リオシグアト（本邦では承認申請中）は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者の運動能を改善し、肺血管抵抗やN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）などの改善をもたらすことが、ドイツ・ギーセン大学のHossein-Ardeschir Ghofrani氏らが行ったPATENT-1試験で示された。リオシグアトは可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬と呼ばれる新たなクラスの薬剤で、内因性の一酸化窒素（NO）に対するsGCの反応性を高める作用、およびNOの刺激がない状態での直接的なsGC刺激作用という2つの作用機序を持ち、第1相、第2相試験でPAH患者の血行動態や運動能の改善効果が確認されていた。NEJM誌2013年7月25日号掲載の報告。症候性PAHに対する効果をプラセボ対照試験で評価　PATENT-1試験は、症候性PAH患者に対するリオシグアトの有用性を評価する第3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験。対象は、肺血管抵抗＞肺血管抵抗＞300dyne・sec・cm-5、肺動脈圧＞25mmHg、6分歩行距離150～450mの症候性PAH（特発性PAH、家族性PAH、結合組織病・先天性心疾患・肝硬変症状のある門脈圧亢進症に伴うPAH、食欲抑制薬やアンフェタミンの使用によるPAH）患者であった。　参加者は、プラセボ群、リオシグアトを最大2.5mg（1日3回、経口投与）まで投与する群、最大1.5mg（同）まで投与する群の3群に無作為に割り付けられた。1.5mg群には探索的検討を目的とする患者が含まれ、有効性の解析からは除外された。PAHに対する治療のみを受けている患者や、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタノイド（非静脈内投与）の投与を受けている患者の参加は可とした。　主要評価項目は、ベースラインから12週までの6分間歩行距離の変化とした。副次的評価項目は、肺血管抵抗、NT-proBNP、WHO肺高血圧症機能分類などであった。6分間歩行距離が30m延長　2008年12月～2012年2月までに443例が登録され、プラセボ群に126例、リオシグアトの最大用量2.5mg群に254例、最大用量1.5mg群には63例が割り付けられた。全体の平均年齢は51歳、女性が79％、特発性PAHが61％と最も多く、WHO機能分類クラスII/IIIが95％を占めた。38例が12週の治療を完遂できなかった。　12週後の6分間歩行距離は2.5mg群が平均30m延長し、プラセボ群は平均6m短縮した（最小二乗平均差：36m、95％信頼区間[CI]：20～52、p＜0.001）。リオシグアトにより、PAH以外の治療は受けていない患者や、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタノイドの投与を受けている患者においても、6分間歩行距離が改善された。　肺血管抵抗（p＜0.001）、NT-proBNP（p＜0.001）、WHO機能分類クラス（p＝0.003）、臨床的増悪までの期間（p＝0.005）、Borg呼吸困難スコア（p＝0.002）も、2.5mg群で有意に改善したが、QOLには有意な差を認めなかった（p＝0.07）。　最も頻度の高い重篤な有害事象として、失神がプラセボ群の4％、2.5mg群の1％に認められた。　著者は、「リオシグアトにより、6分間歩行距離や肺血管抵抗のほか、有効性に関する副次評価項目のほとんどが改善された。一方、HIV感染症、住血吸虫症、慢性溶血性貧血に伴うPAHや、ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害薬、静脈内プロスタノイドの投与を受けている患者は除外されているため、これらの患者に対する効果は不明である」としている。

　青年期の統合失調症に対するアリピプラゾール（商品名：エビリファイ）の症状改善は、服用開始後早期にみられ、寛解を予測する時期は服用開始3週時点が最も適切であることが、米国・ザッカーヒルサイド病院のChristoph U. Correll氏らによる無作為化二重盲検プラセボ対照試験の事後解析の結果、明らかにされた。Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry誌2013年7月号（オンライン版2013年6月5日号）の掲載報告。　成人の慢性統合失調症において、症状改善の大半は抗精神病薬服用後2、3週に認められ、2週時点で無反応の場合は、その後の無反応が予測される。研究グループは、そのようなデータ（抗精神病薬に対する反応の軌跡と、早期の抗精神病薬効果から最終的なアウトカムが予測されることについて）が、いまだ得られていない青年期の統合失調症について調べることを目的に、6週間にわたる無作為化二重盲検プラセボ対照試験の事後解析を行った。被験者は、13～17歳の統合失調症患者（アリピプラゾール群196例、プラセボ群98例）であった。アリピプラゾール治療により重大症状の改善が服用開始直後の2、3週間で認められるのか、および早期反応（ER：PANSS総スコア改善≧20％）vs.早期無反応（ENR：同改善＜20％）の臨床アウトカムの予測について評価した。評価は、服用開始2週時点（ER2/ENR2）と3週時点（ER3/ENR3）について行い、また最終的な反応はPANSS総スコア改善≧40％とした。　主な結果は以下のとおり。・2週時点までに50％近いPANSS総スコア改善の達成が認められた。3週時点までには最大75％のPANSS総スコア改善達成が認められた。・ER2/ER3群は、ENR群よりも、PANSS総スコア、PANSSの陽性・陰性サブスケールスコア、至適な機能的アウトカムの改善が有意に大きかった。・概してER3のほうがER2よりも、アウトカム予測についての感度、特異度、陽性・陰性適中率が良好であった。・6週時点の寛解達成は、ER2群はENR2群よりも8.8倍（95％CI：4.0～19.4）、ER3群はENR3群よりも8.6倍（同：4.5～16.6）有意に多かった（p＜0.0001）。有害事象の発生は同程度であった。・以上のように、成人の慢性統合失調症と同様に、早期の青年期統合失調症においても、アリピプラゾール治療開始早期で大半の症状が改善された。また3週時点の改善が、臨床アウトカムを予測するのに最も適切であった。・これらの結果を踏まえて著者は、「試験を延長して実施する必要はあるが、今回の試験の結果は、臨床意思決定に活かしてよいであろう」と結論している。関連医療ニュース アリピプラゾールと気分安定薬の併用、双極性障害患者の体重増加はどの程度？ 早期統合失調症、認知機能にGABA作動性抑制が関連 小児双極I型障害に対するアリピプラゾールの効果は？

　オーストラリア・トーマスウォーカー病院のPhilip Hazell氏らは、小児および思春期うつ病に対する三環系抗うつ薬の有効性を評価することを目的に、Cochrane reviewの最新版について報告を行った。その結果、小児うつ病の治療に三環系抗うつ薬は有用でなく、思春期患者に対してはその使用を支持するエビデンスはわずかであることを報告した。成人のうつ病に三環系抗うつ薬は有効であるが、小児および思春期患者を含む個別の研究においては疑問の余地が残されており、これら患者集団への処方は一般的ではない。研究グループは、小児および思春期のうつ病に対する三環系抗うつ薬の有効性を正確に評価することは、同世代のうつ病における他の薬剤治療の有効性と比較するうえでも有用であるとして本レビューを行った。Cochrane database of systematic reviewsオンライン版2013年6月18日の掲載報告。　小児および思春期うつ病に対する三環系抗うつ薬の効果をプラセボと比較検討するとともに、これら患者集団で三環系抗うつ薬に対する反応性に相違があるか否かを評価することを目的として、Cochrane reviewを行った。同様の検討は2000年に最初の報告がなされ、以降2002年、2006年、2010年と更新されており、本報告は最新版である。2013年4月12日までのCochrane Depression, Anxiety and Neurosis Review Group's Specialised Register（CCDANCTR）を基に検索を行った。CCDANCTRには、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）（すべての年）、EMBASE（1974～）、MEDLINE（1950～）およびPsycINFO（1967～）などの文献データベース中の無作為化対照試験が含まれる。過去に発表されたレビュー文献および未発表の研究について言及している文献についてクロスチェックを行った。また、米国児童思春期精神医学学会（American Academy of Child and Adolescent Psychiatry）の学会誌において関連する抄録にもあたり、1978～1999年の同学会誌を手作業で検索した。そして、これらの中から6～18歳のうつ病患者を対象に、経口三環系抗うつ薬とプラセボを比較検討している無作為化対照試験を選択した。　主な結果は以下のとおり。・14試験の590例を解析対象とした。主要アウトカム（プラセボと比較した有効性）において全般的に相違はみられなかった（リスク比[RR]：1.07、95％信頼区間[CI]：0.91～1.26、9試験、454例）。・うつ症状のわずかな軽減が認められたが（標準平均差[SMD]：－0.32、95％CI：－0.59～－0.04、13試験、533例）、エビデンスの質は低かった。・サブグループ解析では、うつ症状の若干の軽減が思春期患者で認められ（SMD：－0.45、95％CI：－0.83～－0.007）、小児においてはごくわずかな変化にとどまった（SMD：0.15、95％CI：－0.34～0.64）。・三環系抗うつ薬群では、めまい（RR：2.76、95％CI：1.73～4.43、5試験、324例）、起立性低血圧（RR：4.86、95％CI：1.69～13.97、5試験、324例）、振戦（RR：5.43、95％CI：1.64～17.98、4試験、308例）、口渇（RR：3.35、95％CI：1.98～5.64、5試験、324例）がプラセボ群に比べ高頻度に認められたが、その他の有害事象の発現に差はみられなかった。・信頼区間の幅が広かったことから、有害事象に対するエビデンスの質は非常に低いと考えられた。・年齢、治療方法、三環系抗うつ薬の種類、アウトカム指標などに関して試験間で不均質性がみられた。・うつ症状の軽減に対し統計学的な不均質性が確認されたが、寛解または有効率については確認されなかった。・このように、統合データの解析結果については慎重に評価すべきである。・これら試験においては、バイアスのリスク、高い脱落率、評価手段、アウトカムの臨床的意義など、各試験で異なることの多いこれらについて情報が限られており、いずれの試験もバイアスのリスクが低いとは判断しなかった。・以上より、三環系抗うつ薬は小児うつ病の治療に有用ではなく、思春期患者に対してはその使用を支持するわずかなエビデンスがあると言える。関連医療ニュース 抗うつ薬による治療は適切に行われているのか？：京都大学 日本人のうつ病予防に期待？葉酸の摂取量を増やすべき SSRI＋非定型抗精神病薬の併用、抗うつ作用増強の可能性が示唆

大塚 頼隆 氏福岡和白病院循環器内科はじめに糖尿病（DM）および境界型糖尿病（IGT）患者の罹患数は、今後も全世界で増加の一途をたどると推測されている1）。現在、日本のDM有病率は全世界の第6位であり1）、また、厚生労働省のDM実態調査からもDM患者数は年々増加傾向にあり、2007年時点でDMかDMの可能性が否定できない人数は2,210万人に達すると報告されている2）。日本人において、DM（特に2型DM）患者は非DM患者に比べて心血管疾患、特に冠動脈疾患の発症のリスクが2～4倍に増加することが、久山町研究3）やJapan DiabetesComplications Study（JDCS）4）などの疫学調査から明らかである。また、舟形町研究からも、DMばかりでなく、IGTも心血管病のリスクファクターであることは明らかである3）。DMやIGTは、高血糖や酸化ストレスの増大ばかりでなく、インスリン抵抗性、高血圧、脂質代謝異常などの合併により複合的な病態を呈し、動脈硬化が進展すると考えられている。特に、食後過血糖（glucose spikes）は炎症・酸化ストレス増加により動脈硬化進展およびプラークの不安定化を招き、血管不全を起こす重要な因子と考えられている5）。事実、DM患者を長期観察したDiabetes Intervention Study（DIS）により、食後過血糖が心筋梗塞症の発症を増加させることが明らかとなり6）、食後過血糖が動脈硬化の強い促進因子であることも報告されている7）。本稿では、日本でも今後も増加し、他のリスクファクターよりも未だ解決されていないことが多いDMやIGTを有する患者における経皮的冠動脈インターベンション（PCI）のエビデンスについて概説する。1）糖尿病合併の虚血性心疾患患者の冠動脈の特徴欧米の報告によると、DM患者の死因の約80％が動脈硬化性疾患によるものであり、その約7割以上が冠動脈疾患によるものである。DM患者の冠動脈疾患の死亡率が高い原因として、（1）無症候性であることがしばしばあり、発見が遅れる（2）多枝病変、重症左主幹部病変、びまん性病変であることが多く、重症かつ治療難治性である（3）心機能低下症例（拡張能障害を含めた）が多い（4）経皮的冠動脈形成術後の再狭窄率が高い（5）多数のリスクファクター合併や他の合併症が多いなどの特徴があるなどが考えられる8）。また、2型DM患者における心血管病発症率や死亡率は、非DM患者に比し、男性の場合約2倍、女性の場合は約4倍で、特に女性においてDMと非DMとの差は顕著である9）。われわれは、耐糖能異常患者の冠動脈病変の特徴を明らかにするために、冠動脈造影を施行しOGTTを施行した534名の冠動脈の定量的冠動脈解析を行い、平均血管径および平均狭窄病変長を算出した10）。また、その2つの冠動脈指標に寄与している因子も同時に解析した。その結果、平均血管径は「正常耐糖能」「IGT」「preclinical DM」「treated DM」の順に小さくなり、平均狭窄病変長もその順に長くなることが証明された（本誌p21の図1を参照）。つまりこの結果は、耐糖能の病状が進むほどプラーク増加に伴い血管径が細くなり、びまん性の病変になることを示している。また、血管径および狭窄病変長に食後過血糖が強く関与していることがこの検討からは示唆された。このような特徴は、血管内超音波で調べられた研究におけるプラーク量が、非DM患者に比しDM患者において有意に多いことと一致するデータと考えられる11）。2）PCI後の予後上記のような冠動脈の特徴を持つDM患者は、PCI後の再狭窄率が高く、長期的な心血管イベント率が高いことが以前から知られている。われわれは、この冠動脈の特徴と耐糖能異常が、PCI後の長期の予後にどのように関与しているかを検討した12）。PCI対照血管径を、2.5mm以上と未満で大血管径、小血管径とに分け、「小血管径＋耐糖能異常グループ」「小血管径＋正常耐糖能グループ」「大血管径＋耐糖能異常グループ」「大血管径＋正常耐糖能グループ」の4群に分類し、PCI後の長期予後を検討した。小血管径＋耐糖能異常グループは早期から心血管イベントが多く予後は不良であるが、大血管径であっても耐糖能異常があるグループは特に5年後より心血管イベントが増加し、長期的に予後不良であることが判明した（本誌p22の図2を参照）。また、多変量解析により、耐糖能異常が心血管イベントおよび死亡に大きく関与することが示され、PCI後の患者において長期的な予後に耐糖能異常そのものが大きな因子であることが明らかとなった。最近のimaging modalityを用いた研究では、急性冠症候群患者において、DM患者は非DM患者に比べて、不安定プラークを意味するTCFA（thincap fibroatheroma）が多く存在していることが明らかとなった13）。また、DMの罹病歴が長い患者ほどプラーク量が多く、TCFAの比率が高いことも証明されている14）。つまり、耐糖能異常をもつ患者は血管性状も悪く、“質も悪い”ということになる。局所治療のPCIのみでは、血管全体が悪いDM患者の長期予後の改善効果には結びつかないのである。このことはPCI（局所治療）を行った後も、DM患者においてはよりintensiveな動脈硬化治療を長期に行わなければならないことを意味している。3）PCIまたはCABG経皮的バルーン血管形成術（POBA）およびベアメタルステント（BMS）時代のDM患者は、非DM患者に比べて再狭窄率が高く、治療に難渋する症例も多々存在した。しかし、薬剤溶出性ステント（DES）の登場により再狭窄率は激減し、再狭窄率が高かったDM患者においても再狭窄率は激減している15）。DESを用いたPCIが標準治療となった現在、複雑病変や多枝病変についても良好な成績が示されている。しかしながら、DMが合併した多枝病変の治療において、血行再建の選択は難しい問題である。POBA時代のBARI研究においては、DMを有する患者において、冠動脈バイパス術（CABG）の方がPOBAによるPCI治療に比べて、長期的に死亡率が有意に低いことが示されている16）。POBA（6 trials）およびBMS（4 trials）を用いたPCI治療とCABGを比較したメタ解析によると、約5年予後において全体では死亡、心筋梗塞の発生率に両群間に差はなく、再血行再建率はCABGが有意に低いという結果であった17）。一方、DM患者のみのサブ解析では、BARI研究と同様にPCI治療群において死亡率が有意に高いという結果であった17）。再狭窄の問題とは別に、PCIがlesion treatmentであるのに対して、CABGはvessel treatmentであるため、血管全体が悪いDM患者においてCABGの方が血管保護的に働く（バイパスされている血管にイベントが生じても、心血管イベントに繋がらない）のではないかと推測される。一方、薬物療法が発達した現在、DM患者に対してDESを用いたPCIとCABGを比較した最近の研究においては、短期から中期予後において、少なくとも死亡・心筋梗塞・脳卒中の発生率において両群間に差がないことが示されている（本誌p23の図3を参照）18-20）。CARDia試験においてはDESまたはBMS vs. CABGが、SYNTAX試験のサブグループにおいてはpaclitaxel-eluting stent vs. CABGが比較検討されている（本誌p24～25の図4を参照）。これらの報告からは、DM患者における血行再建において未だ再血行再建率はPCI群が高いが、脳血管イベントに関してはCABGが高いことが示されている。また、SYNTAX scoreを用いた解析で、冠動脈が重症な患者ほどCABGの心血管イベントが低いことが報告されており（本誌p24～25の図4を参照）21）、DM患者の治療選択の際に冠動脈の重症度は大きな因子である。われわれも、多枝病変を有するDM患者に対するoff-pump CABGとDES（sirolimus-eluting stent）を用いたPCIの3年予後を検討しており、3年の死亡、心筋梗塞を含めた総心血管イベントに両群間で差は認めないが、PCIは再血行再建率が有意に高く、CABGは脳血管イベントが有意に高いという結果が得られた（本誌p26の図5を参照）22）。また、SYNTAX scoreはCABGで有意に高値であった。このデータはrandomized controlled trialではないので、すべての多枝病変を有するDM患者にこの結果を当てはめることはできない。しかし、内科医・外科医が患者背景および冠動脈の重症度からPCIまたはCABGの選択を適切に判断すれば、DM合併多枝病変患者においてもDESを用いたPCIで良好な成績が期待できると思われる。また、PCIとCABGの直接比較試験ではないが、DM合併の虚血性心疾患患者を対象に、「早期血行再建＋積極的薬物療法」と「積極的薬物療法単独」とを比較したBARI-2D研究では23）、積極的薬物療法単独群の42％が血行再建へ移行したが、両群間に死亡率の差はなく、より重症冠動脈病変が多いCABG群のほうが薬物療法群より心筋梗塞発症率が少ないことが報告された。つまり、血行再建を行う上で積極的薬物療法は不可欠であるのは間違いなく、重症冠動脈病変にはCABGがより有効であることが示唆される。長期のイベントにおいては、未だ十分なデータの蓄積はないが、RAS系降圧薬、スタチンや抗血小板薬などの内科的治療が発達した現在、多枝病変をもつDM患者におけるPCI治療の位置づけが今後のデータによりはっきりするのではないかと考えられる。特に、第1世代のDESに比べ、安全性および有効性が良好な第2・第3世代のDESでのデータが待たれる。現状では、DM合併の虚血性心疾患患者は予後不良と認識し、積極的薬物療法を行いつつ、個々の患者背景、冠動脈病変の重症度を十分評価した上で、心臓血管外科医との適切な検討のもと治療戦略を立てて治療に当たるべきであると考えられる。4）再狭窄への対応DMは、ステント留置後のステント内再狭窄において最も重要なリスク因子の1つである。ステント留置後の再狭窄の原因は新生内膜の増生であるが、DM患者へのステント留置後のステント内新生内膜の増生は、非DM患者へのステント留置後に比べて多いことが知られている。それは、DM患者の血管性状（4つの重要な因子）が大きく関与している（本誌p27の表1を参照）24）。DMでは、高血糖、インスリン抵抗性だけでなく、先にも述べたように高血圧や脂質代謝異常の合併により複合的な病態を有しており、DM患者に合併した多数のリスク因子の合併が新生内膜の増生や動脈硬化進展に寄与しているところが大きい。DMは慢性高血糖状態によりprotein kinase Cの活性化に伴う酸化ストレスの産生亢進や、NF-κBの活性化を介した炎症性サイトカインや増殖因子の分泌を促進し、内皮障害、血管拡張障害および動脈硬化進展を引き起こしている25）。しかし、血糖を下げる糖尿病治療薬において、現在のところ、再狭窄を予防できる確立したエビデンスはない。また、転写調節因子のperoxisome proliferator-activated receptor（PPAR）-γは、インスリン抵抗性の改善や脂肪細胞の分化誘導、および抗炎症作用などと関連していることが報告され、それにより動脈硬化進展や再狭窄予防に作用することが知られている25）。PPAR-γのアゴニストでインスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン薬は、炎症反応、LDLコレステロール、中性脂肪などの減少効果を持ち合わせ、動物実験により平滑筋細胞の増殖抑制や再狭窄予防効果が確認されている26）。また、いくつかの臨床研究において、チアゾリジン薬がステント内再狭窄を抑制することが報告されており27-29）、最近のメタアナリシスでもチアゾリジン薬がDM患者の再狭窄を予防するばかりでなく30）、非DM患者においても再狭窄予防効果があることが報告されている31）。このことは、チアゾリジン薬が血糖降下作用ばかりでなく、他の多面的効果により再狭窄を予防する可能性が示唆されるデータと考えられる。また、PERISCOPE試験におけるスルホニルウレア（SU）薬との比較では、チアゾリジン薬が動脈硬化進展抑制（むしろ退縮）する可能性を示した32）。一方、SU薬やインスリンに比べ、心筋梗塞症および死亡の減少に効果があることがUKPDS 80において報告されたメトホルミンが33）、PCI後のDM患者の心筋梗塞症や再血行再建術の発生を減らすことがいくつかの臨床試験で報告されており34, 35）、現在のところ、チアゾリジン薬、メトホルミン、後述するDPP-4阻害薬は、再狭窄を予防する糖尿病治療薬として期待できる薬剤であり、PCIを施行したDM患者に選択すべき薬剤ではないかと考える（本誌p27の表2を参照）。5）2次予防このように、長期的に予後不良なDMおよびIGT患者は、血行再建を行うと同時に長期的予後改善を目指して、厳重なる2次予防が重要である。DM患者を対象としたSteno-2 試験では、厳格かつ集学的な治療（血糖コントロールばかりでなく、厳密な脂質コントロールや血圧コントロールなど）を行うと、特に長期的に心血管イベントを有意に抑制できることや、legacy effect（遺産効果）を認めることが証明されている36）。従来療法群に比較して、強化療法群では心血管死、非致死性心筋梗塞および脳卒中を含めた複合1次エンドポイントが50％低下している。現在のところ、虚血性心疾患患者の2次予防としてエビデンスがあるのはピオグリタゾンのPROactive研究である37）。PROactive研究の中で心筋梗塞症の既往のあるサブグループ解析では、placeboに比べピオグリタゾンは急性冠症候群の発症を有意に（37％）減少させている。また、先にも述べたPERISCOPE研究において、SU薬のグリメピリドでは冠動脈プラークの進展が認められたが、ピオグリタゾンでは冠動脈プラークがむしろ退縮させることが確認され、抗動脈硬化作用があることが証明されている32）。また、新規DM患者を対象としたUKPDS 80では、SU薬とインスリンによる厳格な血糖コントロールを行った群の方が、通常治療群よりも心筋梗塞症の発症率や死亡率を減少させることが証明され、特にメトホルミンを使用した群では、さらに心筋梗塞症の発症率や死亡率を低下させることが証明されている33）。メトホルミンは、血糖コントロール以外にも心血管保護作用があることが報告されており、虚血性心疾患の2次予防にも期待できる薬剤である。インクレチン（GLP-1）の働きを利用する薬剤として、最近使用可能となったDPP-4阻害薬が注目されている。GLP-1受容体は心筋細胞や血管内皮細胞に存在しているため、DPP-4阻害薬は心血管保護作用をもつのではないかと推測されている。最近の動物実験により、DPP-4阻害薬はApo Eノックアウトマウスの内皮機能改善効果および動脈硬化進展予防が確認されている38）。また、この論文では、虚血性心疾患のない患者の血中活性型GLP-1濃度は、虚血性心疾患のある患者の血中活性型GLP-1濃度よりも有意に高値であることが示され、それは非DM患者においても同様であることが報告されている。このことは、血糖コントロールによる動脈硬化進展予防効果以外に、活性型GLP-1上昇による抗動脈硬化作用がDPP-4阻害薬には期待できる可能性を示唆している38, 39）。よって、DPP-4阻害薬も虚血性心疾患患者の2次予防に期待できる薬剤と考えられる。また、IGT患者に対しては、STOP-NIDDM研究40）や日本人のVICTORY研究41）においてα-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）が有意に新規DM発症を予防することが報告されており、STOP-NIDDMにおいては、心血管イベントを49％低下させることが報告されている42）。特に、心血管イベントの中で、急性心筋梗塞症の発症を有意に低下させていることは注目すべき点である。このことは、DM患者を対象にしたメタ解析のMeRIA7における、α-GIが心血管イベント特に心筋梗塞症の発症リスクを有意に減少させるとした結果と一致しており43）、食後過血糖を抑制するα-GIは、虚血性心疾患患者の2次予防に期待できる薬剤であるといえる。現在のところ、虚血性心疾患の2次予防という観点において、DM患者にはチアゾリジン薬、メトホルミン、DPP-4阻害薬、IGT患者にはα-GIまたはDPP-4阻害薬が期待できる薬剤ではないかと考えられる。最後にDM患者に対するPCIは、DESの登場により再狭窄は激減しているが、未だDM患者はPCI後のハイリスク因子であることに変わりはない。DM患者を治療する上での留意点としては、上記のようなDM患者の冠動脈の特徴を理解しつつ、血管（狭窄）のみを診て治療するのではなく、患者全体を診て、長期的な予後改善の観点に立ちインターベンション治療と同時に積極的薬物的なインターベンションも考慮して治療を行わなければならないと考えている。また、早期の耐糖能異常の検索も重要である。われわれは急性心筋梗塞症患者に対して退院前に75g OGTTを施行している44）。その結果、正常耐糖能の 25％に対し、IGT 33％、preclinical DM 16％、DM 26％という割合であり、いわゆる“隠れ耐糖能異常”の存在が多いことが明らかとなった。これは、欧米からの報告45）とまったく同じ結果であり、虚血性心疾患患者における隠れ耐糖能異常の存在は日本人にとっても“対岸の火事”ではない。また、虚血性心疾患発症後は耐糖能異常を発症するリスクが高まることも報告されている46）。このように、虚血性心疾患を発症した患者には耐糖能異常が多く存在することを認識し、また、耐糖能異常の発症リスクが高いことも理解し、早期からの検索および治療介入を行う必要があるのではないか。そのためにも、日本人におけるDMまたはIGT合併の虚血性心疾患患者に対する検索の意義および治療介入のエビデンスがさらに必要である。さいたま医療センターの阿古潤哉先生、神戸大学の新家俊郎先生らとともに、糖尿病専門医の先生方も交えて心疾患と糖尿病に関する研究会「Cardiovascular Diabetology meeting」を発足し、日本人におけるエビデンス構築に一役買いたいと考えている。興味のある方は、ぜひともご参加いただきたい。文献1）http://www.eatlas.idf.org/media/2）http://www.mhlw.go.jp/houdou/2008/12/h1225-5.html3）Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, et al. 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　脳卒中により自力歩行が困難な患者において、下肢への間欠的空気圧迫法（intermittent pneumatic compression：IPC）は深部静脈血栓症（DVT）のリスクを有意に抑制し、生存率を改善する可能性もあることが、英国・エジンバラ大学のMartin Dennis氏らが行ったCLOTS 3試験で示された（http://www.dcn.ed.ac.uk/clots/）。脳卒中などで入院した患者に高頻度にみられる静脈血栓塞栓症（VTE）は、回避可能な死因、併存症と考えられている。外科手術を受けた患者ではIPCにより下肢を連続的に圧迫することでDVTのリスクが低下することが知られているが、脳卒中患者に対する効果を示す信頼性の高いエビデンスはこれまでなかったという。本研究は2013年5月31日に欧州脳卒中学会（ESC、ロンドン市）で報告され、同日付けLancet誌オンライン版に掲載された。DVTリスク低減効果を無作為化試験で評価　CLOTS（Clots in Legs Or sTockings after Stroke）3試験は、脳卒中患者におけるIPCのDVTリスク低減効果を評価する多施設共同無作為化試験。急性脳卒中で入院後3日以内の、自力では動けない（介助なしではトイレに行けない）患者を対象とした。　これらの患者がIPC（両下肢）を施行する群または非IPC群に無作為に割り付けられ、7～10日および25～30日に圧迫duplex超音波検査（CDU）によるDVTの評価が行われた。6ヵ月間のフォローアップを行い、生存および症候性VTEの発現状況について検討した。　画像診断医やCDU技師には治療割り付け情報がマスクされた。主要評価項目は30日までにCDUで検出された近位静脈のDVTまたは画像検査で確認された近位静脈の症候性DVTとした。DVTリスクを35％抑制、とくに出血性脳卒中で高い効果　2008年12月8日～2012年9月6日までに英国の94施設から2,876例が登録され、IPC群に1,438例（年齢中央値76歳、男性48％）が、非IPC群にも1,438例（77歳、48％）が割り付けられた。　主要評価項目の発現率はIPC群が8.5％（122/1,438例）、非IPC群は12.1％（174/1,438例）であり、IPCによる絶対リスク減少率（ARR）は3.6％（95％信頼区間[CI]：1.4～5.8）であった。　主要評価項目到達前に死亡した323例およびCDUを受けなかった41例を除外した場合の主要評価項目の発現率は、IPC群9.6％（122/1,267例）、非IPC群14.0％（174/1,245例）であり、調整オッズ比（OR）は0.65（95％CI：0.51～0.84、p＝0.001）と有意差が認められた。　30日死亡率はIPC群が10.8％（156例）と、非IPC群の13.1％（189例）に比べ良好な傾向が認められた（OR：0.80、95％CI：0.63～1.01、p＝0.057）。　下肢の皮膚損傷がIPC群の3.1％（44例）にみられ、非IPC群の1.4％（20例）に比べ有意に高頻度であった（p＝0.002）が、負傷を伴う転倒はそれぞれ2.3％（33例）、1.7％（24例）と両群間に差を認めなかった（p＝0.221）。　著者は、「IPCは、運動能が低下した脳卒中患者におけるDVTリスクの低減に有効な方法であり、生存率を改善する可能性も示唆される」と結論し、「とくに出血性脳卒中患者に対する高い効果は注目に値する（OR：0.36、95％CI：0.17～0.75）。また、IPCはDVTリスクの高い他の疾患にも有効な可能性がある」と指摘している。

　南オーストラリア大学のNicole Pratt氏らは、AsPEN （Asian Pharmacoepidemiology Network）の一環として、抗精神病薬使用に関連する急性高血糖症のリスクを評価した。本研究では、日本を含む世界各国約2億人のデータを用いた。Pharmacoepidemiology and Drug Safety誌オンライン版2013年5月21日号の掲載報告。　Pratt氏らは、抗精神病薬使用に関連する急性高血糖症のリスクを検討することを目的に多国間研究を行った。一般的かつ小規模のデータセットを用いて、prescription sequence symmetry analysis（PSSA）により、抗精神病薬使用に関連する急性高血糖症のリスクを評価した。緊急のインスリン処方を急性高血糖症の代替指標とした。データセットへの参加国および人数は、オーストラリア（30万人）、日本I（30万人）、日本II（20万人）、韓国（5,300万人）、台湾（100万人）、スウェーデン（900万人）、USA-Public（8,700万人）、USA-Private（4,700万人）であった。　主な結果は以下のとおり。・大半のデータベースで、オランザピンにより急性高血糖症のリスクが高まる傾向がみられた。USA-Public（Adjusted sequence ratio[ASR]： 1.14、95％CI：1.10～1.17）およびスウェーデン（ASR： 1.53、95％CI：1.13～2.06）のデータベースでは有意差が認められた。・ハロペリドール、クエチアピンおよびリスペリドンに関しては、急性高血糖症のリスクと関連なし、あるいは負の関連が認められた。・急性高血糖症はオランザピンの使用と関連していると思われるが、その影響は2つの大きなデータベースで確認されたにとどまった。・各抗精神病薬に関するPSSAの解析結果は、抗精神病薬、インスリンともに使用パターンはさまざまであったが、大半の国で質的には同程度であった。・PSSAと既存の方法との組み合わせは、多国間薬剤安全性モニタリングをさらにサポートする簡便かつタイムリーな方法になりうる可能性がある。関連医療ニュース 第二世代抗精神病薬によるインスリン分泌障害の独立した予測因子は・・・ 薬剤誘発性高プロラクチン血症への対処は？ 第二世代抗精神病薬、QT延長に及ぼす影響：新潟大学

大倉 宏之 氏川崎医科大学循環器内科はじめに急性冠症候群（acute coronary syndrome：ACS）の慢性期治療には、責任病変での再発防止と非責任病変の新規発症防止、すなわち2次予防が含まれる。責任病変の再発予防には、薬剤溶出ステント（DES）による再狭窄抑制と、適切な抗血小板療法によるステント血栓症の予防が重要である。一方、非責任病変の新規発症を防ぐには、抗血小板薬を含むさまざまな薬物による長期にわたる2次予防が必要である。ACSの予後：欧米と日本の違いACS患者の予後は不良である。欧米のデータでは、その20％は1年以内に再入院し、男性の18％、40歳以上の女性の23％が死亡するとの報告がある1）。また、心筋梗塞（AMI）後の患者は退院後1年以内にその8～10％がAMIを再発するとも報告されている2）。ただ、その再発率は保有するリスクによって異なる。Finnish studyでは、糖尿病例（年率7.8％）は非糖尿病例（年率3％）と比較して心筋梗塞再発が高率であることが示されている3）。ランダム化試験のデータでは、AMIの再発率は1～5％程度とおおむねレジストリーよりも低めである。AMIに対するDESと金属ステント（BMS）を比較したランダム化試験のメタ解析によると、AMI再発はDES留置例で3.1％、BMS留置例で3.3％であった4）。日本のデータでも非ACS症例と比較すると、ACS例の予後は不良であるが（図:本誌p21参照）5, 6)、ACS発症後のAMI再発率は、日本や韓国では1％以下と欧米と比較すると低率である7, 8）。もともとAMIの発症自体が少ないことに加えて、急性期に速やかに経皮的冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention：PCI）による治療がなされていることと、その後も主治医によるきめ細やかな2次予防が行われていることがその理由かもしれない。至適薬物療法によるACSの2次予防欧米では、ACSの予後は経年的に改善していることが示されている。The Global Registry of Acute Coronary Events（GRACE）レジストリーに登録されたACS患者約4万例のデータ（図:本誌p21参照）において、入院中の死亡や心不全、6か月後のAMI新規発症が2000年から2005年にかけて有意に減少していることが示された9）。これは、エビデンスに基づいた薬物治療の浸透と、急性期のPCI施行率が高くなってきた結果である（図：本誌p22参照）。ACS後の2次予防を目指した薬物療法についてはガイドラインに詳細に述べられており10-15）、β遮断薬、ACE阻害薬（またはARB）、アルドステロン阻害薬、スタチン等の有用性が示されている。これらの薬物療法が、日本の臨床の現場にどの程度浸透しており、その結果、日本人のACS患者の予後が実際に改善しているのかどうかについては今後検証すべき課題である。ACS患者では、非責任病変の血管内超音波所見によって、ハイリスク病変を予測可能との報告がなされている16）。もともとイベント発生率の低い日本人でも、同様の予測が可能であるのかについても明らかにすべきである。抗血小板薬によるACSの2次予防薬物による2次予防のうちでも、特に重要な役割を果たしているのが抗血小板療法である。表に日本、米国、欧州の各ガイドライン10-15）に記載されている抗血栓療法の推奨をまとめた（Class I、Class IIaのみ記載）（表：本誌p23参照）。アスピリンが第1選択である点はすべてのガイドラインに共通である。欧州、米国のガイドラインでは、アスピリンに加えてクロピドグレル（または他のP2Y12阻害薬）を12か月間投与することが推奨されている。日本のガイドラインにはその期間は特定されていない11）。抗血小板薬2剤併用療法の至適期間抗血小板薬2剤併用療法（dual anti-platelet therapy: DAPT）の至適投与期間は、ステントの種類（BMSかDESか）と病型（安定狭心症かACSか）により異なる。一般に、DESの場合は12か月間以上のDAPTが推奨されているが20）、至適期間についてのエビデンスは十分ではない。j-Cypherレジストリーでは、ACS例において6か月以上DAPTを継続していた例と、DAPTを6か月時点で中止していた例との間には、その後2年間のイベント発生率に差を認めなかったことが示されている5）。日本では、患者背景や病変背景を考慮した至適な抗血小板薬療法が行われていることが反映されているのかもしれない。ACSの研究ではないが、韓国からはステント留置後12か月以上イベントのなかった2,701例を、DAPT群とアスピリン単剤群にランダム化した試験が報告されている18）。2年間の観察期間中、両群間に心筋梗塞＋心臓死の頻度に差はなく、ステント血栓症にも差はなかった（図：本誌p24参照）。EXCELLENT試験は、CypherもしくはXience/Promusステント留置例1,443例のDAPT期間を、6か月間と12か月間にランダム化したものである19）。12か月後のTVF（target vessel failure）や死亡もしくは心筋梗塞の発生には両群間に差を認めなかったが、ステント血栓症はDAPT6か月間群で多い傾向にあった。ただし、6か月間群のステント血栓症発症例6例中5例は6か月以内の発生であり、DAPTの期間が影響した可能性は低い。Prolonging Dual Antiplatelet Treatment after Grading Stent-induced Intimal Hyperplasia study（PRODIGY）では、ステント留置例約2,000例を対象にランダム化し、DAPTの期間を6か月間と24か月間で比較したものである。2年間の追跡期間中に全死亡＋心筋梗塞＋脳血管障害＋ステント血栓症の頻度は6か月間群と24か月間群は同等であったが（10.0％ vs. 10.1％, p=0.91）、出血は6か月間群で少なかったとの結果であった（ESC2011で報告）。The Dual Antiplatelet Therapy（DAPT）study20）は、15,000例のDES留置例と5,400例のBMS留置例を登録し、DAPTの投与期間を12か月間と30か月間にランダム化して両者を比較する大規模臨床試験である。すでに患者登録は終了し、現在フォローアップが進行中である。本邦においても、Optimal Duration of DAPT Following Treatment with Endeavor in Real-world Japanese Patients: A Prospective Multicenter Registry (OPERA) studyやNobori Dual antiplatelet therapy as appropriate duration (NIPPON) studyが現在進行中である。これらの研究にはACSも含まれており、日本人独自のエビデンスが得られるものと期待される。抗血小板薬投与と出血性合併症抗血小板薬投与に関連した問題点には出血性合併症がある。ACSに出血性合併症を発生した場合には、その長期予後は不良である21）。DAPT継続にあたっては、そのベネフィットのみならず出血のリスクも考慮せねばならない。ACSにおいて、出血のリスクが特に問題となるのが心房細動合併例である。欧州心臓病学会の心房細動ガイドライン22）では、心房細動合併例に対するステント留置術後の抗血栓療法は表のごとく推奨されている（Class IIa）（表：本誌p25参照）。注目すべき点は、塞栓症のリスクを有する心房細動例では最後的には抗血小板薬は中止し、ワルファリンのみを一生継続することが推奨されている点である。日本でも、心房細動合併ACS例に対する至適抗血栓療法をいかにすべきかは重要な検討課題である。おわりにACSの予後改善には、急性期治療に加えて、抗血小板薬を中心とした長期にわたる2次予防が重要な役割を演じている。ただし、これら多くは欧米のデータに基づいたものであるため、今後、日本人における検証はぜひとも行われるべきである。文献1）Menzin J et al. 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　先行研究において、成人と小児の双極性障害に関する治療反応について複数の異なる定義が用いられている。米国・ノースカロライナ大学のEric Youngstrom氏らは、小児の双極I型障害と関連する躁病あるいは混合エピソードに関するアリピプラゾールの臨床的に意義のある治療効果について、異なる評価尺度の結果を対比し有効率の定義付けを行った。その結果、ヤング躁病評価尺度（YMRS）の50％スコア低下などが臨床的に意義のある治療効果であると認められたことを報告した。Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology誌2013年3月23日号（オンライン版2013年3月12日号）の掲載報告。　本検討は、小児および青年期若者の大規模サンプルにおいて、臨床的に意義のある改善の有効率を定義することを目的とした。4週間にわたる複数施設でのプラセボ対照試験のデータを探索的に解析した。被験者は10～17歳の急性躁病もしくは混合エピソードを呈した双極I型障害患者296例。アリピプラゾール（10あるいは30mg/日）とプラセボに無作為化され評価を受けた。主要有効性エンドポイントは、4週時におけるベースラインからのYMRS総スコアの変化の平均値とした。また、Clinical Global Impressions-Bipolar Disorder（CGI-BP）Overall and Mania scales、Child Global Assessment Scale（CGAS）、General Behavior Inventoryの上位および下位項目の評価も解析に組み込み、有効性の比較は、7つの定義について行われた。さまざまな治療反応の定義またはアウトカム評価における変化と、臨床的に意義のある改善（CGI-BP Overall改善スコア1または2で定義）との関連に関する検証は、Cohen's κ係数およびスピアマン相関係数にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・有効率は定義によって異なったが、スコアの変化に関する95％確度変化（既存評価からの個々の変化を評価するための統計的手法）は高値であった。YMRS総スコアは、≧33％の低下がみられた。・臨床的に意義のある改善を予想するという観点に立った最も妥当な有効率は、次のように定義された。　YMRSスコアが≧50％低下（κ＝0.64）、　複合尺度による定義［YMRS＜12.5、Children's Depression Rating Scale-Revised （CDRS-R）≦40、CGAS≧51（κ＝0.59）、CGASおよびYMRSスコア33％低下の95％変化確度（κ＝0.56）］・また、症状の下位項目は症状改善時の評価において、上位項目よりも概して良好であった（CGI-BP Overall改善スコアとの比較時のκ＝～0.4-0.5vs.～0.2）。症状改善の評価は、下位項目による評価が信頼できるようであった。関連医療ニュース ・小児双極I型障害に対するアリピプラゾールの効果は？ ・自閉症、広汎性発達障害の興奮性に非定型抗精神病薬使用は有用か？ ・治療抵抗性の双極性障害、認知機能への影響は？

　札幌医科大学医療人育成センター教授の相馬 仁氏らは、アルツハイマー病に関連するとされるアネキシンA5およびApoE4が、アルツハイマー病に特異的なものかどうかを、レビー小体型認知症および健常者との比較により検討した。その結果、アネキシンA5とApoE4は、アルツハイマー病とレビー小体型認知症に共通するバイオマーカーであることを報告した。Frontiers in Aging Neuroscience誌2013年5月号（オンライン版2013年4月5日号）の掲載報告。　アルツハイマー病（AD）は、アミロイドβペプチド（Aβ42）と関連するという点で、その他のタイプの認知症と区別される。細胞培養モデルを用いた先行研究により、ADのバイオマーカーとして、カルシウムイオン依存性のリン脂質結合蛋白であるアネキシンA5がすでに同定されている。AD患者では、血漿中アネキシンA5濃度が対照に比べ有意に高値である。一方、ADとレビー小体型認知症（DLB）は、臨床的および病理学的特徴の多くが共通することもわかっている。本研究では、血漿中アネキシンA5濃度がADの特異的なマーカーとなりうるか否かについて検討を行った。また、アポリポ蛋白E（ApoE）遺伝子サブタイプのε4（ApoE-ε4）は、ADと大きく関連する遺伝因子として注目されていることから、ADとDLBのApoEジェノタイプについても比較検討した。　AD患者150例（77.6±6.5歳）、DLB患者50例（79.4±5.0）および年齢・性別が同等の地域住民の健常高齢者279例（75.6±8.1）を対象とし、血液サンプルを採取した。ADの診断にはNINCDS-ADRDAの診断基準を、DLBの診断には最新のコンセンサスに基づく基準を用いた。アネキシンA5のモノクローナル抗体を用いて、化学発光酵素免疫アッセイ（Chemiluminescent Enzyme Immunoassay：CLEIA）テクニック（SphereLight assay）により定量化した。ApoEのDNA遺伝子型は、PCR増幅DNA産物のHha1フラグメントの唯一の組み合わせとの区別により決定した。　主な結果は以下のとおり。・AD患者では、血漿中アネキシンA5濃度が健常者（対照）に比べ有意に高かった（p＜0.0001）。・DLB患者の血漿中アネキシンA5濃度も、対照に比べ有意に高かった（p＜0.0001）。・血漿中アネキシンA5濃度のROC曲線から、平均AUC（血中濃度－時間曲線下面積）はAD/対照で0.863、DLB/対照で0.838であることが示された。・ADまたはDLBは、対照に比べApoE4を保有している割合およびε4アレルの頻度が有意に高かった。なお、ADとDLBの間において有意差はみられなかった。・以上より、アネキシンA5とApoE4はいずれも、ADとDLBの共通のマーカーであることが示唆される。■関連記事認知症、アルツハイマー型とレビー小体型の見分け方：金沢大学日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは？Aβ沈着は認知機能にどのような影響を与えるか

CareNet.comでは4月の関節リウマチ特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より関節リウマチ診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、慶應義塾大学 花岡 洋成先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。プライマリ・ケア医がリウマチを疑うポイント、実施したほうがよい検査、専門医へ紹介するタイミングを教えてください。関節リウマチは骨破壊性の多発関節炎を主徴とする疾患である。発症早期に骨破壊が進行することが報告されて以来、早期診断・早期治療の重要性が認識されている。しかし、その早期診断は容易でなく、専門的知識と経験が要求される。現在、2010年の米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会新分類基準（Arthritis Rheum. 2010; 62: 2569-2581）（表）に基づき、分類（診断）を行うのが一般的である。この新分類基準ではおおまかに、罹患関節の種類と数、持続期間、血液検査所見（リウマトイド因子、抗CCP抗体、CRP、ESR）をスコア化し、分類する手法をとっている。血液検査所見のみでは診断できないことがポイントで、必ず1つ以上の関節炎の存在が必要である。しかし、プライマリ・ケア医が関節炎（滑膜炎）を識別することは困難であるため、以下のポイントを参考にしていただきたい。このスコアリング法では、とくに小関節の関節炎が多いほうが高くスコア化される。関節リウマチの好発罹患関節が小関節だからである。ここでの小関節とは、第2～5中手指節関節（metacarpophalangeal joint：MCP関節）、近位指節間関節（proximal interphalangeal joint：PIP関節）、第2～5中足指節関節（metatarsophalangeal joint：MTP関節）、第1指節間関節（interphalangeal joint：IP関節）、手関節を含む。簡単に言うと、指の第2・第3関節、手首、足趾の関節である。ここに何らかの症状がある場合は、専門医に紹介が必要である。さらに、上記血液検査で異常がある場合は積極的に紹介していただきたい。表画像を拡大するリウマトイド因子陽性でも、関節痛やほかの症状がなければ問題ないでしょうか？　もしくは、リウマトイド因子陽性の場合はすべて、専門医に紹介したほうがよいのでしょうか？リウマトイド因子（RF）は、関節リウマチの診断において頻繁に測定されるバイオマーカーの1つである。1987年の米国リウマチ学会の関節リウマチ分類基準に唯一採択されていた血清マーカーであるが、その感度は60～70%、特異度は70～80%と必ずしも高くない。重要なことは、たとえRFが陽性であっても、それだけでは関節リウマチとは診断されない点にある。2010年の米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会新分類基準では、1つ以上の関節炎の存在が関節リウマチと診断する必要最低限の条件となっている。よって、RF陽性かつ1ヵ所以上の関節の腫脹・圧痛がある場合は専門医に紹介すべきである。一方、RAを発症する1.5年前からRFが陽性である患者が約30%存在するとの報告（Arthritis Rheum. 2003; 48: 2741-2749）もあるとおり、発症前からRFが陽性になることが知られている。よって、RF陽性で関節炎がない場合でも、患者さんに、1ヵ所以上の関節の腫れ・痛みが出現した際には再来院するよう伝えておくことが必要である。外来診療での治療効果（疾患活動性）の“簡単な”評価法があれば教えてください。昨今、関節リウマチの診療においてもTreat to Target（T2T）の概念が広く流布され、実臨床でも応用されている（Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1999-2002）。T2Tとは目標達成に向けた治療のことである。1～3ヵ月毎に疾患活動性を評価し、寛解（長期罹患例は低疾患活動性）を達成・維持することを目標とするものである。疾患活動性の評価方法として、いくつかの指標が存在する。DAS28、SDAI、CDAI（Clin Exp Rheumatol. 2005; 23: s100-108）などが代表的なものである。DAS28は複雑な計算式により算出される指標（Ann Rheum Dis. 1990; 49: 916-920）で、計算機がないと日常診療では使用しづらいという難点がある。質問にある“簡単な”指標としてはCDAIが候補になる。採血結果も不要で、VAS（Visual Analogue Scale）の測定さえできれば簡便に行える。これは腫脹関節数、圧痛関節数、医師のVAS値、患者のVAS値を純粋に足し算したものである。10以下が低疾患活動性、～22が中等度疾患活動性、23以上が高疾患活動性、2.8以下が寛解である。メトトレキサートの増量の基準や方法について教えてください。関節リウマチの診療において、メトトレキサート（MTX）はアンカードラッグである。2011年2月より、日本でも第一選択薬として使用可能となり、用量も1週間に16mgまで増量可能となった。増量の基準は、T2T（Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1999-2002）の概念から、低疾患活動性・寛解に至っていなければ、安全性を配慮しながら増量する。日本リウマチ学会MTX診療ガイドラインに基づくと、6mg/週から開始し、4～8週経過しても効果が不十分であれば適宜増量する、とある。ただし、これはあくまで推奨であり、初期投与量についても患者の保有する副作用危険因子や疾患活動性、予後不良因子を考慮して、適宜増減する、と付記されている。昨今、Intensive treatmentやRapid dose escalationと呼ばれるMTXの増量方法の有効性が検証されつつある。これは欧州を中心に行われた研究だが、早期関節リウマチを対象にMTX7.5mg/週から開始し、寛解を達成するまで5mg/週ずつ1ヵ月毎に増量するプロトコールである。このプロトコールで治療された群は、3ヵ月毎での診療群と比較して治療成績がよい（Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1443-1449）。ただし、MTXによる有害事象での脱落例は強化治療群でより多く（39 vs 24%）、この強化治療の有益性がどこまであるか、世界規模での検証が必要かもしれない。専門医からの紹介で、引き続きメトトレキサートを処方する場合の注意点、専門医への受診間隔、専門医に紹介すべき所見（副作用出現や症状増悪の目安など）を教えてください。この患者さんが、メトトレキサート（MTX）内服によって低疾患活動性や寛解など、安定している状態と想定してお答えする。T2Tリコメンデーション（Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1999-2002）によると、低疾患活動性もしくは寛解であっても、3～6ヵ月での活動性の評価が推奨されている。さらに治療方針の決定には、総合的疾患活動性の評価に加えて、関節破壊などの構造的変化および身体機能障害も併せて考慮すべきだと記載されている。つまり、関節X線も半年～1年に1回は撮影し、骨破壊の程度を詳細に評価することが望ましいとされている。これら「疾患活動性の評価」や「関節X線の読影」は専門的知識と経験が要求される。よって現実的には、状態が安定しているのであれば1年に1回程度の専門医への受診間隔が望ましいのではないかと考える。次に、副作用出現についてである。MTXの代表的な副作用は、肝酵素上昇、口内炎、消化管障害、血球減少と感染症である。日本におけるMTX承認以降、3年毎の副作用死亡例の内訳をみると、間質性肺炎は減少し、感染症とリンパ増殖性疾患の割合が増している。骨髄障害は減少していない。消化管障害、肝酵素上昇は葉酸の予防効果が確実であり、血球減少についても葉酸依存的との報告があるため、これらが出現した際には葉酸の追加や増量が必要である。骨髄障害の背景には腎機能障害などのハイリスク例があり、脱水を契機に突然、骨髄障害を発症することも経験する。よって、葉酸補充によって改善が見込まれる肝酵素上昇や口内炎などであれば、葉酸投与量を増加し改善するか確認する。改善しない例や、重篤な骨髄障害を認めた際などには、専門医受診を勧めるのが妥当であろう。また、長期MTX内服例でリンパ節腫脹が出現した場合も専門医へ戻すほうがよい。

　小児および思春期患者への使用が増加している非定型抗精神病薬は、脳内ドーパミンを修飾する。ドーパミン作動性シグナル伝達において、鉄は重要な役割を果たしている。米国・アイオワ大学のChadi Albert Calarge氏らは、体内の鉄含量が精神症状の重症度、治療反応性、引き続き行われる抗精神病薬療法の忍容性と関連するか否かについて検討を行った。その結果、対象の45％が鉄枯渇、14％が鉄欠乏状態にあること、また鉄欠乏症を認める患者では血清プロラクチン濃度の上昇が強まることを報告した。Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology誌オンライン版2013年3月12日号の掲載報告。　対象は、2005年11月～2009年8月に、リスペリドンの長期安全性を検討する横断研究に登録された内科的には健康な7～17歳のリスペリドン投与中の患者であった。身体所見により精神症状の重症度および食事摂取量を評価し、また、血清中のフェリチン、トランスフェリン受容体、およびプロラクチン濃度を測定した。多変量線形回帰分析により体内鉄含量と症状の重症度、リスペリドンおよび精神刺激薬の用量、血清プロラクチン濃度との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・115例（男性87％、平均年齢11.6±2.8歳）を対象とした。・大半が外在化障害を有しており、リスペリドン服用歴は2.4±1.7年であった。・体内鉄含量は低く、45％が鉄枯渇、14％が鉄欠乏症であった。・体内鉄含量とリスペリドン治療中の体重増加、インターロイキン-6濃度との間に負の関係がみられた。・体内鉄含量と精神症状の重症度、リスペリドンおよび精神刺激薬の1日投与量との間に関連は認められなかった。・一方、体内鉄含量とプロラクチン濃度との間には負の関係が認められ、鉄欠乏症のグループではプロラクチン濃度が約50％高かった。・慢性的にリスペリドンによる治療を受けている小児や思春期患者では、鉄枯渇および鉄欠乏症がしばしばみられ、鉄欠乏状態に伴って、抗精神病薬に起因するプロラクチン濃度の上昇が強まることが示された。・さらなる研究により本知見を確認するとともに、抗精神病薬治療中の患者における鉄補給の潜在的ベネフィットを検討すべきである。関連医療ニュース ・抗精神病薬と抗コリン薬の併用、心機能に及ぼす影響 ・小児双極I型障害に対するアリピプラゾールの効果は？ ・第二世代抗精神病薬によるインスリン分泌障害の独立した予測因子は

解説者のブログのご紹介『心房細動な日々』国内海外国内1位　多学会、多科、多職種にまたがる連携がますます必要にこれまで見てきたように、とくに抗凝固療法においては、循環器系の学会だけでなく、神経内科、血液内科、消化器内科、歯科など多科にわたる連携の動きが見られるようになっています。前述の消化器内視鏡診療ガイドラインの策定メンバーもそうですが、たとえば日本循環器学会、日本脳卒中学会、日本血栓止血学会などでは、それぞれの分野のエキスパートが出席してのシンポジウムが増えています。心房細動患者の増加とともに、プライマリ・ケア医の抗凝固療法に占める役割はますます大きくなり、プライマリ・ケア医と専門医との連携もさらに重要さを増していくでしょう。血栓と出血というリスクのバランスをどう考え、どう対処するか。この問題は単に医師間で調整する問題ではなく、もちろん患者さんと医師、医療者との間でどう合意形成をするかの問題です。そこに看護師、薬剤師も含めた多職種で関わって行くことが、今後ますます必要になってくると思われます。海外1位　ESCガイドラインの改定～抗凝固薬の敷居を明確に規定1位は何といっても、昨年（2012年）8月に欧州心臓病学会（ESC）の心房細動マネジメントガイドライン1)がアップデートされたことです。このガイドラインの最大の特徴は、抗凝固療法の敷居が低く設定されたということです。従来頻用されていたCHADS2スコアは姿を消し、CHA2DS2-VAScスコア1点以上の患者のほとんどに抗凝固薬が推され、しかもより新規抗凝固薬に推奨度の重みが付けられたものとなっています。一方で同スコア0点（女性のみが該当する例も含む）には抗凝固療法は推奨されないことも明確に述べられています。もうひとつ同ガイドラインの特徴は、今回も「65歳以上の患者における時々の脈拍触診と、脈不整の場合それに続く心電図記録は、初回脳卒中に先立って心房細動を同定するので重要」と改めて強調するなど、プライマリ・ケア医の視点に立ったものであるということです。新規抗凝固薬を推し過ぎの感もありますが、今後の抗凝固療法の方向性を明確に示した、必読のガイドラインと思われます。　また米国胸部専門医学会（American College of Chest Physicians ；ACCP）の抗血栓療法ガイドラインやカナダの心血管協会（CCS）のガイドラインも改訂されていますが、いずれも抗凝固薬の適応を拡大する内容になっています。　来年度はいよいよ日本のガイドライン改訂が待たれるところです。1)Camm AJ, et al. Europace. 2012; 14: 1385-1413.

今回も、4つの質問に回答します。「抗凝固薬服薬者が出血した時の対処法」「抗血小板薬と抗凝固薬の併用」「レートコントロールの具体的方法」「アブレーションの適応患者と予後」ワルファリンまたは新規抗凝固薬を服薬中に出血した場合、どのように対処すべきでしょうか？中和方法等を含めて教えてください。緊急の止血を要する場合の処置法は図5のとおりです。まずは、投与中止し、バイタルサインを見ながら止血と補液を行います。脳出血やくも膜下出血の場合には十分な降圧を行います。最近、Xa阻害剤の中和剤（PRT4445）が開発され、健常人を対象に臨床研究が始まることが報告されました。今後の結果が待たれます。ダビガトランは透析可能とされておりますが、臨床データは十分ではなく、また出血の起きているときに太い透析用のカテーテルを留置するのはあまり現実的ではないでしょう。図5．中等度～重度の出血（緊急の止血を要する場合）画像を拡大する虚血性心疾患既往例など抗血小板薬と抗凝固療法を併用する場合、どのような点に注意すべきでしょうか？抗血小板薬2剤＋抗凝固薬1剤という処方パターンなどは許されますでしょうか？大変悩ましい質問です。抗血小板薬と抗凝固療法の併用は、出血事故を増加させます。このため併用者が受診した時には、出血がなかったかどうかを毎回問診します。ヨーロッパ心臓病学会（ESC）の2010年ガイドラインには、虚血性心疾患で抗血小板薬と抗凝固療法を併用する場合の治療方針が掲載されております（表2）。その指針には、（1）HAS-BLED出血スコアを考慮し、次に（2）待機的に加療する狭心症か、あるいは緊急で治療を要する急性冠症候群か、そして（3）ステント性状がベアメタルか薬剤溶出性か、の3つのステップを踏んで薬剤の種類と投与期間を決定すると示されています。確かに合理的と思いますが、これには十分なエビデンスがないことより、今後の検証を待つべきでしょう。しかしながら、個人差があると思いますが、原則としてステント留置後1年が経過したらワルファリン単剤で様子を見たいと思います。ただし、新規抗凝固薬についての言及はありません。表2．心房細動＋ステント症例の抗血栓療法画像を拡大するレートコントロールを具体的にどのように行えばよろしいでしょうか？（薬剤の選択、β遮断薬の使い方、目指すべき脈拍数等）レートコントロールは洞調律の維持を切望しない、すなわち心房細動症状があまり強くない人に行うことが主です。しかしながら、リズムコントロール薬と併用することもありますし、反対にリズムコントロール薬よりもレートコントロール薬の方が有効である症例も経験します。まず、心機能別の薬剤使い分けを表示します（表3）。高齢者は薬物の代謝能力が落ちていることがありますので、投与前には肝・腎機能を調べるとともに、併用薬がないかどうかも確認します。まず表3に記載された薬剤は少量から使用すべきでしょう。たとえばジギタリスは常用量の半量から使用し、β遮断薬は（分割や粉砕などの手間がかかりますが）常用量の1/4 ～1/2量から開始します（最近は低用量製剤も使用可能です）。ベラパミルは朝と日中の2回のみ使用します。投与後は過度な徐脈になっていないかどうかを、自覚症状とホルター心電図で検討します。私は、夜間の最低脈拍数は40台まで、また、3秒までのポーズは良しとしております。動いたときに息切れがひどくなったと言われれば中止することもあります。喘息のある場合はジギタリスかＣａ拮抗薬がお勧めですが、ベータ１選択性の強いビソプロロールは投与可能とされます。目標心拍数についてはRACE II試験が参考になります（NEJM 2010）。この試験では、レートコントロールは厳密に行うべきか（安静時心拍数が80/分未満で、かつ日常活動時に110/分未満）、あるいは緩徐でよいか（安静時心拍数が110/分未満であれば良しとする）の2群に分けて3年間の予後を比べました。その結果、2群間に死亡や入院、およびペースメーカ植込みなどの複合エンドポイントに有意差はなかったことより、レートコントロールは緩めで良いと結論付けられました。その後のサブ解析（JACC　2011）、左房径や左室径のりモデリング（拡大）は、レートコントロールの程度で差はないことが報告されました。白衣高血圧と同様の現象で、診察時や心電図をとるときに緊張すると、心拍数はすぐに増加します。しかしながら、いつも頻脈が続く場合や、頻脈による症状が強い時には、何か疾患が隠れていることもありますので注意が必要です。たとえば、COPD、貧血、甲状腺機能亢進症、および、頻度は低いのですがWPW症候群に合併した心房細動（頻脈時にQRS幅が広い）のこともありますのでレートコントロールがうまくいかない場合には専門医を受診させるとよいでしょう。薬剤によるレートコントロールがうまくいかない場合には、房室結節をカテーテルアブレーションによって離断し、同時にペースメーカを植込むこともあります。表3．心機能別にみた薬剤の使い分け画像を拡大するアブレーションはどのような患者に適応されますか？また、長期予後はどうでしょうか？教えてください。機器の改良と経験の積み重ねによってアブレーションの成功率は高くなってきました。この結果、適応範囲は拡大し、治療のエビデンスレベルは向上しております。日本循環器学会のガイドラインでは年間50例以上の心房細動アブレーションを行っている施設に限ってはClass Iになりました。すなわち内服治療の段階を経ることなく、アブレーションを第一選択治療法として良いとしました。しかながら、心房細動そのものは緊急治療を要する致死性不整脈ではありません。このため、アブレーションの良い適応は心房細動が出ると動悸症状が強くてQOLが低下する患者さんでしょう。心房細動がでると心不全に進展する場合も適応です。最近は、マラソンブームをうけて一般ランナーやジムでトレーニングを続けるアスリートなどが心房細動を自覚して紹介来院される人が増えてきたように思います。心房細動がでるとパフォーマンスが落ちて気分が落ちるためにアブレーションを希望されるようです。現時点では、心房細動アブレーションに生命予後の改善や脳梗塞の予防効果があるかどうかのエビデンスがそろったわけではありません。図6のようにアブレーションを一回のみ施行した場合は5年間の追跡で約半数が再発します（左）。再発に気付いて追加アブレーションを行うことにより洞調律維持効果が上がります（右）。発生から1年以上持続した持続性心房細動や左房径が5cmを超えている場合は再発率が高いため、最初から複数回のアブレーションを行うことも説明します。また、合併症は０ではありません。危険性を十分説明し、患者さんが納得したところで施行すべきです。アブレーションが成功したと思ってもその後に無症候性の心房細動が発生していることも報告されておりますので、CHADS2スコアにしたがって抗凝固療法を継続することも必要でしょう。また、最近は図7のようにCHADS2スコアが心房細動アブレーションの効果を予測するとする報告がなされました。CHADS2スコアが1を超えると再発率が高く、追加アブレーションが必要とされるようです。図6．洞調律維持効果（中期）画像を拡大する図7．CHADS2スコアと洞調律維持効果（長期）画像を拡大する

解説者のブログのご紹介『心房細動な日々』国内海外国内2位　第2、第3の新規経口抗凝固薬の発売～プライマリ・ケアへのさらなる普及はなるか2011年のダビガトラン（商品名：プラザキサ）に続き、新規抗凝固薬として2012年5月にリバーロキサバン（商品名：イグザレルト）が上市されました。同薬は初のXa因子阻害薬であり、1日1回投与である点、日本独自の臨床試験を経て他国にはない用量設定がなされている点、代謝や半減期の点などで先行のダビガトランとの間に性格の違いがあります。また12月には第3の新規抗凝固薬アピキサバン（商品名：エリキュース）が製造承認されました。同薬もXa因子阻害薬であり、腎排泄率が低い点やARISTOTLE試験での優れた成績などが特徴です。このように抗凝固薬は、さらに選択肢が広がってきたわけですが、反面、使い分けをどうするか、それぞれの薬剤でのモニタリングや使用上の注意点、出血リスクへの対処法など習熟すべき知識は増える一方です。プライマリ・ケアの現場では、いまだに腎機能等の評価なく漫然と新規抗凝固薬が投与されているケースがあるように思われます。選択肢が増えるにつれ、ますます使うべきケース、使ってはならないケースなどに関する知識の共有が不可欠になると思われます。海外2位　心房細動の早期診断ツールの開発が進む～unmet needsに答えられるか？抗凝固薬の重要性はうるさいほど喧伝されていますが、一方、心房細動には無症候性のものが10～25％も存在すると言われており、その中にはCHADS2スコアの高い人も含まれているはずです。また、脳卒中の4分の1は原因のわからない、いわゆる“cryptogenic”strokeであり、その多くは事前に診断されていない心房細動からの心原性脳塞栓と推測されます。よって、抗凝固療法早期開始、そして心原性脳塞栓の発症抑制につなげるための無症候性心房細動の早期診断の必要性から、いくつかの診断ツールに関するエビデンスが、今年度次々に出されました。ひとつめは、30日程度装着し、イベント発生時にのみ記録されるイベントトリガー型のホルター心電計です。今年の国際脳卒中学会でEMBRACE試験の結果が公表され、通常のホルター心電図に比べて検出率が高いことが報告されました。2つ目は、日本の現場でも頻用されている携帯型心電計です。症状のないときでも1日2回、30日程度記録し続けることの有用性が示されました。3つ目はカテーテルアブレーション後の再発同定などに使われる植込み型のループレコーダーです。皮下植込み型で侵襲を伴いますが、検出率は非常に高いです。これらのツールを使わずとも、プライマリ・ケア医として強力な武器があります。そう、「脈を取る」ことです。前述したようにESCガイドラインでもその重要性が改めて強調されています。さて、そうして苦労して無症候性心房細動を見つけたとき、最後に残った問題は、まったく症状のない患者さんと抗凝固療法の合意をどう形成するかという難題です。今後このようなツールが開発されればされるほど、コミュニケーションの重要性が増していきます。1)Prevalence of unknown atrial fibrillation in patients with risk factors. Europace (2012)doi: 10.1093/europace/eus366

　瘤の直径が3.0～5.4cmの小さな腹部大動脈瘤（AAA）の破裂の予防に要する超音波検査は数年に一度で十分である可能性が、英国・ケンブリッジ大学のSimon G Thompson氏らRESCAN Collaboratorsの検討で示された。AAAは破裂後の生存率が20％と低く、通常は破裂するまで無症状である。欧米では、瘤径＜5.5cmのAAAは破裂のリスクが手術に伴うリスクよりも低く、多くは成長も遅いため超音波による監視検査が行われるが、破裂前の瘤の増大を検出する適切な検査間隔についてはコンセンサスが得られていないという。JAMA誌2013年2月27日号掲載の報告。至適な超音波検査間隔をメタ解析で評価　研究グループは、AAAの破裂や瘤径の過剰な増大のリスクを抑制する至適な超音波検査間隔の評価を目的とするメタ解析を行った。　解析には、小型AAAの瘤径増大や破裂に関する試験に参加した個々の患者のデータを用いた。試験は、データベースを用いて2010年12月までに発表された文献を系統的に検索することで抽出した。　各試験の論文著者と連絡を取り、18試験のデータセットを得た。これらの試験に参加した合計1万5,471人（男性1万3,728人、女性1,743人）について解析を行った。瘤径3.0cmなら8.5年に一度の検査で、破裂リスクが1％未満に　AAAの瘤径増加は試験によってばらつきがみられた。男性では、ベースライン時の瘤径3.0cmのAAAは年間平均1.28mm増大し、5.0cmのAAAは年間平均3.61mm増大した。瘤径が0.5cm増加するには、年間平均で0.59mmの増大を要した。女性では瘤径3.0cmのAAAは年間平均1.46mm増大し、5.0mmのAAAは3.62mm増大した。　破裂率にも試験によるばらつきがみられた。AAAの破裂率は全般に低く、男性は1万1,262人中178人、女性は1,314人中50人であった。また、男性におけるベースライン時の瘤径3.0cmのAAAの破裂率は、1,000人年当たり0.5、5.0cmのAAAは6.4であったのに対し、女性はそれぞれ2.2、29.7と4倍以上に達した。男性ではAAAが0.5cm増加する毎に破裂率は1.91倍に増大した。　男性の場合、瘤径が5.5cm以上になるリスクを10％未満に抑制するのに要する検査の間隔は、3.0cmのAAAで7.4年、5.0cmのAAAでは8ヵ月であった。破裂リスクを1％未満に抑えるのに要する検査間隔は、それぞれ8.5年、17ヵ月だった。　著者は、「現行のAAAのスクリーニングプログラムで一般的に採用されている検査間隔とは異なり、小さなAAA患者の大多数では、数年間隔での検査が臨床的に許容可能と考えられる」と結論づけている。

　抗うつ薬の血中濃度は種類ごとに、性および年齢の影響を有意に受けている。このことが、ドイツ・ヴュルツブルク大学病院のS. Unterecker氏らによる自然条件下にて評価した治療薬物モニタリング（TDM）の結果、明らかにされた。抗うつ薬のTDMデータの評価は多くの場合、精神疾患の既往や身体的合併症のない均一サンプルを選択して行われており、日常診療では限界を有する可能性があることから、研究グループは自然条件下にての評価を行った。Journal of Neural Transmission誌オンライン版2012年12月20日号の掲載報告。　研究グループは、自然条件下にて抗うつ薬のTDMデータを評価し、すべての臨床的関連を明らかにすることを目的とした。TDM解析はレトロスペクティブの手法にて、2008～2010年の3年間を対象とし、標準的な臨床設定における抗うつ薬の用量補正後血中濃度について、性と年齢の影響を調べた。　主な結果は以下のとおり。・TDM解析に組み込まれたサンプルおよび数は下記であった。　　アミトリプチリンとノルトリプチリン（AMI＋NOR）693例　　シタロプラム（CIT）160例　　クロミプラミンとN-クロミプラミン（CLO＋N-CLO）152例　　ドキセピンとN-ドキセピン（DOX＋N-DOX）272例　　エスシタロプラム（ESC）359例　　フルオキセチンとN-フルオキセチン（FLU＋N-FLU）198例　　マプロチリン（MAP）92例　　ミルタザピン（MIR）888例　　セルトラリン（SER）77例・女性では、AMI＋NOR（32％）、CIT（29％）、DOX＋N-DOX（29％）、MIR（20％）の用量補正後血中濃度が有意に高かった。・60歳超では、AMI＋NOR（21％）、CIT（40％）、DOX＋N-DOX（48％）、MAP（46％）、MIR（24％）とSER（67％）の用量補正後血中濃度が有意に高かった。・両方の極値群の比較において、女性60歳超群の用量補正後血中濃度が、男性60歳以下群と比較してAMI＋NOR（52％）、CIT（78％）、DOX＋N-DOX（86％）、MIR（41％）と顕著に高いことが示された。・抗うつ薬の血中濃度は種類ごとに、性および年齢の影響を有意に受けており、相加効果を考慮しなければならない。・TDMは、自然な臨床設定下でも高用量治療による副作用リスクを低下するために推奨される。関連医療ニュース ・【ポール・ヤンセン賞2012】うつ病に対するミルタザピンvs他の抗うつ薬 ・SSRI、インスリン抵抗性から糖尿病への移行を加速！ ・【学会レポート】抗うつ効果の予測と最適な薬剤選択

　利尿薬、ACE阻害薬あるいはARB、NSAIDsの組み合わせによる3剤併用制法は、急性腎不全リスクを増大することが、カナダ・Jewish General HospitalのFrancesco Lapi氏らによるコホート内症例対照研究の結果、報告された。リスクは、治療開始から30日間が最も強かったという。著者は、「降圧薬は心血管系にベネフィットをもたらすが、NSAIDsを同時併用する場合は十分に注意をしなければならない」と結論している。BMJ誌2013年1月12日号（オンライン版2012年12月18日号）掲載報告より。2剤併用とNSAIDsを追加した3剤併用療法の、急性腎不全リスク増大との関連を調査　研究グループは、降圧薬の利尿薬、ACE阻害薬あるいはARBの2剤併用療法に、NSAIDsを追加し3剤併用療法とした場合の、急性腎不全リスク増大との関連について調べた。　コホート内症例対照研究の手法を用いた後ろ向きコホート研究で、UK Clinical Practice Research DatalinkとHospital Episodes Statisticsデータベースから一般診療関連のデータを抽出して行われた。　主要評価項目は、直近の2剤または3剤併用療法との関連でみた急性腎不全の発生率［95％信頼区間（CI）］だった。3剤併用療法、開始後30日間の急性腎不全の補正後発生率比1.82　対象は、降圧薬を服用する48万7,372人であった。　平均追跡期間5.9年（SD 3.4）の間に、急性腎不全の発生が特定されたのは2,215件であった（発生率：7/1万人・年）。　全体として、利尿薬、ACE阻害薬、ARBのいずれかと、NSAIDsとの組み合わせによる2剤併用療法の利用者では、急性腎不全発生の増大はみられなかった。補正後発生率比は、利尿薬＋NSAIDsは1.02（95％CI：0.81～1.28）、ACE阻害薬またはARB＋NSAIDsは0.89（同：0.69～1.15）だった。　一方で、3剤併用療法の利用者では急性腎不全発生の増大がみられた。補正後発生率比は1.31（95％CI：1.12～1.53）だった。　また2次解析の結果、3剤併用療法で最も高率のリスクがみられたのは、使用開始後30日間だった。同期間の補正後発生率比は1.82（95％CI：1.35～2.46）だった（31～60日：1.63、61～90日：1.56、≧90日：1.01。またNSAIDs半減期別では、＜12時間：1.29、≧12時間：1.77）。

19.胸痛　20.高血圧　21.高脂血症22.花粉症　23.喘息　　24.湿疹　25.意識障害　26.めまい　27.不眠　　28.不正出血　29.妊娠30.性感染症　31.バイタルサイン32.採血　33.尿検査　　34.禁煙外来35.退院指示書　36.処方箋 外来ですぐに使える英語表現が満載のシリーズ第2弾。胸が痛いとき、胸を押さえて訴える人もいれば、胃のあたりを押さえながら異常を訴える人もいる。めまいには目が回る場合とふらっとする場合、風邪の咳と喘息様の咳など、それぞれ違う英語の表現方法を知っていれば余裕を持って対応できるようになります。パペットたちと一緒に練習するコーナーも更にパワーアップ!楽しみながら自然な表現が身につきます。婦人科に限らず知っておきたい女性患者向けの表現や「日本人が間違えやすい医学英語」のワンポイントも多数紹介します。収録タイトル19. 胸痛　Chest Pain　～胸が痛くて息切れが…～20. 高血圧　Hypertension　～ストレスだらけの毎日で…～21. 高脂血症　Hyperlipidemia　～善玉、悪玉コレステロールって?～22. 花粉症　Hay Fever　～ツライ季節がやって来た～23. 喘息　Asthma　～咳が止まりません～24. 湿疹　Eczema　～痒い、かゆい、カユイ!～25. 意識障害　Confusion　～あなたのお名前は?～26. めまい　Dizziness　～そのめまい、どんなめまい?～27. 不眠　Insomnia ～羊が?匹～28. 不正出血　Vaginal Bleeding ～検査、受けてますか?～29. 妊娠　Pregnancy-first prenatal visit ～コウノトリがやって来た!～30. 性感染症　STI ～つけ忘れのないように～31. バイタルサイン　Vital Signs　～少し熱がありますね～32. 採血　Blood Test　～じっとしていてくださいね～33. 尿検査　Urine Test　～紙コップの1/3まで…～34. 禁煙外来　Smoking Cessation　～一日に何箱吸いますか?～35. 退院指示書　Discharge Instructions　～おだいじに!～36. 処方箋　Prescription　～その薬、どんな薬?～

　第50回日本癌治療学会学術集会（2012年10月25日～27日）のシンポジウム「泌尿器がん治療の過去と未来」にて、金山博臣氏（徳島大学大学院HBS研究部泌尿器科学）は、「腎がん：サイトカイン、分子標的治療など」と題して、腎がんのサイトカイン療法および分子標的治療の歴史と現在の標準治療、今後の展望について講演を行った。●サイトカイン療法の時代　日本では2008年に腎がんに対して最初の分子標的治療薬であるソラフェニブが承認されるまで、腎がんの治療はインターフェロンα（IFNα）または低用量インターロイキン2（IL-2）、あるいは両剤の併用療法によるサイトカイン療法が中心であった。　肺転移を有する淡明細胞がんを対象としたIL-2とIFNα併用療法の多施設共同研究（Akaza H, et al. Jpn J Clin Oncol. 2010; 40: 684-689）によると、全症例での奏効率は35.7％、NC以上は73.8％と腫瘍縮小効果が高く、6ヵ月時点での無増悪生存率は60％以上であり、奏効した症例ではその効果が長く持続することが示された。　また、1,463例を対象としてサイトカイン療法の予後を検討した日本の40施設の共同研究（Naito S, et al. Eur Urol. 2010; 57: 317-325）の成績によると、生存期間中央値21.4ヵ月、5年生存率22.5％であり、poor riskの患者群でも生存期間中央値9.8ヵ月という良好な成績が得られている。　金山氏は、これらの分子標的治療が登場する以前の日本の腎細胞がんのエビデンスをまとめ、IFNαや低用量IL-2、あるいはその併用療法によるサイトカイン療法は、肺転移を伴う淡明細胞がんに対して有効であり、転移巣の切除や腎摘除術が予後の改善に寄与したと述べた。その他の治療（ミニ移植、ペプチドワクチン療法、樹状細胞療法）ではサイトカイン以上の有効性を示すエビデンスは得られなかった。●分子標的療法の時代　日本では現在、VEGFR-チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）としてソラフェニブ、スニチニブ、およびアキシチニブ、mTOR阻害薬としてエベロリムスとテムシロリムスの5剤が承認されている。金山氏は、それらの薬剤の主要なエビデンスをレビューした。　転移性の淡明細胞がんの患者750例を対象とし、ファーストライン治療においてスニチニブとIFNαを比較した第III相試験（Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007; 356: 115-124）の結果から、スニチニブはIFNαに比べ無増悪生存期間（PFS）を有意に延長させ（ハザード比0.42、95％CI:0.32～0.54、p＜0.001）、奏効率もスニチニブ群で有意に高い（Central reviewにて、31％ vs. 6％、p＜0.001）ことが示された。Grade 3/4の倦怠感の発現率はIFNα群で高く、下痢はスニチニブ群で多かったが、QOLの評価はスニチニブ群で有意に良好であった。　N Engl J Med誌の同じ号には、サイトカイン療法に抵抗性を示す進行淡明細胞がん患者903例を対象として、ソラフェニブとプラセボを比較した第III相試験（Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007; 356: 125-134）の結果が掲載された。それによると、PFS中央値はソラフェニブ群5.5ヵ月に対しプラセボ群2.8ヵ月（ハザード比0.44、95％CI:0.35～0.55、p＜0.01）であった。2005年5月の解析時の全生存期間（OS）でも延長が認められたが（ハザード比0.72、95％CI:0.54～0.94、p=0.02）、統計学的に有意ではなかった。主なソラフェニブによる有害事象は、下痢、発疹、倦怠感、手足症候群であった。　Poor riskの淡明細胞がん患者626例を対象に、ファーストライン治療においてmTOR阻害薬のテムシロリムス、IFNαの単剤、および両剤の併用療法を比較した第III相試験（Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007; 356: 2271-2281）の結果によると、テムシロリムス群はIFNα群に比べて、OS（ハザード比0.73、95％CI:0.58～0.92、p=0.008）、およびPFSともに有意な延長が認められた。一方で、併用療法群はIFNα群に比べて有意なOSの延長は示されなかった。IFNα群、テムシロリムス群、併用群の生存期間中央値はそれぞれ7.3ヵ月、10.9ヵ月、および8.4ヵ月であった。テムシロリムス群の有害事象として、発疹、末梢浮腫、高血糖、高脂血症が多く出現したが、重篤な有害事象の発症頻度はIFNα群に比べて低かった。　転移性腎細胞がん患者649例を対象として、ファーストライン治療で抗VEGF抗体のベバシズマブ＋IFNαの併用療法とIFNαを比較した第III相試験（Escudier B, et al. Lancet. 2007; 370: 2103-2111）によると、併用群で有意なPFS中央値の延長が認められた（10.2ヵ月 vs. 5.4ヵ月、ハザード比 0.63、95％CI:0.52～0.75、p=0.0001）。併用群で多く認められたGrade 3以上の有害事象は倦怠感と無力症であった。　また、スニチニブやソラフェニブによる治療後に増悪した転移性腎細胞がん患者410例を対象に、エベロリムスとプラセボを比較した第III相試験（Motzer RJ, et al. Lancet. 2008; 372: 449-456）では、エベロリムス群で有意なPFSの延長が示された（4.0ヵ月 vs. 1.9ヵ月、ハザード比0.3、95％CI:0.22～0.40、 p

　近年、ex vivoの血小板活性簡易測定キット（VerifyNow）が開発された。これにより、クロピドグレル不応例などに対するより効果的な抗血小板療法の実現が期待されたが、２つの無作為化試験（GARVITAS、TRIGGER-PCI）では、薬物溶出ステント（DES）留置後にVerifyNowを用いて抗血小板療法を調節・変更しても、有用性は従来のクロピドグレル療法と差がなかった。　　同様に、３日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて報告された無作為化試験ARCTICにおいても、VerifyNowを用いた抗血小板薬の用量調節は予後改善に結びつかなかった。ピティエ・サルペトリエール病院（フランス）のGilles Montalescot氏が報告した。　　 　ARCTOC試験の対象は、DES留置が予定されている2,440例（ST上昇型心筋梗塞は除外）。アスピリン・クロピドグレル併用のうえ、VerifyNowで血小板活性をモニタする群とモニタなしの通常治療群に無作為化された。 　「モニタ」群では、まずDES留置前にVeryfyNowにて血小板活性を評価し、 血小板活性（アスピリン、クロピドグレルそれぞれに対する残存血小板反応性）が高い場合、アスピリンは再ローディングか静注、クロピドグレルは再ローディングかプラスグレルへの切り替えとした。DES留置２週間～１か月後には再び血小板活性を測定し、血小板活性が高い場合、アスピリンは増量、クロピドグレルは75mg/日まで増量されていればプラスグレルへ変更することとした。ただし、チエノピリジン服用例で残存血小板活性が10%未満の場合は、クロピドグレル減量、あるいはプラスグレルからクロピドグレルへの変更を行った。　その結果、「モニター」群では血小板活性抑制の改善が見られた。すなわち、DES留置前、アスピリン服用例の7.6%、クロピドグレル服用例の35%において、血小板活性抑制は不十分だったが、DES留置２週間〜１か月後に残存血小板反応を認めた割合は、アスピリン群の3.9%、クロピドグレル群の15.6%だった。 　ところが、このような血小板活性の抑制にもかかわらず、「モニタ」群の予後改善は認められなかった。すなわち、一次評価項目である「死亡、心筋梗塞、緊急血行再建術、ステント血栓症、入院を要する脳梗塞」の１年間発生リスクに、両群間で有意差はなかった。むしろ、「モニタ群」において増加傾向が認められた（ハザード比：1.13、95%信頼区間：0.98～1.29）。この「モニタ」群における増加傾向は、上記イベントのいずれにおいても観察された。また、「モニタ」群で有意に一次評価項目が減少していたサブグループもなかった。　　一方、安全性に関しては、有意差はないものの「大出血」、「小出血」とも「モニター」群で減少傾向を認めた。 　以上よりMontalescot氏は、「これらの結果より、ステント留置例におけるルーチンな血小板活性測定は支持できない」と結論した。 　指定討論者であるミシガン大学（米国）のEric R Beats氏は、無作為化試験GRAVITAS、TRIGGER-PCIだけでなく、レジストリ研究（ADEPT-DES、MADONNA、RECLOSE2-ACS）においても、血小板活性測定を用いた抗血小板療法調節は予後を改善していない点に言及。血小板反応は介入対象となる「リスク」ではなく、何らかの「リスクのマーカー」である可能性があると述べた。取材協力：宇津貴史（医学レポーター）「他の演題はこちら」