中国・四川大学のQingyang Shi氏らはネットワークメタ解析を行い、2型糖尿病（DM）成人患者に対し、従来治療薬にSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬を追加投与する場合の実質的な有益性（心血管系および腎臓系の有害アウトカムと死亡の減少）は、フィネレノンとチルゼパチドに関する情報を追加することで、既知を上回るものとなることを明らかにした。著者は、「今回の結果は、2型DM患者の診療ガイドラインの最新アップデートには、科学的進歩の継続的な評価が必要であることを強調するものである」と述べている。BMJ誌2023年4月6日号掲載の報告。24週以上追跡のRCTを対象に解析　研究グループは、2型DM成人患者に対する薬物治療として、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（フィネレノンを含む）とチルゼパチド（二重GIP/GLP-1受容体作動薬）を既存の治療オプションに追加する有益性と有害性の比較を目的にシステマティックレビューとネットワークメタ解析を行った。　Ovid Medline、Embase、Cochrane Centralを用いて、2022年10月14日時点で検索。無作為化比較試験で、追跡期間24週以上を適格とし、クラスの異なる薬物治療と非薬物治療の組み合わせを体系的に比較している試験、無作為化比較試験のサブグループ解析、英語以外の試験論文は除外した。エビデンスの確実性についてはGRADEアプローチで評価した。816試験、被験者総数47万1,038例のデータを解析　解析には816試験、被験者総数47万1,038例、13の薬剤クラスの評価（すべての推定値は、標準治療との比較を参照したもの）が含まれた。　SGLT2阻害薬と、GLP-1受容体作動薬の追加投与は、全死因死亡を抑制した（それぞれオッズ比[OR]：0.88［95％信頼区間[CI]：0.83～0.94］、0.88［0.82～0.93］、いずれも高い確実性）。　非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬については、慢性腎臓病を併存する患者へのフィネレノン投与のみが解析に含まれ、全死因死亡抑制の可能性が示唆された（OR：0.89、95％CI：0.79～1.00、中程度の確実性）。その他の薬剤については、おそらくリスク低減はみられなかった。　SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の追加投与については、心血管死、非致死的心筋梗塞、心不全による入院、末期腎不全を抑制する有益性が確認された。フィネレノンは、心不全による入院、末期腎不全をおそらく抑制し、心血管死も抑制する可能性が示された。　GLP-1受容体作動薬のみが、非致死的脳卒中を抑制することが示された。SGLT2阻害薬は他の薬剤に比べ、末期腎不全の抑制に優れていた。GLP-1受容体作動薬は生活の質（QOL）向上に効果を示し、SGLT2阻害薬とチルゼパチドもその可能性が示された。　報告された有害性は主に薬剤クラスに特異的なもので、SGLT2阻害薬による性器感染症、チルゼパチドとGLP-1受容体作動薬による重症胃腸有害イベント、フィネレノンによる高カリウム血症による入院などだった。　また、チルゼパチドは体重減少がおそらく最も顕著で（平均差：－8.57kg、中程度の確実性）、体重増加がおそらく最も顕著なのは基礎インスリン（平均差：2.15kg、中等度の確実性）とチアゾリジンジオン（平均差：2.81kg、中等度の確実性）だった。　SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、フィネレノンの絶対的有益性は、ベースラインの心血管・腎アウトカムリスクにより異なった。

　厚生労働省は2023年2月14日、GLP-1受容体作動薬含有製剤およびGIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチドの添付文書について、改訂を指示した。改訂内容は、『重要な基本的注意』の項への「胆石症、胆嚢炎、胆管炎または胆汁うっ滞性黄疸に関する注意」の追記（チルゼパチドは「急性胆道系疾患に関する注意」からの変更）、『重大な副作用』の項への「胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸」の追加である。本改訂は、GLP-1受容体作動薬含有製剤投与後に発生した「胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸」の国内症例の評価、GLP-1受容体作動薬と急性胆道系疾患との関連性を論じた公表文献の評価に基づくもの。なお、チルゼパチドについては関連する症例集積はないものの、GLP-1受容体に対するアゴニスト作用を有しており、GLP-1受容体作動薬と同様の副作用が生じる可能性が否定できないことから、使用上の注意の改訂が適切と判断された。『重要な基本的注意』が新設・変更＜新設＞リラグルチド（遺伝子組換え）、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド（遺伝子組換え）、セマグルチド（遺伝子組換え）、インスリン デグルデク（遺伝子組換え）/リラグルチド（遺伝子組換え）、インスリン グラルギン（遺伝子組換え）/リキシセナチド＜変更＞チルゼパチド　改訂後の添付文書において追加された記載、変更後の記載は以下のとおり。8. 重要な基本的注意 胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること。『重大な副作用』が新設　該当医薬品は、リラグルチド（遺伝子組換え）、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド（遺伝子組換え）、セマグルチド（遺伝子組換え）、インスリン デグルデク（遺伝子組換え）/リラグルチド（遺伝子組換え）、インスリン グラルギン（遺伝子組換え）/リキシセナチド、チルゼパチド。　改訂後の添付文書において追加された記載は以下のとおり。11. 副作用11.1 重大な副作用胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸「急性胆道系疾患関連症例」＊の国内症例の集積状況（1）13例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例8例］（2）、（5）3例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例1例］（3）4例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例1例］（4）23例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例6例］（6）、（7）1例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例0例］（8）0例いずれも死亡例はなかった。（1）リラグルチド（遺伝子組換え）［販売名：ビクトーザ皮下注18mg］（2）エキセナチド［販売名：バイエッタ皮下注5/10μgペン300、ビデュリオン皮下注用 2mgペン］（3）リキシセナチド［販売名：リキスミア皮下注300μg］（4）デュラグルチド（遺伝子組換え）［販売名：トルリシティ皮下注0.75mgアテオス］（5）セマグルチド（遺伝子組換え）［販売名：オゼンピック皮下注0.25/0.5/1.0mgSD、同皮下注2mg、リベルサス錠3/7/14mg］（6）インスリン デグルデク（遺伝子組換え）/リラグルチド（遺伝子組換え）［販売名：ゾルトファイ配合注フレックスタッチ］（7）インスリン グラルギン（遺伝子組換え）/リキシセナチド［販売名：ソリクア配合注ソロスター］（8）チルゼパチド［販売名：マンジャロ皮下注2.5/5/7.5/10/12.5/15mgアテオス］＊：医薬品医療機器総合機構における副作用等報告データベースに登録された症例タゾバクタム・ピペラシリン水和物にも『重大な副作用』が新設　同日、タゾバクタム・ピペラシリン水和物の添付文書についても改訂が指示され、『重大な副作用』の項へ「血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）」が追加された。改訂後の添付文書に追加された記載は以下のとおり。＜旧記載要領＞4. 副作用（1）重大な副作用（頻度不明）11）血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）血球貪食性リンパ組織球症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、発疹、神経症状、脾腫、リンパ節腫脹、血球減少、LDH上昇、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、肝機能障害、血液凝固障害等の異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。＜新記載要領＞11. 副作用11.1 重大な副作用11.1.11 血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）（頻度不明）発熱、発疹、神経症状、脾腫、リンパ節腫脹、血球減少、LDH上昇、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、肝機能障害、血液凝固障害等の異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬「マンジャロ皮下注アテオス」今回は、持続性GIP/GLP-1受容体作動薬「チルゼパチド注射液（商品名：マンジャロ皮下注2.5mg/5mg/7.5mg/10mg/12.5mg/15mgアテオス、製造販売元：日本イーライリリー）」を紹介します。本剤は、GIPとGLP-1の2つの受容体に単一分子として作用する世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬であり、選択的かつ長時間にわたる血糖値の改善が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、2型糖尿病の適応で、2022年9月26日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5mgを4週間皮下投与した後、維持用量である週1回5mgに増量します。患者の状態に応じて適宜増減し、週1回5mgで効果不十分な場合は、4週間以上の間隔を空けて2.5mgずつ増量することができます。最大用量は週1回15mgです。＜安全性＞日本人および外国人2型糖尿病患者を対象とした国際共同第III相試験、日本人2型糖尿病患者を対象とした国内第III相試験の本剤5mg投与群において、副作用は544例中232例（42.6％）で報告されています。主なものは、悪心60例（11.0％）、下痢48例（8.8％）、食欲減退46例（8.5％）、便秘44例（8.1％）などでした。なお、重大な副作用として、低血糖（頻度不明）、急性膵炎（0.1％未満）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、GIP/GLP-1受容体作動薬と呼ばれる2型糖尿病の治療薬です。血糖値が高くなるとインスリンの分泌を促進し、またインスリンを効きやすくすることで血糖値を下げます。2.週1回、同じ曜日に投与してください。オートインジェクター型注入器は1回使い切りです。3.めまいやふらつき、動悸、冷や汗などの低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転など危険を伴う作業を行う際は注意してください。これらの症状が認められた場合は、ただちに糖質を含む食品を摂取してください。4.悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、消化不良、食欲減退が強い場合はご相談ください。5.嘔吐を伴う激しい腹痛が現れた場合は使用を中止し、速やかに受診してください。6.冷蔵庫内などで光が当たらないように保管してください。凍結は避けて、もし凍結した場合は使用しないでください。室温で保管する場合は、外箱から出さずに保管し、21日以内に使用してください。30℃を超える場所では保管しないでください。＜Shimo's eyes＞本剤は、39個のアミノ酸を含む合成ペプチドであり、単一分子でグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）受容体およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体の双方に作用する世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬です。GIPとGLP-1はいずれも食事が小腸を通過することで分泌されるホルモンで、血糖が高い場合には膵臓におけるインスリン分泌を促進するとともに、食欲減退や満腹感亢進による体重増加の抑制作用が期待されています。なお、米国では2022年5月に「成人2型糖尿病治療における血糖コントロール改善のための食事および運動療法の補助療法」として承認を取得しているので、わが国よりも早期のステージでの使用が想定されます。注入器のアテオスは、既存のトルリシティにも使用されているオートインジェクターで、1回使い切りのキットです。注射針付きのシリンジがあらかじめ装填されており、空打ちをすることなく、ボタンを押すだけで自動的に投与することができます。医療機関において、適切な在宅自己注射教育を受けた患者さんやご家族は本剤の自己注射が可能です。国内の実薬対照二重盲検比較試験（SURPASS J-mono試験）では、主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与52週時までの平均変化量について、デュラグルチド0.75mg（商品名：トルリシティ）に対する本剤5mg、10mg、15mgの優越性が認められました。また、非盲検長期安全性試験（SURPASS J-combo試験）では、本剤5mg、10mg、15mgを経口血糖降下薬単剤と併用し、安全性および有効性が確認されました。主な副作用として、悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、消化不良、食欲減退などの消化器症状が報告されており、投与開始時の用量の漸増は、胃腸障害リスクの回避・軽減を目的としています。用量依存的な体重減少も認められているため、過度の体重減少にも注意する必要があります。投与開始時のBody Mass Index（BMI）が23kg/m2未満の患者での有効性および安全性は検討されていません。なお、本剤とDPP-4阻害薬はいずれもGLP-1受容体およびGIP受容体を介した血糖降下作用を有しています。両剤を併用した際の臨床試験成績はないため、併用処方の場合には疑義照会が必要です。

　わが国の2型糖尿病は欧米に比較してインスリン分泌能低下がメインの病態である患者が多いことが知られている。以前はSU薬中心であった2型糖尿病の治療が、2009年にDPP-4阻害薬が上梓されてからは、かなり多くの患者で使用され、SU薬の使用量が大きく減少した。さらにGLP-1受容体作動薬はDPP-4阻害薬に比較して、より血糖低下効果が大きく、食欲抑制効果なども併せ持っていることから、その使用患者は増加してきており、とくに週1回注射のGLP-1受容体作動薬の登場後は、幅広い患者で使われるようになってきている。このようにインクレチン関連薬の有用性が認知されている中、新たなインクレチン関連薬としてGIP/GLP-1受容体作動薬「tirzepatide」が登場し、現在次々と臨床試験の結果が報告されてきている。　今回の論文はtirzepatideのインスリンへの追加の有効性、安全性を検証した第III相試験「SURPASS-5」である。40週でのHbA1cの低下効果は2％以上であり、現在使用されているGLP-1受容体作動薬の臨床試験結果と比較しても大きな低下効果である。これまでGIPは脂肪細胞に作用し体重を増加させる方向に働くと考えられていたが、tirzepatideでは用量依存性に5～8kg台の体重減少効果が認められた。もちろんインスリン使用量の減量も認められている。週1回投与であることも本剤の魅力である。消化器症状を主体とした有害事象は、GLP-1特有のものであり、一定数の出現が認められている。投与量増量のタイミングなどをうまく調整することで、より安全に本剤の有効性を引き出せる可能性がある。本論文の結果から、新たなインクレチン関連薬tirzepatideが本邦でも使用できるようになれば、さらに幅広い患者での良好な血糖および体重コントロールに寄与できることが期待できると考える。

　インスリン グラルギンで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者の治療において、インスリン グラルギンにデュアルGIP/GLP-1受容体作動薬tirzepatideを追加する治療法はプラセボの追加と比較して、40週後の血糖コントロールが統計学的に有意に改善し、用量により5～9kgの体重減少が得られたとの研究結果が、ドイツ・Gemeinschaftspraxis fur innere Medizin und DiabetologieのDominik Dahl氏らによって報告された（SURPASS-5試験）。研究の成果は、JAMA誌2022年2月8日号に掲載された。8ヵ国45施設のプラセボ対照無作為化第III相試験　研究グループは、血糖コントロールが不良な2型糖尿病患者におけるインスリン グラルギンへのtirzepatide追加の有効性と安全性の評価を目的に、二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を実施し、2019年8月～2020年3月の期間に、日本を含む8ヵ国45施設で患者の登録を行った（Eli Lilly and Companyの助成を受けた）。　対象は、2型糖尿病の成人患者で、一定用量のインスリン グラルギン（＞20 IU/日または＞0.25 IU/kg/日）±メトホルミン（≧1,500mg/日）の投与を受け、ベースラインの糖化ヘモグロビン（HbA1c）値が7.0～10.5％（53～91mmol/mol）、BMIが≧23の集団であった。　被験者は、tirzepatide 5mg、同10mg、同15mg、プラセボを週1回、40週間皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。tirzepatideの初回投与量は2.5mg/週とされ、割り付けられた用量に達するまで4週ごとに2.5mgずつ増量された。すべての患者が、インスリン グラルギンの1日1回の投与を継続した。　主要エンドポイントは、HbA1c値のベースラインから40週までの変化量とされた。HbA1c値＜7％達成率8割以上、インスリン用量も少ない　475例（平均年齢［SD］60.6［9.9］歳、女性211例［44％］）が無作為化の対象となり、全例が試験薬の投与を少なくとも1回受けた（tirzepatide 5mg群116例、同10mg群119例、同15mg群120例、プラセボ群120例）。全体のベースラインの平均HbA1c値（SD）は8.31（0.85）％、平均BMIは33.4、平均糖尿病罹患期間は13.3年、インスリン グラルギンの投与量中央値は30.0 IU/日で、394例（82.9％）がメトホルミンの投与を受けていた。　451例（94.9％）が試験を完遂し、424例（89.3％）が試験治療をすべて終了した。早期の投与中止は、tirzepatide 5mg群が10％、同10mg群が12％、同15mg群が18％、プラセボ群は3％で発生した。　40週時の平均HbA1c値のベースラインからの変化量は、tirzepatide 10mg群が－2.40％、同15mg群は－2.34％であり、プラセボ群の－0.86％に比べいずれの用量とも有意に低下した（プラセボ群との差 10mg群：－1.53％［97.5％信頼区間[CI]：－1.80～－1.27］、15mg群：－1.47％［－1.75～－1.20］、いずれもp＜0.001）。また、5mg群の平均HbA1c値のベースラインからの変化量は－2.11％であり、プラセボ群に比し有意に改善した（群間差：－1.24％、95％CI：－1.48～－1.01、p＜0.001）。　平均体重のベースラインからの変化量は、tirzepatide 5mg群が－5.4kg、同10mgが－7.5kg、同15mg群は－8.8kgであり、プラセボ群の1.6kgに比べいずれも有意に減少した（プラセボ群との差 5mg群：－7.1kg［95％CI：－8.7～－5.4］、10mg群：－9.1kg［－10.7～－7.5］、15mg群：－10.5kg［－12.1～－8.8］、すべてp＜0.001）。　40週時にHbA1c値＜7％を達成した患者の割合は、tirzepatide 5mg群が87.3％、同10mgが89.6％、同15mgは84.7％であり、プラセボ群の34.5％と比較していずれも有意に高かった（すべてp＜0.001）。また、空腹時血糖値のベースラインからの変化量は、tirzepatide群はそれぞれ－58.2mg/dL、－64.0mg/dL、－62.6mg/dLであり、プラセボ群の－39.2mg/dLに比べいずれも有意に低下した（すべてp＜0.001）。インスリン グラルギンの用量の変化量も、3つの用量のtirzepatide群で有意に低かった（5mg群：4.4 IU、10mg：2.7 IU、15mg群：－3.8 IU、プラセボ群：25.1 IU、プラセボ群との差は3つの用量群のすべてでp＜0.001）。　治療下で発現した有害事象が少なくとも1件認められた患者の割合は、tirzepatide 5mg群が73.3％、同10mg群が68.1％、同15mg群が78.3％、プラセボ群は67.5％であった。 最も頻度が高かったのは消化器症状で、下痢がtirzepatide 5mg群12.1％、同10mg群12.6％、同15mg群20.8％、プラセボ群10.0％で発現し、吐き気がそれぞれ12.9％、17.6％、18.3％、2.5％でみられたが、ほとんどが軽度～中等度であった。　重篤な有害事象は、tirzepatide 5mg群7.8％、同10mg群10.9％、同15mg群7.5％、プラセボ群8.3％で発現した。試験薬の投与中止の原因となった有害事象は、それぞれ6.0％、8.4％、10.8％、2.5％で認められた。低血糖（血糖値＜54mg/dL）の発現率は、15.5％、19.3％、14.2％、12.5％であり、重症低血糖は3例（10mg群2例、15mg群1例）で報告された。　著者は、「本試験の結果は、基礎インスリンとtirzepatideの併用に関する臨床的に重要な情報をもたらし、この治療選択肢を考慮する際に、臨床医にとって有用なものとなるだろう」としている。

　心血管リスクが高い2型糖尿病患者において、デュアルGIP/GLP-1受容体作動薬tirzepatideの週1回投与は、インスリン グラルギンと比較し52週時点のHbA1c値低下について優越性が示され、低血糖の発現頻度も低く、心血管リスクの増加は認められないことが示された。イタリア・ピサ大学のStefano Del Prato氏らが、心血管への安全性評価に重点をおいた第III相無作為化非盲検並行群間比較試験「SURPASS-4試験」の結果を報告した。Lancet誌オンライン版2021年10月18日号掲載の報告。tirzepatideの3用量（5、10、15mg）とインスリン グラルギンを比較　試験は、14ヵ国、187施設において実施された。適格患者は、メトホルミン、SU薬、SGLT2阻害薬のいずれかの単独または併用投与による治療を受けており、ベースラインのHbA1c値が7.5～10.5％、BMI値25以上、過去3ヵ月間の体重が安定している2型糖尿病の成人患者で、心血管リスクが高い患者とした。心血管リスクが高い患者とは、冠動脈・末梢動脈・脳血管疾患の既往がある患者、または慢性腎臓病の既往がある50歳以上の患者で、推定糸球体濾過量（eGFR）が60mL/分/1.73m2未満またはうっ血性心不全（NYHA心機能分類クラスII/III）の既往がある患者と定義した。　研究グループは、被験者をtirzepatideの5mg群、10mg群、15mg群またはインスリン グラルギン（100U/mL）群に1対1対1対3の割合で無作為に割り付け、tirzepatideは週1回、インスリン グラルギンは1日1回皮下投与した。tirzepatideは2.5mgより投与を開始し、設定用量まで4週ごとに2.5mgずつ増量した。インスリン グラルギンは10U/日で開始し、自己報告による空腹時血糖値が100mg/dL未満に達するまで漸増した。52週間投与した時点で有効性の主要評価項目について解析し、その後、心血管疾患に関する追加データを収集するため最大で52週間の追加治療を行った。　有効性の主要評価項目はベースラインから52週までのHbA1c値の変化量で、tirzepatide（10mg、15mg）のインスリン グラルギンに対する非劣性（非劣性マージン 0.3％）および優越性を検証した。安全性として、心血管死、心筋梗塞、脳卒中および不安定狭心症による入院の複合エンドポイント（MACE-4）についても評価した。10、15mg群で血糖降下作用の非劣性・優越性を確認、心血管リスクに差はなし　2018年11月20日～2019年12月30日に、3,045例がスクリーニングされ、2,002例が無作為に割り付けられた。治験薬の投与を1回以上受けた修正ITT集団は1,995例で、tirzepatide 5mg群329例（17％）、10mg群328例（16％）、15mg群338例（17％）、インスリン グラルギン群1,000例（50％）であった。　52週時点におけるHbA1c値のベースラインからの変化量（最小二乗平均値±SE）は、tirzepatide 10mg群－2.43±0.053％、15mg群−2.58±0.053％、グラルギン群－1.44±0.030％であった。グラルギン群に対する推定治療差は、10mg群で−0.99％（97.5％CI：−1.13～−0.86）、15mg群で−1.14％（97.5％CI：−1.28～−1.00）であり、非劣性および優越性が確認された。　有害事象については、tirzepatide群で悪心（12～23％）、下痢（13～22％）、食欲不振（9～11％）、嘔吐（5～9％）の発現頻度がグラルギン群（それぞれ2％、4％、＜1％、＜2％）より高かったが、ほとんどが軽症～中等度で、用量漸増期に生じた。低血糖（血糖値＜54mg/dLまたは重症）の発現頻度は、tirzepatide群（6～9％）がグラルギン群（19％）より低く、とくにSU薬を用いていない患者で顕著であった（tirzepatide群1～3％、グラルギン群16％）。　MACE-4のイベントは全体で109例に認められた。tirzepatide 5mg群19例（6％）、10mg群17例（5％）、15mg群11例（3％）で、tirzepatide群合計で47例（5％）、インスリン グラルギン群では62例（6％）であった。tirzepatide群のグラルギン群に対するMACE-4イベントのハザード比は0.74（95％信頼区間：0.51～1.08）であり、MACE-4のリスク増加は認められなかった。試験期間中の死亡はtirzepatide群で25例（3％）、グラルギン群で35例（4％）、計60例確認されたが、いずれも試験薬との関連性はないと判定された。

　SURPASS-3はデュアルGIP/GLP-1受容体作動薬tirzepatideの臨床開発プログラムSURPASS seriesの一つであり、基礎インスリンであるデグルデクとのhead-to-head試験である。2018年にADA/EASDの血糖管理アルゴリズムがGLP-1受容体作動薬を最初に投与すべき注射薬として推奨するまでは、経口血糖降下薬のみで目標とする血糖コントロールが達成できない場合には基礎インスリンの投与がgold standardであった。特に持効型インスリンであるグラルギンの登場後は、BOT（basal-supported oral therapy）として広く一般臨床でも用いられるようになっている。　tirzepatideは5mg、10mg、15mgの3用量が設定され、2.5mg/週から開始し4週ごとに増量された。一方デグルデクは10単位/日から開始し、treat-to-target法により自己血糖測定による空腹時血糖値FBG＜90mg/dLを目標として1週間ごとに増量された。デグルデクは毎日投与であるがtirzepatideは週1回投与であり、maskingは不可能であるため試験デザインはopen-labelである。　結果は、主要評価項目である52週後のHbA1c低下量は、3用量のすべてにおいてデグルデク群に対する優越性が示された。副次評価項目である体重減少量も、HbA1cと同様に3用量のすべてにおいてデグルデク群に対する優越性が示された。さらにHbA1c＜7.0％、HbA1c＜6.5％、HbA1c＜5.7％の達成率も、tirzepatideの3用量のすべてにおいてデグルデク群よりも有意に高値であった。treat-to-target法を用いたことにより、FBGについては、5mg投与群ではデグルデク群に比して有意に高値であったが、10mgおよび15mg群ではデグルデク群との間に有意差は認められなかった。この結果から予想されるように、血糖日内変動における食後2時間後血糖値は、3用量のすべてにおいてデグルデク群よりも有意に低値であった。有害事象についても、＜54mg/dLの低血糖の頻度は3用量のすべてにおいてデグルデク群よりも少なかった。　経口血糖降下薬の多剤併用療法でも目標血糖値が達成されない患者において、次のステップとして基礎インスリン投与によるBOTが開始されることは現在でも少なくない。現時点でBOTは次第にGLP-1受容体作動薬に置き換わりつつあるが、近い将来デュアルGIP/GLP-1受容体作動薬がGLP-1受容体作動薬に置き換わるのも現実的になってきたと思われる。

　デュアルGIP/GLP-1受容体作動薬として開発中のLY3298176は第3のインクレチン関連薬として有望である、とのコメントを2018年の本連載第986回で掲載した。それから3年でLY3298176はtirzepatideとして承認目前まで来ている。tirzepatideの2型糖尿病に対する臨床開発プログラムSURPASS ProgramにはSURPASS-1～6、SURPASS-AP-Comb、SURPASS-CVOT、SURPASS-J-Mono、SURPASS-J-Combの10試験があり、本論文はセマグルチドとのhead-to-head試験であるSURPASS-2についての報告である。　tirzepatide 5mg、10mg、15mgの3用量に対してセマグルチドは2型糖尿病に対する最大用量である1mgが用いられた。結果は、主要評価項目である40週後のHbA1c低下量は、3用量のすべてにおいてセマグルチドに対する優越性が示された。副次評価項目である体重減少量も、HbA1cと同様に3用量のすべてにおいてセマグルチドに対する優越性が示された。さらに正常血糖と考えられるHbA1c＜5.7％を達成した患者の割合は、tirzepatide 5mg、10mg、15mg、セマグルチド群でそれぞれ27％、40％、46％、19％であり、低血糖（＜54mg/dL）の頻度はそれぞれ、0.6％、0.2％、1.7％、0.4％であった。　セマグルチドは、現在2型糖尿病患者に対して使用できるインクレチン関連薬の中でHbA1c低下作用、体重減少作用が最も強い。したがってtirzepatideが登場すれば最も強力なインクレチン関連薬になるのは間違いないだろう。さらにtirzepatide 10mg群でみると、投与前平均HbA1c 8.3％であった患者の40％が低血糖のリスクをほとんど伴わずに血糖正常化を達成しており、2型糖尿病患者の血糖正常化が本薬剤を使用することでさらに容易となる可能性がある。　本薬剤が米国で血糖降下薬として認可されるのはSURPASS-CVOTの結果が出る2024年以降になるだろう。SURPASS-J-Mono、SURPASS-J-Comb（JはJapanの略）はわが国での先行発売を目的としていると思われるが、その結果に基づいて、わが国での投与量のみが国際標準投与量と異なる用量に設定されることのないように望みたい。

　2型糖尿病患者において、tirzepatideはセマグルチドに対しベースラインから40週までのHbA1c低下が有意に優れていることが認められた。米国・National Research InstituteのJuan P. Frias氏らが、第III相無作為化非盲検試験「SURPASS-2試験」の結果を報告した。tirzepatideは、新規2型糖尿病治療薬として開発中のデュアル・グルコース依存性インスリン刺激性ポリペプチド（GIP）/グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬で、第III相国際臨床開発プログラムであるSURPASSプログラムにおいて、有効性と安全性が検討されている。そのうちSURPASS-2試験では、選択的GLP-1受容体作動薬セマグルチドの承認されている最高用量との比較が行われた。NEJM誌オンライン版2021年6月25日号掲載の報告。メトホルミンで血糖コントロール不良、tirzepatide（3用量）vs.セマグルチド　SURPASS-2試験の対象者は、メトホルミン1日1,500mg以上による単独療法で血糖コントロール不十分（HbA1c：7.0～10.5％）の、18歳以上、BMIが25以上の2型糖尿病患者1,879例。tirzepatideの5mg群、10mg群、15mg群、またはセマグルチド（1mg）群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。ベースラインの平均HbA1cは8.28％、平均年齢は56.6歳、平均体重は93.7kgであった。　主要評価項目は、ベースラインから40週までのHbA1c変化量であった。主な副次評価項目は、ベースラインから40週までの体重変化、ならびにHbA1c 7.0％未満および5.7％未満を達成した患者の割合とした。tirzepatide全投与群でセマグルチドよりHbA1cおよび体重低下が有意に低下　HbA1cのベースラインから40週までの推定平均変化量は、tirzepatideの5mg群－2.01ポイント、10mg群－2.24ポイント、15mg群－2.30ポイントで、セマグルチド群は－1.86ポイントであった。5mg群、10mg群、15mg群とセマグルチド群との推定群間差は、それぞれ－0.15ポイント（95％信頼区間[CI]：－0.28～－0.03、p＝0.02）、－0.39ポイント（－0.51～－0.26、p＜0.001）、－0.45ポイント（－0.57～－0.32、p＜0.001）であった。tirzepatideの全用量群で、セマグルチド群に対する優越性が示された。　体重のベースラインから40週までの推定平均変化量は、5mg群－7.6kg、10mg群－9.3kg、15mg群－11.2kgおよびセマグルチド群－5.7kgであり、tirzepatide群の用量依存的な体重減少が認められ、tirzepatideの全用量群で、セマグルチド群より有意に減少した（最小二乗平均推定群間差はそれぞれ－1.9kg、－3.6kg、－5.5kg、すべてのp＜0.001）。　主な有害事象（いずれかの投与群で発現率5％以上）は胃腸障害で、悪心がtirzepatide群17～22％、セマグルチド群18％、下痢が13～16％、12％、嘔吐が6～10％、8％であった。重症度はいずれも軽度から中等度であった。低血糖症（血糖値＜54mg/dL）の発現率は、tirzepatideの5mg群0.6％、10mg群0.2％、15mg群1.7％、セマグルチド群0.4％であった。重篤な有害事象は、tirzepatide群で5～7％、セマグルチド群で3％であった。