Merck社がRidgeback Biotherapeutics社と組んで開発した新型コロナウイルス感染症（以下「コロナ」）治療薬モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）を、欧州連合（EU）の医薬品審査の実質的な最終意思決定の場である欧州医薬品評価委員会（CHMP）が承認すべきでないと判断しました1）。クリニカルベネフィットが示されていないとCHMPは判断していますが、Merck社は不服を申し立てて再検討を求める予定です2）。高リスクのコロナ患者の入院/死亡リスクがモルヌピラビルでおよそ半減することを示した2021年10月発表の試験結果3）は世間を沸かせました。その翌月にはPfizer社もコロナ薬ニルマトレルビル・リトナビル（日本での商品名：パキロビッドパック）の有望な試験成績を発表します。ニルマトレルビル・リトナビルはコロナ患者の入院/死亡率を89％低下させました4）。モルヌピラビルは今では25を超える国々で認可/承認されており、400万人を超える患者に投与され2）、昨年の売り上げは約57億ドルでした。しかし今年のモルヌピラビルの売り上げは約10億ドルになるとMerck社は予想しています5）。一方、Pfizer社は今年のニルマトレルビル・リトナビルの売り上げは約80億ドルになると見込んでいます6）。米国は取り急ぎの認可の6ヵ月ほど前の2021年6月にモルヌピラビル170万回治療分を12億ドルで購入する約束を交わし7）、今月19日時点までに取得した290万回治療分のうち約120万回分を使っています8）。Pfizer社のニルマトレルビル・リトナビルはというと約1,228万回治療分のうち約821万回分が使われています。昨夏2022年7月に米国FDAは薬剤師がPfizer社のニルマトレルビル・リトナビルを処方できるようにしましたが9）、モルヌピラビルはそうではありません。昨秋2022年10月に発表されたコロナワクチン接種患者を主とする英国での試験結果では、モルヌピラビルの入院や死亡の予防効果が認められませんでした10）。その翌月に英国は公的医療でのモルヌピラビル使用を却下する暫定方針を示しています11）。昨春2022年4月にPfizer社はコロナ患者の同居人にニルマトレルビル・リトナビルを投与しても感染を防げなかったという試験結果を発表しました12）。Merck社のモルヌピラビルも残念ながら同じ結果で、先週発表された国際試験結果でコロナ患者の同居人の感染を減らすことができませんでした13）。参考1）Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP） 20 - 23 February 2023 / EMA2）Merck and Ridgeback Provide Update on EU Marketing Authorization Application for LAGEVRIO? （Molnupiravir） / BUSINESS WIRE3）Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study / BUSINESS WIRE4）Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study / BUSINESS WIRE5）Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2022 Financial Results BUSINESS WIRE6）PFIZER REPORTS RECORD FULL-YEAR 2022 RESULTS AND PROVIDES FULL-YEAR 2023 FINANCIAL GUIDANCE BUSINESS WIRE7）Merck Announces Supply Agreement with U.S. Government for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Candidate for Treatment of Mild to Moderate COVID-19 / BUSINESS WIRE8）COVID-19 Therapeutics Thresholds, Orders, and Replenishment by Jurisdiction9）Coronavirus （COVID-19） Update: FDA Authorizes Pharmacists to Prescribe Paxlovid with Certain Limitations FDA10）Molnupiravir Plus Usual Care Versus Usual Care Alone as Early Treatment for Adults with COVID-19 at Increased Risk of Adverse Outcomes （PANORAMIC）: Preliminary Analysis from the United Kingdom Randomised, Controlled Open-Label, Platform Adaptive Trial. Posted: 17 Oct 202211）NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE Draft guidance consultation Therapeutics for people with COVID-1912）Pfizer Shares Top-Line Results from Phase 2/3 EPIC-PEP Study of PAXLOVID? for Post-Exposure Prophylactic Use / Pfizer13）Merck Provides Update on Phase 3 MOVe-AHEAD Trial Evaluating LAGEVRIO? （molnupiravir） for Post-exposure Prophylaxis for Prevention of COVID-19 / BUSINESS WIRE

　中国で行われた試験で、主幹動脈閉塞を伴う梗塞が大きい患者において、発症後24時間以内の血管内治療と薬物治療の併用は薬物治療のみと比較して、頭蓋内出血の発生は多かったものの3ヵ月後の機能予後は良好であった。中国・Beijing Tiantan HospitalのXiaochuan Huo氏らが、無作為化非盲検試験「ANGEL-ASPECT試験」の結果を報告した。日本で行われたRESCUE-Japan LIMITでは、ASPECTS（Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score）が3～5の患者において血管内治療の有効性が示されていた。ANGEL-ASPECT試験も、従来の試験とは異なり大きな梗塞を有する急性期虚血性脳卒中患者における血管内治療の有効性の検証が目的であった。NEJM誌オンライン版2023年2月10日号掲載の報告。ASPECTSが3～5、またはASPECTS 0～2かつ梗塞領域容積70～100mLの患者を対象　研究グループは、中国の46施設において、18～80歳、発症から24時間以内、NIHSSが6～30（範囲：0～42、スコアが高いほど神経学的症状の重症度が重い）、後ろ向きに評価した発症前のmRSスコアが0～1で、中大脳動脈（M1部、M2部）または内頸動脈（ICA）の主幹動脈閉塞が確認された患者を、最終健常確認から24時間以内に血管内治療（ステントリトリーバーまたは吸引システムによる血栓除去術、必要に応じてバルーン形成術、ステント留置、動脈内血栓溶解療法）＋薬物治療群と薬物治療単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　画像所見の適格基準は、発症後24時間以内の非造影CTに基づくASPECTSが3～5（範囲：0～10、スコアが低いほど梗塞が大きい）、またはASPECTSが0～2かつ梗塞領域容積が70～100mL、とした。　主要アウトカムは90日後のmRSスコアで、90日後のmRSスコアの分布のずれについて仮定のない順序数解析によりウィルコクソン-マン・ホイットニー一般化オッズ比（OR）とその95％信頼区間（CI）を算出した。副次アウトカムは90日後のmRSスコア0～2の割合、mRSスコア0～3の割合など、安全性の主要評価項目は無作為化後48時間以内の症候性頭蓋内出血（Heidelberg出血分類に基づく）などであった。90日後のmRSスコアの分布は血管内治療群が良好　2020年10月2日～2022年5月18日の間に計456例が登録され、231例が血管内治療群に（うち1例は無作為化直後に同意を撤回したため、解析から除外）、225例が薬物治療単独群に割り付けられた。患者背景は年齢中央値68歳、女性が176例（38.7％）であった。両群とも約28％の患者に静脈内血栓溶解療法が行われた。　事前に計画された第2回中間解析（2022年5月17日）において、血管内治療の有効性が認められたため、試験は早期中止となった。最終追跡調査日は2022年8月13日である。　90日後のmRSスコアの分布は、薬物治療単独群より血管内治療群が有意に良好であることを示していた（一般化OR：1.37、95％CI：1.11～1.69、p＝0.004）。90日後のmRSスコア0～2の割合は血管内治療群30.0％、薬物治療単独群11.6％（相対リスク[RR]：2.62、95％CI：1.69～4.06）、mRSスコア0～3の割合はそれぞれ47.0％、33.3％（RR：1.50、95％CI：1.17～1.91）であった。　48時間以内の症候性頭蓋内出血は、血管内治療群で230例中14例（6.1％）、薬物治療単独群で225例中6例（2.7％）に認められた（RR：2.07、95％CI：0.79～5.41、p＝0.12）。48時間以内のすべての頭蓋内出血はそれぞれ113例（49.1％）、39例（17.3％）に発生した。

　2023年2月16日、日本臨床腫瘍学会はプレスセミナーを開催し、会長の馬場 英司氏（九州大学）らが、第20回学術集会（2023年3月16～18日）の注目演題などを発表した。　今回のテーマは「Cancer, Science and Life」で、科学に基づいた知⾒ががん医療の進歩を支え、患者さんが満⾜できる⽣活、実りある⼈⽣を送る助けになることを目的とする。演題数は1,084であり、うち海外演題数は289と過去2番⽬の多さになる。プレジデンシャルセッション　プレジデンシャルセッションでは発表者の他に､国内外の専門家がディスカッサントとして研究成果の意義を解説する。演題は学術企画委員会が厳正に審査を行い、全分野より合計19演題が選定された。＜呼吸器＞2023年3月16日（木）15：10〜17：101.既治療の進行・再発非小細胞肺癌に対するニボルマブ（NIV）対NIV+ドセタキセルのランダム化比較第II/III相試験：TORG1630　古屋 直樹氏（聖マリアンナ医科大学病院呼吸器内科）2.First Report of Cohort3 and Mature Survival Data From the U31402-A-U102 Study of HER3-DXd in EGFR-Mutated NSCLC 　林 秀敏氏（近畿大学医学部腫瘍内科）3.完全切除されたII-IIIA期の非扁平上皮非小細胞肺癌に対するPEM/CDDPとVNR/CDDPを比較する第III相試験：JIPANG最終解析　山崎 宏司氏（国立病院機構九州医療センター呼吸器外科）4.Adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stageII-IIIA NSCLC：ADAURA Japan subgroup analysis　釼持 広知氏（静岡県立静岡がんセンター呼吸器内科）5.Sotorasib versus Docetaxel for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with KRAS G12C Mutation：CodeBreaK 200 Phase3 Study　岡本 勇氏（九州大学大学院医学研究院呼吸器内科学）＜その他がん＞2023年3月17日（金）8：20〜10：201.MOMENTUM：Phase3 Study of Momelotinib vs Danazol in Symptomatic and Anemic Myelofibrosis Patients post-JAK Inhibition　Jun Kawashima氏（Sierra Oncology, a GSK company, San Mateo, CA, USA）2.Brexucabtagene Autoleucel in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma（R/R MCL） in ZUMA-2：Durable Responder Analysis 　Javier Munoz氏（Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ, USA）3.Pembrolizumab+chemoradiation therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma（HNSCC）：KEYNOTE-412　田原 信氏（国立がん研究センター東病院頭頸部内科）4.APOBEC signature and the immunotherapy response in pan-cancer　Ya-Hsuan Chang氏（Institute of Statistical Science, Academia Sinica, Taipei, Taiwan）5.FGFR2融合/再構成遺伝子を有する肝内胆管がん患者に対するFutibatinibの第2相試験：FOENIX-CCA2試験の日本人サブグループ解析結果　森実 千種氏（国立がん研究センター中央病院肝胆膵内科）＜乳腺＞2023年3月17日（金）16：25〜18：051.Overall survival results from the phase3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan vs chemotherapy in HR+/HER2-mBC　Hope Rugo氏（Department of Medicine, University of California-San Francisco, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA, USA）2.HER2低発現の手術不能又は再発乳癌患者を対象にT-DXdと医師選択治療を比較したDESTINY-Breast04試験のアジアサブグループ解析　鶴谷 純司氏（昭和大学先端がん治療研究所）3.T-DM1による治療歴のあるHER2陽性切除不能及び／又は転移性乳癌患者を対象にT-DXdと医師選択治療を比較する第III相試験（DESTINY-Breast02）　高野 利実氏（がん研究会有明病院乳腺内科）4.Phase1/2 Study of HER3-DXd in HER3-Expressing Metastatic Breast Cancer：Subgroup Analysis by HER2 Expression　岩田 広治氏（愛知県がんセンター乳腺科部）＜消化器＞2023年3月18日（土）9：45〜11：451.切除不能局所進行食道扁平上皮癌に対する化学放射線療法後のアテゾリズマブの有効性・安全性をみる第II相試験：EPOC1802　陳 勁松氏（がん研究会有明病院消化器化学療法科）2.PD-1 blockade as curative intent therapy in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer　Andrea Cercek氏（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, USA）3.RAS野生型切除不能進行再発大腸癌に対するm-FOLFOXIRI+cetuximab vs. bevacizumabの生存解析：DEEPER試験（JACCRO CC-13）　辻 晃仁氏（⾹川⼤学医学部臨床腫瘍学講座）4.PARADIGM試験における早期腫瘍縮小割合および最大腫瘍縮小割合に関する検討　室 圭氏（愛知県がんセンター薬物療法部）5.Efficacy and safety of fruquintinib in Japanese patients with refractory metastatic colorectal cancer from FRESCO-2 　小谷 大輔氏（国立がん研究センター東病院消化管内科）　また、プレスセミナーでは、他の注目演題として下記が紹介された。がん免疫療法ガイドライン　下井 ⾠徳氏（国⽴がん研究センター中央病院）によるがん免疫に関するレクチャーの後、3月発刊予定の「がん免疫療法ガイドライン第3版」のアウトラインが紹介された。昨今注目されているがん免疫療法において、医療者へ適切な情報を提供するためのがん種横断的な治療ガイドラインの改訂版である。学術大会では委員会企画として、第3版改訂のポイント、新しいがん免疫療法、がんワクチン療法と免疫細胞療法のエビデンスが解説される。委員会企画4（ガイドライン委員会2）第1部：がん免疫療法ガイドライン改訂第3版の概要3⽉16⽇（⽊）15：50〜17：20（第1部 15：50〜16：35）がんゲノム医療　田村 研治氏（島根大学医学部附属病院）によって、がん治療におけるゲノム医療の流れや課題などが紹介された。学術大会では、マルチコンパニオン検査とCGP検査の使い分けについて解説した上で、近未来の「がんゲノム医療」はどうあるべきかを専門医が討論する。解決すべき問題の例として「コンパニオン診断薬として承認されている遺伝子異常と、ゲノムプロファイリング検査としての遺伝子異常を同じ遺伝子パネルで検査すべきか？区別すべきか？」などが挙げられた。シンポジウム8遺伝子異常特異的かつ臓器横断的な薬剤の適正使用、遺伝子パネルの在り方とは？3月16日（木）8：30〜10：00患者支援の最前線　佐々木 治一郎氏（北里大学医学部附属新世紀医療開発センター）によって、わが国におけるがん患者支援の現状が紹介された。より総合的ながん患者支援が求められる中、支援活動の質の担保や最低限のルールの確立などのための教育研修が必要となっている。学術大会では、国、学会、NPOの演者ががん患者支援者への教育研修について発表・議論される。会長企画シンポジウム4患者支援者の教育研修：我が国における現状と課題3月16日（木）14：00〜15：30デジタル化が進めるがん医療　佐竹 晃太氏（日本赤十字医療センター）によって、治療用アプリとヘルスケアアプリとの違い、実臨床における活用方法、国内における開発状況などが紹介された。治療用アプリの活用により、重篤な有害事象の減少、QOLの改善、生存期間の改善などが期待されている。学術大会では、新しい治療アプローチの昨今の動向や、臨床導入する上での潜在的課題について議論される。シンポジウム4将来展望：予防・治療を目的としたモバイルアプリの開発3月16日（木）15：50～17：20

第68回　英語で「薬剤誘発性」は？I feel dizziness lately.（最近、めまいがするんです）It might be drug-induced hypoglycemia.（薬剤誘発性の低血糖かもしれません）《例文1》The patient has a history of drug-induced liver injury due to overdose of acetaminophen.（アセトアミノフェン過剰摂取による薬物誘発性肝障害の病歴があります）《例文2》These are common stress-induced symptoms.（それらは、一般的なストレス起因性の症状です）《解説》“○○-induced”で、「○○誘発性（○○によって引き起こされる、○○由来の）」という意味になります。“heparin-induced thrombocytopenia（HIT）”（ヘパリン起因性血小板減少症）など、病名にも使われます。薬物治療による副作用に対して、新たな処方をすることを、“prescribing cascade”（処方カスケード）と呼びますが、どんどん薬が足されてしまうことを避けるためにも、患者さんが抱えている症状が“drug-induced”の症状でないかを丁寧に確認することが大切です。講師紹介

　心不全は心血管系の器質的および機能的不全であり、多くは体液量の異常と神経体液性因子の異常を伴う。過剰な体液量状態すなわちうっ血をとるため利尿薬を用いるが、急性心不全に利尿薬を大量投与するとWRFを起こし予後を悪化する可能性がある。また、長期の高用量利尿薬投与はRAS系の亢進を起こし心不全の予後を不良にする。これまで生命予後をエンドポイントとした利尿薬の大規模臨床試験は基本的にネガティブ・スタディであった。　聞くところによると、利尿薬は心不全の予後改善治療ではないということで、2016年のESC心不全ガイドラインの最終稿の直前まで割愛されていたが、最後になって加えられたとか、Voors先生が担当したCKDの項が大幅に減らされたとぼやいておられたことは記憶に新しい。近年、多少の利尿作用を有し心不全の予後を改善する治療薬が使用可能になり、利尿薬に対する理解が深まってきた。　心不全に利尿薬を使用すると心臓の伸展が減弱し、ANPやBNPが低下する。一方、ARNIでANPが増えるとアルドステロンとバソプレッシンが低下することが知られるようになった。すなわち、利尿薬はANP低下を介してアルドステロンとバソプレッシンを増加し、また腎臓の血流量低下から輸入細動脈の壁にある傍糸球体細胞のレニン分泌を来してアルドステロンを増加する。したがって、利尿薬の使用の際には、バソプレッシンやアルドステロンをブロック（MRAの使用等）しなければ、理論的に体液量もイベントも十分低下しない。　フロセミドは心不全患者において最も一般的に用いられているループ利尿薬であるが、短時間作用型のためRAS系をより亢進させ、心不全の予後を悪化するといわれている。これに対して、長時間作用型で一部抗アルドステロン作用を有するトラセミドの有用性を示唆する研究やメタ解析が報告されてきた。そこで、デューク大学のMentz氏らは米国の60施設で非盲検無作為化試験TRANSFORM-HF試験を行った。LVEFにかかわらず心不全で入院後、退院した患者2,859例をトラセミド群またはフロセミド群にランダムに割付し、中央値17.4ヵ月追跡したが、全死亡に有意差は認められなかった。追跡調査は電話で行い、転帰は医療記録や国民死亡記録など複数のデータソースで確認した。値段が安い利尿薬の試験は、このようにプラグマティックな方法で行われることが多い。　著者らはトラセミド群で20％以上の生命予後の改善を予想したそうであるが、これまでのメタ解析でもトラセミドは心不全入院を改善するが、生命予後の改善は示されていない。また、トラセミド10～20mg対フロセミド20～40mg（1対2）を標準用量としたものの、結果的にトラセミド約80mgまたはフロセミド約80mgが投与された。わが国ではトラセミド8mg対フロセミド40mg程度が標準用量であるため、はるかに多い量のトラセミドが投与されたことになる。利尿薬の高用量投与はその利尿効果のトレードオフとして、より強いアルドステロン拮抗作用が必要なのであるが、トラセミドにそれほどの抗アルドステロン作用がなかったのかもしれない。また、本試験の年齢の中央値は65歳であるが、高齢者の多い当院の実臨床では、併存症のためMRAを投与しづらい、CKDを有する高齢者に低用量のトラセミドを使用して比較的良好な結果を得ている。したがって、K値やCr値、体液量の状態などの追加情報が欲しいところである。　著者らは「結果の解釈には、追跡不能、治療のクロスオーバー、アドヒアランス不良により限界がある」としている。利尿薬は患者の症状や体液量に応じて担当医師が調整する必要があるため盲検化が困難であり、治療方法の検証を除き、個々の利尿薬が心不全の予後を改善するかの検証は難しい。しかし、長時間作用型のアゾセミドを用いたわが国のJ-MELODIC試験（PROBE法）にて心血管死＋心不全入院の低下が示されており、もう少しプラグマティックでない方法であれば違う結果が得られた可能性はある。

第5回　イバブラジン・ベルイシグアトKey Points4人の戦士“Fantastic Four”を投入したその後の戦略はいかに？過去の臨床試験を紐解き、イバブラジン・ベルイシグアトが必要な患者群をしっかり理解しよう！はじめに第4回までで、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF：Heart Failure with reduced Ejection Fraction）に対する“Fantastic Four”（RAS阻害薬/ARNi、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬）の役割をまとめてきた。そして今回は、「その4剤併用療法（First-Line Quadruple Therapy）を開始、用量最適化後の次のステップ（Add-on Therapies）は？」という観点から、かかりつけの先生方の日常診療に役立つ内容を最新のエビデンスも添えてまとめていきたい。4人の戦士“Fantastic Four”を投入したその後の戦略はいかに？まず、第4回までで説明してきたとおり、大原則として、医療従事者（ハートチーム）が、目の前のHFrEF患者に対して、相加的な予後改善効果が証明されているガイドラインClass 1推奨薬4剤“Fantastic Four”をできる限り速やかにすべて投与する最大限の努力をし、最大許容用量まで漸増することが極めて重要である。なお、もしその中のどれか1つでも追加投与を見送る場合は、その薬剤を『試さないリスク』についても患者側としっかり共有しておくことも忘れてはならない。では、それらをしっかり行ったとして、次のステップ（追加治療）はどのような治療がガイドライン上推奨されているか。その答えは、米国心不全ガイドラインがわかりやすく、図1をご覧いただきたい1）。まず、β遮断薬投与にもかかわらず、心拍数≧70拍/分の洞調律HFrEF患者には、イバブラジンの追加投与がClass 2aで推奨されている。また、最近心不全増悪を認めた高リスクHFrEF患者では、ベルイシグアトの追加投与がClass 2bで推奨されている。その他RAAS阻害薬投与中の高カリウム血症に対するカリウム吸着薬（sodium zirconium cyclosilicate［商品名：ロケルマ］など）がClass 2bで推奨されているなどあるが、今回はイバブラジン（商品名：コララン）、ベルイシグアト（商品名：ベリキューボ）2つの薬剤について少しDeep-diveしていこう。画像を拡大する1.イバブラジン（ivabradine）イバブラジンとは、洞結節にある過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネルを阻害する、新たな慢性心不全治療薬である。と言われても何のことかわかりにくいが、この薬剤の特徴を一言でいうと、「陰性変力作用なく心拍数だけを減らす」というものであり、適応を一言で言うと、「心拍数の速い洞調律のHFrEF患者」である。では、このHCNチャネルとは何者か。HCNチャネルは主に洞結節に存在する6回膜貫通型膜タンパク質であり、正電荷アミノ酸（アルギニンやリジン）が多く配置されている第4膜貫通ドメイン（HCN4）が電位センサーの中心となっている。洞結節において電気刺激が自発的に発生する自発興奮機能（自動能）形成に寄与する電流は、”funny” current（If）と呼ばれ、HCNチャネル（主にHCN4）を介して生成される2,3）。イバブラジンは、このHCN4チャネルを高い選択性をもって阻害することで、Ifを抑制し、拡張期脱分極相におけるペースメーカー活動電位の立ち上がり時間を遅延させ、心拍数を減少させる。イバブラジンは用量依存的に心拍数を低下させるが、この特異的な作用機序の結果として、心臓の変力作用や全身血管抵抗に影響を与えずに心拍数だけを低下させることができる4,5）。そして、心拍数を減らすことによって、心筋酸素消費量を抑え、左室充満と冠動脈灌流を改善させ、その結果左室のリバースリモデリングを促し、心不全イベントを抑制するというわけである6）。本剤は、2005年欧州においてまず安定狭心症の適応で承認され、その後慢性心不全の適応で2012年に欧州、2015年に米国で承認された（図2）7）。その流れを簡単に説明すると、冠動脈疾患を有する左室収縮機能障害患者へのイバブラジンの心予後改善効果を検証したBEAUTIFUL試験の結果は中立的なものであったが、心拍数≧70拍/分の患者におけるイバブラジンの潜在的な有用性（冠動脈疾患発生抑制効果）について重要な洞察をもたらした8）。この結果は、次に紹介するSHIFT試験の基礎となった。画像を拡大するSHIFT試験は、NYHA II-IV、LVEF≦35％、洞調律かつ70拍/分以上の心不全患者6,505例（日本人含まず）を対象に、イバブラジンの効果を検証した第III相試験である（図2）9）。この試験の結果、主要評価項目である心血管死または心不全入院は、イバブラジン群で18％減少していた（HR：0.82、95％信頼区間[CI]：0.75～0.90、p＜0.001）。ただ、これは主に心不全入院の26％減少によってもたらされたものであった。また、サブグループ解析の結果、ベースラインの安静時心拍数が中央値77拍/分より高いサブグループにおいてのみ、イバブラジンによる有意な治療効果が認められ（交互作用に対するp値＝0.029）、その後の事後解析において、安静時心拍数≧75拍/分の部分集団では心不全入院だけではなく、心血管死も有意に抑制していた（HR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.017）10）。ただし、これらの知見を解釈する際には、SHIFT試験に参加した患者の大多数（約70％）が虚血性心不全をベースに持ち、植込み型除細動器の使用が少なく（不整脈イベント抑制効果は期待できない可能性あり）、β遮断薬ガイドライン推奨用量の50％以上を投与するという要件を満たした症例は56％に過ぎなかったことを念頭に置くことが重要である。以上のような経緯から、その後日本人慢性HFrEF患者を対象に実施されたJ-SHIFT試験においては、「安静時心拍数が75拍/分以上」というのが組み入れ基準の1つとして採用された11） 。その結果、SHIFT試験との結果の類似性が確認されたため、添付文書上、心拍数≧75拍/分の患者が適応となっている。なお、イバブラジンはCYP3A4による広範な肝初回代謝を受け、詳細は省くが、この点がいくつかの薬剤（ベラパミル、ジルチアゼム、その他のCYP3A4阻害薬）において薬物相互作用と関連すること、また光視症（視細胞のHCN1チャネルを阻害するためであり、可逆的）には注意が必要である。個人的には、β遮断薬の増量や導入が困難なHFrEF患者には早期からイバブラジンを投与することで、リバースリモデリングが得られ、その結果β遮断薬のさらなる増量や導入が可能となることをよく経験するため、ぜひβ遮断薬の用量をより最適化する橋渡し的な道具としても実臨床で活用いただきたい。2.ベルイシグアト（vericiguat）ベルイシグアトは、心不全を引き起こす原因の1つである内皮機能障害を調節する新しい心不全治療薬である。血管内皮は通常、一酸化窒素（NO）を生成し、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）を介した環状グアノシン一リン酸（cGMP）産生を促進する。同様に、心内膜内皮もNOに感受性があり、細胞内のcGMPを上昇させることにより収縮性や拡張能を調節している。心不全ではこの過程がうまく制御できず、NO-sGC-cGMPの不足を招き、拡張期弛緩障害と微小血管機能障害を引き起こすとされている。ベルイシグアトは、メルク社とバイエル社が共同開発したsGC刺激薬で、sGCをNO非依存的に直接刺激するとともに、内因性NOに対する感受性を増強させ、NOの効果を増強してcGMP活性を増加させるというわけである（図3）12,13）。画像を拡大するこのようなコンセプトのもと、臨床的に安定した慢性心不全患者に対するベルイシグアトの有効性を検証すべく、第II相SOCRATES-REDUCED試験が実施された（表1）14）。本試験の主要評価項目であるNT-proBNP値のベースラインから12週までの変化において、ベルイシグアトの有意な効果は認められなかったが、探索的二次解析により、高用量のベルイシグアトがNT-proBNP値のより大きな低下と関連するという用量反応関係が示唆された。画像を拡大するこのデータをもとに、その後第III相VICTORIA試験が最近入院または利尿薬静脈内投与を受けたナトリウム利尿ペプチド上昇を認める慢性心不全（EF＜45％）患者5,050例を対象に実施された（無作為化30日以内のBNP≧300pg/mLもしくはNT-proBNP≧1,000pg/mL［心房細動の場合BNP≧500pg/mLもしくはNT-proBNP≧1,600pg/mL］）（表1）15）。本試験のデザイン上の重要なポイントは、これまでの心不全臨床試験よりもNT-proBNP値が高く（中央値2,816pg/mL）、より重症の心不全患者を組み入れたことであり、これにより高いイベント発生率がもたらされた。また、患者はこれまでの大規模な心不全臨床試験よりも高齢であることも特徴的であった。なお、目標用量については、上記で述べたSOCRATES-REDUCED試験で得られた知見に基づき、1日1回10mgで設定された。結果については、主要評価項目である心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイント発生率が、プラセボ投与群と比較してベルイシグアト投与群の方が有意に低かった（ハザード比：0.90、95％CI：0.82～0.98、p＝0.02）。ただし、この結果はベルイシグアト投与群の心不全入院率の低さに起因しており、全死亡には群間差は認められなかった。なお、ベルイシグアトによる副作用については両群間で有意差を認めるものはなかったが（重篤な有害事象：ベルイシグアト群32.8％ vs.プラセボ群34.8％）、プラセボ投与群と比較してベルイシグアト投与群において症候性低血圧や失神がより多い傾向を認めた（表1）。以上より、ベルイシグアトは、最新の米国心不全ガイドラインにて最近心不全増悪を認めた高リスクHFrEF患者においてClass 2bで推奨されており1）、わが国のガイドラインにおいても今後期待される治療として紹介されている16）。今回は、“Fantastic Four”の次の手について説明した。繰り返しとなるが、まずは“Fantastic Four”を可能な限りしっかり投与いただき、そのうえで上記で述べた条件を満たす患者に対しては、イバブラジン、ベルイシグアトの追加投与を積極的にご検討いただければ幸いである。1）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.2）DiFrancesco D. Circ Res. 2010;106:434-446.3）Postea O, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:903-914.4）Simon L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.5）Vilaine JP, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:688-696.6）Seo Y, et al. Circ J. 2019;83:1991-1993.7）Koruth JS, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1777-1784.8）Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.9）Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885.10）Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2013;102:11-22.11）Tsutsui H, et al. Circ J. 2019;83:2049-2060.12）Evgenov OV, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:755-768.13）Armstrong PW, et al. JACC: Heart Failure. 2018;6:96-104.14）Gheorghiade M, et al. JAMA. 2015;314:2251-2262.15）Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.16）Tsutsui H, et al. Circ J. 2021;85:2252-2291.

FDA（米国食品医薬品局）が先陣を切るかFDA（米国食品医薬品局）の本決定はまだですが（この記事が出る日に話し合われる予定）、新型コロナワクチンは、インフルエンザと同じく、健康な人は年1回の接種にする方針のようです。ただし、高齢者、子供の一部、免疫が低下している人については年2回の接種となる見込みです。基本的に2価ワクチンが勧奨される見込みです。年1回接種にするとしても、いつの変異ウイルスに合わせてワクチンを改変していくのか難しいところですが、mRNAワクチンはそういった改変を速やかに行えるメリットがあり、たとえば春～夏に流行した変異ウイルスに合わせて秋に接種などのような形が想定されています。エビデンスがあるというよりも、そういう落としどころでウィズコロナしましょうという側面が強く、年1回がベストとは限りません。今後の研究によっては、全員年2回のほうがよいというデータが出てくるかもしれません。FDAが勧奨するであろう2価ワクチンを提供しているのは、現在ファイザー社とモデルナ社の2社だけになると思われます。もう他の企業は追随できませんね、差が付いてしまった。XBB.1.5は日本ではまれご存じのとおりワクチンの感染予防効果は経時的に減衰していきますが、現在接種されているオミクロン株対応の2価ワクチンは、とりわけ高齢者では高い入院予防効果を有しています。イスラエルにおける65歳以上の高齢者に対するオミクロン株対応ワクチンは、入院予防効果81％、死亡予防効果86％と報告されています1）。オミクロン株対応ワクチンを追加接種しても、XBB.1株は免疫逃避が従来株やBA.5株よりかなり高いことが報告されています2）。また、中和活性についても従来株、BA.2系統、BA.5系統よりも顕著に低いことがわかっています3）。中和抗体の上昇が期待できるとされつつも3,4）、基本的にmRNAワクチンの改変が必要とされている状況です。XBB.1.5株は現在アメリカで猛威を振るっていますが、日本でもXBB.1.5株がいつか優勢になってくるかもしれません（図）。画像を拡大する図. ゲノム解析結果の推移（週別）（東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議・分析資料より5））mRNAワクチンは、新型コロナとインフルエンザの両方に適用可能な技術であるため、将来的には1本のワクチンで両方を予防できるなんて時代が来るかもしれませんね。参考文献・参考サイト1）Arbel R, et al. Effectiveness of the Bivalent mRNA Vaccine in Preventing Severe COVID-19 Outcomes: An Observational Cohort Study. Preprints with The Lancet. 2023 Jan 3.2）Miller J, et al. Substantial Neutralization Escape by SARS-CoV-2 Omicron Variants BQ.1.1 and XBB.1. N Engl J Med. 2023 Jan 18. [Epub ahead of print]3）Uraki R, et al. Humoral immune evasion of the omicron subvariants BQ.1.1 and XBB. Lancet Infect Dis. 2023 Jan;23(1):30-32.4）Davis-Gardner ME, et al. Neutralization against BA.2.75.2, BQ.1.1, and XBB from mRNA Bivalent Booster. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):183-185.5）東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議・分析資料　変異株調査（令和5年1月19日12時時点）

山中因子でマウスの老化を巻き戻し10年ほど前に京都大学の山中伸弥教授をノーベル賞へと導いたiPS細胞（人工多能性幹細胞）の素が個体の老化を巻き戻して若返らせうることを2つの研究チームが報告しました。今では山中教授の名を冠して山中因子と呼ばれるそのiPS細胞の素は4つのタンパク質（転写因子）で構成され、分化した成体細胞を多能性の幹細胞（iPS細胞）へと変えることで知られます。今回米国・カリフォルニア州サンディエゴのバイオテック企業Rejuvenate Bio社のチームはそれら山中因子のうちの3つOct4、Sox2、Klf4を届ける遺伝子治療で老化マウスがより長生きになったことを報告しました1,2）。ハーバード大学の抗老化治療研究者David Sinclair氏が率いる別のチームはRejuvenate社と同様の手段により、マウスの老化状態を若い状態へと回復させうることを示しました3,4）。頭文字をとってOSKと呼ばれるOct4、Sox2、Klf4はそれらどちらの研究でもメチル化などのDNA取り巻き・エピゲノムをより若い状態へと回復させたようです5）。Rejuvenate社はヒトの治療に即した手段を検討するべく、ヒトの遺伝子治療で使われているアデノ随伴ウイルス（AAV）を運搬役としてOSK遺伝子を老齢（生後124週間）のマウスに投与しました。するとその後の余命はより長くなり、対照群マウスが9週間ほどしか生きられなかったのに対してOSK遺伝子投与マウスはその約2倍の約18週間生存しました。加えて、健康指標が向上してより丈夫になったことがうかがわれました。分子レベルでもどうやら若返りしており、より若い頃に特有なメチル化特徴の幾らかをどうやら取り戻していました。山中因子はがんを生じやすくしうることが先立つ研究で示唆されていますが、幸いにも取るに足る害は今のところ認められていないとRejuvenate社の最高科学責任者（CSO）Noah Davidsohn氏は言っています5）。ハーバード大学のSinclair氏のチームが目指したのはDNA切断などのDNA配列の乱れではなくDNA取り巻きのエピゲノム情報の損失こそ老化の原因であるという仮説（information theory of aging）が正しいことの証明です。同チームはICE（inducible changes to the epigenome）という一工夫を加えたマウス（ICEマウス）のゲノムの20箇所のDNAをいったん切断してその後完全に修復させました5）。するとDNA切断の完全な修復とは裏腹にDNAメチル化や遺伝子発現は広範囲に渡って変化し、マウスのエピゲノムはメリハリの乏しい老化マウスにより似たものとなりました6）。また体調も損なわれ、体毛や色素を失い、弱々しくなって組織の老化を呈しました。エピゲノム情報の損失が老化の原因であるなら若返りをもたらす治療でエピゲノム情報も回復するはずです。そこでSinclair氏のチームもRejuvenate社と同様にOSK遺伝子を老けて見えるICEマウスに投与したところ、果たせるかなエピゲノム情報の回復が認められ、組織も若返りの兆候を呈しました。戻すことも可能なエピゲノム情報損失こそ老化の原因であることを今回の結果は示しているとSinclair氏のチームは結論していますが、若返りを研究するAltos Labs社が去年開設したAltos Cambridge Institute of Scienceの長Wolf Reik氏はそう断言するのは時期尚早と見ています。エピゲノム変化を引き出した大掛かりなDNA切断（とその修復）は他にも影響があったかもしれず、そうして生じたDNAエピゲノム変化を老化の原因とするのは困難であるとReik氏は言っています。それに、DNA切断（とその修復）を強いたマウスが自然に老化したマウスとどれだけ似ているかも分かっていません。米国・Albert Einstein College of Medicineの遺伝学者Jan Vijg氏によると、老化は種々の要因が絡んで進行していくものであることを忘れてはいけません。今回の2つの報告でのOSK遺伝子投与の効果はそれほどでもなく、1つでは寿命がいくらか伸びた程度で、もう1つでは強いて発生させた症状が部分的に解消したに過ぎません。老化は戻すことが可能な情報処理（program）であるとそれらの研究をもって結論することはできないとVijg氏は言っています。そのような批評はさておきRejuvenate社もSinclair氏のチームも臨床試験へと駒を進めることを目指します。Rejuvenate社はOSK治療効果の仕組みを研究し、治療の体内への運搬手段や成分の手直しをしています。同社の上述のCSO・Davidsohn氏によると治療成分はOSKに決定しているわけではありません。Sinclair氏はエピゲノム情報を回復させる治療に取り組むバイオテック企業Life Biosciencesを設立し、まずは霊長類の視力を改善させる研究を進めています6）。サルの眼へのOSK遺伝子投与の試験が進行中であり、その試験が成功してヒトにも十分安全らしいことがわかれば失明疾患の臨床試験の開始をすぐに米国FDAに申請するとSinclair氏は言っています5）。前々回紹介の武田薬品の紫斑病薬が承認申請される本連載の前々回（第144回）で取り上げた武田薬品の紫斑病薬TAK-755が良好なピボタル（主要な）第III相試験中間解析結果を受けて承認申請されます7,8）。今月5日に発表されたその中間解析の結果、同剤が投与された先天性血栓性血小板減少性紫斑病（cTTP）患者の血小板減少症事象は標準治療である血漿製剤使用群に比べて60％少なくて済み、その95％信頼区間の上限は100％未満に収まっていました（95％信頼区間：30～70％）。cTTPは血液凝固の制御に携わる血中タンパク質ADAMTS13の欠乏によって生じます。TAK-755はその不足を補う人工のADAMTS13です。【前々回の記事の誤解の訂正】前々回の記事で人工ADAMTS13（TAK-755）は現在第III相試験（NCT04683003）9）が進行中と記しましたが、その試験とそれに先立つもう1つの第III相試験（281102 試験/NCT03393975）10）が実施されています。前々回の記事で抜けていた281102 試験こそ今月5日に武田薬品が中間結果を発表したピボタル第III相試験です。Clinicaltrials.govによるとどちらの試験も本記事執筆時点で被験者組み入れが進行中です。お詫びして修正いたします。参考1）Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice. bioRxiv. January 05, 2023. 2）Rejuvenate Bio Announces New Preclinical Research Evaluating Cellular Reprogramming for Age Reversal / BUSINESS WIRE3）Yang JH, et al. Cell Jan 9:S0092-8674.01570-7[Epub ahead of print].4）Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It / Harvard Medical School5）Two research teams reverse signs of aging in mice / Science 6）Epigenetic Manipulations Can Accelerate or Reverse Aging in Mice / TheScientist7）Takeda Announces Favorable Phase 3 Safety and Efficacy Results of TAK-755 as Compared to Standard of Care in Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (cTTP) / BUSINESS WIRE8）先天性血栓性血小板減少性紫斑病（cTTP）に対する標準治療と比較したTAK-755の良好な安全性および有効性を示す臨床第3相試験の結果について / 武田薬品9）A Study of TAK-755 in Participants With Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura（Clinical Trials.gov）10）A Study of BAX 930 in Children, Teenagers, and Adults Born With Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) （Clinical Trials.gov）

第42回：早くも選考の時期！1年半後のフェローシッププログラムに応募さて、3年間の循環器フェローシッププログラムも、この12月でようやく折り返し地点に来ました。次の所属先を決めるにはまだかなり早い気もしますが、1年半後の循環器カテーテル治療フェロー（Interventional Cardiology Fellowship）の選考があったことを報告します。通常はERAS（electronic residency application system）というウェブサイトを通じて応募し、プログラム側が均一化されたフォーマットをもとに応募者を選定し、面接に呼び、最終的にマッチングシステムのNRMP（national ranking matching program）を通して作成されたランキングを基にマッチングするという仕組みになっています。その点は、日本の研修病院選びと大差はないでしょう。通常だと、7月のプログラム開始に合わせて、フェローの場合は、前年の7月に申請が始まり、11月まで面接があり12月にマッチングの発表が行われます。レジデントの場合は、9月より申請が始まり、プログラム開始の5ヵ月前の3月に結果が出るため、ビザ申請などを含めるとあまり余裕がない日程になっています。しかしながら、循環器カテーテル治療フェローの選考はERASを経由して候補者が申請し、プログラム側がそれを審査するところまでは同じなのですが、申請開始時期が前々年の12月からと非常に早く、さらに不公平なことに現時点ではマッチングシステムを採用していません。プログラム側が選定した候補者と面接をした後に随時オファーを送り、候補者側は48時間以内にそれを受けるか判断しなければいけないという仕組みになっています。たとえば、より良い病院の面接を控えている状況で、少しランクの落ちる病院からのオファーが来た時に、候補者側が大変悩ましい選択を強いられるような仕組みです。あまり魅力的でないオファーを蹴って、ランクの高い病院に勝負をかけてもいいのですが、逆にオファーを蹴ったことで、よりランクの落ちる病院になる可能性もあります。はたまた、循環器のサブスペシャリティの中でInterventional Cardiologyは最も競争が激しいため、アンマッチになることもありえます。この仕組みはプログラム側が有利だと言えます。また、ある程度上位のプログラムは内部生で固まってしまうため、外部から有名な病院のプログラムには入りにくくなっています。このような不公平さへの批判から、この仕組みはわれわれの学年までで終了し、1学年下からはNRMPを通じたマッチングシステムに変わります。病院がNRMPのシステムを採用すると、マッチング外からの採用は禁止されるため、さらに多くの病院が参加することとなります。さて、システムの逆境の中ではありましたが、私はなんとか2024年7月から、ハーバード・メディカルスクール マサチューセッツ総合病院（Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School）のカテーテルフェローのポジションを獲得できました。そのプロセスについて、次回お伝えしたいと思います。Column先日、JAMA Pediatricsにコロナワクチンと若年者の心筋炎に関する論文を掲載したので、ここに報告させていただきます。筆頭著者は大学テニス部の時のダブルスパートナーで、まさに二人三脚で挑んだ2本目のダブルス論文です。また、共同筆頭著者の先生は臨床留学を目指しているとのことで、今後もアカデミックに頑張ってほしいと思います。Yasuhara, J, Masuda K, Kuno T, et al. Myopericarditis After COVID-19 mRNA Vaccination Among Adolescents and Young Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr. 2022 Dec 5. [Epub ahead of print]

第4回　ARNiKey PointsARNi誕生までの長い歴史をプレイバック！ARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめ！ARNiの認知機能への影響は？はじめに第4回となる今回は、第1回で説明した“Fantastic Four”の1人に当たる、ARNiを取り上げる。第3回でSGLT2阻害薬の歴史を振り返ったが、実はこのARNiも彗星のごとく現れたのではなく、レニンの発見（1898年）から110年以上にわたる輝かしい一連の研究があってこその興味深い歴史がある。その歴史を簡単に振り返りつつ、この薬剤の作用機序、エビデンス、使用上の懸念点をまとめていきたい。ARNi開発の歴史：なぜ2つの薬剤の複合体である必要があるのか？ARNiとは、Angiotensin Receptor-Neprilysin inhibitorの略であり、アンジオテンシンII受容体とネプリライシンを阻害する新しいクラスの薬剤である。この薬剤を理解するには、心不全の病態において重要なシステムであるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）とナトリウム利尿ペプチド系（NPS）を理解することが重要である（図1）。アンジオテンシンII受容体は説明するまでもないと思われるが、ネプリライシン（NEP）はあまり馴染みのない先生もおられるのではないだろうか。画像を拡大するネプリライシンとは、さまざまな心保護作用のあるナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP、 CNP）をはじめ、ブラジキニン、アドレノメデュリン、サブスタンスP、アンジオテンシンIおよびII、エンドセリンなどのさまざまな血管作動性ペプチドを分解するエンドペプチダーゼ（酵素）のことである。その血管作動性ペプチドにはそれぞれに多様な作用があり、ネプリライシンを阻害することによるリスクとベネフィットがある（図2）。つまり、このNEP阻害によるリスクの部分（アンジオテンシンIIの上昇など）を補うために、アンジオテンシン受容体も合わせて阻害する必要があるというわけである。画像を拡大するそこでまずはACEとNEPの両方を阻害する薬剤が開発され1）、このクラスの薬剤の中で最も大規模な臨床試験が行われた薬剤がomapatrilatである。この薬剤の心不全への効果を比較検証した第III相試験OVERTURE（Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events）、高血圧への効果を比較検証したOCTAVE（Omapatrilat Cardiovascular Treatment Versus Enalapril）にて、それぞれ心血管死または入院（副次評価項目）、血圧をエナラプリルと比較して有意に減少させたが、血管性浮腫の発生率が有意に多いことが報告され、市場に出回ることはなかった。これはomapatrilatが複数のブラジキニンの分解に関与する酵素（ACE、アミノペプチダーゼP、NEP）を同時に阻害し、ブラジキニン濃度が上昇することが原因と考えられた。このような背景を受けて誕生したのが、血管性浮腫のリスクが低いARB（バルサルタン）とNEP阻害薬（サクビトリル）との複合体であるARNi（サクビトリルバルサルタン）である。この薬剤の慢性心不全（HFrEF）への効果をエナラプリル（慢性心不全治療薬のGold Standard）と比較検証した第III相試験がPARADIGM-HF （Prospective Comparison of ARNi With ACE Inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in HF）2）である（図3、表1）。この試験は、明確な有効性と主要評価項目が達成されたことに基づき、早期終了となった。つまり、ARNiは、長らく新薬の登場がなかったHFrEF治療に大きな”PARADIGM SHIFT”を起こすきっかけとなった薬剤なのである。画像を拡大する画像を拡大するARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめARNiの心不全患者を対象とした主な臨床試験は表1のとおりで、実に多くの無作為化比較試験（RCT）が実施されてきた。2010年、まずARNiの心血管系疾患に対する有効性と安全性を検証する試験（proof-of-concept trial）が1,328例の高血圧患者を対象に行われた3）。その結果、バルサルタンと比較してARNiが有意に血圧を低下させ、咳や血管浮腫増加もなく、ARNiは安全かつ良好な忍容性を示した。その後301人のHFpEF患者を対象にARNiとバルサルタンを比較するRCTであるPARAMOUNT試験が実施された（表1）4）。主要評価項目である投与開始12週後のNT-proBNP低下量は、ARNi群で有意に大きかった。36週後の左室充満圧を反映する左房容積もARNiでより低下し、NYHA機能分類もARNiでより改善された。そして満を持してHFrEF患者を対象に実施された大規模RCTが、上記で述べたPARADIGM-HF試験である2）。この試験は、8,442例の症候性HFrEF患者が参加し、エナラプリルと比較して利尿薬やβ遮断薬、MR拮抗薬などの従来治療に追加したARNi群で主要評価項目である心血管死または心不全による入院だけでなく、全死亡、突然死（とくに非虚血性心筋症）も有意に減少させた（ハザード比：主要評価項目 0.80、全死亡 0.84、突然死 0.80）。本試験の結果を受け、2015年にARNiは米国および欧州で慢性心不全患者の死亡と入院リスクを低下させる薬剤として承認された。このPARADIGM-HF試験のサブ解析は50本以上論文化されており、ARNiのHFrEFへの有効性がさまざまな角度から証明されているが、1つ注意すべき点がある。それは、サブグループ解析にてNYHA機能分類 III～IV症状の患者で主要評価項目に対する有効性が認められなかった点である（交互作用に対するp値＝0.03）。その後、NYHA機能分類IVの症状を有する進行性HFrEF患者を対象としたLIFE（LCZ696 in Advanced Heart Failure）試験において、統計的有意性は認められなかったものの、ARNi群では心不全イベント率が数値的に高く、進行性HF患者ではARNiが有効でない可能性をさらに高めることになった5）。この結果を受けて、米国心不全診療ガイドラインではARNiの使用がNYHA機能分類II～IIIの心不全患者にのみClass Iで推奨されている（文献6の [7.3.1. Renin-Angiotensin System Inhibition With ACEi or ARB or ARNi]）。つまり、早期診断、早期治療がきわめて重要であり、too lateとなる前にARNiを心不全患者へ投与すべきということを示唆しているように思う。ではHFpEFに対するARNiの予後改善効果はどうか。そのことを検証した第III相試験が、PARAGON-HF（Prospective Comparison of ARNi With ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction）である7）。本試験では、日本人を含む4,822例の症候性HFpEF患者を対象に、ARNiとバルサルタンとのHFpEFに対する有効性が比較検討された。その結果、ARNiはバルサルタンと比較して主要評価項目（心血管死または心不全による入院）を有意に減少させなかった（ハザード比：0.87、p値＝0.06）。ただ、サブグループ解析において、女性とEF57％（中央値）以下の患者群については、ARNiの有効性が期待できる結果（交互作用に有意差あり）が報告され、大変話題となった。性差については、循環器領域でも大変重要なテーマとして現在もさまざまな研究が進行中である8,9）。EFについては、その後PARADIGM-HF試験と統合したプール解析によりさらに検証され、LVEFが正常値（約55％）以下の心不全症例でARNiが有用であることが報告された10）。これらの知見に基づき、FDA（米国食品医薬品局）は、ARNiのHFpEF（とくにEFが正常値以下の症例）を含めた慢性心不全患者への適応拡大を承認した（わが国でも承認済）。このPARAGON-HF試験のサブ解析も多数論文化されており、それらから自分自身の診療での経験も交えてHFpEFにおけるARNiの”Sweet Spot”をまとめてみた（図4）。とくに自分自身がHFpEF患者にARNiを処方していて一番喜ばれることの1つが息切れ改善効果である11）。最近労作時息切れの原因として、HFpEFを鑑別疾患にあげる重要性が叫ばれているが、BNP（NT-proBNP）がまだ上昇していない段階であっても、労作時には左室充満圧が上がり、息切れを発症することもあり、運動負荷検査をしないと診断が難しい症例も多く経験する。そのような症例は、だいたい高血圧を合併しており、もちろんすぐに運動負荷検査が施行できる施設が近くにある環境であればよいが、そうでなければ、ARNiは高血圧症にも使用できることもあり、今まで使用している降圧薬をARNiに変更もしくは追加するという選択肢もぜひご活用いただきたい。なお、ACE阻害薬から変更する場合は、上記で述べた血管浮腫のリスクがあることから、36時間以上間隔を空けるということには注意が必要である。それ以外にも興味深いRCTは多数あり、表1を参照されたい。画像を拡大するARNi使用上の懸念点ARNiは血管拡張作用が強く、それが心保護作用をもたらす理由の1つであるわけだが、その分血圧が下がりすぎることがあり、その点には注意が必要である。実際、PARADIGM-HF試験でも、スクリーニング時点で収縮期血圧が100未満の症例は除外されており、なおかつ試験開始後も血圧低下でARNiの減量が必要と判断された患者の割合が22％であったと報告されている12）。ただ、そのうち、36％は再度増量に成功したとのことであった。実臨床でも、少量（ARNi 50mg 2錠分2）から投与を開始し、その結果リバースリモデリングが得られ、心拍出量が増加し、血圧が上昇、そのおかげでさらにARNiが増量でき、さらにリバースリモデリングを得ることができたということも経験されるので、いったん減量しても、さらに増量できるタイミングを常に探るという姿勢はきわめて重要である。その他、腎機能障害、高カリウム血症もACE阻害薬より起こりにくいとはいえ13,14）、注意は必要であり、リスクのある症例では初回投与開始2～3週間後には腎機能や電解質、血圧等を確認した方が安全と考える。最後に、時々話題にあがるARNiの認知機能への懸念に関する最新の話題を提供して終わりたい。改めて図2を見ていただくと、アミロイドβの記載があるが、NEPは、アルツハイマー病の初期病因因子であるアミロイドβペプチド（Aβ）の責任分解酵素でもある。そのため、NEPを持続的に阻害する間にそれらが脳に蓄積し、認知障害を引き起こす、あるいは悪化させることが懸念されていた。その懸念を詳細に検証したPERSPECTIVE試験15）の初期結果が、昨年のヨーロッパ心臓病学会（ESC2022）にて発表された16）。本試験は、592例のEF40％以上の心不全患者を対象に、バルサルタン単独投与と比較してARNi長期投与の認知機能への影響を検証した最初のRCTである（平均年齢72歳）。主要評価項目であるベースラインから36ヵ月後までの認知機能（global cognitive composite score）の変化は両群間に差はなく（Diff. －0.0180、95％信頼区間[CI]：－0.1230～0.0870、p＝0.74）、3年間のフォローアップ期間中、各時点で両群は互いに類似していた。主要な副次評価項目は、PETおよびMRIを用いて測定した脳内アミロイドβの沈着量の18ヵ月時および36ヵ月時のベースラインからの変化で、有意差はないものの、ARNi群の方がアミロイドβの沈着が少ない傾向があった（Diff. －0.0292、95％CI：0.0593～0.0010、p＝0.058）。これは単なる偶然の産物かもしれない。ただ、全体としてNEP阻害がHFpEF患者の脳内のβアミロイド蓄積による認知障害リスクを高めるという証拠はなかったというのは間違いない。よって、認知機能障害を理由に心不全患者へのARNi投与を躊躇する必要はないと言えるであろう。1）Fournie-Zaluski MC, et.al. J Med Chem. 1994;37:1070-83.2）McMurray JJ, et.al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.3）Ruilope LM, et.al. Lancet. 2010;375:1255-66.4）Solomon SD, et.al. Lancet. 2012;380:1387-95.5）Mann DL, et.al. JAMA Cardiol. 2022;7:17-25.6）Heidenreich PA, et.al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.7）Solomon SD, et.al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.8）McMurray JJ, et.al. Circulation. 2020;141:338-351.9）Beale AL, et.al. Circulation. 2018;138:198-205.10）Solomon SD, et.al. Circulation. 2020;141:352-361.11）Jering K, et.al. JACC Heart Fail. 2021;9:386-397.12）Vardeny O, et.al. Eur J Heart Fail. 2016;18:1228-1234.13）Damman K, et.al. JACC Heart Fail. 2018;6:489-498.14）Desai AS, et.al. JAMA Cardiol. 2017 Jan 1;2:79-85.15）PERSPECTIVE試験（ClinicalTrials.gov）16）McMurray JJV, et al. PERSPECTIVE - Sacubitril/valsartan and cognitive function in HFmrEF and HFpEF. Hot Line Session 1, ESC Congress 2022, Barcelona, Spain, 26–29 August.

病気の数々を防ぐ最も効果的な習慣である運動の意欲向上にどうやら腸内細菌が一役買っていることがマウス実験で示されました1）。先立つ研究で腸の微生物が筋肉や心肺機能、さらには脳の生理に関わることが知られています2）。ペンシルバニア大学の微生物学者Christoph Thaiss氏等はそれらの成果を紡ぎ、筋肉・心肺機能・脳を含むより多くの関わりによって生み出されるであろう運動能力への腸内微生物の貢献を調べることを試みました。Thaiss氏等はマウス199匹を用意し、抗生物質いくつかを使ってそれらマウスの腸内細菌を減らすか排除したときの運動性能を2つの手段を使って調べました2）。1つはしばらくの間走ることを強いて持久力を調べるトレッドミルで、もう1つはいつでも好きなだけ走ることができる回し車（wheel）です。どのマウスも飼育カゴの中で同様に自由に動き回ることが可能でしたが、腸内細菌が減ったマウスは腸内細菌がまともなマウスに比べてトレッドミル運動で疲れやすく、運動意欲が乏しくて回し車をあまり使いませんでした。行動を定着させる神経伝達物質・ドーパミンの生成に携わる脳の線条体神経の遺伝子の発現を調べたところ、運動の最中に発現するそれら遺伝子が腸微生物を欠くマウスでは鈍っていました。それらの神経を阻害して運動中のドーパミン生成を妨げたときの運動能力は腸微生物を制限するか完全に除去したときと同じように劣りました。以上の結果は脳でのドーパミン生成が運動意欲に確かに貢献しており、腸の微生物の構成がその調節に何らかの役割を担っていることを意味します。次の疑問は腸内細菌と脳のドーパミンを関連づける仕組みです。その解明のために胃腸と脳をつなぐ神経を阻害してトレッドミルと回し車の実験を再び行いました。その結果、腸-脳連結神経が遮断されていると腸微生物はまっとうでも腸微生物が乏しいマウスと同様の運動低下が生じ、マウスがどれだけ運動するかはその神経の刺激にかかっていると示唆されました。何がその神経を刺激するのかが次に調べられ、2つの細菌・Eubacterium rectale（ユウバクテリウム レクターレ）とCoprococcus eutactus（コプロコッカス ユウタクタス）が生み出す代謝物・脂肪酸アミド（FAA）から作られる神経伝達物質・内在性カンナビノイドが運動中に胃腸神経の受容体を刺激し、脳のドーパミン生成に至ることが判明しました。その腸-脳経路を刺激するとマウスはより走れるようになり、かたや末梢の内在性カンナビノイド受容体の阻害、脊髄の神経除去、ドーパミン阻害は腸微生物排除と同様にマウスをより走れなくしました。運動中の腸の細菌の働きのおかげで運動する意欲がより高まって運動がより身につくことを今回の結果は裏付けました。これまでの研究で運動能力が高いマウスは痛みの感じ難さを示すランナーズハイがより強烈であることが示されており、腸内細菌はよく知られるその高揚感にも携わっているかもしれません。今回のマウス実験で示されたのと同じ腸-脳経路がヒトでも存在するかどうかを研究チームは次に調べる予定です。ヒトでの研究が進めば巷の人に走る習慣を身に付けさせたり一流アスリートの運動能力を最適化する安上がりで安全な食事ベースの手段が実現するかもしれません。また、依存やうつ病で支障を来した気分や意欲の回復手段を生み出せる可能性もあります3）。参考1）Dohnalova L, et al. Nature. 2022 Dec 14. [Epub ahead of print]2）Mice With a Healthy Gut Microbiome Are More Motivated to Exercise / TheScientist3）Gut microbes can boost the motivation to exercise, Penn Medicine study finds / Eurekalert

抗凝固薬は重度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の回復を助けると広く考えられてきましたが、英国での無作為化試験結果によるとどうやらそうとはいえず、むしろ有害かもしれません。英国全域で実施されている無作為化試験HEAL-COVIDの結果、退院COVID-19患者に経口の抗凝固薬・アピキサバン（apixaban）を投与しても死亡や再入院のリスクは残念ながら低下しませんでした1）。COVID-19患者のその病気との戦いは退院して一件落着というわけにはいかず、心臓、肺、循環器がしばしば絡む症状の新たな発生や悪化、俗に言うlong COVIDをおよそ5人に1人が退院後に被ります。命を落とす人も少なくなく、退院したCOVID-19患者の10人に1人を超える12％は半年以内に死亡しています2）。HEAL-COVID試験はCOVID-19患者のそういった長引く症状や死亡を予防するか減らしうる治療に目星をつけ、それらの治療がCOVID-19患者の長期の経過を改善しうるかどうかを調べることを目当てに実施されています。被験者はCOVID-19で入院した患者から募り、自宅へと退院する少し前にアピキサバン投与群か病院それぞれのいつもの退院後治療群（標準治療群）にそれら患者を割り振りました。アピキサバン投与群の患者は同剤を1日2回2週間経口服用しました3）。1年間の追跡の結果、アピキサバン投与群と標準治療群の死亡か再入院の発生率はほとんど同じでそれぞれ29.1％と30.8％であり、アピキサバンの死亡や再入院の予防効果は残念ながら認められませんでした。アピキサバンは抗凝固薬なだけにHEAL-COVID試験でも出血と無縁ではなく、同剤投与群402人のうち数名は大出血により同剤服用を中止しています。COVID-19患者の退院後の手当として有用と広くみなされていた抗凝固薬は実際のところ死亡や再入院を減らす効果はなく、むしろ危険らしいことを示した今回の試験結果をうけてCOVID-19患者への本来不要な同剤投与がなくなることを望むと試験主導医師Mark Toshner氏は言っています。今回の結果は無益な治療で患者に害が及ぶのを断ち切る重要な役割を担うことに加え、COVID-19患者の長い目でみた回復、すなわちlong COVIDの解消を助ける治療を引き続き探していかねばならないことも意味します1）。HEAL-COVID試験でもその取り組みは続いており、コレステロール低下薬アトルバスタチン（atorvastatin）1年間投与の検討が進行中です。同剤は抗炎症作用があり、COVID-19患者にみられる炎症反応を緩和しうると目されています4）。long COVIDは本連載第140回で紹介したとおり英国では230万人、米国ではその10倍の2,300万人に達すると推定されており、その影響は医療に限らず雇用、障害年金、生命保険、家のローン、老後の備え、家計に波及します5）。それらをひっくるめてlong COVID が米国に強いる負担は4兆ドル近い（3.7兆ドル）とハーバード大学の経済学者David Cutler氏は予想しており6）、その額は実にサブプライムローン絡みの2000年代後半の大不況（Great Recession）の負担に匹敵します。目下のところCOVID-19といえば感染してすぐの時期に目が行きがちですが、感染がひとまずおさまった後の長患いの最適な治療をいまや急いで確立する必要があります1）。参考1）Blood thinning drug does not help patients recover from Covid / Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust2）About HEAL-COVID3）HEAL-COVID試験（Clinical Trials.gov）4）Blood Thinner Ineffective for COVID-19 Patients: Study / TheScientist5）Long Covid may be ‘the next public health disaster’ - with a $3.7 trillion economic impact rivaling the Great Recession / CNBC6）Cutler DM.The Economic Cost of Long COVID: An Update

　認知症介護施設の入居者に対する不適切な抗精神病薬投与は問題となっている。この問題に対処するため、施設スタッフの教育やトレーニング、アカデミック・ディテーリング、新たな入居者評価ツールで構成された「認知症に対する抗精神病薬処方の合理化（RAPID：Rationalising Antipsychotic Prescribing in Dementia）」による複合介入が開発された。アイルランド・ユニバーシティ・カレッジ・コークのKieran A. Walsh氏らは、認知症介護施設の環境下におけるRAPID複合介入の利用可能性および受容性を評価するため、本研究を実施した。また、向精神薬の処方、転倒、行動症状に関連する傾向についても併せて評価した。その結果、RAPID複合介入は広く利用可能であり、関係者の受容性も良好である可能性が示唆された。著者らは、今後の大規模研究で評価する前に、実装改善のためのプロトコール変更やさらなる調査が必要であるとしている。Exploratory Research in Clinical and Social Pharmacy誌2022年10月10日号の報告。　2017年7月～2018年1月にアイルランドの大規模介護施設において、混合法による利用可能性介入研究を実施した。介護施設のスタッフおよび一般開業医によるフォーカスグループと半構造化インタビューを3ヵ月のフォローアップ期間終了後に実施し、参加者を評価した。定量測定には、介入前後の評価および向精神薬の処方率を含めた。　主な結果は以下のとおり。・2日間のトレーニング研修に介護施設スタッフ16人が参加し（参加率：21％）、一般開業医4人がアカデミック・ディテーリングセッションに参加した（参加率：100％）。・フォーカスグループとインタビューに参加した18人は、教育およびトレーニングが自身の業務に有益であると認識し、本調査完了後も新規スタッフの教育を継続したいと回答した。・しかし、施設入居者評価ツールの使用は限定的であった。・参加者からは、介入を強化するための推奨事項も挙げられた。・定期的な抗精神病薬の処方が行われていた認知症入居者の割合は、介入前3ヵ月間45％（18例）、ベースライン時44％（19例）であったが、介入3ヵ月後では36％（14例）とわずかな減少が認められた。・認知症入居者に投与される1ヵ月当たりの向精神薬頓服処方の絶対数は、ベースライン時の90から介入3ヵ月後の69へと大幅に減少した。

異なる呼吸器ウイルス2種が融合し、免疫をより回避する新たな素質を備えうることが示されました1,2）。2つ以上のウイルスの共感染は呼吸器ウイルス感染の10～30％に認められ、とくに子供ではよくあることですが、それがどういう結末をもたらすのかは定かではありません。共感染したところで経過にどうやら変わりはないという試験結果がある一方で肺炎が増えたという報告もあります。共感染者の細胞内での2つ以上のウイルスの相互作用もよく分かっていませんが、細胞内での直接的な相互作用でウイルスの病原性が変わるかもしれません。たとえば別のウイルスの表面タンパク質を取り込んでそのウイルスもどき（pseudotyping）になるとかウイルスゲノムの再編が起きる可能性があります。ゲノムの再編は新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）やパンデミックインフルエンザウイルスのような世界的に流行しうる新たなウイルス株の原因となりうる現象です。世界で500万人を超える人が毎年インフルエンザAウイルス（IAV）感染で入院しています。呼吸器合胞体ウイルス（RSV）は5歳までの小児の急な下気道感染症の主因となっています。新たな研究で英国グラスゴー大学の研究者等は一緒に出回ることが多くて重要度が高いそれら2つの呼吸器ウイルスをヒトの肺起源の細胞内に同居させて何が起きるかを調べました。生きた細胞の撮影や顕微鏡で観察したところIAVとRSVの双方からの成分を併せ持つ融合ウイルス粒子（HVP）が確認され、HVPは他の細胞に感染を広げることができました。HVPに抗IAV抗体は歯が立たないらしく、その感染細胞に抗IAV抗体を与えても感染の他の細胞への広がりを防ぐことはできませんでした。HVPはRSVからの糖タンパク質を流用して抗IAV抗体を逃れることができるのです。一方、抗RSV抗体は依然としてHVPと勝負できるらしく、HVPの細胞から細胞への広がりを防ぎました。著者によるとIAVがRSVからの授かりものを使って免疫を回避できるようになるのとは対照的にRSVはIAV糖タンパク質に細胞侵入を手伝わせることはできないようです。“IAVはRSVとの融合によりより重症の感染を招く恐れがある”と今回の研究には携わっていない英国リーズ大学のウイルス学者Stephen Griffin氏は同国のニュースTheGuardianに話しています3,4）。RSVは季節性インフルエンザに比べてより奥の肺に下って行こうとします。よってインフルエンザがRSVと同様に肺へと深入りするとより重症化するおそれがいっそう高まるかもしれません。体外での研究で今回認められたようなウイルス融合の人体での発生はまだ観察されておらず、ウイルス融合が人の健康に影響するのかどうかを今後の研究で調べる必要があります。IAVとRSVが手を取り合うのとは真反対に一方がもう一方を抑えつける関係もどうやら存在します。たとえば、風邪ウイルスとして知られるライノウイルスとSARS-CoV-2が細胞内でそういう排他的関係にあるらしいことが昨年3月の報告で示されています5,6）。その報告によるとライノウイルスはSARS-CoV-2複製を防ぐインターフェロン（IFN）反応を誘発し、ライノウイルスがいる呼吸上皮細胞でSARS-CoV-2は増えることができません。巷にあまねく広まるライノウイルスとSARS-CoV-2の相互作用は計算によると世間全般に及ぶ影響があり、ライノウイルス感染が増えるほどSARS-CoV-2感染は減るらしいと推定されています5）。参考1）Haney J, et al. Nat Microbiol. 2022;7:1879-1890.2）NEW RESEARCH SHEDS LIGHT ON HIDDEN WORLD OF VIRAL COINFECTIONS / University of Glasgow3）Immune system-evading hybrid virus observed for first time / TheGuardian4）Flu/RSV Coinfection Produces Hybrid Virus that Evades Immune Defenses / TheScientist5）Dee K, et al. J Infect Dis. 2021;224:31-38.6）Coronavirus: How the common cold can boot out Covid / BBC

　転移乳がんに対する積極的な局所療法の追加は、がんが治癒しなくても薬剤使用量を減らすことができればescalationではなくde-escalationかもしれない。第60回日本癌治療学会学術集会（10月20～22日）において、岡山大学の枝園 忠彦氏は「転移乳がんに対する局所療法はescalationかde-escalationか?」と題した講演で、3つのクリニカルクエスチョンについて前向き試験の結果を検証し、転移乳がんにおける局所療法の意義について考察した。　転移乳がんにおいて治癒は難しいが、ある特定の患者ではきわめて長期生存する可能性があり、近年そのような症例が増えてきているという。枝園氏はその背景として、PETなどの画像検査の進歩により術後早期に微小転移の描出が可能となったこと、薬物療法が目まぐるしく進歩していること、麻酔や手術が低侵襲で安全になってきていること、SBRT（体幹部定位放射線治療）が保険適用され根治照射が可能になったことを挙げた。この状況の下、3つのクリニカルクエスチョン（CQ）について考察した。CQ1 転移乳がんに対する局所療法は生存期間を延長するか？（escalationとしての局所療法の意義）　de novo StageIV乳がんに対して原発巣切除を行うかどうかは、すでに4つの臨床試験（ECOG2018、India、MF07-01、POSITIVE）でいずれも生存期間を延長しないことが明らかになっており、現時点でescalationとして原発巣切除をする意義はないと考えられると枝園氏は述べた。なお、一連の臨床試験の最後となるJCOG1017試験は、今年8月に追跡期間が終了し、現在主たる解析中で来年結果を報告予定という。　一方、オリゴ転移に対する局所療法の効果については、杏林大学の井本 滋氏らによるアジアでの後ろ向き研究において、局所療法を加えた症例、単発病変症例、無病生存期間が長い症例で予後が良いことが示されている。前向き試験も世界で実施されている。SABR-COMET試験はオリゴ転移（5個以下）に対する積極的な放射線療法を検討した試験で、SBRT群が通常の放射線療法に比べ、無増悪生存期間だけでなく全生存期間の延長も認められた。ただし、本試験には乳がん症例は15～20%しか含まれていない。　それに対し、乳がんのオリゴ転移（4個以下）に対するSBRTの効果を検討したNRG-BR002試験では、SBRTによる有意な予後の延長は認められなかった。しかしながら、本試験で薬物療法がしっかりなされているのか疑わしく、また転移検索でPET検査を実施していないため転移が本当に4個以下だったのか曖昧であることから、この試験結果によって「オリゴ転移に対する局所療法は有効ではない」という結論にはなっていないという。　国内でも、枝園氏らがオリゴ転移（3個以下）を有する進行乳がんに対する根治的局所療法追加の意義を検証するランダム化比較試験（JCOG2110）の計画書を作成中で、年末もしくは来年早々に登録を開始予定である。CQ2 転移乳がんに対する局所療法は局所の状態を改善するか？（escalationとしての局所療法の意義）　このCQに関するデータとしては、de-novo StageIV乳がんに対する原発巣切除のデータしかないが、局所コントロールは手術ありで非常に良好で、手術なしに比べて局所の悪化を半分以下に抑えている。また、先進国であるECOGの試験では、手術なしでも4分の3は局所が悪化しておらず、枝園氏は、全例に対して局所コントロールの目的で手術が必要というわけではないとしている。手術ありのほうが術創の影響などで18ヵ月後にQOLスコアが悪化したという試験結果もある。CQ3 転移乳がんは治癒するか？（de-escalationとしての局所療法の意義）　枝園氏は、転移乳がんが局所切除によって本当に治癒するのであれば、薬物療法を中止できることからde-escalationなのではないかと述べ、自身が経験したホルモン陰性HER2陽性StageIV乳がんの52歳の女性の経過を紹介した。本症例ではトラスツズマブの投与で転移巣が完全奏効（CR）し、原発巣の残存病変については切除した。その後トラスツズマブを継続し、再燃がみられないため中止、そのまま無治療で8年間再燃していないことから、この手術はde-escalationとなったのではないかと考察している。　また、転移乳がんに対する薬物療法の効果はサブタイプによって大きく異なり、たとえば1次治療におけるCR率はHER2陽性では28%、ER陽性ではわずか2%である。薬物療法だけでCRを達成できるなら局所療法は不要であり、それらを見極めたうえで局所療法をうまく使わないといけないと枝園氏は述べた。　さらに、CRを達成したら薬物を中止できるのかという問いに関して、枝園氏は、データとして出すことはできないが、HER2陽性転移乳がんに1次治療としてトラスツズマブを投与しCRを達成した患者において、投与中止患者の80％が10年以上生存していたとのJCOGの多施設後ろ向き研究のデータを提示した。　最後に、枝園氏は3つのCQを総括したうえで「それぞれのescalation、de-escalationで良し悪しがあり、もう少しデータが必要ではないか」と述べ、講演を終えた。

レポーター紹介ESMO2022を見て考えたこと昨年、一昨年と参加できなかったESMOであるが、abstract締め切りとなる2022年5月ごろはコロナも一段落していて今年こそは参加できる、と非常に心待ちにしていた。今回筆者は投稿演題がポスターとしてacceptとなり参加する気満々でいたのだが、7月ごろからの第7波の影響をもろに受け、今年も参加できなかった。仕方なくSNSを介して学会の様子を味わいつつ、レポートを書くこととなってしまった。今年のESMOで筆者が注目したのは大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発である。MSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：迷路はゴールから解け？連戦連敗を続けていたMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬であるが、こうすればうまくいくかも？ というヒントが提示された。C-800 studybontesilimabはFc部分を改良し、APCやNK細胞のFcγIIIとの結合能を向上させた新規の抗CTLA-4抗体であり第1世代抗CTLA-4抗体と比して、活性化樹状細胞の割合、T細胞のプライミング、増殖（拡大）、メモリー化、Tregを減少させる能力が向上し、さらに有害事象が減少する、とされている。C-800試験（NCT03860272）はさまざまながん種を対象とした抗PD-1抗体balstilimab（BAL、3mg/kg Q2W）と抗CTLA-4抗体botensilimab（BOT、1 or 2mg/kg Q6W）併用療法のfirst-in human phase I試験である。今回、MSS大腸がんコホートの結果が2022年6月29日から7月2日にかけてバルセロナで開催されたWorld Congress on Gastrointestinal Cancer（ESMO-GI）のLate breaking abstractとして発表された。標準治療に不応となったMSS大腸がん41例が登録された。前治療ラインの中央値は4（2～10）であり、14例（34％）が何らかの免疫療法を過去に投与されていた（！）。RAS変異は21例（51％）、BRAF変異は2例（5％）に認められた。部分奏効（partial response：PR）は10例に認められたが完全奏効（complete response：CR）は認めず、奏効率（overall response rate：ORR）は24%であった。病勢制御率（disease control rate：DCR）は73%であった。10例の奏効例のうち8例は報告時点で治療効果が持続しており、3例は1年以上持続していた。フォローアップ中央値が5.8ヵ月と短いがduration of response（DOR）の中央値は未到達であった。有害事象としてGrade4以上のものはなく、いずれも既知のものであった。注目を集めたのは以下の解析結果である。登録症例44例のうちactiveな肝転移を有さない症例が24例であった（肝転移となったことがない19例と切除ないし焼灼し現在肝転移がない5例）。この「肝転移がない」症例に限って解析を行うと、ORRが42％（10/24）、DCRが96％（23/24）という結果であった。何らかの免疫療法で加療された後の症例を34％含む集団ということを考えれば期待の持てる有効性と感じた。また肝転移という臨床的な要素での患者選択による治療開発の方向性を示唆する結果であった。RIN上記結果報告から2ヵ月後のESMOにおいて、レゴラフェニブ (REG)、イピリムマブ (IPI)、ニボルマブ（NIVO）併用療法（RIN）のphase I試験の結果が報告された。対象となったのはフッ化ピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、および左側RAS野生型およびBRAF変異症例においては抗EGFR抗体に不応となったMSS大腸がんである。Dose escalationパート（9例）にてレゴラフェニブ 80mg QD、ニボルマブ 240mg Q2W、ipilimumab 1mg Q6W（すなわちlow-dose IPI+NIVO）が決定され、Dose expansionパート（20例）に移行した。今回は両パートを合わせたMSS大腸がん29例の結果が報告された。前治療ラインの中央値は2（1～6）であり、免疫療法を過去に投与された症例は適格性から除外されている。RAS変異は9例（31％）、BRAF変異は3例（10.3％）に認められた。TMBの中央値は3（1～11）であった。懸念される安全性については以下の通りである。免疫チェックポイント阻害薬関連Grade3以上の毒性としては斑点状・丘面状発疹（37.9％）、AST/ALT上昇（17.2％）、リパーゼ・アミラーゼ上昇（10.3％）であり、REGが加わることにより毒性はやや増す印象を持った。有効性については上述のC-800試験の結果を受けたものと想定されるが、肝転移の有無も情報として加えられている。全体のORRは40.9％（9例）であったが、奏効はすべて肝転移なし症例であった。全体のDCRは65.5％であり、肝転移なし群で72.7％、肝転移あり群で42.9％であった。無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）の中央値は全体で4ヵ月、肝転移なし群で5.0ヵ月、肝転移あり群で2ヵ月であった。以上のようにここでも肝転移の有無によって治療効果が明瞭に分かれる結果であった。今後の展開肝転移を有する症例で免疫チェックポイント阻害薬ないし（殺細胞性抗がん剤を用いない）免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が効きづらいという現象は他がん種で複数報告されており、真実であるように思える。しかしこれを前向きに評価した研究は筆者の知る限りこれまでにない。肝転移の有無という非常にシンプルな臨床パラメータで症例を絞るという開発ができれば成功が見えてくるのではないかと感じた。複雑な迷路を解く簡単な方法は何かといえばゴールから解くことである。All comerでの勝利を目指さず、まず「勝てそう」な手堅い対象（たとえsmall populationであっても）から承認を得て、徐々に広げていくという戦略が必要と強く感じている。とはいえMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬治療の開発はこれまで連敗続きであり、一筋縄ではいかないのは周知の事実である。結局はphase IIIの結果を見るまではわからないと思っている。MSI-H大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：過ぎたるは及ばざるが如し？2022年ASCO最大の話題の1つがNEJM誌に同時掲載されたStage II/III dMMR直腸がんに対する抗PD-1抗体dostarlimab（500mg Q3W）の単剤療法の結果であろう（Cercek A, et al. ASCO2022, #LBA5. Cercek A, et al. NEJM 2022）。MSKCCの単施設で行われたphase II試験であるが、12例のcase seriesとして報告された。この試験では、前治療歴のないdMMR Stage II/III直腸がん患者に対し、dostarlimabを合計6ヵ月間投与した。臨床的完全奏効（cCR）が得られた場合、患者は非手術管理と経過観察を行いcCRが認められない場合は、化学放射線療法（放射線療法＋カペシタビン同時併用療法）に続き、TMEを行うこととした。結果、全例がcCRが得られるという驚愕の結果であった。重要なことは、これらの症例には化学放射線療法および/または手術が行われなかったという点である。この結果はdMMR Stage II/III 直腸がんに対しては免疫チェックポイント阻害薬での治療が標準となることを強く予感させるものであった。NICHE-2この試験は先行したNICHE-1試験の発展版である。NICHE-1試験（NCT03026140）は、Stage I～III dMMRまたはpMMR結腸直腸がん患者に対する術前NIVO＋IPI（といってもIPI 1mg/kg併用は初回サイクルのみ。2サイクル目はNIVO 3mg/kgで終了という短期投与であるが）の安全性と忍容性を主要評価項目として行われた。治療の忍容性は良好で、全症例で根治的切除術を受けた（主要評価項目を達成した）。NIVO＋IPI投与群のうち、dMMRでは、20例全例で病理学的効果（patholigic response：PR）が認められ、19例のmajor pathological response （MPR、残存生存腫瘍10％以下)、12例の病理学的完全奏効が認められた（Chalabi M, et al. Nat Med. 2020:566-576.）。NICHE-2試験はcT3以上の腫瘍を有する切除可能 dMMR結腸がんに対する術前治療としてのニボルマブ（NIVO）＋イピリムマブ（IPI)併用療法（治療は上記と同様）の安全性と忍容性、3年の無病生存期間（disease-free survival：DFS）を主要評価項目とした試験である。95％の症例で手術が予定通りに行われた場合に安全性と忍容性があり、有効な3年DFSとして93％以上と定義された。この設定により95症例が必要と算出された。120例がスクリーニングされ112例が加療され107例で有効性解析が行われた。Stage I/IIが13％、低リスクStage IIIが13％、高リスクStage III（T4a/4b、N2）が74％であった。右側原発が68％、横行結腸原発が17％と全体の大勢を占めた。一方リンチ症候群の割合は31％であった。Grade3以上の有害事象は4％であった。98％の症例で切除術を遅延なく受けることができ、安全性と忍容性について主要評価項目を達成した。一方、病理学的有効性に関してはmajor pathological response 95％、67％の症例でpCRが得られており「This is the waterfall plot」という、まさに滝が落ちるようなvisualで聴衆を圧倒した（らしい）。有意差はなかったもののリンチ症候群の方が孤発性よりpCR率が高い結果であった。3年DFSは今後発表予定である。今後の展開さてこの結果をどう考えるか、である。そもそもdMMR大腸がんはとくにStage IIでは手術単独で3年DFSが90％程度あり（Sargent DJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3219-3226.）予後良好であることが知られている。dMMR結腸がんの特徴としてcStageとpStageの乖離があると筆者は考えている。dMMR腫瘍はimmunogenicな免疫環境を反映し、腫瘍内に著明なリンパ球浸潤を来す。そのため腫瘍径としてはT4が多く、また近傍のリンパ節では活発に免疫応答を生じるためradiologicalにはN（+）と判断される。しかしこうした症例を手術すると、累々と腫脹していたリンパ節は実は免疫応答の結果でありそこに腫瘍細胞は存在しない（N＝0）ことがあり、cStage IIIが実はpStage II（high-risk）だった、ということをdMMR大腸がんでしばしば経験する。つまり今回の試験で定義されている高リスクStage IIIはdMMR腫瘍の典型であり実際にはStage IIなのではないかという懸念がある。ところが全例で術前にNIVO＋IPIが入るため、見た目（clinical stage）と実際（pathological stage）の違いがわからなくなってしまっている。今回3年DFS 93％以上で有効と定義しているが、全体の集団が実はStage II dominantであった場合にこれが妥当といえるだろうか。実はdMMRはStage IIの15％、Stage IIIの10％程度に存在する決して珍しいとはいえない存在である。ランダム化試験での検証が望ましいが、結局上述のcStageとpStageの乖離が悩ましいところである。さらに、Stage II/IIIに対して抗PD-1抗体以上の免疫チェックポイント阻害薬が必要かどうかについても興味がある。上述のdostarlimab試験で100％のCRが得られた、という結果を見て「おや」と感じられた方もおられると思う。未治療の進行・再発MSI-H/dMMR結腸直腸がんを対象としたKEYNOTE-177試験ではpembrolizumab単剤の奏効率が43.8％であり病勢進行（progressive disease：PD）が29.4％も認められたことと大きく相違するからである。この違いは何に由来するのか。そもそもMSI-H/dMMRというimmunogenicな腫瘍がなぜ「進行がん」として存在するかであるが、チェックポイント分子の発現によって免疫環境から逃避できているから、かもしれない。Stage II/IIIで留まっているということは、腫瘍増殖と免疫機能が腫瘍とその近傍で拮抗している状態であり、おそらくPD-1が免疫逃避において大きな役割を果たしている。したがって抗PD-1抗体単剤で非常に高い効果が得られる、と理解できる。一方でそうした拮抗状態を乗り越えさらに腫瘍増悪を来している状態（進行・再発）では、さらなるチェックポイント分子の発現を獲得している可能性があり、それゆえ抗PD-1抗体単剤の治療効果はある程度で頭打ちであり、さらなるチェックポイント分子に対する加療（たとえば抗CTLA-4抗体の追加）が必要なのではないかと考えている。この仮説が正しいかどうかはNIVO monotherapy vs.NIVO＋IPI vs.標準化学療法というデザインで現在ongoingのphase III試験（CheckMate-8HW、NCT04008030）の結果を待ちたい。さらにこの試験の結果により、どういう症例にIPIが必要かという使い分けができればと期待しているし、それによりNICHE-2デザインが本当に必要かはさらに明らかになると考えている。最後にコロナ第7波もようやく収束に向かい、徐々にリアルの学会・研究会が復活してきているが、やはりリアルの会の良さを感じている。単純に情報の交換だけではないsomethingが学会・研究会会場にはあると思うし（例えばwaterfall plotの件）、それが自身の活力となっていると感じる。というわけで、来年こそは参加したいESMO、である。皆さま、マドリードでお会いしましょう！

政府から示されたオンラインスキームインフルエンザ流行るぞ！という意見が台頭してきましたが、未来のことは誰にもわかりません。しかし、新型コロナ第8波とインフルエンザ流行がかぶると、発熱外来の逼迫は必至です。そのため、政府としても、医療が必要な人以外はできるだけ病院に来ないよう策を講じる必要がありました。ここで示されたのが、「新型コロナ自己検査＋インフルエンザオンライン診断」の流れです1）。病院に来なくても、新型コロナとインフルエンザが診断できる「かもしれない」、というスキームです。具体的には図のようになります。オンライン診療というのが結構カッコイイ感じになっていますが、Zoomなどの診療を整備している施設は少数派で、実際には電話診療が多いと思います。電話って個人的には「オンライン」じゃなくて「オフライン」だと思っているのですが…。まあいいでしょう。画像を拡大する図. 新型コロナ・インフルエンザ同時流行時のスキーム（筆者作成：イラストは看護roo!、イラストACより使用）遠隔でインフルエンザ診断さて、このフローで気になるのは、検査なしでオンライン診療によるインフルエンザの確定診断が可能という点です。必要があれば、オセルタミビルなどのインフルエンザ治療薬を遠隔で処方することができます。確かにインフルエンザは、（1）突然の発症、（2）高熱、（3）上気道炎症状、（4）全身倦怠感などの全身症状がそろっていれば、医師の判断でそうであると診断することができるので、検査が必須というわけではありません。インフルエンザだと典型的な症状で類推できるとは思いますが、新型コロナ陰性ならインフルエンザだ！というロジックです。オンライン診療という名の電話診察だけでも抗ウイルス薬を処方してしまってよいのか、少しモヤモヤが残ります。限られた医療資源で対応していくしかないのでしょうが、どんどんフローが複雑化していき、一体病気になった時どこに連絡していいのかわからないという患者さんが増えていくのではないかという懸念もあります。インフルエンザ治療薬の考え方日本は医療資源が潤沢ですから、インフルエンザと診断されれば抗ウイルス薬がほぼルーティンで投与されます。今シーズン（2022年10月～2023年3月）の供給予定量（2022年8月末日現在）は約2,238万人分とされています2）。タミフル（一般名：オセルタミビルリン酸塩 中外製薬）約462万人分オセルタミビル（一般名：オセルタミビルリン酸塩 沢井製薬）約240万人分リレンザ（一般名：ザナミビル水和物 グラクソ・スミスクライン）約215万人分イナビル（一般名：ラニナミビルオクタン酸エステル水和物 第一三共）約1,157万人分ゾフルーザ（一般名：バロキサビル マルボキシル 塩野義製薬）約137万人分ラピアクタ（一般名：ペラミビル水和物 塩野義製薬）約28万人分現状、インフルエンザの特効薬のような位置付けになっていますが、合併症のリスクが高くない発症48時間以内に治療を行ったとしても、有症状期間が約1日短縮される程度の効果であることは知っておきたいところです。■オセルタミビル20試験・ザナミビル46試験を含むレビューでは、オセルタミビルは成人インフルエンザの症状が緩和されるまでの時間を16.8時間（95％信頼区間[CI]：8.4～25.1）、ザナミビルは0.60日（14.4時間）（95％CI：0.39～0.81）短縮した3）。■バロキサビル マルボキシルまたはプラセボによる治療を受けた12歳以上の外来のインフルエンザ2,184例を含んだランダム化試験において、バロキサビル マルボキシル治療は症状改善までの期間を中央値で29.1時間（95％CI：14.6～42.8）短縮した4）。参考文献・参考サイト1）厚生労働省　新型コロナ・インフル同時流行対策タスクフォース2）厚生労働省　令和4年度　今冬のインフルエンザ総合対策について3）Jefferson T, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. Cochrane Database Syst Rev . 2014 Apr 10;2014(4):CD008965.4）Ison MG, et al. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-1214.

　9月17、18日に開催された第5回日本腫瘍循環器学会にて、塩山 渉氏（滋賀医科大学循環器内科）が「放射線治療による冠動脈疾患、弁膜症」と題し、放射線治療後に生じる特異的な弁膜症とその治療での推奨事項について講演した（本シンポジウムは日本放射線腫瘍学会との共催企画）。　がんの放射線治療による放射線関連心疾患（RIHD：radiation-induced heart disease）の頻度は医学の進歩により減少傾向にあるが、それでもなお、食道がんや肺がん、縦隔腫瘍でのRIHD発症には注意を要する。2013年にNEJM誌に掲載された論文1）によると、照射から20年以上経過してもなお、主要心血管イベントリスクが8.2％（95％信頼区間：0.4～26.6）も残っていたという衝撃的な報告がなされた。それ以来、RIHDは注目されるようになり、その1つに弁膜症が存在する。AMCが放射線治療時のリスク予測になるか　これらの予後予測のために見るべき点として、「上記のような弁膜症を発症する症例にはAorto-mitral curtain（AMC、大動脈と僧帽弁前尖の接合部）に進行性の弁の肥厚や石灰化が進行しやすいという特徴がある」と同氏は述べ、「肥厚をきたしている場合は予後が悪いとの報告2）もあることから、放射線治療時の診断マーカーになるのではないかとも言われている」とコメントした。また、心臓手術による死亡率を予測する方法として用いられるEuroSCORE（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation）は本来であればスコアが高ければ予後が悪いと判定されるが、「AMCが肥厚している症例ではスコアにかかわらず予後不良である」と汎用される指標から逸脱してしまう点についても触れた。放射線関連心疾患に対するESCガイドラインでの推奨　先日行われた欧州心臓病学会（ESC）2022学術集会において、初となる腫瘍循環器ガイドラインが発刊された。そこでは放射線治療における心毒性に関してもいくつか推奨事項が触れられており、がん治療患者の急性冠症候群（ASC）に対するPCI施行の可否についてはその1つである。ガイドラインによれば、「STEMIまたは高リスクのNSTE-ACSを呈し、予後6ヵ月以上のがん患者には侵襲的な治療戦略が推奨される（クラスI、レベルB）」とされ、予後6ヵ月未満の方については薬物療法を検討することが記載されているが、「がん治療による血小板減少を伴う患者に対しては、抗血小板薬の使用を慎重にならざるを得ないため、“アスピリンやP2Y12阻害薬の使用は推奨されない”（クラスIII、レベルC）」と薬物療法介入時の注意点を説明した。SAVR vs.TAVI、がんサバイバーでは？　次に、がんサバイバーの外科治療による予後はどうか。外科的弁置換術（SAVR）において、放射線治療を受けた重度の大動脈弁狭窄症患者では放射線治療歴のない患者と比較して長期死亡率が有意に高いことが明らかになっているため、2020年改訂版『弁膜症治療のガイドライン』（p.69）でも、TAVIを考慮する因子として“胸部への放射線治療の既往　（縦隔内組織の癒着）”と明記されている。さらに、胸部放射線照射後の予後を調査した論文3）によると、胸部放射線照射群におけるTAVIは、対照群と比較して30日死亡率、安全性、有効性が同等であるものの、1年死亡率や慢性心不全の増悪が高いことが示された。ただし、両治療法の転帰について比較した報告4）を踏まえ、TAVI群では完全房室ブロックの発症やペースメーカーの挿入率が多かったことを念頭に置いておく必要がある。　そのほか、放射線治療の平均心臓線量と関連する心毒性を確認する推奨項目としてESCガイドラインに掲載されている「ベースラインCVリスク評価とSCORE2またはSCORE-OPによる10年間の致死的および非致死的CVDリスクの推定が推奨される（クラスI、レベルB）」「心臓を含む領域への放射線治療前に、CVDの既往のある患者にはベースライン心エコー検査を考慮するべきである（クラスIIa、レベルC）」「重症弁膜症を有するがんサバイバーの手術リスクを協議し、その判定を行うために、多職種チームによるアプローチが推奨される（クラスI、レベルC）」「放射線による症候性重度大動脈弁狭窄症で、手術リスクが中程度の患者にTAVI手術を行う（クラスIIa、レベルB）」を紹介。最後に同氏は「MHD（Mean heart dose）による評価が大切であり、心臓に直接影響のある放射線量やドキソルビシン投与有無などで低リスク～超ハイリスクの4つに分類する点などもESCガイドラインに記載されているので参考にして欲しい」と締めくくった。

　抗精神病薬誘発性のプロラクチン変化は、思春期患者の成長や発達に対し重大な有害反応（AR）を引き起こす可能性がある。デンマーク・Mental Health ServicesのSabrina Meyer Kroigaard氏らは、小児や青年において、抗精神病薬がプロラクチンレベルに及ぼす影響と関連する身体的ARを評価するため本検討を行った。その結果、小児および青年における抗精神病薬誘発性のプロラクチン変化は、リスペリドン、パリペリドン、オランザピンで有意に上昇し、アリピプラゾールで有意に減少することが示唆された。しかし、プロラクチンレベルの有意な変化があるにもかかわらず、ARの報告はほとんどないことも明らかとなった。Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology誌2022年9月号の報告。　18歳以下の小児および青年を対象とした抗精神病薬のプラセボ対照ランダム化試験を、PubMed、CENTRALよりシステマティックに検索し、プロラクチンレベルおよび関連するARを評価するため、ランダム効果メタ解析を実施した。バイアスリスクは、risk of bias version 2（ROB2）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・分析対象は、ランダム化比較試験32件（患者数：4,643例、平均研究期間：6週間、平均年齢：13歳、男性の割合：65.3％）。・ドメインのバイアスリスクは、低いまたは不明であった。・比較された薬剤は、アリピプラゾール（810例）、アセナピン（506例）、ルラシドン（314例）、オランザピン（179例）、パリペリドン（149例）、クエチアピン（381例）、リスペリドン（609例）、ziprasidone（16例）、プラセボ（1,658例）であった。・プラセボと比較して統計学的に有意なプロラクチンレベルの上昇が認められた薬剤は、リスペリドン（平均差［MD］：28.24ng/mL）、パリペリドン（MD：20.98ng/mL）、オランザピン（MD：11.34ng/mL）であった。・アリピプラゾールは、プラセボと比較し、プロラクチンレベルを有意に低下させた（MD：－4.91ng/mL）。・クエチアピン、ルラシドン、アセナピンのプロラクチンレベルの変化は、プラセボと比較し、有意な差は認められなかった。・本研究のziprasidoneにおける結果は単一試験に基づいており、結論を導き出すには不十分であった。・概して、抗精神病薬で治療された患者の20.8％で高プロラクチン血症が認められたが、プロラクチンレベルに関連するARが報告された患者は、わずか1.03％であった。・長期的な影響に関するデータは、非常に限られていた。

　6歳未満のアトピー性皮膚炎患児の治療において、インターロイキン（IL）-4とIL-13を標的とする完全ヒト型モノクローナル抗体デュピルマブはプラセボと比較して、皮膚症状や徴候を有意に改善し、安全性プロファイルも許容範囲であることが、米国・ノースウェスタン大学のAmy S. Paller氏らが実施した「LIBERTY AD PRESCHOOL試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年9月17日号に掲載された。北米と欧州の第III相無作為化プラセボ対照比較試験　LIBERTY AD PRESCHOOL試験は、中等症～重症のアトピー性皮膚炎の幼児におけるデュピルマブの有効性と安全性の評価を目的とする第II/III相試験であり、今回は第III相の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験の結果が報告された（SanofiとRegeneron Pharmaceuticalsの助成を受けた）。本研究は、北米と欧州の31施設で行われ、2020年6月30日～2021年2月12日の期間に参加者が登録された。　対象は、生後6ヵ月～＜6歳の中等症～重症のアトピー性皮膚炎で、糖質コルチコイドによる局所治療の効果が不十分な患児であった。被験者は、low-potencyの糖質コルチコイド（酢酸ヒドロコルチゾン1％含有クリーム）による局所治療に加え、デュピルマブまたはプラセボを4週ごとに16週間、皮下投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、16週時のInvestigator’s Global Assessment（IGA）スコア0～1点（皮膚症状が消失またはほぼ消失）とされた。主要エンドポイント：28％ vs.4％　162例（年齢中央値4.0歳、男児61％）が登録され、デュピルマブ群に83例、プラセボ群に79例が割り付けられた。それぞれ82例（99％）および75例（95％）が、試験薬の投与を完遂した。　16週時に、IGAスコア0～1点を達成した患児は、デュピルマブ群が23例（28％）と、プラセボ群の3例（4％）に比べ有意に優れた（群間差：24％、95％信頼区間[CI]：13～34、p＜0.0001）。　主な副次エンドポイントであるEczema Area and Severity Index（EASI）のベースラインから16週までの75％以上の改善（EASI-75）を達成した患児は、それぞれ44例（53％）および8例（11％）であり、デュピルマブ群で有意に割合が高かった（群間差：42％、95％CI：29～55、p＜0.0001）。　また、EASIのベースラインから16週までの変化率（デュピルマブ群－70.0％ vs.プラセボ群－19.6％、群間差：－50.4％、95％CI：－62.4～－38.4、p＜0.0001）および最悪の痒み/掻破の数値評価尺度（NRS）スコアのベースラインから16週までの変化率（－49.4％ vs.－2.2％、－47.1％、－59.5～－34.8、p＜0.0001）は、いずれもデュピルマブ群で有意に良好だった。　16週の投与期間中に、1つ以上の治療関連有害事象を発現した患児は、デュピルマブ群が83例中53例（64％）、プラセボ群は78例中58例（74％）であり、両群で同程度であった。とくに注目すべき有害事象として、デュピルマブ群で結膜炎が3例（4％）に認められた（プラセボ群は0例）。デュピルマブ関連の有害事象では、アトピー性皮膚炎のフレアによる治療中止が1例みられたが、重篤な有害事象は発現しなかった。　著者は、「これらの結果は、アトピー性皮膚炎の幼児におけるデュピルマブの有効性に関する重要な臨床データであり、世界中の臨床現場に有益な情報を提供し、変化をもたらす可能性がある」としている。