いわゆるNOACs、DOACsの臨床開発に当たって、選択的抗トロンビン薬では有効性、安全性は薬剤の用量依存性と予測していた。開発試験の結果が出るまで、Xa阻害薬では出血合併症には用量依存性が少ないとの期待があった。急性冠症候群を対象とした第II相試験の結果を見て、抗Xa薬でも用量依存性に重篤な出血合併症が増加することを知って失望した。　それでも抗Xa薬は競争相手のワルファリンの自由度を縛ることによって、見かけ上安全な薬剤として開発、上梓された。論理の緻密な英語では「PT-INR 2～3を標的としたワルファリン治療より安全」と必ず述べるが、あいまいな日本語では「ワルファリン治療より安全」との誤解も広まった。目の前の自分の患者の予後を最重視する臨床医にはメーカー、メーカーの教育を受けた医師の「ワルファリン治療より安全」が、現場では「？」であることをすぐに実感する。　本論文は台湾の医療データベースの解析である。重篤な出血合併症の発症率は1％程度で第III相試験より著しく少ない。報告されていない出血もあると想定されるが、実臨床では添付文書に規定された用量よりも少量を使用していることが、出血イベントの実態が少ない原因と想定される。　「One dose fit all」と喧伝されたNOACsであるが、アミオダロン、フルコナゾールなどの併用性では出血合併症が多い。いわゆるNOACs、DOACsであっても薬剤との相互作用は重篤な出血イベントを倍増させるほどのインパクトがある。ワルファリンと異なり、個別最適化のためのバイオマーカーはない。INRの延長に相当する黄色信号なしに、いきなり出血の赤信号となるNOACs、DOACsを、実態を知りながら服用したいと思うヒトはきわめて少ないと私は思うが、いかがだろうか？

　冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患は全身の動脈硬化と血栓性が局所臓器にて症状を発現した疾病である。世界から外来通院中の安定した各種動脈硬化、血栓性疾患6万8千例を登録、観察したREACH registry研究では、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患ともに年間の脳卒中の発症が最大の問題であることを示した。脳卒中の発症率が最も低い冠動脈疾患でも脳卒中発症率は年間1.6％であり、実臨床における新規に診断された心房細動症例の脳卒中発症率と同程度であった。価格の高い新薬を特許期間内に売り切ろうとするのか、年間3％程度に重篤な出血イベントを惹起することが第III相試験にて確認されている経口抗トロンビン薬、抗Xa薬がNOACs、DOACsなど非科学的なネーミングにより非弁膜症性心房細動に広く使用されているのは筆者の驚くところである。非弁膜症性であっても心房細動を合併すれば近未来の脳卒中リスクは増える。しかし、すでに脳卒中を発症した症例の再発率ほど発症リスクが高くなるわけではない。年間3％という重篤な出血合併症というコストに見合う効果を、非弁膜症性心房細動の脳卒中1次予防にて示した臨床研究は過去に施行されていない。同じく年間3％以上の重篤な出血性合併症を惹起する、INR 2～3を標的とした、現実の医療とは乖離した過去の「仮の標準治療」より出血が少ないといっても、年間3％以上の重篤な出血合併症は1次予防にて受け入れられる水準ではない。　心房細動になれば左房内の血流がうっ滞するように「思える」。血流がうっ滞すると左房内に血栓ができる「気」がする。このような「思い」「気」は、科学的に証明されていない。さらに、血流うっ滞部位の血栓には凝固系の寄与が大きい「雰囲気」がある。この「雰囲気」も科学的には証明されていない。むしろ、体内の血栓は血流条件にかかわらず血小板と凝固系の混合血栓であることが科学的事実である。　生体には連続性がある。加齢とともに心房細動の有病率が増加するのは事実であるが、心房細動の発症とともにヒトが激変するわけではない。心筋梗塞後の症例であってもCHADS2スコアが高ければ脳卒中リスクは高い。脳卒中の発症に対するCHADS2スコアと心房細動の寄与を比較して後者が大きいわけではない。さらに、心房細動の症例の脳卒中の多くが心原性脳塞栓であるわけでもない。高齢でCHADS2スコアの高い症例は心房細動の有無にかかわらず脳卒中予防が重要である。　COMPASS試験では冠動脈疾患、末梢血管疾患を対象に1）2.5mg×2/日の極微量のリバーロキサバンとアスピリンの併用、2）5mg×2/日の微量のリバーロキサバン、3）アスピリン単独の3群の比較を行った。2.5mg×2/日の極微量のリバーロキサバンは過去にアスピリン・クロピドグレルとの併用により急性冠症候群の心血管イベントとステント血栓症を低減させた用量である。アスピリンを抜いてクロピドグレル、チカグレロルと併用したときには抗血小板薬に比較した有効性を第II相試験において示せなかった。動脈系における極微量のリバーロキサバン開発試験を素直にみると、極微量のリバーロキサバンは心血管イベント発症予防に有効であるが、出血は増加させる。有効性はアスピリンとの併用時に明確になる。出血合併症は増加するが20mg×1/日に比較すれば少ない。今まで世界では20mg/日、日本では15mg/日を標準用量として心房細動の2次予防中心に販売攻勢をかけた開発企業には方向転換になるが、COMPASS試験はアスピリンとの併用における2.5mg×2/日にリバーロキサバンの有効性を再確認させるインパクトがあった。脳卒中予防効果も確認された。重篤な出血合併症は増加するが、20mg（15mg）×1/日よりは少ない。心血管病の2次予防でもあるため出血イベントリスクも受け入れやすい。出血リスクとの釣り合いが取れなかった非弁膜症性心房細動から、心血管病の再発予防の極微量投与に販売方針を転換してくれれば、わけのわからないうちに重篤な出血リスクに曝露される非弁膜症性心房細動の症例を減らせるかもしれない。重要なことは低リスクにおける脳卒中予防である。COMPASS試験ならば実臨床に投影できる可能性があると筆者は期待している。

　非弁膜症性心房細動で非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）を服用する患者において、アミオダロン、フルコナゾール、リファンピシン、フェニトインの併用は、NOAC単独と比較して、大出血リスクの増大と関連する。台湾・桃園長庚紀念医院のShang-Hung Chang氏らが、台湾の全民健康保険データベースを用いて非弁膜症性心房細動患者計9万1,330例について後ろ向きに分析した結果を報告した。NOACは、代謝経路を共有する薬物と併用して処方される頻度が高く、大出血リスクを高める可能性がある。今回の結果を踏まえて著者は、「NOACを処方する臨床医は、他剤との併用によるリスクの可能性を考慮しなければならない」とまとめている。JAMA誌2017年10月3日号掲載の報告。台湾の非弁膜症性心房細動患者9万1,330例について分析　研究グループは、台湾の全民健康保険データベースを用いて、2012年1月1日～2016年12月31日（最終フォローアップ）の間に、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンのNOAC処方を1種以上受けた非弁膜症性心房細動患者9万1,330例を対象に、後ろ向きコホート研究を行った。被験者は、NOAC単独または併用（アトルバスタチン、ジゴキシン、ベラパミル、ジルチアゼム、アミオダロン、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、posaconazole、シクロスポリン、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシン、dronedarone、リファンピシン、フェニトイン）投与を受けていた。　主要アウトカムは大出血で、頭蓋内出血、消化管、泌尿器またはその他部位での出血と診断を受けて入院または緊急部門を受診した症例と定義した。　NOAC単独または他剤併用のperson-quarter（暦年の各四半期における各被験者の曝露時間）における大出血の補正後発生率の差を、Poisson回帰分析を用いた推算で評価。また、傾向スコアを用いて治療重み付けの逆数を算出し評価した。アミオダロン、フルコナゾール、リファンピシン、フェニトイン併用で有意に増大　対象の9万1,330例は、平均年齢74.7歳（SD 10.8）、男性55.8％、NOACの処方内訳は、ダビガトラン4万5,347例、リバーロキサバン5万4,006例、アピキサバン1万2,886例であった。　大出血を呈したのは、NOAC処方44万7,037 person-quarterにつき4,770件であった。全person-quarterにおいて、最も併用が多かったのはアトルバスタチン（27.6％）で、ジルチアゼム（22.7％）、ジゴキシン（22.5％）、アミオダロン（21.1％）と続いた。　NOACとアミオダロン、フルコナゾール、リファンピシン、フェニトインとの併用は、NOAC単独と比較し、大出血の補正後発生率比（1,000人年当たり）が有意に増大した。NOAC単独38.09 vs.アミオダロン併用52.04（差：13.94［99％信頼区間[CI]：9.76～18.13］）、NOAC単独102.77 vs.フルコナゾール併用241.92（138.46［80.96～195.97］）、NOAC単独65.66 vs.リファンピシン併用103.14（36.90［1.59～72.22］）、NOAC単独56.07 vs.フェニトイン併用108.52（52.31［32.18～72.44］）であった（すべての比較のp＜0.01）。　大出血の補正後発生率比は、NOAC単独と比較して、アトルバスタチン（差：－14.38［99％CI：－17.76～－10.99］）、ジゴキシン（－4.46［－8.45～－0.47］）、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシン（－39.78［－50.59～－28.97］）の併用群では有意に低下した。　ベラパミル、ジルチアゼム、シクロスポリン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、posaconazole、dronedaroneの併用群では有意な差は認められなかった。

　手術などの侵襲的介入時におけるヘパリンの抗凝固効果はプロタミンにより中和可能であり、経口抗凝固薬は外来通院中の症例が使用しているので、ワルファリンの抗凝固効果は新鮮凍結血漿により即座に、ビタミンKの追加により緩除に中和できることを知っていても、中和薬の必要性を強く感じる場合は少なかった。止血と血栓は裏腹の関係にあるので、急性期の血栓、止血の両者を管理する必要のある症例の多くは入院症例であり、その多くは調節可能な経静脈的抗凝固療法を受けていた。　モニタリングせずに使用する経口抗トロンビン、抗Xa薬（いわゆるNOACs、DOACs）は、血栓イベントリスクの高い機械弁、僧帽弁狭窄症では使われていない。緊急手術が必要な状態になった場合、重篤な出血が薬剤により惹起されたとき、薬剤投与を中止して止血できるまで、どの程度の時間が必要であるかがわからない。プロトロンビンを濃縮した血液製剤などを使うと直感的に止血を実感できる。本研究ではトロンビンの酵素作用を直接阻害するダビガトランに中和抗体を作用させれば、即座に抗トロンビン効果は消失することを示した。臨床的な止血効果をおそらく医師は現場で実感したと想定するが、臨床試験にて有効性を数値で示すことはできなかった。　血液凝固カスケードは液相の反応が広く知られるが、現実の血液凝固の重要部分は活性化血小板膜上にて起こる。Xaは血小板上のプロトロンビナーゼ複合体の形成に未知の複雑なメカニズムで作用するので、Xaのおとりではプロトロンビン時間が正常化しても血栓イベントは増えるような結果であった。ダビガトランの抗体の作用は、Xa阻害薬の中和薬よりは作用が直線的である。それでも、「抗凝固薬を不必要に多用して、自然歴ではない出血イベントを多発させ、抗凝固薬の中和薬を多用する」のは、マッチポンプ的で患者にも社会にも不利益をもたらす。抗Xa薬の中和薬よりは直線的だがダビガトラン抗体に価値があるのかどうか、現時点では筆者にもわからない。　放置すれば近未来ほぼ確実に血栓イベントが起こる症例に、抗凝固薬を限局的に使用する世界が筆者には効率的に思える。

　ワルファリンは、ビタミンK依存性の凝固因子の機能的完成を阻害する抗凝固薬である。ワルファリン服用者にはビタミンKの摂取制限を指導する。ビタミンKは「ビタミン」であるため、摂取制限により「ビタミン」不足の症状が起こる場合がある。ビタミンKを必要とする生体反応として骨代謝は重要である。ワルファリンはビタミンK依存性の凝固蛋白の機能的完成を阻害して、血液凝固を阻害する。骨の石灰化に必須のオステオカルシンの活性化にもビタミンKが必要である。ビタミンK摂取制限、ワルファリンの服用により、出血以外に骨粗鬆症も懸念される。もともと高齢で骨が弱い症例が、ワルファリン治療の対象となる。臨床的仮説として「ワルファリンの服用者では非服用者よりも骨粗鬆症性骨折が増える」とするのは妥当である。　本研究は香港の無名化臨床データベースを用いた。ワルファリンとダビガトランの服用はランダム化されていない。リスク因子などをそろえるpropensity matchを行っているが、臨床医がワルファリンまたはダビガトランを選択した個別の理由があると考えると、リスク因子がそろってワルファリン群とダビガトラン群がランダムに割り付けられていないことが本研究の限界である。2年程度の観察にて、骨粗鬆症性骨折はダビガトラン群の1.0％、ワルファリン群の1.5％に起こった。ランダム化比較試験が示した年間3％以上の重篤な出血の半分以下ではあるが、ワルファリン使用例では骨折にも注意が必要である。　50年の経験を有するワルファリンの欠点を、臨床医は十分に理解している。心房細動症例に起こる心原性脳塞栓症は予防したい。しかし、抗凝固薬には欠点がある。ワルファリンの欠点のうち、一部はNOACsにより改善できた。しかし、重篤な出血を起こすNOACsは安心して長期服用できる薬ではない。ブームに乗ってNOACsの使用推奨をするよりも、NOACsの出血の問題を克服できる次世代の薬剤開発に、時間とエネルギーを割くべきである。　本研究では香港の無名化（annotated）臨床データを用いている。電子カルテから個人を特定できる情報をすべて抜き取って院内のサーバーに蓄積する。そのannotatedな臨床データを日本中から集めて解析すれば、日本のデータを使って多くのclinical questionに関する回答を不完全ながら得ることができる。これはアカデミアの研究というよりも、コンピューターによる自動化で可能な事務仕事といえるレベルでできる。オープンソースにして誰もが解析可能とすれば、日本の臨床研究の質を楽に、一気に引き上げることができる。法整備ができれば、電子カルテ業界は競ってpopulation scienceのデータ化を容易にできるシステムを作ると思う。多くの人が自分でデータベースを操作してみれば、臨床医も「エビデンス」の限界を直感できるであろう。技術的には十分可能と思うので、あとは国民のコンセンサスの問題である。

心房細動に対するカテーテルアブレーションはわが国でも広く行われているが、まれに脳梗塞などの合併症を起こすことがある（1％以下だが、主治医としては絶対に避けたい合併症の1つ）。そうした塞栓系のリスクを減らすためにはアブレーション前後の抗凝固薬管理が重要となるわけだが、、、、＜これまでの大前提＞これまでの研究から、ワルファリンを中止してヘパリンブリッジを行うよりも、ワルファリンをずっとそのまま中止せずに継続したほうが合併症のリスクを減らせることがわかっている（ただ、ヘパリンブリッジも現場ではまだ広く行われている）。＜この試験の仮説＞このRE-CIRCUIT試験では、継続的に周術期に投与する抗凝固薬をワルファリンからダビガトラン（NOACと呼ばれる新規抗凝固薬の1つ）にしたら、もっと結果が良くなるのではないか？ ということを検証している。そのため104の施設（日本の施設も12施設含まれている）から704人のAFアブレーション患者を登録し、術前投薬をワルファリンかダビガトランでランダム化した（ブラインドはしていない）。手技の4～8週前から抗凝固を開始し、両薬剤とも手技の日の朝まで服用することが決められていた。この結果、アブレーション後に大量出血を起こした患者はダビガトランで5人 （1.6%）、 ワルファリンでは22 人（6.9%）であった。統計的に補正しハザード比を計算すると、80％近くのリスク減ということになる（ハザード比：0.22、95％信頼区間：0.08～0.59）。さて、この稿のテーマは、なぜワルファリンはNOACに負け続けるのか、ということである。当初（2008年～13年くらいまで）心房細動や深部静脈血栓のRCTでワルファリンとNOACはまったくの互角であった。さらに、人工弁など抗凝固が「決定的に必要」な症例ではNOAC（ダビガトラン）のほうで成績が悪く、この分野での適応はまだNOACでは通っていない。しかし、冠動脈疾患を合併した心房細動の症例を対象とした試験（PIONNEER AF-PCI試験：昨秋発表）や今回のRE-CIRCUIT試験などでワルファリンはNOACに負け続けている（大出血などsafety endpointにおいて）。これは自分が思うに、ワルファリンはPIONNEER AF-PCI やRE-CIRCUITなど「抗凝固の適応そのものを問う」ような分野では、強く力を発揮し過ぎるのではないか？ 臨床試験では●NOACは安全性に重点をおいた用量設定を行っている（しかも変動しない）●これに対し、ワルファリンは INR 2～3 をターゲットにTTR（percent time in　therapeutic INR range）70％以上を要求されるこれが人工弁のようなスーパーハイリスク患者群であれば適切な威力を（塞栓などefficacy endpointに）発揮するものの、PIONEER の冠動脈疾患（抗血小板薬をすでに使用）＋心房細動 や 今回 RE-CIRCUITの塞栓リスクはあるものの1％以下であるというアブレーション症例では強く効き過ぎるのではないかと考えられる（リアルな臨床の場であれば、INRを1.5に落としたりする症例が出るのであろうが、臨床試験ではそれが許されない）。このようにちょっとsafety endpointで考えるといつもワルファリンにかわいそうな結果になってしまうのだが、これもリアルといえばリアルなので（ガイドラインどおり厳密にやるとすればこういう結果になる）、NOACはコストの問題さえクリアできれば、引き続きこうした抗凝固に迷うような分野で力を発揮していくのではないだろうか。

　非弁膜症性心房細動（NVAF）患者の抗凝固療法では、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）がワルファリンに比べ骨粗鬆症による骨折のリスクが低いことが、中国・香港大学のWallis C Y Lau氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年3月21日号に掲載された。ワルファリンは、骨折リスクの増大が確認されているが、代替薬がないとの理由で数十年もの間、当然のように使用されている。一方、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）ダビガトランは、最近の動物実験で骨体積の増加、骨梁間隔の狭小化、骨代謝回転速度の低下をもたらすことが示され、骨粗鬆症性骨折のリスクを低減する可能性が示唆されている。リスクを後ろ向きに評価するコホート試験　本研究は、香港病院管理局が運営するClinical Data Analysis and Reporting System（CDARS）を用いて2つの抗凝固薬の骨粗鬆症性骨折リスクをレトロスペクティブに評価する地域住民ベースのコホート試験である。　CDARSの登録データから、2010年1月1日～2014年12月31日に新規にNVAFと診断された患者5万1,946例を同定した。このうち、傾向スコアを用いて1対2の割合で背景因子をマッチさせた初回投与例8,152例（ダビガトラン群：3,268例、ワルファリン群：4,884例）が解析の対象となった。　ポアソン回帰を用いて、2群の骨粗鬆症による大腿骨近位部骨折および椎体骨折のリスクを比較した。罹患率比（IRR）および絶対リスク差（ARD）と、その95％信頼区間（CI）を算出した。転倒、骨折の既往例でリスク半減　ベースラインの全体の平均年齢は74（SD 11）歳、50％（4,052例）が女性であった。平均フォローアップ期間は501（SD 524）日だった。この間に、104例（1.3％）が骨粗鬆症性骨折を発症した（ダビガトラン群：32例[1.0％]、ワルファリン群：72例[1.5％]）。初回投与から骨折発症までの期間中央値は、ダビガトラン群が222日（IQR：57～450）、ワルファリン群は267日（81～638）だった。　ポアソン回帰分析において、ダビガトラン群はワルファリン群に比べ骨粗鬆症性骨折のリスクが有意に低いことが示された。すなわち、100人年当たりの発症割合はそれぞれ0.7、1.1であり、100人年当たりの補正ARDは－0.68（95％CI：－0.38～－0.86）、補正IRRは0.38（0.22～0.66）であった（p＜0.001）。また、投与期間が1年未満（1.1 vs.1.4/100人年、p＝0.006）、1年以上（0.4 vs.0.9/100人年、p＝0.002）の双方とも、ダビガトラン群のリスクが有意に低かった。　転倒、骨折、これら双方の既往歴がある患者では、ダビガトラン群のリスクが統計学的に有意に低かった（1.6 vs.3.6/100人年、ARD/100人年：－3.15、95％CI：－2.40～－3.45、IRR：0.12、95％CI：0.04～0.33、p＜0.001）が、これらの既往歴がない患者では両群間に有意差は認めなかった（0.6 vs.0.7/100人年、ARD/100人年：－0.04、95％CI：0.67～－0.39、IRR：0.95、95％CI：0.45～1.96、p＞0.99）（交互作用検定：p＜0.001）。　事後解析では、ダビガトラン群は無治療の患者との比較でも、骨粗鬆症性骨折リスクが有意に良好であった（ARD/100人年：－0.62、95％CI：－0.25～－0.87、IRR：0.52、95％CI：0.33～0.81）。　著者は、「これら2つの薬剤と骨折リスクの関連の理解を深めるには、無作為化試験を含め、さらなる検討を要する」と指摘している。

　経カテーテル大動脈生体弁置換術（TAVR）や外科的大動脈生体弁置換術（SAVR）施行後の無症候性弁尖血栓症の発生率は約12％で、SAVRでは約4％に対し、TAVRでは約13％と高率であることが明らかになった。無症候性弁尖血栓症の予防や治療には、抗凝固薬が有効であること、さらに同血栓症は一過性脳虚血発作（TIA）の発症リスクを増大することも確認された。米国・シダーズ・サイナイ心臓研究所のTarun Chakravarty氏らが、TAVRとSAVRを受けた患者登録をした2つのレジストリから890例について行った観察研究で明らかにしたもので、Lancet誌オンライン版2017年3月19日号で発表した。CT画像の弁の動きなどから弁尖血栓症を特定　検討は、2014年12月22日～2017年1月18日にTAVRまたはSAVRを受けた患者を登録した「RESOLVE」レジストリと、2014年6月2日～2016年9月28日に同患者登録をした「SAVORY」を基に行われた。　被験者は、TAVRまたはSAVR施行後に、異なる間隔で専用四次元ボリュームレンダード画像プロトコルによるCT画像を撮影した。CT画像から、弁の動きが悪くなっており、その該当部に異常を示す濃い部分が認められた場合に、無症候性弁尖血栓症と判断した。分析は、CT画像、心エコー画像、神経学的イベントのすべてについて、盲検下で行われた。TIA発症率、弁尖血栓症あると4.18/100人年と約7倍に　被験者のうちCT画像検査を行ったのは931例（RESOLVEレジストリ657例[71％]、SAVORYレジストリ274例[29％]）で、そのうち分析可能なものは890例（それぞれ626例[70％]、264例[30％]）だった。　890例のうち弁尖血栓症が認められたのは106例（12％）で、施術別にみるとSAVR群は138例中5例（4％）だったのに対し、TAVR群は752例中101例（13％）と、TAVR群で有意に高率だった（p＝0.001）。　無症候性弁尖血栓症の発生率は、2剤併用抗血小板薬の服用者では15％（208例中31例）だったのに対し、抗凝固薬の服用者では4％（224例中8例）と有意に低率だった（p＜0.0001）。新規経口抗凝固薬（NOAC）服用者の同発生率は3％（107例中3例）で、ワルファリン服用者の4％（117例中5例）と同等だった（p＝0.72）。　無症候性弁尖血栓症は、抗凝固薬（ワルファリンやNOAC）の投与により36例中36例（100％）で消失したのに対し、抗凝固薬を投与しなかった例では22例中20例（91％）で消失しなかった（p＜0.0001）。　また、無症候性弁尖血栓症が認められなかった人の一過性脳虚血発作（TIA）の発症率は0.60/100人年だったのに対し、認められた人の同発症率は4.18/100人年と有意に高率だった（p＝0.0005）。脳卒中またはTIAの発症率も、それぞれ2.36/100人年と7.85/100人年と、無症候性弁尖血栓症がある人で高率だった（p＝0.001）。

　心房細動（AF）へのカテーテルアブレーション周術期の抗凝固療法において、ダビガトランの継続投与はワルファリンに比べ大出血イベントの発生が少ないことが、米国・ジョンズ・ホプキンス医学研究所のHugh Calkins氏らが行ったRE-CIRCUIT試験で示された。脳卒中や全身性塞栓症は発現しなかったという。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月19日号に掲載された。ダビガトランなどの非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）は、ワルファリンよりも安全性が優れる可能性が示唆されているが、これを検証したデータはこれまでなかった。635例で大出血を評価する無作為化試験　本研究は、日本を含む11ヵ国104施設が参加する非盲検無作為化対照比較試験であり、2015年4月～2016年7月に患者登録が行われた（Boehringer Ingelheim社の助成による）。　カテーテルアブレーションが予定されている発作性および持続性の非弁膜症性AF患者が、2つの抗凝固薬に無作為に割り付けられた。このうち実際にアブレーションを受けた635例（ダビガトラン群：317例、ワルファリン群：318例）が解析の対象となった。　ダビガトランは150mgを1日2回投与し、ワルファリンは国際標準化比（INR）2.0～3.0を目標値とした。アブレーションは4～8週間の継続的抗凝固療法後に施行され、アブレーション中および施行後8週間の継続的抗凝固療法が行われた。　主要評価項目は、アブレーション中および施行後8週間までの大出血の発生とし、副次評価項目には血栓塞栓症などの出血イベントが含まれた。大出血イベント：1.6 vs.6.9％　ベースラインの平均年齢は、ダビガトラン群が59.1歳、ワルファリン群は59.3歳、男性がそれぞれ72.6％、77.0％を占めた。発作性AFが67.2％、68.9％であり、平均活性化全血凝固時間は330秒、342秒、平均CHA2DS2-VAScスコアは2.0、2.2であった。　アブレーション中および施行後8週間までの大出血イベントの発生率は、ダビガトラン群が1.6％（5例）と、ワルファリン群の6.9％（22例）に比べ有意に低かった（リスクの絶対差：－5.3％、95％信頼区間[CI]：－8.4～－2.2、p＜0.001）。ダビガトラン群の相対的なリスク低下率は77.2％であった。Cox比例ハザード解析では、ハザード比（HR）は0.22（95％CI：0.08～0.59）だった。　ダビガトラン群は、大出血イベントのうち心膜タンポナーデ（1 vs.6件）および鼠径部血腫（0 vs.8件）が少なく、アブレーション中～施行後1週間の大出血（4 vs.17件）が少なかった。また、ダビガトラン群の大出血のうち、処置を要したのは心膜タンポナーデの4例（心膜ドレナージ）のみで、特異的中和薬イダルシズマブを要する患者はいなかった。　ダビガトラン群では脳卒中、全身性塞栓症、一過性脳虚血発作（TIA）は認めず、ワルファリン群ではTIAが1例にみられた。小出血イベントの頻度は両群でほぼ同等であった（ダビガトラン群：18.6％、ワルファリン群：17.0％）。また、大出血と血栓塞栓イベント（脳卒中、全身性塞栓症、TIA）の複合エンドポイントの発生率は、ダビガトラン群が低かった（1.6 vs.7.2％）。　重篤な有害事象は、ダビガトラン群の18.6％、ワルファリン群の22.2％にみられたが、致死的イベントは発現しなかった。重度有害事象はダビガトラン群で少なく（3.3 vs.6.2％）、投与中止の原因となった有害事象の頻度は両群とも低かった（5.6 vs.2.4％）。　著者は、「ダビガトランの大出血イベントの抑制作用は、より特異的な作用機序に関連する可能性があり、凝固因子産生の抑制作用よりも、直接的なトロンビン阻害作用によると考えられる」とし、「これらのアウトカムは、ダビガトランの有用性が示されたRE-LY試験の結果と一致する」と指摘している。

　心房細動（AF）における脳卒中予防の進歩をもたらしたNOACであるが、直接比較による有効性のエビデンスはない。 そのような中、米国メイヨークリニックが傾向スコアマッチングでNOAC3剤の有効性と安全性を初めて直接比較した観察研究を行った。第81回日本循環器学会学術集会のミート・ザ・エキスパートでは、当発表の筆頭著者であるPeter A. Noseworthy氏が、この試験結果について詳しく紹介した。　試験は米国診療報酬請求データベースを用い、2010年10月1日〜2015年2月28日にダビガトラン、リバーロキサバン、またはアピキサバンを使用した非弁膜症性AFを特定し、傾向スコアマッチングした3つのコホートを作成し、分析された。3つのコホートはそれぞれ、リバーロキサバン対ダビガトラン31,574例、アピキサバン対ダビガトラン13,084例、アピキサバン対リバーロキサバン13,130例であった。試験の主要有効性評価項目は脳卒中および全身性塞栓症の発症、主要安全性評価項目は重大な出血であり、 Cox比例ハザードモデルを用いて評価された。　脳卒中・全身塞栓症のイベントリスクについては、リバーロキサバン1.12（人年）対ダビガトラン1.03（HR：1.00、95％CI：0.75～1.32、p＝0.99）、アピキサバン1.22対ダビガトラン1.17（HR：0.82、95％CI：0.51～1.31、p＝0.41）、アピキサバン1.21対リバーロキサバン1.03（HR：1.05、95％CI：0.64～1.72、p＝0.85）と、3つのNOAC間に差は認められなかった。一方、重大な出血リスクについては、リバーロキサバン対ダビガトラン（HR：1.30、95％CI：1.10～1.53、p

　抗血栓療法は心房細動患者の脳卒中を予防するが、地域診療では十分に活用されていないことも多いという。米国・デューク大学医療センターのYing Xian氏らPROSPER試験の研究グループは、急性虚血性脳卒中を発症した心房細動患者約9万5,000例を調査し、脳卒中発症前に適切な経口抗凝固療法を受けていたのは16％に過ぎず、30％は抗血栓療法をまったく受けていない実態を明らかにした。JAMA誌2017年3月14日号掲載の報告。抗血栓療法の有無別の脳卒中重症度を後ろ向きに評価　PROSPER試験は、心房細動の既往歴のある急性虚血性脳卒中患者において、脳卒中の発症前にガイドラインが推奨する抗血栓療法を受けていない患者と、各種抗血栓療法を受けた患者の脳卒中の重症度および院内アウトカムの評価を行うレトロスペクティブな観察研究である（米国患者中心アウトカム研究所[PCORI]の助成による）。　対象は、2012年10月～2015年3月に、米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）によるGet With the Guidelines–Stroke（GWTG-Stroke）プログラムに参加した心房細動の既往歴のある急性虚血性脳卒中患者9万4,474例（平均年齢：79.9[SD 11.0]歳、女性：57.0％）であった。　主要評価項目は、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS、0～42点、点が高いほど重症度が重く、≧16点は中等度～重度を表す）による脳卒中の重症度および院内死亡率とした。高リスク例でさえ84％が適切な治療を受けていない　7万9,008例（83.6％）が脳卒中発症前に適切な抗凝固療法を受けておらず、脳卒中発症時に治療量（国際標準化比[INR]≧2）のワルファリンが投与されていたのは7,176例（7.6％）、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）の投与を受けていたのは8,290例（8.8％）に過ぎなかった。　また、脳卒中発症時に1万2,751例（13.5％）が治療量に満たない（INR＜2）ワルファリンの投与を受け、3万7,674例（39.9％）は抗血小板薬のみが投与されており、2万8,583例（30.3％）は抗血栓療法をまったく受けていなかった。　高リスク（脳卒中発症前のCHA2DS2-VASc≧2）の患者9万1,155例（96.5％）のうち、7万6,071例（83.5％）が脳卒中発症前に適切な抗凝固療法（治療量ワルファリンまたはNOAC）を受けていなかった。　中等度～重度脳卒中の未補正の発症率は、治療量ワルファリン（INR≧2）群が15.8％（95％信頼区間[CI]：14.8～16.7％）、NOAC群は17.5％（16.6～18.4％）であり、非投与群の27.1％（26.6～27.7％）、抗血小板薬単独群の24.8％（24.3～25.3％）、非治療量ワルファリン（INR＜2）群の25.8％（25.0～26.6％）に比べて低かった（p＜0.001）。　院内死亡の未補正発症率も、治療量ワルファリン群が6.4％（95％CI：5.8～7.0％）、NOAC群は6.3％（5.7～6.8％）と、非投与群の9.3％（8.9～9.6％）、抗血小板薬単独群の8.1％（7.8～8.3％）、非治療量ワルファリン群の8.8％（8.3～9.3％）に比し低かった（p＜0.001）。　交絡因子で補正すると、非投与群に比べ、治療量ワルファリン群、NOAC群、抗血小板薬単独群は中等度～重度脳卒中のオッズが有意に低く（補正オッズ比：0.56[95％CI：0.51～0.60]、0.65[0.61～0.71]、0.88[0.84～0.92］）、院内死亡率も有意に良好であった（同：0.75[0.67～0.85]、0.79[0.72～0.88]、0.83[0.78～0.88]）。　著者は、「脳卒中発症前に何らかの経口抗凝固薬の投与を受けていたのは30％で、ワルファリン投与患者の64％は治療量に満たない用量（INR＜2）であり、脳卒中発症前の血栓塞栓症リスクが高い患者でさえ、84％がガイドラインで推奨された抗凝固療法を受けていなかった」とまとめている。

　硬膜下血腫は、しばしば認知症と誤診されたり、見逃した場合には死に至ることもある重要疾患である。本研究は、その硬膜下血腫の実に47.3％が抗血栓薬を服用していたという衝撃的な成績を示し、高齢化がいっそう進み、今後さらに急増していくことを示唆している点で重要な論文である。　この研究は、2000年から2015年にデンマークでの国民登録研究からのケースコントロール試験による成果である。抗血栓薬の使用頻度は、2000年には一般住民1,000人当たり31人程度にすぎなかったが、5年後の2015年には76.9人に急増している。硬膜下血腫が、それと軌を一にして増加したかを明確に示している。とくに、75歳以上での硬膜下血腫の頻度は2000年では10万人当たり年間55.1人であったのが、2015年では99.7人とほぼ倍増している。また発症例では、ワルファリン使用率が非発症例に比べて3.69倍高く、ワルファリンと抗血栓薬との併用例はさらに高い。　本試験では、INRについての記載がなく、ワルファリンのコントロール状況との分析ができていないため、抗血栓薬併用例などで適切な用量設定ができていなかったことが一因として考えられる。しかし、2000～15年はまだ新規抗凝固薬（NOAC、DOAC）がそれほど普及していない時期にしてこの結果である。2015年以降、固定用量が処方される新規抗凝固薬が相次いで世の中に登場し、また冠動脈インターベンションの普及による2剤併用抗血小板療法（DAPT：dual antiplatelet therapy）の処方も増えている。さらに、人口の高齢化率も増えたことと相まって、今後、硬膜下血腫の頻度はいっそう増加の一途をたどることが予想される。　抗血栓薬と抗凝固薬併用症例では、抗凝固薬の用量を適正に調節することや血圧を厳格にコントロールすることが予防手段となろう。

　心房細動（AF）患者における非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）の投与量調節と禁忌患者の除外のために、クレアチニンクリアランス（CCr）が広く使用されているが、AF患者のCCrと有害な臨床転帰との関連をみたリアルワールドデータはほとんどない。今回、国立病院機構京都医療センターの阿部 充氏らは、日本のAF患者の大規模前向きコホートである「伏見心房細動患者登録研究」で、CCr 30mL/分未満の患者が脳卒中/全身塞栓症および大出血などのイベントと密接に関連していたことを報告した。The American Journal of Cardiology誌オンライン版2017年1月25日号に掲載。　本研究では、伏見心房細動患者登録研究における患者3,080例を、CCr 30mL/分未満、30～49mL/分、50mL/分以上の3群に分け、追跡期間中央値（1,076日）後に臨床的特徴と有害事象を評価した。　主な結果は以下のとおり。・事前に指定された因子の調整後、CCr 30mL/分未満の患者は50mL/分以上の患者と比べて、脳卒中/全身塞栓症（ハザード比[HR]：1.68、95％信頼区間[CI]：1.04～2.65、p＝0.04）および大出血（HR：2.08、95％CI：1.23～3.39、p＝0.008）のリスクが高かった。・CCr 30mL/分未満の患者は、全死因死亡、心不全による入院、心筋梗塞、全死因死亡および脳卒中/全身塞栓症の複合アウトカムのリスクも高かった。・CCr 30～49mL/分の患者では、脳卒中/全身塞栓症（HR：1.10、95％CI：0.76～1.58、p＝0.6）や大出血（HR：0.98、95％CI：0.63～1.48、p＝0.9）の超過リスクは認められなかった。

　心房細動の治療において、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）は、臨床に導入されて以降、低用量での使用が増加しているが、低用量NOACの有効性と安全性をワルファリンと比較したエビデンスは少ない。デンマーク・オールボー大学のPeter Bronnum Nielsen氏らは、安全性の主要アウトカムである出血は、低用量ダビガトランがワルファリンに比べ有意に少ないとの研究結果を、BMJ誌2017年2月10日号で報告した。5万5,000例以上で3つの低用量NOACを評価　研究グループは、経口抗凝固薬の使用歴のない心房細動患者において、アピキサバン（2.5mg、1日2回）、ダビガトラン（110mg、1日2回）、リバーロキサバン（15mg、1日1回）の臨床的有効性と安全性をワルファリンと比較するコホート研究を行った（Obel Family Foundationなどの助成による）。　解析には、デンマークの3つの全国的なレジストリデータを用いた。対象は、2011年8月～2016年2月に経口抗凝固薬の初回投与が処方された非弁膜症性心房細動患者とし、標準用量のNOAC（アピキサバン5mg、ダビガトラン150mg、リバーロキサバン20mg）を処方された患者は除外した。　ベースラインの患者集団の差を調整するために、治療の逆確率重み付け法（inverse probability of treatment weighted：IPTW）を用いて、4つの治療薬の傾向スコアを算出した。有効性の主要アウトカムは虚血性脳卒中/全身性塞栓症、安全性の主要アウトカムは出血イベントとした。　心房細動患者5万5,644例が解析の対象となった。アピキサバン群が4,400例（7.9％）、ダビガトラン群が8,875例（15.9％）、リバーロキサバン群が3,476例（6.3％）、ワルファリン群は3万8,893例（69.9％）であった。平均フォローアップ期間は2.3年で、アピキサバン群は1年と最短だった。出血リスクが20％低下、有効性に差はない　ベースラインの全体の平均年齢は73.9（SD 12.7）歳で、71.0（SD 12.6）歳（ワルファリン群）～83.9（SD 8.2）歳（アピキサバン群）の幅がみられた。腎臓病の有病率は、アピキサバン群（9.5％）、リバーロキサバン群（9.1％）が、ダビガトラン群（3.9％）、ワルファリン群（8.3％）よりも高かった。　全般に、アピキサバン群は心不全、血栓塞栓症の既往、糖尿病、血管疾患などの併存疾患が多かった。したがって、脳卒中リスクの指標であるCHA2DS2-VAScスコアが4.3と最も高く、次いでダビガトラン群が3.8、リバーロキサバン群が3.6で、ワルファリン群は3.0と最も低かった。　フォローアップ期間1年時の虚血性脳卒中/全身性塞栓症の重み付けイベント発生率は、アピキサバン群が4.78％と最も高く、ダビガトラン群は3.31％、リバーロキサバン群は3.53％、ワルファリン群は3.74％であった。ワルファリン群と比較した1年時のハザード比（HR）は、アピキサバン群が1.19（95％信頼区間[CI]：0.95～1.49）と高い傾向がみられ、ダビガトラン群は0.89（0.77～1.03）、リバーロキサバン群は0.89（0.69～1.16）であり、低い傾向が認められたが、いずれも有意な差はなかった。　出血の重み付け1年イベント発生率は、アピキサバン群が5.12％、リバーロキサバン群が5.58％、ワルファリン群が5.11％とほぼ同様であったが、ダビガトラン群は4.09％であり、最も低かった。ワルファリン群と比較した1年時のHRは、アピキサバン群が0.96（95％CI：0.73～1.27）、リバーロキサバン群は1.06（0.87～1.29）と有意な差はなかったが、ダビガトラン群は0.80（0.70～0.92）であり、有意に低かった。2.5年時の出血イベント発生率も、ダビガトラン群はワルファリン群に比べ有意に良好だった（HR：0.84、95％CI：0.75～0.93）。　1年時の全死因死亡のリスクは、アピキサバン群の15.53％、リバーロキサバン群の15.81％に比べ、ダビガトラン群は10.50％、ワルファリン群は10.12％と低く、ワルファリン群と比較したHRはアピキサバン群が1.48（1.31～1.67）、リバーロキサバン群は1.52（1.36～1.70）と有意に高く、ダビガトラン群は1.04（0.96～1.13）であり、有意差はなかった。　著者は、「これらの結果は、われわれが以前に行った標準用量NOACの知見を拡張するものだが、最も異なる点は、標準用量では一致して全死因死亡がワルファリンよりも良好であったが、低用量では薬剤によって差がみられたことである」としている。

　心房細動（AF）は世界中で最もよく遭遇する不整脈で、脳卒中のリスクが5倍に高まる危険性がある。抗凝固薬、とりわけビタミンK拮抗薬が長い間、心房細動患者の基礎であり、過去の臨床試験において、コントロール群やプラセボと比較して、虚血性脳卒中を64％、全死亡率を26％減少させることが明らかになっている。Gloria-AF（Global Registry on Long Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with AF）は、脳卒中のリスクがあり、新規に診断された非弁膜症性心房細動に対する前向きのグローバルレジストリである。オランダのHuisman氏らは、このレジストリを用いて、ダビガトラン登場前後における世界全体での抗凝固療法の種類と割合を比較、検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年2月号の掲載。86.1％がCHA2DS2-VAScスコア2以上のハイリスク患者、79.9％が抗凝固薬を使用　最初の非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（NOAC）であるダビガトランが使用可能となり、フェーズ2の研究が開始された。本研究では、フェーズ2のベースラインにおける患者データを、NOAC以前（フェーズ1）に集められたデータと比較した。　フェーズ2では、1万5,641例の患者がレジストリに登録され（2011年11月～2014年12月）、このうち1万5,092例が研究基準を満たした。横断的分析には、研究基準を満たした患者の特徴を示し、それによりAFの特徴、医学的転帰、併存疾患、薬剤の情報が集められた。解析には記述統計学の手法が用いられた。　全体の45.5％は女性で、平均年齢中央値は71歳（四分位範囲：64～78歳）であった。患者の47.1％はヨーロッパ、以下、北米（22.5％）、アジア（20.3％）、ラテンアメリカ（6.0％）、中東/アフリカ（4.0％）であった。また、86.1％の患者が、CHA2DS2-VASc スコア2以上の脳梗塞ハイリスク患者であった。13.9％はCHA2DS2-VASc スコアが1で、脳梗塞のリスクは中等度と考えられた。　全体の79.9％が経口抗凝固薬を使用しており、47.6％はNOAC、32.3％がビタミンK拮抗薬（VKA）、12.1％が抗血小板薬を使用し、7.8％は抗凝固療法を受けていなかった。比較対象のフェーズ1（1,063例）における割合は、VKA32.8％、アセチルサリチル酸41.7％、無投薬20.2％であった。ヨーロッパ、北米では半数以上がNOAC、アジアでは27.7％にとどまる　ヨーロッパでは、フェーズ2においてNOACがVKAよりも頻繁に使用されており（52.3％ vs.37.8％）、6.0％の患者が抗血小板薬を内服し、3.8％が抗血栓療法を受けていなかった。 　北米ではNOAC、VKA、抗血小板薬がそれぞれ、52.1％、26.2％、14.0％であり、7.5％は抗血栓療法を受けていなかった。　アジアでは、ヨーロッパや北米と比較するとNOACは27.7％で、それほど頻繁に使われておらず、VKA27.5%、抗血小板薬25.0%で、19.8％は抗血栓療法を受けていなかった。　GLORIA-AF試験で示された、新たに診断された非弁膜症性心房細動の患者のベースラインデータにおいて、NOACが実臨床で広く使用されており、ヨーロッパや北米ではVKAよりも頻繁に使用されていることが明らかになった。しかしながら、世界全体をみると、かなりの割合の患者が依然として十分な治療を受けておらず、その傾向はとくに北米とアジアで顕著であった。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　EBMは「平均的症例」の「標準治療」の確立に役立つ。ばらつきが大きく「平均的症例」の幅が広い場合にランダム化比較試験を行っても、その結果の臨床的インパクトは乏しい。抗凝固療法が勧められる症例は「脳卒中リスクを伴う心房細動」であり、抗血小板薬併用療法が勧められるのは「PCI/Stent留置後」の症例である。抗凝固療法による重篤な出血合併症は年率2～3％であり、抗血小板薬併用療法による重篤な出血合併症は年率1％程度である。各々、単独でも100例のうち数例が重篤な副作用を起こす医療介入の決断は苦しい。PCI/Stent後は、1年以上→1年→6ヵ月と推奨期間が短縮しているので、絶対的な出血イベントリスクは減少している。脳卒中リスクは加齢と共に増加するので、一度抗凝固療法を始めてしまうと出血リスクを長期に引きずることになる。PCI/Stent後の抗血小板療法は、併用療法からクロピドグレルないし相同薬（プラスグレル、チカグレロル）単独への流れはあるが、抗血小板薬なしの選択は厳しい。「心房細動と脳卒中リスクを合併した」「PCI/Stent症例」では、一定期間のクロピドグレルないし相同薬を必須として、その後の併用薬を考えることになる。適応症のほかに医師の裁量を考えれば、日本には25 mgのクロピドグレルの錠剤がある。欧米と異なり、個別調整が可能である。プラスグレルの場合には、世界の1/3量が日本の推奨用量でもある。最小限の基盤治療さえ標準化できない状況でのランダム化比較試験の目的の設定は、きわめて困難である。　最近、悪者になりがちなワルファリンはPT-INRに応じた個別最適化が可能である。PT-INR 2～3を標的としたワルファリン治療を仮の標準治療として、各種NOACの開発試験が施行されたが、各種NOAC試験はINR 2～3を標的としたワルファリン治療による重篤な出血合併症が3％程度と、実臨床との解離を示した。実臨床では、PT-INR 2前後を標的とした医師もいれば、INR 1.6程度を標的とした医師もいる。アジア地区のPT-INRのコントロールは、実態として1.5～2程度であることも示されている1）。抗凝固薬のアームは、ワルファリンでも標的PT-INRの設定を標準化できない。抗血小板薬併用療法にて十分に出血イベントが起こることを経験している臨床医は、現実には低い標的PT-INRを設定していると想定されるが、実態のデータもない。過去に「標準治療」が確立されていない段階ではランダム化比較試験を施行しても、その結果を将来の「標準治療の転換」には利用できない。ヤンセン、バイエルが試験の「スポンサー」であるが、将来の「標準治療の転換」、適応拡大につながらない可能性のある試験への投資は難しかったと想定される。　抗血小板薬による出血リスクの増加を当然のこととして、抗凝固薬を減量するのは当然の発想である。しかし、ワルファリンではあえて、「脳卒中リスクを有する心房細動」にて十分に出血したPT-INR 2～3を標的とした。しかし、「スポンサー」が売っているリバーロキサバンは減量した。世界では「脳卒中リスクを有する心房細動」には20mgを使用するが、15mgに減量した。出血を恐れている以外の理由が考えられるだろうか？ 出血を恐れるのであれば、なぜワルファリンのPT-INRの標的を下げなかったのであろうか？　日本では適応を取得していないが、欧州では過去のATLAS-TIMI 51試験の結果に基づき、2.5mg×2/日のリバーロキサバンが急性冠症候群に承認されている。急性冠症候群の心血管イベントが減少し、出血イベントは増えることが2.5mg×2/日のリバーロキサバンでも示されているので、この用量にて「脳卒中リスクを有する心房細動」の心原性脳血栓塞栓を予防できれば、そこには新規性がある。　筆者は「標準治療」が確立されていない領域での「仮の標準治療」設定時には、試験の最初から終了まで一貫して当初の仮定が「仮の標準治療」であることを、著者、読者、共に理解しなければならないと思う。本試験にて「仮の標準治療」とされた抗血小板薬併用療法とPT-INR 2～3を標的としたワルファリン治療の組み合わせは、一般的な「脳卒中リスクを有する心房細動」に「PCI/Stent」をするときに、INR 2～3を標的としたワルファリンと抗血小板薬併用療法を併用すると、臨床的に意味のある出血イベントが年率27％も起こるとされた。New Engl J Medのような一流雑誌であっても、「仮の標準治療」とされるべきPT-INR 2～3を標的としたワルファリンと抗血小板薬併用療法の併用を「standard of therapy」と記載している。確立された「標準治療」のない領域にて「仮の標準治療」を設定するのは危険である。本試験の結果を拡大解釈しないように賢く対応することが重要と、筆者は考える。

1 疾患概要■ 定義ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia: HIT）は、治療のために投与されたヘパリンにより血小板が活性化され、血小板減少とともに新たな血栓・塞栓性疾患を併発する病態である。■ 疫学HITの頻度は報告によりさまざまであるが、欧米では約1～3％とされている。わが国においては多施設共同前向き観察研究の結果、ヘパリン治療を受けた患者の0.1～1％程度の発症率と考えられ1）、海外と比較してやや低い発症率と考えられる。■ 病因HITの発症において、血小板第４因子（platelet factor 4: PF4）とヘパリンの複合体に対する抗体（HIT抗体）が中心的な役割を果たす。PF4は、血小板α顆粒に貯蔵されているケモカインであり、血小板活性化に伴って流血中に放出される。PF4は血管内皮細胞上のヘパラン硫酸などのヘパリン様物質と結合するが、投与されたヘパリンはこの内皮細胞上のPF4と複合体を形成し、その結果PF4に立体構造の変化、新たなエピトープが露出すると推定されている。PF4・ヘパリン複合体に対してHIT抗体が産生され、HIT抗体はそのFab部分でPF4分子を認識する一方、そのFc部分が血小板上のFcγRIIA受容体に結合して、血小板を強く活性化する。また、HIT抗体は血小板のみならず、血管内皮細胞や単球の活性化も引き起こし、最終的にはトロンビンの過剰生成につながる。トロンビンは凝固系の中心的役割を担うだけでなく、血小板も強く活性化し、HITにおける病態の悪循環形成に関与していると考えられる2）。■ 症状典型例ではヘパリン投与の5～10日後にHITの発症を見るが、過去3ヵ月以内にヘパリンを投与された既往のある症例などでは、すでにHIT抗体が存在するためにヘパリン投与後HITが急激に発症することもある。通常血小板数は50％以上、また10万/μL以下に減少する。HIT症例では注射した部位に発赤や壊死などが起きやすい。HIT症例の35～75％に動静脈血栓症が起きるが、血栓症がすぐに起きない症例でもヘパリンを中止し、他の抗凝固療法を行わないと血栓症のリスクが高くなる。静脈血栓症としては深部静脈血栓、肺梗塞、脳静脈洞血栓などが知られるとともに、静脈血栓症より頻度は少ないが、動脈血栓症としては上下肢の急性動脈閉塞、脳梗塞、心筋梗塞などが起きる。■ 分類従来、ヘパリン投与後の血小板減少症は2つの型に分類されてきた。1型はヘパリン投与患者の約10％に認められ、ヘパリンの直接作用による非免疫性の機序で血小板減少が起きる。ヘパリン投与直後より、一過性の軽度から中等度の血小板減少が起きるが、血小板数は10万/μL以下になることは少なく、また、血栓症を起こすこともない。現在では本当の意味のHITではないと考えられ、ヘパリン関連性血小板減少症とも呼ばれる。2型は、免疫学的機序による血小板減少症と動静脈血栓症が起きるもので、現在はHITというと、この2型を意味する。2型には血小板減少が、ヘパリン投与後5～14日で起きる典型例と、直近（約100日以内）のヘパリン投与などにより、HIT抗体が高抗体価である患者にヘパリン投与した場合、数分から1日以内に急激に発症する症例があり、「急速発症型」と名付けられている。■ 予後HITの適切な治療が行われなかった場合、約50％の患者に動脈血栓症、静脈血栓症が起き、死亡率は10％を超える。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床診断ヘパリン投与後の血小板減少の程度、発症期間、血栓症の合併、注射した部位の発赤や壊死などのHITの臨床的特徴を用いた4T スコアリングシステムが開発され、臨床的に有用とされている3）（表）。低スコア（0～3）の場合は、ほぼHITの存在が否定できる。中間スコア、高スコアとHITの確率は高くなるが、血清学的診断の結果も考慮して、総合的に診断を行うことで、現在散見されるHITの過剰診断を防ぐことができる。画像を拡大する■ 血清学的診断免疫測定法などによるPF4・ヘパリン複合体検出法とHIT抗体が血小板を活性化させることを利用した機能的測定法がある。1）免疫測定法ELISA法、ラテックス凝集法、化学発光免疫測定法などがあり、後2法は保険収載されている。HIT検出の感度は高い（80～100％）が、特異度はやや低いとされており、免疫測定法によるHIT抗体陰性の症例はほぼ（90～99％）HITを否定しても良いとされている。偽陽性率が多い原因は、臨床的に意味がないと考えられているIgMやIgAを、実際にHITを引き起こすIgGとともに測り込んでしまうためと考えられている。強陽性例（とくにIgG抗体）は、弱陽性例よりもHITである可能性が高いと報告されている。2）機能的測定法HIT抗体が実際に血小板を強く活性化させるかどうかを判定する機能的測定法は、とくに特異度に優れており、臨床的にHITが疑われ、機能的測定法が陽性であれば、HITの診断に強く繋がる。患者血漿、ヘパリンを健康な人の血小板に加え、血小板凝集能を測定する方法、セロトニン放出などでHIT抗体の存在を評価する方法が行われている。ただ、機能的測定法は、高いクオリティコントロールと標準化を必要とし、わが国では研究室レベルにとどまる。最近、わが国では、HIT抗体により活性化された血小板より産生される血小板マイクロパーティクルをフローサイトメトリーで測定することにより、機能検査を行っている施設があり、臨床的に有用との評価を得ている4）。3 治療HITが疑われる場合は、ただちにヘパリンを中止し、HITの確定検査を行いながら、代替の抗凝固療法を始める。治療薬として投与されているヘパリンのみならず、ヘパリンロック、ヘパリンコーティングカテーテルなども中止する必要がある。また、HITによる血栓症がすでに起きてしまった場合は、血栓溶解療法、外科的血栓除去術も必要になることがあるが、この適応についてのわが国でのエビデンスは乏しい状態である。ワルファリン単独療法は、protein C、Sなどの低下によりかえって血栓症を増悪し、皮膚壊死などを来すので、禁忌である。ワルファリンは、抗トロンビン剤などの投与により血小板数がある程度回復したときに、投与を始め、臨床症状が安定化してからワルファリン単独投与に切り替える。アスピリンなどの抗血小板剤も、適応のある治療法とは認められていない。■ アルガトロバンとダナパロイドHITの治療法としてわが国で使用可能な薬剤は、アルガトロバン（商品名: ノバスタンHI、スロンノンHI）とダナパロイド（同: オルガラン）である。1）アルガトロバン合成トロンビン阻害剤であり、以前より脳血栓急性期、慢性動脈閉塞症などで認可されているが、最近になり医師主導型治験の結果、HITの治療薬として薬事承認された。アルガトロバンの初期投与量は、アメリカでは2.0μg/kg/分であり、aPTTを使用として投与前値の1.5～3倍になるように投与量を調節することが推奨されているが、日本人でこの量では出血傾向が起きるようであり、わが国での推奨初期投与量は0.7μg/kg/分（肝機能障害者では0.2μg/kg/分）である。2011年にはさらにHIT患者における体外循環時の灌流血液の凝固防止、HIT患者における経皮的冠動脈インターベンション（PCI）にも適応が拡大された。2）ダナパロイド低分子量のヘパリノイドであり、ヨーロッパ、北米などでHIT治療薬として使用され、その有効性は確認されている。わが国では播種性血管内凝固症候群（DIC）への適応は承認されているが、HITへの治療量についてはまだ確立していない。ダナパロイドの添付文書では、HIT抗体がこの薬剤と交差反応する場合は、原則禁忌と記載されているが、最近の大規模臨床研究では、ヘパリンとの交差反応（血清反応および血小板減少や新規の血栓症発生などの臨床経過より評価）は3.2％とかなり低い値であった5）。アルガトロバンと異なり胎盤通過性がないなどの利点があり、症例によってはわが国でも選択されるべき薬剤の1つであろう。4 今後の展望HITは、わが国における一般の認識度の増加とともに症例数が増加してきており、簡便で信頼性のある診断方法の開発が望まれる。新規経口抗凝固薬（NOAC）のHIT治療薬としてのエビデンスはまだ少ないが、これから検討が進むことが期待される。5 主たる診療科輸血部、心臓血管外科、循環器内科　など患者を紹介すべき施設国立循環器病研究センター病院　輸血管理室6 参考になるサイト診療・研究情報国立循環器病研究センター病院　輸血管理室（医療従事者向けのまとまった情報）NPO法人　血栓止血研究プロジェクト HITセンター（医療従事者向けのまとまった情報）1）Kawano H, et al. Br J Haematol. 2011;154:378-386.2）Warkentin TE. Curr Opin Crit Care. 2015;21:576-585.3）Greinacher A. N Engl J Med. 2015;373:252-261.4）Maeda T, et al. Thromb Haemost. 2014;112:624-626.5）Magnani HN, et al. Thromb Haemost. 2006;95:967-981.公開履歴初回2016年12月6日

第7回　NOAC