疫学研究から、アレルギーのリスクはインプリンティング（遺伝子刷り込み）により母親から子へ遺伝することが示唆されている。アトピー性皮膚炎（AD）は、フィラグリン遺伝子（FLG）の機能喪失型変異による皮膚バリア機能の欠乏に起因する可能性が知られているが、ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のJorge Esparza-Gordillo氏らは、FLG突然変異の遺伝から独立して母親の遺伝子型の影響がみられることを明らかにした。母親における突然変異誘導性の全身免疫応答が、子のADリスクに影響している可能性を示唆している。PLoS Genetics誌2015年3月10日の掲載報告。　研究グループは、欧州における2つの家族研究（759家族および450家族）の検体を用い、欧州で最も一般的な4つのFLG突然変異（c.2282del4、p.R501X、p.R2447X、p.S3247X）について分析した。　主な結果は以下のとおり。・2つの独立した家族研究の両方において、4つのFLG突然変異のすべてについて、ADにおけるFLG遺伝の既知の役割を超える強力な母性FLG遺伝子型の影響が観察された。・全体としてFLG変異を保有している母親の子供は、ADのリスクが1.5倍に増加した。・FLG母性の影響は、母親がアレルギー感作を有する場合（アレルゲン特異的IgE抗体の血漿中濃度の上昇）のみ観察された。・母性の影響は、最近、ゲノムワイド関連解析により同定されたADで最も頻度が高い遺伝的リスク因子より強力であった。

　心停止・低体温の溺水児の蘇生について、30分以内に自己心拍再開がみられなかった場合、予後はきわめて不良であることを、オランダ・フローニンゲン大学のJ K Kieboom氏らが後ろ向きコホート研究の結果、報告した。30分以内に自己心拍再開した場合は神経学的転帰は良好となる可能性は高まり、とくに溺水事故が冬に起きた場合にその傾向が認められたという。著者は、「所見は、心停止・低体温となった溺水児について30分超の蘇生治療の価値に疑問符を付けるものであった」とまとめている。BMJ誌2015年2月10日号掲載の報告より。30分超施術児のうち89％死亡、生存児も全例が重度の神経学的障害　検討は、オランダの8つの大学病院の救急部門と小児ICUで行われ、同院に搬送または入室した、心停止および低体温が認められた16歳以下の溺水児を対象とした。　主要評価項目は、溺水後1年の生存および神経学的アウトカムとした。死亡、植物状態での生存、重度の神経学的障害（paediatric cerebral performance category[PCPC]4以上）を不良アウトカムと定義し評価した。　1993～2012年の間に、心停止・低体温の溺水児160例が出現した。そのうち98例（61％）について蘇生術が30分超行われた（施術時間中央値60分）が、うち87例（89％、95％信頼区間[CI]：83～95％）が死亡に至った。　30分超の蘇生術が施された98例のうち、生存児は11例（11％、95％CI：5～17％）であったが全例PCPCスコアは4以上であった。30分を要さなかった小児では、神経学的アウトカム良好が27％　一方、30分超の蘇生術を必要としなかった小児62例（39％）については、17例（27％、95％CI：16～38％）が1年時点でPCPCスコアが3以下であった。内訳は10例（6％）が神経学的アウトカム良好（スコア1）、5例（3％）が神経学的障害が軽度（スコア2）、2例（1％）が同中程度（スコア3）であった。　160例の溺水児のうち、アウトカムを問わず1年時点で生存していたのは44例のみであった。　また、事故発生について季節別に評価した分析では、季節とアウトカムの強い相関が認められ、冬場の事故例が他の季節と比べて有意にアウトカムが良好であった（オッズ比：4.6、95％CI：1.4～15.1、p＝0.013）。また、この季節性の影響も、30分以内で自己心拍再開となった子供において顕著にみられた（同：4.8、2.9～7.9、p＝0.01）。

　中等度～重度の慢性尋常性乾癬患者に対し、開発中のイクセキズマブ（ixekizumab：国内未承認）の長期有効性および安全性が確認された。米国・ノースウェスタン大学のKenneth B. Gordon氏らが、52週間の非盲検無作為化試験の結果、報告した。イクセキズマブは抗IL-17Aモノクローナル抗体で、先行して行われた第II相無作為化プラセボ対照試験で、良好な反応が得られたことが示されていた。Journal of American Academy of Dermatology誌2014年12月号（オンライン版2014年9月19日号）の掲載報告。　検討は、無作為化プラセボ対照試験中に、オープンラベルでイクセキズマブを10、25、75、150mgまたはプラセボを受けた後、ベースラインからのPASIスコア改善が75％未満であった患者（PASI75）をオープンラベルの延長試験期（OLE）に組み込んで行われた。PASI75以上の患者には治療を中止し（20～32週）、その後に適格基準に達してからOLEに組み込んだ。OLE中、患者はイクセキズマブ120mgを4週ごとに皮下注投与された。　主な結果は以下のとおり。・120例の患者がOLEに組み込まれた。103例が52週間超の治療を完了した。・全体で、52週時点のPASI75達成患者は77％であった。・無作為化プラセボ対照試験で治療に反応した患者は、OLEの52週時点まで高値の反応性を維持した。・PASI75患者は95％、ベースラインからのPASIスコア90％改善患者は94％、同100％改善患者は82％であった。・無作為化プラセボ対照試験期の投与量にかかわらず、各投与量群ともOLEの52週時点の反応率は同程度であった。・OLEにおける曝露補正後の有害事象発生率は、患者年当たり0.47であり、重篤有害事象の発生率は0.06であった。・患者の多くでイクセキズマブ治療に対する反応が認められ、1年超治療の有効性が持続し、予測不可の安全性シグナルはみられなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義明らかな特定された原因がなく、緩徐に神経細胞が変性脱落していく神経変性疾患のうち、運動ニューロン特異的に障害が起こる疾患群を運動ニューロン病（motor neuron disease：MND）と呼ぶ。上位運動ニューロン（大脳皮質運動野→脊髄）および下位運動ニューロン（脊髄前角細胞→筋肉）の両方が選択的に侵される筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）がよく知られているが、経過中症状および所見が一貫して上位運動ニューロンのみの障害にとどまるものを原発性側索硬化症（primary lateral sclerosis：PLS）と呼ぶ。病初期にはALSとの鑑別が問題となるが、多くの例で進行が遅く呼吸筋麻痺もまれとされている。病理学的にはALSに特徴的な封入体などを欠き、背景病理上もALSとは別疾患と考えられていた一方で、一部の遺伝性痙性対麻痺などの他の錐体路変性を起こす疾患との鑑別が必要となる。近年、ALSの自然歴や臨床病態が明らかになるにつれ、長期生存例などのさまざまな臨床経過を取るALSの存在がまれでないことがわかり、上位運動ニューロン障害が強いALS (UMN-dominant ALS) との鑑別がますます重要になってきた。常染色体劣性遺伝性家族性筋萎縮性側索硬化症のALS2の原因遺伝子alsin が、若年型 PLS、家族性痙性対麻痺の原因遺伝子であると報告されたが、すべてのPLSがalsin変異によるものではなく、多くの孤発症例の原因は依然不明である。■ 疫学きわめてまれであり世界的には運動ニューロン病全体の1～3%と考えられている。2006年の厚生労働省のPLSの全国調査結果では患者数は144 人、有病率は 10万人当たり 0.1人、ALSの2％であった。■ 病因大多数のPLSの病因は同定されていない。若年型PLSの一部や乳児上行性家族性痙性対麻痺（IAHSP）の症例が、成人発症ALSの1型であるALS2の原因遺伝子alsinの変異を持つことがわかっている。若年型PLSは2歳中に上位運動ニューロン徴候が出現し、歩けなくなる疾患であり、IAHSPは2歳までに下肢の痙性が出現し、7歳で上肢に広がり10代には車いすの使用を余儀なくされる疾患で、いずれも成人期に症状が出現する孤発性のPLSとは病状が異なっている。■ 症状運動ニューロン病一般でみられる、感覚障害などを伴わずに緩徐に進行する運動障害が主症状である。通常50歳以降に発症し、下肢に始まる痙性対麻痺を示す例が多く、ALSと比較して球麻痺型が少ないとされるが、仮性球麻痺や上肢発症の例も報告されている。遺伝性痙性対麻痺に類似した臨床像で下肢の突っ張りと筋力低下により、階段昇降などが初めに障害されることが多い。進行すると上肢の巧緻性低下や構音障害、強制泣き/笑いなどの感情失禁がみられることもある。2006年の厚生労働省のPLSの全国調査結果では、1人で歩くことができる患者は約15％で、約20%は支持歩行、約30％は自力歩行不可能であった。また、経過を通して下位運動ニューロン障害を示唆する高度な筋萎縮や線維束性収縮がみられにくい。■ 分類Gordonらは剖検で確定したPLS、clinically pure PLSに加え、発症後4年未満で上位運動ニューロン障害が優位であるが、診察または筋電図でわずかな脱神経所見を呈し、かつALSの診断基準は満たさないものを“UMN-dominant ALS”としてclinically PLSと厳密に区別し、予後を検討したところ、ALSとPLSの中間であったと報告している。また、上位運動ニューロン障害に加えパーキンソニズム、認知機能障害、感覚障害をPLS plusとして別に分類している。■ 予後経過はALSと比較してきわめて緩徐で、進行しても呼吸筋麻痺を来す可能性は、診断が真のPLSであれば高くないとされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）PLSという病態が、ALSと病理学的に異なる疾患として真に存在するかは依然として議論があるところである。TDP-43病理を伴わない臨床的PLSの報告例も存在する一方で、典型的な封入体などは伴わないものの、上位運動ニューロン優位にTDP-43病理が確認される報告例も増加している。また、FTLD-MNDとして捉えたとき病理学的に錐体路が障害されている症例はまれではない。歴史的には1992年に“Brain”誌に報告されたPringleらの診断基準が用いられることが多いが、報告例の一部が遺伝性痙性対麻痺などの他疾患とその後診断されたこと、3年以内に下位運動ニューロン症状が出現しないことの記載があるものの、Gordonらの検討では3～4年に筋電図での脱神経所見が現れる症例が多かったことなどから、必ずしも特異性が高い診断基準とはいえない。現在のところclinically PLSはheterogeneousな疾患概念であるが、典型的ALSに比べ予後がよいことから、臨床的にALSと鑑別することが重要であるとの立場を取ることが妥当と考えられる。表に示した厚生労働省の診断基準は、Pringleらの基準を基にしたものであり、上記の事実を理解したうえで使用することが望ましい。表　原発性側索硬化症 診断基準（厚生労働省）＊「確実例」および「ほぼ確実例」を対象とするA：臨床像1緩徐に発症する痙性対麻痺。通常は下肢発症だが、偽性球麻痺や上肢発症もある2成人発症。通常は40歳代以降3孤発性（注：血族婚のある症例は孤発例であっても原発性側索硬化症には含めない）4緩徐進行性の経過53年以上の経過を有する6神経症候はほぼ左右対称性で、錐体路（皮質脊髄路と皮質延髄路）の障害で生じる症候（痙縮、腱反射亢進、バビンスキー徴候、痙性構音障害＝偽性球麻痺）のみを呈するB：検査所見（他疾患の除外）1血清生化学（含ビタミンB12）が正常2血清梅毒反応と抗HTLV-1抗体陰性（流行地域では抗ボレリア・ブルグドルフェリ抗体（ライム病）も陰性であること）3髄液所見が正常4針筋電図で脱神経所見がないか、少数の筋で筋線維収縮やinsertional activityが時にみられる程度であること5MRIで頸椎と大後頭孔領域で脊髄の圧迫性病変がみられない6MRIで脳脊髄の高信号病変がみられないC：原発性側索硬化症を示唆する他の所見1膀胱機能が保たれている2末梢神経の複合筋活動電位が正常で、かつ中枢運動伝導時間（CMCT）が測れないか高度に延長している3MRIで中心前回に限局した萎縮がみられる4PETで中心溝近傍でのブドウ糖消費が減少しているD：次の疾患が否定できる（鑑別すべき疾患）筋萎縮性側索硬化症家族性痙性対麻痺脊髄腫瘍HAM多発性硬化症連合性脊髄変性症（ビタミンB12欠乏性脊髄障害）その他（アルコール性ミエロパチー、肝性ミエロパチー、副腎白質ジストロフィー、fronto-temporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17)、Gerstmann-Straussler-Scheinker症候群、遺伝性成人発症アレキサンダー病など）■診断・臨床的にほぼ確実例（probable）：A：臨床像の1～6と、B：検査所見の1～6のすべてを満たし、Dの疾患が否定できること・確実例（definite）：臨床的に「ほぼ確実例」の条件を満たし、かつ脳の病理学的検査で、中心前回にほぼ限局した変性を示すこと（Betz巨細胞などの中心前回錐体細胞の高度脱落を呈し、下位運動ニューロンに変性を認めない）臨床的には一般的なALSと同様に他の原因によらず、他の系統の異常のない神経原性の進行性筋力低下があり、（1）障害肢には上位運動ニューロン障害のみがみられ、（2）四肢、球筋、頸部、胸部、腰部の傍脊柱筋に、少なくとも発症後4年経っても診察および針筋電図検査で活動性神経原性変化がみられないことを証明することが必要である。わずかな筋電図異常の存在を認めるかどうかは意見が分かれている。また、鑑別診断として頸椎症性脊髄症、多発性硬化症、腫瘍性疾患などを除外するために、頭部および脊髄のMRIは必須である。髄液検査、血清ビタミンB12、血清梅毒反応、HIV抗体価、HTLV-1抗体価、ライム病抗体価などに異常がないことを確認する。また、傍腫瘍神経症候群による痙性対麻痺除外のために悪性腫瘍検索も推奨されている。画像診断技術の進歩により、頭部MRIのvoxel based morphometryでの中心前回特異的な萎縮、FDG-PETでの運動皮質の糖代謝低下、diffusion tensor imagingでの皮質脊髄路などの障害など、次々と特徴的な所見が報告されてきており、診断の補助としても有用である。また、PLSは基本的に孤発性疾患とされているが、家族歴が疑われる場合は、遺伝性痙性対麻痺を除外するために遺伝子診断を考慮すべきである。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）疾患の進行を抑制する治療法は開発されておらず、個々の症状に対する対症療法が主体となる。ALSと比べ下肢の痙縮が主体であるため、歩行障害に対してバクロフェン（商品名：リオレサール、ギャバロン）、チザニジン（同：テルネリンなど）、ダントロレン（同：ダントリウム）などが考慮されるが、筋力低下による膝折れや転倒に注意する必要がある。経過が長く高度な痙縮がADLを阻害している例では、ITB療法（バクロフェン髄注療法）も考慮される。頸部や体幹筋の痙縮に伴う疼痛にはNSAIDsなどの鎮痛剤やジアゼパム（同：セルシンなど）やクロナゼパム（同：ランドセン、リボトリール）などのベンゾジアゼピン系薬剤も使用される。また、痙縮に対して理学療法による筋ストレッチおよび関節可動域訓練が痙縮に伴う疼痛の予防や関節拘縮の抑制に有用であり、専門的な指導による毎日の家庭での訓練が有用である。2015（平成27）年より特定疾患に指定されるため、医療サービスには公的な援助が受けられるようになる。疾患の末期に嚥下障害や呼吸筋麻痺が起こった場合は、ALSと同様に胃瘻造設や人工呼吸器の使用も考慮すべきだが、PLSからALSへの進展を疑うことも重要となる。　患者教育としては、ALSと異なり経過が長いことと、ALSに進展しうることを考え、定期的な経過観察が必要であることを理解させる必要がある。4 今後の展望現在、本疾患に特異的な治験は、検索する限りされていない。5 主たる診療科神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Pringle CE, et al. Brain. 1992; 115: 495-520.2）Gordon PH, et al. Neurology. 2006; 66: 647-653.3）Panzeri C, et al. Brain. 2006; 129: 1710-1719.4）Iwata NK, et al. Brain. 2011; 134: 2642-2655.5）Kosaka T, et al. Neuropathology. 2012; 32: 373-384.

　米国・Kantar Healthが実施したNational Health and Wellness Survey（NHWS）によると、新興国と先進国のいずれにおいても、疼痛はQOLや機能、活動、労働生産性などすべての健康状態の評価項目に影響していることが明らかになった。また、新興国の中国、先進国の日本はともに、他の国よりも疼痛有病率と治療率が低いことも報告された。同社のAmir Goren氏は報告で、「今回の結果は世界における疼痛の疾病負荷を幅広く理解する助けになる」とまとめている。Pain Medicine誌オンライン版2014年9月12日号の掲載報告。　2011～2012年に実施されたNHWSのデータを用い、疼痛（神経障害性疼痛、線維筋痛、腰痛、手術痛、関節炎疼痛）の有無別に社会人口統計学的特性、QOL、労働生産性、活動機能障害および医療財源の使用について解析し、新興国（ブラジル、中国、ロシア）と先進国（EU、日本、米国）とで比較した。　主な結果は以下のとおり。・疼痛有無の回答は、先進国では、疼痛なし12万8,821例、疼痛あり2万9,848例、新興国では、疼痛なし3万7,244例、疼痛あり4,789例であった。・疼痛有病率および治療率は、中国がそれぞれ6.2％および28.3％、日本が4.4％および26.3％で、他の国々（≧14.3％および35.8％）と比べて低かった。・疼痛は先進国および新興国のいずれにおいても、QOLの重大な障害、生産性および医療財源使用と関連していた。・先進国では生産性と身体的な健康状態、新興国では精神的健康状態と医療財源使用に対する影響がより大きかった。

赤木 禎治 氏岡山大学病院循環器疾患集中治療部はじめに国内におけるAMPLATZER® Septal Occluderを用いた心房中隔欠損症（atrial septal defect：ASD）に対するカテーテル治療は、治療症例数が3,500例を超え、成績も安定してきた。治療経験が増加していく中で、開始当初の小児を中心とした治療対象から、成人さらに高齢者までの幅広い年齢層が治療対象になってきた。本症は年齢によってその臨床像が大きく異なるため、特に成人期の患者では不整脈を中心とした心合併症に対する対応が重要となる。カテーテル治療に伴う合併症も報告されており、治療適応と合併症に対する知識と対応策を十分に理解しておく必要がある。カテーテル治療では経食道エコーを主体とする心エコー図の役割は極めて大きく、治療の安全な実施と確実な成功を直接左右する要素となる。心房中隔欠損症に対するカテーテル治療の歴史AMPLATZER® Septal Occluderはニッケル・チタン合金からできた形状記憶合金（Nitinol®）のメッシュで構成された円形の閉鎖栓である。金属メッシュ内部には血栓形成性を高めるポリエステル製の布製パッチが縫着されており、より速やかな完全閉鎖を導くことが可能である。閉鎖栓の末端は、ねじ状の接続部でデリバリーケーブルとつながっているため、閉鎖術中に閉鎖栓の位置を変更したり、カテーテル内に回収したりすることが可能である。日本への導入は欧米に比べ大幅に遅れたが、2005年に承認され2006年からは保険診療として収載された。2012年末までに国内での留置実績は約3,500例であり、年々症例数も増加している。国際的にはすでに10万例をはるかに超える実績があり、安定した治療成績が実証されている1）。海外にはこのほかにもゴアテックス膜とNitinol®ワイヤーから構成されるHELEX® Device、その改良型となるGORE® Septal Occluder、AMPLATZER®Septal Occluderと同じNitinol®メッシュで構成されるOcclutech®などさまざまなデバイスが存在する。カテーテル治療の適応基準AMPLATZER® Septal Occluderを用いたASDのインターベンション治療対象は、2次孔型心房中隔欠損症で、(1)欠損孔のバルーン伸展径が38 mm以下、(2)肺体血流比が1.5以上、(3)前縁を除く欠損孔周囲縁が5mm以上あるもの、または(4)肺体血流比が1.5未満であってもASDに伴う心房性不整脈や奇異性塞栓症を合併するもの、である。高度の肺高血圧を合併する例などASDの治療そのものが適応にならない場合は、インターベンション治療も適応とはならない。欠損孔の正確な部位診断と欠損孔周囲縁の評価には、経食道エコーによる評価が重要である2）。欠損孔周囲縁の評価で常に問題となるのは、大動脈周囲縁（前上縁）欠損例に対する適応判断である。経食道心エコー図で大動脈周囲縁が欠損した症例は、後述する心びらん穿孔を合併する可能性があるとして慎重な判断を要求されている。ただ、欠損孔の解剖学的特徴のみで、心びらん穿孔の発生をすべて説明することは困難である。また、大動脈周囲縁欠損は最も頻度の高いタイプであり、治療対象例の多くを占める。このような事実を踏まえ、2012年に米国FDAよりAMPLATZER® Septal Occluderの取扱説明書（instruction for use）の改訂が行われ、「前上縁欠損症例をカテーテル治療する場合には心びらん穿孔合併の発生に十分注意し、慎重なフォローアップを行うこと」という警告が表示されることになった。カテーテル治療の実際閉鎖術は、原則として全身麻酔下に施行する。サイジングバルーンを用いて欠損孔の伸展径を測定し、この径と同一もしくは1サイズ大きめの閉鎖栓を選択する。大腿静脈から左心房へ8～12 Fr（閉鎖栓の大きさで異なる）のデリバリーシースを挿入し、このデリバリーシース内に閉鎖栓を挿入し、留置部位までアプローチする。まず左心房側のディスクを開き、つづいて右心房側のディスクを開いて心房中隔の閉鎖を行う（図1）。それぞれのディスクが適切な位置で開いているかどうかを確認するためには、経食道エコーによるモニターが重要なポイントとなる。最近では、心腔内エコーによるガイド下に閉鎖術を施行する試みも行われている3）。 閉鎖栓が適切な位置に留置されたことが透視像および経食道エコーで確認されたら、デリバリーケーブルを回転させデバイスを離脱し、閉鎖術を終了する。閉鎖術後は抗血栓を目的に、アスピリンを6か月間服用する2）。心房性不整脈の合併などがなければ、ワルファリンなど抗血栓療法を用いる必要はない。図1　閉鎖術の実際画像を拡大するa. サイジングバルーンを用いて　欠損孔の伸展径の測定b. 左房側ディスクの展開c. 右房側ディスクの展開d. 留置形態が安定したのを確認して、ケーブルから離脱させる治療成績と合併症国内では、2012年末までに約3,500例のASDに対してカテーテル治療が実施されている。多くは小児期の患者であるが、80歳を超す高齢者まで幅広い年齢層で治療が実施されている。使用されたデバイスの平均径は17.5mmであり、30mmを超える閉鎖栓も数は限られるが使用されている。術中の急性期合併症として、留置術中のデバイスの脱落がある。脱落した閉鎖栓は経皮的、もしくは外科的に回収されている。また心びらん穿孔は術後72時間以内に発生する可能性の高い重要な合併症（発生率約0.2％）である。米国における外科治療との比較検討によるとカテーテル治療による重大な合併症（処置が必要な合併症）として、不整脈（心房細動や房室ブロック）、デバイスの脱落、脳血管塞栓症が報告されている4）。これら合併症の発生率は、外科手術の合併症発生率と比較し有意に低いものであったと報告されている。成人における心房中隔欠損症の特徴ASD患者の多くは、成人期までほとんど無症状に経過する。しかし、その生命予後は必ずしも良好であるとは限らない5）。未治療でも20歳までの自然歴は比較的良好であるが、30歳を過ぎると心不全死が増加し、生存率は急速に低下する。高齢者の卵円孔開存で明らかなように、欠損孔自体が加齢とともに拡大していくことも知られている。40歳以降には心房細動や心房粗動を合併する頻度が増し、それによって心不全が増強する6）。成人期ASD患者では、50代で15％、70代以降では60％以上と非常に高率に心房細動（atrial fibrillation：AF）を合併する。近年カテーテルアブレーションの技術が進歩しており、AFに対する肺静脈隔離術（pulmonary vein isolation：PVI）が一定の有効性を示している。このため、われわれはAFを合併したASD患者では、アブレーションの適応がある状態であればカテーテル閉鎖術に先立ってPVIを行い、再発がないことを確認して（通常3か月）、その後にASDのカテーテル閉鎖を実施している。一方、カテーテルアブレーションの適応とならない永続性AFの場合には、抗血栓療法を継続しながらASDのカテーテル治療を実施することができる。永続性AFを合併したASD患者においても、カテーテルによるASD閉鎖を行うことで、通常の成人症例と同様に有意な自覚症状の改善、BNP低下や心室のリモデリングが得られる7）。早期治療が重要であることに変わりはないが、AFが慢性化した病期においても、カテーテル治療は有用であり、積極的に考慮すべきである（図2）。図2　慢性心房細動患者に対するASDのカテーテル閉鎖術の効果画像を拡大する心房細動は継続しているが、ASDを閉鎖することでNYHA classは有意に改善する。肺高血圧合併例に対するアプローチ肺高血圧症はASDの約6～37％に認められ、予後、自覚症状、心房性不整脈発症に影響を及ぼす。一方でASD患者における肺高血圧の多くは非可逆性ではなく、閉鎖後にほとんどの症例において有意な肺動脈圧の低下が認められる。これまで、一般に肺血管抵抗が8～10単位以上の症例は、外科的閉鎖の禁忌とされてきた。しかしながら近年、エポプロステノール、シルデナフィル、ボセンタンなど肺高血圧に対する画期的な薬物治療が進歩しており、カテーテル治療を併用することにより、これまで治療の難しかった高度肺高血圧を合併した症例に対する治療適応の拡大が起こってくる可能性がある8）。高齢者に対するカテーテル治療の問題点高齢者ASDにおいて常に危惧される血行動態変化は、欠損孔閉鎖に伴う急性左心室容量負荷に対して、加齢のために拡張機能の低下した左心室がスムーズに対応できるかどうかである。実際にこれまでの閉鎖による急性期合併症として急性左心不全、肺水腫が懸念される。これはASD閉鎖による左室への急激な前負荷の増加に対し、左室が急性適応できないことが原因とされる。これらの疾患を有する症例や左心不全の既往がある症例において、われわれはSwan-Ganzカテーテルによる肺動脈楔入圧モニタリング下にASD閉鎖を施行している（図3）。術後術中のみならず術後急性期の管理も重要であるため、このようなハイリスク症例の術後は原則としてICU管理としている9）。図3　高齢者（82歳女性）ASDに対するカテーテル治療画像を拡大するa. 術前の胸部レントゲン像b. 左房側のディスクを開いたところ。36mmの閉鎖栓を留置している。c. 右房側のディスクを開いたところ。手技中は肺動脈楔入圧をモニターしている。d. 術後6か月の胸部レントゲン像特殊な心房中隔欠損症例（周囲縁欠損、多発性欠損）に対するカテーテル治療これまでのわれわれの検討から、従来カテーテル治療に適したと考えられていた心房中隔の中心部、あるいは欠損孔周囲縁がすべて5mm以上あるASDは治療対象全体の24％に過ぎず、多くの欠損孔は周囲縁の一部あるいは複数部の周囲縁が欠損していることがわかってきた（図4）。最も多いケースは大動脈側縁（前上縁）が欠損したタイプである。このような形態の欠損孔では、たとえ前上縁が欠損していても閉鎖栓が大動脈をまたぐように留置して閉鎖することが可能である（図5）。反対に、後縁が欠損したタイプでは、欠損した領域が小さい場合であれば閉鎖栓が心房壁を摘み上げるように留置され、閉鎖可能である。後下縁の欠損の場合も同様に、多くの場合は閉鎖栓の留置は可能であるが、広範囲な下縁欠損では留置を断念する症例も経験している。欠損孔が複数個存在する多発性欠損例では、欠損孔の位置関係、閉鎖栓の選択で慎重な判断が要求される。お互いの欠損孔が近接し（通常7mm以内）、1個の閉鎖栓で同時に覆うことが可能な場合には、1個の閉鎖栓を留置することで閉鎖可能である。しかしながら、それぞれの欠損孔が独立して存在する場合には、それぞれの欠損孔に別々の閉鎖栓を同時に留置して閉鎖する。さらにより多数の欠損孔がメッシュ状に存在する欠損孔の場合には、AMPLATZER® Cribriform Deviceを用いて、1個の閉鎖栓で同時にカバーすることも可能である。図4　カテーテル治療を実施したASD症例の欠損症周囲縁の評価（n＝227）画像を拡大するすべての周囲縁が存在するのは全体の23％で、最も多い症例は大動脈周囲縁の欠損例である。図5a. 大動脈周囲縁欠損例の経食道心エコー図所見画像を拡大するb. 閉鎖栓留置後の所見。閉鎖栓が大動脈にまたがるように（Aサイン）留置されているのがわかる画像を拡大する心びらん穿孔（cardiac erosion）遠隔期合併症としては、閉鎖栓の脱落、不整脈や房室ブロックの合併などが報告されてきたが、最も注目されているのはデバイスに起因する心臓壁のびらん穿孔（erosion）の問題である10）。Aminらは、製造元のAGA Medical社に報告された合併症をもとにその成因を検討している。それによると28例中25例（89％）は大動脈側の辺縁（rim）が欠損していた症例であった。デバイスに起因するerosionで直接死亡した症例は断定されていないが、erosionそのものが全症例の0.1～ 0.2％に発生しているのは事実であり、慎重な対応が必要である。Erosion発生時期の多くは術後72時間以内である。術直後は穿孔に伴う胸痛、息苦しさなどの症状に注意し、さらに術後のエコー所見で心嚢液の貯留についての評価が重要である。Erosionを起こした症例は、欠損孔に対する使用デバイスのサイズが明らかに大きかったことが指摘されている。欠損孔に対して大きすぎるデバイスの選択・留置により（over sizing）、デバイスと心房壁の過度の圧迫、さらに大動脈壁との間の経時的な摩擦によって、心房もしくは大動脈壁の穿孔が起こるのではないかと推測されている。心房中隔欠損症に対するカテーテル治療の今後ASDに対する治療は、今後カテーテル治療が主流となることは間違いないと思われる。AMPLATZER® Septal Occluderは安全性が高くデバイスとしての完成度も高いが、今後より安定した治療効果が得られるような技術改善も期待される。カテーテル治療の場合、心腔内に金属異物を留置することが将来的な不整脈の原因となるのではないかとの危惧もあるが、これまでのわれわれの検討では、少なくとも成人期のASDでは、カテーテル治療は外科治療よりも術後の不整脈の発生率は有意に低いことが確認されている。カテーテル治療では、術後の不整脈の大きな原因である心房切開線を避けられることが大きな要因であると思われる。今後はカテーテル治療と外科治療の適応をどのように判断するかが主要なテーマになってくると思われる。成人例（特に高齢者）のカテーテル治療では、循環器内科医、心臓外科医、麻酔科医による同時に存在する併発症の管理、術後合併症の管理が重要であり、複数の領域にまたがる新しいチーム医療の構築が重要である。文献1）Akagi T. Catheter intervention of adult patients with congenital heart disease. J Cardiol 2012; 60: 151-159. 2）Oho S et al. Transcatheter closure of atrial septal defects with the Amplatzer Septal Occluder –A Japanese clinical trial–. Circ J 2002; 66: 791-794. 3）Kim NK et al . Eight-french intracardiac echocardiography: safe and effective guidance for transcatheter closure in atrial septal defects. Circ J 2012; 76: 2119-2123. 4）Du ZD et al. Comparison between transcatheter and surgical closure of secundum atrial septal defect in children and adults. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1836- 1844. 5）Murphy JG et al. Long-term outcome after the surgical repair of isolated atrial septal defect. N Engl J Med 1990; 323: 1645-1650. 6）Gatzoulis MA et al. Atrial arrhythmia after surgical closure of atrial septal defects in adults. N Engl J Med 1999; 340: 839-846. 7）Taniguchi M et al. Transcatheter closure of atrial septal defect in elderly patients with permanent atrial fibrillation. Catheter Cardiovasc Interv 2009; 73: 682–686. 8）Hirabayashi A et al. Continuous epoprostenol therapy and septal defect closure in a patient with severe pulmonary hypertension. Catheter Cardiovasc Interv 2009; 73: 688-691. 9）Nakagawa K et al. Transcatheter closure of atrial septal defect in a geriatric population. Catheter Cardiovasc Interv 2012; 80: 84-90. 10）Amin Z et al. Erosion of amplatzer septal occluder device after closure of secundum atrial septal defects: Review of registry of complications and recommendations to minimize future risk. Catheter Cardiovasc Interv 2004; 63: 496-502.

ClinicalTrials.govへ登録済みである585件の臨床試験の中で、29%が論文として公表されていなかった。また、試験完了から出版までの期間はおよそ30ヵ月であった。500症例以上の大規模試験に限った調査ではあるが、思ったほど悪くないというのが率直な感想である。　NEJM誌11月14日号でも同様の報告があった（Gordon D et al. N Engl J Med. 2013; 368: 1926-1934.）。NHLBIがスポンサーした臨床試験244件を調査したところ、36％が論文化されていなかった。論文出版までの期間は中央値で25ヵ月であった。BMIの調査結果とほぼ同様であった。　ただし、少し気になった事実があった。企業スポンサーの臨床試験で非公表割合が高かったことである（32％ vs 18％, P=0.003）。公表の有無は結果次第であると伺わせる。結果によらず、あらゆる臨床試験は公表する義務のあることを、日本製薬工業協会や医薬品医療機器総合機構からもっと発信してもらいたい。　本研究の研究限界として、出版された研究を見落とした可能性が挙げられていた。たしかに、英語以外の出版物は見落とされることが多いだろう。MEDLINEに載っていない雑誌もたくさんある。日本心臓病学会の英文誌であるJournal of Cardiologyも、数年前はたしか載っていなかったはずである。日本動脈硬化学会英文誌のJATもそうであった。　第二の限界として、登録情報からはその試験は完了していたはずだが、実際にはまだ進行中という例は少なくないことが挙げられた。これも正しいだろう。この2点を考慮すればもっと公表率は高くなるわけだが、本当にそんなに良い成績なのだろうか？　生物医学研究のバイブルであるヘルシンキ宣言にも謳われているように、実施した臨床試験は必ず公表するというのが研究者の責務である。今回の調査結果から公表率はおよそ70％のようだが、ぜひ100％となるように願っている。

　心停止患者の蘇生処置について、心肺蘇生（CPR）中のバソプレシン＋エピネフリンとメチルプレドニゾロンの組み合わせ投与および蘇生後ショックに対するヒドロコルチゾン投与は、プラセボ（エピネフリン＋生理食塩水）との比較で、神経学的に良好な状態で生存退院率を改善することが明らかにされた。ギリシャ・アテネ大学のSpyros D. Mentzelopoulos氏らが無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験の結果、報告した。先行研究において、バソプレシン-ステロイド-エピネフリン（VSE）のコンビネーション療法により、自発的な血液循環および生存退院率が改善することが示唆されていたが、VSEの神経学的アウトカムへの効果については明らかではなかった。JAMA誌2013年7月17日号掲載の報告より。20分以上の自発的な血液循環、CPCスコア1もしくは2での生存退院率を評価　研究グループは、昇圧薬を必要とした院内心停止患者について、CPR中のバソプレシン＋エピネフリン投与と、CPR中またはCPR後にコルチコステロイドを投与する組み合わせが、生存退院率を改善するかを、脳機能カテゴリー（Cerebral Performance Category：CPC）スコアを用いて評価を行った。同スコアの1、2を改善の指標とした。　試験は2008年9月1日～2010年10月1日の間に、ギリシャの3次医療センター3施設（病床数計2,400床）を対象に行われた。被験者は、蘇生ガイドラインに従いエピネフリン投与を必要とした院内心停止患者で、364例が試験適格について評価を受け、そのうち268例が解析に組み込まれた。　被験者は、バソプレシン（CPRサイクル当たり20 IU）＋エピネフリン（同1mg；約3分間隔で）投与群（VSE群、130例）か、生理食塩水＋エピネフリン（同1mg；約3分間隔で）投与群（対照群、138例）に無作為化され、初回CPRを5サイクル受けた。必要に応じてエピネフリンの追加投与を受けた。無作為化後の初回CPR中、VSE群はメチルプレドニゾロン（40mg）も受けた。対照群は生理食塩水を受けた。　また、蘇生後ショックに対しては、VSE群（76例）に対してはヒドロコルチゾンをストレス用量で投与し（最大量300mg/日を7日間投与したあと漸減）、対照群（73例）には生理食塩水を投与した。　主要評価項目は、20分以上の自発的な血液循環（ROSC）、CPCスコア1もしくは2での生存退院率とした。CPCスコア1もしくは2での生存退院率改善は、VSE群が対照群の3.28倍　全蘇生患者についてフォローアップは完遂された。　VSE群の患者は対照群と比べて、20分以上のROSCの達成患者が有意に高率だった（83.9％対65.9％、オッズ比[OR]：2.98、95％信頼区間[CI]：1.39～6.40、p＝0.005）。　CPCスコア1もしくは2で生存退院した患者の割合も有意に高率だった（13.9％対5.1％、OR：3.28、95％CI：1.17～9.20、p＝0.02）。　蘇生後ショックの処置について、ヒドロコルチゾン投与を受けたVSE群のほうが、プラセボ投与を受けた対照群と比べて、CPCスコア1もしくは2で生存退院した患者の割合が有意に高率だった（21.1％対8.2％、OR：3.74、95％CI：1.20～11.62、p＝0.02）。　有害イベントの発現率は、両群で同程度だった。

　慢性胃食道逆流症（GORD）への腹腔鏡下噴門形成術は、薬物治療と比べて長期的な生活の質（QOL）についても改善することが明らかにされた。英国・アバディーン大学のA.M.Grant氏らが行った多施設共同無作為化試験「REFLUX」の結果で、BMJ誌オンライン版2013年4月18日号で発表された。GORD患者に対する腹腔鏡下噴門形成術は、短期的な症状の軽減については、薬物治療よりも良好である可能性が高いことを示すエビデンスは示されていたが、長期的アウトカムについては不明だった。5年後のQOLスコアを比較　研究グループは2001～2004年にかけて、英国内21ヵ所の医療機関においてGORD患者810例について試験を開始した。被験者は、試験開始時点でGORD症状が12ヵ月以上継続しており、無作為化または自己選択により、噴門形成術または薬物治療を受けた。噴門形成術のタイプについては外科医が選択し、また薬物治療については専門医がその最適性について再検討した。両群とも治療管理については担当医の裁量に任され通常プライマリ・ケアで行われた。　5年後に追跡可能だった246例について、噴門形成術と内科的治療によるアウトカムを比較した。　主要アウトカムは、生活の質（QOL）に関する疾患特異的質問票（REFLUX質問票）に対する自己申告に基づく回答のスコアだった。その他にも、健康状態（SF-36、Euro-QOL EQ-5Dによる）の評価、逆流症予防薬の服用、合併症について調べた。5年後QOLは手術群で良好、嚥下障害や嘔吐障害などの有害事象発生率は両群で同等　5年後の評価時に噴門形成術を行っていたのは、手術群に無作為化された患者の63％に当たる112例と、薬物治療群に割り付けられた患者の13％に当たる24例だった。　5年後に回答の得られた被験者のうち、逆流症予防薬を服用していたのは、手術群44％に対し、薬物治療群では82％と2倍近くに上った。　また5年後のREFLUXスコアも、手術群が薬物治療群より有意に高く、平均格差は8.5（95％信頼区間：3.9～13.1、p＜0.001）だった。　5年後のSF-36スコアやEQ-5DスコアといったQOL指標についても、手術群が薬物治療群より良好だったが、有意差はなかった。　嚥下障害、鼓腸、嘔吐障害の長期発生率については、いずれも両群で同程度だった。

　双極性障害患者では認知機能障害を呈することが少なくないが、これらの関係については十分に報告されていない。Ute Kessler氏らは、治療抵抗性の双極性障害I型およびII型の患者における、神経認知障害を評価した。その結果、認知障害はII型と比べてI型患者でより多く、とくに処理速度に関する障害の頻度が高かった。所見を踏まえて著者は「本結果は、臨床家は、とくに双極性障害I型の治療抵抗性の患者において神経認知障害が重度であることに留意すべきであることを示すものである」と述べている。BMC Psychiatryオンライン版2013年4月号の掲載報告。　本研究は、治療抵抗性の急性双極性障害が認められた入院患者の神経認知プロファイルを評価し、同I型とII型患者の神経認知について比較を行い、人口統計学的および臨床的疾患特性と認知機能との関連を特定することを目的とした。DSM-IV-TRで大うつ病エピソードが認められた急性期の双極性障害I型（19例）と同II型（32例）の入院患者について、MATRICS Consensus Cognitive Battery（MCCB）、Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence（WASI）、National Adult Reading Testなどで評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・神経認知障害は、MCCBの全評価において双極性障害I型およびII型の患者で明らかであった。・すべてのMCCB測定スコアが、II型群よりI型群で低値であった。あるカテゴリーについて名詞をどれだけ言えるか（category fluency）についての測定スコアは有意差が認められた。・I型患者の68.4％で、2つ以上の領域で障害（標準平均値より＞1.5 SD低下）がみられ、これはII型患者の37.5％と比べて有意に多かった（p＝0.045）。・発症前から直近にかけてのIQ低下は、I型患者では有意であったが、II型患者では有意ではなかった。・年齢が高いと、神経認知障害は年齢調整後標準値に比して大きかった。関連医療ニュース ・難治性双極性障害患者への併用療法は？ ・双極性障害の再発予防に対し、認知療法は有効か？ ・双極性障害の治療アドヒアランスを改善するには？

　硬膜外麻酔は、術後硬膜外鎮痛の有無にかかわらず手術侵襲反応を軽減する可能性があることが示唆されているが、脊椎大手術を受ける患者については十分な研究がされていなかった。今回、ロシア・Nizhny Novgorod Research Institute of Traumatology and OrthopedicsのAnna A.Ezhevskaya氏らによる前向き無作為化試験の結果、硬膜外麻酔／全身麻酔＋術後硬膜外鎮痛の併用は、全身麻酔＋麻薬性鎮痛薬の全身投与と比較して、疼痛をより良好にコントロールでき、出血量ならびに手術侵襲反応も少ないことが示された。Spine誌オンライン版2013年3月19日の掲載報告。　本研究の目的は、脊椎再建手術における臨床転帰と手術侵襲反応に対する麻酔ならびに鎮痛法の有効性を比較検討することであった。　85例が次の2群に無作為に割り付けられた。　・E群（45例）：セボフルラン（商品名：セボフレンほか）による硬膜外麻酔と気管内麻酔＋術後ロピバカイン（同：アナペイン）、フェンタニル（同：フェンタニルほか）およびエピネフリン（同：ボスミンほか）による持続硬膜外鎮痛　・G群（40例）：セボフルランによる全身麻酔＋術後フェンタニルおよびオピオイド全身投与　術中および術後にコルチゾール、グルコース、IL-1β、IL-6およびIL-10濃度を測定するとともに、術後の疼痛、悪心、運動性および満足度を評価した。　主な結果は以下のとおり。・E群ではG群と比較して、疼痛、悪心が有意に少なく、より早期に運動を開始することができ、満足度も有意に高かった。・E群は、術中および術後の出血量が有意に少なく、術後のグルコース、コルチゾール、IL-1β、IL-6およびIL-10濃度も低値であった。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」痛みと大脳メカニズムをさぐる・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」神経障害性疼痛の実態をさぐる・「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケースレポート

　標準治療で病勢が進行した切除不能または転移性消化管間質腫瘍（GIST）の治療において、レゴラフェニブ（承認申請中）はプラセボに比し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが、米国ダナファーバーがん研究所のGeorge D Demetri氏らの検討で示された。これまでに、GISTに対する有効性が証明された薬剤としてイマチニブとスニチニブがあるが、転移性GISTのほとんどは最終的にこれらの薬剤に抵抗性となり、致死的な病勢の進行をきたす。レゴラフェニブは新規の経口マルチキナーゼ阻害薬で、腫瘍の血管新生（VEGFR1-3、TEK）、発がん（KIT、RET、RAF1、BRAF、BRAFV600E）、腫瘍の微小環境（PDGFR、FGFR）の調整に関与するプロテインキナーゼの活性を遮断するという。Lancet誌2013年1月26日号（オンライン版2012年11月22日号）掲載の報告。標準治療抵抗性例に対する有用性をプラセボ対照無作為化試験で検討　GRID（GIST—regorafenib in progressive disease）試験は、イマチニブとスニチニブを含む治療後に病勢が進行した切除不能または転移性のGIST患者におけるレゴラフェニブの有効性と安全性を評価する国際的な多施設共同プラセボ対照無作為化第III相試験。　日本を含む17ヵ国57施設から、組織学的にGISTが確証され、イマチニブとスニチニブを含む治療後に病勢が進行した切除不能または転移性の病変を有し、PS（ECOG）0～1の症例が登録された。これらの患者が、レゴラフェニブ160mg/日（経口投与）と最善の対症療法（BSC）を施行する群またはプラセボとBSCを行う群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。治療は、3週投与1週休薬の4週を1コースとして、病勢進行、許容できない毒性、患者の希望による中止となるまで継続することとした。　主要評価項目はPFSであった。治療割り付け情報は、試験資金出資者、患者、担当医にはマスクされたが、プラセボ群の患者が病勢進行した場合は、非盲検下にレゴラフェニブにクロスオーバーすることとした。PFSが有意に73％改善　2011年1月4日～8月18日までに199例が登録され、レゴラフェニブ群に133例（年齢中央値：60歳、男性：64％、PS0：55％、3ライン以上の全身治療歴：44％、18ヵ月以上のイマチニブ治療歴：67％）が、プラセボ群には66例（同：61歳、64％、56％、41％、83％）が割り付けられた。　データのカットオフは2012年1月26日。プラセボ群の56例（85％）が病勢進行によりレゴラフェニブ群にクロスオーバーされた。　独立中央審査委員会判定によるPFS中央値は、レゴラフェニブ群が4.8ヵ月と、プラセボ群の0.9ヵ月に比べ有意に改善した［ハザード比（HR）：0.27、95％信頼区間（CI）：0.19～0.39、p＜0.0001］。担当医判定によるPFS中央値もレゴラフェニブ群7.4ヵ月、プラセボ群1.7ヵ月（HR：0.22、95％CI：0.14～0.35、p＜0.0001）と有意差を認め、プラセボからレゴラフェニブにクロスオーバーされた56例のPFS中央値は5.0ヵ月だった。　全生存期間（OS）中央値は両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.77、95％CI：0.42～1.41、p＝0.199）。　治療関連有害事象は、レゴラフェニブ群の98％（130/132例）、プラセボ群の68％（45/66例）に認められた。最も高頻度にみられたGrade 3以上のレゴラフェニブ関連有害事象は、高血圧23％（31/132例）、手足症候群20％（26/132例）、下痢5％（7/132例）であった。　著者は、「標準治療で病勢が進行した転移性GIST患者の治療において、レゴラフェニブの経口投与はプラセボに比べPFSを有意に改善した」とまとめ、「われわれの知る限り、本試験は高度に難治性のGIST患者の治療においてキナーゼ阻害薬のベネフィットを確認した初めての臨床試験である」と報告している。

　４日のLate Breaking Clinical Trialsセッションでは、本年６月に中止が公表された大規模試験 "dal-OUTCOMES" の結果が報告された。急性冠症候群（ACS）既往例において、ダルセトラピブは、HDLコレステロール（HDL-C）を著明に増加させながら、心血管系イベント抑制作用はプラセボと同等だった。VAメディカルセンター（米国）のGregory G Schwartz氏が報告した。先行していたCETP阻害薬トルセトラピブがILLUMINATE試験にて、プラセボに比べ総死亡と心血管系イベントを有意に増加させていたのとは、若干異なるようだ。　　dal-OUTCOMESの対象は、ACS既往のある15,871例である。「LDLコレステロール（LDL-C）≧100mg/dL」と「トリグリセライド≧400mg/dL」は除外されたが、HDL-Cに基準は設けられていない。その結果、試験開始時のLDL-C値は76mg/dL、HDL-Cは42mg/dLだった。ACS後に対する標準治療は充分に行われており、スタチン（97％）、アスピリン（97％）、抗血小板薬（89％）、レニン・アンジオテンシン系抑制薬（79％）を多くの患者が服用していた。　これら15,871例は、ダルセトラピブ群とプラセボ群に無作為化され、二重盲検法で追跡された。　　試験開始後の血清脂質の変化を見ると、ダルセトラピブ群ではHDL-Cがプラセボ群に比べおよそ15mg/dL、高値となっていた。LDL-C値は両群間に差を認めなかった。　このようにHDL-Cが著明に増加したにもかかわらず。ダルセトラピブ群の心血管系イベント（冠動脈死、非致死性心筋梗塞、虚血性脳卒中、不安定狭心症による入院、心停止）発生リスクはプラセボ群と同等だった（ハザード比：1.04、95%信頼区間：0.93～1.16, P=0.52）。　　ダルセトラピブ群でイベントが減少しなかった理由の一つとしてSchwartz氏は、すくなくとも本試験の対象患者（充分に治療されている）では、低HDL-Cがもはやリスクではない可能性を指摘した。プラセボ群において、試験開始時のHDL-Cの高低にかかわらず、その後のイベント発生リスクがほぼ同等だったためだ。　また同氏は、ダルセトラピブ群で若干の収縮期血圧高値（0.6mmHg）と高感度C反応タンパク（hs-CRP）の軽度上昇（0.2mg/L）があった点にも触れ、これらによりHDL-C増加による有用性が相殺された可能性も指摘した。　しかし指定討論者のAlan Tall氏（コロンビア大学：米国）は、この程度の変動は臨床的に大きな意味を持たないと述べ、本試験がネガティブに終わった理由として、「CETP阻害薬で増えるHDLはコレステロール逆転送機能が障害されている」可能性と「ダルセトラピブのHLD-C増加が充分でなかった可能性」を指摘した。後者は、CETP阻害作用がより強力な薬剤ならば、別の結果になり得る可能性を示唆する。　CETP阻害薬の心血管系イベント抑制作用は現在、大規模試験REVEAL（アナセトラピブ）とACCELERATE（エヴァセトラピブ）が患者登録中である。前者は'17年、後者は'15年の終了を予定しており、結果が待たれる。取材協力：宇津貴史（医学レポーター）「他の演題はこちら」

集中治療室に入室する重症患者においては、ストレスによる内因性のカテコラミンやコルチゾール、炎症性サイトカインの増加、さらには治療薬剤として用いられる外因性のステロイド薬やカテコラミンなどの影響により、糖尿病の有無にかかわらず、高血糖を示すことが多い。高血糖は、脱水、電解質失調、内皮機能の低下、好中球遊走能の低下をひきおこし、循環動態、創傷治癒機転、感染症の経過に悪影響を及ぼして、IUCにおける死亡率に影響を与える重要な因子の一つとして考えられている。　実際に、きめ細かなインスリン治療によって平均血糖値110mg/dL前後の厳格な血糖管理を行うことが、重症患者の生命予後を改善することを示すという報告が散見される(Van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2001. 345; 1359-1367.、 Van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2006; 354: 449-461.、 Hermanides J et al. Crit Care Med. 2010; 38: 1430-1434.)。　しかし、2009年に発表されたNICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation)研究では、6,104人の患者を対象に、30分から1時間ごとに血糖を測定して適宜インスリンの静脈内投与を行い、厳格な血糖管理をめざす群(血糖値81～108mg/dL)と、通常の管理(180mg/dL以下)の2群に分けて90日以内の生命予後について検討した結果、厳格な血糖管理群における死亡率は27.5％、通常管理群では24.9％、オッズ比1.14(95％信頼区間：1.02～1.28、p=0.02)であり、厳格な血糖管理の有用性に疑問を投げかける成績を示した。　今回の論文は、NICE-SUGAR研究の事後比較分析（post hoc analysis）データについての報告であり、治療経過において中等度の低血糖(41～70mg/dL)、重症低血糖(40mg/dL以下)をひきおこすことが死亡のリスクを高めることを示した成績である。厳格な血糖コントロール群では低血糖をひきおこす頻度は通常群の4.6倍であり、集中治療の現場における厳格な血糖管理をめざすことのリスクを示している。　確かに、厳格な血糖管理により炎症反応や血栓の形成を抑止することができるが、血糖を下げ過ぎることにより低血糖をひきおこすことの弊害が大きいことが、臨床の場での大きな問題となる。米国内科学会および米国糖尿病学会では、集中治療室における血糖管理の基準を140～180(200)mg/dLとしているが、このレベルは妥当なものではないかと考えられる。

　重症患者において、低血糖は死亡リスクを1.4～2.1倍増大することが明らかにされた。死亡リスクは中等症低血糖よりも重症低血糖のほうがさらに増大し、血液分布異常性ショックによる死亡との関連が最も強かった。オーストラリア・シドニー大学のSimon Finfer氏らにより行われたNormoglycemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation（NICE-SUGAR）試験の結果で、これまで重症患者における低血糖が死亡に結びつくのかどうかは明らかではなかった。なお、同関連の因果関係については、この試験では明らかにはならなかった。NEJM誌2012年9月20日号掲載より。強化血糖コントロール群の8割が、中程度以上の低血糖研究グループは、集中治療室（ICU）で治療を受けていた6,026例を無作為に2群に分け、一方には強化血糖コントロールを、もう一方には標準血糖コントロールを行った。被験者のうち、中等症低血糖（41～70mg/dL）と重症低血糖（40mg/dL以下）を発症した人について、それぞれ死亡リスクを調べ、低血糖を発症しなかった人と比較した。その結果、中等症低血糖が認められたのは被験者の45％にあたる2,714例で、そのうち2,237例（82.4％）が強化血糖コントロール群（同群全体の74.2％）であり、477例が標準血糖コントロール群（同群全体の15.8％）だった。被験者のうち重症低血糖だったのは、3.7％にあたる223例で、そのうち208例（93.3％）が強化血糖コントロール群（同群全体の6.9％）、15例が標準血糖コントロール群（同群全体の0.5％）だった。死亡リスク、中等症低血糖で1.4倍、重症低血糖で2.1倍に低血糖が認められなかった3,089例のうち、死亡したのは726例（23.5％）だった。一方で、中等症低血糖を有した死亡は774例（28.5％）、重症低血糖を有した死亡は79例（35.4％）だった。中等症または重症低血糖の認められた人の低血糖が認められなかった人に対する死亡に関するハザード比は、それぞれ1.41（95％信頼区間：1.21～1.62、p＜0.001）、2.10（同：1.59～2.77、p＜0.001）だった。なかでも、中等症低血糖が1日超認められた人は、1日の人に比べ、死亡リスクは有意に高くなる関連がみられた（p=0.01）。また、インスリン非投与で重症低血糖の認められた人の死亡リスクも高く、低血糖の認められなかった人に対する死亡に関するハザード比は3.84（同：2.37～6.23、p

　黒人の男性間性交渉者（MSM）は、非黒人MSMに比べHIV陽性者が多く、抗レトロウイルス薬併用療法（cART）を受けている者が少なく、低所得などの構造的障壁を持つ者が多いことが、米国疾病対策予防センター（CDC）のGregorio A Millett氏らの検討で示された。2009年の米国のHIV感染者の約4分の1を、全人口の1%に満たない黒人MSMが占め、人種間の感染隔差の最大の要因となっているという。CDCによれば、2009年の若年の黒人MSMにおける新規HIV感染者は2006年に比べ48%も増加した。Lancet誌2012年7月28日号（オンライン版2012年7月20日号）掲載の報告。黒人MSMのHIV感染リスク関連因子をメタ解析で評価　研究グループは、カナダ、英国、米国の黒人のMSMにおけるHIV感染リスクの関連因子の評価を目的にメタ解析を行った。　データベース（Embase、Medline、Google Scholar）およびオンライン版の学会記録集に登録されたデータ（1981年1月1日～2011年12月31日）を検索して、HIVの感染リスクや感染状況に関連するアウトカムを人種間で量的に比較した試験を抽出した。　全試験のデータをアウトカムごとに統合して全体の効果量（effect size）を推算し、黒人MSM（10万6,148人）の黒人以外の人種のMSM（58万1,577人）に対するサマリー・オッズ比（OR）に変換した。構造的障壁の除去、治療を受けにくい状況の改善が必要　カナダの7試験、英国の13試験、米国の174試験が解析の対象となった。いずれの国でも、HIV感染者と非感染者間の安全でない性交渉の頻度は、黒人MSMと黒人以外の人種のMSMで同等だった。カナダと米国では、黒人MSMは非黒人MSMに比べ薬物使用歴のある者の頻度が有意に低かった［カナダ、OR：0.53、95%信頼区間（CI）：0.38～0.75、米国、OR：0.67、95%CI：0.50～0.92］。　英国と米国では、黒人MSMは非黒人MSMに比べHIV陽性者が有意に多かった（それぞれ、OR：1.86、95%CI：1.58～2.18、OR：3.00、95%CI：2.06～4.40）が、両国ともHIV陽性黒人MSMはHIV陽性非黒人MSMよりもcARTの施行率が有意に低かった（それぞれ、OR：0.78、95%CI：0.69～0.88、OR：0.40、95%CI：0.26～0.62）。　米国では、HIV陽性黒人MSMはHIV陽性非黒人MSMに比し、健康保険加入者、CD4陽性細胞数＞200/μL、cART服薬遵守、ウイルス抑制の割合が低かった。とくに、米国の黒人MSMは、HIV感染リスクを増加させる構造的障壁（失業、低所得、被拘禁歴、低学歴など）を有する者が非黒人MSMの2倍以上多かったが、HIV感染に対する予防的行動をとる者が有意に多かった（OR：1.39、95%CI：1.23～1.57）。　米国では、HIV感染関連因子のうち、構造的障壁、性的パートナーの年齢や人種については黒人MSMと非黒人MSM間に大きな差がみられたが、性的リスク（肛門性交、コンドーム使用、男性パートナー数など）は両群間でほとんど差がなかった。　著者は、「黒人MSMにおける高頻度のHIV感染状況を解消するには、構造的障壁やHIV治療を受けにくい環境を改善する必要がある」と結論している。

今年の日本臨床腫瘍学会(以下、JSMO)学術集会は10周年記念大会として、"Beyond the Global Standard of Medical Oncology 縲弃erspectives from Asia縲鰀"をテーマとして掲げ 、7月26日~28日の3日間、大阪国際会議場で開催される。10ヵ所の講演会場とポスター会場を使い、1,000題を超えるプレゼンテーションが行われる。今年の学術集会の見どころを、13日に行われたプレスセミナーで、会長である近畿大学医学部内科学教室腫瘍内科部門 教授 中川和彦氏が紹介した。設立10周年記念企画　7月26日、10周年記念企画「わが国における臨床腫瘍学の歩みと今後の展望」が開かれる。ここではJSMOがこの10年間どのように成長したか、今後どのような方向に向かっていくのか、歴代会長と現役会員がそれぞれの観点からディスカッションを行う。国際化への取り組みJSMOは、“アジアの臨床腫瘍学のエピセンターを目指す”と宣言しているが、その宣言を反映するように、海外から一般演題を募集するという初めての試みを行っている。その結果、今回の1,135演題のうち122演題が海外からの応募演題となった。これら海外からの演題は12のインターナショナルセッションに配置しているが、予定以上の演題数に、急遽6のミニインターナショナルセッションも設け、プレゼンテーションの機会を与えている。　7月26日にはASCO、27日にはESMO、28日にはCSCO(中国)およびKACO（韓国）の各臨床腫瘍学会とのジョイントシンポジウムが行われる。ASCOからは次期ASCO会長であるDr.Swain、ESMO からは機関誌Annal of Oncologyの編集者でもあるDr.Vermorken、また、CSCO、KACOからもそれぞれClinical oncologyの第一人者が出席する。これらのシンポジウムでは、国内外の最先端の研究報告が期待される。また、このような活動を通し、JSMOは今後、海外、とくにアジアでのコンセンサスを形成する活動を目指していくという。プレナリーセッションすべての演題の中から重要度の高い７演題をプレナリーセッションに取り上げている。腎がん、乳がん、胃がん、大腸がん２題、肺がん２題の演題はすべてPhase3であり、いずれも非常にインパクトが高く臨床に直結した発表である。また、プレナリーセッション開催時は、その他の会場でのプログラムがなく、同セッションだけに集中できるスケジュールとなっている。プレナリーセッション演題は下記のとおり。1：「Phase III AXIS trial of axitinib vs sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma: Asian subgroup analysis」Hirotsugu Uemura (Department of Urology, Kinki University School of Medicine, Osaka2:「A Phase III, Multicenter, Randomized Trial of Maintenance Versus Observation After Achieving Clinical Response in Patients With Metastatic Breast Cancer Who Received 6 Cycles of Gemcitabine Plus Paclitaxel as First-line Chemotherapy (KCSG-BR 0702, NCT00561119) 」Young-Hyuck Im (Samsung Medical Center)3: 「Randomized phase III study of irinotecan (CPT-11) vs. weekly paclitaxel (wPTX) for advanced gastric cancer (AGC) refractory to combination chemotherapy (CT) of fluoropyrimidine plus platinum (FP) : WJOG4007 trial」Nozomu Machida (Division of Gastrointestinal Oncology, Shizuoka Cancer Center)4: 「Results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) who have progressed after standard therapies.」Takayuki Yoshino (National Cancer Center Hospital East)5: 「Results of ML18147: A phase III study of bevacizumab in 2nd line mCRC for patients pretreated with bevacizumab in 1st line」Stefan Kubicka (District Clinic Reutlingen)6: 「LUX-Lung 3: afatinib vs cisplatin and pemetrexed in Japanese patients with adenocarcinoma of the lung harboring an EGFR mutation」Nobuyuki Yamamoto (Thoracic Oncology Division, Shizuoka Cancer Center)7: 「Maintenance pemetrexed (pem) plus best supportive care (BSC) vs placebo plus BSC after pem plus cisplatin for advanced nonsquamous NSCLC」C. K. Obasaju (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA)学会へ行こうプログラム今回は、市民との対話の機会を設けるなど、アカデミックなプログラム以外の活動も企画している。具体的には「学会へ行こうプログラム」を企画。市民の学会への参加を呼びかけるとともに、市民公開講座、ペイシェント・アドボケイト・プログラムなどを実施する。今まで当学会への市民参加は行ったことがなかったが、がん診療のあり方を変える取り組みとして、市民に参加してもらう機会を作りたいという意図から実施に至った。　この中で、最も注目されるイベントは7月26日14時30分から開催される公開シンポジウムである。「がん患者の必要としているがん医療縲恍n域でがん患者を支えるためには縲怐vと題し、司会に田原総一朗氏を招き、学会・マスコミの第一人者を集めて２部構成で開催される。第1部では、がん対策基本法が制定されてから、これまでどのようなことが変わってきたか？　第2部では、政府の新たな指針に対する検証、各方面からの要望などを議論する。教育講演今回の大会の目玉の一つとして、充実した教育講演がある。具体的には、日本の第一人者による32の教育講演を3日間続けて行う。内容は支持療法から臓器各論、標準治療、分子標的治療薬に至るまでさまざまなテーマで開催される。今年は、海外からの参加者も念頭に置き、同時通訳と英語スライドを使用するとのこと。また、7月27日8時からは、JSMO専門医会がケースカンファレンスを行う。乳がん、原発不明がん、大腸がんを取り上げ、どのように専門医が有効に働いていくのかを知る良い機会となる。今回の大会では、今年６月のASCOで発表された注目の演題も数多く取り上げられているが、それだけでなく、日本での臨床応用についてのディスカッションも行われる。これは日本の臨床腫瘍学にとって、非常に有益なことであり、将来はJSMOから世界に発信するということを目標としたい、と中川氏は語った。　（ケアネット細田雅之）

小児・青年期の身体活動時間が長いほど、座位時間の総量にかかわらず、心血管代謝に関するリスク因子は良好であることが明らかにされた。英国・ケンブリッジ大学アデンブルックス病院代謝科学研究所のUlf Ekelund氏らが、2万人超の4～18歳に対して行ったメタ解析の結果、報告したもので、JAMA誌2012年2月15日号で発表した。これまで、健康児における身体活動時間と座位時間との複合でみた心血管代謝リスクとの関連についてはあまり検討されていなかった。被験者の中等度～強度の身体活動時間の平均値は1日30分研究グループは、1998～2009年にかけて行われた14試験に参加した4～18歳のデータベース「Children’s Accelerometry Database」から、計2万871人のデータについてメタ解析を行った。中等度～強度の身体活動（moderate- to vigorous-intensity physical activity：MVPA）時間、座位時間と、ウエスト周囲、収縮期血圧、空腹時トリグリセリド値、HDLコレステロール値、インスリン値の関連を分析した。被験者の、MVPA時間の平均値は1日30分（SD：21）、座位時間は1日354分（同：96）だった。MVPA時間が長いと心血管代謝アウトカムは良好、座位時間が長い群で格差が顕著MVPA時間は、すべての心血管代謝アウトカムと有意に関連しており、性別や年齢、日中活動時間、座位時間、ウエスト周囲とは独立していた。一方で座位時間は、いずれの心血管代謝アウトカムとも関連しておらず、MVPA時間と関連していなかった。被験者データは、MVPA時間と座位時間をそれぞれ三分位範囲（短・中・長時間）に層別化して検討された。層別化に基づく複合解析の結果、MVPA時間は長いほど心血管代謝リスク因子は良好であることが認められた。その関連は、座位時間、三分位範囲いずれの群においても認められた。MVPA時間の長短によるアウトカムの格差は、座位時間がより短いほど大きかった。具体的には、MVPA時間の長時間群と短時間群とのウエスト周囲格差の平均値は、座位時間長時間群では5.6cmだったのに対し、短時間群では3.6cmだった。また、MVPA長時間の群と短時間群との収縮期血圧格差の平均値は、座位時間長時間群で0.7mmHg、短時間群では2.5 mmHgだった。HDLコレステロール値の同格差平均値も、それぞれ－2.6mg/dLと－4.5mg/dLだった。トリグリセリド値とインスリン値の格差も同様だった。これらのアウトカム格差をもたらしたMVPA長時間群の同時間は35分／日以上であり、一方短時間群の同時間は18分／日未満だった。被験者のうち6,413人を2.1年間前向きに追跡した解析結果では、MVPA時間と座位時間の複合はフォローアップ時において、ウエスト周囲とは関連していなかったが、基線でウエスト周囲が大きかった群は座位時間が長時間であることとの関連が認められた。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

　トロンビン阻害薬ダビガトラン（商品名：プラザキサ）は非弁膜症性心房細動患者においてワルファリンに比べ有益性（benefit）と有害性（harm）のバランスが優れることが示唆されている。今回、これを裏付ける知見が、イギリスBangor大学のJoshua Pink氏らが実施した定量的なbenefit-harm解析および経済的解析によって示された。ダビガトランは、非弁膜症性心房細動患者においてワルファリンと代替可能な血栓予防薬とされるが、適正用量、benefit-harmバランス、費用対効果は明確にされておらず、費用対効果については相反する結果が報告されているという。BMJ誌2011年11月5日号（オンライン版2011年10月31日号）掲載の報告。高用量と低用量の費用対効果を検討　研究グループは、非弁膜症性心房細動患者におけるダビガトラン110mgまたは150mg（1日2回）と、ワルファリンの有益性を評価し、ダビガトランの費用対効果ついて検討を行った。　離散的事象シミュレーションモデルにRE-LY（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy）試験で得られた知見を外挿して、定量的な経済的解析を行った。脳卒中リスクが中～高で、ベースラインのCHADS2［うっ血性心不全（CHF）、高血圧（HT）、年齢（Age）75歳以上、糖尿病（DM）、脳卒中（Stroke）/一過性脳虚血発作の既往でスコア化して脳塞栓症リスクを低、中、高に分類］の平均スコアが2.1の5万人の患者を想定し、シミュレーションを実施した。主要評価項目は、質調整生存年（QALY）およびQALY当たりの増分コストとした。INRの管理が良好な施設では費用対効果が低い　ワルファリンに比べ、ダビガトランはnet benefitが0.094増加し、QALYは0.146延長した。高用量ダビガトラン（150mg×2回/日）のnet benefitは、ワルファリンに比べ94％増加し、低用量ダビガトラン（110mg×2回/日）よりも76％増加した。経済的解析では、ワルファリンとの比較における高用量ダビガトランの費用対効果比は低用量よりも優れ、延長したQALY当たりの費用は高用量の2万3,082ポンド（約2万6,700ユーロ、3万5,800ドルに相当）に対し、低用量は4万3,074ポンドと高価であった。また、ベースラインのCHADS2スコアが3以上の患者で高用量の費用対効果が優れた。　一方、国際標準化比（INR、検体と標準正常血漿のプロトロンビン時間の比）が良好にコントロールされている施設では、高用量ダビガトランによって延長したQALY当たりの費用は4万2,386ポンドに達し、費用対効果が低かった。　著者は、「ダビガトランは、ワルファリンに比べbenefitとharmのバランスが優れるとの知見を支持する結果が得られた」と結論し、「臨床的にも経済的にも、高用量よりも低用量のほうが高い利益をもたらすサブグループは認めなかった。高用量ダビガトランは、脳卒中リスクの高い患者やINRのコントロールが比較的不良な場合に費用対効果が優れる」と指摘している。

10～24歳の若年人口は、世界的に保健医療の対象としては概して看過されてきたが、障害調整生存年数（disability-adjusted life-years; DALY）で評価した世界疾病負担（global burden of disease）は全人口の15.5％に及ぶことが、世界保健機構（WHO）のFiona M Gore氏らの調査で示された。2008年、世界の10～24歳の若年者人口は18億人を超え、全人口の27％という最大規模の集団を形成するに至った。2032年にはピークに達し約20億人にまで増加すると予測されるが、その90％は低～中所得国の住民だという。最近になって、この年齢層の壮年以降の健康問題や疾患リスク因子の重要性が浮上しているが、世界疾病負担に及ぼす影響は不明だという。Lancet誌2011年6月18日号（オンライン版2011年6月7日号）掲載の報告。WHOデータを用いて若年者の疾病負担を系統的に解析研究グループは、若年者における疾病負担の現況およびリスク因子がその負担に及ぼす影響について系統的な解析を行った。解析には、WHOの「2004年度世界疾病負担研究」のデータを用いた。疾患の罹患率、有病率、重症度、死亡率のデータを基に、10～24歳における原因別のDALYを地域別、低～高所得国別に評価した。比較リスク評価法（comparative risk assessment method）を用いて、特定の健康リスク因子に起因するDALYを算出した。DALYは、早死による損失生存年数（YLL）と障害による損失生存年数（YLD）に分け、年齢層別、地域別に検討した。精神神経疾患、不慮の外傷、感染症/寄生虫症がYLDの3大原因10～24歳の罹患率に関するDALYの総計は約2億3,600万年で、これは全年齢の総DALYの15.5％に相当する。この年齢層ではアフリカのDALYが最も高く、高所得国に比べ約2.5倍に達した（1,000人当たりのDALY：208 vs. 82）。全地域を合わせると、15～19歳の年齢層では男性に比べ女性のDALYが約12％高かった（1,000人当たりのDALY：137 vs. 153）。世界的にみて、10～24歳の年齢層におけるYLDの3大原因として、精神神経疾患（45％）、不慮の外傷（12％）、感染症/寄生虫症（10％）が挙げられた。この年齢層の罹患率DALYの主なリスク因子は、アルコール飲用（総DALYの7％）、危険な性交渉（同4％）、鉄欠乏症（同3％）、避妊の不履行（同2％）、非合法薬物の使用（同2％）であった。著者は、「これまで、若年層は比較的健康であるとみなされ、世界的に保健医療の対象としては概して看過されてきた。一方、この年齢層の疾患や外傷の予防機会は十分には活かされていない」とまとめ、「今回のデータは、青少年の健康は保健医療への関心の高まりによって改善される可能性があることを示唆する」と指摘している。（菅野守：医学ライター）