中国の研究者らによる10年を優に超える研究が実を結び、がん細胞が放つタンパク質のシスタチンC（Cyst-C）がどうやらアルツハイマー病を阻止する効果を担うことが突き止められました1,2）。がんとアルツハイマー病の併発がまれなことは長く知られており、そのどちらかがもう片方を防ぐ仕組みがあるのかもしれないと考えられてきました。イタリア北部の100万人超を調べた2013年の報告では、アルツハイマー病患者のがんのリスクは50％低く、がん患者のアルツハイマー病のリスクは35％低いことが示されています3）。米国でのFramingham Heart試験も同様で、がん生存者のアルツハイマー病のリスクががんでない人に比べて33％低いという結果となっています4）。最近のメタ解析でもやはりがん患者はアルツハイマー病をより免れていました。2020年9月2日までの22の観察試験の960万例超が解析され、がんと診断された人のアルツハイマー病発生率はがんではない人より11％低いことが示されます5）。アルツハイマー病の病変を抑制するがんの効果を示唆する報告もあります。785例を死ぬまで追跡した試験では、アルツハイマー病のアミロイドやタウ病変の程度ががんと診断された人では低くて済んでいました6,7）。それらの裏付けの数々に背中を押され、中国の武漢市の華中科技大学（Huazhong University of Science and Technology）の神経学者Youming Lu氏らはがんがアルツハイマー病を生じにくくする仕組みを調べることを思い立ちます2）。まずLu氏らは研究に最適なマウス作りに取り掛かります。実に6年の歳月を費やした後に、アルツハイマー病を模すマウスに3種類（肺、前立腺、大腸）の腫瘍を移植する手段に行き着きます。それらのマウスはアルツハイマー病に特有の脳のアミロイド病変を生じずに済みます。続いてがん細胞が放つタンパク質の数々を解析し、血液脳関門を通過して脳に浸透しうるタンパク質が探索されました。6年を超える取り組みの甲斐あって、Lu氏らはとうとうCyst-Cにたどり着きます。Cyst-Cは脳のアミロイド重合体に結合し、続いて脳の免疫細胞のマイクログリアの受容体TREM2を活性化します。そうしてマイクログリアがアミロイド病変を分解できるようにします。水に濡れずに済む抜け道をマウスに覚えさせる迷路実験でCyst-Cの記憶改善効果も確認されました。アルツハイマー病マウスはその抜け道を探すのに苦労しますが、Cyst-Cやがん細胞の分泌タンパク質一揃いを与えたところ手際が良くなり、抜け道をより早く見つけられるようになりました8）。アルツハイマー病の薬といえば大抵が脳の新たな障害の予防が焦点ですが、Cyst-Cはすでに生じてしまったアミロイド病変の除去を促す効果があります。ヒトでもマウスと同様の効果があるなら、認知症の新たな治療法へと通じる道が開けそうです。参考1）Li X, et al. Cell. 2026 Jan 22. [Epub ahead of print] 2）Cancer might protect against Alzheimer’s - this protein helps explain why / Nature3）Musicco M, et al. Neurology. 2013;81:322-328.4）Driver JA, et al. BMJ. 2012;344:e1442.5）Ospina-Romero M, et al. JAMA Netw Open. 2020;3:e2025515.6）Karanth SD, et al. Brain. 2022;145:2518-2527.7）Cancer Tied to Reduced Risk of Alzheimer’s Disease / TheScientist8）Cancer tumors may protect against Alzheimer's by cleaning out protein clumps / Medical Xpress

　アセトアミノフェンは、妊娠中の解熱・鎮痛の第1選択薬であり、非ステロイド性抗炎症薬やオピオイドより安全性が高いとされる一方で、近年自閉スペクトラム症（ASD）などの神経発達症への影響が議論され、注目を集めた。そこで、イタリア・University of ChietiのFrancesco D'Antonio氏らは、妊娠中のアセトアミノフェン使用と児のASD、注意欠如・多動症（ADHD）、知的障害（ID）リスクの関連を検討するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、妊婦のアセトアミノフェン使用とこれらの神経発達症のリスクとの間に関連はみられなかった。本研究結果は、The Lancet Obstetrics, Gynaecology, & Women's Health誌オンライン版2026年1月16日号に掲載された。　研究グループは、MEDLINE、Embase、ClinicalTrials.gov、Cochrane Libraryを用いて、2025年9月30日までに発表されたコホート研究を検索した。対象の研究は、妊娠中のアセトアミノフェン使用と小児アウトカム（ASD/ADHD/ID）を評価し、調整済み推定値が示されているものとした。本研究の主要解析では、きょうだい比較を用いた研究に限定して、妊娠中のアセトアミノフェン使用とASD、ADHD、IDの関連を評価した。また、バイアスリスクが低い研究や追跡期間が5年以上の研究についても解析した。　主な結果は以下のとおり。・システマティックレビューには43件の文献が抽出され、そのうち17件がメタ解析の対象となった。・きょうだい間比較を用いた研究において、妊娠中のアセトアミノフェン使用は、児のASD、ADHD、IDのいずれとも関連がみられなかった。オッズ比（OR）、95％信頼区間（CI）、p値、I2値は以下のとおり。　ASD：0.98、0.93～1.03、p＝0.45、I2＝0％　ADHD：0.95、0.86～1.05、p＝0.31、I2＝18％　ID：0.93、0.69～1.24、p＝0.63、I2＝48％・バイアスリスクが低い研究のみに限定した解析でも、児のASD、ADHD、IDのいずれとも関連はみられなかった。OR、95％CI、p値、I2値は以下のとおり。　ASD：1.03、0.86～1.23、p＝0.78、I2＝75％　ADHD：0.97、0.89～1.05、p＝0.49、I2＝10％　ID：1.11、0.92～1.34、p＝0.28、I2＝57％・調整済み推定値を報告したすべての研究を含めた解析や、5年以上の追跡期間を有する研究に限定した解析においても、一貫して関連はみられなかった。　本研究結果について、著者らは「現在のエビデンスでは、用法・用量どおりにアセトアミノフェンを使用した妊婦の児において、ASD、ADHD、IDが臨床的に重要な程度で増加することは示されなかった。これらの知見は、妊娠中のアセトアミノフェンの安全な使用に関する現在の推奨を支持するものである」とまとめている。

　levosimendanは、心筋収縮タンパク質をカルシウムに感受させることで心収縮力を高めるカルシウム増感剤として強心薬作用を持ち、血管平滑筋におけるATP依存性カリウムチャネルの開口を通して末梢と冠動脈の両方の血管を拡張する薬剤であり、1週間作用が持続するため、1回24時間の静脈注射で使用される。ESCのガイドラインに記載されているが（McDonagh TA, et al. Eur Heart J. 2021;42:3599-3726.）、本邦・米国では未承認で記載もされていない。心原性ショックにおける有効性を支持するエビデンスは限られており、これまでの研究結果は一貫していない。　このLEVOECMO研究（Combes A, et al. JAMA. 2026;335:60-69.）は、重度で回復可能性のある心原性ショック患者において、早期のlevosimendan投与が静脈-動脈体外式膜型人工肺（VA-ECMO）の離脱時間を短縮し、生存率を改善するかどうかを評価することを目的とした。本研究は、フランスの11の集中治療室で実施された多施設共同、二重盲検、プラセボ対照ランダム化臨床試験であり、levosimendanの早期投与がVA-ECMOの離脱成功率や患者の生存率に与える影響を明らかにすることを目指した。　結果として、VA-ECMOによる補助を受けている重度心原性ショック患者を対象とした試験の結果、早期のlevosimendan投与では、プラセボと比較して30日以内のECMO離脱成功までの期間は有意に短縮しなかった。levosimendan投与では、ECMO装着期間、ICU滞在期間、および60日死亡率といった副次評価項目も有意に改善しなかった。levosimendan群では心室性不整脈の発生頻度が高かった（17.8％対8.7％）。　本研究では、サンプルサイズ計算に50％の離脱失敗率を仮定していたが、実際には32％であった。40％弱が心筋切除術後、68％という高い離脱率、28％という低い60日死亡率、高いカテコラミン併用率（ドブタミンは80％、ノルエピネフリンは70％）が結果に影響した可能性はあるが、現時点での使用を推奨する結果ではなかった。心機能、血行動態の安定性、組織灌流の改善効果を期待する場合、重症例に早期から使用するか、他に手がなくなって使用するか、選択の分かれ目になる。心原性ショックの病因の違いなど、さらなるエビデンスの集積を待ちたいところである。また、HFpEFの肺高血圧に対する経口薬の試験（LEVEL試験）も進行中である（Yaku H, et al. J Card Fail. 2025 Jul 7. [Epub ahead of print]）。

　市中発症敗血症で入院し、多剤耐性菌感染が確認されていない患者において、入院4日目から広域抗菌薬のde-escalationを実施しても、広域抗菌薬継続と比較して90日死亡率に差は認められず、抗菌薬使用日数および入院期間の短縮と関連していたことが報告された。米国・ミシガン大学のAshwin B. Gupta氏らが、本研究結果をJAMA Internal Medicine誌オンライン版2025年12月22日号で報告した。　研究グループは、Michigan Hospital Medicine Safety Consortium（HMS）のデータを用いて、抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）薬および抗緑膿菌（PSA）薬のde-escalationの影響をtarget trial emulationの手法で検討した。対象は、2020年6月～2024年9月に入院し、広域抗菌薬によるエンピリック治療を開始した18歳以上の市中発症敗血症患者とした。入院1日目または2日目に多剤耐性菌感染が確認された患者は除外した。抗MRSA薬、抗PSA薬について、入院4日目にde-escalationを実施した群と、広域抗菌薬の投与を継続した群の2群に分類して評価した。主要評価項目は90日死亡率とし、副次評価項目は抗菌薬使用日数（14日目まで）、入院期間などとした。逆確率重み付け法を用いて、背景因子を調整し、2群の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・抗MRSA薬の解析対象は6,926例であり、そのうち2,993例（43.2％）でde-escalationが実施された。・抗PSA薬の解析対象は1万1,149例であり、そのうち2,493例（22.4％）でde-escalationが実施された。・重み付け後の解析において、抗MRSA薬のde-escalationは、継続と比較して90日死亡率に有意な差は認められなかった（オッズ比[OR]：1.00、95％信頼区間[CI]：0.88～1.14）。・抗PSA薬のde-escalationについても、継続と比較して90日死亡率に有意な差は認められなかった（OR：0.98、95％CI：0.86～1.13）。・抗MRSA薬および抗PSA薬のいずれも、de-escalationは、抗菌薬使用日数の減少、入院期間の短縮と関連した。詳細は以下のとおり。　＜抗菌薬使用日数（中央値）＞　抗MRSA薬：8日vs.10日（リスク比[RR]：0.91、95％CI：0.89～0.93）　抗PSA薬：8日vs.9日（RR：0.91、95％CI：0.88～0.93）　＜入院期間（中央値）＞　抗MRSA薬：7日vs.8日（RR：0.88、95％CI：0.85～0.92）　抗PSA薬：5日vs.7日（RR：0.88、95％CI：0.80～0.96）・入院3日目時点で臨床的に安定していた患者のサブグループ解析では、抗MRSA薬のde-escalationは90日死亡率の低下と関連した（OR：0.72、95％CI：0.54～0.96）。抗PSA薬のde-escalationも同様の傾向がみられた（同：0.76、0.58～1.01）。・抗PSA薬のde-escalationは、探索的アウトカムである90日再入院の減少と関連していた（RR：0.87、95％CI：0.76～0.99）。抗MRSA薬のde-escalationでは、この傾向はみられなかった（同：1.04、0.92～1.17）。・de-escalationの実施割合は病院間で2倍以上のばらつきがあった（抗MRSA薬：27.3～61.7％、抗PSA薬：6.9～37.7％）。　著者らは、本研究結果について「多剤耐性菌が検出されなかった市中発症敗血症患者において、入院4日目の広域抗菌薬のde-escalationは安全であり、抗菌薬使用日数の減少および入院期間の短縮につながる可能性がある」と結論付けている。

尿路感染症状を伴わない細菌尿問題57歳女性。3日前に脊椎硬膜外膿瘍のため手術を受けた。手術室で留置された尿道カテーテルを装着している。昨日、38.3℃の発熱が認められ、尿検体を尿検査および培養検査に提出した。服用中の薬剤はアムロジピン、アトルバスタチンである。身体診察では37.3℃の発熱以外はバイタルサインに異常はない。背部の切開部位に軽度の発赤を認めるが、滲出液は認めない。恥骨上部の圧痛や肋骨脊柱角叩打痛は認めない。白血球8,500/μL、尿検査：エステラーゼ陽性、白血球22/HPF、尿培養：103CFU/mL、感受性良好なEscherichia coliが検出された。尿バルーンを抜去し、セファレキシンを開始した。

「クリップ一辺倒」の終焉か？最新デバイスが僧帽弁治療を切り拓く執筆時点では年末ですが、米国ではクリスマスまでが盛り上がりのピークであり、年末年始は意外なほど静かです。大晦日まで仕事、元日のみ休日ですが、2日からまた仕事という具合です。ちょうど私のフェローシップも半分弱が経過しました。ここで、これまでの手技経験数を振り返ってみたいと思います。現在、フェローは2人体制ですが、以下の症例のうち約7割で私が第1フェロー（primary fellow）として手技を担当しています。また、デバイスが多岐にわたるため、第2フェロー（secondary fellow）としてscrub inすることで理解が深まると考えています。TAVR：169件（うちValve in Valve 22件）TMVR（経カテーテル僧帽弁置換術）：3件（Edwards Lifesciences社のSapien valveをMitral valveに植え込む処置で、Valve in Valve、Valve in Ring、Valve in MACなど）MitraClip：52件TriClip：7件（双方僧帽弁・三尖弁逆流に対するクリップ術）Evoque（経皮的三尖弁置換術）：4件PFO/ASD閉鎖術：15件Watchman/Amulet device（左心耳閉鎖術）：17件私の所属するBeth Israel Deaconess Medical Center（BIDMC）は、米国でも数少ないElectrosurgery（電気手術）を積極的に行う施設です。たとえばTAVR時のValve in Valveで、既存の弁が冠動脈を閉塞するリスクがある場合、冠動脈ワイヤーで弁葉（leaflet）を貫通・切開してリスクを回避する処置も行います。それを僧帽弁のTMVRや、肥大型心筋症（HOCM）に対する心室中隔の切開などにも応用されます。ただしこれらの処置は、現時点での症例数は10件にも満たないため、半年を経過した今も、まだ「自分で完遂できる」とまでは言えません。こうした手技をより簡便にするデバイスの進化も目覚ましいものがあります。TAVRに関してはleaflet modification deviceの「ShortCut」というデバイスが米国では認可されています。この「大きなハサミ」のようなデバイスで切断することも可能です。また、現在治験段階にある僧帽弁置換専用デバイスの「Intrepid」や、2025年12月23日に米国食品医薬品局（FDA）に認可された「SAPIEN M3」などの登場により、これまでクリップ一辺倒だった僧帽弁治療がガラリと変わる可能性があります。近年、リウマチ熱による僧帽弁狭窄症（MS）は激減していますが、一方で僧帽弁輪石灰化（MAC）に伴うMSや逆流症（MR）は増加傾向にあります。MSを合併しているとクリップ術が適応外となるため、このような患者層にはM3のようなデバイスがかなり活躍するでしょう。渡米して8年目になりますが、新しい処置を学び、短期間でこれほど多くの症例を経験できる環境に感謝しています。現時点でシンプルなTAVRであれば確実にできるとして、6月のフェロー修了までに自立できるかが鍵だと考えています。2026年も気を引き締めて頑張っていこうと思います。

新調したての精子で体外受精が成功しやすくなる射精してから間もない新調したての精子を使った体外受精（IVF）がどうやら妊娠の成功を増やすようです1,2）。体外受精では、精子を採取する2～7日前に前もって射精しておくことがたいてい男性に指示されます。できるだけ健康な精子が体外受精で受精するようにするためです。精巣で精子がより長く留まるとさまざまな内なる毒素、とくには活性酸素種（ROS）や、汚染物質などの外襲に見舞われる期間も長くなります。それが原因で精子はDNAを傷めて役目を果たせないようになるかもしれません。実際、精巣での滞在期間がより短い精子ほど質が良いのは本当のようです。2年ほど前のメタ解析では、前の射精から4日間以内の不妊男性の精液の質の改善がみられています3）。3年ほど前の別のメタ解析では前の射精後すぐの4時間以内の精子はDNA損傷が少なく、よく動くという結果が得られています4）。さらには、射精控えの期間が短いほどどうやら妊娠しやすくなることが、卵子に精子を直に注入する体外受精（intracytoplasmic sperm injection：ICSI）の1,691回の取り組みを調べた試験で示されています5）。しかし、精子が卵子に泳いで行く昔ながらの体外受精（conventional in vitro fertilization：c-IVF）で射精控えを短くすることに同様の取り柄があるかどうかはよくわかっておらず、c-IVFに最適な射精控えの期間も定まっていません。そこで中国の吉林大学第一病院（First Hospital of Jilin University）のYueying Zhu氏らは、同病院でc-IVFに臨むパートナー500組を募って、射精控え期間を短くすることに取り柄があるかどうかを無作為化試験で調べました。それらの男性はc-IVFの精子回収が先立つ2日以内の射精後の群（射精控え短期群）と標準の2～7日後の群（標準群）に1対1の割合で割り振られました。最終的に射精控え短期群の226組と標準群の227組が試験を完了しました。幸いにして射精控え短期群の妊娠継続（12週間以上の胎児の心臓の活動）達成率は標準群より有意に高く、それぞれ46％と36％でした（p＝0.030）。射精から精子回収までの期間が短いことは精子不足でのICSI移行を増やすかもしれないとの懸念は当たらず、精子不足でのICSI移行率は両群で似たり寄ったりでした（それぞれ3％と2％）。今回報告された結果は試験の全容の一部にすぎません。被験者の経過の記録は進行中で、肝要の転帰である生児出生率を含むほかの評価項目が後に報告されます1）。盛りだくさんとはいえ今回の試験は1つの病院で実施されたものであり、多施設でより多くの被験者を募る試験でより短期の射精控えの効果を調べることが今後必要と著者は言っています。まだまだ調べることは多そうですが、より直前に射精しておくことが好調な精子を得る良い手段であることを今回の結果はひとまず示したようです2）。体外受精をしないパートナーの妊娠もそういう新調したての精子で改善するかどうかも今後の試験で判明しそうです。乗り物酔いの薬を米国承認身近な困りごとの薬を米国がここ40年で初めて承認しました6）。承認されたのは乗り物酔いの嘔吐を防ぐ飲み薬です。米国の製薬会社Vanda Pharmaceuticalsが開発しました。商品名はNereusです。Nereusは吐きそうな動き（motion）がある出来事（event）の1時間ほど前に1回きり経口服用します7）。その成分tradipitantは化学療法の悪心嘔吐の予防に使われる薬と同様にニューロキニン遮断作用を担います。米国の沿岸で被験者に船に乗ってもらった2つの第III相試験（Motion SyrosとMotion Serifos）でNereusの効果が裏付けられています。それらの試験で同剤投与群の嘔吐の発生率はプラセボ群の半分足らずで済みました8,9）。向こう数ヵ月のうちにNereusを米国で発売するとVanda社は同剤承認を知らせる先月末30日のニュースに記しています6）。参考1）Trigger-Day Ejaculation Improves Conventional in vitro fertilization Outcomes: A Prospective Randomized Controlled Trial. The Lancet on SSRN. 2025 Dec 2.2）IVF success may depend on how long men abstain from ejaculation / NewScientist3）Du C, et al. Andrology. 2024;12:1224-1235.4）Barbagallo F, et al. J Clin Med. 2022;11:7303.5）Gupta S, et al. J Hum Reprod Sci. 2021;14:273-280.6）Vanda Pharmaceuticals Announces FDA Approval of NEREUSTM（tradipitant）for the Prevention of Vomiting Induced by Motion7）NEREUS PRESCRIBING INFORMATION8）Polymeropoulos VM. et al. Front Neurol. 2025;16:1550670. 9）Vanda Pharmaceuticals Reports Positive Results from a Second Phase III Study of Tradipitant in Motion Sickness / PRNewswire

　従来のBMIでは筋肉量と脂肪量の違いを反映できないという問題がある。今回、男性の除脂肪体重指数（LBMI）を用い、低LBMIが高血圧リスクの増加と関連するという研究結果が報告された。BMIだけでは捉えられないリスク評価の重要性を提示している。研究は、慶應義塾大学医学部内科学教室の畔上達彦氏、東京大学医学部附属病院循環器内科先進循環器病学講座の金子英弘氏らによるもので、詳細は11月10日付で「Hypertension Research」に掲載された。　高血圧は心血管疾患や慢性腎臓病の主要リスク因子であり、世界的に重要な公衆衛生課題となっている。肥満は高血圧リスクの主要因子とされるが、BMIでは脂肪量と除脂肪体重（筋肉量）を区別できず、正確なリスク評価には限界がある。除脂肪体重を正確に測定するには高コストの画像検査が必要だが、近年、身長・体重・ウエストなどから推定できる簡易LBMIが開発され、日常の健康診断データでも評価が可能になった。しかし、この簡易LBMIを用いた高血圧リスク評価はこれまで行われていない。本研究では、健康診断や医療請求データを用いて、男性のLBMIと高血圧発症リスクの関連を後ろ向きに解析した。　本研究では、国民の行政保険請求データおよび年次健康診断記録を含むDeSCヘルスケア株式会社のデータベース（2014年4月～2022年11月）を用い、健康診断データが利用可能な男性98万5,521人を対象とした。主要評価項目である高血圧の発症は、診療報酬請求データに基づきICD-10コード（I10-I15）で同定した。リスク評価にはCox回帰モデルおよびスプラインモデルを用い、年齢や既往歴などの交絡因子で調整した。さらに、結果の頑健性を確認するため、層別解析および感度解析も実施した。　最終的な解析対象は、38万4,551人（年齢中央値51歳）であり、中央値1,393日の追跡期間中に4万312人（10.5％）が高血圧イベントを経験した。　まず、参加者のLBMIを四分位（Q1～Q4）に分類し、各群間で比較を行った。年齢、収縮期血圧および拡張期血圧、BMI、糖尿病、脂質異常症、喫煙、飲酒、身体活動を交絡因子として調整した多変量Cox回帰を用いて、LBMIと高血圧発症リスクの関連を評価した。その結果、LBMIが低い四分位に属するほど高血圧発症リスクが高く（ハザード比〔95％信頼区間〕：Q1, 1.20〔1.15～1.26〕；Q2, 1.06〔1.02～1.10〕；Q3, 1.03〔0.99～1.06〕；Q4, 1〔基準値〕）、制限付き三次スプライン回帰モデルでも、LBMIの低下に伴い高血圧リスクが上昇する傾向が確認された。　次に、年齢別（65歳未満または65歳以上）および非肥満者で層別化したサブグループ解析を行った。いずれの層別群においても、多変量Cox回帰の結果、LBMIが低いほど高血圧発症リスクが上昇する傾向が確認された。　さらに、主要解析結果の頑健性を確認する感度解析として、連鎖方程式による多重代入法で欠測値を補完し、50万5,696人を対象に解析を行った。この解析においても、LBMIが低い四分位（Q1）は高血圧発症の有意なリスク因子であった（同1.19〔1.14～1.24〕）。加えて、死亡を競合事象とした競合リスク解析においても、LBMIが低い四分位（Q1）で高血圧発症リスクの上昇が認められた（同1.23〔1.15～1.32〕）。　これらの層別解析および感度解析により、LBMIと高血圧発症リスクとの関連は解析手法や欠測値の扱いにかかわらず一貫して確認された。　本研究について著者らは、「男性においてLBMIが低いことは高血圧リスクの上昇と関連しており、除脂肪体重を指標とした管理の重要性が示唆された。今後は、その増加や維持がリスク低減につながるかどうかの検討が必要である」と述べている。

Novo社の経口抗肥満薬ウゴービ錠を米国承認GLP-1受容体作動薬（GLP-1薬）ウゴービ（セマグルチド）を世に出して肥満治療の新たな時代を切り拓いたNovo Nordiskが、肥満に使う経口GLP-1薬の初の米国承認1）を手にして再び肥満治療を進歩させます。ウゴービ錠は先週の月曜日22日に米国で承認されました。注射のウゴービと同様に、心血管疾患を経ている過体重か肥満の成人患者の心血管疾患イベント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）リスクを減らす用途と、肥満か体重に関連する疾患を有する過体重の成人患者の過剰な体重を減らして体重減少を維持する用途が許可されました2）。胃腸の有害事象を被り難くするために、ウゴービ錠の服用量は徐々に増やしていきます。まずは1.5 mgを30日間1日1回服用し、大丈夫そうなら次の30日間（31～60日）は1日4mg、その次の30日間（61～90日）は1日9mgを服用し、91日目以降は維持用量の1日25mgを服用し続けることを目指します。患者が1日25mg服用に耐えられないなら、ウゴービ1.7mg注射に切り替えることを考慮します。ウゴービ錠の体重減少効果はOASIS 4と銘打つ第III相試験で裏付けられています。同試験には肥満か体重に関連する疾患を有する過体重の非糖尿病成人307例が参加し、ウゴービ群に割り振られた205例の64週時点での体重はベースラインに比べて14％減っていました2,3）。プラセボ群102例の64週時点の体重はほとんど変わらず2％ほど減ったのみでした。Novo Nordiskの経口GLP-1薬による肥満症治療が米国承認一番乗りしたわけですが、肥満治療分野でしのぎを削るEli Lillyの足音も近づいています。Eli Lillyの経口GLP-1薬orforglipronは今月中旬に発表された第III相ATTAIN-MAINTAIN試験の目標達成をもって準備が整い、米国にすでに承認申請しています4）。ウゴービ錠と同じくorforglipronも承認申請受理から1～2ヵ月以内に審査を済ませる優遇の対象となっており、順調にことが運べば早くも来年3月には米国承認に漕ぎ着ける段取りとなっています5）。第III相ATTAIN-1試験で、orforglipron高用量は過体重か肥満の患者の72週時点の体重をベースラインに比べて平均11.2％減らしています6）。よく効く注射のGLP-1薬の類いがここ数年で使えるようになったとはいえ、薬による治療を求める肥満患者は依然としてごく一握りのようです。Novo Nordiskの幹部の1人のMartin Holst Lange氏の説明によると、米国の肥満患者のうち薬を使っているのは2％足らずです7）。ウゴービ錠は注射を嫌う患者にも選ばれる可能性があり、冷やして保管する手間が要りません。これまで治療を求めなかったり受け入れなかったりした患者がウゴービ錠で助かると信じている、とNovo Nordiskの米国事業を率いるDave Moore氏は言っています1）。ウゴービ錠は米国で来年1月早々に発売されます。米国政府との取り決め8,9）に基づき、開始用量1.5mgの1ヵ月分が149ドルで提供されます。Eli Lillyのorforglipronも承認されたら最も低用量の開始分が同じく149ドルで提供されます10）。参考1）FDA approves Novo Nordisk's Wegovy pill, the first and only oral GLP-1 for weight loss in adults2）Wegovy PRESCRIBING INFORMATION3）Wharton S, et al. N Engl J Med. 2025;393:1077-1087.4）Lilly's orforglipron helped people maintain weight loss after switching from injectable incretins to oral GLP-1 therapy in first-of-its-kind Phase 3 trial5）Novo's Wegovy pill to test demand from consumers with cash6）Wharton S, et al. N Engl J Med. 2025;393:1796-1806.7）Novo Nordisk wins FDA approval for Wegovy in a pill, introducing first oral GLP-1 option for obesity8）Fact Sheet: President Donald J. Trump Announces Major Developments in Bringing Most-Favored-Nation Pricing to American Patients9）Novo Nordisk, Lilly strike deal with Trump to slash weight-loss drug prices10）What to know about orforglipron: An investigational oral GLP-1

　日本の国民健康保険データベースを用いた大規模な後ろ向きコホート研究において、血圧変動が大きいことは、降圧薬治療の有無にかかわらず認知症発症リスクの上昇と関連していたことが示された。この関連は、降圧薬の種類や処方数、服薬アドヒアランスを考慮しても認められた。佐藤 倫広氏（東北医科薬科大学）らが、本研究結果をHypertension Research誌オンライン版2025年11月10日号で報告した。　研究グループは、DeSCヘルスケアが提供する日本の国民健康保険データベースを用いて、5回の特定健診データ（血圧値含む）が得られ、死亡情報（資格喪失情報より特定）が取得可能であった50歳超の30万1,448例を解析対象とした。5回の特定健診における収縮期血圧の変動係数（SBP-CV）を用いて健診ごとの血圧変動を評価し、認知症発症リスク（抗認知症薬の新規処方を代替指標として定義）との関連を検討した。解析には死亡を競合リスクとしたFine-Grayモデルを用いて、ベースライン前365日以内の降圧薬処方の有無により未治療群と治療群に分けて評価した。治療群においては、降圧薬の種類や処方数、Medication Possession Rate（MPR）で評価した服薬アドヒアランスも調整して解析した。　主な結果は以下のとおり。・対象のうち男性の割合は38.6％、平均年齢は66.6歳であった。・追跡期間（平均：未治療群2.20年、治療群2.11年）中に、664例（未治療群366例、治療群298例）が認知症を発症した。競合リスクとしての死亡は未治療群1,254例、治療群1,115例に認められた。・SBP-CVの最高分位（第6分位）群は、治療の有無にかかわらず認知症リスクが最も高かった。一方で、第1～5分位では一定の傾向はみられなかった。・未治療群では、SBP-CV第6分位群（SBP-CV≧9.83％）は第1～5分位群と比較して、有意に認知症発症リスクが高かった（ハザード比[HR]：1.50、95％信頼区間[CI]：1.17～1.92）。・治療群では、降圧薬の種類や服薬アドヒアランスの調整後においても、SBP-CV第6分位群（SBP-CV≧10.67％）は第1～5分位群と比較して、有意に認知症発症リスクが高かった（HR：1.43、95％CI：1.09～1.89）。・層別解析の結果、治療群においてHbA1c値との有意な交互作用が認められ（交互作用のp＝0.024）、HbA1cが6.5％以上の集団ではSBP-CV増大による認知症発症リスクの上昇が顕著であった（SBP-CV第6分位群の第1～5分位群に対するHR：2.84、95％CI：1.57～5.14）。・降圧薬の種類や処方数、服薬アドヒアランス不良（MPR 80％未満）による有意な交互作用は認められなかった。　著者らは「特定健診ごとの血圧変動が大きいこと（SBP-CV≧10％程度）は、降圧薬治療の有無にかかわらず認知症発症リスクの上昇と関連していた。降圧薬治療中の患者において、降圧薬の種類や処方数、アドヒアランスを考慮してもこの関連は維持され、とくに血糖コントロール不良例で顕著であった。認知症発症リスクを評価する上で、血圧変動のモニタリングが有用である可能性がある」とまとめている。

レポーター紹介2025年10月17～21日に、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2025）がドイツ・ベルリンで開催された。善家 義貴氏（国立がん研究センター東病院）が肺がん領域における重要演題をピックアップし、結果を解説。後編では、Presidential symposiumの2演題とドライバー陰性切除不能StageIII非小細胞肺がん（NSCLC）の1演題、進展型小細胞肺がん（ED-SCLC）の1演題を取り上げ、解説する。前編はこちら［目次］Presidential symposium1.HARMONi-62.OptiTROP-Lung04ドライバー陰性切除不能StageIII NSCLC3.SKYSCRAPER-03ED-SCLC4.DeLLphi-303Presidential symposium1．進行扁平上皮NSCLCの初回治療として、化学療法＋チスレリズマブと化学療法＋ivonescimabを比較する第III相試験：HARMONi-6本試験は、StageIII～IVでEGFR、ALK遺伝子異常のない、未治療進行扁平上皮NSCLCを対象に、標準治療群としてカルボプラチン（AUC 5、Q3W）＋パクリタキセル（175mg/m2、Q3W）＋チスレリズマブ（PD-1阻害薬）と、試験治療群のカルボプラチン＋パクリタキセル＋ivonescimab（20mg/kg、Q3W）を比較する第III相試験で、中国のみで実施された。ivonescimabは、PD-1とVEGFを標的とする二重特異性抗体である。ivonescimab群と標準治療群にそれぞれ266例ずつ割り付けられ、患者背景は両群でバランスがとれていた。扁平上皮NSCLCでは一般的に抗VEGF抗体が使用されない、中枢病変や大血管浸潤、空洞のある患者や喀血の既往歴がある患者も含まれた。今回の発表は、事前に規定された中間解析の結果であり、観察期間中央値は10.28ヵ月であった。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）の中央値は、ivonescimab群/標準治療群で11.14ヵ月/6.9ヵ月（ハザード比[HR]：0.60［95％信頼区間[CI]：0.46～0.78］、p＜0.0001）であり、ivonescimab群が良好であった。奏効割合（ORR）は75.9％/66.5％（p=0.008）とivonescimab群で高く、PD-L1の発現状況によらずivonescimab群が良好であった。Grade3以上の有害事象は、ivonescimab群/標準治療群で63.9％/54.3％に認められ、治療関連死亡や免疫関連有害事象（irAE）の頻度は両群で大差なく、ivonescimab群でVEGFに関連する毒性を認めたが、多くはGrade1～2であった。＜結論＞化学療法＋ivonescimabは進行扁平上皮NSCLCにおいて、有意にPFSを延長し、今後の新規治療になりうる。＜コメント＞事前に規定された中間解析で観察期間が短いが、PFSは有意に化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と比較し延長したことは評価したい。しかしながら、標準治療となるにはOSの延長が必要であり、さらなるフォローアップデータが求められる。2．EGFR-TKI治療後に増悪したEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対する、プラチナ製剤併用化学療法とsacituzumab tirumotecan （sac-TMT）を比較する第III相試験：OptiTROP-Lung04本試験は、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）治療後の増悪例、もしくは第1、2世代EGFR-TKI治療増悪後にT790M陰性かつEGFR感受性変異陽性例に対して、化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン＋ペメトレキセド）とsacituzumab tirumotecan（sac-TMT：TROP2標的抗体薬物複合体［ADC］）（5mg/kg IV、Q2W）を比較する第III相試験である。本試験も中国のみで実施された。sac-TMT群、化学療法群にそれぞれ188例ずつ割り付けられた。患者背景は両群でバランスがとれており、初回治療で第3世代EGFR-TKIによる治療を受けた患者は、sac-TMT群/化学療法群で118例（62.8％）/117例（62.2％）、EGFR遺伝子サブタイプはEx19delが106例（56.4％）/118例（62.8％）、L858Rが84例（44.7％）/71例（37.8％）、脳転移ありは33例（17.6％）/36例（19.1％）であった。主要評価項目であるPFSの中央値は、sac-TMT群/化学療法群で8.3ヵ月（95％CI：6.7～9.9）/4.3ヵ月（同：4.2～5.5）であり、sac-TMT群で有意な延長を認めた（HR：0.49［95％CI：0.39～0.62］）。さらにOSは、sac-TMT群/化学療法群で未到達（95％CI：21.5～推定不能）/17.4ヵ月（同：15.7～20.4）であり、こちらもsac-TMT群で有意な延長を認めた（HR：0.60［95％CI：0.44-0.82］）。ORRはsac-TMT群/化学療法群で60.6％/43.1％（群間差17.0％［95％CI：7.0～27.1］）であった。後治療は72.3％/85.5％で実施された。毒性について、有害事象の頻度は両群で差がなく、sac-TMT群の主な有害事象は貧血（85％）、白血球減少（84％）、脱毛（84％）、好中球数減少（75％）、胃炎（62％）であった。眼関連の有害事象を9.6％に認めたが多くはGrade1～2であり、ILDは認めなかった。＜結論＞sac-TMTはEGFR-TKI治療後に増悪した進行EGFR遺伝子変異陽性NSCLCにおいて、化学療法と比較してPFS、OSを延長し有望な治療選択となる。＜コメント＞中国のみで実施された第III相試験で、薬剤の承認にglobal試験の必要性が問われる。今後は同対象への初回治療での試験が進行中であり、進行EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの初回治療は目まぐるしく変わっていくと予想される。ドライバー陰性切除不能StageIII NSCLC3．切除不能StageIII NSCLCに対する、プラチナ同時併用放射線治療後のデュルバルマブとアテゾリズマブ＋tiragolumabを比較する第III相試験：SKYSCRAPER-03本試験は、EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子異常を除く、切除不能StageIII NSCLCに対して、化学放射線治療（CRT）後に、標準治療であるデュルバルマブ群と試験治療群であるアテゾリズマブ＋tiragolumab群を比較する第III相試験である。アテゾリズマブ＋tiragolumab群/デュルバルマブ群にそれぞれ413/416例が割り付けられ、患者背景は両群でバランスがとれていた。白人は55.7％/59.6％、PD-L1＜1％は49.4％/49.5％、1～49％は25.7％/28.1％、≧50％は24.9％/22.4％、扁平上皮がんは59.1％/59.9％であった。主要評価項目であるPD-L1≧1％集団のPFSの中央値は、アテゾリズマブ＋tiragolumab群/デュルバルマブ群で19.4ヵ月/16.6ヵ月（HR：0.96［95％CI：0.75～1.23］、p＝0.7586）、副次評価項目であるOSの中央値はアテゾリズマブ＋tiragolumab群/デュルバルマブ群で未到達/54.8ヵ月（HR：0.99（95％CI：0.73～1.34）であり、いずれもアテゾリズマブ＋tiragolumab群は延長を示せなかった。毒性については、両群で有害事象の頻度に差がなく、アテゾリズマブ＋tiragolumab群で掻痒感、皮疹などが多く認められた。＜結語＞本試験は主要評価項目であるPFSの延長を示せず、新規治療とはならなかった。毒性は新規プロファイルのものはなかった。＜コメント＞2018年にCRT後のデュルバルマブが標準治療として確立されて7年経過するが、新規治療法の承認がされていない。近年、術前導入化学免疫療法が良好な成績を示しており、StageIII NSCLCの治療戦略は大きく変化している。SCLC4．ED-SCLCに対するプラチナ製剤＋エトポシド＋PD-L1阻害薬＋タルラタマブの治療成績：DeLLphi-303（パート2、4、7）初回治療としてプラチナ製剤＋エトポシド＋PD-L1阻害薬（アテゾリズマブまたはデュルバルマブ）の併用療法を1サイクル実施したED-SCLC患者を対象に、導入療法と維持療法へのタルラタマブ上乗せの安全性、有効性を確認する第Ib相試験（パート2、4、7）が実施された。96例が登録され、PD-L1阻害薬の内訳はアテゾリズマブ56例（58.3％）、デュルバルマブ40例（41.7％）であった。全体で男性が67％、アジア人が16％、白人が74％、非喫煙者が7％であった。全体で、タルラタマブ開始時からのORR、奏効期間中央値はそれぞれ71％、11.0ヵ月であった。OS中央値は未到達で、1年OS割合は80.6％であった。毒性について、サイトカイン放出症候群（CRS）と免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は、いずれもサイクル1での発現が多く、ほとんどがGrade1/2であった。タルラタマブに関連した死亡は認められていない。＜結論＞標準治療であるプラチナ製剤＋エトポシド＋PD-L1阻害薬および維持療法としてのPD-L1阻害薬へのタルラタマブ上乗せは、有望な治療成績を示した。現在、初回治療におけるプラチナ製剤＋エトポシド＋デュルバルマブおよび維持療法としてのデュルバルマブと比較するDeLLphi-312試験（NCT07005128）が進行中である。＜コメント＞タルラタマブは2次治療、初回治療へ順次適応範囲を広げていく予定である。初回治療での化学療法＋PD-L1阻害薬との併用は、有効性、安全性ともに問題なく、第III相試験の結果が待たれる。ADC製剤の開発も盛んに行われており、SCLCも治療が数年で目まぐるしく変わっていくと予想される。

CareNeTVスクール「Dr.樋口の老年医学オンラインサロンアーカイブズ」から、高齢者診療に役立つトピックをお届けします。今回は救急や日常診療で頻繁に遭遇する意思決定能力評価について、実践的なツール「CURVES」を使って学んでいきます。ではケースを見てみましょう。70歳女性。軽度認知症の既往あり。発熱・呼吸困難で救急搬送された。「うーうー」とうなっており、若干傾眠傾向。肺炎と診断し、抗菌薬を点滴投与すると本人に説明したところ、抗菌薬を拒否。「点滴はいやだ、抗菌薬はいやだ」と繰り返すのみ。その理由を聞いてもうなるだけで答えが返ってこないこの患者の言葉を鵜呑みにするべきでないことは、直感的におわかりかと思います。高齢者は認知症や抑うつ、せん妄といった認知機能の障害による意思決定能力の低下や喪失リスクが高く、救急だけでなくさまざまな場面で意思決定能力の評価が必要です。まず、意思決定能力をあらためて定義するところから始めましょう。意思決定能力（キャパシティ）とは？意思決定能力（キャパシティ）とは、「自分の医療について理解し、選択できる能力」です。そして「何」についての理解、選択なのかを明確にする必要があります。現場では、これらを覚えやすく実践的にした「CURVES」というツールを使います。CURVESは本人の意思決定能力を評価する4項目と、本人の意思決定能力がないと判断した場合に評価すべき2項目に分かれています。具体的な質問とともに見てみましょう。意思決定能力を評価するCURVESC-U-R-V：患者本人の意思決定能力を評価する4項目画像を拡大するE-S：能力がない場合の対応を決める2項目画像を拡大する必ず確認すべき「V（Value）」CURVESの中で最も見落とされやすいのが、この「価値観との一致」です。病状の進行や、生活環境の変化、重大な出来事があって本人の価値観が変わったなど、価値観の非連続性を裏付ける理由があれば問題はありません。合理的理由なく価値観が変わっている場合 は 認知症進行や隠れた抑うつを疑うことが重要です。ここまで意思決定能力の定義と評価すべき項目を整理してきました。もうひとつ重要な視点が、「何について」の意思決定なのかを明確にすることです。すべての医療行為に厳格なキャパシティ評価が必要？「日々生じるすべての意思決定について、厳格な意思決定能力の評価が必要なのか？」という疑問を持つ方は多いのではないでしょうか。この質問の答えはNOです。理由は、それが「何について」の意思決定なのかによって、必要なキャパシティは異なるからです。たとえば、肺炎の治療選択肢を決めるというタスクと、代理意思決定人を決めるというタスクでは、必要な認知機能や意思決定能力は異なります。意思決定能力評価の要否を判断するスライディング・スケール・アプローチ意思決定能力評価の要否を判断するポイントは、「利益とリスクのバランス」×「患者の反応」です。2つの例を挙げてみてみましょう。例1：脱水への点滴（利益 ＞ リスク）脱水症に点滴補液をするというタスクは利益がリスクを上回りますから、対応はこのようになります。同意する患者「わかりました、お願いします」→ 通常の会話で確認のみ拒否する患者「点滴はいやだ」→ CURVESで評価例2：終末期がんへの化学療法（リスク ＞ 利益）寝たきりの末期がん患者への化学療法はリスクが利益を上回るタスクですから、以下の対応になります。拒否する患者「もう治療は結構です」→ 意思を尊重（簡易評価）希望する患者「何でもやってほしい」→ CURVESで評価（理解しているか？）余談ですが、こうした治療を家族が希望する場合は、患者と家族の価値観のすり合わせなどの意思決定能力の評価とは別のACPが必要かもしれません。今回のケースに戻りましょう。肺炎と診断し、抗菌薬点滴による治療で回復見込みが高いという判断のもと、治療を提案していました。利益がリスクを上回るタスクを患者が拒否しているので、厳格なキャパシティが必要と考えます。患者の様子から考えると、理解・認識・論理の3つについて、すくなくともこの時点で判断能力がないと判断して妥当です。過去のカルテがあれば、CURVESのうち過去の価値観と一致しているか確認するとこの患者の選択に整合性があるかもしれません。過去の価値観との整合性について確認できない場合でも、代理意思決定者が確認できれば、その人とのコミュニケーションで治療方針を決めるといったステップが見えてきます。Step 1：スライディング・スケールで判断治療内容抗菌薬点滴（利益 ＞ リスク）患者の反応拒否判断厳格な評価が必要 → CURVESを使うStep 2：CURVESで評価| CURVESの項目 | 評価 | 根拠 || C (選択表明) | × | 「いやだ」と繰り返すのみ || U (理解) | × | 説明を自分の言葉で言えない || R (論理) | × | 理由を説明できない || V (価値観) | ？ | 過去の情報が必要 || E (緊急性) | ○ | 肺炎は治療遅延で悪化 || S (代理人) | ？ | 家族の確認が必要 |評価結果：現時点で意思決定能力なしこのように、スライディング・スケールを用いると、キャパシティ評価を行うべきケースを絞り、すばやく次のステップに進めるとおわかりいただけたのではないかと思います。認知症なら意思決定能力はない？最後に、高齢者の意思決定能力について、必ず心にとめていただきたい項目があります。それは、認知症がある＝意思決定能力がないではないということです。「認知症があると意思決定能力がない」あるいは「認知症がないなら意思決定能力がある」と捉えている人が少なからずおられますが、それはどちらも間違いです。認知症があっても、あるタスクについて意思決定能力を保有しているというケースはありますし、逆に認知症がなくても、特定の医療行為やタスクについて選択・決定する能力がない場合もあります。認知症は意思決定能力に関連はしますが、必ずしも意思決定能力の有無を決定するわけではないということを頭の片隅において、日常の診療・ケアにキャパシティ評価を取り入れてください。　※今回のトピックは、2022年9月度、2024年度11月度の講義・ディスカッションをまとめたものです。CareNeTVスクール「Dr.樋口の老年医学オンラインサロンアーカイブズ」でより詳しい解説やディスカッションをご覧ください。

セファゾリンここまで、ペニシリン系のスペクトラムを学びました。今回からはセフェム系です。セフェム系もペニシリン系同様に開発順で学んでいくのが良いため、第1世代から順を追って解説していきます。セファゾリンのスペクトラム第1世代セフェム系抗菌薬といえば、セファゾリンです。「ア」がつくので1番目と覚えるとわかりやすいかと思います。セファゾリンのスペクトラムは「S&S±PEK」。いきなり英語が出てきてびっくりされた方もいらっしゃるかと思いますが、S&SはStaphylococcus属とStreptococcus属の頭文字で、それぞれブドウ球菌と連鎖球菌を指します。PEKは、Proteus mirabilis、大腸菌（Escherichia coli）、Klebsiella pneumoniaeの頭文字です。このPEKというのは、以前説明した腸内細菌目に含まれます。ここで最初のS&Sに注目してみましょう。いきなりペニシリン系の復習となりますが、ペニシリン系でブドウ球菌をカバーできるのはどのあたりだったでしょうか？ βラクタマーゼ阻害薬を配合しているアンピシリン・スルバクタムからですね。逆に言えば、そこまでしないとペニシリン系でブドウ球菌をカバーすることはできません。セフェム系では初期段階のセファゾリンから、ブドウ球菌をカバーすることができて楽ですね。このお得感を皆さんには噛みしめていただきたいです。では、ブドウ球菌と連鎖球菌を簡単にカバーできることには、どのようなメリットがあるでしょうか。これは、皮膚関連で悪さをする代表的な細菌をまとめて叩くことができるということです。具体的には、蜂窩織炎の第1選択として大活躍します。ほかには、周術期抗菌薬として術前投与することも多いかと思うのですが、これは皮膚についているブドウ球菌が術野を開いた時に、パラパラと落っこちて手術部位感染症を起こすのを防ぐという意味合いがあります。次に、PEKの部分について見ていきます。先ほどお伝えしたとおり腸内細菌目です。これらの細菌は、尿路感染症で問題になることが多いです。ここで、S&S±PEKの部分をよく見ていただくと、PEKの前は「±」となっていることに気付かれた方もいらっしゃると思います。実は、セファゾリンがPEKをカバーできるかどうかは、地域によって、大きく異なってくるため注意が必要です。病院によっては、検出される細菌の感受性検査の結果をまとめたアンチバイオグラムを作成されているところもありますが、アンチバイオグラムがなく、地域での薬剤耐性の程度がわからない病院ではどうしたらよいのでしょうか。次回はこの課題について、考えてみます。また、PEKの「P」についても深堀りしてみます。

1 疾患概要■ 定義ポンペ病（糖原病II型）は、グリコーゲンを分解するライソゾーム酵素である酸性アルファグルコシダーゼ活性の欠損または低下によるライソゾーム病である。疾患遺伝子はGAA、遺伝形式は常染色体潜性である。ポンペ病は、「乳児型」と「遅発型」に分類され、乳児型では乳児期早期にフロッピーインファント、肥大型心筋症、呼吸不全を発症し、遅発型では幼児期以降に肢帯筋優位の筋力低下や呼吸筋の筋力低下を発症する。■ 疫学ポンペ病の発生頻度は、およそ4万人に1人と推測され、約25％が乳児型であるとされる。■ 病因GAA遺伝子の両アレル性病的バリアントにより酸性アルファグルコシダーゼが欠損または低下し、組織のライソゾーム内に分解されないグリコーゲンが蓄積し、主に心筋や骨格筋が罹患する。オートファジーの機能不全も病態に関与することが明らかにされている。■ 症状乳児型では乳児期早期にフロッピーインファント、筋力低下、肥大型心筋症、呼吸不全を発症し、進行する。肝腫大、巨舌も出現する。遅発型では発症時期は小児期から成人期までさまざまであり、肢帯筋優位の筋力低下や呼吸筋筋力低下を発症し、緩徐に進行し、歩行障害や呼吸不全を来す。鼻声、翼状肩甲、傍脊柱筋萎縮を認めることが多い。ポンペ病の症状は、多器官に及んでいることが明らかになってきており、Wolff-Parkinson-White（WPW）症候群などの不整脈、脳血管障害、聴力障害、胃腸症状などを来すこともある。■ 分類酸性アルファグルコシダーゼ活性の完全欠損による乳児型と活性低下（部分欠損）による遅発型に分類される。遅発型には小児型、若年型、成人型が含まれる。■ 予後乳児型ポンペ病では、生後2ヵ月～数ヵ月に、哺乳力低下、全身の筋力低下、運動発達の遅れ、体重増加不良、心不全症状などを発症し、自然経過では、多くは1歳頃までに死亡する。酵素補充療法により生命予後が改善され、人工呼吸管理を必要とするリスクが減少している。遅発型ポンペ病の自然経過では、1歳以降に、歩行障害、運動時易疲労が出現し、運動機能障害、呼吸不全が進行し、車椅子や人工呼吸管理が必要となる。酵素補充療法により呼吸機能の悪化が抑制され、運動機能が改善されている。2 診断■ 検査所見1）乳児型ポンペ病血液検査血清CK高値（5,000IU/L程度）AST、ALT高値、BNP高値胸部X線&nbsp心拡大心電図 P波振幅増大、PR間隔短縮、QRS高電位心臓超音波検査心筋肥厚、左室駆出率低下生検筋病理所見&nbsp：生検筋病理所見ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色、多数の空胞PAS染色→空胞内PAS染色陽性物質の蓄積（グリコーゲン蓄積を示す）酸ホスファターゼ染色陽性2）遅発型ポンペ病血液検査血清CK高値骨格筋CT小児型では大腿部筋の高吸収域、成人型では低吸収または筋萎縮筋電図 筋原性変化、しばしばミオトニー放電が出現呼吸機能検査肺活量と努力肺活量の低下生検筋病理所見特徴的な所見は顕著ではない。■ 確定診断酸性アルファグルコシダーゼ活性低下またはGAA遺伝子に両アレル性の病的バリアントを認めた場合に診断確定とする。酸性アルファグルコシダーゼ活性は濾紙血、リンパ球、生検筋組織などを用いて測定される。酸性アルファグルコシダーゼ活性が低下するがポンペ病を発症しない偽欠損となるバリアントc.1726G>A（p.Gly576Ser）が存在するため診断の際に注意を要する。■ 鑑別疾患乳児型ポンペ病の鑑別すべき疾患には脊髄性筋萎縮症、先天性筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、ミトコンドリア病などがある。遅発型ポンペ病では、肢帯型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、多発性筋炎などが挙げられる。他の筋疾患と比較し、遅発型ポンペ病では、歩行可能な時期に先行し、呼吸不全が出現することが特徴的とされる。3 治療■ 酵素補充療法ポンペ病に対し、2007年からヒト酸性アルファグルコシダーゼの遺伝子組み換え酵素製剤であるアルグルコシダーゼアルファ（商品名：マイオザイム）、2021年からアバルグルコシダーゼアルファ（同：ネクスビアザイム）による酵素補充療法が行われている。酵素はマンノース-6-リン酸（M6P）受容体を介し細胞内に取り込まれるが、アバルグルコシダーゼアルファは、横隔膜や骨格筋などへの酵素製剤の取り込みを増大させるため、酸化シアル酸残基にM6Pを結合させた改良型酵素製剤である。2025年からは遅発型ポンペ病に対し、高レベルのM6PやビスーM6P N-グリカンを結合させた酵素製剤シパグルコシダーゼアルファ（同：ポムビリティ）とポンペ病治療酵素安定化剤（シャペロン療法）としてミグルスタット（同：オプフォルダ）を併用する治療も行われるようになった。酵素製剤はいずれも2週間に1回静脈投与を行う。■ 呼吸機能の管理と治療ポンペ病の呼吸機能は、肋間筋や横隔膜の筋力低下を反映し、仰臥位の機能は座位に比し低下するので呼吸理学療法を行う。呼吸不全が進行した場合、非侵襲的陽圧換気療法（NPPV）または侵襲的陽圧換気療法（IPPV）を行う。遅発型ポンペ病では、歩行可能な時期に先行し呼吸不全が出現するため、呼吸機能を定期的に評価する。■ 心機能・不整脈の管理と治療乳児型では生後早期から心肥大が出現することが多い。酵素補充療法は、心肥大を改善させる。ポンペ病ではWPW症候群などの不整脈が高率に出現するため、不整脈に対する薬物療法やカテーテルアブレーションを必要とする症例がある。■ 脊柱側弯症の管理と治療脊柱側弯症に対し外科手術を行う。■ 理学療法関節の変形･拘縮予防のため、理学療法士の介入や、補装具を導入する。最大運動強度の60～70％までの有酸素運動が推奨されている。4 今後の展望（治験中・研究中の診断法や治療薬剤など）ポンペ病の新生児スクリーニング検査が広く実施されるようになっている。とくに乳児型ポンペ病においては、早期治療開始が重要であり、米国でもRUSP（Recommendation Uniform Screening Panel）により新生児スクリーニングを実施する疾患として推奨されている。2025年時点では、公費助成がある自治体は少ないが、今後さらに広がることが期待されている。ポンペ病に対する遺伝子治療の開発は、海外の臨床治験として肝臓を標的としたAAV8-GAAの静脈内投与が遅発型ポンペ病に対して実施され、心筋、骨格筋、中枢神経を標的としたAAV-9-GAAの静脈内投与が乳児型ポンペ病に対して実施された。遺伝子治療の臨床現場への導入が期待されている。5　主たる診療科・紹介すべき診療科主たる診療科：小児科（小児神経、小児循環器）、脳神経内科（運動機能、脳血管障害、白質病変）紹介すべき診療科：リハビリテーション科、循環器内科、呼吸器内科、脳外科（脳血管障害）、耳鼻咽喉科（難聴）、整形外科（脊柱側弯症）、産科（母胎管理）、遺伝子診療科など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター ポンペ病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ライソゾーム病中のポンペ病　（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）ライソゾーム病、ペルオキシゾーム病（副腎白質ジストロフィーを含む）における早期診断･早期治療を可能とする診療提供体制の確立に関する研究　（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本先天代謝異常学会 編集. ポンペ病診療ガイドライン2018. 診断と治療社.2018.2）Ditters IAM, et al. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6:28-37.3）Sawada T, et al. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:516.公開履歴初回2025年11月20日

　未治療の進行扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、ivonescimab＋化学療法はチスレリズマブ＋化学療法と比較して、PD-L1の発現状態を問わず無増悪生存期間（PFS）を有意に改善させ、安全性プロファイルは管理可能なものであった。中国・上海交通大学のZhiwei Chen氏らが、同国50病院で実施した第III相無作為化二重盲検比較試験「HARMONi-6試験」の結果で示された。扁平上皮NSCLCは非扁平上皮NSCLCと比べて臨床アウトカムが不良で、治療選択肢は限られている。今回の結果を踏まえて著者は、「本レジメンは扁平上皮NSCLC患者集団における1次治療として使用できる可能性がある」とまとめている。Lancet誌2025年11月1日号掲載の報告。臨床病期（IIIB/IIIC期vs.IV期）、PD-L1発現（TPS≧1％vs.＜1％）で層別化　HARMONi-6試験では、進行扁平上皮NSCLC患者に対する1次治療として、ivonescimab＋化学療法（ivonescimab群）の有効性と安全性をチスレリズマブ＋化学療法（チスレリズマブ群）と比較した。対象は、年齢18～75歳、未治療・切除不能な病理組織学的に確認されたStageIIIB/IIICまたはStageIVの扁平上皮NSCLCで、ECOG PSスコア0または1の患者とした。　被験者は、ivonescimab群またはチスレリズマブ群に1対1の割合で無作為に割り付けられ、ivonescimab（20mg/kg）またはチスレリズマブ（200mg）＋パクリタキセル（175mg/m2）およびカルボプラチン（AUC 5mg/mL/分）をいずれも静脈内投与で3週ごとに4サイクル受けた後、維持療法としてivonescimab（20mg/kg）またはチスレリズマブ（200mg）の単独療法を受けた。臨床病期（IIIB/IIIC期vs.IV期）、PD-L1発現（TPS≧1％vs.＜1％）によって層別化された。　主要評価項目は、無作為化された全被験者におけるPFS（RECIST v1.1に基づく独立画像判定委員会判定）であった。また、安全性（治療に関連した有害事象および重篤な有害事象ならびに免疫またはVEGF阻害に関連した有害事象と定義）は、割り付け治療の試験薬を少なくとも1回投与された全被験者を対象に解析が行われた。PFS中央値はivonescimab群11.1ヵ月、チスレリズマブ群6.9ヵ月　2023年8月17日～2025年1月21日に761例が適格性についてスクリーニングを受け、532例（70％）が試験に登録・無作為化された（ivonescimab群266例、チスレリズマブ群266例）。ベースライン特性は両群間でバランスが取れており、被験者は、ほとんどが現在または元喫煙者で（92％と86％）、両群ともPD-L1 TPS＜1％は39％であった。　データカットオフ日の2025年2月28日時点で、ivonescimab群で162例（61％）、チスレリズマブ群で134例（50％）が割り付け治療を継続していた。追跡期間中央値は10.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.5～11.0）で、PFS中央値は、ivonescimab群11.1ヵ月（95％CI：9.9～評価不能）、チスレリズマブ群6.9ヵ月（5.8～8.6）であった（ハザード比[HR]：0.60、95％CI：0.46～0.78、片側p＜0.0001）。ivonescimab群のPFS改善、PD-L1発現状態にかかわらず　ivonescimab群におけるPFSベネフィットは、PD-L1の発現状態にかかわらず一貫して認められた（TPS≧1％群のHR：0.66［95％CI：0.46～0.95］、＜1％群：0.55［0.37～0.82］）。　ivonescimab群で170例（64％）、チスレリズマブ群で144例（54％）にGrade3以上の治療関連有害事象が認められ、ivonescimab群で24例（9％）、チスレリズマブ群で27例（10％）にGrade3以上の免疫関連有害事象が認められた。Grade3以上の治療関連出血は、ivonescimab群で5例（2％）、チスレリズマブ群で2例（1％）に認められた。

　米国・Mayo Clinic College of Medicine and ScienceのMayra E. Guerrero氏らENCIRCLE Trial Executive Committee and Study Investigatorsは、国際的なpivotal試験「ENCIRCLE試験」において、外科手術および経カテーテル的edge-to-edge修復術（TEER）の適応とならない僧帽弁逆流症患者では、SAPIEN M3システム（Edwards Lifesciences製）を用いた新規の経皮・経中隔的なカテーテル僧帽弁置換術（TMVR）により、僧帽弁逆流が効果的に軽減し、合併症や死亡の割合も低下することを示した。Lancet誌オンライン版2025年10月27日号掲載の報告。6ヵ国の前向き単群試験　ENCIRCLE試験は、6ヵ国（米国、カナダ、英国、オランダ、イスラエル、オーストラリア）の56施設で実施した前向き単群試験であり、2020年6月～2023年10月に、外科手術およびTEERが適応でない、症候性の中等度～重度、または重度の僧帽弁逆流症の成人（年齢18歳以上）患者を登録した（Edwards Lifesciencesの助成を受けた）。　主要エンドポイントは、1年後の時点での実際に治療を受けた集団における全死因死亡と心不全による再入院の複合とし、事前に規定した性能目標値（45％）と比較した。1年後の主要エンドポイント推定発生率は25.2％　299例が、SAPIEN M3システムによるTMVRを受けた。年齢中央値は77.0歳（四分位範囲[IQR]：70.0～82.0）で、152例（51％）が男性、147例（49％）が女性と自己申告した。僧帽弁置換術のSociety of Thoracic Surgeonsの予測30日死亡リスクスコアの平均値は6.6％であり、213例（71％）がNYHA心機能分類IIIまたはIVで、左室駆出率中央値は49.5％（IQR：38.7～58.1）だった。　追跡期間中央値は1.4年（IQR：1.0～2.1）であり、30日時の追跡データは283例（95％）で、1年時の追跡データは243例（81％）で得られた。手技に伴う死亡例、左室流出路閉塞による血行動態の悪化例、外科手術への転換例の報告はなかった。　Kaplan-Meier法による1年後の主要エンドポイントの推定発生率は25.2％（95％信頼区間[CI]：20.6～30.6）であり、事前に規定した性能目標値である45％に比べ有意に良好であった（p＜0.0001）。1年後の全死因死亡率は13.9％（95％CI：10.4～18.5）、心不全による再入院率は16.7％（12.8～21.6）だった。NYHA心機能分類、QOLも改善　NYHA心機能分類およびQOL（カンザスシティ心筋症質問票の全体の要約スコア［KCCQ-OS］）は、30日後には有意な改善が得られ、この効果は1年後も持続していた。また、全例で、1年後に僧帽弁逆流症のクラスの改善が達成された。　左室駆出率中央値は、ベースラインの49.5％から1年後には41.8％となった。1年後の心血管疾患による入院は38.5％であり、1年後の脳卒中の発生率は9.3％、後遺障害を伴う脳卒中の発生率は3.9％であった。　著者は、「これらの知見は、外科手術およびTEERが適応とならない僧帽弁逆流症の治療選択肢として、SAPIEN M3システムを用いた経皮的TMVRの有用性を示すもの」「この新規の経皮的TMVRデバイスは、TEERと同等の手技の安全性を保ちつつ、僧帽弁逆流の持続的な改善効果を示した初めての治療法である」「この方法は、構造的な弁の劣化が生じた場合に再介入が可能であるため、僧帽弁逆流症の生涯管理において重要な役割を担うと期待される」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義肺高血圧症（pulmonary hypertension：PH）は、肺動脈圧が上昇する一連の疾患の総称である。欧州の肺高血圧症診断治療ガイドライン2022では、右心カテーテルで安静時の平均肺動脈圧（mPAP）が20mmHgを超える状態と定義が変更された。さらに肺動脈性肺高血圧症（PAH）に関しても、mPAP＞20mmHgかつ肺動脈楔入圧（PAWP）≦15mmHg、肺血管抵抗（PVR）＞2 Wood単位（WU）と診断基準が変更された。しかし、わが国において、厚生労働省が指定した指定難病PAHの診断基準は2025年8月の時点では「mPAP≧25mmHg、PVR≧3WU、PAWP≦15mmHg」で変わりない。この数字は現在保険収載されている肺血管拡張薬の臨床試験がmPAP≧25mmHgの患者を対象としていることにある。mPAP 20～25mmHgの症例に対する治療薬の臨床的有用性や安全性に関する検証が待たれる。■ 疫学特発性PAHは一般臨床では100万人に1～2人、二次性または合併症PAHを考慮しても100万人に15人ときわめてまれである。従来、特発性PAHは30代を中心に20～40代女性に多く発症する傾向があったが、最近の調査では高齢者かつ男性の新規診断例の増加が指摘されている。小児は成人の約1/4の発症数で、1歳未満・4～7歳・12歳前後に発症のピークがある。男女比は小児では大差ないが、思春期以降の小児や成人では男性に比し女性が優位である。厚生労働省研究班の調査では、膠原病患者のうち混合性結合織病で7％、全身性エリテマトーデスで1.7％、強皮症で5％と比較的高頻度にPAHを発症する。■ 病因主な病変部位は前毛細血管の細小動脈である。1980年代までは血管の「過剰収縮ならびに弛緩低下の不均衡」説が病因と考えられてきたが、近年の分子細胞学的研究の進歩に伴い、炎症-変性-増殖を軸とした、内皮細胞機能障害を発端とした正常内皮細胞のアポトーシス亢進、異常平滑筋細胞のアポトーシス抵抗性獲得と無秩序な細胞増殖による「血管壁の肥厚性変化とリモデリング」 説へと、原因論のパラダイムシフトが起こってきた1, 2）。肺血管平滑筋細胞などの血管を構成する細胞の異常増殖は、細胞増殖抑制性シグナル（BMPR-II経路）と細胞増殖促進性シグナル（ActRIIA経路）のバランスの不均衡により生じると考えられている3）。遺伝学的には2000年に報告されたBMPR2を皮切りに、ACVRL1、ENG、SMAD9など、TGF-βシグナル伝達に関わる遺伝子が次々と疾患原因遺伝子として同定された4）。これらの遺伝子変異は家族歴を有する症例の50～70％、孤発例（特発性PAH）の20～30％に発見されるが、浸透率は10～20％と低い。また、2012年にCaveolin1（CAV1）、2013年にカリウムチャネル遺伝子であるKCNK3、2013年に膝蓋骨形成不全の原因遺伝子であるTBX4など、TGF-βシグナル伝達系とは直接関係がない遺伝子がPAH発症に関与していることが報告された5-7）。■ 症状PAHだけに特異的なものはない。初期は安静時の自覚症状に乏しく、労作時の息切れや呼吸困難、運動時の失神などが認められる。注意深い問診により診断の約2年前には何らかの症状が出現していることが多いが、てんかんや運動誘発性喘息、神経調節性失神などと誤診される例も少なくない。進行すると易疲労感、顔面や下腿の浮腫、胸痛、喀血などが出現する。■ 分類『ESC/ERS肺高血圧症診断治療ガイドライン2022』に示されたPHの臨床分類を以下に示す8）。1群PAH（肺動脈性肺高血圧症）1.1特発性PAH1.1.1 血管反応性試験でのnon-responders1.1.2 血管反応性試験でのacute responders（Ca拮抗薬長期反応例）1.2遺伝性PAH1.3薬物/毒物に関連するPAH1.4各種疾患に伴うPAH1.4.1 結合組織病（膠原病）に伴うPAH1.4.2 HIV感染症に伴うPAH1.4.3 門脈圧亢進症に伴うPAH（門脈肺高血圧症）1.4.4 先天性心疾患に伴うPAH1.4.5 住血吸虫症に伴うPAH1.5 肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）の特徴をもつPAH1.6 新生児遷延性肺高血圧症（PPHN）2群PH（左心疾患に伴うPH）2.1 左心不全2.2.1 左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）2.2.2 左室駆出率が低下または軽度低下した心不全2.2 弁膜疾患2.3 後毛細血管性PHに至る先天性/後天性の心血管疾患3群PH（肺疾患および/または低酸素に伴うPH）3.1 慢性閉塞性肺疾患（COPD）3.2 間質性肺疾患（ILD）3.3 気腫合併肺線維症（CPFE）3.4 低換気症候群3.5 肺疾患を伴わない低酸素症（例：高地低酸素症）3.6 肺実質の成長障害4群PH（肺動脈閉塞に伴うPH）4.1 慢性血栓塞栓性PH（CTEPH）4.2 その他の肺動脈閉塞性疾患5群PH（詳細不明および/または多因子が関係したPH）5.1 血液疾患5.2 全身性疾患（サルコイドーシス、肺リンパ脈管筋腫症など）5.3 代謝性疾患5.4 慢性腎不全（透析あり/なし）5.5 肺腫瘍血栓性微小血管症（PTTN）5.6 線維性縦郭炎5.7 複雑先天性心疾患■ 予後1990年代まで平均生存期間は2年8ヵ月と予後不良であった。わが国では1999年より静注PGI2製剤エポプロステノールナトリウムが臨床使用され、また、異なる機序の経口肺血管拡張薬が相次いで開発され、併用療法が可能となった。近年では5年生存率は90％近くに劇的に改善してきている。一方、最大限の内科治療に抵抗を示す重症例も一定数存在し、肺移植施設への照会、肺移植適応の検討も考慮される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）右心カテーテル検査による「肺動脈性のPH」の診断とともに、臨床分類における病型の確定、他のPHを来す疾患の除外（鑑別診断）、および重症度評価が行われる。症状の急激な進行や重度の右心不全を呈する症例はPH診療に精通した医師に相談することが望ましい。PHの各群の鑑別のためには、まず左心性心疾患による2群PH、呼吸器疾患/低酸素による3群PHの存在を検索し、次に肺換気血流シンチグラムなどにより肺血管塞栓性PH（4群）を否定する。ただし、呼吸器疾患/低酸素によるPHのみでは説明のできない高度のPHを呈する症例では1群PAHの合併を考慮すべきである。わが国の『肺高血圧症診療ガイダンス2024』に示された診断手順（図1）を参考にされたい9）。図1　PHの鑑別アルゴリズム（診断手順）画像を拡大する■ 主要症状および臨床所見1）労作時の息切れ2）易疲労感3）失神4）PHの存在を示唆する聴診所見（II音の肺動脈成分の亢進など）■ 診断のための検査所見1）右心カテーテル検査（指定難病PAHの診断基準に準拠）（1）肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で25mmHg以上、肺血管抵抗で3単位以上）（2）肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（15mmHg以下）2）肺血流シンチグラム区域性血流欠損なし（特発性または遺伝性PAHでは正常または斑状の血流欠損像を呈する）■ 参考とすべき検査所見1）心エコー検査にて、右室拡大や左室圧排所見、三尖弁逆流速度の上昇（＞2.8m/s）、三尖弁輪収縮期移動距離の短縮（TAPSE＜18mm）、など2）胸部X線像で肺動脈本幹部の拡大、末梢肺血管陰影の細小化3）心電図で右室肥大所見3 治療　（治験中・研究中のものも含む）『ESC/ERSのPH診断・治療ガイドライン2022』を基本とし、日本人のエビデンスと経験に基づいて作成されたPAH治療指針を図2に示す9,10）。図2　PAHの治療アルゴリズム画像を拡大するこれはPAH症例にのみ適応するものであって、他のPHの臨床グループ（2～5群）に属する症例には適応できない。一般的処置・支持療法に加え、根幹を成すのは3系統の肺血管拡張薬である。すなわち、プロスタノイド（PGI2）、ホスホジエステラーゼ 5型阻害薬（PDE5-i）、エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）である。2015年にPAHに追加承認された、可溶性guanylate cyclase（sGC）刺激薬リオシグアトはPDE5-iとは異なり、NO非依存的にNO-cGMP経路を活性化し、肺血管拡張作用をもたらす利点がある。初期治療開始に先立ち、急性血管反応性試験（AVT）の反応性を確認する。良好な反応群（responder）には高用量のCa拮抗薬が推奨される。しかし、実臨床においてCa拮抗薬長期反応例は少なく、3～4ヵ月後の血行動態改善が乏しい場合には他の薬剤での治療介入を考慮する。AVT陰性例には重症度に基づいた予後リスク因子（表）を考慮し、リスク分類に応じて3系統の肺血管拡張薬のいずれかを用いて治療を開始する。表　PAHのリスク層別化画像を拡大する低～中リスク群にはERA（アンブリセンタン、マシテンタン）およびPDE5-i（シルデナフィル、タダラフィル）の2剤併用療法が広く行われている。高リスク群には静注・皮下注投与によるPGI2製剤（エポプロステノール、トレプロスチニル）、ERA、PDE5-iの3剤併用療法を行う。最近では初期から複数の治療薬を同時に併用する「初期併用療法」が主流となり良好な治療成績が示されているが、高齢者や併存疾患（高血圧、肥満、糖尿病、肺実質疾患など）を有する症例では、安全性を考慮しERAもしくはPDE5-iによる単剤治療から慎重に開始すべきである。右心不全ならびに左心還流血流低下が著しい最重症例では、体血管拡張による心拍出量増加・右心への還流静脈血流増加に対する肺血管拡張反応が弱く、かえって肺動脈圧上昇や右心不全増悪を来すことがあり、少量から開始し、急速な増量は避けるべきである。また、カテコラミン（ドブタミンやPDEIII阻害薬など）の併用が望まれ、体血圧低下や脈拍数増加、水分バランスにも十分留意する。初期治療開始後は3～4ヵ月以内に血行動態の再評価が望まれる。フォローアップ時において中リスクの場合は、経口PGI2受容体刺激薬セレキシパグもしくは吸入PGI2製剤トレプロスチニルの追加、PDE5-iからsGC刺激薬リオシグアトへの薬剤変更も考慮される。しかし、経口薬による多剤併用療法を行っても機能分類-III度から脱しない難治例には時期を逸さぬよう非経口PGI2製剤（エポプロステノール、トレプロスチニル）の導入を考慮すべきである。すでに非経口PGI2製剤を導入中の症例で用量変更など治療強化にも抵抗を示す場合は、肺移植認定施設に紹介し、肺移植適応を検討する。2025年8月にアクチビンシグナル伝達阻害薬ソタテルセプト（商品名：エアウィン 皮下注）がわが国でも保険収載された。これまでの3系統の肺血管拡張薬とは薬理機序が異なり、アクチビンシグナル伝達を阻害することで細胞増殖抑制性シグナルと細胞増殖促進性シグナルのバランスを改善し、肺血管平滑筋細胞の増殖を抑制する新しい薬剤である11）。ソタテルセプトは、既存の肺血管拡張薬による治療を受けている症例で中リスク以上の治療強化が必要な場合、追加治療としての有効性が期待される。3週間ごとに皮下注射する。主な副作用として、出血や血小板減少、ヘモグロビン増加などが報告されている。PHに対して開発中の薬剤や今後期待される治療を紹介する。吸入型のPDGF阻害薬ソラルチニブが成人PAHを対象とした第III相臨床試験を国内で進捗中である。トレプロスチニルのプロドラッグ（乾燥粉末）吸入製剤について海外での第II相試験が完了し、1日1回投与で既存の吸入薬に比べて利便性向上が期待できる。内因性エストロゲンはPHの病因の1つと考えられており、アロマターゼ阻害薬であるアナストロゾールの効果が研究されている。世界中で肺動脈自律神経叢を特異的に除神経するカテーテル治療開発が進められており、国内でも先進医療として薬物療法抵抗性PH対する新たな治療戦略として期待されている。4 今後の展望近年、肺血管疾患の研究は急速に成長をとげている。PHの発症リスクに関わる新たな遺伝的決定因子が発見され、PHの病因に関わる新規分子機構も明らかになりつつある。とくに細胞の代謝、増殖、炎症、マイクロRNAの調節機能に関する研究が盛んで、これらが新規標的治療の開発につながることが期待される。また、遺伝学と表現型の関連性によって予後転帰の決定要因が明らかとなれば、効率的かつテーラーメイドな治療戦略につながる可能性がある。5 主たる診療科循環器内科、膠原病内科、呼吸器内科、胸部心臓血管外科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　肺動脈性肺高血圧症（指定難病86）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本肺高血圧・肺循環学会合同ガイドライン（日本循環器学会）（2025年改訂された日本循環器学会および日本肺高血圧・ 肺循環学会の合同作成による肺高血圧症に関するガイドライン）肺高血圧症診療ガイダンス2024（日本肺高血圧・肺循環学会）（欧州ガイドライン2022を基とした日本の実地診療に即したガイダンス）2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension（2022年に発刊された最新版の欧州ガイドライン、英文のみ）患者会の情報NPO法人　PAHの会（肺高血圧症患者と家族が運営している全国組織の患者会）Pulmonary Hypertension Association（世界最大かつ最古の肺高血圧症協会で16,000人以上の患者・家族・医療専門家からなる国際的なコミュニティ、日本語選択可） 1） Michelakis ED, et al. Circulation. 2008;18:1486-1495. 2） Morrell NW, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54:S20-31. 3） Guignabert C, et al. Circulation. 2023; 147: 1809-1822. 4） 永井礼子. 日本小児循環器学会雑誌. 2023; 39: 62-68. 5） Austin ED, et al. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5:336-343. 6） Ma L, et al. N Engl J Med. 2013;369:351-361. 7） Kerstjens-Frederikse WS, et al. J Med Genet. 2013;50:500-506. 8） Humbert M, et al. Eur Heart J. 2022;43:3618-3731． 9） 日本肺高血圧・肺循環学会. 肺高血圧症診療ガイダンス2024. 10） Chin KM, et al. Eur Respir J. 2024;64:2401325. 11） Sahay S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210:581-592. 公開履歴初回2013年07月18日更新2025年11月06日

　ソーシャルメディアは10代の子どもの脳の力を低下させている可能性のあることが、新たな研究で示唆された。9〜13歳にかけてのソーシャルメディアの利用時間の増加は、読解力、記憶力、言語能力などの認知テストの成績が低いことと関連していたという。米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）小児科分野のJason Nagata氏らによるこの研究結果は、「Journal of the American Medical Association（JAMA）」に10月13日掲載された。　Nagata氏は、「この研究では、ソーシャルメディアの使用時間が少なくても、認知能力の低下と関連していることが示された。この結果は、思春期初期の脳がソーシャルメディアへの露出に特に敏感である可能性を示唆しており、こうしたプラットフォームは年齢に合った形で導入することと、注意深く監視することの重要性を強調している」と述べている。　この研究でNagata氏らは、米国最大の長期脳発達研究である思春期脳認知発達（Adolescent Brain Cognitive Development；ABCD）研究の参加者6,554人（女児48.9％）のベースライン（2016〜2018年、9〜10歳）、1年後（2017〜2019年）、2年後（2018〜2020年）の3時点のデータを解析した。グループベースの軌跡モデリングにより対象者の1日当たりのソーシャルメディア使用時間の推移を分析し、使用しない/使用時間が極めて少ない群（13歳時点で0.3時間/日、57.6％）、低レベルから増加した群（＋1.3時間/日、36.6％）、高レベルから増加した群（＋3時間/日、5.8％）の3群に分類した。　その結果、使用しない/使用時間が極めて少ない群と比較して、低レベルから増加した群および高レベルから増加した群では、音読認識テストのスコアがそれぞれ−1.39点と−1.68点、エピソード記憶を評価するPicture Sequence Memory Testのスコアが−2.03点と−4.51点、絵画語彙発達検査のスコアが−2.09点と−3.85点、総合スコアが−0.85点と−1.76点、低いことが明らかになった。　Nagata氏は、「これらの差は軽微だったが一貫して認められた。読解力や記憶力といった認知能力は学習の基盤となるため、たとえ大規模集団におけるわずかな低下であっても、教育に重要な影響を与える可能性がある」と述べている。　Nagata氏らは、一部の子どもは宿題をせずにソーシャルメディアを見ていて、それが教育と発達に影響を与えているのではないかと疑っている。Nagata氏は、「ソーシャルメディアは非常に双方向的であり、読書や学業に費やす時間を奪ってしまう。幼い頃から健全なスクリーン習慣を身につけることは、学習と認知能力の発達を守るのに役立つ可能性がある」と話している。 　さらにNagata氏らは、この研究結果は、日中の携帯電話の使用を制限するという学校による最近の取り組みや、ソーシャルメディアに対する年齢制限の強化といったより厳格な対策を裏付けるものだとの見方を示している。ただし、研究グループは、この研究は観察研究であるため、ソーシャルメディアの使用と子どもの認知能力との間の直接的な因果関係が明らかにされたわけではないことも指摘している。

レポーター紹介2025年10月17～21日に、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2025）がドイツ・ベルリンで開催され、後の実臨床を変えうる注目演題が複数報告された。国立がん研究センター東病院の坂東 英明氏が消化器がん領域における重要演題をピックアップし、結果を解説する。上部消化器編は こちら4.【大腸がん】CheckMate 8HW試験のupdate（#LBA29）切除不能MSI-H/dMMR大腸がんに対してNIVO＋IPIの有効性を検証したランダム化第III相試験であるCheckMate 8HW試験。各施設で行われたMSI/MMR判定より中央判定でMSI-H/dMMRと判定された症例における解析では、NIVO＋IPIの化学療法もしくはNIVO単剤と比較したPFSの有効性の差がより明らかになっていた。今回は、事前に計画されていた、中央判定でMSI-H/dMMRと判定された症例における1次治療におけるNIVO＋IPI vs.NIVOのPFS最終解析と、すべての治療におけるNIVO＋IPI vs.NIVOのOS最終解析の結果が報告された。1次治療におけるNIVO＋IPI vs.NIVOのPFSは事前に設定されたp＜0.0383の閾値に到達しなかったものの、HRは0.69（95％CI：0.48～0.99、p＝0.0413）と臨床的に意義のある差を認めた。OSにおいてもすべての治療ラインにおけるNIVO＋IPI vs.NIVOのOSはHR：0.61（95％CI：0.45～0.83）と良好な結果であったが、予測されていたイベントの69％しか発生しておらず、immatureな結果であった。いずれにしても、これらの結果はNIVO＋IPIがMSI-H/dMMR大腸がんにおける標準治療であることを支持するものである。5.【大腸がん】BREAKWATER試験のctDNA解析（#729MO）切除不能BRAF V600E変異大腸がんの1次治療としてmFOLFOX6＋エンコラフェニブ＋セツキシマブ（EC）とECと化学療法＋ベバシズマブの3群を比較したBREAKWATER試験では、すでに奏効率（ORR）、PFS、OSにおいて有効性が検証されている。今回は事前に設定されていたBRAFの変異アレル頻度（variant allele frequency：VAF）に基づくctDNA検査と組織検査の一致、治療効果、治療に対する耐性との関係を解析した。ctDNA検査はGuardant Infinityが用いられた。組織のBRAF変異とctDNAのBRAF変異は高い一致が認められ、tumor burden（転移巣の腫瘍径の総和）とctDNAの検出には関連性が認められた。ctDNAのVAFにかかわらず、mFOLFOX6＋ECは他治療と比較して良好なORRとOSを認めた。経時的な測定ではmFOLFOX6＋EC症例で最も速やかなVAFの低下とその後の治療経過でも低下の維持が認められ、2コース目Day15におけるctDNA未検出が良好なOSと関連するとともに、そのような症例がmFOLFOX6＋EC症例で最も多く認められた。mFOLFOX6＋EC症例はEC症例より長期の治療が可能であったにもかかわらず、治療終了時のKRAS、NRAS、MAP2K1変異、MET遺伝子増幅など耐性獲得変異などの検出がより少なかった。これらの結果は、mFOLFOX6＋ECの標準治療としての地位をより強化するものである。6.【大腸がん】DESTINY-CRC02試験の最終解析（#737MO）切除不能HER2陽性大腸がんに対して抗HER2抗体薬物複合体であるトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の有効性を検討した多施設共同第II相試験であるDESTINY-CRC02試験は、HER2陽性（IHC 3+またはIHC 2+/ISH+）122例を対象に、T-DXd 5.4mg/kgおよび6.4mg/kg（各40例、追加42例）を3週ごとに投与し、主要評価項目は独立中央判定による確定奏効率（confirmed ORR：cORR）であった。最終解析では、追跡期間中央値が5.4mg/kg群14.2ヵ月、6.4mg/kg群12.7ヵ月に延長され、主要評価項目のcORRはそれぞれ37.8％（95％CI：27.3～49.2）および27.5％（14.6～43.9）と、5.4mg/kg群でより高い奏効率を示した。PFSは中央値5.8ヵ月vs.5.5ヵ月、OSは15.9ヵ月（12.6～18.8）vs.19.7ヵ月（9.9～25.8）であり、奏効期間（duration of response：DOR）は両群とも5.5ヵ月であった。安全性では、Grade3以上の有害事象が5.4mg/kg群で42.2％、6.4mg/kg群で48.7％に認められ、間質性肺疾患（ILD）はそれぞれ9.6％（主にGrade1～2）、17.9％と用量依存的な増加を示したが、新たな安全性シグナルは確認されなかった。これらの結果から、T-DXd 5.4mg/kgが有効性と安全性のバランスに優れた推奨用量と結論付けられた。この結果は標準治療後のHER2陽性大腸がんにおけるT-DXdの有用性を確立するものである。7.【大腸がん】STELLAR-303試験（#LBA30）現時点でMSI-H/dMMR以外の転移を有する大腸がんに対して免疫チェックポイント阻害薬がOSを有意に改善した第III相試験は存在しない。zanzalintinibはTAM kinase、MET、VEGFレセプターを阻害するマルチキナーゼ阻害薬であり、STELLAR-001試験でzanzalintinibとアテゾリズマブ（Atezo）の併用で良好な治療効果と許容される毒性を認めていた。その結果に基づき、ランダム化非盲検第III相試験であるSTELLAR-303試験が前治療のある転移性大腸がんに対して実施された。MSI-H/dMMR以外の標準治療終了後の転移性大腸がん901例をzanzalintinib＋Atezo群（451例）とレゴラフェニブ群（450例）に1：1に割り付け、主要評価項目は、ITT症例におけるOSと肝転移を持たない症例におけるOSとdual primaryとなっていた。ITT症例におけるOS中央値でzanzalintinib＋Atezo群10.9ヵ月vs.レゴラフェニブ群9.4ヵ月（HR：0.80、95％CI：0.69～0.93、p＝0.0045）と統計学的に有意な差を認めた。肝転移のない症例においても中間解析でOS中央値15.9ヵ月vs.12.7ヵ月（HR：0.79、95％CI：0.61～1.03、p＝0.087）と良好な傾向が認められた。サブグループ解析でもすべてのサブグループで試験治療が良好な傾向であり、肝転移ありの症例でも良好な結果であった。PFSにおいても、中央値でzanzalintinib＋Atezo群3.7ヵ月vs.レゴラフェニブ群2.0ヵ月（HR：0.68、95％CI：0.59～0.79）と良好な結果であった。安全性においてはGrade3の有害事象がzanzalintinib＋Atezo群56％vs.レゴラフェニブ群33％であったが、治療関連死は両群ともにまれであった。zanzalintinib＋AtezoはMSI-H/dMMR以外の転移性大腸がんにおいて今後の治療オプションとなりうるが、治療効果の上乗せは大きくなく（中央値で1.5ヵ月）、日本は参加していない試験であり、今後各国での承認および本邦における導入の動向が注目される。8.【結腸がん】DYNAMIC-III試験（#LBA9）StageIII切除後結腸がんの標準治療は、リスクに応じて3～6ヵ月のオキサリプラチンベースの術後補助化学療法である。DYNAMIC-III試験はctDNAの結果を基にStageIIIの結腸がんに対してctDNA-positive症例には治療のescalation（ASCO 2025で報告済み）、ctDNA-negative症例には治療のde-escalationを実施する治療の有効性を検証するランダム化第II/III相試験である。今回、ctDNA-negative症例に治療のde-escalationを実施するコホートの結果が報告された。ctDNAの情報を基に治療を実施する群（事前に治療を規定して、ctDNAの結果を基にde-escalation）と主治医判断の下に治療を実施する群（ctDNAの結果はブラインド）に1：1に割り付けた。主要評価項目は3年RFSであり、非劣性マージンを7.5％とし、750例が必要と算出された。ctDNA-negative症例が75％と想定され、トータルで1,002例がランダム化された。ctDNA-negative cohortでは752例が対象となり、3～6ヵ月のオキサリプラチンベースの治療が行われた症例がde-escalation群で34.8％、標準治療群で88.6％（RR：0.41、p＜0.001）と有意に少なく、治療関連の入院、Grade3～4の治療関連の有害事象も有意に少ない結果であった。3年RFSはde-escalation群で85.3％、標準治療群で88.1％であり、非劣性マージンである7.5％の95％CIの下限を満たさない結果であった。臨床的なLow Risk（T1-3N1）とHigh Risk（T4 and/or N2）の比較では、High Risk群でde-escalation群がより不良な結果であった。ctDNA陰性例と陽性例の比較では、陰性→陽性群でctDNA量が少ない群の順番でRFSが良好であった。ctDNAの情報を基にしたde-escalationの戦略はさらなる検討が必要と結論付けられた。

　複数の医療機関に通う高齢者は多いが、受診する施設数が多ければ多いほど恩恵が増すのだろうか。今回、高齢者を対象とした大規模コホート研究で、複数施設受診が死亡率低下と関連する一方、医療費や入院リスクが上昇することが明らかとなった。不要な入院を予防するという観点からは最適な受診施設数は2〜3件とされ、医療の質と負担を両立させる上での示唆が得られたという。研究は慶應義塾大学医学部総合診療教育センターの安藤崇之氏らによるもので、詳細は9月1日付で「Scientific Reports」に掲載された。　高齢者では、複数の併存疾患を抱える人も少なくない。多疾患は死亡率や要介護、入院率、医療費の増加と関連しており、高齢化社会を特徴とする先進国の医療制度に大きな課題をもたらしている。特に日本では、多疾患を持つ高齢者の増加に伴い、「ポリドクター（polydoctoring、複数の医師による診療）」と呼ばれる現象が社会的な問題となっている。「ポリドクター」は、異なる医師や医療施設が患者を管理することで、ケアの分断や医療費の増加を招くリスクがある点が懸念されている。　著者らは以前、高齢者のポリドクターの背景として、眼疾患や骨粗鬆症、前立腺疾患、変形性関節症といった慢性疾患が関連することを示した。しかし、ポリドクターが患者の転帰にどのように影響するかは十分に解明されていない。そこで著者らは、日本の大規模保険請求データベースを用い、多疾患を抱える高齢者の定期通院施設数（RVF）と、死亡や入院などの転帰との関連を明らかにするため、後ろ向きコホート研究を実施した。　本研究では、DeSCヘルスケア株式会社が提供するデータベースを用い、75～89歳の複数の慢性疾患を有する患者233万8,965人を解析対象とした。追跡期間は2014年4月～2022年12月であった。主要評価項目は全死亡率とした。副次評価項目は全入院、外来ケアで予防可能な疾患（ACSC）による入院、外来医療費が含まれた。いずれの評価項目も多変量Cox比例ハザードモデルを用いて、補正ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。各群の比較はRVFが1施設の群を基準として行った。　解析対象の中央値年齢は78歳で、参加者の58％が女性だった。RVFの中央値は2施設、併存疾患の中央値は5つであった。外来医療費の中央値は37万1,230円だった。追跡期間中に33万8,249人（14.5％）が死亡し、122万201人（52.2％）が入院した。そのうち29万1,376人（12.5％）はACSCによる入院であった。　全死亡に対する多変量Cox比例ハザードモデルでは、RVFが0施設の群（定期受診なし）が最も死亡率が高く、RVFの施設数が増えるにつれて生存率は改善した。RVFが0施設の参加者の死亡リスクは最も高く、ハザード比（HR）は3.23（95％CI 3.14～3.33、P＜0.0001）であった。一方、RVFが5施設以上の参加者では死亡リスクが最も低く、HRは0.67（95％CI 0.62～0.73、P＜0.0001）であった。ACSCによる入院では、2～3施設の群で入院率が最も低く、RVFが5施設以上になると再び入院率が上昇するU字カーブを描いた。　外来医療費についても、RVFの施設数が増えるにつれて費用も増加する傾向が見られた。RVFが5施設以上の参加者では、RVFが1施設の参加者に比べ外来医療費が3.21倍（95％CI 3.17～3.26、P＜0.0001）に増大した。　本研究について著者らは、「ポリドクターは死亡率を低下させる一方で、入院率や医療費の増加とも関連しており、ACSCによる入院を最小化する最適な受診施設数は2～3施設であることが示された。これらの結果は、高齢化社会において、ケアの連携や医療資源の管理を改善しつつ、ポリドクターのメリットとコストのバランスをとる戦略の必要性を示している」と述べている。　なお、RVFが5施設以上になると再び入院率が上昇する理由については、関与する医療機関が多すぎるとケアの継続性が損なわれ、全体的なメリットが減少する可能性を指摘している。