。膜性腎症1,008例の腎生存率（透析非導入率）は10年で89％、15年で80％、20年で59％であった。巣状糸球体硬化症278例の腎生存率は10年で85％、15年で60％、20年で34％と長期予後は不良であった。2 診断　（病理所見）ネフローゼ症候群の診断自体は尿蛋白の定量と血清アルブミン値、血清総蛋白量を測定することにより行うことができる。しかし、実際の治療に関しては、二次性ネフローゼ症候群を除外した後、腎生検によって診断をする必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 浮腫に対する治療浮腫に対しては、利尿薬を使用する。第1選択薬としてループ利尿薬を使用する。効果がみられない場合には、サイアザイド系利尿薬を追加する。それでも効果のない場合や、低カリウム血症を合併する場合には、スピロノラクトンを使用する。アルブミン製剤は使用しないことが原則であるが、血清アルブミン値2.5g/dL以下で、低血圧、急性腎不全などの発症の恐れがある場合に使用する。しかし、その効果は一過性であり、かつ利尿効果はわずかである。利尿薬に反応しない場合には、体外限外濾過による除水を行う。■ 腎保護を目的とした治療1）低蛋白食ネフローゼ症候群への食事療法の有効性に十分なエビデンスはないが、摂取蛋白量を減少させることにより尿蛋白が減少することが期待できるため、通常以下のように行う。（1）微小変化型ネフローゼ症候群蛋白 1.0～1.1g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下（2）微小変化型ネフローゼ症候群以外蛋白 0.8g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下2）身体活動度ネフローゼの治療において運動制限の有効性を示すエビデンスはない。しかし、身体活動を制限することにより、深部静脈血栓のリスクが増大する。このため、入院中の寛解導入期であっても、ベッド上での絶対安静は避ける。維持治療期においては、適度な運動を勧める。3）レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬微小変化型ネフローゼ症候群を除き、尿蛋白の減少と腎保護を目的として、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、あるいはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。このとき高カリウム血症に注意する。RAS阻害薬を使用することにより、血圧が低下して、臓器障害を起こす可能性がある場合には、中止する。利尿薬との併用は、RAS阻害薬の降圧作用を増強するので注意する。アルドステロン拮抗薬を追加することにより、尿蛋白が減少する。■ 合併症の予防1）感染症の予防ネフローゼ症候群では、IgGや補体成分の低下がみられ、潜在的に液性免疫低下が存在することに加え、T細胞系の免疫抑制もみられるなど、感染症の発症リスクが高い。日和見感染症のモニタリングを行いながら、臨床症候に留意して早期診断に基づく迅速な治療が必要である。肺炎球菌ワクチンの接種を副腎皮質ステロイド治療前に行う。ツベルクリン反応陽性、胸部X線上結核の既往がある者、クオンティフェロン陽性者は、イソニアジド300mgを6ヵ月投与する。副腎皮質ステロイド・免疫抑制薬の治療と並行して投与を行う。1日20mg以上のプレドニゾロンや免疫抑制薬を長期間にわたり使用する場合には、顕著な細胞性免疫低下が生じるため、ニューモシスチス肺炎に対するST合剤の予防的投薬を考慮する。β-Dグルカン値を定期的に測定する。2）血栓症の予防ネフローゼ症候群では、発症から6ヵ月以内に静脈血栓形成のリスクが高く、血清アルブミン値が2.0g/dL未満になればさらに血栓形成のリスクが高まる。過去に静脈血栓症の既往があれば、ワルファリンによる予防的抗凝固療法を考慮する。D-dimer、FDPにて、血栓形成の可能性をモニターする。静脈血栓症由来の肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させて、血栓の状況を確認しながらワルファリン内服に移行し、PT-INRを2.0（1.5～2.5）とするように抗凝固療法を行う。肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを経静脈的に投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させる。また、経口FXa阻害薬を投与する。■ 各組織型別の特徴と治療1）微小変化型（MCNS）小児に好発するが、成人にも多く、わが国の一次性ネフローゼ症候群の40％を占める。発症は急激であり、突然の浮腫を来す。多くは一次性であるが、ウイルス感染、NSAIDs、ホジキンリンパ腫、アレルギーに合併することもある。副腎皮質ステロイドに対する反応は良好である。90％以上が寛解に至る。再発が30～70％で認められる。ステロイド依存型、長期治療依存型になる症例もあり、頻回再発型を示す場合もある。わが国で行われた無作為化比較試験にて、メチルプレドニゾロンを使用したパルス療法は、尿蛋白減少効果において、経口副腎皮質ステロイドと変わらないことが示されている。寛解導入後の治療は、少なくとも1年以上継続して行ったほうが再発が少ない。（1）再発時の治療プレドニゾロン20～30 mg/日もしくは初期投与量を投与する。患者に、検尿試験紙を持たせて、自己診断できるように教育し、再発した場合にすぐに来院できるようにする。（2）頻回再発型、ステロイド依存性、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群免疫抑制薬（シクロスポリン〔商品名：サンディミュン、ネオーラル〕1.5～3.0 mg/kg/日、またはミゾリビン〔同：ブレディニン〕150 mg/日、または、シクロホスファミド〔同：エンドキサン〕50～100 mg/日など）を追加投与する。シクロスポリンは、中止により再発が起こるリスクが高く、寛解が得られる最小量にて1～2年は治療を継続する。頻回再発を繰り返す症例や難治症例ではリツキサンを500mg/日 1回点滴静注投与することも検討する。2）巣状分節性糸球体硬化症巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis：FSGS）は、微小変化型ネフローゼ症候群（minimal change nephrotic syndrome：MCNS）と同じような発症様式・臨床像をとりながら、MCNSと違ってしばしばステロイド抵抗性の経過をとり、最終的に末期腎不全にも至りうる難治性ネフローゼ症候群の代表的疾患である。糸球体上皮細胞の構造膜蛋白であるポドシン（NPHS2）やα-アクチニン4（ACTN4）などの遺伝子変異により発症する、家族性・遺伝性FSGSの存在が報告されている。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）換算1mg/kg標準体重/日（最大60mg/日）相当を、初期投与量としてステロイド治療を行う。重症例ではステロイドパルス療法も考慮する。（2）ステロイド抵抗性4週以上の治療にもかかわらず、完全寛解あるいは不完全寛解I型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合は、ステロイド抵抗性として以下の治療を考慮する。必要に応じてステロイドパルス療法3日間1クールを3クールまで行う。a）ステロイドに併用薬として、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白が1g/日未満に減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。b）ミゾリビン 150 mg/日を1回または3回に分割して投与する。c）シクロホスファミド 50～100 mg/日を3ヵ月以内に限って投与する。シクロホスファミドは、骨髄抑制、出血性膀胱炎、間質性肺炎、発がんなどの重篤な副作用を起こす可能性があるため、総投与量は10g以下にする。（3）補助療法高血圧を呈する症例では積極的に降圧薬を使用する。とくに第1選択薬としてACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の使用を考慮する。脂質異常症に対してHMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブ（同：ゼチーア）の投与を考慮する。高LDLコレステロール血症を伴う難治性ネフローゼ症候群に対してはLDLアフェレシス療法（3ヵ月間に12回以内）を考慮する。必要に応じ、蛋白尿減少効果と血栓症予防を期待して抗凝固薬や抗血小板薬を併用する。3）膜性腎症膜性腎症は、中高年者においてネフローゼ症候群を呈する疾患の中で、約40％と最も頻度が高く、その多くがステロイド抵抗性を示す。ネフローゼ症候群を呈しても、尿蛋白の増加は、必ずしも急激ではない。特発性膜性腎症の主たる原因抗原は、ポドサイトに発現するPLA2Rであり、その自己抗体がネフローゼ症候群患者の血清に検出される。PLA2R抗体は、寛解の前に消失し、尿蛋白の出現の前に検出される。特発性膜性腎症の抗体はIgG4である。一方、がんを抗原とする場合の抗体はIgG1、IgG2である。約1/3が自然寛解するといわれている。したがって、欧米においては、尿蛋白が8g/日以下であれば、6ヵ月間は腎保護的な治療のみで、経過をみることが一般的である。また、尿蛋白が4g/日以下であれば、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬は使用しない。わが国における本症の予後は、欧米のそれに比較して良好である。この原因は、尿蛋白量が比較的少ないことによる。このため、ステロイド単独投与により寛解に至る例も少なくない。通常、免疫抑制薬の併用により尿蛋白が減少し、予後の改善が期待できる。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）0.6～0.8mg/kg/日相当を投与する。最初から、シクロスポリンを併用する場合もある。（2）ステロイド抵抗性ステロイドで4週以上治療しても、完全寛解あるいは不完全寛解Ⅰ型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合はステロイド抵抗性として免疫抑制薬、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を1日1回投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白1g/日未満に尿蛋白が減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。シクロスポリンが無効の場合には、ミゾリビン 150 mg/日、またはシクロホスファミド 50～100 mg/日の併用を考慮する。リツキサン500mg/日 1回を、点滴静注することにより寛解することが報告されており、難治例では検討する。（3）補助療法a）高血圧（収縮期血圧130mmHg 以上）を呈する症例では、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。b）脂質異常症に対して、HMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブの投与を考慮する。c）動静脈血栓の可能性に対してはワルファリンを考慮する。4）膜性増殖性糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）はまれな疾患であるが、腎生検の6％を占める。光学顕微鏡所見上、糸球体係蹄壁の肥厚と分葉状（lobular appearance）の細胞増殖病変を呈する。係蹄の肥厚（基底膜二重化）は、mesangial interpositionといわれる糸球体基底膜（GBM）と内皮細胞間へのメサンギウム細胞（あるいは浸潤細胞）の間入の結果である。また、増殖病変は、メサンギウム細胞の増殖とともに局所に浸潤した単球マクロファージによる管内増殖の両者により形成される。確立された治療法はなく、メチルプレドニゾロンパルス療法に加えて、免疫抑制薬（シクロホスファミド）の併用の有効性が、観察研究で報告されている。4 今後の展望ネフローゼ症候群の原因はいまだに不明な点が多い。これらの原因因子を究明することが重要である。膜性腎症の1つの原因因子であるPLA2R自己抗体は、膜性腎症の発見から50年の歳月をかけて発見された。5 主たる診療科腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本腎臓学会ホームページ　エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014（PDF）（医療従事者向けの情報）日本腎臓学会ホームページ　ネフローゼ症候群診療指針（完全版）（医療従事者向けの情報）進行性腎障害に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けの情報）難病情報センターホームページ　一次性ネフローゼ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省「進行性腎障害に関する調査研究」エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン作成分科会. エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014.日腎誌.2014;56:909-1028.2）厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班難治性ネフローゼ症候群分科会編．松尾清一監修. ネフローゼ症候群診療指針 完全版.東京医学社；2012.3）今井圓裕. 腎臓内科レジデントマニュアル.改訂第7版．診断と治療社；2014.4）Shiiki H, et al. Kidney Int. 2004; 65: 1400-1407.5）Ronco P, et al. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 203-213.6）Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11-21.公開履歴初回2013年09月19日更新2016年02月09日

上妻　謙 氏帝京大学医学部内科学講座・循環器内科はじめに虚血性心疾患に対する治療は抗血小板療法の進歩とカテーテルインターベンション（percutaneous coronary intervention：PCI）の普及によって低侵襲かつ高い成功率で治療が可能となった。抗血小板療法ではアスピリンを常に標準薬として投与し、そこに血小板表面のP2Y12受容体のADPによる凝集を抑制するチエノピリジンなどの薬剤を追加する抗血小板薬2剤併用療法（dual antiplatelet therapy：DAPT）がステント血栓症予防とハイリスク患者の2次予防のために確立された治療となった。しかしDAPTによる出血合併症の増加が問題となり、近年P2Y12受容体拮抗薬に第3世代と呼ばれる新しい薬剤が登場して、より早期に有効性を発揮できるようになってきたことにより、アスピリンの役割、意義に見直しの気運がでてきた。アスピリンの抗血小板作用アスピリン（アセチルサリチル酸）は、何世紀にもわたって医学史上、代表的な薬物として使用されており、アテローム性血栓症の治療の主要な役割を担ってきた。アスピリンが合成できるようになって120年近くなるが、当初は消炎鎮痛薬として捉えられていた。抗血小板薬として認知されるようになったのは50年ほど前からで、日本で虚血性心疾患や脳梗塞予防に対する保険適応が認められたのは2000年と比較的最近のことである。アスピリンは、cyclooxygenase（COX）にあるsingle serine residue（Ser529）のアセチル化によって、アラキドン酸の代謝を阻害する。血小板が生きている間中、アスピリンはこのCOXを不可逆的に阻害する。また血小板の活性因子であるトロンボキサンA2（TXA2）の産生が減少する結果、COXを阻害することができる。もともとアスピリンは、用量依存性でTXA2を減少させ、一度COXがアスピリンによってアセチル化された場合、巨核球によって新しい血小板が産生されるまで、TXA2は結合できない。COXは2つの異なるアイソフォームが存在し、COX-1は血小板、マクロファージ、そして血管内皮細胞に表れる構成型であり、もう一方のCOX-2は、炎症性刺激を求める誘導型である。アスピリンは、基本的には不可逆的なCOX-1阻害薬であり、高用量であればCOX-2阻害をすることができる。このため、アスピリンは大量投与すると抗血小板作用が減弱する可能性が知られており、アスピリンジレンマとも呼ばれ、1日100mgの投与で十分である。アスピリンの役割と問題点アスピリンは急性冠症候群をはじめとする虚血性心疾患の2次予防に対して、有効性が確立された薬物である。ISIS-2とRISC研究の両方の研究において、急性冠症候群発症後にアスピリン内服を継続していると、心筋梗塞の再発率を軽減させるという結果が示されている1, 2）。ISIS-2研究では、アスピリン160mg/日で内服治療を行う群と対照群とを無作為化して、5週間両群を比較検討したところ、血管イベントによる死亡率は減少したと報告された（9.4％ vs. 11.8％; 95％ CI 15-30; p＜0.00001）。アスピリンの最大の問題点は出血合併症である。Antithrombotic Trialists' Collaborationは、アテローム性血栓症のハイリスク患者において、心筋梗塞、脳卒中、そして死亡を予防するための抗血小板療法を研究した、287の無作為化研究のメタ解析である3）。脳出血の合併は787人に起こり、そのうちの20％は致死的な出血であった。対照群と比較してアスピリンを内服していた患者は、脳出血発生のリスクが60％増加していたと報告している。このAntithrombotic Trialists' Collaboration研究において、重大な血管イベントを予防することに関して、アスピリンの1日内服用量、75～150、160～325、500～1,000mgの3群間にて、有意な差を示さなかった。アスピリンによる消化管出血および脳内出血発症のリスクを解析している、28の無作為化研究を用いたメタ解析では、対照群に割り振られた患者の消化管出血発生率は1.42％であったが、アスピリンを内服していた患者の消化管出血発生率は2.47％であることがわかった（OR 1.68; 95％ CI 1.51-1.88）4）。また、心血管もしくは脳血管イベントの2次予防に対する6つの無作為化研究では、1日325mg以下のアスピリンを内服する患者は、対照群に比べると消化管出血の発症を2.5倍程度増加することが明らかにされた（95％ CI 1.4-4.7; p＝ 0.001）5）。この解析は、アスピリンで治療を行った場合、67人の内1人の割合で死亡を防げた一方で、100人のうち1人の割合で非致死性の消化管出血が起こるということを示した。最近MAGIC試験の結果が発表され、日本人のデータとして低用量アスピリン内服中の患者の内視鏡所見で消化管障害を合併する頻度を明らかにしている6）。この報告では直径5mm以上の消化性潰瘍が6.5％に存在し、びらんは29.2％の頻度で存在した。もともとアスピリンをはじめとした非ステロイド消炎鎮痛薬（NSAIDs）は上部消化管粘膜の障害を来す直接の作用があり、出血の元になる病変がアスピリンによって作られ、そこに他の抗血小板薬や抗凝固薬を併用することによって、臨床的に問題となる出血に発展するものと思われる。そして、消化管出血は心血管イベントの上昇につながることが示されている7）。そのため、海外のガイドラインでは低用量アスピリンに抗血小板薬や抗凝固薬を併用する時には、プロトンポンプ阻害薬を併用することを推奨するものが多い。DAPTにおけるアスピリンの役割現在、冠動脈ステント植え込み後の抗血小板療法として標準となっているのがアスピリンとチエノピリジン（クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン）の2剤併用療法、すなわちDAPTである。日本ではほとんどのACSがPCIで治療されているため、ステント治療のDAPTと同義になっている傾向がある。もともとステント血栓症の予防のために始まったDAPTは、アスピリンにワルファリンを併用していたものを、ワルファリンからチクロピジンに変更したことで始まった。特にチクロピジンは作用が十分に発現するまで1週間程度かかり、チクロピジン単剤という発想はまったくなかった。クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジンはチエノピリジン系薬剤といわれ、血小板表面上にあるP2Y12受容体に結合し、ADPによる血小板凝集を抑制し、またcAMP濃度を上昇させることによる血小板凝集抑制作用をもち、強力な抗血小板作用を有する薬剤である。プラスグレルやチカグレロルのような新しい抗血小板薬の特徴は作用発現の早さと効果の個人差が少ないことである。今まではクロピドグレルの効果発現の早さに個人差があることから、効果発現の早いアスピリンの併用は、その早期作用不足の補完の意味があったが、新規抗血小板薬ではその必要がなくなってきている可能性がある。1. ステント血栓症予防のためのDAPT最近の大きな話題の1つが、「DAPTをいつまでつづけるか」というDAPT期間の問題である。ステント血栓症予防のためのDAPT投与期間に対する考えは、ステントの進歩に伴い大きく変わってきている。現在標準のDAPT期間は、ベアメタルステント（BMS）留置後は最低30日間、理想的には12か月間が推奨されており、薬剤溶出性ステント（DES）留置後は12か月となっている。BMSでは、臨床使用され始めた頃から30日以内の早期のステント血栓症が問題であった。これがDESに関しては、30日以降の遅発性ステント血栓症、さらに１年以降の超遅発性ステント血栓症（very late stent thrombosis：VLST）がクローズアップされ、2006年BASKET late試験では、6か月以降の心筋梗塞と死亡のイベントはDESのほうがBMSよりも高いと発表され、大きな問題点として取りざたされるようになった。2006年秋のヨーロッパ心臓病学会（ESC）においてその話題は一気に盛り上がり、その後追試もなされ、第1世代のDESでは5年経過しても年間0.2～0.5％程度のVLST発生がレポートされており8, 9）、一時は世界中で使用を控える動きがみられるようになった。以上の背景から、DES植え込み後のDAPT期間は無期限に延長される傾向があった。しかし、その後上市され現在使用されているDESは第2世代と呼ばれ、VLSTの問題が大きく改善されている。DAPTに関する臨床試験が多数行われており、3か月や6か月へのDAPT期間短縮が試みられるようになった。これまでに出版された6つの論文では、いずれも延長されたDAPTにイベント抑制のメリットが認められず、出血が増加するという結果となっており、6か月以上のDAPTに関してはデメリットがメリットを上回るとされている10-13）。したがって、最近改訂された2014年のESCのガイドラインでも待機的PCIのDAPTはDESでも6か月までに短縮された12）。しかし、2014年11月に発表されたDAPT試験の結果は、これまでの結果を否定するものとなった。DAPT試験は、DES植え込み後12か月経過した症例をランダマイズし、DAPTを30か月まで継続する群とアスピリン単剤とする群とに分けて検討した、FDA主導の産官学共同の臨床試験である。その結果、DAPTの継続によってステント血栓症、心筋梗塞の発症率は有意に抑制されることが示された。しかし重篤な出血はDAPT継続で有意に多く、死亡率もDAPT継続で高い傾向が示された。特にステント血栓症が少ないといわれるeverolimus-eluting stentが半数近くを占めており、現代のDES植え込み患者の実態で行われた試験のため、DAPTの継続が一定の意味をもつことが初めて示されたといえる。残された疑問は、DAPT終了後に残す薬剤として選択されているのが常にアスピリンであり、それがP2Y12受容体拮抗薬であったらどうかということである。この点について検討する臨床試験がGlobal Leadersで、1か月のDAPT後にP2Y12受容体拮抗薬（チカグレロル）を単剤で残す治療法と、12か月DAPT後にアスピリン単剤を残す従来療法とを比較する無作為化試験で、出血合併症と関連しやすいにもかかわらず、作用がP2Y12受容体拮抗薬よりも弱いというアスピリンの問題点について、解決策を示してくれる可能性がある。2. 急性冠症候群等アテローム血栓症2次予防としての抗血小板療法ステント血栓症予防で始まったDAPTであるが、ステント使用にかかわらず、抗血小板薬の内服治療でACS患者の心血管イベント抑制が得られることが多くの臨床試験で示され、DAPTを12か月間行うことがACS治療の標準となっている14）。不安定プラークを発症の基盤とするアテローム血栓症は同一患者に複数存在することが多く、同時期に心血管イベントを起こすことも多い。そのアテローム血栓症が症候性のACSや脳卒中として発症することを予防するために、強力な抗血小板療法が行われる。PCI施行患者の冠動脈3枝すべてをイメージングで解析し、その後3年間フォローしたPROSPECT試験では、PCI施行病変以外の病変に伴う心血管イベントは、治療病変と同等の頻度で起こることが示されている15）。さらに、そのイベントを起こす病変はもともと有意な狭窄病変であったものと、狭窄が存在しなかったところから急速に進展して発症したものがほぼ同頻度であることも示されている。したがって、一度アテローム血栓症によるイベントを発症した患者は、プラークが安定化するまで2次予防を厳重に行わなければならないわけである。末梢動脈疾患など、多臓器に病変がおよぶpolyvascular diseaseはアテローム血栓症発症のハイリスクであることが示されており、こういったリスクの高い疾患では、心血管イベントによる死亡率が末梢動脈疾患の存在しない患者と比較して1.76倍、心筋梗塞発症率が2.08倍という報告もあり16）、2次予防のための抗血小板薬としてアスピリン単剤では効果不十分な可能性があることがメタ解析によって指摘されている17）。そして、アスピリンよりもチエノピリジン系を中心としたアスピリン以外の抗血小板薬のほうが心血管イベントの抑制に有効であるというメタ解析も公表されている18）。20年前の臨床試験ではあるが、アスピリンとクロピドグレルを比較する二重盲検無作為化比較試験であるCAPRIE試験のサブ解析でも、末梢動脈疾患で組み入れられた患者では、アスピリンに比べクロピドグレルは心筋梗塞発症率を37％低減させたと発表されている19）。したがって末梢動脈疾患やpolyvascular diseaseなどのハイリスク患者については、アスピリンよりP2Y12受容体拮抗薬などのより強力な抗血小板薬の投与が推奨されてきている。DAPTとアスピリン単剤のどちらがよいかについては、CHARISMA試験が公表されている。2次予防患者については心筋梗塞発症などのリスク低下が示されているが、重篤でない出血合併症の増加が指摘されている20）。ここでもアスピリンが本当に必要なのかという点については、すべてのガイドラインでアスピリン投与が標準となっており、当初からのアスピリンoffについては今まで検討されたことがない。おわりに今まで述べてきたように、ゴールデンスタンダードとして常に投与が基本とされてきたアスピリンの有効性、安全性についてのエビデンスレベルは、近年急速に低下してきており、効果が確実で早いP2Y12受容体拮抗薬の普及もあり、治療の当初からP2Y12受容体拮抗薬単剤投与という選択肢を考慮していく必要が出てきた。今後のエビデンスの集積が望まれるが、アスピリンは安価であり、費用対効果も検討していく必要がある。文献1）Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)Collaborative Group. Lancet 1988; 2: 349-360.2）Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet 1990; 336: 827-830.3）Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.4）Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: metaanalysis. BMJ 2000; 321: 1183-1187.5）Weisman SM, Graham DY. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med 2002; 162: 2197-2202.6）Uemura N et al. Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients: the results from the MAGIC study. J Gastroenterol 2014; 49: 814-824.7）Nikolsky E et al. Gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndromes: incidence, predictors, and clinical implications: analysis from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1293-1302.8）Daemen J et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet 2007; 369: 667-678.9）Kimura T et al. Very late stent thrombosis and late target lesion revascularization after sirolimus-eluting stent implantation: five-year outcome of the j-Cypher Registry. Circulation 2012; 125: 584-591.10）Valgimigli M et al. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation 2012; 125: 2015-2026.11）Park SJ et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 2010; 362: 1374-1382.12）Windecker S et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35: 2541-2619.13）Cassese S et al. Clinical impact of extended dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary interventions in the drug-eluting stent era: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2012; 33: 3078-3087.14）Anderson JL et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013; 127: e663-828.15）Stone GW et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364: 226-235.16）Diehm C et al. Mortality and vascular morbidity in older adults with asymptomatic versus symptomatic peripheral artery disease. Circulation 2009; 120: 2053-2061.17）Berger JS et al. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2009; 301: 1909-1919.18）Wong PF et al. Antiplatelet agents for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2011; CD001272.19）Cannon CP et al. Effectiveness of clopidogrel versus aspirin in preventing acute myocardial infarction in patients with symptomatic atherothrombosis (CAPRIE trial). Am J Cardiol 2002; 90: 760-762.20）Bhatt DL et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1982-1988.

　胸膜癒着術を受けた悪性胸水患者に対し非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を使用しても、オピオイド使用と比べ疼痛について有意差は認められなかったことが報告された。NSAIDs群では鎮痛薬のレスキュー使用が多くみられたが、3ヵ月時点の評価で胸膜癒着術の有効性については非劣性であったという。英国・オックスフォード大学のNajib M. Rahman氏らが第III相無作為化試験を行い報告した。試験では、胸腔チューブサイズの違い（12F vs.24F）による影響についても調べ、その結果、12Fサイズのほうが統計的に有意だが臨床的にはわずかな疼痛緩和をもたらすこと、ただし、胸膜癒着術の有効性に関する非劣性基準は満たさなかったことが示された。悪性胸水の治療において、NSAIDsは胸膜癒着術の効果を減弱するとして使用が回避されている。また胸腔チューブは細いものほうが疼痛を緩和するかもしれないが、胸膜癒着術の効果が得られないとされていた。JAMA誌2015年12月22・29日号掲載の報告。NSAIDs vs.オピオイド、12F vs.24Fの疼痛および胸膜癒着術への影響を評価　試験は2007～13年に英国の16病院で、胸膜癒着術を要する患者320例を対象に行われた。　2×2要因試験デザインを用い、被験者のうち胸腔鏡検査を受ける206例（臨床的および診断の必要性に基づき決定）には24Fサイズの胸腔チューブを用い、オピオイド（アヘン製剤、103例）またはNSAIDs（103例）を投与する群に無作為に割り付けた。一方、胸腔鏡検査を受けない114例は、次の4つのうちの1群に無作為に割り付けた。（1）24Fを用いオピオイド投与（28例）、（2）24Fを用いNSAIDs投与（29例）、（3）12Fを用いオピオイド投与（29例）、（4）12Fを用いNSAIDs投与（28例）。　主要評価項目は、胸腔チューブ留置時の疼痛（視覚アナログスケール[VAS]0～100mmを用い4回/日評価、優越性比較）、3ヵ月時点での胸膜癒着術の有効性（さらなる胸膜介入を要した場合は失敗と定義、非劣性比較、マージン15％）とした。NSAIDs：疼痛の有意差なし、手術失敗は非劣性　結果、オピオイド投与群（150例）とNSAIDs投与群（144例）に有意な差は認められなかった。平均VASスコアは23.8mm vs.22.1mm、補正後差は－1.5mm（95％信頼区間[CI]：－5.0～2.0mm、p＝0.40）だった。しかし、NSAIDs群は鎮痛薬のレスキュー使用が有意に多かった（26.3％ vs.38.1％、率比：2.1、95％CI：1.3～3.4、p＝0.003）。胸膜癒着術の失敗は、オピオイド群30例（20％）、NSAIDs群33例（23％）であり、非劣性の基準を満たした（差：－3％、片側95％CI：－10％～∞、非劣性のp＝0.004）。　12F胸腔チューブ群（54例）と24F群（56例）を比較した疼痛スコアは、12F群が有意に低かった（VASスコア：22.0mm vs.26.8mm、補正後差：－6.0mm、95％CI：－11.7～－0.2mm、p＝0.04）。しかし12F群のほうが胸膜癒着術の失敗率が高く（30％ vs.24％）、非劣性基準を満たさなかった（差：－6％、片側95％CI：－20％～∞、非劣性のp＝0.14）。留置中の合併症の発生は12F群で高頻度であった（14％ vs.24％、オッズ比：1.91、p＝0.20）。

　ファイザー株式会社とエーザイ株式会社は、12月1日に都内において「いまさら聞けない痛み止め薬の基礎知識」をテーマに、プレスセミナーを共催した。　セミナーでは、ファイザー社が行ったアンケート調査「痛み止め薬の使用実態と患者意識に関する全国調査」を織り交ぜ、加藤 実氏（日本大学医学部麻酔科学系麻酔科学分野 診療教授）が慢性痛とその治療の概要をレクチャーした。慢性痛には、種類に応じた治療薬がある　加藤氏は、「慢性痛に対する痛みの種類に応じた薬物選択と適切な服薬指導の必要性」と題し、慢性痛治療の現状と今後の治療の在り方について説明した。　現在わが国には、慢性痛を有する患者は2,700万人と推定されており、神経障害性疼痛疑いの患者は660万人と推定されている。これらの痛みの治療を放置すると、睡眠・情動・QOLに多大な影響を及ぼし、破局的思考モデル（痛みへの不安や悲観的思考の増大）により、さらに身体状態を悪化させることになる。　痛みは、大きく「侵害受容性痛（外傷などの痛み）」と「神経障害性痛（電気が走るようなビリビリした痛み）」と、その混合である「混合性痛」に分かれる。通常、侵害受容性痛であれば、NSAIDsやオピオイドでの治療が行われ、神経障害性痛であれば、神経障害性疼痛治療薬、抗うつ薬、オピオイドで治療が行われる。　とくに神経障害性痛の痛みの仕組みでは、侵害受容器からの痛み信号が神経節などを経る段階で中枢感作されて脳に到達し、そのため痛み信号の増幅が起こり痛苦が発生するものであり、この感作を抑える治療薬が適用される。具体的には、第1選択薬ではプレガバリン、ノルトリプチリンなどがあり、第2選択薬ではワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤、デュロキセチンなどが、第3選択薬ではフェンタニル、モルヒネなどが使用される。また、慢性痛の原因となる神経障害性痛は、画像所見、病理検査で診断できず、NSAIDsでも治療反応がないことから、臨床の場では痛みの鑑別に注意が必要となる。患者の8割は医師から副作用の説明を受けていない　次に11月にファイザー社がインターネットで行った「痛み止めの使用実態と患者意識に関する全国調査」を紹介した（調査対象：長く持続する痛みを抱える全国の成人男女、n＝9,400）。これによると不適切使用・管理の実態として、回答者の約6割が「以前の処方薬が余っていても定期的に処方をしてもらう」と答え、約3割が「ほかの医療機関からも処方してもらい併用している」、「そのことを疼痛治療の主治医に伝えていない」など、患者の実態がわかった。また、自己判断による治療中の痛み止め中止については、約6割の回答者が「経験がある」と答え、その理由として「痛みの軽減」「症状の改善なし」「薬に頼りたくない」（上位3つ）などが挙げられていた。また、「治療薬処方時の医師からの説明」では、約5割が「効能・効果の説明を受けていない」と答えるとともに、約8割が「副作用の説明を受けていない」と回答し、医療側からの情報提供不足が懸念される結果となった。　「痛みの種類の知識」では、約2割が「よく知っている」と回答、約5割が「聞いたことがある」と答えている反面、「痛みの種類により治療効果のある薬が異なることの知識」では、約6割以上が知らないと回答するなど知識の偏在も明らかとなった。　「患者が求める痛み治療の目標設定の現状」では、「痛みは完全に取り除きたい」と約9割が回答していたが、約6割は「痛みがあっても日常生活を送ることができればよい」とも回答していた。　治療目標をどこに設定する？　実際の痛みの治療現場では、目標を「痛みを消す」ことから、「痛みが半分になり、生活改善ができる」ことを目指して、治療が行われている。具体的には、患者の痛みが和らぎ、QOLやADLが改善され、日常生活が送れるようになること、睡眠がきちんと取れることが目安となる。そして、治療薬選択の際は、痛みの評価をすることと、無効な薬を速やかに中止することが重要だという。また、加藤氏は、痛み止めを処方する際に、・少ない副作用で最大の鎮痛効果を目指す痛み止めの治療プランを提示する・患者と医師間での治療目標の設定を明確化する・治療薬の必要性について、わかりやすく説明する・副作用の種類/長期投与の安全性を説明する・効果と副作用の継続的な評価の必要性を考えるの5項目を心がけている。診療の際に具体的な説明を言葉やメモで、患者にきちんと伝えることが大切だという。　最後に、「治療環境の質の向上には、医療側から治療薬の効果と副作用の情報提供、そして、患者の正しい理解と能動的な協力は必要不可欠であり、患者参加型の治療環境で治療薬を最大限活用させることが治療のポイントになる」と述べ、レクチャーを終えた。ファイザー株式会社の「痛み止め薬の使用実態と患者意識に関する全国調査」はこちら（ケアネット　稲川 進）関連コンテンツ特集「慢性疼痛 神経障害性疼痛」

　英国一般診療所の代表サンプル526施設を対象に処方の安全性について調べた結果、患者の約5％に不適切処方がみられ、また約12％でモニタリングの記録が欠如していることが、英国・マンチェスター大学のS Jill Stocks氏らによる断面調査の結果、明らかになった。不適切処方のリスクは、高齢者、多剤反復処方されている患者で高く、著者は、「プライマリケアにおいて、とくに高齢者と多剤反復投与患者について処方のリスクがあり適切性について考慮すべきであることが浮かび上がった」と述べている。英国では、プライマリケア向けに処方安全指標（prescribing safety indicator）が開発されているが、これまで試験セットでの検討にとどまり、大規模なプライマリケアデータベースでの評価は行われていなかった。BMJ誌オンライン版2015年11月3日号掲載の報告。英国一般診療所526施設のデータを分析　研究グループは、英国一般診療所における複数タイプの潜在的有害処方の有病率を調べ、また診療所間にばらつきがあるかどうかについて調べた。2013年4月1日時点でClinical Practice Research Datalink（CPRD）に登録された526施設において、診断と処方の組み合わせで特定した潜在的処方リスクやモニタリングエラーの可能性がある全成人患者を包含した。　主要アウトカムは、抗凝固薬、抗血小板薬、NSAIDs、β遮断薬、glitazone（チアゾリジン系糖尿病薬：TZD）、メトホルミン、ジゴキシン、抗精神病薬、経口避妊薬（CHC）、エストロゲンの潜在的に有害な処方率。また、ACE阻害薬およびループ利尿薬、アミオダロン、メトトレキサート、リチウム、ワルファリンの反復処方患者の、血液検査モニタリングの頻度が推奨値よりも低いこととした。不適切処方、モニタリング欠如は指標によりばらつき、診療所間のばらつきも高い　全体で94万9,552例のうち4万9,927例（5.26％、95％信頼区間[CI]：5.21～5.30％）の患者が、少なくとも1つの処方安全指標に抵触した。また、18万2,721例のうち2万1,501例（11.8％、11.6～11.9％）が、少なくとも1つのモニタリング指標に抵触した。　同処方率は、潜在的処方リスクタイプの違いでばらつきがみられ、ほぼゼロ（静脈または動脈血栓症歴ありでCHC処方：0.28％、心不全歴ありでTZD処方：0.37％）のものから、10.21％（消化器系潰瘍または消化管出血歴ありで消化管保護薬処方なし、アスピリンやクロピドグレル処方あり）にわたっていた。　不十分なモニタリングは、10.4％（75歳以上、ACE阻害薬やループ利尿薬処方、尿素および電解質モニタリングなし）から41.9％（アミオダロン反復処方、甲状腺機能検査なし）にわたっていた。　また、高齢者、多剤反復処方患者で、処方安全指標の抵触リスクが有意に高かった一方、若年で反復処方が少ない患者で、モニタリング指標の抵触リスクが有意に高かった。　さらに、いくつかの指標について診療所間での高いばらつきもみられた。　なお研究グループは、処方安全性指標について、「患者への有害リスクを増大する回避すべき処方パターンを明らかにするもので、臨床的に正当なものだが例外も常に存在するものである」と述べている。さらに、検討結果について「いくつかの診療について、CPRDで捕捉できていない情報がある可能性もあった（ワルファリンを投与されている患者のINRなど）」と補足している。

　日本とは異なり欧米では、心筋梗塞（MI）の再発予防のために抗血栓薬を内服している患者の中で、心血管リスクを伴うにもかかわらず、関節痛などの疼痛緩和目的で非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を併用しているものが非常に多い。抗血栓薬とNSAIDsの併用は、消化管とくに上部消化管出血のリスクが増大することが知られており、消化管出血のハイリスク患者に対してプロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用が推奨されているが、リスクが不明な通常患者に対するPPIの有用性は明らかになっていない。　今回、デンマーク全土の入院データベース（DB）のうち30歳以上の初発MIで入院し、退院後30日時点で生存していた患者データを用いた解析研究が報告されている。　入院DBのうち、抗血栓療法を受けていたMI後患者8万2,955例（平均年齢67.4歳、男性64％）のうち、3万5,233例（42.5％）がNSAIDsを1回以上処方されており、3万7,771例（45.5％）がPPI投与を受けていた。平均追跡期間5.1年の間に、消化管出血の発生は3,229例（3.9％）であった。NSAIDs＋抗血栓薬における出血の粗発生率（イベント/100人年）は、PPI服用患者1.8、PPI非服用患者2.1であり、抗血栓治療のレジメン、NSAIDsおよびPPIの種類にかかわらず、PPI使用群における補正後消化管出血リスクの低下が認められた（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.54～0.95）。以上の結果から、MI後で抗血栓薬とNSAIDsを併用する場合、薬剤の種類や消化管リスクの高低にかかわらずPPIの併用により消化管出血のリスクを軽減することが示唆された。　最近、欧米や台湾ではおなじみとなってきた全国データベースを用いた大規模コホート研究の結果であり、現状の課題を大ざっぱに把握することに有用である。しかし、臨床現場では、個々の患者背景は千差万別であり、個別化した対応が重要である。

第24回：痛風の診断と治療、そして予防監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 先日、痛風結節のある患者が受診されました。高齢女性で、かなり食生活が乱れているようでした。診断と治療に関しての基本的な流れを確認しつつ、家庭医として予防についても考えてみました。厳密なプリン体摂取制限による尿酸値低下の影響は少ないといわれているものの、食事習慣の改善については根拠を持ってアドバイスをしたいと思っています。 以下、文献1より（一部文献3を含む）痛風は尿酸ナトリウム結晶により、主に第1中足骨関節（MTP：metatarsophalangeal joint）が侵される、有痛性の関節炎である。ほかにも横足根関節（MT：midtarsal joint）、足関節にも多く、長期罹患例では膝関節、手指関節にも生じうるが、股関節、肩関節はまれである。女性ホルモンが尿酸排泄を増加させるので、閉経前の女性は男性に比べて痛風の有病率が低いとされている。また、アルコール（とくにビール）、肉類（とくに赤肉、ジビエ、内臓）、魚介類（貝、大型海水魚）、フルーツジュース、高濃度果糖液の入った飲料などの摂取は痛風のリスクを高める。（表1） 画像を拡大する痛風の診断基準としては、米国リウマチ学会のもの（表2）が用いられることが多く、発症リスクの計算については、オンラインで利用できるものがある2)。鑑別診断は、偽痛風、化膿性関節炎（まれだが痛風との合併あり）をはじめとした感染症、外傷である。表2. 痛風の診断基準1. 尿酸塩結晶が関節液中に存在することまたは2. 痛風結節の証明または3. 以下の11項目のうち6項目以上を満たすことa) 2回以上の急性関節炎の既往があるb) 24時間以内に炎症がピークに達するc) 単関節炎であるd) 関節の発赤があるe) 第1中足趾節関節の疼痛または腫脹があるf) 第1中足趾節関節の病変であるg) 片側の足関節の病変であるh) 痛風結節(確診または疑診)があるi) 血清尿酸値の上昇があるj) X線上の非対称性腫脹がある（骨びらん周囲に骨硬化像を伴うことと、関節裂隙が保たれていることで、RAとの鑑別可能）k) 発作の完全な寛解がある上記のような診断基準ではあるが、可能な限り関節液中の尿酸-ナトリウム結晶の証明が求められる。超音波やMRI、CTは必ずしも診断には必要ないとされる。ただし、超音波において、軟骨表面の尿酸塩結晶の検出は、Double contour signとして有名である。痛風性関節炎の診断上の注意点3)1.痛風発作中の血清尿酸値は低値を示すことがあり、診断的価値は高くない2.関節液が得られたら迅速に検鏡し、尿酸塩結晶の有無を同定する3.痛風結節は診断上価値があるが頻度は低い急性期の治療については、副腎皮質ステロイドの経口投与とNSAIDsが同等に効果的である （推奨レベルB）。第1選択はNSAIDsであり、歴史的にはインドメタシンが好んで使用されているが、他のNSAIDsに比べて効果があるというエビデンスはない。ステロイドは短期間で終了すると再燃がありうるため、10～14日で漸減していく。コルヒチンはやや高価であり、鎮痛効果はなく、発症後72～96時間経過していると効果に乏しいとされる。再発予防の治療については、痛風の既往があり、かつ年2回以上の発作（CKD stage2以上では年1回以上）、痛風結節、または尿酸結石の既往がある場合には尿酸を下げる治療を考慮する。症状がなくても発作後3～6ヵ月は治療を継続し、症状がみられる場合には引き続き継続する。服薬についても選択肢は多くあるが、ここではフェブキソスタットとアロプリノールが同等に効果がある（推奨レベルB）と述べるに留める。日本での目標値としては尿酸値6mg/dL以下に維持するのが望ましいとされている。食生活習慣の改善としては、体重減少はリスクを下げる。果糖液、プリン体を多く含む動物性蛋白、とくにビールを含むアルコールを避けるべきである。一方で、プリン体を多く含む野菜は痛風のリスクを上昇させないといわれている。野菜や低（無）脂肪の乳製品の摂取が推奨される。（ただし、推奨レベルはC）※推奨レベルはSORT evidence rating systemに基づくA：一貫した、質の高いエビデンスB：不整合、または限定したエビデンスC：直接的なエビデンスを欠く※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Hainer BL, et al. Am Fam Physician. 2014;90:831-836. 2） Gout diagnosis calculator. the GP education and training resource.http://www.gp-training.net/rheum/gout.htm (参照2015.11.4). 3） 日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会. 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン ダイジェスト版.http://www.tufu.or.jp/pdf/guideline_digest.pdf (参照 2015.11.4).