慢性腎臓病（CKD）は、21世紀になって医療化された概念である。その起源は、1996年アメリカ腎臓財団（NKF：National Kideny Foundation）による、DOQI（Dialysis Outcome Quality Initiative）の発足にまでさかのぼることができる。2003年には、ISN（International Society of Nephrology：国際腎臓学会）によりKDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）が設立され、翌2004年に第1回KDIGO Consensus Conference（CKDの定義、分類、評価法）が開催され、血中クレアチニン濃度の測定を統一し、estimated GFRを診断に使用することが提唱された。その結果、現代の腎臓内科学は、Virchow以来の細胞病理・臓器病理に由来する、原因疾患や、病態生理に基づく医学的な定義に加えて、血清クレアチニン値による推定糸球体濾過量（eGFR）を診断に用いる『慢性腎臓病（CKD）』診療に、大きく姿を変えた。CKDは、心腎連関によって、致死的な心血管合併症を発症する強い危険因子になり、本邦の成人の健康寿命を著しく脅かしていることが明らかになっている。KDIGOの基本理念として、CKDは糖尿病・高血圧に匹敵する主要な心血管疾患（CVD）のリスクファクターであり、全世界的対策が必要で、誰でも（医師でなくても）理解できる用語の国際的統一を呼び掛けた。したがって、CKD対策とは腎保護と心血管保護の両立にある。腎臓を標的臓器とする糖尿病、高血圧については、特異的な治療手段があり、原疾患に対する治療を提供することで、腎障害の解消が期待される。eGFRの減少は、CKDの中核的な病態であるが、その病態を解消する確実な医学的な手段はなかった。これまで、栄養や、代謝、生活習慣の改善を促すこと以外に、特異的な薬物治療は確立されていない。しかし、近年になって、糖尿病治療薬として創薬されたSGLT2阻害薬が、血糖降下作用・尿糖排泄作用といった薬理作用を超えた臓器保護効果として、心不全ならびに、CKDに有効な薬剤として臨床応用されている。SGLT2阻害薬は、セオリーにすぎなかった心腎連関を、リアル・ワールドで証明することができた薬剤といえるのではないか。推定GFRの評価は、CKD診療の基本中の基本であり、原点にほかならない。人種、性別、年齢による推定式が用いられているが、万能にして唯一の推定式とはいえなかった。Pottel氏らの研究グループは、「調整血清クレアチニン値」に代わって、「調整シスタチンC値」に置き換えた「EKFC eGFRcys式」の性能を評価した研究を報告した（Pottel H, et al. N Engl J Med. 2023;388:333-343.）。　本報告のFigure 1にみるように、全年齢においてBias（ml/min/1.73m2）/P30（％）が、狭い範囲での変化にとどまっていることがわかる。これまでの推定式は、簡便ではあったが、精度で劣る可能性があった。「EKFC eGFRcys式」は、「EKFC eGFRcr式」と同等の精度で、推定GFRを予測することができる。CKD診療の確度が、よりいっそう改善することが期待される。

休職中だったWHO西太平洋地域事務局の葛西 健・事務局長とうとう解任こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。ワールド・ベースボール・クラシック （WBC）が終わってしまいました。日本代表の優勝に終わった今大会ですが、栗山 英樹監督以下、コーチ陣のほとんどが北海道日本ハムファイターズ（以下、日ハム）の在籍経験者で占められていたことは特筆に値します（代表の投手コーチだった吉井 理人・ロッテ監督も日ハムの投手コーチ時代にダルビッシュ 有選手、大谷 翔平選手を指導）。時折映るブルペンには、かつて日ハムでダルビッシュ選手の球を受けていた鶴岡 慎也氏もいました（ブルペンキャッチャーとして帯同）。首脳陣や裏方の組織編成に、栗山監督が日ハム時代に一緒に働き、自身の考えや戦い方を熟知している人間たちを招集したということでしょう。今回のWBCは、野球というスポーツを超えて、組織づくりという面でもとても参考になりました。ちなみに今回日本代表にスタッフとして参加した大谷選手の通訳の水原 一平氏（元日ハム通訳）は決勝戦直後、自身のインスタグラムに「日ハム組」と題して、コーチ陣に大谷 翔平選手、ダルビッシュ 有選手、近藤 健介選手、伊藤 大海選手らの出場選手も加わった集合写真を掲載しました。総勢なんと13人、全員がにこやかに笑う写真はまるで日ハムが世界で優勝したかのようでした。さて今回は、同じ”世界”ということで、WBCならぬWHO（世界保健機関）の西太平洋地域事務局（フィリピン・マニラ）の葛西 健・事務局長が解任されたニュースを取り上げます。昨年8月から休職となっていた葛西氏、日本政府の強力なロビー活動も虚しく、正式に解任となってしまいました。「調査の結果、不適切な行為があったことが判明した」とWHOWHOは3月8日、職員らへの人種差別的な発言などがあったとして内部告発され、昨年8月から休職中だった葛西・西太平洋地域事務局長を解任したと発表しました。WHOが地域事務局長を解任したのは初めてだそうです。共同通信などの報道によると、葛西氏の処遇を決める地域委員会の投票では解任賛成が13票、反対が11票、棄権が1票とほぼ拮抗。その結果を踏まえ、WHOは「調査の結果、不適切な行為があったことが判明した」とし「（葛西氏の）任命を取消した」と発表しました。不適切な行為の詳細は明らかにしていません。匿名の職員30人以上がWHO執行部に苦情を申し立て内部告発についてはAP通信が昨年1月に最初に報じました。それらの報道によれば、葛西氏は部下の職員に人種差別的な発言をしたり、「攻撃的なコミュニケーションや公然の場で恥をかかせる行為」を繰り返したり、一部の太平洋地域における新型コロナウイルスの感染拡大は「文化や人種のレベルが劣ることによる能力不足」などと述べたりしたとのことです。さらに、機密情報を日本政府に漏らしたという疑いも浮上していました。匿名の職員30人以上がWHO執行部に苦情を申し立て、WHOは告発内容について調査を開始、葛西氏を休職扱いとしました。葛西氏は、調査開始当初、声明で「部下に厳しく接したことは事実だが、特定の国籍の人を攻撃したことはない。機密情報を漏洩したとの非難にも異議がある」と告発内容を否定していました。テドロス事務局長の後任の最有力候補だった葛西氏葛西氏は慶應大学医学部出身の医師で、ロンドン大学衛生熱帯医学大学院を修了後、岩手県庁で働いた後、厚生省（当時）に入省しました。同省保健医療局結核感染症課の国際感染症専門官などを経て2000年からWHO西太平洋地域事務局に感染症対策医官として勤務、西太平洋地域の結核対策や、SARS対応に取り組みました。その後、厚生労働省の大臣官房国際課課長補佐としていったん日本に戻り、宮崎県福祉保健部次長などを務め、地域の医療や感染症対策などに取り組みました。2006年に再びWHOに戻り、西太平洋地域事務局感染症対策課長、WHOベトナム代表などを務め順調に出世、2019年2月、日本政府の強力な支援を受けて、地域委員会の選挙でWHO西太平洋地域事務局長に選ばれました。WHOの西太平洋地域事務局は、世界に6ヵ所あるWHOの地域事務局の一つで、日本や中国、オーストラリアなどを管轄しています。西太平洋地域事務局長には、新型インフルエンザ等対策有識者会議の会長を務める尾身 茂氏も1999年から2006年まで就いていました。葛西氏は、WHOのトップ、テドロス・アダノム事務局長の後任の最有力候補とも目されていました。2006年の選挙で尾身 茂氏が苦杯を舐めたWHO事務局長のポストの獲得は、日本政府にとっても悲願と言えることでした。今回の解任は、WHOをはじめとする国際機関のポスト獲得に注力してきた日本政府には非常に大きな痛手となりました。この方面に詳しい知人に話を聞くと、「いろいろな国際機関があるが、WHOは将来日本がトップを取れるかもしれない数少ない機関の一つだった。告発が表沙汰になってから、日本は嘆願書を出し、尾身氏をマニラに送り込むなど、強力なロビー活動を展開したがダメだった。葛西氏は否定し続けてきたが、告発が事実だった可能性は高い」と話していました。なお、松野 博一官房長官は解任が決まった翌日、9日の記者会見で、WHOが葛西氏を解任したことについて、「選挙で選ばれた局長に対する処分であり、調査・事実認定は公正公平に行われ、地域委員会、加盟国がコミットした上で行われる必要があると一貫して主張してきた」と述べる一方、「日本政府は人種差別やハラスメントを容認しないWHOの政策を支持する立場だ」とも語りました。歴代の厚労大臣がWHOに「嘆願書」ところでこの件に関し、雑誌「集中」2023年1月号は「WHO葛西 健氏の処分、対応巡り政府与党内に波紋」という記事を掲載、2022年10月に歴代の厚生労働大臣がWHOのテドロス事務局長に「嘆願書」を送っていたと報じています。同記事によれば、嘆願書は田村 憲久･元厚労相、塩崎 恭久･元厚労相、根本 匠･元厚労相、後藤 茂之･前厚労相、武見 敬三･元厚労副大臣、古川 俊治･自民党参院議員、橋本 岳･元厚労副大臣、丸川 珠代･元厚労政務官の8人の連名で、「私達は日本の国会議員として、グローバルヘルスやWHOと密接な関わりを持って来ました。私達は、WHO西太平洋事務局長の葛西 健先生に対する疑念に対するWHOの対応について懸念を共有する為に、この連名で書簡を送ります」として、「私達はこの疑惑について直接知っている訳ではないので、特にコメントしません。しかし、葛西 健先生を長年知っている私達にとって、これらの疑惑は真実から遠く離れたものでしかありません」と葛西氏に対する疑惑に疑問を呈しています。その上で、加藤 勝信厚労相が、22年9月に開催された西太平洋地域の地域委員会において、今回の内部告発や調査などについて十分な情報開示と正式な議論を求める意見を表明したにも関わらず、それに対して具体的な行動が取られていないことに懸念を表明しています。葛西氏は今回のような疑惑を招くような人物ではない、調査結果を公表してほしい、葛西氏の言い分も聞くべきだ…。歴代の厚労大臣らによる異例の嘆願書がWHOに送られたものの、結局は解任に至ってしまいました。一体、何が悪かったのでしょうか。パワハラが表沙汰になった段階でほぼほぼアウトの欧米先進国WHO内でのさまざまな事情やパワーバランスももちろん大きいと思いますが、一つにはパワハラやセクハラなどに鈍感、寛容過ぎる日本人の特性が災いした可能性があります。欧米先進国では、パワハラやセクハラについては表沙汰になった（訴えられた、告発された）段階で、ほぼほぼアウトというのが常識と言われています。そもそも複数（30人！）の人間から告発された段階で、仕事の能力以前にその人の人間性に疑問符が付けられてしまいます。ましてや多様性の象徴とも言える国際機関での差別発言は、たとえそこに悪意がなかったとしてもアウトでしょう。そのアウトさがAP通信で報道されたのは2022年1月。すぐさま火消しに入らなかった日本政府や頑なに告発内容を否定し続けた葛西氏にも非がありそうです。「解任理由が不明確」との批判もありますが、国際的には今回の解任、歓迎の声も大きいようです。医学雑誌の「The Lancet」は3月18日、「Global health experts welcome Kasai dismissal」（グローバルヘルスの専門家たち葛西氏解任を歓迎）と題する記事を掲載しているのです。（この項続く）

　花粉症患者では、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染時の嗅覚・味覚障害のリスクが高く、その回復も遅いことが、中国・西安交通大学のJingguo Chen氏らの調査によって明らかになった。Laryngoscope investigative otolaryngology誌2023年2月号掲載の報告。花粉症患者は味覚・嗅覚障害がコロナで悪化した割合が高かった　急な嗅覚障害や味覚障害の発現は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予測因子と考えられている。しかし、慢性副鼻腔炎や喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎などを有する患者では、新型コロナウイルスに感染する前にすでに併存疾患の影響によって嗅覚障害や味覚障害が生じている可能性があり、それらによる評価が効果的ではないことがある。そのため、研究グループは、呼吸器疾患のあるCOVID-19患者の嗅覚・味覚と併存疾患の関連を調査することにした。　研究は、「化学感覚研究のための国際コンソーシアム（Global Consortium for Chemosensory Research：GCCR）」のアンケートデータを用いて行われた。対象者は、新型コロナウイルス感染前と感染後の嗅覚・味覚の程度と、感染前6ヵ月の併存疾患の状態を自己評価した。併存疾患（高血圧、季節性アレルギー/花粉症、肺疾患、副鼻腔炎、糖尿病、神経疾患）によって層別化し、線線形混合モデルを用いて評価した。　最終解析には、呼吸器疾患のある2万6,468例（女性1万8,429例［69.87％］、20～60歳が90％）が組み込まれた。　花粉症などによる併存疾患の有無とコロナ感染後の嗅覚・味覚障害の程度を評価した主な結果は以下のとおり。・最終解析に組み込まれた2万6,468例のうち、花粉症などの併存疾患があるのは1万6,016例、併存疾患がないのは1万452例であった。・年齢、性別、地域を調整した多変量回帰分析の結果、高血圧、肺疾患、副鼻腔疾患、神経疾患の併存疾患がある新型コロナウイルス感染症患者では、嗅覚・味覚障害が悪化した割合が高かった（いずれもp＜0.05）が、それらの回復に明らかな差はみられなかった。・季節性アレルギー/花粉症を有する新型コロナウイルス感染症患者では、味覚・嗅覚障害が悪化した割合が高く、回復も遅かった（いずれもp＜0.001）。・糖尿病では、味覚・嗅覚障害の悪化にも回復にも明らかな関連はみられなかった。

　紅皮症性アトピー性皮膚炎は、広範な皮膚病変によって定義され、合併症を引き起こし、場合によっては入院に至る重症アトピー性皮膚炎である。米国・ノースウェスタン大学のAmy S. Paller氏らは、デュピルマブの有効性と安全性を検討した6つの無作為化比較試験の事後解析において、紅皮症性AD患者に対するデュピルマブ治療は、全体集団と同様にアトピー性皮膚炎の徴候・症状の迅速かつ持続的な改善をもたらし、安全性は許容できるものであったと報告した。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年2月1日号掲載の報告。紅皮症性アトピー性皮膚炎がデュピルマブで有意に改善　中等症～重症のアトピー性皮膚炎患者を対象にデュピルマブの有効性と安全性を検討した6つの国際共同、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照比較試験について、事後解析が行われた。対象は、アトピー性皮膚炎の病変が体表面積（BSA）の90％以上かつ全般症状スコア（Global Individual Sign Score）の紅斑のスコアが1以上を満たした患者とした（紅皮症性アトピー性皮膚炎）。　対象患者は、デュピルマブ（週1回または隔週）またはプラセボを、単剤または局所コルチコステロイド（TCS）との併用で投与された。　16週目における有効性（病変のBSAに対する割合、Eczema Area and Severity Index［EASI］スコア、Peak Pruritus Numerical Rating Scale［そう痒NRS］スコア）、血清中バイオマーカー（TARC［thymus and activation-regulated chemokine］、総IgE、LDH［乳酸脱水素酵素］）の変化、安全性（有害事象の発現頻度）などを評価した。　データはレジメンごとにプールされ、デュピルマブ単剤投与とTCS併用投与で層別化された。　主な結果は以下のとおり。・無作為化された3,075例中、209例がベースライン時に紅皮症性アトピー性皮膚炎の基準を満たした。・紅皮症性アトピー性皮膚炎患者集団の年齢中央値はデュピルマブ単剤群31歳、TCS併用群39歳で、全体集団（それぞれ34歳、36歳）と類似していた。また、紅皮症性アトピー性皮膚炎患者集団の男性の割合は、デュピルマブ単剤群71.3％（97例）、TCS併用群74.0％（54例）であった（全体集団はそれぞれ58.7％、60.6％）。・紅皮症性アトピー性皮膚炎患者集団において、デュピルマブ投与群（週1回投与、隔週投与）はプラセボ群と比べて、有効性の指標がいずれも有意に改善した。・病変のBSAに対する割合（最小二乗平均変化率［標準誤差[SE]］）：デュピルマブ単剤群は週1回投与－42.0％ ［7.7］、隔週投与－39.9％［6.5］であったのに対し、プラセボ群は－17.2％［11.0］であった（いずれもp＝0.03）。TCS併用群は週1回投与－63.2％ ［6.7］、隔週投与－56.1％［9.1］であったのに対し、プラセボ群は－14.5％［7.3］であった（いずれもp＜0.001）。・EASIスコア（最小二乗平均変化率［SE］）：デュピルマブ単剤群は週1回投与－58.5％ ［9.0］、隔週投与－58.3％［7.9］であったのに対し、プラセボ群は－22.3％［12.4］であった（それぞれp＝0.004、p＝0.003）。TCS併用群は週1回投与－78.9％［7.8］、隔週投与－70.6％［10.1］であったのに対し、プラセボ群は－19.3％［8.2］であった（いずれもp＜0.001）。・そう痒NRSスコア（最小二乗平均変化率［SE］）：デュピルマブ単剤群は週1回投与－45.9％ ［7.8］、隔週投与－33.9％［6.6］であったのに対し、プラセボ群は－0.6％ ［9.4］であった（いずれもp＜0.001）。TCS併用群は週1回投与－53.0％ ［8.1］、隔週投与－55.7％［10.8］であったのに対し、プラセボ群は－26.0％［8.8］であった（それぞれp＝0.006、p＝0.01）。・名目上の統計学的に有意な改善は、早ければ1週目からみられた（デュピルマブ単剤群のEASIスコアとそう痒NRSスコア［それぞれp＜0.05、p＜0.001］）。・バイオマーカー値はプラセボと比べて有意に低下した（いずれもp＜0.001）。・デュピルマブ治療を受けた患者で最もよくみられた有害事象は、注射部位反応、結膜炎、上咽頭炎であった。

　中等症～重症の化膿性汗腺炎患者において、セクキヌマブの2週ごとの投与は安全性プロファイルが良好で、化膿性汗腺炎を速やかに改善し、投与52週後まで有効性が維持されることが示された。米国・ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのAlexa B. Kimball氏らが、日本を含む40ヵ国219施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「SUNSHINE試験」および「SUNRISE試験」の結果を報告した。中等症～重症の化膿性汗腺炎に対して利用可能な治療選択肢は、わずかしかないのが現状である。Lancet誌オンライン版2023年2月3日号掲載の報告。セクキヌマブ300mgを2週ごとまたは4週ごと皮下投与vs.プラセボ　SUNSHINE試験およびSUNRISE試験の対象は、1年以上、中等症～重症の化膿性汗腺炎（2ヵ所以上の解剖学的部位に、合計5つ以上の炎症性病変）を有する18歳以上で、試験期間中、市販の外用消毒剤を化膿性汗腺炎病変部位に毎日使用することに同意した患者を適格とした。ベースラインで20以上の瘻孔がある患者、併用禁止薬（全身性生物学的免疫調整薬、生ワクチン、または他の治験薬）による治療が必要な活動性皮膚疾患を有する患者などは除外した。　両試験において適格患者を、セクキヌマブ300mgを2週ごと皮下投与する群（2週ごと群）、同4週ごと皮下投与する群（4週ごと群）、またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、投与16週後のHiSCR（ベースラインと比較して膿瘍および炎症性結節の数が50％以上減少し、かつ膿瘍数の増加がなく、かつ排膿性瘻孔数も増加がない場合と定義）を達成した患者の割合とした。両試験ともプラセボと比較しセクキヌマブ2週ごと投与で有意に改善　2019年1月31日～2021年6月7日の期間に、SUNSHINE試験では676例がスクリーニングされ、うち541例（80％、女性304例［56％］、男性237例［44％］、平均年齢36.1±11.7歳）が解析対象となった。2週ごと群が181例（33％）、4週ごと群180例（33％）、プラセボ群180例（33％）である。　同期間にSUNRISE試験では687例がスクリーニングされ、543例（79％、女性306例［56％］、男性237例［44％］、平均年齢36.3±11.4歳）が解析対象となった。2週ごと群180例（33％）、4週ごと群180例（33％）、プラセボ群183例（34％）。　HiSCR達成患者の割合は、SUNSHINE試験ではプラセボ群34％（多重代入法でのHiSCR達成患者数平均値は60.7/180例）に対し、2週ごと群で45％（81.5/181例）（オッズ比[OR]：1.8、95％信頼区間[CI]：1.1～2.7、p＝0.0070）と有意に高率であったが、4週ごと群は42％（75.2/180例）（1.5、1.0～2.3、p＝0.042、有意水準はp＝0.025）でありプラセボ群との間に有意差は認められなかった。　一方、SUNRISE試験では、プラセボ群31％（183例中57.1例）に対し、2週ごと群42％（76.2/180例）（OR：1.6、95％CI：1.1～2.6、p＝0.015）、4週ごと群46％（83.1/180例）（1.9、1.2～3.0、p＝0.0022）で、両群とも有意に高率であった。　HiSCRを達成した患者の割合は、52週時の試験終了まで維持された。　投与16週後までの主な有害事象は両試験とも頭痛であり、発現率はSUNSHINE試験で2週ごと群9％（17例）、4週ごと群11％（20例）、プラセボ群8％（14例）、SUNRISE試験でそれぞれ12％（21例）、9％（17例）、8％（15例）であった。両試験とも、試験に関連した死亡は報告されなかった。両試験におけるセクキヌマブの安全性プロファイルは、これまでの報告と一貫しており、新たな、または予期しない安全性上の所見は認められなかった。

　脂質異常症の治療薬として用いられているPCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬について、乾癬予防に使用できる可能性が指摘された。英国・マンチェスター大学のSizheng Steven Zhao氏らによる1万2,116例の乾癬患者を対象としたメンデルランダム化解析において、乾癬の発症へのPCSK9の関与が示唆された。脂質経路は乾癬の発症に関与しており、スタチンなどの一部の脂質低下薬は疾患修飾の特性を有すると考えられている。しかし大規模集団での研究はほとんど実施されておらず、従来の観察研究の結果に基づく因果関係の解釈は、交絡因子の存在により限界があった。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年1月25日号掲載の報告。　研究グループは、脂質低下薬と乾癬発症リスクとの因果関係を調べるため、2022年8月～10月に、2標本のメンデルランダム化解析を行った。検討には、2つのバイオバンク（UKバイオバンク［英国］およびFinnGen［フィンランド］）を用いた乾癬に関するゲノムワイド関連研究（GWAS）、およびGlobal Lipids Genetics ConsortiumからのLDL値が含まれた。　LDL値をバイオマーカーとして用い、HMG-CoA還元酵素（スタチンの標的）、Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1、エゼチミブの標的）、PCSK9（アリロクマブなどの標的）の遺伝的阻害（HMG-CoA還元酵素、NPC1L1、PCSK9の阻害を代替する遺伝子変異を抽出）を行い、乾癬発症リスクを評価した。　主な結果は以下のとおり。・1万2,116例の乾癬患者のデータと、LDL測定値が得られた約130万人のデータを基に解析した。・PCSK9の遺伝的阻害は、乾癬発症リスク低下と関連した（LDL値の1標準偏差減少ごとのオッズ比[OR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.55～0.88、p＝0.003）。・上記の関連は、FinnGenでも同様であった（OR：0.71、95％CI：0.57～0.88、p＝0.002）。・感度分析において、遺伝子変異の多面作用（pleiotropy）または遺伝的交絡によるバイアスは認められなかった。・HMG-CoA還元酵素、NPC1L1の遺伝的阻害は、乾癬発症リスクとの関連が認められなかった。

　急性腎障害（AKI）の既往を有する患者における、造影剤使用と腎予後の関係に関するエビデンスは不足しているのが現状である。そこで、米国・ジョンズ・ホプキンス大学のMichael R. Ehmann氏らは、AKI患者に対する造影剤静注とAKI持続の関係を検討し、造影剤は腎予後に影響を及ぼさなかったことを報告した。Intensive Care Medicine誌オンライン版2023年1月30日号掲載の報告。　2017年7月1日～2021年6月30日の間に救急受診し、入院した18歳以上の患者のうち、KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）基準のクレアチニン値に基づいてAKI（血清クレアチニン値が0.3mg/dL以上上昇もしくは1.5倍以上に上昇）と診断された1万4,449例を対象として、後ろ向きに追跡した。評価項目は、退院時のAKI持続、180日以内の透析開始などであった。傾向スコア重み付け法やエントロピーバランス法を用いて、造影剤静注あり群となし群の背景因子を調整して解析した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者1万4,449例中、12.8％が集中治療室に入室した。造影剤静注を受けた患者の割合は18.4％、退院前にAKIから回復した患者の割合は69.1％であった。・多変量ロジスティック回帰モデル（オッズ比[OR]：1.00、95％信頼区間[CI]：0.89～1.11）、傾向スコア重み付け法（OR：0.93、95％CI：0.83～1.05）、エントロピーバランス法（OR：0.94、95％CI：0.83～1.05）のいずれの方法を用いても、造影剤静注と退院時のAKI持続に関連は認められなかった。・集中治療室に入室した患者サブグループにおいても、AKI持続に関する結果は同様であった。・180日以内の透析開始は対象患者の5.4％にみられたが、造影剤静注と180日以内の透析開始リスクとの関連は認められなかった。

第66回　英語で「さっと見てくる」は？Out new patient just came up to the floor.（入院患者さんが病棟に上がってきたみたいです）Can you please eyeball the patient?（患者さんの様子をさっと見てきてもらっていいですか？）《例文1》The vital monitor is beeping, I will eyeball the patient.（バイタルモニターが鳴っていますね、ちょっと患者さんを見てきます）《例文2》A patient at the ED is waiting for a while, have you eyeballed her?（救急外来の患者さんがしばらく待っているみたいですけど、患者さんの様子は確認しました？）《解説》“eyeball”といえば真っ先に「眼球」という訳語が思い浮かぶかと思いますが、実は動詞としても使用できるのを知っていましたか？ 辞書によると、“eyeball”を動詞として使う場合は、“look at someone or something directly and carefully”（人やモノを直接、注意深く見る）という意味になります。実際、私も米国の医療現場で耳にする機会が多いために知った単語ですが、具体的には患者さんの様子を確認する際に使われます。患者さんの全身しっかり診察する際の「診る」というよりは、まさしく目（eyeball）で「患者さんの全体の状態に変化がないかを確認する・見る」ような際に使用される表現です。informalな表現なので、口語表現で使うことが多いです。入院患者さん、救急外来の患者さん、術後の患者さん など、しっかり診察するまではしなくても、直接医師や看護師の目で患者さんの様子を確認する機会は多くあります。「患者さんを見てきたけど変わりなさそう」と言いたい際に、“I just eyeballed him. He looks fine.”のように、さらりと言えるようになるとスマートですね。講師紹介

　2022年8月31日、米食品医薬品局（FDA）は、起源株由来のスパイクタンパク質を含むmRNAとオミクロン変異株BA.4/5株由来のスパイクタンパク質を含むモデルナおよびファイザー製の2価ワクチンを、1次接種またはブースター接種後少なくとも2ヵ月以降のブースター接種用に緊急使用できるように承認した。FDAの承認は、これら2種類の2価ワクチンの非臨床データ、オミクロン変異株BA.1系統のmRNAを含む2価ワクチンの安全性と免疫原性のデータ、および1価ワクチンの安全性と有効性のデータに基づいて行われたものである。9月1日以降、この2種類の2価mRNAワクチンは、米国やその他の国々で、12歳以上の人のブースター接種用として、1価ワクチンに代わって使用されている。今回、オミクロン変異株BA.4.6、BA.5、BQ.1、BQ.1.1による重症感染に対するこれら2価ワクチンの有効性についての大規模コホート研究のデータが、NEJM誌オンライン版2023年1月25日号のCORRESPONDENCEに掲載された。2価ワクチンによるブースター接種の入院/死亡抑制効果は、従来ワクチンによるブースター接種の2倍以上だった。　米国・Gillings School of Global Public HealthのDan-Yu Lin氏らによる本研究は、同グループによる先行研究のデータを使って行われた。2022年9月1日～12月8日に2価ワクチンでブースター接種が行われた99日間と、それ以前の2022年5月25日～8月31日の1価ワクチンでブースター接種が行われた99日間の新たなデータを解析した。入院または死亡に至る感染を重症と定義し、1価・2価ワクチンの1回目のブースター接種における有効性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・5月25日～8月31日に、対象者624万2,259人中29万2,659人が1価ワクチンのブースター接種を受けた。この期間に発生したCOVID-19関連入院報告の61/1,896例、死亡報告の23/690例が1価ワクチンのブースター接種後に発生した。・9月1日～11月3日に、対象者628万3,483人中107万136人が2価ワクチンのブースター接種を受け、この期間に発生したCOVID-19関連入院報告の57/1,093例、死亡報告の17/514例が2価ワクチンのブースター接種後に発生した。・ブースター効果は約4週間でピークに達し、その後低下した。12歳以上の全参加者において、ブースター接種後の15～99日目の入院を伴う重症感染に対するワクチンの有効性は、1価ワクチン25.2%（95%信頼区間[CI]：-0.2～44.2）、2価ワクチン58.7％（95％CI：43.7～69.8）、その差は33.5ポイント（95％CI：2.9～62.1）であった。・入院または死亡に至る重症感染に対するワクチンの有効性は、1価ワクチン24.9%（95%CI：1.4～42.8）、2価ワクチン61.8%（95%CI：48.2～71.8）、その差は36.9ポイント（95%CI：12.6～64.3）だった。

　中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）の青少年・成人患者において、インターロイキン13（IL-13）をターゲットとする高親和性モノクローナル抗体lebrikizumab（LEB）と局所コルチコステロイド（TCS）の併用は、TCS単独と比べてアウトカムの改善が認められた。米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らが第III相無作為化試験「ADhere試験」の結果を報告した。安全性は先行試験の報告と一致していた。LEB単剤の有効性と安全性は、第IIb相試験の16週単独投与期間中および2件の52週の第III相試験で示されていた。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年1月11日号掲載の報告。　ADhere試験は、第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、2020年2月3日～2021年9月16日に、ドイツ、ポーランド、カナダ、米国の54の外来施設において16週間の期間で実施された。青少年（12歳以上18歳未満、体重40kg以上）と成人の中等症～重症AD患者を対象とした。　全体で211例が2対1の割合で、LEB＋TCS群（ベースラインと2週目に500mgを投与、その後隔週で250mg投与）またはプラセボ＋TCS群に無作為に割り付けられ、TCSとの併用投与を16週間受けた。　16週時点で有効性解析が行われ、主要エンドポイントは、Investigator's Global Assessmentスコア0または1（IGA［0、1］）を達成かつベースラインから2以上改善した患者の割合であった。主要な副次エンドポイントは、Eczema Area and Severity Indexの75％改善（EASI-75）を達成した患者の割合（欧州医薬品庁［EMA］では本項目も主要エンドポイントに設定）、Pruritus Numeric Rating Scaleに基づくかゆみ、睡眠へのかゆみの影響、QOLなどであった。安全性評価には、有害事象（AE）のモニタリングが含まれた。　主な結果は以下のとおり。・被験者211例の平均年齢（SD）は37.2（19.3）歳で、女性が48.8％（103例）であった。人種はアジア系が14.7％（31例）、黒人/アフリカ系のアメリカ人が13.3％（28例）であった。・16週時点で、IGA（0、1）達成患者の割合は、プラセボ＋TCS群が22.1％（66例）であったのに対し、LEB＋TCS群は41.2％（145例）であった（p＝0.01）。EASI-75達成患者の割合は、それぞれ42.2％、69.5％であった（p＜0.001）。・LEB＋TCS群は、主要な副次エンドポイントすべてで、統計学的に有意な改善を示した。・治療中に発現した有害事象（TEAE）のほとんどが、重篤ではなく、重症度は軽症または中等症であった。・LEB＋TCS群で報告頻度が高かったTEAEは、結膜炎（7件、4.8％）、頭痛（7件、4.8％）、ヘルペス感染（5件、3.4％）、高血圧（4件、2.8％）、注射部位反応（4件、2.8％）であった。これらのTEAEのプラセボ＋TCS群での発現頻度は、いずれも1.5％以下であった。・患者の報告に基づく重篤なAEの発現頻度は、LEB＋TCS群（2件、1.4％）とプラセボ＋TCS群（1件、1.5％）で同程度であった。

　1月27日に掲載したコメントにつきまして、論文の内容について私が誤解していた部分がありましたため、コメントの一部を書き換えました。皆さまにご迷惑をお掛けしましたことを深くおわび申し上げます。　急性心筋梗塞（AMI）の治療成績・予後の決定因子としては、発生から冠動脈再開通までの時間（total ischemic time：TIT）のほか、年齢、基礎疾患や合併症、血管閉塞部位と虚血領域の大きさ、血行動態破綻の有無などが挙げられる。この中でもっぱら時間経過が改善項目として議論されるのは、他の因子は医療行為によっては動かすことができず、時間経過のみが可変因子であるからである。　治療行為の迅速性を表す指標としてもっぱら使用されてきたのがdoor to balloon（D2B）timeであった。ここで注意すべきなのは、D2Bは本来治療に当たった病院のシステム、ガバナンスの整備、術者の技量を評価するための指標であって、TITとは無関係とまではいわないまでも別途議論されるべき数値である点である。肝心のTITが指標として用いられる機会が少ない理由はAMIの場合onset timeがどうしても正確に同定できないからである。これは有症状性の脳梗塞と比較するとわかりやすい。脳梗塞の場合、虚血発生と同時に特徴的な症状が発現し、しかもその自覚に個人差が少ない。AMIの場合は初発症状が突然の激しい胸痛であるのはむしろ例外であり、漠然とした胸部不快感や胸部違和感である例がほとんどで、その発生時期が正確に同定できず、かつ自覚にも個人差が大きい。その歴史は比較的新しく、90年代に提唱され、本格的に問題にされるようになったのは2000年以降である。　　それでもD2Bが治療に関する有力な指標として議論されてきたのは、90年代終わりから2000年代初めにかけて、米国を中心とする各急性期治療施設がD2B短縮に努力を傾けた結果、著しい治療成績の改善が見られたからである。しかしこれに対して、D2Bが施設評価の基準であって、その短縮によって見込まれる治療成績の改善には限界があることを明確に示したのが、Daniel S. Menees氏らによってNEJM誌に2013年に発表された論文だった。この論文はこの「ジャーナル四天王」でも取り上げられ（PCIを病院到着から90分以内に施行することで院内死亡率は改善したか？／NEJM）、奇縁にも評者が論文評を担当した（健全な批判精神を評価（コメンテーター：野間 重孝 氏）－CLEAR! ジャーナル四天王(138)より－）。同氏らは除外基準を厳しく設定し、biasとなる因子を持たない症例のみを対象として検討を行った結果、確かにD2B短縮に伴い治療成績は向上するがある程度のところで頭打ちになること、さらに高齢者、前壁中隔梗塞、心原性ショックなどの複雑重症例ではD2Bと治療成績に相関が見られないことを示し、さらなる治療成績の向上には別途の改善努力（たとえば患者搬送の体制など）が必要であるとした。この論文はD2Bがどのような指標であるかをあらためて明示した論文だったといえる。　本研究はこのような経緯を踏まえ、症状発現からPCI開始までの時間、救急隊員による評価からカテ室起動までの時間、最初の医療連絡から検査室起動までの時間、最初の医療連絡からデバイス準備までの時間、病院到着からPCI開始までの時間などさまざまな指標を取り混ぜて現場の実態を把握することを試みたものである。患者到着の仕方も救急搬送もあれば自家用車や徒歩での来院、他施設からの搬送などさまざまである。実際ST上昇型のAMI（STEMI）といえども診断に手間取る例もないとはいえないし、PCIの準備にしても急性期治療を標榜する施設であったとしても24時間完全スタンバイという組織ばかりではないのが実態だろう。さらに急性期施設はAMIのみを扱っているわけではなく、他疾患の影響も考えられなければならない（たとえばこの論文の検討の後半ではコロナ禍）。　この結果はサマリー（STEMIの治療開始までの時間と院内死亡率、直近4年で増加／JAMA）でもお読みのとおりである。確かに症状発現からPCI開始まで時間の短い症例では治療成績が良好であるが、肝心の全体としての種々の指標が思うように短縮しないどころか諸事情によりむしろわずかではあるものの延長してしまっていたのである。来院形態にかかわらずほとんどの四半期でシステム目標が達成されておらず、とくに病院間搬送症例では目安とされた120分以内のPCI開始例がわずか17％にすぎなかった。著者らはlimitationsの1番にレジストリのデータが自己申告制であることを挙げているが、上記で有症状型の脳梗塞と比較した例でもわかるようにAMIのonset timeの同定は難しい。しかしtrue worldに実態に迫ろうと考えた場合、ある程度のデータのズレは致し方がないものなのだろう。また、これはそれぞれの指標の目標値が妥当であるかどうかという問題にも通じる。こういった数多くの指標を用いた疫学調査の設計と解釈の難しい点である。　今回の結果をどのように解釈すべきなのだろうか。評者としては正直米国のAMI治療システムもさまざまな問題を抱えていることに驚いたのであるが、しかし振り返って考えるとき、この問題は米国に限った問題ではないことに気付かされる。形を変えてではあるが、わが国にも当てはまる問題であるのだと思う。90年代から2000年代にかけてAMIの治療成績には著しい進歩が見られた。しかし現在AMIの治療成績の向上はplateauに達しており、この状態を脱するためにはかなり根本的な改革が必要であると誰もが感じているのではないだろうか。これは実はMenees氏らが早期に指摘した内容とも合致する。同氏らはAMIの治療成績向上のためにはD2Bのようなわかりやすい院内指標の改善だけでは不十分だと指摘した。まさにそのとおりのことが本論文で指摘し直されたともいえるのである。本研究結果をややまとまりを欠いたものと受け止めた方も多いと思うが、現実はそう単純なものではないことを示して余りあるものだったと評価すべきではないかと考えるものである。

　症候性骨盤臓器脱患者において、保存的治療であるペッサリー療法は手術治療と比較して、24ヵ月時点での患者報告による改善に関して非劣性が認められなかった。オランダ・アムステルダム大学のLisa R. van der Vaart氏らが、オランダの21施設で実施した無作為化非劣性試験「PEOPLEプロジェクト」の結果を報告した。骨盤臓器脱は女性のQOL（生活の質）に悪影響を及ぼす疾患で、平均寿命の延長に伴い骨盤臓器脱に対する費用対効果の高い治療が世界的に求められている。JAMA誌2022年12月20日号掲載の報告。24ヵ月時の症状の主観的改善を手術と比較　研究グループは、手術歴またはペッサリー療法歴のないステージ2以上の骨盤臓器脱症状を有する女性を、ペッサリー群または手術群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、24ヵ月時の主観的改善とし、「とても良くなった」から「とても悪くなった」まで7ポイントのリッカート尺度を用いたPatient Global Impression of Improvement（PGI-I）で評価した。副次エンドポイントは、重症度（Patient Global Impression of Severity：PGI-S）、疾患特異的QOLなどで、そのほか治療群のクロスオーバーや有害事象についても評価した。　主要エンドポイントの統計解析では、PGI-I評価に基づき改善（「とても良くなった」、「良くなった」）と非改善に分け、非劣性マージンは群間リスク差の信頼区間（CI）下限が－10％であることとした。　2015年3月～2019年11月に、適格基準を評価された1,605例のうち同意が得られた440例（平均［±SD］年齢 64.7±9.29歳）が無作為化された（ペッサリー群218例、手術群222例）。最終追跡調査日は、2022年6月30日であった。ペッサリー療法は手術に対して非劣性を認めず　無作為化された440例（平均［±SD］年齢 64.7±9.29歳）のうち、ペッサリー群173例（79.3％）および手術群162例（73.3％）が24ヵ月の追跡調査を完了した。　主観的改善は、ペッサリー群で173例中132例（76.3％）、手術群で162例中132例（81.5％）に認められた（群間リスク差：－6.1％、片側95％CI：－12.7～∞、非劣性のp＝0.16）。per-protocol解析では、ペッサリー群で74例中52例（70.3％）、手術群で150例中125例（83.3％）が主観的改善を報告した（－13.1％、－23.0～∞、非劣性のp＝0.69）。　24ヵ月時にペッサリー群の218例中123例（60.0％）がペッサリーの使用を中止しており、118例（54.1％）は手術へ治療を切り替えた。　主な有害事象は、ペッサリー群が不快感（42.7％）、手術群が尿路感染症（9％）であった。

第63回　英語で「医療に絶対はありません」は？Do you think this treatment will be safe for sure?（この治療法は確実に安全ですか？）I never say "never", but it is most likely safe for you.（医療に絶対はありません［絶対にないとは言えません］。ただし、あなたにとっては、ほぼ間違いなく安全だと思います）《例文1》I never say "never" and never say "always".（絶対にないとも、絶対にあるとも言えません）《例文2》I never say "never". Any medical treatment has potential side effects.（絶対にないとは言い切れません。どんな治療法でも副作用の可能性はあります）《解説》新たな治療法を開始する場合には、医師に、確実な効果・安全性を保証してほしいと言うことは、一般的な患者心理だと思います。日本でも同様ですが、米国でもこの種の質問はとても多く、適切な返答方法を知っておくことが重要です。医療への過度の期待はトラブルの元であり、健全な医師患者関係の構築にも悪影響を及ぼす可能性があるので、「医療に絶対はない」という事実を明確に伝えることも重要になります。相手に冷たい印象を与えない工夫としては、“I wish I could tell you this is 100% effective”（100％有効だと、お伝えできればよいのですが…）と言ったり、“I wish I had a crystal ball”（［占い師が使う未来がわかる］水晶玉があればよいのですが…）という表現を付け加えたりします。また、単純に“unfortunately, I can never say never”という表現でも、与える印象は柔らかくなると思います。講師紹介

第4回　ARNiKey PointsARNi誕生までの長い歴史をプレイバック！ARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめ！ARNiの認知機能への影響は？はじめに第4回となる今回は、第1回で説明した“Fantastic Four”の1人に当たる、ARNiを取り上げる。第3回でSGLT2阻害薬の歴史を振り返ったが、実はこのARNiも彗星のごとく現れたのではなく、レニンの発見（1898年）から110年以上にわたる輝かしい一連の研究があってこその興味深い歴史がある。その歴史を簡単に振り返りつつ、この薬剤の作用機序、エビデンス、使用上の懸念点をまとめていきたい。ARNi開発の歴史：なぜ2つの薬剤の複合体である必要があるのか？ARNiとは、Angiotensin Receptor-Neprilysin inhibitorの略であり、アンジオテンシンII受容体とネプリライシンを阻害する新しいクラスの薬剤である。この薬剤を理解するには、心不全の病態において重要なシステムであるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）とナトリウム利尿ペプチド系（NPS）を理解することが重要である（図1）。アンジオテンシンII受容体は説明するまでもないと思われるが、ネプリライシン（NEP）はあまり馴染みのない先生もおられるのではないだろうか。画像を拡大するネプリライシンとは、さまざまな心保護作用のあるナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP、 CNP）をはじめ、ブラジキニン、アドレノメデュリン、サブスタンスP、アンジオテンシンIおよびII、エンドセリンなどのさまざまな血管作動性ペプチドを分解するエンドペプチダーゼ（酵素）のことである。その血管作動性ペプチドにはそれぞれに多様な作用があり、ネプリライシンを阻害することによるリスクとベネフィットがある（図2）。つまり、このNEP阻害によるリスクの部分（アンジオテンシンIIの上昇など）を補うために、アンジオテンシン受容体も合わせて阻害する必要があるというわけである。画像を拡大するそこでまずはACEとNEPの両方を阻害する薬剤が開発され1）、このクラスの薬剤の中で最も大規模な臨床試験が行われた薬剤がomapatrilatである。この薬剤の心不全への効果を比較検証した第III相試験OVERTURE（Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events）、高血圧への効果を比較検証したOCTAVE（Omapatrilat Cardiovascular Treatment Versus Enalapril）にて、それぞれ心血管死または入院（副次評価項目）、血圧をエナラプリルと比較して有意に減少させたが、血管性浮腫の発生率が有意に多いことが報告され、市場に出回ることはなかった。これはomapatrilatが複数のブラジキニンの分解に関与する酵素（ACE、アミノペプチダーゼP、NEP）を同時に阻害し、ブラジキニン濃度が上昇することが原因と考えられた。このような背景を受けて誕生したのが、血管性浮腫のリスクが低いARB（バルサルタン）とNEP阻害薬（サクビトリル）との複合体であるARNi（サクビトリルバルサルタン）である。この薬剤の慢性心不全（HFrEF）への効果をエナラプリル（慢性心不全治療薬のGold Standard）と比較検証した第III相試験がPARADIGM-HF （Prospective Comparison of ARNi With ACE Inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in HF）2）である（図3、表1）。この試験は、明確な有効性と主要評価項目が達成されたことに基づき、早期終了となった。つまり、ARNiは、長らく新薬の登場がなかったHFrEF治療に大きな”PARADIGM SHIFT”を起こすきっかけとなった薬剤なのである。画像を拡大する画像を拡大するARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめARNiの心不全患者を対象とした主な臨床試験は表1のとおりで、実に多くの無作為化比較試験（RCT）が実施されてきた。2010年、まずARNiの心血管系疾患に対する有効性と安全性を検証する試験（proof-of-concept trial）が1,328例の高血圧患者を対象に行われた3）。その結果、バルサルタンと比較してARNiが有意に血圧を低下させ、咳や血管浮腫増加もなく、ARNiは安全かつ良好な忍容性を示した。その後301人のHFpEF患者を対象にARNiとバルサルタンを比較するRCTであるPARAMOUNT試験が実施された（表1）4）。主要評価項目である投与開始12週後のNT-proBNP低下量は、ARNi群で有意に大きかった。36週後の左室充満圧を反映する左房容積もARNiでより低下し、NYHA機能分類もARNiでより改善された。そして満を持してHFrEF患者を対象に実施された大規模RCTが、上記で述べたPARADIGM-HF試験である2）。この試験は、8,442例の症候性HFrEF患者が参加し、エナラプリルと比較して利尿薬やβ遮断薬、MR拮抗薬などの従来治療に追加したARNi群で主要評価項目である心血管死または心不全による入院だけでなく、全死亡、突然死（とくに非虚血性心筋症）も有意に減少させた（ハザード比：主要評価項目 0.80、全死亡 0.84、突然死 0.80）。本試験の結果を受け、2015年にARNiは米国および欧州で慢性心不全患者の死亡と入院リスクを低下させる薬剤として承認された。このPARADIGM-HF試験のサブ解析は50本以上論文化されており、ARNiのHFrEFへの有効性がさまざまな角度から証明されているが、1つ注意すべき点がある。それは、サブグループ解析にてNYHA機能分類 III～IV症状の患者で主要評価項目に対する有効性が認められなかった点である（交互作用に対するp値＝0.03）。その後、NYHA機能分類IVの症状を有する進行性HFrEF患者を対象としたLIFE（LCZ696 in Advanced Heart Failure）試験において、統計的有意性は認められなかったものの、ARNi群では心不全イベント率が数値的に高く、進行性HF患者ではARNiが有効でない可能性をさらに高めることになった5）。この結果を受けて、米国心不全診療ガイドラインではARNiの使用がNYHA機能分類II～IIIの心不全患者にのみClass Iで推奨されている（文献6の [7.3.1. Renin-Angiotensin System Inhibition With ACEi or ARB or ARNi]）。つまり、早期診断、早期治療がきわめて重要であり、too lateとなる前にARNiを心不全患者へ投与すべきということを示唆しているように思う。ではHFpEFに対するARNiの予後改善効果はどうか。そのことを検証した第III相試験が、PARAGON-HF（Prospective Comparison of ARNi With ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction）である7）。本試験では、日本人を含む4,822例の症候性HFpEF患者を対象に、ARNiとバルサルタンとのHFpEFに対する有効性が比較検討された。その結果、ARNiはバルサルタンと比較して主要評価項目（心血管死または心不全による入院）を有意に減少させなかった（ハザード比：0.87、p値＝0.06）。ただ、サブグループ解析において、女性とEF57％（中央値）以下の患者群については、ARNiの有効性が期待できる結果（交互作用に有意差あり）が報告され、大変話題となった。性差については、循環器領域でも大変重要なテーマとして現在もさまざまな研究が進行中である8,9）。EFについては、その後PARADIGM-HF試験と統合したプール解析によりさらに検証され、LVEFが正常値（約55％）以下の心不全症例でARNiが有用であることが報告された10）。これらの知見に基づき、FDA（米国食品医薬品局）は、ARNiのHFpEF（とくにEFが正常値以下の症例）を含めた慢性心不全患者への適応拡大を承認した（わが国でも承認済）。このPARAGON-HF試験のサブ解析も多数論文化されており、それらから自分自身の診療での経験も交えてHFpEFにおけるARNiの”Sweet Spot”をまとめてみた（図4）。とくに自分自身がHFpEF患者にARNiを処方していて一番喜ばれることの1つが息切れ改善効果である11）。最近労作時息切れの原因として、HFpEFを鑑別疾患にあげる重要性が叫ばれているが、BNP（NT-proBNP）がまだ上昇していない段階であっても、労作時には左室充満圧が上がり、息切れを発症することもあり、運動負荷検査をしないと診断が難しい症例も多く経験する。そのような症例は、だいたい高血圧を合併しており、もちろんすぐに運動負荷検査が施行できる施設が近くにある環境であればよいが、そうでなければ、ARNiは高血圧症にも使用できることもあり、今まで使用している降圧薬をARNiに変更もしくは追加するという選択肢もぜひご活用いただきたい。なお、ACE阻害薬から変更する場合は、上記で述べた血管浮腫のリスクがあることから、36時間以上間隔を空けるということには注意が必要である。それ以外にも興味深いRCTは多数あり、表1を参照されたい。画像を拡大するARNi使用上の懸念点ARNiは血管拡張作用が強く、それが心保護作用をもたらす理由の1つであるわけだが、その分血圧が下がりすぎることがあり、その点には注意が必要である。実際、PARADIGM-HF試験でも、スクリーニング時点で収縮期血圧が100未満の症例は除外されており、なおかつ試験開始後も血圧低下でARNiの減量が必要と判断された患者の割合が22％であったと報告されている12）。ただ、そのうち、36％は再度増量に成功したとのことであった。実臨床でも、少量（ARNi 50mg 2錠分2）から投与を開始し、その結果リバースリモデリングが得られ、心拍出量が増加し、血圧が上昇、そのおかげでさらにARNiが増量でき、さらにリバースリモデリングを得ることができたということも経験されるので、いったん減量しても、さらに増量できるタイミングを常に探るという姿勢はきわめて重要である。その他、腎機能障害、高カリウム血症もACE阻害薬より起こりにくいとはいえ13,14）、注意は必要であり、リスクのある症例では初回投与開始2～3週間後には腎機能や電解質、血圧等を確認した方が安全と考える。最後に、時々話題にあがるARNiの認知機能への懸念に関する最新の話題を提供して終わりたい。改めて図2を見ていただくと、アミロイドβの記載があるが、NEPは、アルツハイマー病の初期病因因子であるアミロイドβペプチド（Aβ）の責任分解酵素でもある。そのため、NEPを持続的に阻害する間にそれらが脳に蓄積し、認知障害を引き起こす、あるいは悪化させることが懸念されていた。その懸念を詳細に検証したPERSPECTIVE試験15）の初期結果が、昨年のヨーロッパ心臓病学会（ESC2022）にて発表された16）。本試験は、592例のEF40％以上の心不全患者を対象に、バルサルタン単独投与と比較してARNi長期投与の認知機能への影響を検証した最初のRCTである（平均年齢72歳）。主要評価項目であるベースラインから36ヵ月後までの認知機能（global cognitive composite score）の変化は両群間に差はなく（Diff. －0.0180、95％信頼区間[CI]：－0.1230～0.0870、p＝0.74）、3年間のフォローアップ期間中、各時点で両群は互いに類似していた。主要な副次評価項目は、PETおよびMRIを用いて測定した脳内アミロイドβの沈着量の18ヵ月時および36ヵ月時のベースラインからの変化で、有意差はないものの、ARNi群の方がアミロイドβの沈着が少ない傾向があった（Diff. －0.0292、95％CI：0.0593～0.0010、p＝0.058）。これは単なる偶然の産物かもしれない。ただ、全体としてNEP阻害がHFpEF患者の脳内のβアミロイド蓄積による認知障害リスクを高めるという証拠はなかったというのは間違いない。よって、認知機能障害を理由に心不全患者へのARNi投与を躊躇する必要はないと言えるであろう。1）Fournie-Zaluski MC, et.al. J Med Chem. 1994;37:1070-83.2）McMurray JJ, et.al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.3）Ruilope LM, et.al. Lancet. 2010;375:1255-66.4）Solomon SD, et.al. Lancet. 2012;380:1387-95.5）Mann DL, et.al. JAMA Cardiol. 2022;7:17-25.6）Heidenreich PA, et.al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.7）Solomon SD, et.al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.8）McMurray JJ, et.al. Circulation. 2020;141:338-351.9）Beale AL, et.al. Circulation. 2018;138:198-205.10）Solomon SD, et.al. Circulation. 2020;141:352-361.11）Jering K, et.al. JACC Heart Fail. 2021;9:386-397.12）Vardeny O, et.al. Eur J Heart Fail. 2016;18:1228-1234.13）Damman K, et.al. JACC Heart Fail. 2018;6:489-498.14）Desai AS, et.al. JAMA Cardiol. 2017 Jan 1;2:79-85.15）PERSPECTIVE試験（ClinicalTrials.gov）16）McMurray JJV, et al. PERSPECTIVE - Sacubitril/valsartan and cognitive function in HFmrEF and HFpEF. Hot Line Session 1, ESC Congress 2022, Barcelona, Spain, 26–29 August.

　1990年以降、若年発症2型糖尿病は、世界的に増大している青少年・若年成人（15～39歳）の健康問題であり、とくに社会人口統計学的指標（SDI）低中・中の国で疾病負担は大きく、また30歳未満の女性で疾病負担が大きいことを、中国・ハルピン医科大学のJinchi Xie氏らが世界疾病負担研究2019（Global Burden of Disease Study 2019）のデータを解析し報告した。これまで若年発症2型糖尿病の世界的疾病負担や長期傾向、および性別やSDI分類別にみた違い、さらに国別の若年発症2型糖尿病寄与リスク因子の違いなどは調査されていなかった。BMJ誌2022年12月7日号掲載の報告。1990～2019年の204ヵ国15～39歳のデータを解析　研究グループは、青少年・若年成人（15～39歳）の2型糖尿病の世界的負担を推計するため、1990～2019年に204ヵ国の15～39歳が参加した世界疾病負担研究2019のデータを用いてシステマティックな解析を行った。　主要評価項目は、1990～2019年の15～39歳2型糖尿病者の年齢標準化罹患率、年齢標準化障害調整生存年（DALY）率、年齢標準化死亡率、および各リスク因子の寄与率（因子別寄与DALY÷総計DALYで算出）であった。罹患率、DALY率、死亡率とも有意に増加　1990～2019年に、青少年・若年成人の2型糖尿病の年齢標準化罹患率、年齢標準化DALY率は、有意に増加していた（p＜0.001）。年齢標準化罹患率（10万人当たり）は、1990年の117.22（95％信頼区間[CI]：117.07～117.36）から2019年は183.36（183.21～183.51）に、年齢標準化DALY率は同106.34（106.20～106.48）から149.61（149.47～149.75）へとそれぞれ増加していた。年齢標準化死亡率は、同0.74（95％CI：0.72～0.75）から0.77（0.76～0.78）へとわずかだが有意に増加していた（p＜0.001）。　SDIでグループ化した国別では、2019年では、SDI低中・中の国で年齢標準化罹患率、年齢標準化DALY率が最も高く、SDI低の国は年齢標準化罹患率が最も低い一方で年齢標準化死亡率が最も高かった。　性別では、30歳未満では女性が男性よりも概して死亡率とDALY率が高かった。30歳以上では、SDI低の国以外は男女差が逆転していた。　若年発症2型糖尿病DALYの主な寄与リスク因子は、すべてのSDI分類地域でBMI高値であった。その他のリスク因子の寄与率は地域によって異なっており、SDI高の国では、室外環境中の粒子状物質による大気汚染および喫煙の割合が高く、SDI低の国では、室内の固形燃料による大気汚染や果物が不足気味の食事の割合が高かった。　これらの結果を踏まえて著者は、「若年発症2型糖尿病の負担の軽減には体重管理が欠かせないが、この問題へのより効果的な対応には、各国で個別に政策を確立する必要がある」と述べている。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）の成人患者に対し、開発中のヒト型抗OX40モノクローナル抗体rocatinlimabは、プラセボと比較して症状スコアの有意な改善を示し、投与終了後もほとんどの患者で改善が維持された。忍容性は良好であった。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のEmma Guttman-Yassky氏らが国際多施設第IIb相二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。Lancet誌オンライン版2022年12月9日号掲載の報告。4用量設定で対プラセボの有効性と安全性を評価　試験は、中等症～重症AD成人患者におけるrocatinlimabの有効性と安全性を評価することを目的とし、米国、カナダ、日本、ドイツの65の2次または3次医療センターで行われた。試験適格は、ADが確認された（American Academy of Dermatology Consensus Criteriaまたは各国診断基準による）中等症～重症の患者。重症度はEczema Area and Severity Index（EASI）スコア16超、検証済みInvestigator's Global Assessment for Atopic Dermatitisスコア3（中等症）または4（重症）で定義し、スクリーニングとベースラインにおいて皮疹が体表面積の10％以上にみられ、局所治療では効果不十分または局所治療が不適当の治療歴（1年以内）がある患者とした。　適格患者は二重盲検下で無作為に5群に割り付けられ（1対1対1対1対1）、rocatinlimabを4週ごと（150mgまたは600mg）もしくは2週ごと（300mgまたは600mg）あるいはプラセボの皮下投与を18週目まで受けた（最終投与は16週目）。被験者は18週時点で、18週間の延長試験（18～36週目）に組み込まれ実薬が投与された（rocatinlimab群に割り付けられていた被験者は同じ用量を、プラセボ群に割り付けられていた被験者は2週ごと600mgを投与）。さらに、投与中止後に20週間のフォローアップを受けた。　主要エンドポイントは、16週時点で評価したEASIスコアのベースラインからの変化率（％）。EASIスコアは延長試験期間、フォローアップ中にも評価した。評価対象は、無作為化を受け試験薬を投与され、ベースライン後（16週時点またはそれ以前で）EASIスコアが得られた全無作為化患者とした。　安全性は、無作為化を受け試験薬を投与された全患者を対象に評価（無作為に割り付けられた試験群で解析）した。16週時のEASIスコアの変化率、プラセボ群－15.0％、rocatinlimab群－61.1～－48.3％　2018年10月22日～2019年10月21日に、274例（女性114例［42％］、男性160例［58％］、平均年齢38.0歳［SD 14.5］）がrocatinlimab群（217例［79％］）またはプラセボ群（57例［21％］）に無作為に割り付けられた。　ベースラインから16週のEASIスコアの最小二乗平均％変化は、プラセボ群（－15.0％［95％信頼区間[CI]：－28.6～－1.4］）と比較して、rocatinlimab全用量群で有意に低かった。rocatinlimab各用量群の同変化率は、4週ごと150mg投与群－48.3％（－62.2～－34.0、p＝0.0003）、4週ごと600mg投与群－49.7％（－64.3～－35.2、p＝0.0002）、2週ごと300mg投与群－61.1％（－75.2～－47.0、p＜0.0001）、2週ごと600mg投与群－57.4％（－71.3～－43.4、p＜0.0001）。　二重盲検試験期間中にrocatinlimab群で最も一般的にみられた有害事象（rocatinlimab全投与群の患者の5％以上でプラゼボ群よりも一般的にみられた有害事象）は、発熱（36例［17％］）、鼻咽頭炎（30例［14％］）、悪寒（24例［11％］）、頭痛（19例［9％］）、アフタ性潰瘍（15例［7％］）、悪心（13例［6％］）であった。死亡例はなかった。

　手術中の超生理的な酸素投与の増量は、急性腎障害（AKI）、心筋傷害および肺損傷の発生増大と関連することが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのDavid R. McIlroy氏らによる検討で明らかにされた。全身麻酔下で手術を受けるほとんどの患者は、十分な動脈血酸素飽和度維持のために必要量以上の酸素を投与される。超生理的酸素投与の有害な影響は分子レベルで確認されているが、手術中のこれらの影響の臨床的関連は明らかになっていなかった。なお今回の結果について著者は、「示された臓器損傷の発生増大との関連について残余交絡を排除することはできない」として、「手術中の酸素投与に関する指針を示すために、些少でも臨床的に重要な影響が検出できる大規模な臨床試験が必要である」とまとめている。BMJ誌2022年11月30日号掲載の報告。観察コホート試験で調査　研究グループは、手術中の超生理的酸素投与が術後の腎臓・心筋・肺損傷の発生減少または増加と関連するかどうかを観察コホート試験で調べた。　米国内42の医療センターが参加するMulticenter Perioperative Outcomes Groupデータレジストリを用いた。参加者は、2016年1月～2018年11月に、全身麻酔と気管内挿管による120分以上の手術を受けた入院成人患者であった。　超生理的酸素投与は、SpO2 ＞92％の間（分当たり）のFIO2 ＞21％の曲線下面積で定義（AUCFIO2）した。　主要エンドポイントは、AKI（Kidney Disease Improving Global Outcomes基準を用いて定義）、心筋傷害（術後72時間以内の血清トロポニン値が0.04ng/mL超と定義）、肺損傷（国際疾病分類の退院診断コードを使用して定義）であった。酸素曝露の増大と臓器損傷リスク増大との関連を確認　対象コホートは35万647例の患者で構成され、年齢中央値59歳（四分位範囲[IQR]：46～69）、女性18万546例（51.5％）、手術時間中央値205分（IQR：158～279）であった。　AKIは29万7,554例中1万9,207例（6.5％）、心筋傷害は32万527例中8,972例（2.8％）、肺損傷は31万2,161例中1万3,789例（4.4％）が診断された。　FIO2中央値は54.0％（IQR：47.5～60.0）であり、AUCFIO2は7,951％分（5,870～1万1,107）であった。これは、135分の手術中の80％のFIO2に相当するものであった。　ベースラインの共変量およびその他の潜在的な交絡変数を調整後、酸素曝露の増大は、AKI、心筋傷害、肺損傷のリスク増加と関連していた。AUCFIO2の75パーセンタイルに該当する患者は25パーセンタイルに該当する患者と比較して、AKIのオッズが26％（95％信頼区間[CI]：22～30）高く、心筋傷害のオッズは12％（7～17）高く、肺損傷のオッズは14％（12～16）高かった。これらの観察結果は、曝露の代替定義を評価し、コホートを制限、操作変数分析を行った感度解析で確認された。

本論文は何が新しいか　SGLT2阻害薬に関するこれまでのシステマティックレビューやメタ解析は、2型糖尿病（diabetes mellitus：DM）患者を中心に検討されてきた。本論文では、非DM患者の登録割合が多い最近の大規模研究EMPA-KIDNEY、DELIVER、DAPA-CKD加えて、2022年9月の時点における13の大規模研究、総計9万409例（DM 7万4,804例［82.7％］、非DM 1万5,605例［17.3％］、平均eGFR：37～85mL/min/1.73m2）を解析した。本研究は、DMの有無によりSGLT2阻害薬の心・腎保護作用に差異があるか否かを膨大な症例数で解析した点が新しい。本論文の主要結果　腎アウトカムは、CKD進展（eGFR 50％以上の持続的低下、持続的なeGFR低値、末期腎不全）、急性腎障害（acute kidney injury：AKI）で評価、心血管リスクは心血管死または心不全による入院の複合項目で評価した。　結果は、SGLT2阻害薬は、CKD進展リスクを37％低下（相対リスク[RR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.58～0.69）。その低下の程度は、DM患者（RR：0.62）と非DM患者（RR：0.69）で同等。腎疾患別では、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease：DKD）（RR：0.60、95％CI：0.53～0.69）と慢性腎炎（chronic glomerulonephritis：CGN）（RR：0.60、95％CI：0.46～0.78）でのリスク低下は40％だが、腎硬化症（nephrosclerosis：NS）のリスク低下は30％であった（RR：0.70、95％CI：0.50～1.00、群間のheterogeneity p＝0.67）。また、AKIのリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.70～0.84）、心血管死または心不全による入院のリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.74～0.81）で、これらもDMの有無にかかわらず同等であった。さらに、SGLT2阻害薬は心血管死リスクも低下させたが（RR：0.86、95％CI：0.81～0.92）、非心血管死リスクは低下させなかった（RR：0.94、95％CI：0.88～1.02）。上記のリスク軽減にベースラインのeGFRは関連していなかった。糖尿病治療薬・SGLT2阻害薬はなぜ非DMでも効くのか？　DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKD患者では、2型DMの有無を問わず心・腎イベントを減少させることが示唆されていた。本研究ではSGLT2阻害薬の関連する13研究の多数の症例についてメタ解析を実施し、腎アウトカムはDMの有無にかかわらず同等であることを確認した。作用機序の面から考えると、SGLT2阻害薬はDM治療薬であることから、非DM性CGNでのリスク低下は糖代謝改善では説明がつかない。では、糖代謝とは独立したいかなる機序が想定されるのであろうか。　2型DMでは、近位尿細管のSGLT2発現が増加している。そのため、輸入細動脈が拡張し糸球体過剰ろ過がみられる。CGNやNSにおいても腎機能が中等度低下すると、輸出細動脈の収縮により過剰ろ過がみられる（注：NSは病態初期は糸球体虚血があり内圧は通常上昇していない）。SGLT2阻害薬は、近位尿細管でNa再吸収を抑制して遠位尿細管のmacula densa（MD：緻密斑）に流入するNaを増大させ、尿細管-緻密斑フィードバック（tubuloglomerular feedback：TGF-MD）を適正化し、糸球体内圧を低下させる。この糸球体内圧低下は、eGFRのinitial dip（初期に起こる10～20％の一過性の低下）として観察される。Initial dipはDM、非DMにかかわらず観察されることから、非DM性CKD患者においても腎保護作用の主要機序はTGF-MD機能改善による糸球体血行動態改善が考えられる（Kraus BJ, et al. Kidney Int. 2021;99:750-762.）。　一方、CKDの病態進展には、尿細管間質病変も重要である。この点、SGLT2阻害薬には、尿細管間質の線維化抑制や抗炎症効果が示唆されている（Nespoux J, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020;29:190-198.）。臨床的にはエンパグリフロジンの尿中L-FABP（尿細管間質障害のマーカー）低下作用やエリスロポエチン増加に伴うHb値増加などを示唆する成績もある。SGLT2阻害薬には、上記以外にも、降圧効果、食塩感受性改善、インスリン感受性改善、尿酸値低下、交感神経機能改善、などあり、これらも重要な心・腎保護機序と考えられる。また、同剤は、近位尿細管に作用するユニークな利尿薬との仮説もある。SGLT2阻害による浸透圧利尿（グルコース尿・Na尿）は、利尿作用による水・Na負荷軽減のみならず腎うっ血を改善することで尿細管間質障害を改善させていると考えられる（Kuriyama S. Kidney Blood Press Res. 2019;44:449-456.）。本論文から何を学び、どう実地診療に生かす？　SGLT2阻害薬は、単にDMのみならず動脈硬化性心血管病、心不全、CKDやDKD、NAFLDなどへ適応症が拡大していく可能性がある。最近、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRB）なる4剤の組み合わせがトレンドで脚光を浴びている。DKD治療においてもKDIGO 2022では4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド骨格MRB［フィネレノン］、GLP-1アナログ）が推奨されており（Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022;102:S1-S127.）、これに呼応し新たに腎臓病ファンタスティックフォー（the DKD fantastic four）なる治療戦略が提唱されつつある（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、本論文が掲載されたLancet誌上には、SGLT2阻害薬がCKD治療の早期からの「foundational drug：基礎薬」になり得るのではとのコメントもある（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。今後、DKDあるいは非DM性CKDに対しては、従来からのRAS抑制薬にSGLT2阻害薬の併用、さらに治療抵抗例にはMRBやGLP-1アナログを追加・併用する治療法が普及する可能性がある。　さて、本題の「SGLT2阻害薬は非糖尿病CKDにおいてもなぜ腎イベントを軽減するか？」の答えは、多因子にわたる複合的効果となろう。現在、本邦ではダパグリフロジンがCKDに適応症が取れている。腎臓病診療の現場では、ダパグリフロジンをDKD治療目的だけではなく、非DM性CGNの腎保護目的に対しても使われはじめている。例えばIgA腎炎に対する扁摘パルス療法は一定の寛解率は期待されるが、必ずしも腎予後が改善しない例もある。これらの患者のunmet needsに対してSGLT2阻害薬を含め腎臓病ファンタスティックフォーによる治療介入（とくに早期からが良い？）が新たな腎保護戦略として注目されている。

　2019年の世界の感染症関連死は推定1,370万人で、うち黄色ブドウ球菌、大腸菌など33の細菌属・種が原因の死亡は770万人だった。また、同細菌による年齢標準化死亡率はサハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高かった。米国・ワシントン大学のMohsen Naghavi氏ら、薬剤耐性の世界疾病負担（Global Burden of Antimicrobial Resistance）に関する研究グループ「GBD 2019 Antimicrobial Resistance Collaborators」が解析結果を報告した。先行研究により、薬剤耐性感染症と敗血症関連の死亡数が推定され、感染症が依然として世界の主要な死因を占めることが明らかになっている。公衆衛生上の最大の脅威を特定するためには、一般的な細菌（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）の世界的負荷を理解することが求められている中、本検討は、33の細菌属・種による11の重大感染症と関連する死亡について世界的な推算値を求めた初となる研究で、Lancet誌オンライン版2022年11月18日号で発表された。204の国と地域の33の細菌属・種による死亡数を推定　研究グループは、世界疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD）2019のメソッドと、薬剤耐性の世界疾病負担2019で記述されている特定条件を満たした部分集合データを用いて、2019年に発生した33の細菌属・種による11の感染症に関連する死亡数を推算した。本検討には、1万1,361調査地域年にわたる3億4,300万人の記録と分離株が包含された。　各病原体に関連した死亡数を3段階モデル（感染による死亡、感染症に起因する死亡のうち特定の感染症による死亡割合、感染症に起因する死亡のうち特定の病原体による死亡割合）を用いて推定した。推定値は、2019年における204の国と地域、全年齢、男女について算出。標準的なGBDメソッドに従って、対象の各数量の事後分布から1,000の2.5パーセンタイルと97.5パーセンタイルを抽出し、33の細菌属・種に関連する死亡と感染の最終推定値について95％不確実性区間（UI）を算出した。33細菌属・種の関連死、世界全死亡の約14％　2019年の感染症関連死は推定1,370万人（95％UI：1,090万～1,710万）で、そのうち33の細菌属・種（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）による11の感染症関連死は、770万人（570万～1,020万）だった。　2019年の33細菌属・種の関連死は、世界全死亡の13.6％（95％UI：10.2～18.1）を占め、敗血症関連の全死亡の56.2％（52.1～60.1）を占めると推定された。なかでも黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎球菌、肺炎桿菌、緑膿菌の5種の病原菌が、調査対象とした細菌による死因の54.9％（52.9～56.9）を占めた。　死因となった感染症や病原菌は、地域や年齢により異なった。また、調査対象細菌による年齢標準化死亡率は、サハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高く230人/10万人（95％UI：185～285）だった一方、高所得のスーパーリージョンで最も低く52.2人/10万人（37.4～71.5）だった。　黄色ブドウ球菌は、135ヵ国において細菌による死亡の最大の原因で、また、世界的にみて15歳超で最も多く死亡と関連していた。5歳未満の小児では、肺炎球菌が細菌による死亡の最大の原因だった。　2019年に、600万人以上が3種の細菌感染症で死亡しており、200万人超が死亡した感染症は下気道感染症（400万人）と血流感染症（291万人）の2種で、100万人超の死亡は腹膜・腹腔内感染症（128万人）によるものだった。　著者は、「今回調査した33細菌属・種は、世界的な健康ロスの実質的な原因であるが、感染症や地域によって分布にかなりのばらつきがあった。GBDレベル3の根本的な死因と比較すると、これら細菌関連死は2019年の世界で2番目に多い死因に分類される」と述べ、国際保健コミュニティで緊急に介入を優先すべき事項とみなすべきで、対応戦略として、感染予防、抗菌薬の最適使用、微生物学的分析能力の改善、ワクチン開発・改良、利用可能なワクチンのより広範な使用などを提言している。

世界の総人口80億人到達1）とは裏腹に、その始まりの半分の出どころ、精子が心配なことに減り続けているようです2,3）。しかも悪いことにその傾向は21世紀に入ってどうやら加速すらしています。イスラエルのヘブライ大学公衆衛生学教授Hagai Levine氏が率いる研究チームが6年前の2017年に発表したメタ解析では北米、欧州、オーストラリアでの精子の紛れもない減少が確認されました4,5）。その3年後の2020年春にLevine氏等は2014年以降に出版された試験の同定に着手し、男性1万4,233人からの精液検体を扱った38試験報告を見出しました。新たに見つかったそれらの試験と2017年のメタ解析で扱った試験は合わせて233件あり、1973～2018年の46年間に6万人近い5万7,168人の男性から採取された精液検体の検討結果を含みます。世界6大陸53ヵ国からのそれらの結果を改めてメタ解析した結果、北米、欧州、オーストラリアでの精子が減り続けていることに加えて、南/中央アメリカ、アジア、アフリカでも精子が減っていることが確認されました。世界の男性の精子減少は驚くばかりで、1973年には1mL当たり1億個を超えていたのが2018年にはその半分未満の1mL当たり4,900万個に減っていました。しかもその減少は20世紀に入って拍車がかかっているらしく、1mL当たりの精子数の年間低下率は1972年過ぎ（post-1972）からは1.16％だったのが2000年以降は2.64％へとおよそ倍増しています。日本の男性の精子もどうやら同様かもしれません。4都市（川崎、大阪、金沢、長崎）の大学構内にポスターを出して被験者を募った1999～2003年の試験の結果、中央値およそ21歳の大学生被験者1,559人の精子数の平均は1mL当たり5,900万個でした6）。今回のメタ解析報告での世界の2000年頃の精子数は（同報告のFigure 2 によると）1mL当たり平均7,000万個ほどであり、日本の大学生被験者はそれに比べると少なめです。また、パートナーが妊娠した男性、すなわち不妊ではなく受精能力がある日本人男性のみ募った試験7）での792人の1mL当たりの精子数平均は1億を超えており（1億0500万個/mL）、大学生被験者を上回っていました。それに、大学生被験者の実に3人に1人（32％）は1mL当たりの精子数が4,000万個に届いておらず、よって受精能力が低いと示唆され、パートナーの妊娠はより困難かもしれません。もっというと大学生被験者のおよそ10人に1人（9％）の1mL当たりの精子数は世界保健機関（WHO）の基準下限1,500万個8）未満でした。最初のメタ解析発表の翌年2018年、Levine氏を筆頭とする医師や科学者等一堂は精子減少を公衆衛生の一大事として認識し、人類の存続のために男性の生殖機能を重視することを求める声明を発表しています9）。各国は男性の生殖機能の衰えの原因を調べることに資源や人手を割き、その調子を把握して害されないようにする最適な環境を整えることをその声明は求めています。Levine氏に言わせれば事態は急を要します。今回発表されたメタ解析結果は男性の精子に危機が迫っていることを知らせるいわば炭鉱のカナリア（canary in a coal mine）であり、このままでは人類の存亡にかかわります。人間を含むすべての生き物にとってより健康的な環境を整えることに世界は取り組み、生殖機能を害する振る舞いや要因を減らさねばなりません3）。Pfizer/BioNTech社の“T細胞”強化コロナワクチンの試験開始新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）へのT細胞反応強化を目指すPfizer/BioNTechのmRNAワクチンBNT162b4の第I相試験（NCT05541861）が始まりました10,11）。SARS-CoV-2感染症（COVID-19）予防 mRNAワクチンを少なくとも3回接種した健康なおよそ180人を募り、オミクロン株BA.4/BA.5対応ワクチン併用でのBNT162b4の3用量（5、10、15 μg）の免疫原性や安全性などがオミクロン株BA.4/BA.5対応ワクチンと比べてどうかが検討されます。BNT162b4はSARS-CoV-2のスパイクタンパク質以外のタンパク質を作るT細胞抗原mRNAが成分であり、T細胞免疫をいっそう強化してより隈なく行き届くようにし、COVID-19予防をより持続させることを目指します。重症化や入院を少なくとも1年は予防する長持ちな抗体やT細胞免疫を引き出すCOVID-19ワクチンを世に出すことを目指していると今年中頃の決算の会見でPfizerの最高科学責任者Mikael Dolsten氏は述べています12）。今回臨床試験段階に進んだBNT162b4はそういう長持ちで手広い免疫反応を引き出す取り組みの一翼を担っています。参考1）11月15日「80億人の日」/ 国連人口基金2）Levine H, et al. Hum Reprod Update. 2022 Nov 15:dmac035 [Epub ahead of print].3）Follow-up study shows significant decline in sperm Ccounts globally, including Latin America, Asia and Africa / Eurekalert4）Levine H, et al. Hum Reprod Update. 2017;23:646-659.5）Comprehensive study shows a significant ongoing decline in sperm counts of Western men / Eurekalert6）Iwamoto T, et al.BMJ Open 2013;3:e002222.7）Iwamoto T, et al.BMJ Open. 2013;3:e002223.8）WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen / WHO9）Levine H, Basic Clin Androl. 2018;28:13.10）Pfizer and BioNTech Advance Next-Generation COVID-19 Vaccine Strategy with Study Start of Candidate Aimed at Enhancing Breadth of T cell Responses and Duration of Protection / GlobeNewswire11）Safety and Effects of an Investigational COVID-19 Vaccine as a Booster in Healthy People（ClinicalTrials.gov）12）Pfizer (PFE) Q2 2022 Earnings Call Transcript / Fool.com