心血管疾患を有する2型糖尿病患者において、GLP-1受容体作動薬albiglutideはプラセボと比べて、主要心血管イベント（MACE）を有意に抑制することが示された。米国・デューク大学のAdrian F. Hernandez氏らが、28ヵ国、610の医療機関を通じ、約9,500例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験「Harmony Outcomes」の結果で、Lancet誌オンライン版2018年10月2日号で発表した。GLP-1受容体作動薬は、化学的構造や作用時間の違いで、臨床的アウトカムへの影響は異なることが知られているが、週1回投与タイプのalbiglutideの、2型糖尿病患者における心血管系への効果についてはこれまで不明であった。今回の結果を受けて著者は、「GLP-1受容体作動薬は、エビデンスベースに基づき、2型糖尿病患者の心血管イベントリスクを低減するための総合的な戦略の一部と見なすべきであろう」と述べている。9,463例を対象に、週1回投与のalbiglutideの安全性と有効性を試験　試験では、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の予防に関するalbiglutideの安全性と有効性を調べた。2015年7月～2016年11月にかけて、28ヵ国、610の医療機関を通じ、2型糖尿病で心血管疾患のある40歳以上の患者9,463例を登録。無作為に2群に分け、標準治療に加えて、一方の群にはalbiglutide（30～50mg、血糖反応と忍容性に応じて）を、もう一方の群にはプラセボを、それぞれ週1回皮下注射した。　治療割り付けは、双方向性の通話またはウェブ上のシステムを用いて行われ、すべての患者と試験担当医は、治療割り付けをマスキングされた。　主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の初回発生の複合アウトカムで、albiglutide群がプラセボ群に対し非劣性であると仮説を立て、ITT集団で検討した。非劣性マージンはハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限1.30未満とし、確認された場合には閉検定で優越性について検討することを事前に規定した。追跡期間中央値1.6年のMACE発生、albiglutide群がプラセボ群の0.78倍　被験者9,463例のうち、albiglutide群は4,731例、プラセボ群は4,732例だった。試験は、611例の主要エンドポイント発生が認められ、追跡期間中央値が1.5年以上に達し、被験者の最終の外来受診と試験治療の中断がなされたとして、2017年11月に終了が決められた。最後の被験者の診察は2018年3月で、その時点での追跡期間中央値は1.6年（四分位範囲：1.3～2.0）だった。　主要複合アウトカムの発生は、albiglutide群7％（338/4,731例、4.6件/100人年）、プラセボ群9％（428/4,732例、5.9件/100人年）で（HR：0.78、95％CI：0.68～0.90）、albiglutide群のプラセボ群に対する優越性が示された（非劣性のp＜0.0001、優越性のp＝0.0006）。　急性膵炎（albiglutide群10例、プラセボ群7例）、膵がん（6例、5例）、甲状腺髄様がん（両群とも0例）の発生、およびその他の重篤な有害事象の発現頻度に、両群間で差はなかった。また、マスキングされた試験担当医によって試験薬に関連すると判断された死亡は、albiglutide群2例（1％未満）、プラセボ群3例（1％未満）だった。

ケアネットでは今年2月から3月にかけて、2型糖尿病患者を1ヵ月10例以上診察している医師を対象にアンケート調査を実施し、経口血糖降下薬の処方割合やその理由などを聞いた。その回答は、「ケアネット白書～糖尿病編2018」としてまとめているが、本稿では、主な質問項目とその回答について抜粋して紹介する。CONTENTS1．調査概要2．結果（1）回答医師の背景（2）薬剤の処方状況（1stライン）（3）薬剤の処方状況（2ndライン）（4）薬剤選択の際に重要視する項目（5）配合剤に対する認知状況と処方意向

インデックスページへ戻る1.調査概要本調査の目的は、糖尿病診療に対する臨床医の意識を調べ、その実態を把握するとともに、主に使用されている糖尿病治療薬を評価することである。本調査は、2018年2月23日～3月2日に、ケアネットの医師会員約14万人のうち、2型糖尿病患者を1ヵ月に10人以上診察している医師500人を対象にCareNet.com上で実施した。2.結果（1）回答医師の背景回答医師500人の主診療科は、糖尿病・代謝・内分泌科が240人（48.0％）で最も多く、一般内科162人（32.4％）、循環器科41人（8.2％）などが続いた。医師の所属施設は、一般病院が194人（38.8％）で最も多く、以下、医院・診療所・クリニック125人（25.0％）、大学病院93人（18.6％）、国立病院機構・公立病院88人（17.6％）など。医師の年齢層は50代が160人（32.0％）で最も多く、次いで40代（129人、25.8％）、30代（125人、25.0％）が続いた。（2）薬剤の処方状況（1stライン）糖尿病治療薬をSU薬、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）、ビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、速効型インスリン分泌促進薬（グリニド）、DPP-4阻害薬、インスリン、GLP-1、SGLT2阻害薬、その他に分類し、食事・運動療法に加えて薬物療法を実施する際の1stラインの処方状況を聞いた（図1）。図1を拡大する処方が最も多かったのはDPP-4阻害薬で、回答した医師全体の38.3％が1stラインで使っている。昨年と比べると0.1ポイント減少で、ほぼ横ばいといえる。次いで多かったのはBG薬（27.6％）で、昨年と比べて1.3ポイント増加した。そのほか、SGLT2阻害薬（6.4%）は昨年と比べて2.7ポイント増加し、過去5年間において最も多かった。＜糖尿病・代謝・内分泌科での1stライン＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、1stラインでの処方割合が最も多かったのはDPP-4阻害薬（35.4％）だが、これに続くBG薬が34.8％であり、割合は拮抗している。一方、SU薬は過去5年の推移をみても一貫して減少傾向にあるようだ（図2）。図2を拡大する＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での1stライン＞回答医師の属性がその他の診療科の場合、1stラインの処方割合はDPP-4阻害薬が最も多く（41.0％）、昨年と比べて0.3ポイント増とほぼ横ばいであった（図3）。図3を拡大する（3）薬剤の処方状況（2ndライン）●DPP-4阻害薬単剤処方例からの治療変更1stラインでDPP-4阻害薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合、2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.BG薬を追加、5.チアゾリジン薬を追加、6. SGLT2阻害薬を追加、7. BG薬とDPP-4阻害薬の配合剤への切り替え、8. その他配合剤への切り替え、9.他剤への切り替え、10.その他―の分類から処方状況を聞いた（図4）。なお、2018年度は選択肢から「GLP-1を追加」、「インスリンを追加」を削除し、「BG/DPP-4阻害薬配合剤へ切り替え」「その他配合剤へ切り替え」を追加している。図4を拡大する最も多かったのはBG薬の追加で、回答した医師の40.8％に上った。SGLT2阻害薬の追加は過去5年間で年々増加傾向にあり、14.1％と昨年と比べて4.2ポイント増加した。一方、SU薬やα-GIの追加は減少傾向にある。BG/DPP-4阻害薬配合剤への切り替えは10.1％であった。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医ではBG薬の追加が全体平均よりも高い傾向にあり、逆にα-GIの追加を選ぶ医師は少ない傾向があった。専門医以外では、α-GIの追加のほか、BG/DPP-4阻害薬配合剤を選択する割合が多い傾向がみられた（図5）。図5を拡大する●BG薬単剤処方例からの治療変更また、1stラインでBG薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.チアゾリジン薬を追加、5. DPP-4阻害薬を追加、6. SGLT2阻害薬を追加、7. BG薬とDPP-4阻害薬の配合剤への切り替え、8. その他配合剤への切り替え、9. DPP-4阻害薬（配合剤以外）への切り替え、10. DPP-4阻害薬以外の薬剤（配合剤以外）への切り替え、11.その他―の分類から処方状況を聞いた（図6）。図6を拡大する最も多かったのは前年に引き続きDPP-4阻害薬の追加（55.1％）であった。SGLT2阻害薬の追加（13.2％）を選択する医師の割合は、前年比で5.2ポイント増となり、2番目に多い選択肢となっている。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医で最も多かったのはDPP-4阻害薬の追加（52.2％）で、次いでSGLT2阻害薬の追加（16.3％）となっていた。その他の診療科と比べると、DPP-4阻害薬の追加が少なく、SGLT2阻害薬の追加が多い傾向がみられた（図7）。図7を拡大する（4）薬剤選択の際に重要視する項目本調査では、薬剤を選択する際に重要視する項目についても聞いている（複数回答）。最も多いのは昨年に続き「低血糖をきたしにくい」で、77.8％の医師が挙げている。以下、「重篤な副作用がない」（65.0％）、「血糖降下作用が強い」（64.0％）などが続き（図8）、例年と大きな変化はみられなかった。図8を拡大する（5）配合剤に対する認知状況と処方意向今年度から新たに、配合剤の認知度や処方意向についても聞いている。配合剤がラインナップにあることが薬剤の選択理由のひとつになるかという問いに対しては、「とてもそう思う」、「そう思う」、「まあそう思う」と答えた医師が全体の7割強となった。また、処方したいと思う配合剤の組み合わせについて、1. DPP-4阻害薬とビグアナイド薬の配合剤、2. DPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の配合剤、3.上記以外の配合剤、4. 配合剤を処方するつもりはない―の4項目について聞いたところ（複数回答）、DPP-4阻害薬とビグアナイド薬の配合剤について63.4%の医師が処方意向を示した（図9）。図9を拡大する開発中、または開発検討中の配合剤の認知度について、1. シタグリプチン/イプラグリフロジンの配合剤、2. リナグリプチン/エンパグリフロジンの配合剤、3. アナグリプチン/メトホルミンの配合剤、4.なし―の4項目を聞いたところ（複数回答）、「なし」と答えたのは47.0%で、5割強の医師が開発中の何らかの配合剤を認知しているという結果となった。さらに、認知している配合剤が今後発売された場合、どのように処方したいかという問いに対しては、リナグリプチン/エンパグリフロジンの配合剤について52.0%の医師が「発売時より処方を検討していきたい」と回答し、処方意向が比較的高い傾向がみられた（図10）。図10を拡大するインデックスページへ戻るなお、本データはアンケートを用いた集計結果であり、処方実態を反映しているものではございません。

　非糖尿病の肥満者（BMI 30以上）に対し、食事および運動療法に加えたセマグルチドの投与は、体重減少に有効かつ安全であることが示された。米国・サウスカロライナ医科大学のPatrick M. O’Neil氏らによる、リラグルチドおよびプラセボと比較した52週間にわたる第II相の無作為化二重盲検用量範囲探索試験の結果で、Lancet誌2018年8月25日号で発表された。肥満は、重大な公衆衛生上の問題となっており、体重管理のための新たな医薬品が求められていた。研究グループは、減量推奨時にGLP-1アナログ製剤セマグルチドを投与する有効性と安全性について、リラグルチドおよびプラセボと比較する検討を行った。リラグルチド、プラセボと比較する用量範囲探索無作為化試験　試験は、8ヵ国71施設（オーストラリア5、ベルギー5、カナダ9、ドイツ6、イスラエル7、ロシア10、英国8、米国21）で、18歳以上、非糖尿病、BMI 30以上の参加者を集めて行われた。　被験者を無作為に6対1の割合で、試験薬群（セマグルチド：5群、リラグルチド：1群）と適合プラセボ群に割り付けられた。具体的に、セマグルチド群には0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mgの5用量（いずれも0.05mg/日で開始し4週間ごとに漸増）、リラグルチド群には3.0mg（0.6mg/日で開始し0.6mg/週で漸増）の投与（プラセボを含めすべて1日1回の皮下注）が行われた。被験者および研究者は、割り付けられた試験治療（試験薬かプラセボか）についてはマスキングされたが、目標用量については知らされていた。　主要エンドポイントは、52週時点の体重減少割合。主要解析は、プラセボプールから派生した喪失データを含めintention-to-treat ANCOVA評価を用いて行われた。セマグルチド投与の有意な体重減少効果を確認　2015年10月1日～2016年2月11日に957例が無作為化を受けた（試験薬が投与された6群はそれぞれ102または103例、プラセボ群136例）。ベースライン特性（平均値）は、年齢47歳、体重111.5kg、BMI 39.3であった。　52週時点の体重データは、891/957例（93％）で入手できた。解析の結果、推定体重減少割合は、プラセボ群が－2.3％に対し、セマグルチド0.05mg群：－6.0％、0.1mg群：－8.6％、0.2mg群：－11.6％、0.3mg群：－11.2％、0.4mg群：－13.8％と、セマグルチド全用量群で、プラセボ群と比較して有意な効果が認められ（補正前p≦0.0010）、多重検定による補正後も有意なままであった（p≦0.0055）。　リラグルチド群の体重減少割合は－7.8％で、セマグルチド2.0mg以上の用量群（－13.8～－11.6％）で有意な差が認められた。　10％以上の体重減少が認められた被験者の割合は、プラセボ群で10％であったのに対し、セマグルチド0.1mg以上の用量群では37～65％と有意に多かった（対プラセボp＜0.0001）。　セマグルチドの全用量群で概して忍容性は良好であり、新たな安全性の問題は報告されなかった。共通してみられた最も頻度の高い有害事象は、GLP-1受容体作動薬で既知の、用量に関連した消化器症状（主に悪心）であった。

　低血糖と体重増加のリスクはすべてのSU薬に共通であるが、SU薬が2型糖尿病患者の心血管イベントおよび総死亡のリスクを増加させるか否かは現在でも議論が続いている。発端は1970年に発表されたUGDP（University Group Diabetes Program）1）において、SU薬であるトルブタミド投与群で総死亡リスクが増加したことにある。その後の研究でこの疑念は研究デザイン上の不備によることが明らかとなり、トルブタミドと総死亡リスク増加との間には関連がないことが証明された。しかし安全性を重視するFDAはUGDPの結果に基づいて、現在においてもすべてのSU薬の添付文書に“increased risk of cardiovascular mortality”と記載している。　1998年に発表されたUKPDS 33が実施された目的の1つは、UGDPで疑われたSU薬の総死亡リスク増加の可能性を再検討することであった。その結果、SU薬は低血糖、体重を増加させるが細小血管合併症を減少し、心血管イベントおよび総死亡のリスクを増加させないことが明らかにされた。それでは低血糖、体重増加のリスクはあるが、心血管イベントおよび総死亡のリスクは増加させないSU薬は血糖降下薬の第1選択薬となりうるかといえば否である。その理由はメトホルミンがUKPDS 34において2型糖尿病患者の総死亡のリスクを減少させることが明らかにされたからである。UKPDS 33/34の結果を合わせて考えると、2型糖尿病患者の心血管イベントおよび総死亡のリスクに関して、SU薬はneutralであり、メトホルミンはbeneficialである、とするのが正しい解釈と思われる。初回治療患者（これまでに一度も血糖降下薬を投与されたことがない患者）に投与することで総死亡を減少させた血糖降下薬は、現在までメトホルミンのみである。したがって、何らかの理由でメトホルミンが投与できない初回治療患者にSU薬を投与することは、低血糖および体重増加のリスクを許容する条件下で正当化される。　ではメトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である場合に、次にどの薬剤を上乗せすべきだろうか？ 次々に発表されるCVOT（cardiovascular outcome trial）の結果に基づいて、ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）を有する患者においてはSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬がメトホルミンへ上乗せすべき薬剤として推奨されつつある。しかし現実には、安価なSU薬がメトホルミンへの上乗せ薬剤として多く使用されている。そこで本論文では、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である患者において、SU薬への切り替え、または上乗せが、心血管イベント、総死亡、重症低血糖のリスクの増加と関連するか否かを検討した。これまでメトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である患者のメトホルミンをSU薬に切り替えた際に、心血管イベント、総死亡、重症低血糖のリスクが増加するか否かを検討したランダム化比較試験および観察研究はない。メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である患者へSU薬を上乗せした際の有効性と安全性を検討したランダム化比較試験には、昨年発表されたTOSCA.IT2）があるが、これはピオグリタゾンとの比較であり、SU薬の有効性および安全性を厳密には評価できない。　リアルワールドエビデンスはランダム化比較試験の短所を補完するエビデンスとして近年脚光を浴びているが、厳密な手法を用いない解析は観察研究であるが故に多くのバイアスを含んでいる可能性がある。本論文の著者であるSuissa博士は著名な疫学者であるが、これまでメトホルミン3）、SU薬4）、SGLT2阻害薬5）に関する観察研究においてバイアスを適切に制御しなかった結果、誤った結論が導かれている可能性を指摘してきた。本研究では彼らが開発したprevalent new-user design6）を用いて、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分な患者に対するsecond-line（メトホルミンからの切り替え、またはメトホルミンへの上乗せ）としてのSU薬と心血管イベント、総死亡、重症低血糖との関連を検討した。　テキストでは切り替え群と上乗せ群がまとめて報告されているために理解が困難な点があるので、SupplementのeTable5を参考にする必要がある。eTable5の結果をまとめると、メトホルミンからSU薬への切り替え群では、メトホルミン単独療法継続と比較すると心筋梗塞（HR：1.73、95％CI：1.32～2.26）、心血管死（HR：1.56、1.24～1.97）、全死亡（HR：1.60、1.39～1.84）、重症低血糖（HR：8.14、4.74～13.98）はリスク増加を認めたが、虚血性脳卒中（HR：1.21、0.89～1.65）は増加を認めなかった。一方、SU薬の上乗せ群では、心筋梗塞（HR：1.02、0.79～1.31）、虚血性脳卒中（HR：1.26、0.97～1.63）、心血管死（HR：0.95、0.75～1.20）、全死亡（HR：1.09、0.95～1.25）にリスク増加を認めなかったが、重症低血糖はHR 7.27（4.34～12.16）とリスク増加を認めた。　筆者は、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分なためにSU薬へ切り替えたことはほとんどない。他の血糖降下薬を上乗せするのが常である。英国ではこの目的でメトホルミンからSU薬へ切り替えることが一般的かどうかは不明であるが、メトホルミンからSU薬に切り替えるとすればメトホルミンの継続使用が困難な場合だろう。このような場合は患者の予後が不良なことも多く、その結果、総死亡が増加した可能性は否定できない。またSU薬は初回治療患者において心血管イベントおよび総死亡のリスクに関してneutralであることから、切り替え群のみでリスクの増加が認められたのは、メトホルミンを中止することでメトホルミンの持つ心血管イベント、総死亡リスク減少作用がなくなったからとも考えられる。さらに上乗せ群では切り替え群と同程度の重症低血糖が発生しているにもかかわらず、心血管イベント、総死亡のリスクは増加していない。重症低血糖が心血管イベントおよび総死亡のリスク増加の原因として論じられることが多いが、UKPDS 33およびDEVOTE7）（持効型インスリンアナログであるグラルギンU100とデグルデクのランダム化比較試験）の結果はその考えを支持しておらず、重症低血糖と心血管イベントおよび総死亡との関連はそれほど強いものではないのかもしれない。またはメトホルミンには、重症低血糖から心血管イベントへの流れを遮断する何らかの作用がある可能性も考えられる。最後に、上乗せ群でのHbA1cの変化が記載されていないので不明であるが、上乗せ群ではHbA1cが低下したと考えるのが普通だろう。それにもかかわらず心血管イベント、総死亡のリスクは減少しなかった。SU薬を開始した時点でHbA1c＞8.0％の患者が50％以上含まれていること（Table 1）を考えると、心血管イベント、総死亡のリスク減少を目的とするのであればSU薬を上乗せすることなく、HbA1c高値を許容してメトホルミン単独療法を継続するほうが重症低血糖のリスクも増加せず、患者にとってはメリットがあることになる。　それでは、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分な場合はどうすればよいのか？ SU薬のHbA1c低下作用、細小血管合併症抑制作用は確立されている。本論文の結果から、メトホルミンに上乗せする場合においても心血管イベント、総死亡のリスクは増加しないことが示された。メトホルミンへの上乗せにDPP-4阻害薬やSGLT2阻害薬を処方せずにSU薬を処方する際に感じるなんとなく後ろめたい気持ちは、これからは持つ必要はなさそうである。■参考文献はこちら1）Meinert CL, et al. Diabetes. 1970;19:Suppl:789-830.2）Vaccaro O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:887-897.3）Suissa S, et al. Diabetes Care. 2012;35:2665-2673.4）Azoulay L, et al. Diabetes Care. 2017;40:706-714.5）Suissa S. Diabetes Care. 2018;41:6-10.6）Suissa S, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017;26:459-468.7）Marso SP, et al. N Engl J Med. 2017;377:723-732.

はじめに　インクレチン作動薬として2005年に米国で承認・発売されたGLP-1受容体作動薬であるエキセナチド（商品名：バイエッタ）は、糖尿病の治療に大きな変革をもたらした。エキセナチドが登場し、わずか数年の期間で多くのGLP-1受容体作動薬やDPP-4阻害薬が発売され、毎日の臨床の現場で使用されている。そのような中で、インクレチンの1つであるオキシントモジュリンの臨床応用についての論文がLancet誌に掲載された（Ambery P, et al. Lancet. 2018 Jun 22. [Epub ahead of print]）。オキシントモジュリンとその臨床応用　オキシントモジュリンは、GLP-1と同じように、食後に腸管L細胞からの分泌が促進される消化管ホルモンである。グルカゴン構造のC端側にアミノ酸が付加されたペプチドホルモンで、食欲抑制作用を持っている。オキシントモジュリンはGLP-1受容体とグルカゴン受容体の双方に結合し、主に、GLP-1の作用を介して食欲を抑制すると考えられている。また、オキシントモジュリンはグレリンの分泌を抑制する作用を保持しており、摂食を抑制する作用に関してはグレリンとの関連も示唆されている。しかし、GLP-1と同様に血中の半減期は短く、多くの実験はオキシントモジュリンの点滴静注によって行われたものであった。今回の論文は、オキシントモジュリンと同様にGLP-1受容体とグルカゴン受容体の双方に結合する合成ペプチドであるMEDI0382を用いた第II相の臨床成績に関する報告である。　プラセボ対照の無作為化二重盲検試験であり、HbA1c 6.5～8.5％、BMI 27～40kg/m2の2型糖尿病を対象として実施されている。第II相試験が実施された51人のうち、実薬群は平均年齢56.0歳、BMI 32.0kg/m2、HbA1c 7.2％であり、対照群（平均年齢56.9歳、BMI 33.4kg/m2、HbA1c 7.3％）と差はなかったが、実薬群では6週間の治療期間中に3.84kg（対照群1.70kg）の体重減少が認められ、食事負荷試験の際の血糖曲線化面積も有意に改善したと報告されている。GLP-1受容体作動薬との差異　欧米の成績ではあるが、GLP-1受容体作動薬の週1回注射製剤であるセマグルチド（商品名：オゼンピック）は、デュラグルチド（商品名：トルリシティ）に比較して体重減少の作用が大きく、40週間の観察期間において、1mgの投与でBMI（kg/m2）25未満、25～30未満、30～35未満、35以上のすべてのサブグループで5.2～7.6kgの体重減少を認めたとしている（Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:275-286.）。日本人を対象とした試験でもセマグルチド1mgにより56週間で体重が71.5kgから3.2kg減少したという報告があり（Kaku K, et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1202-1212.）、MEDI0382による体重減少作用が他の薬剤に比較して大きいかどうかは今後の検討が必要である。おわりに　GLP-1受容体とグルカゴン受容体の双方に結合する合成ペプチドであるMEDI0382がGLP-1受容体作動薬をこえる薬剤なのかどうか、新しい薬剤として広く用いられるのかどうか、今後さらなる検討が必要である。

　近年、糖尿病治療にはさまざまな薬物療法が登場する中、患者の意向や負担を考慮し、個々のライフスタイルに合わせた治療方法の選択が望まれている。しかし、糖尿病患者の負担を評価する既存の質問票では、薬物治療に対しての負担を抽出して評価することは難しい。　そこで今回、奈良県立医科大学は、日本イーライリリー株式会社の支援により、2型糖尿病患者における薬物治療の負担を測定するアンケート調査手法、「DTBQ（Diabetes Treatment Burden Questionnaire：糖尿病薬物治療負担度質問票）」を開発し、検証・調査を行った。　本試験の解析結果より、DTBQの信頼性が示され、服用による患者負担は、注射薬より経口薬のほうが小さく、また投与頻度が少ないほど小さくなることが明らかになった。本結果は、論文としてDiabetes Therapy誌2018年3月29日号に掲載された。　本研究は、外来で以下の6種類のうち1種類の治療を12週間以上受けている 2型糖尿病患者236例を対象に行われた。1. 注射薬（GLP-1受容体作動薬：以下GLP-1）を週1回±経口血糖降下薬2. 注射薬（インスリンまたはGLP-1）を1日1回±経口血糖降下薬3. 注射薬（インスリンまたはGLP-1）を1日2～3回±経口血糖降下薬4. 経口血糖降下薬のみを週1回5. 経口血糖降下薬のみを1日1回6. 経口血糖降下薬のみを1日2～3回　DTBQは、（1）基本情報を聴取するパートと、（2）薬物療法に対する負担感を評価するパートで構成されている。（2）の質問は、18項目それぞれを1～7点で回答し、このスコアレベルをもとに治療負担を評価する。　検証は、信頼性評価として、236例を対象に1回目のDTBQ記入を実施、ならびに再現性評価として、47例を対象に、1回目のDTBQ記入に続き2回目の記入を実施した。　主な結果は以下のとおり。・週1回の経口薬の患者負担が最も小さく、次いで1日1回の経口薬、週1回の注射薬の順となり、1日複数回の服用は患者負担が大きかった。・HbA1c値が7.0％未満の患者と7.0％以上の患者を比較すると、後者のほうがより負担を感じていた。・低血糖経験のない患者よりも、経験のある患者のスコアが有意に高く、低血糖経験のある患者のほうが治療に対して負担を感じていた。・注射薬、経口血糖降下薬ともに、コンプライアンスのよい患者は治療に対する負担が軽度であった。・本試験の解析の結果、Cronbach’s α係数が0.7775～0.885であったことから各質問に対する回答の一貫性が示され、信頼性が明らかになった。・級内相関係数（ICC）が0.912であったことから、1回目の回答と2回目の回答の一致度が高いことが示され、再現性に優れていることが判明した。　この結果について、石井 均氏（奈良県立医科大学 糖尿病学講座 教授）は、「今後この結果は患者さんをより理解すること、そのうえで患者さんに合った、より良い治療方針を決定していくことに役立つことを確信しています」とコメントしている。■原著論文1）Ishii H, et al. Diabetes Ther. 2018 Mar 29. [Epub ahead of print]■参考日本イーライリリー株式会社 プレスリリース

2型糖尿病の治療薬の選択　糖尿病の治療薬の選択に対して、日本糖尿病学会では患者の病態に応じて薬剤を選択することを推奨しているが、米国糖尿病学会ではメトホルミンを第一選択薬とし、心血管疾患の既往がある患者では、SGLT2阻害薬ないしはGLP-1受容体阻害薬を併用することを推奨している。その背景には、EMPA-REG OUTCOME試験、CANVASプログラム、LEADER試験、SUSUTAIN-6などの臨床試験によって、これらの薬剤が心血管イベントに対して一定の抑制効果を示したことが挙げられる。　それでは、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体阻害薬との比較ではどうなのか、日本で最も使用されているDPP-4阻害薬と比較した場合はどうなのだろうかという疑問に答える論文が報告された。ネットワークメタ解析での比較　通常のメタ解析では治療介入を行ったランダム化比較試験（RCT）を統合して介入の効果を検証するが、3種類以上の介入の効果を比較検討することはできない。Zheng SLらはネットワークメタ解析の手法を用いて、実際のhead-to-headの試験を行うことなく、多数のRCTの結果を統計学的に併合して直接的、間接的な比較を行った結果を報告している。本論文では各薬剤を使用して12ヵ月間以上観察された236件のRCTを抽出し、各薬剤とコントロール群、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬とSGLT2阻害、GLP-1受容体阻害薬とSGLT2阻害の各群において、全死亡を主要アウトカム、心血管死、心不全、心筋梗塞と不安定狭心症、脳卒中を二次アウトカムとして薬剤間の有用性を検証している（Zheng SL, et al. JAMA. 2018 Apr 17;319: 1580-1591. )。SGLT2阻害の有用性が明らかに　各群における対象患者の平均年齢は50代前半から後半までと比較的若く、HbA1cも8.2％前後で、罹病期間が長く血糖コントロールが不良な患者は多く含まれてはいない。しかし、全死亡については、GLP-1受容体阻害薬とSGLT2阻害薬はコントロール群、およびDPP-4阻害薬投与群に比較して有意に減少させており、GLP-1受容体作動薬投与群とSGLT2阻害薬投与群との間には有意差はなかった。この傾向は心血管死亡率についても同様であった。一方、心不全イベントについては、SGLT2阻害の有用性が最も高く、コントロール群、DPP-4阻害薬投与群に対してのみならず、GLP-1受容体投与群に対しても有意に心不全イベントの抑制効果を示していた。　欧米では、2型糖尿病の治療に対して、低血糖や体重増加を来しにくい薬剤が推奨されており、メトホルミンが第一選択薬となっている。今回の結果は、心血管イベントによる死亡が多い欧米人にあっては、SGLT2阻害が第二選択薬としてのポジションをより強固なものにした印象を与える。日本でも、虚血性心疾患のハイリスク患者、心不全患者、糖尿病腎症の患者などでは積極的に、SGLT2阻害薬が使用されつつある。しかし日本人の糖尿病患者では欧米に比較して心血管イベントは少なく、65歳以上の高齢者が多く、インスリン分泌も低い。これらの点を考慮すると、現在広く用いられているDPP-4阻害が重用される現状はしばらく続くのかもしれない。

　2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬の使用は、DPP-4阻害薬使用、プラセボ、未治療と比べて、死亡率が有意に低いことが示された。また、DPP-4阻害薬の使用は、プラセボ、未治療よりも、死亡率は低下しないことも示された。英国・Imperial College Healthcare NHS Foundation TrustのSean L. Zheng氏らによるネットワークメタ解析の結果で、JAMA誌2018年4月17日号で発表された。2型糖尿病治療について、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬を比較した臨床的な有効性は明らかになっていなかった。ネットワークメタ解析で、全死因死亡を評価　研究グループは、発刊から2017年10月11日までのMEDLINE、Embase、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、および公表されているメタ解析を検索し、2型糖尿病患者が登録され、追跡期間が12週間以上、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬を相互に比較またはプラセボ、未治療と比較した無作為化試験を選定した。　1人の研究者がデータのスクリーニングを行い、2人の研究者が重複抽出して、ベイジアン階層ネットワークメタ解析を行った。　主要アウトカムは全死因死亡で、副次アウトカムは心血管（CV）死、心不全（HF）死、心筋梗塞（MI）、不安定狭心症、脳卒中であった。安全性のエンドポイントは、有害事象および低血糖症の発現であった。対照群と比較して、SGLT2阻害薬群、GLP-1受容体作動薬群は有意に低下　236試験、無作為化を受けた被験者17万6,310例のデータが解析に組み込まれた。　対照（プラセボまたは未治療）群と比較して、SGLT2阻害薬群（絶対リスク差[ARD]：－1.0％、ハザード比[HR]：0.80［95％確信区間[CrI]：0.71～0.89］）、GLP-1受容体作動薬群（ARD：－0.6％、HR：0.88［95％CrI：0.81～0.94］）は、全死因死亡率が有意に低かった。DPP-4阻害薬群との比較においても、SGLT2阻害薬群（－0.9％、0.78［0.68～0.90］）、GLP-1受容体作動薬群（－0.5％、0.86［0.77～0.96］）は死亡率が低かった。　DPP-4阻害薬群は、対照群との比較で全死因死亡率の有意な低下が認められなかった（0.1％、1.02［0.94～1.11］）。　SGLT2阻害薬群（−0.8％、0.79［0.69～0.91］）、GLP-1受容体作動薬群（−0.5％、0.85［0.77～0.94］）は、対照群との比較において、CV死についても有意に減少した。　SGLT2阻害薬群は、HFイベント（−1.1％、0.62［0.54～0.72］）、MI（−0.6％、0.86［0.77～0.97］）についても、対照群と比べて有意に少なかった。　GLP-1受容体作動薬群は、SGLT2阻害薬群（5.8％、1.80［1.44～2.25］）、DPP-4阻害薬群（3.1％、1.93［1.59～2.35］）と比べて、試験中止となった有害事象の発現リスクが高かった。

　ノボ ノルディスク社は3月23日、週1回投与のGLP-1受容体作動薬セマグルチド（商品名：オゼンピック）が、2型糖尿病の治療薬として厚生労働省から製造販売承認を受けたことを発表した。　セマグルチドは、血糖値に応じてインスリン分泌を促進させると同時にグルカゴン分泌を抑制し、食欲を抑制して食物摂取量を減らす効果を持つ。今回の承認は、8,000例以上の2型糖尿病患者を対象とした8つの第3a相臨床試験からなるグローバル臨床試験プログラムSUSTAINに基づくもので、このうち5つの臨床試験に約1,200例の日本人2型糖尿病患者が含まれている。本プログラムでは、セマグルチドによる治療の対照薬と比較して優れたHbA1c改善効果、体重減少効果が認められている。

カナグリフロジンの新たなエビデンス　ADA（American Diabetes Association）のガイドラインでは心血管リスクを持つ2型糖尿病患者に、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンやカナグリフロジンの積極的な使用を推奨している。その根拠となる臨床試験は、EMPA-REG OUTCOME試験およびCANVASプログラムである。これらの臨床試験における主要評価項目は心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合イベントの発生率であり、対象となった患者も心血管疾患のハイリスクグループであった。今回紹介するのは、米国における民間の医療データベースを基に、2型糖尿病患者における投与薬剤と心血管イベントについて検討したReal World Evidenceとしてのデータである。医療データベースを基に検証　今回の研究は、米国の民間の医療データベースOptum Clinformatics Datamartを基に、18歳以上の2型糖尿病の患者で、2013年4月から2015年9月までにSGLT2阻害薬であるカナグリフロジンまたはDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SU薬の使用を開始したものを対象として、心血管イベントの発症を比較したものである。処方データを抽出し、患者の背景をマッチさせ、イベントの発症を検討する後ろ向きコホート試験である。　主要評価項目は心不全による入院と複合心血管イベント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中による入院）となっている。カナグリフロジンは心不全の入院を減らすが、心筋梗塞や脳卒中は抑制しない　Real world dataを基にした30ヵ月間の観察において、カナグリフロジンが他の薬剤に比較して心不全による入院のリスクを有意に低下させることが確認された。カナグリフロジンンとDPP-4阻害薬を比較した場合、イベントの発生頻度はそれぞれ8.9/1,000人年、12.8/1,000人年であり、ハザード比は0.70（95％信頼区間[CI]：0.54～0.92）。GLP-1アナログ、SU薬と比較したハザード比も0.61（95％CI：0.47～0.78）、0.51（95％CI：0.38～0.67）であった。しかし、複合心血管イベント（心筋梗塞や脳卒中による入院）については、抑制効果は認められず、ハザード比はDPP-4阻害薬と比較して0.89（95％CI：0.68～1.17）、GLP-1アナログでは1.03（95％CI：0.79～1.35）、SU薬でも0.86（95％CI：0.65～1.13）であった。この傾向は、ベースラインにおけるHbA1c値や心疾患や心不全の既往の有無によってサブグループ解析を行っても同様であったと報告されている。　心疾患の既往の有無などを問わず、カナグリフロジンは心不全による入院を他の薬剤に比較して有意に30～49％抑制するものの、心筋梗塞や脳卒中による入院は抑制し得ないことになる。とはいえ、解析の対象となった患者の平均年齢はおよそ57±10歳前後と若く、観察期間も各群でマッチさせることができたのは0.6±0.5年ほどでしかない。これらの点を勘案すると、SGLT2阻害薬であるカナグリフロジンは、患者の年齢を問わず、投与開始後早い時期から、心不全による入院を抑制する効果を持っているといえる。　SGLT2阻害薬が新たなカテゴリーの利尿薬として心不全を抑制しているのか、それとも、利尿効果を超えた心血管イベント抑制の効果があるのか、今後の展開に期待したい。

　2型糖尿病の治療において、SGLT2阻害薬カナグリフロジンは、クラスが異なる他の3つの経口薬（DPP-4阻害薬［DPP-4i］、GLP-1受容体作動薬［GLP-1RA］、スルホニル尿素［SU］薬）と比べて、心不全による入院リスクは30～49％低いことが、また急性心筋梗塞/脳卒中による入院リスクは同程度であることが示された。米国・ハーバード大学医学大学院のElisabetta Patorno氏らが、大規模な住民ベースの後ろ向きコホート試験を行い明らかにしたもので、BMJ誌2018年2月6日号で発表した。これまで、カナグリフロジンの心血管安全性を評価した「CANVAS試験」などの結果において、同薬は心不全による入院リスクの低減効果を示しており、今回3種の糖尿病治療薬と直接比較を行うことで、その効果が確認された。米国の民間医療データベースで検証　研究グループは、米国の民間医療データベース「Optum Clinformatics Datamart」を基に、18歳以上の2型糖尿病の患者で、2013年4月～2015年9月にかけて、カナグリフロジンまたはDPP-4i、GLP-1RA、SU薬の服用を開始した患者を対象に、後ろ向きコホート試験を行った。　主要アウトカムは、心不全による入院と複合心血管エンドポイント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中による入院）だった。100以上のベースライン特性を調整した傾向スコアでマッチング法を用い、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推算した。SU薬群との比較では、心不全入院リスクおよそ半減　30ヵ月の追跡期間中、カナグリフロジン群の心不全による入院に関するHRは、DPP-4i群との比較で0.70（95％CI：0.54～0.92、比較対象：1万7,667組）、GLP-1RA群との比較で0.61（0.47～0.78、2万539組）、SU薬群との比較で0.51（0.38～0.67、1万7,354組）だった。　複合心血管エンドポイントに関するカナグリフロジン群のHRは、DPP-4i群との比較で0.89（0.68～1.17）、GLP-1RA群との比較で1.03（0.79～1.35）、SU薬群との比較で0.86（0.65～1.13）だった。　なお、ベースライン時のHbA1c値による追加補正を行った感度分析や、心血管疾患または心不全の既往歴の有無によるサブグループ解析の結果も同様なものだった。

　GLP-1は数十個のアミノ酸からなるペプチドホルモンであり、インスリンをはじめとする他のペプチドホルモンと同様に経口投与では消化管で分解されてほとんど吸収されない。これまで経口インスリンの開発が進められてきたが残念ながら現時点では実用化に至っていない。本論文は経口GLP-1受容体作動薬である経口semaglutideが注射薬とほぼ同等の血糖降下作用および体重減少作用を有することを明らかにした点で、糖尿病治療におけるbreakthroughと考えてよい。　どのようにしてペプチドホルモンであるsemaglutideが吸収可能となったのだろうか？DDS（drug-delivery system）は薬剤開発の重要な1分野であるが、筆者の知らない間に急速な進歩をとげているようである。本論文のIntroductionに記載があるが、吸収促進剤であるsodium N-[8 (2-hydroxylbenzoyl) amino] caprylate (SNAC)とsemaglutideの混合物が胃に到達すると、SNACが胃粘膜局所のpHを上昇させることで胃液によるsemaglutideの加水分解を阻害し、かつsemaglutideの溶解度を上昇させる。その後、semaglutideは輸送蛋白を介さず、胃粘膜細胞間隙を通して吸収されるらしい1）。つまりsemaglutideは小腸ではなく胃粘膜から吸収されるようだ。この方法の優れた点は、注射ではなく経口投与であるのに加えて、薬剤が門脈を通して肝臓に達する点にある。インスリンもそうであるが、GLP-1は本来腸管から門脈を通して肝臓に達するのが生理的経路であり、経口semaglutideはそれを実現したといえるだろう。　26週の観察期間において経口semaglutideは注射薬と同等のHbA1c低下作用および体重減少作用を示した。SGLT2阻害薬が体重減少作用を有する経口血糖降下薬として処方数が増加している。しかしSGLT2阻害薬の体重減少作用は食事療法が守れないと期待どおりの効果が得られないことが明らかになりつつある。それに比べてGLP-1受容体作動薬であるsemaglutideには食欲抑制作用があるため、より確実な体重減少作用が実臨床において期待される。　注射または経口と投与経路は異なるが同じsemaglutideであり、SUSTAIN-6 2）で示されたsemaglutideの心血管イベント抑制作用はおそらく経口semaglutideでも再現されるだろう。しかし、これは今後米国において認可のために実施されると思われるCVOTの結果を待つ必要がある。いずれにせよ注射薬から経口薬へのパラダイムシフトが経口semaglutideによってもたらされたのは間違いない。

　2型糖尿病患者において、GLP-1受容体作動薬の経口semaglutideはプラセボとの比較で、26週にわたり良好な血糖コントロールを示したことが報告された。英国・レスター大学のMelanie Davies氏らによる第II相無作為化試験の結果で、著者は「長期間および臨床的アウトカム、ならびに安全性を評価する第III相試験の実施を支持するものであった」とまとめている。GLP-1受容体作動薬は2型糖尿病の有効な治療薬として、現在すべて注射剤での利用が可能となっている。研究グループは、開発中の経口semaglutideの有効性をプラセボと比較し（主要目的）、また非盲検下でsemaglutide皮下注と比較する（副次目的）検討を行った。JAMA誌2017年10月17日号掲載の報告。経口semaglutide各用量群、semaglutide皮下注群、プラセボ群に割り付け評価　検討は第II相の無作為化並行用量探索試験で、2013年12月～2014年12月に14ヵ国の100施設（病院クリニック、一般診療所、臨床研究センター）で行われた。試験期間は26週間＋フォローアップ5週間であった。　1,106例がスクリーニングを受け、食事療法と運動療法または一定用量のメトホルミンで血糖コントロール不良な2型糖尿病患者632例が無作為化を受けた。無作為化ではメトホルミン使用による層別化も行われた。　被験者は、1日1回の経口semaglutide 2.5mg投与群（70例）、同5mg投与群（70例：当初4週は2.5mg）、同10mg投与群（70例：当初4週は5mg）、同20mg投与群（70例：当初4週は5mg、5～8週は10mg）、同40mgの4週漸増（標準漸増）投与群（71例：当初4週5mg、5～8週10mg、9～12週20mg）、同40mgの8週漸増（緩徐漸増）投与群（70例：当初8週5mg、9～16週10mg、17～24週20mg）、同40mgの2週漸増（急速漸増）投与群（70例：当初2週5mg、3～4週10mg、5～6週20mg）、プラセボ投与（経口）群（71例：二重盲検）、週1回のsemaglutide 1.0mg皮下注群（70例）に無作為化を受け、26週間の介入を受けた。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週時点のHbA1c値の変化であった。経口群のHbA1c値、プラセボと比べて有意に低下　ベースラインの被験者の特性は、全投与群とも類似していた。632例は、平均年齢57.1歳（SD 10.6）、男性395例（62.7％）、平均糖尿病罹病期間6.3年（SD 5.2）、平均体重92.3kg（SD 16.8）、平均BMI値31.7（SD 4.3）であった。583例（92％）が試験を完遂した。　経口semaglutide投与群のベースラインから26週時点までのHbA1cの平均変化値は、プラセボ群と比べて有意な低下が認められた。経口semaglutide投与群は－0.7％～－1.9％（用量依存的範囲）、semaglutide皮下注群は－1.9％、プラセボ群は－0.3％であった。経口semaglutide群とプラセボを比較した、用量依存的推定治療差（ETD）範囲は－0.4％～－1.6％であった（2.5mg投与群のp＝0.01、すべての用量群のp＜0.001）。　体重は、経口semaglutide群でより低下が認められた（用量依存的範囲：－2.1kg～－6.9kg）。semaglutide皮下注群は－6.4kg、プラセボ群は－1.2kgで、10mg以上の経口semaglutide投与群ではプラセボとの比較において有意差が認められた（用量依存的ETD範囲：－0.9kg～－5.7kg、p＜0.001）。　有害事象は、経口semaglutide群63～86％（371/490例）、semaglutide皮下注群81％（56/69例）、プラセボ群68％（48/71例）で報告された。軽度～中等度の消化管イベントの頻度が最も高かった。

　GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドとリラグルチドの週1回製剤であるセマグルチドは、LEADER（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）、SUSTAIN-6（Trial to Evaluate Cardiovascular and other Long-Term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type2 Diabetes）の2つの臨床試験により、心血管イベントに対して一定の抑制効果があることが示されている。「GLP-1受容体作動薬」そのものにGLP-1を介した心血管イベント抑制の効果があるのではないかと考えられていたのだが、エキセナチド徐放剤（商品名：ビデュリオン、エキセナチドをマイクロスフェアに包埋し持続的に放出する製剤）の週1回投与では心血管死、心筋梗塞、脳卒中を抑止する効果が認められなかったとする報告がなされた。　EXSCEL（Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering）と命名されたこの臨床試験は、心血管疾患の既往ないしは心血管疾患のリスクを有する2型糖尿病14,752人を対象に、糖尿病の標準治療にエキセナチド徐放剤を併用する群とプラセボを併用する群に割り付けて、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合エンドポイントを主要心血管イベントとして3.2年間追跡したものである。主要心血管イベントの発症率はエキセナチド徐放剤群で11.4％（3.7イベント/100人年）、プラセボ群で12.2％（4.0イベント/100人年）であり、ハザード比は0.91（95％信頼区間：0.83～1.00）で優越性を認めることができなかった（p＝0.061）。EXSCELとSUSTAIN-6を比較すると、年齢（62.0 vs.64.6歳）、HbA1c（8.0 vs.8.7％）などは若干異なるものの、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合エンドポイントの発症頻度はセマグルチド群3.2イベント/100人年、プラセボ群4.4イベント/100人年であり、同じようなリスクの患者を対象とした試験であると想定される。患者の年齢についてはEXSCELではサブグループ解析が行われており、ベースライン時の年齢が65歳以上の集団ではエキセナチド徐放剤群における主要心血管イベントのハザード比が0.80（95％信頼区間：0.71～0.91）であり、リスクの減少は統計学的に有意であると記載されている。エキセナチドを追加投与し、観察期間中に中央値でHbA1cは0.53％低下し、体重は1.27kg減少している。有害事象としての膵炎、膵がんなどの発症率は同等であった。　これらの成績からEXSCELにおける安全性とサブグループ解析を重くみて、エキセナチド徐放剤は心血管疾患のリスクを増加させることなく安全に使用でき、とくに高齢患者では心血管イベントを抑制しうる効果が期待されるのではないかと受け止めることができるのか、エキセナチド徐放剤は他の薬剤を超える素晴らしい（exceed and excellent）薬剤とは言い難いと解釈するのか、LEADER、SUSTAIN-6とやや異なる結果が得られたことは悩ましい。

　9月29日は、ワールド・ハート・デー。世界心臓連合が2000年に定めた、地球規模の心臓血管病予防キャンペーン活動を行う日である。この日に先駆け2017年9月26日、都内で糖尿病のセミナーが開かれた（主催：ノボ ノルディスク ファーマ株式会社）。セミナーでは、心血管疾患既往の2型糖尿病患者さんを対象とした意識調査が紹介され、患者さんの2～3人に1人は、心血管疾患を糖尿病の合併症とは認識していなかったことなどが明らかになった。2型糖尿病が心血管疾患リスクになることは、医療者側はよく知っているが、患者さん自身は自分に心血管疾患リスクがあるとは認識していないのかもしれない。演者は、槇野 久士氏 （国立循環器病研究センター病院 動脈硬化・糖尿病内科 医長）。以下、セミナーの内容を記載する。調査対象者の3人に1人が「合併症に気を配るべきだった」と後悔　心血管疾患既往の2型糖尿病患者さん104例を対象としたインターネット調査において、患者さんの2～3人に1人が、心血管疾患発症前には、心・脳血管系疾患（狭心症、心筋梗塞、虚血性心不全、脳梗塞）を糖尿病の合併症だと認識していなかったことが明らかとなった。　また、「2型糖尿病が心血管疾患の死亡リスクを約2倍高める」ことを事前に認識していなかった患者さんの8割が「もし知っていたら何らかの対策を行いたかった」と回答した。さらに、調査対象となった患者さんの3人に1人が「2型糖尿病の合併症について、もっと気を配るべきだったと後悔した」「経済的な負担を心配した」と回答した。　このように、心血管疾患を発症した2型糖尿病患者さんの一部は、糖尿病と心血管疾患の関係について事前に知っていれば、よりよい選択をできたのではないか、と後悔していることが明らかになった。医療者側はどのように対応すべきか　この調査結果について、演者の槇野氏は、「実際には、糖尿病による心血管疾患発症リスクの説明を聞いたことがない患者さんは少ないはずだ」と前置きしたうえで、「医療者側は診断時だけではなく、継続的に心血管疾患発症リスクを説明することが重要だ」と述べた。心血管疾患の発症予防のためには、こうした啓発とともに、患者さんの生活習慣の改善と定期的な受診の推進が求められる。しかし、糖尿病患者さんの指導には難しいことが多い。　患者さんの中には、「夏は暑いし、冬は寒いし、外に出て歩くなんて無理です」「仕事が忙しいのに運動する余裕なんてありません」とさまざまな理由をつけて、運動を拒否する方も多い。そのような場合、1日のテレビを見る時間が長いほど心血管疾患発症リスクが上がることなどを例に、特別な運動をせずとも、ごろごろしないで家の中を立って歩くよう心掛けるだけでもよいのだ、と伝えると効果的だという。　より高い効果を生み出すためにはチーム医療も重要だ。日本の診療システムでは医師が患者1人当たりに割ける時間は限られる。ここでチーム医療が力を発揮する。医師、看護師、管理栄養士、理学療法士、薬剤師がチームを組んで指導の個別化を行うことで、より高い効果が生み出されるだろう。可能な範囲での取り組みを推奨したい。　また、薬剤選択においては血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を重視して薬剤を選ぶことも有用だ。最近では、LEADER試験をはじめ、いくつかの新薬で血糖値を下げるだけに留まらない、心血管疾患発症リスクを抑制する効果も示されてきている。　糖尿病治療では、血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を見据えて治療に取り組むことが重要である。ワールド・ハート・デーをきっかけに、2型糖尿病患者さんの心血管疾患予防について、あらためて意識してみてはどうだろうか。

　2017年に公表された米国糖尿病学会のガイドラインでは、心血管疾患のハイリスク患者に対するGLP-1受容体作動薬の使用が推奨されている。その根拠となっている臨床試験がLEADER試験（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）であり、リラグルチドによって2型糖尿病患者の心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死的脳卒中）がわずかではあるが、統計学的に有意差をもって抑制される（ハザード比：0.87、95％信頼区間：0.87～0.97）ことが示されている。今回の報告は、LEADER試験の副次評価項目としての腎アウトカムについて分析したものである。　持続性顕性アルブミン尿の新規発症、血清クレアチニン値の持続的倍化、末期腎不全、腎疾患による死亡の4項目を腎アウトカムとして評価し、推定糸球体濾過量（eGFR）、アルブミン尿の推移についても検討を加えている。　9,340例の2型糖尿病を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験で、追跡期間の中央値は3.84年である。腎アウトカムの発生はプラセボ群7.2％（4,672例中337例、19.0/1,000人年）、リラグルチド群5.7％（4,668例中268例、15.0/1,000人年）であり、リラグルチド群で有意な減少を認めた（ハザード比：0.78、95％信頼区間：0.67～0.92、p＝0.003）。腎アウトカムの4項目の中で有意に減少しているのは持続性顕性アルブミン尿の新規発症であり（4.6％ vs.3.4％、ハザード比：0.74、95％信頼区間：0.60～0.91、p＝0.004）、その他のアウトカムでは差がなかった。さらに層別解析ではeGFRが60mL/min/1.73m2以上の群、すでに微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿が認められる群でのハザード比の有意な低下が確認されている。　一方で、SGLT2阻害薬による大規模臨床試験であるEMPA-REGアウトカム試験やCANVAS試験で認められたeGFRの低下を防ぐことを示すことはできなかった。おそらく、SGLT2阻害薬の腎保護効果が腎血行動態やケトン体などによる複合的なものであるのに対し、リラグルチドの腎保護効果はアルブミン尿の排泄減少が主体であり、酸化ストレスや、糸球体における炎症の軽減によるものなのかもしれない。　日本において広く使用されているDPP-4阻害薬ではアルブミン尿の減少などの腎保護作用は臨床的に確認されておらず、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬の差異を示す1つの臨床データとも受け止めることができる。

【目的】　2型糖尿病に使用されているglucagon-like peptide-1（GLP-1）の受容体作動薬であるエキセナチドには、げっ歯類において神経毒により作成されたパーキンソン病モデルで神経保護作用・神経修復作用があることが示されている。著者らは以前に、少数例のオープンラベル試験でエキセナチドがパーキンソン病患者の運動・認知機能障害を改善した結果を得ており、今回パーキンソン病患者に対するエキセナチドの効果を、single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trialによって確認する試験を行った。【方法】　25～75歳のQueen Square Brain Bank criteriaで評価された特発性パーキンソン病患者で、ドーパミン治療がなされているがwearing offを有し、治療下においてYahl分類が2.5以下の患者を対象とした。通常のドーパミン系治療に加えて、エキセナチド2mgとプラセボの週1回皮下注射を48週間行い、12週間のwash out期間の後、評価を行った。患者は12週ごとに受診し、抗パーキンソン病薬服用後8時間以上あけたoff-medication stateにおいて、運動・非運動症状や認知機能、心理テスト等の総合的評価がなされた。最初と60週目にドーパミンの働きを見る検査であるDaTscan（ダットスキャン）を行った。1次エンドポイントは、60週目にMovement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）のmotor subscale part3を用いて評価したスコアの差である。【結果】　62例がエントリーされ、32例がエキセナチド、30例がプラセボに割り付けられた。最終60週目において、MDS-UPDRS-part3はプラセボ群で2.1点悪化し、エキセナチド群で1.0点改善した。調整後の差は－3.5点で、エキセナチド群で有意に改善した（p＝0.031）。ちなみに48週目の時点では、－4.3点の差でエキセナチド群が勝っていた（p＝0.0026）。認知機能、非運動症状、QOL、気分、ジスキネジア等に差はなかった。DaTscan imagingでは、1回目に比べて2回目は両群とも低下傾向にあったが、エキセナチド群で低下はより軽度であった。【考察】　48週目のみならず12週間のwash out期間の後もエキセナチドの効果が持続していたことは注目すべきであり、これはエキセナチド持続の長い症候改善作用を有するためなのか、あるいは、疾患の病態生理に影響を与えた結果なのかは今後の検討が待たれる。【解説】　パーキンソン病は年月とともに進行性で、進行期には、不随意運動、幻覚、起立性低血圧や頑固な便秘など自律神経障害も出現して難渋することが多い。ドーパミン受容体作動薬やモノアミン酸化酵素阻害薬に神経保護作用が期待されているが、さらに新規の神経保護作用を有する薬剤が待たれている。エキセナチドは2型糖尿病に使用されているGLP-1の受容体作動薬であるが、今回の試験では従来の抗パーキンソン病薬に追加することで、運動症状の改善のみならず12週間のwash out期間の後も効果が持続していた。このことは、単に持続作用が長いことを示しているのかもしれないが、疾患の病態生理に作用し神経保護作用を有する可能性があり期待される。

ケアネットでは今年3月、2型糖尿病患者を1ヵ月10例以上診察している医師を対象にアンケート調査を実施し、経口血糖降下薬の処方割合やその理由などを聞いた。その回答は、「ケアネット白書～糖尿病編2017」としてまとめているが、本稿では、主な質問項目とその回答について抜粋して紹介する。CONTENTS1．調査概要2．結果（1）回答医師の背景（2）薬剤の処方状況（1stライン）（3）薬剤の処方状況（2ndライン）（4）薬剤選択の際に重要視する項目

インデックスページへ戻る1.調査概要本調査の目的は、糖尿病診療に対する臨床医の意識を調べ、その実態を把握するとともに、主に使用されている糖尿病治療薬を評価することである。調査はインターネット上にてアンケート形式。2017年3月1～8日に、ケアネットの医師会員約13万人のうち、2型糖尿病患者を1ヵ月に10人以上診察している医師500人を対象に実施した。2.結果（1）回答医師の背景回答医師500人の主診療科は、糖尿病・代謝・内分泌科が234人（46.8％）で最も多く、一般内科167人（33.4％）、循環器科42人（8.4％）などが続いた。医師の所属施設は、一般病院が190人（38.0％）で最も多く、以下、医院・診療所・クリニック134人（26.8％）、大学病院92人（18.4％）、国立病院機構・公立病院83人（16.6％）など。医師の年齢層は50代が159人（31.8％）で最も多く、次いで40代（135人、27.0％）、30代（128人、25.6％）が続いた。（2）薬剤の処方状況（1stライン）糖尿病治療薬をSU薬、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）、ビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、速効型インスリン分泌促進薬（グリニド）、DPP-4阻害薬、インスリン、GLP-1、SGLT2阻害薬、その他に分類し、食事・運動療法に加えて薬物療法を実施する際の1stラインの処方状況を聞いた（図1）。図1を拡大する処方が最も多かったのはDPP-4阻害薬で、回答した医師全体の38.4％が1stラインで使っている。しかしながらその割合は、昨年と比べて6.1ポイント減少し、過去5年間において最も少ない。次いで多かったのはBG薬（26.3％）で、昨年（26.6％）とほぼ横ばいであった。＜糖尿病・代謝・内分泌科での1stライン＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、1stラインでの処方割合が最も多かったのはDPP-4阻害薬（35.9％）だが、これに続くBG薬が33.4％であり、割合は拮抗している。一方、SU薬とα-GIは過去5年の推移をみても一貫して減少傾向にあるようだ（図2）。図2を拡大する＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での1stライン＞回答医師の属性がその他の診療科の場合、1stラインの処方割合はDPP-4阻害薬が最も多いものの、前年より7％減少し、その分、その他（併用など）が増加した。BG薬（20.1％）とSU薬（6.9％）は、前年と比べほぼ横ばいであった（図3）。図3を拡大する（3）薬剤の処方状況（2ndライン）DPP-4阻害薬単剤処方例からの治療変更1stラインでDPP-4阻害薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合、2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.GU薬を追加、5.チアゾリジン薬を追加、6.GLP-1を追加、7.インスリンを追加、8.SGLT2阻害薬を追加、9.他剤への切り替え、10.その他―の分類から処方状況を聞いた（図4）。図4を拡大する最も多かったのはBG薬の追加で、回答した医師の40.3％に上った。過去5年の推移を見ると一貫して増加傾向にありSGLT2阻害薬の追加も9.9％に増加した。一方、SU薬の追加やα-GIの追加は減少傾向にある。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医ではBG薬の追加が全体平均よりも高い傾向にあり、逆にSGLT2阻害薬の追加を選ぶ医師は少ない傾向があった。専門医以外では、SGLT2阻害薬の追加やα-GIの追加を選択する割合が多い傾向があるようだ（図5）。図5を拡大するBG薬単剤処方例からの治療変更また、1stラインでBG薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.チアゾリジン薬を追加、5.DPP-4阻害薬を追加、6.GLP-1を追加、7.インスリンを追加、8.SGLT2阻害薬を追加、9.他剤への切り替え、10.その他―の分類から処方状況を聞いた（図6）。図6を拡大する最も多かったのは前年に引き続きDPP-4阻害薬の追加（55.6％）であった。SGLT2阻害薬の追加（8.0％）を選択する医師の割合は、前年比で2.2ポイント増となり、SU薬の追加（8.3％）と拮抗する結果となった。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医で最も多かったのはDPP-4阻害薬の追加（56.4％）で、次いでSGLT2阻害薬の追加（9.3％）、SU薬の追加（8.3％）となっていた。その他の診療科と比べると、SGLT2阻害薬の追加が多かった（図7）。図7を拡大する（4）薬剤選択の際に重要視する項目本調査では、薬剤を選択する際に重要視する項目についても聞いている（複数回答）。最も多いのは昨年に続き「低血糖を来しにくい」で、75.2％の医師が挙げている。以下、「重篤な副作用がない」（68.48％）、「血糖降下作用が強い」（66.4％）などが続いた（図8）。図8を拡大する＜糖尿病・代謝・内分泌科での重要視項目＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合も、薬剤選択で重要視する項目として最も多かったのは「低血糖を来しにくい」で、81.6％の医師が挙げている。次いで多かったのが、「体重増加を来しにくい」（73.5％）で、他科も含めた全体では56.4％だったのと比べると顕著に割合が高く、専門医に特徴的な傾向といえる。＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での重要視項目＞回答医師の属性がその他の診療科の場合も、薬剤選択で重要視する項目として最も多かったのは「低血糖を来しにくい」であった（69.5％）。以下、「重篤な副作用がない」（65.4％）、「血糖降下作用が強い」（63.9％）などが続いた。インデックスページへ戻る