アトピー性皮膚炎の治療戦略アトピー性皮膚炎の治療では「寛解」という目標が重要です。それは「症状がない、もしくは症状があっても軽微で、かつ日常生活に支障がない状態」つまり「寛解」を目指すことが大切です。寛解が達成できると、患者さんのQOL（生活の質）などは大きく改善されますので、その目標をしっかり医師と患者さんの二人三脚で達成していきたいものです。寛解維持に向けて多くの患者さんは、外用薬を塗ったら良くなるけど、やめたらすぐ再燃する、ということを外来で話されます。「寛解、再燃」のスパイラルに陥ってしまうと、「やはり良くならない」「治療しても意味がない」と思われてしまい、治療を中断してしまう患者さんがいます。よく知られているように「よくなった」と感じた時点でも、皮膚の奥ではまだ炎症がくすぶっていることが多いのです。患者さんが自己判断で外用薬塗布の頻度を減らしてしまうと、皮膚症状が再燃してしまいがちです。そうならないためにも、私は、アトピー性皮膚炎の中等症～重症の患者さんに対しては、プロアクティブ療法と同時にかゆみの物質を血液で検査する「TARC検査」（保険適応あり）を希望される方に施行しています。これはアトピー性皮膚炎の症状に応じて増減することが知られていますので、TARCが正常範囲内にあることが寛解に向けた1つの数字での「見える化」となるかもしれません。治療方法の3本柱は「薬物療法」「スキンケア」「悪化因子の検索と対策」です。1）外用薬ステロイド、タクロリムス、デルゴシチニブ、ジファミラストの外用薬を用います。外用薬はFTU（finger tip unit）を考えて使用します。やさしく、すりこまないように塗るのが大切です。私はステロイド外用薬を使わなくても良い状態まで改善させることを治療目標の1つにしています。2）経口薬抗ヒスタミン薬をかゆみ止めとして使うことが多いです。経口JAK阻害薬であるバリシチニブ、ウパダシチニブ、アブロシチニブがアトピー性皮膚炎の治療薬として使用できるようになりました。多くの治療薬が登場して、重症な方にも治療が届きやすくなりました。時にシクロスポリンを用いることもありますが、長期間の使用で血圧上昇や腎臓への負担がかかりますので短期間の使用が望ましいです。3）注射薬（生物学的製剤）デュピルマブやネモリズマブ、トラロキヌマブなどが使用できます。これらの治療薬でかゆみや皮膚症状はかなりコントロールしやすくなりました。デュピルマブは、2021年のガイドラインで維持療法（寛解を維持するための治療）としても推奨されるようになりました。4）光線療法私はナローバンドUVB照射装置やエキシマランプを用いて光線療法を行っています。かゆみの強い部分にとくに効果を発揮してくれます。ステロイドなど外用薬の使用量を減らすことにも役立ちます。5）スキンケア皮膚のバリア機能および保湿因子を回復させることがスキンケアの大切な目的です。私は、スキンケアを重視しています。とくに出生直後から保湿外用剤によるスキンケアを行うことは、アトピー性皮膚炎の発症リスクを下げることも知られています1）。アトピー性皮膚炎の治療を実践していく上で、スキンケアはどの状態のアトピー性皮膚炎であっても大切です。1）Horimukai K. et al. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:824-830.プロアクティブ療法とはアトピー性皮膚炎の治療では、炎症を抑える治療で寛解となった後、外観上ほとんど異常がないように見えても潜在的な炎症が皮膚の奥で残っている状態がしばらく続いています。ここで治療をいったん止めてしまう患者さんが多いのですが、この状態で治療を中止してしまうと、すぐに炎症が再燃してしまいます。プロアクティブ療法とは、皮膚炎が軽快した後もステロイド外用薬などの使用を中止せず、しばらくの間お薬を継続する方法です。それにより、皮膚炎やかゆみの改善状態を長期間維持することができ、再発・再燃の頻度や重症化が減ることが期待できます。プロアクティブとは「先を見越した」「予防的な」という意味で捉えられています。反対に、「かゆいときに塗る、かゆくなくなったら薬を止める」というのが「リアクティブ療法」です。軽症のアトピー性皮膚炎では、リアクティブ療法でも十分なこともあります。『アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021』においても、プロアクティブ療法は「湿疹病変の寛解維持に有用かつ比較的安全性の高い治療法である」と記載され、推奨度1、エビデンスレベルAと高く推奨されています。プロアクティブ療法のやり方第1段階として、一番大切なことは「寛解導入」すなわち皮膚をツルツルの状態にしてしまうことです。そこではステロイド外用薬を1日2回、きっちりFTUを守って塗っていくことが大切です。光線療法をやる、デュピルマブの注射やJAK阻害薬の内服も重要です。ゴールはかゆみが止まることではなく、寛解することですから、しっかりツルツルの状態を作るまで頑張っていきます。寛解導入のためにはバックグラウンドとして保湿外用薬やスキンケアの継続を行ってくことも大切です。1）プロアクティブ療法を行う上で大切なことプロアクティブ療法はかゆみのあったところ、皮膚が荒れていたところにもステロイド外用薬をはじめとしたお薬を塗ることが大切です。長い期間ステロイドを塗ることへの不安もあると思いますが、20週間実施しても目立った副作用はなかったことも示されています。今はステロイド以外の治療薬もたくさんありますから、副作用が気になった場合は治りにくいところに光線療法を足す、デルゴシチニブやジファミラストなどの薬剤にスイッチするなどの対応が可能になります。2）プロアクティブ療法は患者さんには面倒くさい皮膚症状が寛解していると、お薬を塗るのは面倒くさいと患者さんは思います。ただ、プロアクティブ療法の目的は寛解を維持することですから、皮膚が荒れていたところにも塗っていくことは、再発防止のためには大切です。なお、アトピー性皮膚炎ガイドラインにはこのようにも記載されています。「外来での外用療法が主体となるアトピー性皮膚炎では、患者やその家族は治療の主体である」たしかに、プロアクティブ療法は面倒くさいですし、早く「塗らなくてもいい状態」になりたいはずの患者さんが頑張って毎日塗ることには、とても根気がいるはずですので医療従事者が、その頑張りを少しでも後押しできたらと思います。〔プロアクティブ療法FAQ〕プロアクティブ療法のメリットは？ステロイドの使用量をなるべく少なくして寛解を維持すること。プロアクティブ療法をやっていても痒い場合の対処は？まだ寛解に至っていない状況です。まず寛解導入をやり直しましょう。プロアクティブ療法を行っているとき、保湿も行ったほうが良いか？毎日行ってください！プロアクティブ療法では、いつまでステロイドを使う必要があるか？実は明確な答えがないのです。寛解導入が成功したあと、ステロイドを徐々にタクロリムスやデルゴシチニブなどの抗炎症外用薬にシフトしていき、結果としてステロイドを卒業していく、つまり「卒ステ」というのが目標になると思います。ずっと落ち着いていたのに、急にかゆくなってきた場合の対処は？再び寛解導入を目指してステロイド外用薬をしっかり塗る、光線療法を行う、などの治療を行います。かゆくなくなっても乾燥している部位への対処は？皮膚炎が治りきっていないところも多い可能性があります。しっかり治ると皮膚がツルツルとした柔らかい質感になってきます。ステロイドを終わらせることができましたが、治療薬はいつまで塗ったら良いか？しっかり治った状態をどう維持するか、明確な答えはありません。タクロリムス、デルゴシチニブ、ジファミラストは長期に外用することに伴う副作用は知られていません。寛解がしっかり維持されていれば、少しずつお薬を塗る間隔をあけながら保湿のみに移行していくのをお勧めします。佐伯秀久ほか. 日皮会誌. 2021:131;2691-2777.

経口JAK阻害薬では、ウパダシチニブ、バリシチニブ、アブロシチニブがアトピー性皮膚炎の治療薬として使用できるようになり、重症の患者さんにも治療が届きやすくなりました。時にシクロスポリンを用いることもありますが、長期間の使用で血圧上昇や腎臓への負担がかかりますので短期間の使用が望ましいです。ウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）ウパダシチニブはJAK1を阻害する薬剤です。通常は15mg錠を1日1回1錠、毎日服用しますが、患者さんの状態によっては7.5mgへの減量が可能です。アトピー性皮膚炎に限って倍量の30mgを処方することができます。ウパダシチニブの薬価7.5mg：2594.6円/錠15mg：5089.2円/錠30mg：7351.8円/錠バリシチニブ（商品名：オルミエント）バリシチニブはJAK1/JAK2を阻害する薬剤で、皮膚科領域ではアトピー性皮膚炎と円形脱毛症（ただし、脱毛部位が広範囲に及ぶ難治の場合限定）に適応があります。用量は4mgを1日1回経口投与する。状態に応じ適宜減量となっています。相互作用がありますので、プロベネシドを内服している患者さんは減量が望ましいとされています。バリシチニブの薬価2mg：2705.9円/錠4mg：5274.9円/錠アブロシチニブ（商品名：サイバインコ）アブロシチニブはウパダシチニブと同じくJAK1を阻害する薬剤です。50mg、100mg、200mgの3剤形があり、通常用量の100mgから増やしたり減らしたりできます。状況に応じて柔軟な処方ができるのは利点です。適応はアトピー性皮膚炎のみになります。アブロシチニブの薬価50mg：2587.4円/錠100mg：5044円/錠200mg：7566.1円/錠〔アトピー性皮膚炎でのJAK阻害薬処方の注意点〕診療ガイドラインでは、次のように定められています。JAK阻害薬の内服は、「事前に十分な外用薬などの治療を行っていても難治であった方」が対象となります。今まで何もやっていない方であれば6ヵ月程度はガイドラインに沿った外用薬による治療を行い、それでも改善しない場合に使用します。投与の要否にあたっては、以下に該当する患者であることを確認する必要があります。（1）アトピー性皮膚炎診療ガイドラインを参考に、アトピー性皮膚炎の確定診断がなされている。（2）抗炎症外用薬による治療では十分な効果が得られず、一定以上の疾患活動性を有する、または、ステロイド外用薬やカルシニューリン阻害外用薬に対する過敏症、顕著な局所性副作用もしくは全身性副作用により、これらの抗炎症外用薬のみによる治療の継続が困難で、一定以上の疾患活動性を有する成人アトピー性皮膚炎患者である。a）アトピー性皮膚炎診療ガイドラインで、重症度に応じて推奨されるステロイド外用薬（ストロングクラス以上）やカルシニューリン阻害外用薬による適切な治療を直近の6ヵ月以上行っている。b）以下のいずれにも該当する状態。IGAスコア3以上EASIスコア16以上、または顔面の広範囲に強い炎症を伴う皮疹を有する（目安として頭頸部のEASIスコアが2.4以上）体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が10％以上同時に、投与できる施設も決められております。次に掲げる医師要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当する施設です。ア）医師免許取得後2年の初期研修を終了した後に、5年以上の皮膚科診療の臨床研修を行っていること。イ）医師免許取得後2年の初期研修を終了した後に6年以上の臨床経験を有していること。うち、3年以上は、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー診療の臨床研修を行っていること。また、日本皮膚科学会でも届出制度を作っています。乾癬の生物学的製剤のように承認制度は設けていませんが、薬剤の特性上、下記の要件を満たした上で届出した上で、使用することになっています。1）皮膚科専門医が常勤していること2）乾癬生物学的製剤安全対策講習会の受講履歴があること3）薬剤の導入および維持において近隣の施設に必要な検査をお願いできること

　発症100日以内の10～30歳の1型糖尿病患者に対し、バリシチニブの48週間経口投与は、プラセボ投与と比較して、混合食負荷後のC-ペプチド濃度で測定したβ細胞機能を維持すると思われることが、オーストラリア・St. Vincent's Institute of Medical ResearchのMichaela Waibel氏らによる第II相の二重盲検プラセボ対照無作為化試験で示された。バリシチニブなどJAK阻害薬は、サイトカインシグナル伝達を阻害することで、いくつかの自己免疫疾患に対して有効な疾患修飾薬である。バリシチニブが1型糖尿病のβ細胞機能を維持可能かどうかは明らかになっていなかった。NEJM誌2023年12月7日号掲載の報告。対プラセボで、2時間混合食負荷試験中のC-ペプチド濃度平均値を比較　研究グループは2020年11月～2022年2月に、オーストラリアの医療機関4ヵ所を通じて、1型糖尿病の診断後100日以内の10～30歳を対象に試験を開始した。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはバリシチニブ（1日1回4mg）を48週間経口投与、もう一方にはプラセボを投与した。　主要アウトカムは、48週時点の2時間混合食負荷試験中の平均C-ペプチド濃度で、濃度-時間曲線下面積で算出した。副次アウトカムは、糖化ヘモグロビン値のベースラインからの変化、1日インスリン投与量、持続血糖モニタリングで評価した血糖コントロールの指標などだった。1日インスリン投与量、糖化ヘモグロビン値は両群同等　被験者総数は91例（バリシチニブ群は60例、プラセボ群は31例）だった。　48週時点の混合食負荷後平均C-ペプチド濃度の中央値は、バリシチニブ群は0.65 nmol/L/分（四分位範囲[IQR]：0.31～0.82）、プラセボ群0.43 nmol/L/分（0.13～0.63）だった（p＝0.001）。　48週時点の1日インスリン投与量平均値は、バリシチニブ群0.41 U/kg/日（95％信頼区間[CI]：0.35～0.48）、プラセボ群で0.52 U/kg/日（0.44～0.60）だった。糖化ヘモグロビン値平均値も両群で同等だった。　一方で、48週時点の持続血糖モニタリングによる血糖値の変動係数平均値は、バリシチニブ群29.6％（95％CI：27.8～31.3）、プラセボ群33.8％（31.5～36.2）だった。　有害事象の発現頻度および重症度は両群で同程度で、重篤な治療関連有害事象は報告されなかった。

　無作為化比較試験35件の皮膚疾患患者2万例超を対象としたメタ解析において、JAK阻害薬の使用はプラセボ/実薬対照と比較して、主要心血管イベント（MACE）および全死亡、静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク増加と関連しなかった。米国・New York University Grossman School of MedicineのJenne P. Ingrassia氏らが報告した。JAK阻害薬は、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症などの皮膚疾患に対する有効な治療選択肢であるが、米国食品医薬品局（FDA）が経口・外用JAK阻害薬について、MACE、VTE、重篤な感染症、悪性新生物、死亡のリスク増加に関する枠囲み警告（boxed warning）を付している。しかし、この枠囲み警告は関節リウマチ患者を対象とした「Oral Rheumatoid Arthritis Trial（ORAL）Surveillance試験」の結果に基づくもので、皮膚疾患患者で同様の関連が観察されるかは明らかになっていなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年11月1日号掲載の報告。　研究グループは、皮膚疾患患者におけるJAK阻害薬とMACE、全死亡、VTEの関連を評価するシステマティック・レビューおよびメタ解析を実施した。　データベース開始日～2023年4月1日の期間にPubMed、ClinicalTrials.govに登録された研究を検索し、皮膚疾患に対してJAK阻害薬を用いた第III相無作為化比較試験を抽出した。JAK阻害薬はFDA承認または承認申請中、あるいはEUや日本で承認されている薬剤とした。対照群の設定されていない試験、ケースレポート、観察研究、レビューに関する論文は除外した。　システマティック・レビューおよびメタ解析は、PRISMAガイドラインに則って実施した。有害事象はランダム効果モデルとDerSimonian-Laird法を用いてオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出して評価した。2人の独立した著者によりデータの抽出と質的評価が行われた。　主要アウトカムは、MACEおよび全死亡の複合、VTEであった。　主な結果は以下のとおり。・システマティック・レビューおよびメタ解析は、無作為化比較試験35件とその参加者2万651例を対象とした。・対象患者の平均年齢（標準偏差［SD］）は38.5（10.1）歳、男性は54％であった。・平均追跡期間（SD）は、4.9（2.68）ヵ月であった。・MACEおよび全死亡の複合（OR：0.83、95％CI：0.44～1.57）、VTE（同：0.52、0.26～1.04）について、JAK阻害薬とプラセボ/実薬対照に有意差は認められなかった。

　関節リウマチ（RA）に対する治療薬の中では比較的新しいJAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬は、その効果を疑問視する声があったものの、実臨床下において全般的に大きな効果を上げていることが、新たな研究で明らかになった。JAK阻害薬は、体内での炎症に関わっているサイトカインの細胞内伝達に必要な酵素であるJAKの働きを阻害することで炎症を制御する内服薬。神戸大学医学部附属病院の林申也氏らによるこの研究結果は、「Rheumatology」に11月1日掲載された。　RAは、免疫系が体内の関節組織を誤って攻撃することにより引き起こされる自己免疫疾患で、関節の痛み、腫れ、こわばりなどを引き起こす。炎症が全身に広がると、時間の経過とともに、心臓、肺、皮膚、目など、体の他の部位にも問題が生じる可能性がある。RA治療薬の多くは、免疫反応の一部を標的とすることで関節障害の進行を遅らせる。JAK阻害薬もそのような治療薬の一つだ。しかし、本研究には関与していない、米Rheumatology AssociatesのStanley Cohen氏は、「JAK阻害薬は、RA治療の第一選択肢とは考えられていない」と言う。　その理由としてCohen氏は、2021年に実施された試験に言及する。高血圧や糖尿病といった心疾患や脳卒中のリスク因子を一つ以上有する50歳以上のRA患者を対象にしたこの試験では、JAK阻害薬のトファシチニブを投与された患者では、TNF（腫瘍壊死因子）阻害薬を投与された患者に比べて心筋梗塞や脳卒中、特定のがんの発症リスクの高いことが示された。この結果を受けて米食品医薬品局（FDA）は、RA治療に使われる全てのJAK阻害薬に枠組み警告を追加するとともに、医師に対して、1種類以上のTNF阻害薬が奏効しなかった患者に対してのみJAK阻害薬の処方を検討するよう求めた。　林氏らは今回、622人の成人RA患者を対象に、JAK阻害薬のトファシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、ウパダシチニブの有効性と安全性を実臨床下で比較した。治療の前後に、clinical disease activity index（CDAI、臨床疾患活動性指標）と修正版Health Assessment Questionnaire（mHAQ）で評価を行い、炎症反応マーカーとされるC反応性蛋白（CRP）レベルを測定し、治療開始から6カ月時点でのCDAIでの寛解または低疾患活動性率（low disease activity；LDA）を比較した。　その結果、治療開始後6カ月間での全体での治療継続率は85.4％であり、それぞれのJAK阻害薬による治療を受けた患者間で継続率に有意な差は認められなかった。また、治療6カ月目までに投薬により生じた有害事象や投薬の効果が得られないことを理由に治療を中止した患者の割合についても、4群間で有意な差はなかった。　治療開始後6カ月時点で、およそ3分の1の患者がRAの寛解を達成し（CDAI寛解率は、トファシチニブ群で35％、バリシチニブ群で30％、ペフィシチニブ群で46％、ウパダシチニブ群で44％）、80％以上がLDAを達成していた（CDAI-LDAは同順で、87％、85％、89％、82％）。治療開始後6カ月時点で、CDAIとmHAQの平均スコア、CRPレベル、CDAI寛解率、CDAI-LDAに、4群間で有意な差は認められなかった。　Cohen氏は、「この研究は、JAK阻害薬による治療の有効性を確証するものだ。また、それぞれのJAK阻害薬の有効性が同等である可能性も示唆された。複数のJAK阻害薬が臨床試験で直接比較されたことはこれまでに一度もないが、それぞれのJAK阻害薬に関する個別の試験では、本研究と同様の有効性が示されている。今回の研究のような『実際の経験』は、そのような試験で報告された結果を確証するものだ」と述べる。　一方、JAK阻害薬の安全性についてCohen氏は、「TNF阻害薬と比べると、有害事象のリスクが若干高まるものの、全体的にリスクはかなり低く、TNF阻害薬や他の生物学的製剤のリスクと同程度だといえる」との見方を示す。同氏によると、JAK阻害薬により帯状疱疹のリスクが高まる可能性があるとのことだが、同氏は、「このリスクは、帯状疱疹のワクチン接種で対処可能だ」と話している。　なお、本研究は外部からの資金援助を受けていないが、共著者の中には、JAK阻害薬の製造会社から資金提供を受けている者も含まれている。

このコンテンツでは、乾癬の治療法について解説していきます。日常診療のアップデートに、ぜひご活用ください。講師紹介多くの乾癬患者さんたちからは、「ずっと同じ薬ばっかりで良くならない」というお声を多く頂きます。乾癬の治療は塗り薬しかない、と思っておられる方も多いかもしれません。しかし、そうではありません。乾癬は治療に苦労する皮膚疾患でありますが、ここ10年ほどで大変多くの治療薬が出てきました。皮膚の症状は大半の方でコントロール可能になりました。今、患者さんの乾癬はどんな状態でしょうか？患者さんのライフスタイルに応じて、適切な治療方針を選ぶための参考にしていただけると幸いです。治療がうまくいかないとき、マンネリ化したときに、次の一手を考えるヒントになってくれると思っております。このページでは、乾癬について保険適用のある治療について解説しています。乾癬には尋常性乾癬、乾癬性関節炎（関節症性乾癬）、乾癬性紅皮症、汎発性膿疱性乾癬、滴状乾癬の5種類があります。薬によって適用が異なりますので、ご注意ください。1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬1-1．ステロイド外用薬ステロイド外用薬は皮膚疾患に幅広く使われていますが、もちろん乾癬にも有効です。今のところ、乾癬に一番多く使われているお薬です。多くの乾癬患者さんは、一度は塗ったことがあると思います。ステロイドは昔からある薬ですが、ここにも進歩があります。ステロイド外用薬の弱点は長期に使うと副作用が出てくる点なのですが、それを和らげるための手だてとしてシャンプーになっている薬が出ました。コムクロシャンプー（一般名：クロベタゾールプロピオン酸エステル）というもので、15分だけつける、という方法を用いて副作用を減らす工夫がなされています。また、シャンプーは薬を塗りにくい頭という場所の特性を生かした大変興味深い方法です。なお、ステロイドの飲み薬は乾癬には通常使用しません。長期的なステロイド外用薬の副作用を避けるためにも、ステロイド外用薬単体での長期的な治療は避ける必要があります。治療が長引いてきた場合は方法を見直しましょう。1-2．ビタミンD3外用薬乾癬患者さんの塗り薬で、一番大切なのはビタミンD3です。効果が出てくるまで時間がかかりますが、一度改善すると再発しにくいこと、長期間塗っても副作用が出にくいことが大切なポイントです。ただし、大量に塗ると血液中のカルシウムが増え過ぎて二日酔いのような症状（高カルシウム血症）が出る可能性がありますので、注意が必要です。皮膚の増殖を抑えるのが主な効き目ですが、IL-17という乾癬の皮膚症状に重要な役割を果たすタンパクを作りにくくすることにも役立ちます。1日2回塗ることが推奨されています。カルシポトリオール（商品名：ドボネックス）：軟膏マキサカルシトール（商品名：オキサロール）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファハイ）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファ）：軟膏、ローション、クリーム1-3．配合外用薬配合外用薬も、ここ10年の進歩の1つです。ステロイドとビタミンD3の2つを配合させた薬がデビューし、乾癬の治療に幅広く使われるようになりました。昔は、ステロイド外用薬とビタミンD3外用薬を薬局で混ぜてもらって処方されることが多かったと思います。お薬の性質上、単純に混ぜるだけでは効果が落ちてしまいます。そのため、ステロイドとビタミンD3の両方を使いたい場合は、重ねて塗るか、両方とも特殊な製法で配合した塗り薬を使う必要があります。乾癬の塗り薬が効かない人は、まず混ぜた薬を使っていないか確認する必要があります。国内では、現在2種類の配合外用薬が使用可能です。カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（商品名：ドボベット）：軟膏、ゲル、フォームゲル剤があるので頭皮の中に塗るのにも向いています。頭皮の中に塗る際は、意外にベタつくことに注意が必要です。また、フォーム剤もデビューしました。フォーム剤は塗りやすさから海外で多く使われているようです。上手に使わないと飛び散るので注意が必要です。マキサカルシトール／ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（商品名：マーデュオックス）：軟膏ページTOPへ2．経口薬2-1．アプレミラスト（商品名：オテズラ）PDE4（ホスホジエステラーゼ4）という酵素をブロックする薬です。頭痛、吐き気、下痢などの副作用が最初に出ることが多いので、お薬に体を慣らしていくためのスターターパックがあります。副作用は使っていくうちに慣れてくることが多いです。長期的に内服すると体重減少の副作用もあります。効果はゆっくり出てくるので、焦らず使用することが大切です。痒みや関節の痛みにも効果があります。注射薬のような劇的な効果ではないですが、症状が軽くなるので塗り薬を塗るのが面倒な方や小さなぶつぶつがたくさん出ている方には向いています。当院では小さなぶつぶつがたくさん出て塗りにくい方、頭のぶつぶつやかさぶたが治りにくい方、少し関節が痛い方、手足に分厚いかさぶたができて治りにくい方などに使っています。また、生物学的製剤の治療が終了した、もしくは何らかの理由で中断せざるを得なかった方にも使用できます。腎機能が低下している方は、半分の量で内服する必要があります。2-2．シクロスポリン（商品名：ネオーラル）乾癬が出てくるのに重要な働きをするT細胞の働きを抑える薬です。効果は比較的速やかで、量を多くすると生物学的製剤に近いくらいの効果を得ることもできます。ただし、血圧上昇などの副作用があることは注意が必要です。長期間内服すると、腎臓にダメージが起こります。海外のガイドラインでは1年程度の服用にとどめるように勧められています。これらの理由もあり、定期的な血液検査を必要としています。2-3．メトトレキサート（商品名：リウマトレックス）リウマチではよく使われている薬ではありますが、乾癬でも最近保険適用になりました。リウマトレックスだけがジェネリックも含め乾癬に保険適用となっています。日本皮膚科学会の生物学的製剤使用承認施設でのみ乾癬に使用できます。妊娠計画の少なくとも3ヵ月前から男性、女性とも内服を中断しなければなりません。腎機能障害のある方には使用できません。副作用対策として葉酸製剤を内服することがあります。2-4．エトレチナート（商品名：チガソン）エトレチナートはビタミンA誘導体であり、免疫を落とさないことにより光線療法との併用が可能です。表皮細胞の異常増殖を抑えてくれることで効果を発揮します。唇が荒れる、手足の皮がむける、皮膚が薄くなるなどの副作用があります。催奇形性といって、お腹の赤ちゃんに奇形を起こす副作用が報告されています。そのため女性は服用中止後2年間、男性は半年間避妊することが必要になります。2-5．ウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）乾癬性関節炎（関節症性乾癬）に適応があります。JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬という新しいメカニズムの治療薬です。もともと関節リウマチの治療薬として使用されていました。皮膚にも効果があります。15mg錠を1日1回内服します。帯状疱疹のリスクが高まることが知られていますので、この治療薬を検討されている方には事前に帯状疱疹ワクチンの接種を強くお勧めしています。深部静脈血栓症、肺塞栓症といった血栓のリスクが高まります。そのための注意が必要になります。また、生物学的製剤と同様に事前に結核の検査をする必要があります。2-6．デュークラバシチニブ（商品名：ソーティクツ）2022年11月デビューの内服薬です。既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。比較的副作用の少ない薬ですが、TYK2という分子をブロックするJAK阻害薬というジャンルに入っているため、日本皮膚科学会の分子標的薬使用承認施設のみで投与可能となっています。成人にはデュークラバシチニブとして1回6mgを1日1回経口投与します。ページTOPへ3．光線療法治療の位置付けとしては、寛解導入、すなわち週2～3回程度の細かい間隔で照射し、ぶつぶつをできるだけ消失させるのを最初の目的としています。効果が出て皮膚症状が寛解したら間隔をのばしていく、ないしは中止します。ナローバンドUVBは発がん性が上昇するリスクは今のところ報告されていません。しかし、紫外線であるため、ダラダラと継続して無駄な照射をしないように気を付けることも大切です。ページTOPへ4．顆粒球吸着除去療法アダカラムという特殊な体外循環装置を使い、白血球の一部である、活性化した顆粒球を取り除く方法です。膿疱性乾癬に保険適用があります。薬剤の投与をしないため、妊娠中でも実施できます。ページTOPへ5．生物学的製剤乾癬の治療は、2010年に生物学的製剤が使えるようになってから劇的に変化しました。今までの治療で効果がなかった患者さんも、この薬の投与を開始してから皮膚や関節の症状と無縁の生活を送れるようになってきました。このように非常によく効く薬なのですが、大変高額です。そのため、高額療養費制度の理解や活用も大切になってきます。どんどん薬剤の開発が進み、10年で10種類以上のお薬が乾癬に対して使えるようになってきました。生物学的製剤が使えない方、注意が必要な方活動性の結核を含む重い感染症がある方は使用できませんので、事前にしっかりと検査を行い、必要な対処を行ってから投与する必要があります。また、悪性腫瘍のある方は投与禁忌ではありませんが、投与に当たっては（がん治療の）主治医としっかり相談・確認して慎重に進めなければなりません。現在、乾癬に使える生物学的製剤だけで、こんなにたくさんの種類があります（2023年9月現在）。画像を拡大する（各薬剤の電子添付文書を基にケアネット作成）5-1．TNF-α阻害薬TNF-αというタンパクをブロックする薬です。TNF-αは体のあちこちで作られ、乾癬を悪化させていきます。内臓脂肪からも作られます。メタボ気味の人は内臓脂肪からのTNF-αが増えてきます。すると、インスリン抵抗性といって血糖が上がりやすい状態になってしまうこともあります。これをブロックすることで、全身のさまざまな炎症を抑えてくれることも期待されています。また、関節炎にも効果が高いです。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の症状が進行すると骨びらんという骨へのダメージが来るのですが、TNF-α阻害薬は骨破壊を抑え、回復させてくれる効果が期待できます。インフリキシマブ（商品名：レミケード）唯一、これだけが点滴で投与する薬です。効果不十分時に増量ないし投与期間を短縮することが可能です。アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）2週間に1回皮下注射する薬です。効果不十分時に増量することが可能です。シリンジだけでなく、ペン型の注射器具があるため自己注射が簡単に行えます。セルトリズマブ ペゴル（商品名：シムジア）この薬剤は製法が特殊であり、胎盤をお薬が通過しにくいことがわかっています。そのため唯一、妊娠中でも使える生物学的製剤です。TNF-α阻害薬が使えない人うっ血性心不全のある方多発性硬化症などの脱髄性疾患をお持ちの方TNF-α阻害薬はどんな人に向いている？乾癬性関節炎（関節症性乾癬）で、とくに関節の症状が強い人メタボ気味の人炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病）の既往がある人体重が重い人インフリキシマブは体重1kg当たり5mgの量を投与します。体重がかなり重い方は十分な薬剤量を行きわたらせるためにインフリキシマブを選択することがあります。5-2．IL-23阻害薬IL-12/23 p40阻害薬のウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）が最初に出ました。IL-23はp40とp19というタンパクが合体しているものです。p40はIL-12という別のタンパクにも含まれている構造のため、IL-12/23 p40阻害薬は乾癬に関係のない細胞の働きも弱めてしまいます。そこで、ウステキヌマブ以降に出た次世代型のIL-23阻害薬は、p19をブロックすることでよりピンポイントな効き目を実現させています。すべての薬剤にある特長は、効果が持続しやすい、投与間隔が長いという点、副作用が少ないことです。ウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）2011年から使用されている薬剤です。効果不十分な場合に増量できるのが特徴です。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）掌蹠膿疱症にも適応があります。維持投与期は8週間に1回の投与を行います。リサンキズマブ（商品名：スキリージ）維持投与期は12週間に1回という長さが魅力です。チルドラキズマブ（商品名：イルミア）尋常性乾癬のみに適応があります。この薬剤も維持投与期は12週間に1回です。IL-23阻害薬はどんな人に向いている？治りにくい尋常性乾癬の方仕事が忙しくて通院が大変な方自分で注射を打つのが怖い方5-3．IL-17阻害薬IL-17とは乾癬を発症させるのに大変重要な役割を果たすタンパクです。IL-17にはIL-17AからFまでの6つのサブファミリーがあります。とくにIL-17ファミリーの中で乾癬の成り立ちに重要な役割を果たすタンパクが、IL-17AとIL-17Fです。治療効果が早く出ること、そして4種類の薬剤それぞれ非常に高い効果が得られることが特長です。セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブは維持投与期に自己注射をすることが可能です。セクキヌマブ（商品名：コセンティクス）最初の1ヵ月に毎週注射をすることで効果を早く出せることが特長です。完全ヒト型抗体であり、中和抗体が出にくいのが特徴です。成人には300mgを投与しますが、状況により減量が可能です。生物学的製剤の中で唯一小児にも適応があります。通常、6歳以上の小児にはセクキヌマブ（遺伝子組換え）として、体重50kg未満の患者には1回75mgを、体重50kg以上の患者には1回150mgを皮下投与します。なお、体重50kg以上の患者では、状態に応じて1回300mgを投与することができます。イキセキズマブ（商品名：トルツ）IL-17Aを阻害します。薬剤の特長として高い治療効果が早期から出てくることが多いです。効果がいまひとつだったり、安定しなかったりするとき、つまり使用開始後12週時点で効果不十分な場合には、投与期間を短縮することが可能です。乾癬の皮膚や関節症状が強い方、安定しない方に向いています。ブロダルマブ（商品名：ルミセフ）この薬剤は、乾癬の治療薬ではIL-17の受容体であるIL-17RAをブロックする薬です。そのため、IL-17A、IL-17A/F、IL-17C、IL-17E、IL-17Fが受容体に結合するのをブロックすることができます。皮膚症状に対しては、かなり有効性が期待できる薬剤です。ビメキズマブ（商品名：ビンゼレックス）IL-17A、IL-17Fをブロックできる薬剤です。尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）には適応がありません。今までの治療でうまくいかなかった人でも鋭い効果を出すことが期待されています。IL-17阻害薬が使えない方炎症性腸疾患のある方IL-17は腸管のバリア機能を保つために重要な役割を果たします。炎症性腸疾患のある方は、IL-17をブロックすることで悪化する可能性があります。真菌感染症のある方IL-17は真菌（カビ）の防御に大切な働きをします。そのため、これらの感染症がある方は、IL-17をブロックすることで悪化させてしまう可能性があります。IL-17阻害薬はどんな人に向いている？皮膚の症状がかなり重度な方自分で注射を打てる方素早い効果を期待している方5-4．IL-36受容体阻害薬スペソリマブ（商品名：スペビゴ）抗IL-36受容体抗体であるスペソリマブが主成分です。膿疱性乾癬における急性症状の改善、という適応で保険収載されました。投与開始1週後に有意な膿疱の減少、12週後には84.4％の患者で膿疱が消失という劇的な効果を呈することが知られています。ページTOPへまとめ乾癬の治療薬、治療法はたくさんあることがおわかりいただけたと思います。乾癬の治療に絶対の正解はありませんが、いろいろな治し方を知り、治療方針を決めていく参考になればと思っております。乾癬の治療薬は、まだたくさん開発されています。内服薬（RORγtインバースアゴニスト）、外用薬（アリル炭化水素受容体モジュレーター）などが治験中です。今後も多くの治療選択肢ができることで、乾癬患者さんたちの未来は明るくなっていくのではと期待しています。1）森田明理ほか. 乾癬の光線療法ガイドライン. 日皮会誌. 2016;126:1239-1262.2）佐伯秀久ほか. 乾癬における生物学的製剤の使用ガイダンス（2022年版）. 日皮会誌. 2022;132:2271-2296.3）各薬剤の電子添付文書

　ノバルティス ファーマは2023年8月23日、JAK阻害薬ルキソリチニブ（商品名：ジャカビ）について、「造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）」の効能又は効果の追加承認を取得した。　移植片対宿主病（GVHD）は、同種造血幹細胞移植で多く認められる移植合併症である。ドナー由来の免疫細胞が、移植を受けた宿主の正常な組織を攻撃することにより引き起こされる。GVHDは急性GVHDと慢性GVHDに分けられる。　今回の効能追加承認は、急性GVHDに対するルキソリチニブの国際共同第III相試験（C2301試験/REACH2試験）と、慢性GVHDに対する国際共同第III相試験（D2301試験/REACH3試験）のデータに基づいている。両試験とも主要評価項目を達成し、忍容可能な安全性プロファイルも示された。　GVHDの現在の標準治療は、副腎皮質ステロイドの全身投与とされているが、半数の患者がステロイド抵抗性を来すとされる。そのような患者では、免疫抑制薬などさまざまな治療が行われるが、いずれも有用性が示されておらず、保険償還されている薬剤も限られている。このような状況の中、より有効で安全な治療法が望まれていた。

12歳から使用可能な経口の円形脱毛症治療薬「リットフーロカプセル50mg」今回は、JAK3/TECファミリーキナーゼ阻害薬「リトレシチニブ（商品名：リットフーロカプセル50mg、製造販売元：ファイザー）」を紹介します。本剤は、12歳以上の小児から使用できる円形脱毛症治療の経口薬であり、広い患者におけるQOL向上が期待されます。＜効能・効果＞円形脱毛症（ただし、脱毛部位が広範囲に及ぶ難治の場合に限る）の適応で、2023年6月26日に製造販売承認を取得しました。本剤投与開始時に、頭部全体のおおむね50％以上に脱毛が認められ、過去6ヵ月程度毛髪に自然再生が認められない患者に投与します。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上の小児には、リトレシチニブとして50mgを1日1回経口投与しますなお、本剤による治療反応は、通常投与開始から48週までには得られるため、48週までに治療反応が得られない場合は投与中止を考慮します。＜安全性＞1％以上に認められた臨床検査値異常を含む副作用として、悪心、下痢、腹痛、疲労、気道感染、咽頭炎、毛包炎、尿路感染、頭痛、ざ瘡、蕁麻疹が報告されています。なお、重大な副作用として、感染症（帯状疱疹［0.9％］、口腔ヘルペス［0.8％］、単純ヘルペス［0.5％］、COVID-19［0.2％］、敗血症［0.1％］など）、リンパ球減少（1.6％）、血小板減少（0.3％）、ヘモグロビン減少（0.2％）、好中球減少（0.2％）、静脈血栓塞栓症（頻度不明）、肝機能障害（ALT上昇［0.9％］、AST上昇［0.5％］）、出血（鼻出血［0.5％］、尿中血陽性［0.1％］、挫傷［0.1％］など）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、脱毛の原因となる免疫関連の酵素の働きを抑えることで、円形脱毛症の症状を改善します。2.免疫を抑える作用があるため、発熱、寒気、体のだるさ、咳の継続などの一般的な感染症症状のほか、帯状疱疹や単純ヘルペスなどの症状に注意し、気になる症状が現れた場合は速やかにご相談ください。3.本剤を使用している間は、生ワクチン（BCG、麻疹・風疹混合/単独、水痘、おたふく風邪など）の接種ができないので、接種の必要がある場合は医師にご相談ください。4.妊婦または妊娠している可能性がある人はこの薬を使用することはできません。妊娠する可能性のある人は、この薬を使用している間および使用終了後１ヵ月間は、適切な避妊を行ってください。5.ふくらはぎの色の変化、痛み、腫れ、息苦しさなどの症状が現れた場合は、すぐに医師にご連絡ください。＜Shimo's eyes＞円形脱毛症は、ストレスや疲労、感染症などをきっかけとして、自己の免疫細胞が毛包を攻撃することで脱毛症状が起こる疾患です。急性期と症状固定期（脱毛症状が約半年超）に分けられ、急性期で脱毛斑が単発または少数の場合には発症後1年以内の回復が期待できます。一方、急性期後に自然再生が認められず、脱毛症状が継続する重症の円形脱毛症では回復率は低いとされ、診療ガイドラインには局所免疫療法や紫外線療法などの治療が記載されていますが、より簡便で効果的な治療法が求められていました。本剤は、JAK3および5種類のTECファミリーキナーゼを不可逆的に阻害する共有結合形成型の経口投与可能な低分子製剤です。円形脱毛症の病態に関与するIL-15、IL-21などの共通γ鎖受容体のシグナル伝達をJAK3阻害により強力に抑制し、CD8陽性T細胞およびNK細胞の細胞溶解能をTECファミリーキナーゼ阻害により抑制することで治療効果を発揮します。全頭型および汎発型を含む円形脱毛症を有する患者を対象とした国際共同治験（ALLEGRO-2b/3、ALLEGRO-LT）で、本剤投与群は、24週時のSALT≦20（頭部脱毛が20％以下）達成割合はプラセボと比較して統計的に有意な改善を示しました。なお、円形脱毛症に使用する経口JAK阻害薬として、すでにバリシチニブ（商品名：オルミエント）が2022年6月に適応追加になっています。バリシチニブは15歳以上が対象ですが、本剤は12歳以上の小児でも使用可能です。本剤はほかのJAK阻害薬と同様に、活動性結核、妊娠中、血球減少は禁忌となっています。また、感染症の発症、帯状疱疹やB型肝炎ウイルスの再活性化の懸念もあるため、症状の発現が認められた場合にはすぐに受診するよう患者さんに説明しましょう。円形脱毛症は、多くの場合は頭皮で脱毛しますが、ときには眉毛、まつ毛を含む頭部全体や全身に症状が出ることでQOLが著しく低下する疾患です。ストレスが多い現代社会で、ニーズの高い医薬品と言えます。

アメナリーフに再発性の単純疱疹が追加＜対象薬剤＞アメナメビル（商品名：アメナリーフ錠200mg、製造販売元：マルホ）＜改訂年月＞2023年2月＜改訂項目＞［追加］効能・効果再発性の単純疱疹［追加］効能・効果に関連する注意単純疱疹（口唇ヘルペスまたは性器ヘルペス）の同じ病型の再発を繰り返す患者であることを臨床症状および病歴に基づき確認すること。患部の違和感、灼熱感、そう痒などの初期症状を正確に判断可能な患者に処方すること。＜Shimo's eyes＞本剤の適応症はこれまで帯状疱疹のみでしたが、2023年2月から「再発性の単純疱疹」が追加されました。帯状疱疹の場合は1日1回2錠を原則7日間投与ですが、再発性の単純疱疹では1回6錠の単回投与となります。初発例は適応になりません。用法・用量に関連する注意には「次回再発分の処方は1回分に留めること」とあり、患者さんの判断で服用するPIT（Patient Initiated Therapy）分を前もって1回分処方することができます。患者さん自身が単純疱疹の症状の兆候を認識した際に速やかに服用することで、早期の対応が可能となります。パキロビッド：パック600と中等度腎機能障害用のパック300が承認＜対象薬剤＞ニルマトレルビル・リトナビル（商品名：パキロビッドパック600／同300、製造販売元：ファイザー）＜承認年月＞2022年11月＜改訂項目＞［変更］医薬品名、規格パキロビッドパック600、同300が承認＜Shimo's eyes＞パキロビッドパックは、モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）に続く、2番目の新型コロナウイルス感染症の経口薬として2022年2月に承認されました。2023年3月21日以前は、登録センターに登録することで特定の医療施設に配分されていました。今回パキロビッドパック600/同300が薬価収載され、2023年3月22日以降は一般流通されています。パキロビッドパック600は従来のパキロビッドパックと同等の製剤で通常用のパッケージです。一方、パキロビッドパック300は中等度の腎機能障害（eGFR30mL/min以上60mL/min未満）の患者さん用のパッケージです。600と300はブースターであるリトナビルの投与量は同じですが、抗ウイルス薬であるニルマトレルビルが300では半分の量になっています。ミチーガ：在宅自己注射が可能に＜対象薬剤＞ネモリズマブ（遺伝子組換え）（商品名：ミチーガ皮下注用60mgシリンジ、製造販売元：マルホ）＜在宅自己注射の保険適用日＞2023年6月1日＜改訂項目＞［追加］重要な基本的注意自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認したうえで、医師の管理指導のもと実施すること。自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、ただちに自己投与を中止させ、医師の管理のもと慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。［追加］薬剤交付時の注意患者が家庭で保管する場合は、光曝露を避けるため外箱に入れたまま保存するよう指導すること。＜Shimo's eyes＞本剤は、4週間の間隔で皮下投与する抗体医薬品のアトピー性皮膚炎治療薬として2022年8月に発売され、2023年6月から在宅自己注射が可能となりました。近年、新しい作用機序のアトピー性皮膚炎治療薬が続々と開発されています。経口薬としては、関節リウマチへの適応から始まったJAK阻害薬、本剤のような抗体医薬品、外用薬ではPDE4阻害薬が発売され、難治性の患者さんにも選択肢が増えています。RA系阻害薬：妊娠禁忌について再度注意喚起＜対象薬剤＞RA系阻害薬＜改訂年月＞2023年5月＜改訂項目＞［新設］妊娠する可能性のある女性、妊婦妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無なども考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。（1）本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、ただちに投与を中止すること。（2）次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。妊娠が判明したまたは疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。＜Shimo's eyes＞RA系阻害薬に関しては、2014年9月に妊婦や妊娠の可能性がある女性には投与しないこと、投与中に妊娠が判明したらただちに中止することなどが注意喚起されていましたが、それ以降も妊娠中のRA系阻害薬投与により、胎児や新生児への影響が疑われる症例（口唇口蓋裂、腎不全、頭蓋骨・肺・腎の形成不全、死亡など）が継続的に報告されていました。医師が妊娠を把握せずにRA系阻害薬を使用していた例が複数存在していたため、RA系阻害作用を有する降圧薬32成分（ACE阻害薬、ARB、レニン阻害薬、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬）の添付文書改訂が指示されました。

　慢性かつ再発性の炎症性腸疾患であるクローン病（CD）の治療に関しては、病気の活動性をコントロールして患者の寛解状態をできるだけ長く保持し、日常生活のQOLに影響する狭窄や瘻孔形成などの合併症の治療や予防が非常に重要である。すなわち、十分な症状緩和と内視鏡的コントロールを提供する新しい作用機序の治療法が求められる中、最近、活動性とくに中等症から重症のCDに対しては、生物学的製剤により寛解導入した後、引き続いて同じ薬剤で寛解維持に対する有用性を検証する臨床試験が多く施行されている。今回は、CDの寛解導入および寛解維持療法における経口選択的低分子のJAK阻害薬であるウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）の有効性を示すRCTの結果が、2023年5月のNEJM誌に報告された。ウパダシチニブの導入療法および維持療法の主要評価項目である臨床的寛解および内視鏡的効果に関して、プラセボより有意に優れた結果を示すと同時に安全性に関しても許容範囲であった。この報告と同時に米国FDAは難治性CDの寛解導入と寛解維持を目的としたウパダシチニブを承認している。　リンヴォック錠は1日1回投与の経口薬で、わが国でも2020年に難治性の関節リウマチ（RA）に対して保険収載され、その後も2021年には関節症性乾癬およびアトピー性皮膚炎、2022年には強直性脊椎炎に対する治療薬として適応追加が承認されている。CDについては2023年6月26日、既存治療で効果不十分な中等症から重症の活動期CDの寛解導入および維持療法の治療薬として適応追加が承認された。　このように難治性CDに対しては潰瘍性大腸炎（UC）と同様にさまざまな生物学的製剤が開発されているが、一般臨床現場で注意すべきは重篤な感染症である。今回のJAK阻害薬であるウパダシチニブ、トファシチニブおよびフィルゴチニブは、わが国でもRAなどに対して比較的長い間使用されているが、自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化はよく知られており、感染症および悪性疾患の発生には留意する必要がある。とくに、本研究でも述べられているように、JAK阻害薬には血管血栓症や帯状疱疹の発生リスク上昇の可能性も報告されており、薬理作用に精通した長期的な患者管理が重要であろう。

　中等症～重症のクローン病患者において、ウパダシチニブによる寛解導入療法および維持療法はプラセボと比較し優れることが、43ヵ国277施設で実施された第III相臨床開発プログラム（2件の寛解導入療法試験「U-EXCEL試験」「U-EXCEED試験」と1件の維持療法試験「U-ENDURE試験」）の結果で示された。米国・Mayo Clinic College of Medicine and ScienceのEdward V. Loftus氏らが報告した。ウパダシチニブは経口JAK阻害薬で、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、関節症性乾癬、アトピー性皮膚炎および強直性脊椎炎に対して承認されており、クローン病治療薬としても開発中であった。NEJM誌2023年5月25日号掲載の報告。ウパダシチニブvs.プラセボ、寛解導入療法と維持療法の有効性および安全性を比較　研究グループは、中等症～重症のクローン病で18～75歳の患者を対象とし、「U-EXCEL試験」では1剤以上の既存治療または生物学的製剤で効果不十分または不耐容の患者を、「U-EXCEED試験」では1剤以上の生物学的製剤で効果不十分または不耐容の患者を、ウパダシチニブ45mg群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、1日1回12週間投与する寛解導入療法試験を行った（二重盲検期）。さらに、両試験において臨床的奏効が認められた患者は、維持療法試験「U-ENDURE試験」に移行し、ウパダシチニブ15mg、同30mgまたはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、1日1回52週間の投与を受けた。　主要エンドポイントは、寛解導入療法（12週）、維持療法（52週）のいずれにおいても、臨床的寛解および内視鏡的改善とした。臨床的寛解は、クローン病活動指数（CDAI、スコア範囲：0～600、高スコアほど疾患活動性が重症であることを示す）のスコアが150点未満と定義した。内視鏡的改善は、中央判定による簡易版クローン病内視鏡スコア（SES-CD、スコア範囲：0～56、高スコアほど重症度が高いことを示す）が、ベースラインから50％超減少（ベースラインのSES-CDが4点の患者ではベースラインから2点以上の減少）と定義した。　U-EXCEL試験では526例、U-EXCEED試験では495例、U-ENDURE試験では502例が各群に無作為に割り付けられた。臨床的寛解、内視鏡的改善ともにウパダシチニブが有意に優れる　臨床的寛解を達成した患者の割合（ウパダシチニブ45mg群vs.プラセボ群）は、U-EXCEL試験で49.5％ vs.29.1％、U-EXCEED試験で38.9％ vs.21.1％、同じく内視鏡的改善は、U-EXCEL試験で45.5％ vs.13.1％、U-EXCEED試験で34.6％ vs.3.5％であり、プラセボ群と比較してウパダシチニブ45mg群で有意に高かった（すべての比較でp＜0.001）。　また、U-ENDURE試験の52週時において、臨床的寛解を達成した患者の割合はウパダシチニブ15mg群37.3％、同30mg群47.6％、プラセボ群15.1％、同じく内視鏡的改善はそれぞれ27.6％、40.1％、7.3％であり、いずれもウパダシチニブの両用量群がプラセボ群より有意に高かった（すべての比較でp＜0.001）。　安全性については、帯状疱疹の発現率は、ウパダシチニブ45mg群および30mg群がプラセボ群より高く、肝障害ならびに好中球減少症の発現率は、ウパダシチニブ30mg群が他の維持療法群より高かった。消化管穿孔が、ウパダシチニブ45mg群で4例、ウパダシチニブ30mg群ならびに15mg群で各1例に発現した。

　フランス・ルーアン大学病院およびフランス国立衛生医学研究所（INSERM）U1234のPascal Joly氏らは、円形脱毛症（AA）のうち重度とされる全頭型AAまたは汎発型AA患者を対象に、メトトレキサート（MTX）単剤とプラセボの比較、MTX単剤とMTX＋低用量prednisoneの併用療法を比較する2段階の二重盲検無作為化比較試験を実施した。その結果、MTX単剤では主に部分的発毛が可能であったが、MTX＋低用量prednisone併用療法は患者の最大31％で完全発毛が可能であった。著者らは、「これらの結果は、JAK阻害薬で最近報告された結果と同程度であるが、コストははるかに安価と考えられる」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年3月8日号掲載の報告。　研究グループは、治療効果が低いと報告されているAAの中でも最も重度とされる全頭型AAと汎発型AAについて、安価な治療法であるMTX単剤とMTX＋低用量prednisoneの併用療法の有効性と忍容性を検討した。　試験は、8つの大学病院の皮膚科部門で2014年3月～2016年12月の期間に行われた。対象は、6ヵ月超の局所および全身性の治療にもかかわらず症状進行が認められる全頭型AAまたは汎発型AA成人患者。　対象患者は第1段階として、MTX（25g/週）単剤群またはプラセボ群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。6ヵ月時点の評価で25％以上の発毛が認められた患者は、12ヵ月間後まで1段階目で割り付けられた治療を継続した。発毛が25％未満であった患者は、第2段階としてMTX＋prednisone（20mg/日を3ヵ月と15mg/日を3ヵ月）併用群またはMTX単剤群（MTX＋プラセボ）に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、MTX単剤の開始から12ヵ月後の完全発毛またはほぼ完全発毛（Severity of Alopecia Tool［SALT］スコア10未満）であった。なお、主要エンドポイントの評価は、試験開始時からMTXが投与された患者に限定され、4人の国際的な専門家が写真を基に評価した。副次エンドポイントは、頭皮の50％を超える発毛、QOL、忍容性などであった。データ解析は、2018年10月～2019年6月に行われた。　主な結果は以下のとおり。・合計89例（女性50例、男性39例、平均年齢±標準偏差：38.6±14.3歳、全頭型AA：1例、汎発型AA：88例）が、MTX単剤群（45例）またはプラセボ群（44例）に無作為に割り付けられた。・12ヵ月時点で、完全またはほぼ完全発毛が観察されたのは、MTX単剤群1例、プラセボ群0例であった。MTX（6または12ヵ月）＋prednisone併用群では35例中7例（20.0％、95％信頼区間[CI]：8.4～37.0）で観察され、このうちMTX（12ヵ月）＋prednisone（6ヵ月）併用群では16例中5例（31.2％、95％CI：11.0～58.7）で観察された。・完全またはほぼ完全発毛が観察された患者は非反応患者と比べて、QOLの改善が認められた。・MTX投与を受けた患者において、疲労が7例（6.9％）、悪心が14例（13.7％）に認められ、2例が疲労と悪心で試験を中断した。重度の治療関連有害事象は観察されなかった。

　潰瘍性大腸炎（UC）の治療に関して、基準薬である5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤に変化はないが、有害事象が危惧されているステロイドは総使用量と使用期間が可能な限り控えられるようになり、新たな生物学的製剤や低分子化合物の分子標的治療が主流になりつつある。抗TNF-α抗体薬、インターロイキン阻害薬、インテグリン阻害薬、ヤヌスキナーゼ阻害薬などの開発により難治性のUCが次第に少なくなってきているものの、いまだに十分な効果が得られない患者や副作用により治療が中断される重症患者も少なくなく、新たな治療薬の追加が求められている。　今回、ozanimodに続く2番目の低分子スフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体調節薬であるetrasimodの活動性UCに対する有効性と安全性を示す研究結果が、2023年3月のLancet誌に掲載された。本試験の維持療法部分のデザインは、通常の導入試験において寛解できた症例を対象とするResponder re-randomisation designではなく、寛解導入試験開始時の割り付けのままで維持療法終了時まで一貫して評価するTreat through designを採用している点が特徴的であり、今後、論議される点と思われる。　本試験の主要評価項目である活動性UCの臨床的寛解導入率および寛解維持率がプラセボに比べて統計学的に有意に高いことが示されているが、実薬の寛解導入および維持率は25％ないしは33％程度であり、対象の70％くらいの症例にとっては著明な効果が得られたとはいえない結果である。すなわち、臨床現場において従来の治療に抵抗性の重症UC患者に対してetrasimodを使用しても、十分な寛解効果を得ることができない患者が多く存在することを意味している。次々と開発されている分子標的治療薬の臨床治験の結果は、ほぼ同様の寛解率が報告されており、有効性の高い新規薬剤のさらなる開発が希求されている。　一方、安全性に関して本薬剤は免疫能低下の有害事象が少なく、重篤な感染症のリスク上昇を伴う他の新規治療薬とは異なる利点を有している。さらに、UC患者に使用される薬剤は長期使用が必要であるため、今後、長期使用の有用性と安全性に関する成績が必須であり、そのためには日本でも全国的な患者データベースの構築が待たれる。　最後に、これだけ高価な分子標的治療薬が次々と出現するたびに、学会発の診療ガイドラインに新たな選択肢として追記されるが、プラセボ対照試験ではなく市販後の新規薬剤同士の試験により、実際の臨床現場で困っている患者個人個人にとって適切な生物学的製剤や低分子化合物の選択を可能とするエビデンスが必要と思われる。

IL-13を特異的に中和するアトピー性皮膚炎治療薬「アドトラーザ皮下注」今回は、アトピー性皮膚炎治療薬「トラロキヌマブ（遺伝子組換え）製剤（商品名：アドトラーザ皮下注150mgシリンジ、製造販売元：レオファーマ）」を紹介します。本剤は、アトピー性皮膚炎の増悪に関与するIL-13を特異的に中和するモノクローナル抗体であり、中等症～重症のアトピー性皮膚炎患者の新たな治療選択肢となることが期待されています。＜効能・効果＞既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎の適応で、2022年12月23日に製造販売承認を取得しました。本剤は、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬などの抗炎症外用薬による適切な治療を一定期間受けても十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に使用します。＜用法・用量＞通常、成人にはトラロキヌマブ（遺伝子組換え）として初回に600mgを皮下投与し、その後は1回300mgを2週間隔で皮下投与します。本剤による治療反応は、通常使い始めてから16週までには効果が得られるため、16週までに効果が得られない場合は投与の中止を検討します。＜安全性＞全身療法が適用となる中等症～重症のアトピー性皮膚炎患者を対象とした臨床試験において、5％以上の頻度で認められた副作用は、上気道感染（上咽頭炎、咽頭炎を含む）、結膜炎、注射部位反応（紅斑、疼痛、腫脹など）でした。重大な副作用として、重篤な過敏症（頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.アトピー性皮膚炎の増悪に関与し、過剰に発現しているインターロイキン-13（IL-13）を特異的に中和するモノクローナル抗体です。2.この薬を投与中も、症状に応じて保湿外用薬などを併用する必要があります。3.寒気、ふらつき、汗をかく、発熱、意識の低下などが生じた場合は、すぐに連絡してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、末梢での炎症を誘導する2型サイトカインであるIL-13を選択的に阻害することで、中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）に効果を発揮する生物学的製剤です。IL-13は皮膚の炎症反応の増幅、皮膚バリアの破壊、病原体の持続性増強、痒みシグナルの伝達増強などに作用し、IL-13の発現量とADの重症度が相関するとされています。そのため、IL-13を阻害することによって、皮膚のバリア機能を回復させ、炎症や痒み、皮膚肥厚を軽減することが期待されています。現在、ADの薬物療法としては、ステロイド外用薬およびタクロリムス外用薬（商品名：プロトピックほか）が中心的な治療薬として位置付けられています。近年では、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害作用を有するデルゴシチニブ外用薬（同：コレクチム）、ホスホジエステラーゼ（PDE）4阻害作用を有するジファミラスト外用薬（同：モイゼルト）も発売されました。さらに、これらの外用薬でも効果不十分な場合には、ヒト型抗ヒトIL-4/IL-13受容体モノクローナル抗体のデュピルマブ皮下注（遺伝子組換え）（同：デュピクセント）、ヒト化抗ヒトIL-31受容体Aモノクローナル抗体のネモリズマブ皮下注（遺伝子組換え）（同：ミチーガ）、JAK阻害薬のバリシチニブ錠（同：オルミエント）などが発売され、治療選択肢が広がっています。本剤は、医療施設において皮下に注射され、原則として本剤投与時もADの病変部位の状態に応じて抗炎症外用薬を併用します。IL-13を阻害することにより2型免疫応答を減弱させ、寄生虫感染に対する生体防御機能を減弱させる恐れがあるため、本剤を投与する前に寄生虫感染の治療を行います。また、本剤投与中の生ワクチンの接種は、安全性が確認されていないため避けます。臨床効果としては、16週目にEASI75（eczema area and severity index［皮膚炎の重症度指標］が75％改善）を達成した割合は、ステロイド外用薬＋プラセボ群では35.7％でしたが、ステロイド外用薬＋本剤併用群では56.0％でした。また、32週目のEASI-75達成率は92.5％でした。16週時までのステロイド外用薬の累積使用量はステロイド外用薬＋プラセボ群では193.5gでしたが、ステロイド外用薬＋本剤併用群では134.9gでした。初期投与期間での主な有害事象はウィルス性上気道感染、結膜炎、頭痛などですが、アナフィラキシーなど重篤な過敏症の可能性があるので十分注意する必要があります。投与は大腿部や腹部、上腕部に行い、腹部へ投与する場合はへその周りを外し、同一箇所へ繰り返しの注射は避けます。遮光のため本剤は外箱に入れたまま、30℃を超えない場所で保存し、14日間以内に使用します。使用しなかった場合は廃棄します。本剤は、海外ではEU諸国、イギリス、カナダ、アラブ首長国連邦、アメリカ、スイスで承認を取得しており、中等度～重度のAD療薬として使用されています（2022年8月現在）。参考1）Silverberg JI. et al. Br J Dermatol. 2021;184:450-463.2）レオファーマ社内資料：アトピー性皮膚炎患者を対象とした国際共同第III相TCS併用投与試験（ECZTRA3試験）

　開発中のetrasimodは、中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎（UC）の導入および維持療法として有効であり、忍容性も良好であることが示された。米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のWilliam J. Sandborn氏らが、2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。etrasimodは、1日1回経口投与のスフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体モジュレーターであり、S1P受容体サブタイプの1、4および5を選択的に活性化し（2、3は活性化しない）、UCを含む免疫系疾患の治療のために開発が進められている。今回の結果を踏まえて著者は、「etrasimodは独自の組み合わせでUC患者のアンメットニーズに応える治療オプションとなる可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年3月2日号掲載の報告。2つの試験で導入療法と維持療法としての有効性・安全性を評価　2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「ELEVATE UC 52試験」と「ELEVATE UC 12試験」は独立して行われた。　被験者は、中等症～重症の活動期UCで、1つ以上の承認されたUC治療効果が不十分または減弱が認められる、もしくは不耐の成人患者であり、無作為に2対1の割合で、etrasimodを1日1回2mgまたはプラセボを経口投与する群に割り付けられた。ELEVATE UC 52試験の患者は40ヵ国315施設から、ELEVATE UC 12試験の患者は37ヵ国407施設から登録された。無作為化では、生物学的製剤またはJAK阻害薬の既治療有無、ベースラインでのコルチコステロイド使用有無、およびベースラインの疾患活動性（修正Mayoスコア［MMS］4～6 vs.7～9）で層別化が行われた。　ELEVATE UC 52試験は、12週の導入療法期間＋40週の維持療法期間からなる治療を完了するデザインで構成された。ELEVATE UC 12試験では、12週時に独自に導入療法を評価した。　主要な有効性エンドポイントは、ELEVATE UC 52試験では12週時と52週時に、ELEVATE UC 12試験では12週時に、臨床的寛解を示した患者の割合であった。安全性は両試験で評価された。臨床的寛解を達成した患者の割合はetrasimod群で有意に高率　ELEVATE UC 52試験の患者は2019年6月13日～2021年1月28日に登録され、ELEVATE UC 12試験の患者は2020年9月15日～2021年8月12日に登録された。それぞれ821例、606例の患者がスクリーニングを受け、433例、354例の患者が無作為化を受けた。　ELEVATE UC 52試験の完全解析セットでは、etrasimod群に289例、プラセボ群に144例が割り付けられ、ELEVATE UC 12試験の同セットでは、238例、116例が割り付けられた。　ELEVATE UC 52試験で、臨床的寛解を達成した患者の割合は、12週の導入期間終了時（74/274例［27％］vs.10/135例［7％］、p＜0.0001）、および52週時（88/274例［32％］vs.9/135例［7％］、p＜0.0001）のいずれにおいても、プラセボ群と比較してetrasimod群で有意に高かった。　ELEVATE UC 12試験で、12週の導入期間終了時に臨床的寛解を達成した患者は、プラセボ群17/112例（15％）に対して、etrasimod群は55/222例（25％）であった（p＝0.026）。　有害事象は、ELEVATE UC 52試験ではetrasimod群206/289例（71％）、プラセボ群81/144例（56％）、ELEVATE UC 12試験ではetrasimod群112/238例（47％）、プラセボ群54/116例（47％）で報告された。死亡や悪性腫瘍の報告例はなかった。

　新規クラスのJAK阻害薬momelotinibは、ダナゾールとの比較において、骨髄線維症関連の症状、貧血および脾臓の症状を有意に改善し、安全性は良好であることが示された。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのSrdan Verstovsek氏らが、195例の患者を対象に行った第III相の国際二重盲検無作為化試験「MOMENTUM試験」の結果を報告した。著者は、「今回の所見は、骨髄線維症患者、とくに貧血患者への効果的な治療法としてmomelotinibの今後の使用を支持するものである」と述べている。Lancet誌2023年1月28日号掲載の報告。骨髄線維症に対して承認されたJAK阻害薬は、脾臓および関連症状を改善するが貧血の改善は有意ではない。momelotinibは、新規クラスのACVR1ならびにJAK1およびJAK2の阻害薬で、貧血に対しても効果があることが示されていた。骨髄線維症症状評価フォーム総症状スコアの50％以上減少を評価　MOMENTUM試験は、貧血および中または高リスクの骨髄線維症を有するJAK阻害薬既治療の症候性患者を対象に、momelotinibと実薬対照としてダナゾールを比較し、momelotinibの臨床的利点を確認する試験。21ヵ国、107ヵ所の医療機関を通じて被験者を登録して行われた。　適格患者は、原発性骨髄線維症、または真性多血症から移行した骨髄線維症、本態性血小板血症から移行した骨髄線維症の確定診断を受けた18歳以上だった。　研究グループは被験者を無作為に2対1の割合で2群に分け、一方にはmomelotinib（200mg、1日1回経口投与）＋プラセボ（momelotinib群）、もう一方にはダナゾール（300mg、1日2回経口投与）＋プラセボ（ダナゾール群）を投与した。総症状スコア（TSS、22未満vs.22以上）、脾臓サイズ（12cm未満vs.12cm以上）、無作為化前8週間以内の赤血球または全血ユニット輸血の有無（0ユニットvs.1～4ユニットvs.5ユニット以上）、試験場所による層別化も行った。　主要エンドポイントは、24週時点の骨髄線維症症状評価フォーム総症状スコア（MF-SAF TSS）反応率で、最終28日間の平均MF-SAF TSSが、ベースラインから50％以上低下した患者の割合と定義した。MF-SAF TSS反応率、momelotinib群25％、ダナゾール群9％　2020年4月24日～2021年12月3日に、195例が無作為化を受けた（momelotinib群130例［67％］、ダナゾール群65例［33％］）。　主要エンドポイントを達成した患者の割合は、ダナゾール群よりもmomelotinib群で有意に高率だった（32例［25％］vs.6例［9％］、群間差：16ポイント、95％信頼区間[CI]：6～26、p＝0.0095）。　最も頻度の高いグレード3以上の緊急治療を要する有害イベントは、両群ともに検査値に基づく血液学的異常で、貧血（momelotinib群79例［61％］vs.ダナゾール群49例［75％］）、血小板減少症（36例［28％］vs.17例［26％］）だった。最も頻度の高い非血液学的有害イベントは、両群ともに急性腎障害（4例［3％］vs.6例［9％］）と、肺炎（3例［2％］vs.6例［9％］）だった。

　アトピー性皮膚炎（AD）に対するヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬ルキソリチニブ（本邦では骨髄線維症、真性多血症の適応で承認）のクリーム製剤の安全性・有効性について、長期評価の結果をカナダ・Clinical Research and Probity Medical ResearchのKim Papp氏らが報告した。必要に応じて投与が行われた（as-needed）44週の治療期間中の疾患コントロールと忍容性は本治療が有効であることを示すものであったという。ルキソリチニブクリームのAD治療については、2つの第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験（TRuE-AD1試験とTRuE-AD2試験）で検討が行われ、8週時に安全性と有効性が示されていたが、著者は「今回の試験で8週の結果を確認することができた」とし、また「安全性の所見では、ルキソリチニブの血漿中濃度は低く既知のリスク因子が反映されており、生理学的に重大な全身性のJAK阻害の可能性は非常に低いと考えられる」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2022年11月26日号掲載の報告。ルキソリチニブクリームのアトピー性皮膚炎に対する有効性を1,072例で確認　TRuE-AD1試験とTRuE-AD2試験は北米と欧州で行われ、12歳以上、AD罹病期間2年以上、IGAスコア2または3、病変が体表面積（BSA）の3～20％の患者が参加した。　被験者は、0.75％ルキソリチニブクリーム群、1.5％ルキソリチニブクリーム群、溶媒群に、二重盲検下で無作為に2対2対1の割合で割り付けられ、1日2回の塗布を8週間受けた（VC期間）。被験者は、ベースラインで認められたすべてのAD病変部の改善または消失が認められても治療し続けるよう指示された。　8週時点で、溶媒群は1対1の割合で実薬群のいずれかに割り付けられ、44週間治療が続けられた（LTS期間）。同被験者には疾患活動性のADが認められる病変部のみ治療すること、病変消失3日後に治療を中止すること、再発の最初の兆候が認められたら治療を再開することが指示された。皮膚軟化剤以外のレスキュー治療は許可されなかった。　安全性と忍容性は、治療中に発現した有害事象（TEAE）、治療関連AE（TRAE）、重篤なAEの種類と頻度、および治療中止に至ったAEの頻度などが含まれた。疾患コントロールは、IGAスコア0または1を達成した患者割合で定義し、BSAの平均割合も評価（4週ごと）された。　ルキソリチニブクリームのアトピー性皮膚炎治療の有効性を調べた主な結果は以下のとおり。・1,249例が無作為化を受け、1,119例（89.6％）が8週のVC期間を完了。このうち1,072例（95.8％）がLTS期間に組み込まれた。・1,072例（ルキソリチニブクリーム群872例［0.75％群426例、1.5％群446例］、溶媒からルキソリチニブクリーム切り替え群200例）のうち、831例（77.5％）がLTS期間を完了した。ベースラインの人口統計学的特性および臨床特性は、治療群間で類似していた。・52週時点で、有害事象の報告は、0.75％ルキソリチニブクリーム群（426例）67.4％、1.5％群（446例）62.6％、溶媒→0.75％群（101例）53.5％、溶媒→1.5％群（99例）57.6％であった。・最もよくみられたAEは、上気道感染（各群10.3％、11.4％、5.9％、7.1％）、上咽頭炎（8.9％、9.9％、7.9％、14.1％）であった。・重篤なAEの報告は、0.75％ルキソリチニブクリーム群12例（2.8％）、1.5％群8例（1.8％）、溶媒→0.75％群5例（5.0％）、溶媒→1.5％群1例（1.0％）であったが、1例の奇胎妊娠を除き、ルキソリチニブクリームとは関連していないとみなされた。・適用部位反応はまれであった（各群3.8％、1.8％、1.0％、1.0％）。・LTS期間を通じて疾患コントロールは達成された。52週時点でIGAスコア0または1の患者は74.1～77.8％であり、平均BSAは低値（1.4～1.8％）であった。

　白斑に対するJAK阻害薬ルキソリチニブ（本邦では骨髄線維症、真性多血症の適応で承認）のクリーム製剤は、基剤クリーム（対照）よりも病変部の再色素沈着を拡大したことが示された。安全性については最も多く報告された有害事象は、塗布部におけるにきびやかゆみであった。米国・タフツ医療センターのDavid Rosmarin氏らによる、2件の第III相二重盲検溶媒対照無作為化試験の結果で、同剤については白斑成人患者を対象に行った第II相試験で、再色素沈着をもたらしたことが報告されていた。著者は今回の結果を踏まえて、「有効性および安全性について、より大規模かつ長期の試験を行い確認することが必要である」とまとめている。NEJM誌2022年10月20日号掲載の報告。2件の無作為化試験TRuE-V 1とTRuE-V 2で評価　2試験は、Topical Ruxolitinib Evaluation in Vitiligo Study 1（TRuE-V 1）と2（TRuE-V 2）で、北米および欧州で、12歳以上、総体表面積の10％以下に色素脱失を有する非分節型白斑患者を対象に行われた。　患者を2対1の割合で、ルキソリチニブ1.5％クリーム群または対照群に無作為に割り付け、顔面および体幹のすべての白斑病変部に1日2回、24週間塗布した。その後は、全患者について52週までルキソリチニブ1.5％クリーム塗布を可能とした。　主要エンドポイントは、ベースラインから24週時点の顔面Vitiligo Area Scoring Index（F-VASI、範囲：0～3、高スコアほど顔面の白斑面積が大きいことを示す）の低下（改善）が75％以上（F-VASI75）とした。主な副次エンドポイントは5つで、Vitiligo Noticeability Scale（VNS）の改善などが含まれた。24週時点のF-VASI75達成患者割合、対照との相対リスクは2.7～4.0　TRuE-V 1は2019年9月20日～2021年10月21日（北米29施設と欧州16施設で330例登録）、TRuE-V 2は2019年10月3日～2021年10月1日に行われ（同32施設と17施設で344例登録）、合計674例が登録された。TRuE-V 1で無作為化を受け有効性・安全性の解析に包含されたのは330例、TRuE-V 2では有効性解析には331例が、安全性解析には343例が包含された。　24週時のF-VASI75達成患者割合は、TRuE-V 1ではルキソリチニブクリーム群29.8％、対照群7.4％であった（相対リスク：4.0、95％信頼区間[CI]：1.9～8.4、p＜0.001）。TRuE-V 2ではそれぞれ30.9％、11.4％であった（2.7、1.5～4.9、p＜0.001）。　副次エンドポイントの結果も、ルキソリチニブクリームが対照よりも優れることを示すものであった。　52週間ルキソリチニブクリームを塗布された患者において、有害事象の発生は、TRuE-V 1で54.8％、TRuE-V 2で62.3％。最も頻繁に報告された有害事象は、塗布部のにきび（TRuE-V 1で6.3％、TRuE-V 2で6.6％）、鼻咽頭炎（5.4％、6.1％）、塗布部のかゆみ（5.4％、5.3％）であった。

　今回取り上げた論文は、英国のRECOVERY試験の一環としてJanus kinase（JAK）阻害薬であるバリシチニブ（商品名：オルミエント）のコロナ感染症における死亡を中心とした重症化阻止効果を検証した多施設ランダム化非盲検対照試験（Multicenter, randomized, controlled, open-label, platform trial）の結果を報告している。本論評では、非盲検化試験（Open label）の利点・欠点を考慮しながら、重症コロナ感染症治療におけるJAK阻害薬とSteroid併用の意義について考察する。非盲検化試験の意義―利点と欠点　ランダム化非盲検対照試験では、試験の標的薬物の内容を被験者ならびに検者（医療側）が認知している状態でランダム化される。従来の臨床治験では非盲検法はバイアスの原因となり質的に問題があるものとして高い評価を受けてこなかった。しかしながら、コロナ感染症が発生したこの数年間では、その時点で効果を見込める基礎治療を標準治療として導入しながら標的の薬物/治療を加えた群（治験群）と加えなかった群（対照群）にランダムに振り分け、標的薬物/治療の有効性を判定する非盲検化試験が施行されるようになった。　非盲検化試験では：（1）基礎的標準治療を導入しながら経過を観察するため安全な形で治験遂行が可能、（2）二重盲検化試験に比べ最終結果が出るまでの時間が短縮、（3）同一症例を別の薬物/治療に関する治験に簡単に組み入れ可能であり複数個の臨床治験をほぼ同時並行的に施行可能、（4）症例の選択が比較的容易で各臨床試験にエントリーされる人数が多くなるという利点を有する。しかしながら、非盲検化試験では：（1）被験者側、医療側の両者に発生するバイアスを完全には取り除けない、（2）標準治療に治験標的の薬物/治療と相互作用を有するものが含まれる可能性があり、標的の薬物/治療の純粋な効果を把握できない場合があることを念頭に置く必要がある。　RECOVERY試験では非盲検化試験の利点を生かし、現在までに10個の治験結果が報告されている。それらの中には、低用量Steroid（デキサメタゾン）、IL-6受容体拮抗薬、回復期血漿、本論評で取り上げたJAK阻害薬などに関する報告が含まれ、コロナ感染症に対する多角的治療法について重要な知見を提供してきた。しかしながら、これらの報告では非盲検化試験に必須の欠点を有することを念頭に置きながら結果を解釈する必要がある。RECOVRY試験の結果からみたJAK阻害薬の効果　JAK阻害薬に関する臨床治験にあってRECOVRY試験は過去最大規模のものであり（8,156例）、入院治療が必要であった中等症以上のコロナ感染症患者におけるJAK阻害薬（バリシチニブ、4mg/日、10日間経口投与）の効果を、28日以内の死亡率をPrimary outcomeとして検証したものである。　本治験にあって注意すべき点は：（1）治験はオミクロン株感染者を対象としたものではない（2021年2月2日～12月29日に施行）、（2）標準治療としてSteroidがJAK群の96％、対照群の95％に、IL-6受容体拮抗薬が両群で31％、抗ウイルス薬レムデシビルがJAK群の21％、対照群の20％に投与されていた事実である。Steroidがほぼ全例に投与されているので、本治験の結果は厳密には、Steroid同時投与下でのJAK阻害薬の効果を検証したものと考えなければならない。全症例解析では、28日間の死亡率がJAK群で13％低下、非機械呼吸管理症例の機械呼吸管理への移行率も11％低下した。しかしながら、少数例の解析ではあるが、Steroid非投与者（約400例）のみの解析ではJAK群と対照群で死亡率に有意差を認めなかった。レムデシビル、IL-6受容体拮抗薬の同時投与の死亡率への影響は解析されていない。Steroidが89％の対象に同時投与された状況下で他のJAK阻害薬であるトファシチニブの効果を観察したSTOP-COVID Trialでも同様の結果が報告されている（Guimaraes PO, et al. N Engl J Med. 2021;385:406-415.）。　一方、Steroidの同時投与を禁止しレムデシビル投与下でJAK阻害薬の効果を検証したACTT-2試験では、対照群に比べレムデシビルとJAK阻害薬の同時投与群で回復までの時間が有意に短縮されたものの死亡率には有意差を認めなかった（Kalil AC, et al. N Engl J Med. 2021;384:795-807.）。レムデシビル投与下でデキサメタゾンとJAK阻害薬の効果を比較したACTT-4試験では機械呼吸管理なしの生存率に両薬物群間で有意差を認めなかった（Wolfe CR, et al. Lancet Respir Med. 2022;10:888-899.）。　以上より、JAK阻害薬の死亡を含む重症化阻止効果はSteroidの同時投与下で発現するものと考えなければならない。米国、本邦におけるJAK阻害薬の使用はACTT-2試験の結果を基に回復までの時間を短縮するレムデシビルの同時投与下において承認されている。この投与指針はコロナ感染後の回復までの時間を短縮するという観点からは正しい。しかしながら、重症化したコロナ感染者の死亡を抑制するという、さらに重要な観点からは問題がある。現在までの治験結果を総括すると、JAK阻害薬に関してはレムデシビル（抗ウイルス薬）との併用以上にデキサメタゾン（免疫抑制薬）との併用がコロナ重症例に対する治療法としてより重要な位置を占めるものと考えるべきであろう。JAK阻害薬に対するSteroid併用の分子生物学的意義　ウイルス感染をトリガーとするCytokine storm（過剰免疫反応）の発生は肺を中心とする全身臓器/組織の過剰炎症を惹起し、コロナ感染患者の生命予後を悪化させる。多様な炎症性Cytokine産生の分子生物学的機序は複雑であるが、最も重要な機序は免疫細胞、非免疫細胞における炎症性転写因子NF-κBとSTAT3（Signal transducers and activators of transcription）の持続的活性化である。JAK阻害薬は4つのtransmembrane protein kinase（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）の抑制を介して転写因子STAT3を抑制する。その結果として、数多くのCytokine産生が抑制される。同時に、STAT3の抑制はそれと相互作用（Cross talk）を有するNF-κBの活性を抑制し、Cytokineの産生はさらに抑制される。その意味で、NF-κBに対する抑制能力が高いSteroidの同時投与はJAK阻害薬のCytokine産生抑制効果をさらに増強することになる。　JAK阻害薬と同様に、Steroid併用の重要性が議論された免疫抑制薬にIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ、商品名：アクテムラ）がある。IL-6受容体拮抗薬はJAK阻害薬と異なる作用点を介してSTAT3、NF-κB経路を抑制する（山口. CLEAR!ジャーナル四天王-1383）。すなわち、JAK阻害薬、IL-6受容体拮抗薬は作用点が異なるものの本質的機序は同じで最終的にSTAT3とNF-κB経路の抑制を介して抗炎症作用を発現する。それにもかかわらず、現時点の投与基準では、IL-6受容体拮抗薬がSteroidの同時投与下で承認されているのに対し、JAK阻害薬はレムデシビルとの同時投与下で承認されておりSteroid併用の重要性が強調されていない。両薬物の治験結果が出そろいつつある現在、JAK阻害薬の投与基準もSteroidの併用を強調したものに変更していくべきではないだろうか？

　アトピー性皮膚炎（AD）患者、とくにJAK阻害薬による治療を受ける患者は、静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが高くなるなのか。これまで明らかになっていなかったこの懸念について、台湾・台北栄民総医院のTai-Li Chen氏らがシステマティック・レビューとメタ解析を行い、現状で入手可能なエビデンスで、ADあるいはJAK阻害薬とVTEリスク増大の関連を示すものはないことを明らかにした。著者は、「今回の解析結果は、臨床医がAD患者にJAK阻害薬を処方する際の参考となるだろう」としている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年8月24日号掲載の報告。　研究グループは、ADとVTE発生の関連を調べ、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTE発生リスクを評価した。　MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceのデータベースを、それぞれ創刊から2022年2月5日まで、言語や地理的制限を設けずに検索。ADとVTEの関連を調べたコホート試験、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTEイベントを報告していた無作為化比較試験（RCT）を適格とした。最初に検索した論文の約0.7％が適格基準を満たした。　データは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドラインに準拠して抽出・包含し、包含したコホート試験とRCTのバイアスリスクは、Newcastle-Ottawa ScaleおよびCochrane Risk of Bias Tool 2で評価。ランダム効果モデル解析で、VTE発生の統合ハザード比（HR）およびリスク差を算出し、評価した。　主要評価項目は、VTE発生とADのHR、およびJAK阻害薬治療を受けるAD患者とプラセボまたはデュピルマブ治療を受けるAD患者のVTE発生のリスク差であった。　主な結果は以下のとおり。・コホート試験2件とRCT 15件の被験者46万6,993例が包含された。・メタ解析では、ADとVTE発生の有意な関連は認められなかった（HR：0.95、95％信頼区間[CI]：0.62～1.45、VTE発生率：0.23イベント/100患者年）。・全体では、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTE発症者は0.05％（5,722例中3例）であったのに対して、プラセボまたはデュピルマブ治療を受けるAD患者のVTE発症者は0.03％（3,065例中1例）であった（Mantel-Haenszel検定によるリスク差：0［95％CI：0～0］）。・VTE発生率は、JAK阻害薬を受けるAD患者で0.15イベント/100患者年、プラセボを受けるAD患者では0.12イベント/100患者年であった。・これらの解析所見は、4種のJAK阻害薬（アブロシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、SHR0302）においても同様だった。