中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）の青少年・成人患者において、インターロイキン13（IL-13）をターゲットとする高親和性モノクローナル抗体lebrikizumab（LEB）と局所コルチコステロイド（TCS）の併用は、TCS単独と比べてアウトカムの改善が認められた。米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らが第III相無作為化試験「ADhere試験」の結果を報告した。安全性は先行試験の報告と一致していた。LEB単剤の有効性と安全性は、第IIb相試験の16週単独投与期間中および2件の52週の第III相試験で示されていた。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年1月11日号掲載の報告。　ADhere試験は、第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、2020年2月3日～2021年9月16日に、ドイツ、ポーランド、カナダ、米国の54の外来施設において16週間の期間で実施された。青少年（12歳以上18歳未満、体重40kg以上）と成人の中等症～重症AD患者を対象とした。　全体で211例が2対1の割合で、LEB＋TCS群（ベースラインと2週目に500mgを投与、その後隔週で250mg投与）またはプラセボ＋TCS群に無作為に割り付けられ、TCSとの併用投与を16週間受けた。　16週時点で有効性解析が行われ、主要エンドポイントは、Investigator's Global Assessmentスコア0または1（IGA［0、1］）を達成かつベースラインから2以上改善した患者の割合であった。主要な副次エンドポイントは、Eczema Area and Severity Indexの75％改善（EASI-75）を達成した患者の割合（欧州医薬品庁［EMA］では本項目も主要エンドポイントに設定）、Pruritus Numeric Rating Scaleに基づくかゆみ、睡眠へのかゆみの影響、QOLなどであった。安全性評価には、有害事象（AE）のモニタリングが含まれた。　主な結果は以下のとおり。・被験者211例の平均年齢（SD）は37.2（19.3）歳で、女性が48.8％（103例）であった。人種はアジア系が14.7％（31例）、黒人/アフリカ系のアメリカ人が13.3％（28例）であった。・16週時点で、IGA（0、1）達成患者の割合は、プラセボ＋TCS群が22.1％（66例）であったのに対し、LEB＋TCS群は41.2％（145例）であった（p＝0.01）。EASI-75達成患者の割合は、それぞれ42.2％、69.5％であった（p＜0.001）。・LEB＋TCS群は、主要な副次エンドポイントすべてで、統計学的に有意な改善を示した。・治療中に発現した有害事象（TEAE）のほとんどが、重篤ではなく、重症度は軽症または中等症であった。・LEB＋TCS群で報告頻度が高かったTEAEは、結膜炎（7件、4.8％）、頭痛（7件、4.8％）、ヘルペス感染（5件、3.4％）、高血圧（4件、2.8％）、注射部位反応（4件、2.8％）であった。これらのTEAEのプラセボ＋TCS群での発現頻度は、いずれも1.5％以下であった。・患者の報告に基づく重篤なAEの発現頻度は、LEB＋TCS群（2件、1.4％）とプラセボ＋TCS群（1件、1.5％）で同程度であった。

　1月27日に掲載したコメントにつきまして、論文の内容について私が誤解していた部分がありましたため、コメントの一部を書き換えました。皆さまにご迷惑をお掛けしましたことを深くおわび申し上げます。　急性心筋梗塞（AMI）の治療成績・予後の決定因子としては、発生から冠動脈再開通までの時間（total ischemic time：TIT）のほか、年齢、基礎疾患や合併症、血管閉塞部位と虚血領域の大きさ、血行動態破綻の有無などが挙げられる。この中でもっぱら時間経過が改善項目として議論されるのは、他の因子は医療行為によっては動かすことができず、時間経過のみが可変因子であるからである。　治療行為の迅速性を表す指標としてもっぱら使用されてきたのがdoor to balloon（D2B）timeであった。ここで注意すべきなのは、D2Bは本来治療に当たった病院のシステム、ガバナンスの整備、術者の技量を評価するための指標であって、TITとは無関係とまではいわないまでも別途議論されるべき数値である点である。肝心のTITが指標として用いられる機会が少ない理由はAMIの場合onset timeがどうしても正確に同定できないからである。これは有症状性の脳梗塞と比較するとわかりやすい。脳梗塞の場合、虚血発生と同時に特徴的な症状が発現し、しかもその自覚に個人差が少ない。AMIの場合は初発症状が突然の激しい胸痛であるのはむしろ例外であり、漠然とした胸部不快感や胸部違和感である例がほとんどで、その発生時期が正確に同定できず、かつ自覚にも個人差が大きい。その歴史は比較的新しく、90年代に提唱され、本格的に問題にされるようになったのは2000年以降である。　　それでもD2Bが治療に関する有力な指標として議論されてきたのは、90年代終わりから2000年代初めにかけて、米国を中心とする各急性期治療施設がD2B短縮に努力を傾けた結果、著しい治療成績の改善が見られたからである。しかしこれに対して、D2Bが施設評価の基準であって、その短縮によって見込まれる治療成績の改善には限界があることを明確に示したのが、Daniel S. Menees氏らによってNEJM誌に2013年に発表された論文だった。この論文はこの「ジャーナル四天王」でも取り上げられ（PCIを病院到着から90分以内に施行することで院内死亡率は改善したか？／NEJM）、奇縁にも評者が論文評を担当した（健全な批判精神を評価（コメンテーター：野間 重孝 氏）－CLEAR! ジャーナル四天王(138)より－）。同氏らは除外基準を厳しく設定し、biasとなる因子を持たない症例のみを対象として検討を行った結果、確かにD2B短縮に伴い治療成績は向上するがある程度のところで頭打ちになること、さらに高齢者、前壁中隔梗塞、心原性ショックなどの複雑重症例ではD2Bと治療成績に相関が見られないことを示し、さらなる治療成績の向上には別途の改善努力（たとえば患者搬送の体制など）が必要であるとした。この論文はD2Bがどのような指標であるかをあらためて明示した論文だったといえる。　本研究はこのような経緯を踏まえ、症状発現からPCI開始までの時間、救急隊員による評価からカテ室起動までの時間、最初の医療連絡から検査室起動までの時間、最初の医療連絡からデバイス準備までの時間、病院到着からPCI開始までの時間などさまざまな指標を取り混ぜて現場の実態を把握することを試みたものである。患者到着の仕方も救急搬送もあれば自家用車や徒歩での来院、他施設からの搬送などさまざまである。実際ST上昇型のAMI（STEMI）といえども診断に手間取る例もないとはいえないし、PCIの準備にしても急性期治療を標榜する施設であったとしても24時間完全スタンバイという組織ばかりではないのが実態だろう。さらに急性期施設はAMIのみを扱っているわけではなく、他疾患の影響も考えられなければならない（たとえばこの論文の検討の後半ではコロナ禍）。　この結果はサマリー（STEMIの治療開始までの時間と院内死亡率、直近4年で増加／JAMA）でもお読みのとおりである。確かに症状発現からPCI開始まで時間の短い症例では治療成績が良好であるが、肝心の全体としての種々の指標が思うように短縮しないどころか諸事情によりむしろわずかではあるものの延長してしまっていたのである。来院形態にかかわらずほとんどの四半期でシステム目標が達成されておらず、とくに病院間搬送症例では目安とされた120分以内のPCI開始例がわずか17％にすぎなかった。著者らはlimitationsの1番にレジストリのデータが自己申告制であることを挙げているが、上記で有症状型の脳梗塞と比較した例でもわかるようにAMIのonset timeの同定は難しい。しかしtrue worldに実態に迫ろうと考えた場合、ある程度のデータのズレは致し方がないものなのだろう。また、これはそれぞれの指標の目標値が妥当であるかどうかという問題にも通じる。こういった数多くの指標を用いた疫学調査の設計と解釈の難しい点である。　今回の結果をどのように解釈すべきなのだろうか。評者としては正直米国のAMI治療システムもさまざまな問題を抱えていることに驚いたのであるが、しかし振り返って考えるとき、この問題は米国に限った問題ではないことに気付かされる。形を変えてではあるが、わが国にも当てはまる問題であるのだと思う。90年代から2000年代にかけてAMIの治療成績には著しい進歩が見られた。しかし現在AMIの治療成績の向上はplateauに達しており、この状態を脱するためにはかなり根本的な改革が必要であると誰もが感じているのではないだろうか。これは実はMenees氏らが早期に指摘した内容とも合致する。同氏らはAMIの治療成績向上のためにはD2Bのようなわかりやすい院内指標の改善だけでは不十分だと指摘した。まさにそのとおりのことが本論文で指摘し直されたともいえるのである。本研究結果をややまとまりを欠いたものと受け止めた方も多いと思うが、現実はそう単純なものではないことを示して余りあるものだったと評価すべきではないかと考えるものである。

　症候性骨盤臓器脱患者において、保存的治療であるペッサリー療法は手術治療と比較して、24ヵ月時点での患者報告による改善に関して非劣性が認められなかった。オランダ・アムステルダム大学のLisa R. van der Vaart氏らが、オランダの21施設で実施した無作為化非劣性試験「PEOPLEプロジェクト」の結果を報告した。骨盤臓器脱は女性のQOL（生活の質）に悪影響を及ぼす疾患で、平均寿命の延長に伴い骨盤臓器脱に対する費用対効果の高い治療が世界的に求められている。JAMA誌2022年12月20日号掲載の報告。24ヵ月時の症状の主観的改善を手術と比較　研究グループは、手術歴またはペッサリー療法歴のないステージ2以上の骨盤臓器脱症状を有する女性を、ペッサリー群または手術群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、24ヵ月時の主観的改善とし、「とても良くなった」から「とても悪くなった」まで7ポイントのリッカート尺度を用いたPatient Global Impression of Improvement（PGI-I）で評価した。副次エンドポイントは、重症度（Patient Global Impression of Severity：PGI-S）、疾患特異的QOLなどで、そのほか治療群のクロスオーバーや有害事象についても評価した。　主要エンドポイントの統計解析では、PGI-I評価に基づき改善（「とても良くなった」、「良くなった」）と非改善に分け、非劣性マージンは群間リスク差の信頼区間（CI）下限が－10％であることとした。　2015年3月～2019年11月に、適格基準を評価された1,605例のうち同意が得られた440例（平均［±SD］年齢 64.7±9.29歳）が無作為化された（ペッサリー群218例、手術群222例）。最終追跡調査日は、2022年6月30日であった。ペッサリー療法は手術に対して非劣性を認めず　無作為化された440例（平均［±SD］年齢 64.7±9.29歳）のうち、ペッサリー群173例（79.3％）および手術群162例（73.3％）が24ヵ月の追跡調査を完了した。　主観的改善は、ペッサリー群で173例中132例（76.3％）、手術群で162例中132例（81.5％）に認められた（群間リスク差：－6.1％、片側95％CI：－12.7～∞、非劣性のp＝0.16）。per-protocol解析では、ペッサリー群で74例中52例（70.3％）、手術群で150例中125例（83.3％）が主観的改善を報告した（－13.1％、－23.0～∞、非劣性のp＝0.69）。　24ヵ月時にペッサリー群の218例中123例（60.0％）がペッサリーの使用を中止しており、118例（54.1％）は手術へ治療を切り替えた。　主な有害事象は、ペッサリー群が不快感（42.7％）、手術群が尿路感染症（9％）であった。

第63回　英語で「医療に絶対はありません」は？Do you think this treatment will be safe for sure?（この治療法は確実に安全ですか？）I never say "never", but it is most likely safe for you.（医療に絶対はありません［絶対にないとは言えません］。ただし、あなたにとっては、ほぼ間違いなく安全だと思います）《例文1》I never say "never" and never say "always".（絶対にないとも、絶対にあるとも言えません）《例文2》I never say "never". Any medical treatment has potential side effects.（絶対にないとは言い切れません。どんな治療法でも副作用の可能性はあります）《解説》新たな治療法を開始する場合には、医師に、確実な効果・安全性を保証してほしいと言うことは、一般的な患者心理だと思います。日本でも同様ですが、米国でもこの種の質問はとても多く、適切な返答方法を知っておくことが重要です。医療への過度の期待はトラブルの元であり、健全な医師患者関係の構築にも悪影響を及ぼす可能性があるので、「医療に絶対はない」という事実を明確に伝えることも重要になります。相手に冷たい印象を与えない工夫としては、“I wish I could tell you this is 100% effective”（100％有効だと、お伝えできればよいのですが…）と言ったり、“I wish I had a crystal ball”（［占い師が使う未来がわかる］水晶玉があればよいのですが…）という表現を付け加えたりします。また、単純に“unfortunately, I can never say never”という表現でも、与える印象は柔らかくなると思います。講師紹介

第4回　ARNiKey PointsARNi誕生までの長い歴史をプレイバック！ARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめ！ARNiの認知機能への影響は？はじめに第4回となる今回は、第1回で説明した“Fantastic Four”の1人に当たる、ARNiを取り上げる。第3回でSGLT2阻害薬の歴史を振り返ったが、実はこのARNiも彗星のごとく現れたのではなく、レニンの発見（1898年）から110年以上にわたる輝かしい一連の研究があってこその興味深い歴史がある。その歴史を簡単に振り返りつつ、この薬剤の作用機序、エビデンス、使用上の懸念点をまとめていきたい。ARNi開発の歴史：なぜ2つの薬剤の複合体である必要があるのか？ARNiとは、Angiotensin Receptor-Neprilysin inhibitorの略であり、アンジオテンシンII受容体とネプリライシンを阻害する新しいクラスの薬剤である。この薬剤を理解するには、心不全の病態において重要なシステムであるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）とナトリウム利尿ペプチド系（NPS）を理解することが重要である（図1）。アンジオテンシンII受容体は説明するまでもないと思われるが、ネプリライシン（NEP）はあまり馴染みのない先生もおられるのではないだろうか。画像を拡大するネプリライシンとは、さまざまな心保護作用のあるナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP、 CNP）をはじめ、ブラジキニン、アドレノメデュリン、サブスタンスP、アンジオテンシンIおよびII、エンドセリンなどのさまざまな血管作動性ペプチドを分解するエンドペプチダーゼ（酵素）のことである。その血管作動性ペプチドにはそれぞれに多様な作用があり、ネプリライシンを阻害することによるリスクとベネフィットがある（図2）。つまり、このNEP阻害によるリスクの部分（アンジオテンシンIIの上昇など）を補うために、アンジオテンシン受容体も合わせて阻害する必要があるというわけである。画像を拡大するそこでまずはACEとNEPの両方を阻害する薬剤が開発され1）、このクラスの薬剤の中で最も大規模な臨床試験が行われた薬剤がomapatrilatである。この薬剤の心不全への効果を比較検証した第III相試験OVERTURE（Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events）、高血圧への効果を比較検証したOCTAVE（Omapatrilat Cardiovascular Treatment Versus Enalapril）にて、それぞれ心血管死または入院（副次評価項目）、血圧をエナラプリルと比較して有意に減少させたが、血管性浮腫の発生率が有意に多いことが報告され、市場に出回ることはなかった。これはomapatrilatが複数のブラジキニンの分解に関与する酵素（ACE、アミノペプチダーゼP、NEP）を同時に阻害し、ブラジキニン濃度が上昇することが原因と考えられた。このような背景を受けて誕生したのが、血管性浮腫のリスクが低いARB（バルサルタン）とNEP阻害薬（サクビトリル）との複合体であるARNi（サクビトリルバルサルタン）である。この薬剤の慢性心不全（HFrEF）への効果をエナラプリル（慢性心不全治療薬のGold Standard）と比較検証した第III相試験がPARADIGM-HF （Prospective Comparison of ARNi With ACE Inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in HF）2）である（図3、表1）。この試験は、明確な有効性と主要評価項目が達成されたことに基づき、早期終了となった。つまり、ARNiは、長らく新薬の登場がなかったHFrEF治療に大きな”PARADIGM SHIFT”を起こすきっかけとなった薬剤なのである。画像を拡大する画像を拡大するARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめARNiの心不全患者を対象とした主な臨床試験は表1のとおりで、実に多くの無作為化比較試験（RCT）が実施されてきた。2010年、まずARNiの心血管系疾患に対する有効性と安全性を検証する試験（proof-of-concept trial）が1,328例の高血圧患者を対象に行われた3）。その結果、バルサルタンと比較してARNiが有意に血圧を低下させ、咳や血管浮腫増加もなく、ARNiは安全かつ良好な忍容性を示した。その後301人のHFpEF患者を対象にARNiとバルサルタンを比較するRCTであるPARAMOUNT試験が実施された（表1）4）。主要評価項目である投与開始12週後のNT-proBNP低下量は、ARNi群で有意に大きかった。36週後の左室充満圧を反映する左房容積もARNiでより低下し、NYHA機能分類もARNiでより改善された。そして満を持してHFrEF患者を対象に実施された大規模RCTが、上記で述べたPARADIGM-HF試験である2）。この試験は、8,442例の症候性HFrEF患者が参加し、エナラプリルと比較して利尿薬やβ遮断薬、MR拮抗薬などの従来治療に追加したARNi群で主要評価項目である心血管死または心不全による入院だけでなく、全死亡、突然死（とくに非虚血性心筋症）も有意に減少させた（ハザード比：主要評価項目 0.80、全死亡 0.84、突然死 0.80）。本試験の結果を受け、2015年にARNiは米国および欧州で慢性心不全患者の死亡と入院リスクを低下させる薬剤として承認された。このPARADIGM-HF試験のサブ解析は50本以上論文化されており、ARNiのHFrEFへの有効性がさまざまな角度から証明されているが、1つ注意すべき点がある。それは、サブグループ解析にてNYHA機能分類 III～IV症状の患者で主要評価項目に対する有効性が認められなかった点である（交互作用に対するp値＝0.03）。その後、NYHA機能分類IVの症状を有する進行性HFrEF患者を対象としたLIFE（LCZ696 in Advanced Heart Failure）試験において、統計的有意性は認められなかったものの、ARNi群では心不全イベント率が数値的に高く、進行性HF患者ではARNiが有効でない可能性をさらに高めることになった5）。この結果を受けて、米国心不全診療ガイドラインではARNiの使用がNYHA機能分類II～IIIの心不全患者にのみClass Iで推奨されている（文献6の [7.3.1. Renin-Angiotensin System Inhibition With ACEi or ARB or ARNi]）。つまり、早期診断、早期治療がきわめて重要であり、too lateとなる前にARNiを心不全患者へ投与すべきということを示唆しているように思う。ではHFpEFに対するARNiの予後改善効果はどうか。そのことを検証した第III相試験が、PARAGON-HF（Prospective Comparison of ARNi With ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction）である7）。本試験では、日本人を含む4,822例の症候性HFpEF患者を対象に、ARNiとバルサルタンとのHFpEFに対する有効性が比較検討された。その結果、ARNiはバルサルタンと比較して主要評価項目（心血管死または心不全による入院）を有意に減少させなかった（ハザード比：0.87、p値＝0.06）。ただ、サブグループ解析において、女性とEF57％（中央値）以下の患者群については、ARNiの有効性が期待できる結果（交互作用に有意差あり）が報告され、大変話題となった。性差については、循環器領域でも大変重要なテーマとして現在もさまざまな研究が進行中である8,9）。EFについては、その後PARADIGM-HF試験と統合したプール解析によりさらに検証され、LVEFが正常値（約55％）以下の心不全症例でARNiが有用であることが報告された10）。これらの知見に基づき、FDA（米国食品医薬品局）は、ARNiのHFpEF（とくにEFが正常値以下の症例）を含めた慢性心不全患者への適応拡大を承認した（わが国でも承認済）。このPARAGON-HF試験のサブ解析も多数論文化されており、それらから自分自身の診療での経験も交えてHFpEFにおけるARNiの”Sweet Spot”をまとめてみた（図4）。とくに自分自身がHFpEF患者にARNiを処方していて一番喜ばれることの1つが息切れ改善効果である11）。最近労作時息切れの原因として、HFpEFを鑑別疾患にあげる重要性が叫ばれているが、BNP（NT-proBNP）がまだ上昇していない段階であっても、労作時には左室充満圧が上がり、息切れを発症することもあり、運動負荷検査をしないと診断が難しい症例も多く経験する。そのような症例は、だいたい高血圧を合併しており、もちろんすぐに運動負荷検査が施行できる施設が近くにある環境であればよいが、そうでなければ、ARNiは高血圧症にも使用できることもあり、今まで使用している降圧薬をARNiに変更もしくは追加するという選択肢もぜひご活用いただきたい。なお、ACE阻害薬から変更する場合は、上記で述べた血管浮腫のリスクがあることから、36時間以上間隔を空けるということには注意が必要である。それ以外にも興味深いRCTは多数あり、表1を参照されたい。画像を拡大するARNi使用上の懸念点ARNiは血管拡張作用が強く、それが心保護作用をもたらす理由の1つであるわけだが、その分血圧が下がりすぎることがあり、その点には注意が必要である。実際、PARADIGM-HF試験でも、スクリーニング時点で収縮期血圧が100未満の症例は除外されており、なおかつ試験開始後も血圧低下でARNiの減量が必要と判断された患者の割合が22％であったと報告されている12）。ただ、そのうち、36％は再度増量に成功したとのことであった。実臨床でも、少量（ARNi 50mg 2錠分2）から投与を開始し、その結果リバースリモデリングが得られ、心拍出量が増加し、血圧が上昇、そのおかげでさらにARNiが増量でき、さらにリバースリモデリングを得ることができたということも経験されるので、いったん減量しても、さらに増量できるタイミングを常に探るという姿勢はきわめて重要である。その他、腎機能障害、高カリウム血症もACE阻害薬より起こりにくいとはいえ13,14）、注意は必要であり、リスクのある症例では初回投与開始2～3週間後には腎機能や電解質、血圧等を確認した方が安全と考える。最後に、時々話題にあがるARNiの認知機能への懸念に関する最新の話題を提供して終わりたい。改めて図2を見ていただくと、アミロイドβの記載があるが、NEPは、アルツハイマー病の初期病因因子であるアミロイドβペプチド（Aβ）の責任分解酵素でもある。そのため、NEPを持続的に阻害する間にそれらが脳に蓄積し、認知障害を引き起こす、あるいは悪化させることが懸念されていた。その懸念を詳細に検証したPERSPECTIVE試験15）の初期結果が、昨年のヨーロッパ心臓病学会（ESC2022）にて発表された16）。本試験は、592例のEF40％以上の心不全患者を対象に、バルサルタン単独投与と比較してARNi長期投与の認知機能への影響を検証した最初のRCTである（平均年齢72歳）。主要評価項目であるベースラインから36ヵ月後までの認知機能（global cognitive composite score）の変化は両群間に差はなく（Diff. －0.0180、95％信頼区間[CI]：－0.1230～0.0870、p＝0.74）、3年間のフォローアップ期間中、各時点で両群は互いに類似していた。主要な副次評価項目は、PETおよびMRIを用いて測定した脳内アミロイドβの沈着量の18ヵ月時および36ヵ月時のベースラインからの変化で、有意差はないものの、ARNi群の方がアミロイドβの沈着が少ない傾向があった（Diff. －0.0292、95％CI：0.0593～0.0010、p＝0.058）。これは単なる偶然の産物かもしれない。ただ、全体としてNEP阻害がHFpEF患者の脳内のβアミロイド蓄積による認知障害リスクを高めるという証拠はなかったというのは間違いない。よって、認知機能障害を理由に心不全患者へのARNi投与を躊躇する必要はないと言えるであろう。1）Fournie-Zaluski MC, et.al. J Med Chem. 1994;37:1070-83.2）McMurray JJ, et.al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.3）Ruilope LM, et.al. Lancet. 2010;375:1255-66.4）Solomon SD, et.al. Lancet. 2012;380:1387-95.5）Mann DL, et.al. JAMA Cardiol. 2022;7:17-25.6）Heidenreich PA, et.al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.7）Solomon SD, et.al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.8）McMurray JJ, et.al. Circulation. 2020;141:338-351.9）Beale AL, et.al. Circulation. 2018;138:198-205.10）Solomon SD, et.al. Circulation. 2020;141:352-361.11）Jering K, et.al. JACC Heart Fail. 2021;9:386-397.12）Vardeny O, et.al. Eur J Heart Fail. 2016;18:1228-1234.13）Damman K, et.al. JACC Heart Fail. 2018;6:489-498.14）Desai AS, et.al. JAMA Cardiol. 2017 Jan 1;2:79-85.15）PERSPECTIVE試験（ClinicalTrials.gov）16）McMurray JJV, et al. PERSPECTIVE - Sacubitril/valsartan and cognitive function in HFmrEF and HFpEF. Hot Line Session 1, ESC Congress 2022, Barcelona, Spain, 26–29 August.

　1990年以降、若年発症2型糖尿病は、世界的に増大している青少年・若年成人（15～39歳）の健康問題であり、とくに社会人口統計学的指標（SDI）低中・中の国で疾病負担は大きく、また30歳未満の女性で疾病負担が大きいことを、中国・ハルピン医科大学のJinchi Xie氏らが世界疾病負担研究2019（Global Burden of Disease Study 2019）のデータを解析し報告した。これまで若年発症2型糖尿病の世界的疾病負担や長期傾向、および性別やSDI分類別にみた違い、さらに国別の若年発症2型糖尿病寄与リスク因子の違いなどは調査されていなかった。BMJ誌2022年12月7日号掲載の報告。1990～2019年の204ヵ国15～39歳のデータを解析　研究グループは、青少年・若年成人（15～39歳）の2型糖尿病の世界的負担を推計するため、1990～2019年に204ヵ国の15～39歳が参加した世界疾病負担研究2019のデータを用いてシステマティックな解析を行った。　主要評価項目は、1990～2019年の15～39歳2型糖尿病者の年齢標準化罹患率、年齢標準化障害調整生存年（DALY）率、年齢標準化死亡率、および各リスク因子の寄与率（因子別寄与DALY÷総計DALYで算出）であった。罹患率、DALY率、死亡率とも有意に増加　1990～2019年に、青少年・若年成人の2型糖尿病の年齢標準化罹患率、年齢標準化DALY率は、有意に増加していた（p＜0.001）。年齢標準化罹患率（10万人当たり）は、1990年の117.22（95％信頼区間[CI]：117.07～117.36）から2019年は183.36（183.21～183.51）に、年齢標準化DALY率は同106.34（106.20～106.48）から149.61（149.47～149.75）へとそれぞれ増加していた。年齢標準化死亡率は、同0.74（95％CI：0.72～0.75）から0.77（0.76～0.78）へとわずかだが有意に増加していた（p＜0.001）。　SDIでグループ化した国別では、2019年では、SDI低中・中の国で年齢標準化罹患率、年齢標準化DALY率が最も高く、SDI低の国は年齢標準化罹患率が最も低い一方で年齢標準化死亡率が最も高かった。　性別では、30歳未満では女性が男性よりも概して死亡率とDALY率が高かった。30歳以上では、SDI低の国以外は男女差が逆転していた。　若年発症2型糖尿病DALYの主な寄与リスク因子は、すべてのSDI分類地域でBMI高値であった。その他のリスク因子の寄与率は地域によって異なっており、SDI高の国では、室外環境中の粒子状物質による大気汚染および喫煙の割合が高く、SDI低の国では、室内の固形燃料による大気汚染や果物が不足気味の食事の割合が高かった。　これらの結果を踏まえて著者は、「若年発症2型糖尿病の負担の軽減には体重管理が欠かせないが、この問題へのより効果的な対応には、各国で個別に政策を確立する必要がある」と述べている。

　中年期以降の女性が健康のために運動をするなら、早朝から午前中に行うと良いかもしれない。その方が心血管イベントリスクをより抑制できる可能性を示唆するデータが報告された。ライデン大学医療センター（オランダ）のGali Albalak氏らの研究によるもので、詳細は「European Journal of Preventive Cardiology」に11月14日に掲載された。なお、男性ではこのような傾向は見られないとのことだ。　Albalak氏はこの研究結果の報告に際して、「まず基本的に伝えたいことは、いつ行ったとしても運動にはメリットがあるということだ」と述べ、運動そのものの意義を強調している。実際、公衆衛生に関する大半のガイドラインでは、運動の強度や頻度に関する推奨を掲げているものの、タイミングについては触れていない。Albalak氏らはそのような認識を基盤とした上で、概日リズム（1日24時間周期の生理活動）との関連から、運動を行うタイミングが健康上のメリットに影響を及ぼす可能性があるのではないかと考え、本研究を行った。　研究には、英国の大規模ヘルスケア情報データベース「UKバイオバンク」のデータが用いられた。解析対象は、7日間連続で3軸加速度計による身体活動量が把握されていた40～69歳の一般住民8万6,657人（平均年齢61.6±7.8歳、女性58%、BMI26.6±4.5）。加速度計の記録から、身体活動のピークが早朝の群（22.9％）、午前中の遅い時間帯の群（26.1％）、夕方以降の群（19.2％）、および最も一般的な日中の時間帯に平均的に活動している群（31.8％）という4群に分類。平均6年間追跡して、冠動脈疾患（CAD）や脳卒中の発生リスクを比較検討した。　解析に際しては、結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、BMI、喫煙習慣、降圧薬・脂質改善薬の服用、タウンゼント剥奪指数）を調整し、日中の時間帯に平均的に活動している最も一般的な群を基準として比較した。その結果、女性では身体活動のピークが早朝の群で、CADのリスクが22％有意に低く〔ハザード比（HR）0.78（95％信頼区間0.62～0.97）〕、午前中の遅い時間帯がピークの群では、CADのリスクが24％〔HR0.76（同0.63～0.92）〕、脳卒中のリスクは35％〔HR0.65（同0.47～0.89）〕有意に低いという結果が示された。しかし、男性では有意な関連は認められなかった。　女性で認められた早朝や午前中に身体活動を行うことのメリットが、男性では見られないことの理由についてAlbalak氏は、「明確に説明できるデータは見つからなかった」と述べている。また、解釈上の注意点として、加速度計で把握された身体活動が、必ずしも運動を目的とするものとは限らないことを挙げ、「運動のタイミング次第で心血管疾患のリスクが変わると結論付けることは尚早」としている。　この研究報告について、米テキサス大学サウスウエスタン医療センターのLona Sandon氏は、「驚くべきもので興味深く、かつ、やや不可解でもある」と評し、より深い理解のために、対象者の食事パターンに関する情報を加味した解析を行うことを提案している。同氏は、「栄養学の研究から、夜に食べるよりも朝に食べる方が、満腹感が強くなることが分かっている。また、朝と夜とでは代謝が異なり、この研究の結果にもその影響が現れている可能性がある」と考察している。さらに、朝の運動は夜の運動よりもストレスホルモンを低下させる傾向を示唆する研究もあるという。　ただ、Sandon氏も、「どんな時間帯であっても、運動をしないよりした方が良い」と、Albalak氏と同じ言葉を口にしている。また、「通常の生活リズムの中で、可能な時間帯に運動をしてほしい。その上で、可能であれば朝のコーヒーブレイクの代わりに運動してみてはどうか」とSandon氏は提案している。

　インフルエンザの予防接種は、インフルエンザを予防するだけでなく、心不全患者の肺炎を約4割、入院リスクを約15％減らすことを示す、多国籍無作為化プラセボ対照比較試験の結果が「The Lancet Global Health」12月号に掲載された。マクマスター大学（カナダ）のMark Loeb氏らの研究によるもので、同氏は、「これまでインフルエンザワクチンの効果が過小評価されていたようだ。心不全患者がインフルエンザの予防接種を受けずにいる理由はない」と語っている。　この研究は、アジア、中東、アフリカの10カ国の18歳以上の心不全患者5,129人（平均年齢57.2±15.3歳、女性51.4％）を対象に実施された。心不全の重症度〔ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類〕は、クラスII（身体活動をある程度制限しないと症状が現れる）が69.5％、クラスIII（安静にしていないと症状が現れる）が26.1％、クラスIV（安静時にも症状がある）が4.4％。　全体を無作為に2群に分けて、1群にはインフルエンザワクチン、他の1群にはプラセボ（生理食塩水）0.5mLを年に1回、最大3年間、筋肉内投与した。主要評価項目は二つ設定され、いずれも複合エンドポイントであり、一つ目の構成アウトカムは「心血管死、非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中の初回イベント」、二つ目は「心血管死、非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中の再発、心不全入院」。このほか、全死亡、心血管死、肺炎、あらゆる原因による入院などが二次評価項目として設定されていた。　研究計画時の追跡期間は3年の予定だったが、新型コロナウイルス感染症パンデミックのため、中央値2.4年に短縮された。追跡期間中の主要評価項目の発生率に、群間の有意差はなかった。ただし、二次評価項目のうち、肺炎のリスクはワクチン接種群が42％有意に低く〔ハザード比（HR）0.58（95％信頼区間0.42～0.80）〕、あらゆる原因による入院のリスクも16％有意に低かった〔HR0.84（同0.74～0.97）〕。　また、事前に設定されていたサブ解析である、インフルエンザシーズンのみでの解析では、一つ目の主要評価項目の発生率がワクチン接種群で18％低く、群間に有意差が認められた〔HR0.82（同0.68～0.99）〕。さらに、全死亡は21％〔HR0.79（0.66～0.95）〕、心血管死は23％〔HR0.77（0.63～0.94）〕、肺炎は49％〔HR0.51（0.32～0.81）〕、それぞれ有意に低リスクだった。　Loeb氏は、心不全患者は健康状態が悪化しやすく、5年以内に死亡する確率が50％程度に及び、かつ毎年約20％の患者が心血管イベントのために入院を要していると解説。また同氏によると、本研究は、インフルエンザワクチンの有効性を心不全患者で検討した、初の臨床研究だという。なお同氏は、インフルエンザの予防接種率が低く心血管イベント発生件数の多い、低中所得国を中心とする心不全患者を対象に本研究が行われたことも、重要な点の一つとして挙げている。　論文の共著者であるマクマスター大学のSalim Yusuf氏は、「インフルエンザの予防接種は、接種が容易で安全かつ低コストであることから、心不全患者の標準的な診療の一部として行われるべきだ。予防接種による心血管死や入院の抑制効果は、費用対効果が極めて高く、重要な公衆衛生対策となり得る」と述べている。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）の成人患者に対し、開発中のヒト型抗OX40モノクローナル抗体rocatinlimabは、プラセボと比較して症状スコアの有意な改善を示し、投与終了後もほとんどの患者で改善が維持された。忍容性は良好であった。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のEmma Guttman-Yassky氏らが国際多施設第IIb相二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。Lancet誌オンライン版2022年12月9日号掲載の報告。4用量設定で対プラセボの有効性と安全性を評価　試験は、中等症～重症AD成人患者におけるrocatinlimabの有効性と安全性を評価することを目的とし、米国、カナダ、日本、ドイツの65の2次または3次医療センターで行われた。試験適格は、ADが確認された（American Academy of Dermatology Consensus Criteriaまたは各国診断基準による）中等症～重症の患者。重症度はEczema Area and Severity Index（EASI）スコア16超、検証済みInvestigator's Global Assessment for Atopic Dermatitisスコア3（中等症）または4（重症）で定義し、スクリーニングとベースラインにおいて皮疹が体表面積の10％以上にみられ、局所治療では効果不十分または局所治療が不適当の治療歴（1年以内）がある患者とした。　適格患者は二重盲検下で無作為に5群に割り付けられ（1対1対1対1対1）、rocatinlimabを4週ごと（150mgまたは600mg）もしくは2週ごと（300mgまたは600mg）あるいはプラセボの皮下投与を18週目まで受けた（最終投与は16週目）。被験者は18週時点で、18週間の延長試験（18～36週目）に組み込まれ実薬が投与された（rocatinlimab群に割り付けられていた被験者は同じ用量を、プラセボ群に割り付けられていた被験者は2週ごと600mgを投与）。さらに、投与中止後に20週間のフォローアップを受けた。　主要エンドポイントは、16週時点で評価したEASIスコアのベースラインからの変化率（％）。EASIスコアは延長試験期間、フォローアップ中にも評価した。評価対象は、無作為化を受け試験薬を投与され、ベースライン後（16週時点またはそれ以前で）EASIスコアが得られた全無作為化患者とした。　安全性は、無作為化を受け試験薬を投与された全患者を対象に評価（無作為に割り付けられた試験群で解析）した。16週時のEASIスコアの変化率、プラセボ群－15.0％、rocatinlimab群－61.1～－48.3％　2018年10月22日～2019年10月21日に、274例（女性114例［42％］、男性160例［58％］、平均年齢38.0歳［SD 14.5］）がrocatinlimab群（217例［79％］）またはプラセボ群（57例［21％］）に無作為に割り付けられた。　ベースラインから16週のEASIスコアの最小二乗平均％変化は、プラセボ群（－15.0％［95％信頼区間[CI]：－28.6～－1.4］）と比較して、rocatinlimab全用量群で有意に低かった。rocatinlimab各用量群の同変化率は、4週ごと150mg投与群－48.3％（－62.2～－34.0、p＝0.0003）、4週ごと600mg投与群－49.7％（－64.3～－35.2、p＝0.0002）、2週ごと300mg投与群－61.1％（－75.2～－47.0、p＜0.0001）、2週ごと600mg投与群－57.4％（－71.3～－43.4、p＜0.0001）。　二重盲検試験期間中にrocatinlimab群で最も一般的にみられた有害事象（rocatinlimab全投与群の患者の5％以上でプラゼボ群よりも一般的にみられた有害事象）は、発熱（36例［17％］）、鼻咽頭炎（30例［14％］）、悪寒（24例［11％］）、頭痛（19例［9％］）、アフタ性潰瘍（15例［7％］）、悪心（13例［6％］）であった。死亡例はなかった。

　手術中の超生理的な酸素投与の増量は、急性腎障害（AKI）、心筋傷害および肺損傷の発生増大と関連することが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのDavid R. McIlroy氏らによる検討で明らかにされた。全身麻酔下で手術を受けるほとんどの患者は、十分な動脈血酸素飽和度維持のために必要量以上の酸素を投与される。超生理的酸素投与の有害な影響は分子レベルで確認されているが、手術中のこれらの影響の臨床的関連は明らかになっていなかった。なお今回の結果について著者は、「示された臓器損傷の発生増大との関連について残余交絡を排除することはできない」として、「手術中の酸素投与に関する指針を示すために、些少でも臨床的に重要な影響が検出できる大規模な臨床試験が必要である」とまとめている。BMJ誌2022年11月30日号掲載の報告。観察コホート試験で調査　研究グループは、手術中の超生理的酸素投与が術後の腎臓・心筋・肺損傷の発生減少または増加と関連するかどうかを観察コホート試験で調べた。　米国内42の医療センターが参加するMulticenter Perioperative Outcomes Groupデータレジストリを用いた。参加者は、2016年1月～2018年11月に、全身麻酔と気管内挿管による120分以上の手術を受けた入院成人患者であった。　超生理的酸素投与は、SpO2 ＞92％の間（分当たり）のFIO2 ＞21％の曲線下面積で定義（AUCFIO2）した。　主要エンドポイントは、AKI（Kidney Disease Improving Global Outcomes基準を用いて定義）、心筋傷害（術後72時間以内の血清トロポニン値が0.04ng/mL超と定義）、肺損傷（国際疾病分類の退院診断コードを使用して定義）であった。酸素曝露の増大と臓器損傷リスク増大との関連を確認　対象コホートは35万647例の患者で構成され、年齢中央値59歳（四分位範囲[IQR]：46～69）、女性18万546例（51.5％）、手術時間中央値205分（IQR：158～279）であった。　AKIは29万7,554例中1万9,207例（6.5％）、心筋傷害は32万527例中8,972例（2.8％）、肺損傷は31万2,161例中1万3,789例（4.4％）が診断された。　FIO2中央値は54.0％（IQR：47.5～60.0）であり、AUCFIO2は7,951％分（5,870～1万1,107）であった。これは、135分の手術中の80％のFIO2に相当するものであった。　ベースラインの共変量およびその他の潜在的な交絡変数を調整後、酸素曝露の増大は、AKI、心筋傷害、肺損傷のリスク増加と関連していた。AUCFIO2の75パーセンタイルに該当する患者は25パーセンタイルに該当する患者と比較して、AKIのオッズが26％（95％信頼区間[CI]：22～30）高く、心筋傷害のオッズは12％（7～17）高く、肺損傷のオッズは14％（12～16）高かった。これらの観察結果は、曝露の代替定義を評価し、コホートを制限、操作変数分析を行った感度解析で確認された。

本論文は何が新しいか　SGLT2阻害薬に関するこれまでのシステマティックレビューやメタ解析は、2型糖尿病（diabetes mellitus：DM）患者を中心に検討されてきた。本論文では、非DM患者の登録割合が多い最近の大規模研究EMPA-KIDNEY、DELIVER、DAPA-CKD加えて、2022年9月の時点における13の大規模研究、総計9万409例（DM 7万4,804例［82.7％］、非DM 1万5,605例［17.3％］、平均eGFR：37～85mL/min/1.73m2）を解析した。本研究は、DMの有無によりSGLT2阻害薬の心・腎保護作用に差異があるか否かを膨大な症例数で解析した点が新しい。本論文の主要結果　腎アウトカムは、CKD進展（eGFR 50％以上の持続的低下、持続的なeGFR低値、末期腎不全）、急性腎障害（acute kidney injury：AKI）で評価、心血管リスクは心血管死または心不全による入院の複合項目で評価した。　結果は、SGLT2阻害薬は、CKD進展リスクを37％低下（相対リスク[RR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.58～0.69）。その低下の程度は、DM患者（RR：0.62）と非DM患者（RR：0.69）で同等。腎疾患別では、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease：DKD）（RR：0.60、95％CI：0.53～0.69）と慢性腎炎（chronic glomerulonephritis：CGN）（RR：0.60、95％CI：0.46～0.78）でのリスク低下は40％だが、腎硬化症（nephrosclerosis：NS）のリスク低下は30％であった（RR：0.70、95％CI：0.50～1.00、群間のheterogeneity p＝0.67）。また、AKIのリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.70～0.84）、心血管死または心不全による入院のリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.74～0.81）で、これらもDMの有無にかかわらず同等であった。さらに、SGLT2阻害薬は心血管死リスクも低下させたが（RR：0.86、95％CI：0.81～0.92）、非心血管死リスクは低下させなかった（RR：0.94、95％CI：0.88～1.02）。上記のリスク軽減にベースラインのeGFRは関連していなかった。糖尿病治療薬・SGLT2阻害薬はなぜ非DMでも効くのか？　DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKD患者では、2型DMの有無を問わず心・腎イベントを減少させることが示唆されていた。本研究ではSGLT2阻害薬の関連する13研究の多数の症例についてメタ解析を実施し、腎アウトカムはDMの有無にかかわらず同等であることを確認した。作用機序の面から考えると、SGLT2阻害薬はDM治療薬であることから、非DM性CGNでのリスク低下は糖代謝改善では説明がつかない。では、糖代謝とは独立したいかなる機序が想定されるのであろうか。　2型DMでは、近位尿細管のSGLT2発現が増加している。そのため、輸入細動脈が拡張し糸球体過剰ろ過がみられる。CGNやNSにおいても腎機能が中等度低下すると、輸出細動脈の収縮により過剰ろ過がみられる（注：NSは病態初期は糸球体虚血があり内圧は通常上昇していない）。SGLT2阻害薬は、近位尿細管でNa再吸収を抑制して遠位尿細管のmacula densa（MD：緻密斑）に流入するNaを増大させ、尿細管-緻密斑フィードバック（tubuloglomerular feedback：TGF-MD）を適正化し、糸球体内圧を低下させる。この糸球体内圧低下は、eGFRのinitial dip（初期に起こる10～20％の一過性の低下）として観察される。Initial dipはDM、非DMにかかわらず観察されることから、非DM性CKD患者においても腎保護作用の主要機序はTGF-MD機能改善による糸球体血行動態改善が考えられる（Kraus BJ, et al. Kidney Int. 2021;99:750-762.）。　一方、CKDの病態進展には、尿細管間質病変も重要である。この点、SGLT2阻害薬には、尿細管間質の線維化抑制や抗炎症効果が示唆されている（Nespoux J, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020;29:190-198.）。臨床的にはエンパグリフロジンの尿中L-FABP（尿細管間質障害のマーカー）低下作用やエリスロポエチン増加に伴うHb値増加などを示唆する成績もある。SGLT2阻害薬には、上記以外にも、降圧効果、食塩感受性改善、インスリン感受性改善、尿酸値低下、交感神経機能改善、などあり、これらも重要な心・腎保護機序と考えられる。また、同剤は、近位尿細管に作用するユニークな利尿薬との仮説もある。SGLT2阻害による浸透圧利尿（グルコース尿・Na尿）は、利尿作用による水・Na負荷軽減のみならず腎うっ血を改善することで尿細管間質障害を改善させていると考えられる（Kuriyama S. Kidney Blood Press Res. 2019;44:449-456.）。本論文から何を学び、どう実地診療に生かす？　SGLT2阻害薬は、単にDMのみならず動脈硬化性心血管病、心不全、CKDやDKD、NAFLDなどへ適応症が拡大していく可能性がある。最近、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRB）なる4剤の組み合わせがトレンドで脚光を浴びている。DKD治療においてもKDIGO 2022では4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド骨格MRB［フィネレノン］、GLP-1アナログ）が推奨されており（Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022;102:S1-S127.）、これに呼応し新たに腎臓病ファンタスティックフォー（the DKD fantastic four）なる治療戦略が提唱されつつある（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、本論文が掲載されたLancet誌上には、SGLT2阻害薬がCKD治療の早期からの「foundational drug：基礎薬」になり得るのではとのコメントもある（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。今後、DKDあるいは非DM性CKDに対しては、従来からのRAS抑制薬にSGLT2阻害薬の併用、さらに治療抵抗例にはMRBやGLP-1アナログを追加・併用する治療法が普及する可能性がある。　さて、本題の「SGLT2阻害薬は非糖尿病CKDにおいてもなぜ腎イベントを軽減するか？」の答えは、多因子にわたる複合的効果となろう。現在、本邦ではダパグリフロジンがCKDに適応症が取れている。腎臓病診療の現場では、ダパグリフロジンをDKD治療目的だけではなく、非DM性CGNの腎保護目的に対しても使われはじめている。例えばIgA腎炎に対する扁摘パルス療法は一定の寛解率は期待されるが、必ずしも腎予後が改善しない例もある。これらの患者のunmet needsに対してSGLT2阻害薬を含め腎臓病ファンタスティックフォーによる治療介入（とくに早期からが良い？）が新たな腎保護戦略として注目されている。

　2019年の世界の感染症関連死は推定1,370万人で、うち黄色ブドウ球菌、大腸菌など33の細菌属・種が原因の死亡は770万人だった。また、同細菌による年齢標準化死亡率はサハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高かった。米国・ワシントン大学のMohsen Naghavi氏ら、薬剤耐性の世界疾病負担（Global Burden of Antimicrobial Resistance）に関する研究グループ「GBD 2019 Antimicrobial Resistance Collaborators」が解析結果を報告した。先行研究により、薬剤耐性感染症と敗血症関連の死亡数が推定され、感染症が依然として世界の主要な死因を占めることが明らかになっている。公衆衛生上の最大の脅威を特定するためには、一般的な細菌（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）の世界的負荷を理解することが求められている中、本検討は、33の細菌属・種による11の重大感染症と関連する死亡について世界的な推算値を求めた初となる研究で、Lancet誌オンライン版2022年11月18日号で発表された。204の国と地域の33の細菌属・種による死亡数を推定　研究グループは、世界疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD）2019のメソッドと、薬剤耐性の世界疾病負担2019で記述されている特定条件を満たした部分集合データを用いて、2019年に発生した33の細菌属・種による11の感染症に関連する死亡数を推算した。本検討には、1万1,361調査地域年にわたる3億4,300万人の記録と分離株が包含された。　各病原体に関連した死亡数を3段階モデル（感染による死亡、感染症に起因する死亡のうち特定の感染症による死亡割合、感染症に起因する死亡のうち特定の病原体による死亡割合）を用いて推定した。推定値は、2019年における204の国と地域、全年齢、男女について算出。標準的なGBDメソッドに従って、対象の各数量の事後分布から1,000の2.5パーセンタイルと97.5パーセンタイルを抽出し、33の細菌属・種に関連する死亡と感染の最終推定値について95％不確実性区間（UI）を算出した。33細菌属・種の関連死、世界全死亡の約14％　2019年の感染症関連死は推定1,370万人（95％UI：1,090万～1,710万）で、そのうち33の細菌属・種（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）による11の感染症関連死は、770万人（570万～1,020万）だった。　2019年の33細菌属・種の関連死は、世界全死亡の13.6％（95％UI：10.2～18.1）を占め、敗血症関連の全死亡の56.2％（52.1～60.1）を占めると推定された。なかでも黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎球菌、肺炎桿菌、緑膿菌の5種の病原菌が、調査対象とした細菌による死因の54.9％（52.9～56.9）を占めた。　死因となった感染症や病原菌は、地域や年齢により異なった。また、調査対象細菌による年齢標準化死亡率は、サハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高く230人/10万人（95％UI：185～285）だった一方、高所得のスーパーリージョンで最も低く52.2人/10万人（37.4～71.5）だった。　黄色ブドウ球菌は、135ヵ国において細菌による死亡の最大の原因で、また、世界的にみて15歳超で最も多く死亡と関連していた。5歳未満の小児では、肺炎球菌が細菌による死亡の最大の原因だった。　2019年に、600万人以上が3種の細菌感染症で死亡しており、200万人超が死亡した感染症は下気道感染症（400万人）と血流感染症（291万人）の2種で、100万人超の死亡は腹膜・腹腔内感染症（128万人）によるものだった。　著者は、「今回調査した33細菌属・種は、世界的な健康ロスの実質的な原因であるが、感染症や地域によって分布にかなりのばらつきがあった。GBDレベル3の根本的な死因と比較すると、これら細菌関連死は2019年の世界で2番目に多い死因に分類される」と述べ、国際保健コミュニティで緊急に介入を優先すべき事項とみなすべきで、対応戦略として、感染予防、抗菌薬の最適使用、微生物学的分析能力の改善、ワクチン開発・改良、利用可能なワクチンのより広範な使用などを提言している。

　マインドフルネスストレス低減法（MBSR）には過度に不安を覚える人を落ち着かせる力があり、その効果は抗うつ薬の使用と同等である可能性が、新たな研究で示唆された。米ジョージタウン大学医療センターのElizabeth Hoge氏らによるこの研究結果は、「JAMA Psychiatry」に11月9日掲載された。　この研究では、不安障害の診断を有する276人の成人（平均年齢33歳、女性75％）が、8週間、MBSRを受ける群と、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）のエスシタロプラム（商品名レクサプロ）による治療を受ける群に、1対1の割合でランダムに割り付けられた。MBSRは、毎週1回、2.5時間の講習を受け、毎日自宅で45分間の実習を行うほか、5週目と6週目の間に瞑想の講習を終日受けるという内容だった。試験参加者の不安のレベルは、CGI-S（Clinical Global Impression Severity scale）という7段階の評価スケールで評価した（1：正常、7：非常に重度の精神疾患）。　最終的に208人が8週にわたる介入を完了した（MBSR群102人、エスシタロプラム群106人）。参加者のCGI-Sスコアの平均は、試験開始時ではMBSR群で4.44点、エスシタロプラム群で4.51点だったが、試験完了時（8週目）では前者で1.35ポイント、後者で1.43ポイント改善していた。両群の差は0.07ポイント（95％信頼区間−0.38〜0.23、P＝0.65）で統計的な有意差はなかった。また、95％信頼区間の下限値が事前に設定した劣性マージン（−0.495）を下回っていなかったため、MBSRの効果はエスシタロプラムによる治療効果に劣らないことが確認された。　現在52歳のOlga Cannistraroさんは、「MBSRの実践は確実に私の役に立った」と断言する。Cannistraroさんは、「私は周囲の環境に過剰に反応するところがあった」と話し、10年前にHoge氏らが実施した不安障害に対するMBSRの効果を検証する試験に参加したという。　Cannistraroさんは、「MBSRにより、私は自分自身をひそかに見張るようなツールを得た。自分の中の不安反応に気付いたら、それに対処する方法を選択することができるようになったからだ。MBSRは魔法のように不安を解消するものではなく、生涯にわたって行うトレーニングのようなものだ。MBSRのおかげで私の不安障害は症状が悪化することはなく、別の方向に向かった。そのことを私はとてもありがたく思っている」と話す。　Hoge氏は、「全ての人が、必要な全てのセッションを守備よく完了し、自宅で毎日実習するための時間と労力を費やそうと思うわけではない」と指摘する。同氏は、「そのような場合には、質疑応答の時間やグループディスカッションなどの現場で“生”で行うことに意義がある内容がきちんと確保されているのであれば、ビデオ通話によるバーチャル講習も有効な可能性がある」と話す。同氏らは現在、不安障害に対するMBSRのバーチャル講習の有効性について研究を進めているという。

世界の総人口80億人到達1）とは裏腹に、その始まりの半分の出どころ、精子が心配なことに減り続けているようです2,3）。しかも悪いことにその傾向は21世紀に入ってどうやら加速すらしています。イスラエルのヘブライ大学公衆衛生学教授Hagai Levine氏が率いる研究チームが6年前の2017年に発表したメタ解析では北米、欧州、オーストラリアでの精子の紛れもない減少が確認されました4,5）。その3年後の2020年春にLevine氏等は2014年以降に出版された試験の同定に着手し、男性1万4,233人からの精液検体を扱った38試験報告を見出しました。新たに見つかったそれらの試験と2017年のメタ解析で扱った試験は合わせて233件あり、1973～2018年の46年間に6万人近い5万7,168人の男性から採取された精液検体の検討結果を含みます。世界6大陸53ヵ国からのそれらの結果を改めてメタ解析した結果、北米、欧州、オーストラリアでの精子が減り続けていることに加えて、南/中央アメリカ、アジア、アフリカでも精子が減っていることが確認されました。世界の男性の精子減少は驚くばかりで、1973年には1mL当たり1億個を超えていたのが2018年にはその半分未満の1mL当たり4,900万個に減っていました。しかもその減少は20世紀に入って拍車がかかっているらしく、1mL当たりの精子数の年間低下率は1972年過ぎ（post-1972）からは1.16％だったのが2000年以降は2.64％へとおよそ倍増しています。日本の男性の精子もどうやら同様かもしれません。4都市（川崎、大阪、金沢、長崎）の大学構内にポスターを出して被験者を募った1999～2003年の試験の結果、中央値およそ21歳の大学生被験者1,559人の精子数の平均は1mL当たり5,900万個でした6）。今回のメタ解析報告での世界の2000年頃の精子数は（同報告のFigure 2 によると）1mL当たり平均7,000万個ほどであり、日本の大学生被験者はそれに比べると少なめです。また、パートナーが妊娠した男性、すなわち不妊ではなく受精能力がある日本人男性のみ募った試験7）での792人の1mL当たりの精子数平均は1億を超えており（1億0500万個/mL）、大学生被験者を上回っていました。それに、大学生被験者の実に3人に1人（32％）は1mL当たりの精子数が4,000万個に届いておらず、よって受精能力が低いと示唆され、パートナーの妊娠はより困難かもしれません。もっというと大学生被験者のおよそ10人に1人（9％）の1mL当たりの精子数は世界保健機関（WHO）の基準下限1,500万個8）未満でした。最初のメタ解析発表の翌年2018年、Levine氏を筆頭とする医師や科学者等一堂は精子減少を公衆衛生の一大事として認識し、人類の存続のために男性の生殖機能を重視することを求める声明を発表しています9）。各国は男性の生殖機能の衰えの原因を調べることに資源や人手を割き、その調子を把握して害されないようにする最適な環境を整えることをその声明は求めています。Levine氏に言わせれば事態は急を要します。今回発表されたメタ解析結果は男性の精子に危機が迫っていることを知らせるいわば炭鉱のカナリア（canary in a coal mine）であり、このままでは人類の存亡にかかわります。人間を含むすべての生き物にとってより健康的な環境を整えることに世界は取り組み、生殖機能を害する振る舞いや要因を減らさねばなりません3）。Pfizer/BioNTech社の“T細胞”強化コロナワクチンの試験開始新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）へのT細胞反応強化を目指すPfizer/BioNTechのmRNAワクチンBNT162b4の第I相試験（NCT05541861）が始まりました10,11）。SARS-CoV-2感染症（COVID-19）予防 mRNAワクチンを少なくとも3回接種した健康なおよそ180人を募り、オミクロン株BA.4/BA.5対応ワクチン併用でのBNT162b4の3用量（5、10、15 μg）の免疫原性や安全性などがオミクロン株BA.4/BA.5対応ワクチンと比べてどうかが検討されます。BNT162b4はSARS-CoV-2のスパイクタンパク質以外のタンパク質を作るT細胞抗原mRNAが成分であり、T細胞免疫をいっそう強化してより隈なく行き届くようにし、COVID-19予防をより持続させることを目指します。重症化や入院を少なくとも1年は予防する長持ちな抗体やT細胞免疫を引き出すCOVID-19ワクチンを世に出すことを目指していると今年中頃の決算の会見でPfizerの最高科学責任者Mikael Dolsten氏は述べています12）。今回臨床試験段階に進んだBNT162b4はそういう長持ちで手広い免疫反応を引き出す取り組みの一翼を担っています。参考1）11月15日「80億人の日」/ 国連人口基金2）Levine H, et al. Hum Reprod Update. 2022 Nov 15:dmac035 [Epub ahead of print].3）Follow-up study shows significant decline in sperm Ccounts globally, including Latin America, Asia and Africa / Eurekalert4）Levine H, et al. Hum Reprod Update. 2017;23:646-659.5）Comprehensive study shows a significant ongoing decline in sperm counts of Western men / Eurekalert6）Iwamoto T, et al.BMJ Open 2013;3:e002222.7）Iwamoto T, et al.BMJ Open. 2013;3:e002223.8）WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen / WHO9）Levine H, Basic Clin Androl. 2018;28:13.10）Pfizer and BioNTech Advance Next-Generation COVID-19 Vaccine Strategy with Study Start of Candidate Aimed at Enhancing Breadth of T cell Responses and Duration of Protection / GlobeNewswire11）Safety and Effects of an Investigational COVID-19 Vaccine as a Booster in Healthy People（ClinicalTrials.gov）12）Pfizer (PFE) Q2 2022 Earnings Call Transcript / Fool.com

　2022年12月1日（木）～3日（土）、The 8th International Coronary Congress（ICC2022）をJPタワーホール＆カンファレンスにて開催する。本会は初の試みである「Coronary Week 2022」として、第25回日本冠動脈外科学会学術大会および第34回日本冠疾患学会学術集会と同時開催する。現在、以下24名のInternational Facultyの来日が決定している。―――John D. Puskas （USA）Professor of Cardiovascular SurgeryIcahn School of Medicine at Mount Sinai New York, NYChairman, Department of Cardiovascular SurgeryMount Sinai Morningside （formerly Saint Luke’s）,Mount Sinai Beth Israel and Mount Sinai West （formerly Roosevelt） HospitalsNew York, NYDavid P. Taggart （UK）Professor of Cardiovascular Surgery at the University of OxfordMario F. Gaudino （USA）　Faisal G. Bakaeen （USA）Stephen Fremes （USA）　Bob Kiaii （USA）Husam H. Balkhy （USA）　Gianluca Torregrossa （USA）Sigrid E. Sandner （Austlia）　Torsten Doenst （Germany）Vipin Zamvar （UK）　Piroze Davierwala （Canada）Michael E Farkouh （Canada）　James Tatoulis （Australia）Ki-Bong Kim （Korea）　Umberto Benedetto （UK）Gil Bolotin （Israel）　Sotirios Prapas （Greece）Jeong Seob Yoon （Korea）　Oh-Choon Kwon （Korea）Theodoros Kofidis （Singapore）　Chusak Nudaeng （Thai）Nuttapon Arayawudhikul （Thai）　Chawalit Wongbuddha （Thai）―――　Program Chairの荒井 裕国氏（東京医科歯科大学 名誉教授/JA長野厚生連 北信総合病院 統括院長）は「冠動脈外科領域でこれほど多数の豪華海外メンバーが本邦に集結するイベントは初めてであり、ぜひ、この機会にジョイントセッションでの講演にご参加ください。多数のご来場をお待ち申し上げております」と参加を呼びかける。【Coronary Week 2022開催概要】●The 8th International Coronary Congress　会期：2022年12月1日（木）〜3日（土）　Program Chair：荒井 裕国（東京医科歯科大学 名誉教授/JA長野厚生連 北信総合病院 統括院長/日本冠動脈外科学会 理事長）　ホームページはこちら●第25回日本冠動脈外科学会学術大会　会期：2022年12月1日（木）〜2日（金）　会長：高梨 秀一郎（川崎幸病院心臓病センター心臓外科 主任部長/国際医療福祉大学三田病院 教授 心臓外科部長）　ホームページはこちら●第34回日本冠疾患学会学術集会　会期：2022年12月1日（木）〜3日（土）　会長：内科系/中村 正人（東邦大学医療センター大橋病院 循環器内科）　　　　外科系/渡邉 善則（東邦大学医療センター大森病院 心臓血管外科）　ホームページはこちら【会場】JPタワーホール＆カンファレンス【参加登録】登録方法：オンライン参加登録はこちら参加費： 条件によって異なる※参加登録サイトにてご確認ください。【お問い合わせ】ICC2022 運営事務局E-mail：jacas25@nip-sec.com

COVID-19ワクチン買い占めが130万人の命を奪った去年2021年の終わりまでに世界のおよそ2人に1人（約50％）が新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）ワクチンの一通り（2回）の接種を済ませました。しかしその普及率は一様ではなく、高所得国では75％近くに達しているのに対して低所得国ではわずか2％足らずです。富裕国は去年末時点でCOVID-19ワクチンを余分に貯め込み、比較的重症化し難い幼い小児への接種に取り掛かっています。かたや貧しい国はというとCOVID-19で死ぬリスクが高い人への接種も十分に行き届いていないありさまです。COVID-19ワクチン普及の世界的な格差は不必要な死をおそらくもたらしたとすでに周知されています。そのような不必要な死がどれほど生じたかを推定することは将来の不可避な疫病流行への備えの準備に役立つはずです。そこで英国ワーウィック大学の数理疫学専門家Sam Moore氏等は世界154ヵ国の死亡やワクチン普及のデータを使い、金ではなく需要に応じてCOVID-19ワクチンが隈なく世界の人々の手に渡っていたらSARS-CoV-2感染やその重症度はどうだったかを予想しました。その結果、COVID-19ワクチンが世界で完全に公平に分配されていたとしたら2021年にSARS-CoV-2感染は約3億例少なく、130万人はCOVID-19で死なずに済んだと推定されました1-4）。さらには変異株を封じる効果も期待できるようです。SARS-CoV-2オミクロン株BA.5が流行したかと思えば早くも次はBA.5から分家したBQ.1やその近縁種BQ.1.1の感染が世界的な広がりを見せており、米国では先週5日までの一週間のCOVID-19診断数のおよそ35％を占めるまでに増えています5）。その前の週のBQ.1とBQ.1.1感染の割合はおよそ23％でした。欧州でも増えており、まもなく感染の大半を占めるようになり、向こう数週間か数ヵ月の感染例増加を後押しするとみられています6）。COVID-19ワクチンをより公平に共有すれば、SARS-CoV-2感染がいっそう減少し、そのような次から次へのSARS-CoV-2変異株台頭を遅らせうることも今回の研究で示唆されました4）。金払いではなく需要に応じてワクチンを分配することで皆が恩恵を受けうるのであり1）、各国の政策決定者は今回の研究の推定結果を頼りに次の流行にもっと優れた手立てを講じることができそうです4）。コーヒーでCOVID-19予防？COVID-19ワクチンを世界に公平に広めるには各国の協力などのひと手間が今後必要ですが、すでに世界に広まるある飲み物がもしかしたらCOVID-19予防効果を担うかもしれません。その飲み物とは、それを朝飲まないことには一日が始まらないという方も多いであろうコーヒーです。その成分・5-caffeoyl quinic acid（慣用名はクロロゲン酸）がコーヒー1杯分ほどに含まれる量の濃度でSARS-CoV-2のスパイクタンパク質と細胞のACE2受容体の結合を確実に阻止し、細胞感染を防ぐことがドイツのヤーコプス大学の化学者Nikolai Kuhnert氏等の生化学実験で示されました7）。実験ではコーヒー1杯を200mLと仮定しました8）。その量のコーヒーにはクロロゲン酸がおよそ100mg含まれます。コーヒーに実際のところCOVID-19予防効果があるのかないのかの判断は化学者である自分にはできないが、疫学試験でその答えが判明するだろうとKuhnert氏は言っています8）。同氏等は社会学などの他の分野の研究者に相談する予定です。参考1）Moore S, et al. Nat Med. 2022 Oct 27. [Epub ahead of print]2）Quantifying the effect of inequitable global vaccine coverage on the COVID-19 pandemic / Nature3）Daily briefing: Vaccine hoarding might have cost 1.3 million lives / Nature 4）COVID vaccine hoarding might have cost more than a million lives / Nature 5）COVID variants BQ.1/BQ.1.1 make up 35% of U.S. cases / Reuters6）Cases of BQ.1, BQ.1.1 COVID variants double in U.S. as Europe warns of rise / Reuters7）Schmidt D, et al. Food Funct. 2022;13:8038-8046.8）Research at Jacobs University: Coffee could offer protection from catching COVID-19 / Eurekalert

　2022年10月24日、アストラゼネカは、都内にて「テゼスパイアによる重症喘息治療への貢献」をテーマにメディアセミナーを開催した。重症喘息治療における課題　現在の重症喘息治療における課題は複雑な炎症経路である。ウイルスやアレルゲン、ハウスダストなど環境因子の刺激により、気道上皮から上皮サイトカインが産生され、その結果、アレルギー性炎症や好酸球性炎症、気道のリモデリングなど、複数の経路から喘息が増悪すると考えられている。　上皮サイトカインのなかでも、炎症カスケードの起点となっているのが胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）である。TSLPは、喘息の重症化や呼吸機能低下だけでなく、気道のリモデリングやステロイド反応性の低下、ウイルス感染に対する過剰な2型炎症にも関与していると考えられている。コントロール不良な重症喘息患者を対象としたNAVIGATOR試験　テゼスパイア皮下注210mgシリンジ（一般名：テゼペルマブ［遺伝子組換え］、以下「テゼスパイア」）はTSLPを標的とした生物学的製剤である。セミナーでは第III相国際共同試験（検証的試験）、NAVIGATOR試験について、昭和大学医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科学部門 相良 博典氏が詳しく説明した。　対象は、コントロール不良な重症喘息（国際的な喘息診療指針Global Initiative for Asthma：GINAに基づく）を有する成人および12歳以上の小児患者1,061例。対象患者を地域および年齢によって層別化した後、テゼスパイア群およびプラセボ群に1：1で無作為に割り付け、52週間投与した。　主要評価項目である年間喘息増悪率はテゼスパイア群で0.93、プラセボ群で2.10であり、テゼスパイアの有効性が示された（プラセボ群に対する比：0.44、95％信頼区間[CI]：0.37～0.53、p＜0.001）。また、その他の副次評価項目である血中好酸球数、FeNO、血清総IgE値のベースラインからの変化量について、テゼスパイア投与後、早期から低下する傾向が見られた。　安全性に関して、有害事象の発現率はテゼスパイア群で77.1％（407/528例）、プラセボ群で79.5％（422/531例）であった。主な有害事象（発現率＞10％）は、テゼスパイア群（528例）で上咽頭炎が112例（21.2％）、上気道感染が58例（11.0％）、プラセボ群（531例）で上咽頭炎が113例（21.3％）、上気道感染が84例（15.8％）、喘息が56例（10.5％）に認められた。TSLPを標的とした新たな治療選択肢　テゼスパイアは、これまでの喘息治療薬とは異なる作用機序を有するため、新たな治療選択肢となる。「2型喘息患者では、いまだに増悪を来す患者が多く存在する。TSLPはさまざまな病態と関連しており、増悪・呼吸機能低下だけでなく、ステロイド抵抗性の獲得や粘液産生、気道リモデリング、神経炎症と、多岐にわたって影響を及ぼす。テゼスパイアは炎症の起点となるTSLPを阻害することで、複雑な炎症経路を同時に抑制し、優れた臨床的改善効果をもたらすことが期待される」と相良氏はまとめ、セミナーを終了した。

　魚は「脳に良い食品」として知られているが、実際にその通りである可能性の高いことが、中年の男女を対象にした新たな研究で示唆された。この研究では、オメガ3脂肪酸の血中濃度が高い中年の人では、特定領域の思考力の検査結果が優れていることが確認された。また、認知症を発症した高齢者では通常、記憶に関連する脳領域の萎縮が認められるが、オメガ3脂肪酸の血中濃度が高い中年の人ではその容積が大きいことも明らかになった。米テキサス大学健康科学センターのClaudia Satizabal氏らによるこの研究結果は、「Neurology」に10月5日掲載された。　オメガ3脂肪酸として特によく知られているのは、DHA（ドコサヘキサエン酸）とEPA（エイコサペンタエン酸）である。これらはサーモンやマグロ、サバ、ニシン、イワシなど脂の多い魚に豊富に含まれている。また、DHAやEPAは魚油サプリメントから摂取することもできる。これまでにも数多くの研究で、オメガ3脂肪酸を多く摂取することで脳機能や認知症のリスクが低下する可能性が示されていた。しかし、そうした研究のほとんどは高齢者を対象としたものであった。Satizabal氏は、中年期は異常な脳の老化を示す兆候が生じ始める時期であるため、「脳の健康状態を保つために中年期にできることが何なのかを考える必要がある」と研究背景を説明している。　Satizabal氏らは今回、心臓病や脳卒中のリスク因子に関する長期研究プロジェクトであるフラミンガム心臓研究の参加者のデータを解析し、中年期でのオメガ3脂肪酸の摂取が脳の構造や機能に与える影響について調べた。解析対象者は認知機能に異常がなく、脳卒中の既往歴もない2,183人（平均年齢46歳、女性53％）で、脳MRI検査と記憶力および思考力を評価する標準的な検査を受けていたほか、ガスクロマトグラフィーを用いて赤血球中のDHAとEPAの濃度も測定されていた。　その結果、全般的にオメガ3脂肪酸の血中濃度が高い人では低い人に比べて、記憶に関与する脳領域である海馬の容積が大きかったほか、抽象的推論の検査結果も優れていた。抽象的推論とは高次脳機能の一つで、初めて遭遇した不慣れな問題を解決するために必要な能力がその一例である。　ただ当然ながら、積極的にオメガ3脂肪酸を食品あるいはサプリメントから摂取する人とそうではない人とでは、さまざまな点で違っている可能性はある。そこで、Satizabal氏らは、年齢や体重、喫煙習慣、高血圧や糖尿病の有無など、結果に影響する可能性のある多くの因子を考慮して解析した。しかし、その結果もオメガ3脂肪酸の血中濃度は脳の容積や認知機能検査のスコアに関連することを示していた。　Satizabal氏は、「今回の研究により、オメガ3脂肪酸と認知機能との間の因果関係が証明されたわけではない」としつつも、「他の研究でも、オメガ3脂肪酸が良好な認知機能に関連することが示されている。また、オメガ3脂肪酸が炎症を抑制し、海馬で細胞が死滅するのを防ぎ、新たな細胞の形成を促すことが動物実験で示されている」と付言している。　今回の研究には関与していない、米国の栄養と食事のアカデミー（AND）のスポークスパーソンで、米ジョージア大学のEmma Laing氏によると、一般的に成人は4オンス（約113g）の魚を週に2回摂取するべきだという。また、魚を食べる選択肢はないという人でも、魚油や海藻などのサプリメントからでもオメガ3脂肪酸は摂取できるとしている。　ただしLaing氏は、サプリメントを使用している人たちに対して、出血などの副作用が出る可能性があるため、過度の摂取に注意するよう呼び掛けている。同氏は、「米食品医薬品局（FDA）は、医療用に処方された場合を除き、EPAとDHAは1日当たり3g以上摂取しないよう勧告している」と説明している。

レポーター紹介ESMO2022を見て考えたこと昨年、一昨年と参加できなかったESMOであるが、abstract締め切りとなる2022年5月ごろはコロナも一段落していて今年こそは参加できる、と非常に心待ちにしていた。今回筆者は投稿演題がポスターとしてacceptとなり参加する気満々でいたのだが、7月ごろからの第7波の影響をもろに受け、今年も参加できなかった。仕方なくSNSを介して学会の様子を味わいつつ、レポートを書くこととなってしまった。今年のESMOで筆者が注目したのは大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発である。MSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：迷路はゴールから解け？連戦連敗を続けていたMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬であるが、こうすればうまくいくかも？ というヒントが提示された。C-800 studybontesilimabはFc部分を改良し、APCやNK細胞のFcγIIIとの結合能を向上させた新規の抗CTLA-4抗体であり第1世代抗CTLA-4抗体と比して、活性化樹状細胞の割合、T細胞のプライミング、増殖（拡大）、メモリー化、Tregを減少させる能力が向上し、さらに有害事象が減少する、とされている。C-800試験（NCT03860272）はさまざまながん種を対象とした抗PD-1抗体balstilimab（BAL、3mg/kg Q2W）と抗CTLA-4抗体botensilimab（BOT、1 or 2mg/kg Q6W）併用療法のfirst-in human phase I試験である。今回、MSS大腸がんコホートの結果が2022年6月29日から7月2日にかけてバルセロナで開催されたWorld Congress on Gastrointestinal Cancer（ESMO-GI）のLate breaking abstractとして発表された。標準治療に不応となったMSS大腸がん41例が登録された。前治療ラインの中央値は4（2～10）であり、14例（34％）が何らかの免疫療法を過去に投与されていた（！）。RAS変異は21例（51％）、BRAF変異は2例（5％）に認められた。部分奏効（partial response：PR）は10例に認められたが完全奏効（complete response：CR）は認めず、奏効率（overall response rate：ORR）は24%であった。病勢制御率（disease control rate：DCR）は73%であった。10例の奏効例のうち8例は報告時点で治療効果が持続しており、3例は1年以上持続していた。フォローアップ中央値が5.8ヵ月と短いがduration of response（DOR）の中央値は未到達であった。有害事象としてGrade4以上のものはなく、いずれも既知のものであった。注目を集めたのは以下の解析結果である。登録症例44例のうちactiveな肝転移を有さない症例が24例であった（肝転移となったことがない19例と切除ないし焼灼し現在肝転移がない5例）。この「肝転移がない」症例に限って解析を行うと、ORRが42％（10/24）、DCRが96％（23/24）という結果であった。何らかの免疫療法で加療された後の症例を34％含む集団ということを考えれば期待の持てる有効性と感じた。また肝転移という臨床的な要素での患者選択による治療開発の方向性を示唆する結果であった。RIN上記結果報告から2ヵ月後のESMOにおいて、レゴラフェニブ (REG)、イピリムマブ (IPI)、ニボルマブ（NIVO）併用療法（RIN）のphase I試験の結果が報告された。対象となったのはフッ化ピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、および左側RAS野生型およびBRAF変異症例においては抗EGFR抗体に不応となったMSS大腸がんである。Dose escalationパート（9例）にてレゴラフェニブ 80mg QD、ニボルマブ 240mg Q2W、ipilimumab 1mg Q6W（すなわちlow-dose IPI+NIVO）が決定され、Dose expansionパート（20例）に移行した。今回は両パートを合わせたMSS大腸がん29例の結果が報告された。前治療ラインの中央値は2（1～6）であり、免疫療法を過去に投与された症例は適格性から除外されている。RAS変異は9例（31％）、BRAF変異は3例（10.3％）に認められた。TMBの中央値は3（1～11）であった。懸念される安全性については以下の通りである。免疫チェックポイント阻害薬関連Grade3以上の毒性としては斑点状・丘面状発疹（37.9％）、AST/ALT上昇（17.2％）、リパーゼ・アミラーゼ上昇（10.3％）であり、REGが加わることにより毒性はやや増す印象を持った。有効性については上述のC-800試験の結果を受けたものと想定されるが、肝転移の有無も情報として加えられている。全体のORRは40.9％（9例）であったが、奏効はすべて肝転移なし症例であった。全体のDCRは65.5％であり、肝転移なし群で72.7％、肝転移あり群で42.9％であった。無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）の中央値は全体で4ヵ月、肝転移なし群で5.0ヵ月、肝転移あり群で2ヵ月であった。以上のようにここでも肝転移の有無によって治療効果が明瞭に分かれる結果であった。今後の展開肝転移を有する症例で免疫チェックポイント阻害薬ないし（殺細胞性抗がん剤を用いない）免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が効きづらいという現象は他がん種で複数報告されており、真実であるように思える。しかしこれを前向きに評価した研究は筆者の知る限りこれまでにない。肝転移の有無という非常にシンプルな臨床パラメータで症例を絞るという開発ができれば成功が見えてくるのではないかと感じた。複雑な迷路を解く簡単な方法は何かといえばゴールから解くことである。All comerでの勝利を目指さず、まず「勝てそう」な手堅い対象（たとえsmall populationであっても）から承認を得て、徐々に広げていくという戦略が必要と強く感じている。とはいえMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬治療の開発はこれまで連敗続きであり、一筋縄ではいかないのは周知の事実である。結局はphase IIIの結果を見るまではわからないと思っている。MSI-H大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：過ぎたるは及ばざるが如し？2022年ASCO最大の話題の1つがNEJM誌に同時掲載されたStage II/III dMMR直腸がんに対する抗PD-1抗体dostarlimab（500mg Q3W）の単剤療法の結果であろう（Cercek A, et al. ASCO2022, #LBA5. Cercek A, et al. NEJM 2022）。MSKCCの単施設で行われたphase II試験であるが、12例のcase seriesとして報告された。この試験では、前治療歴のないdMMR Stage II/III直腸がん患者に対し、dostarlimabを合計6ヵ月間投与した。臨床的完全奏効（cCR）が得られた場合、患者は非手術管理と経過観察を行いcCRが認められない場合は、化学放射線療法（放射線療法＋カペシタビン同時併用療法）に続き、TMEを行うこととした。結果、全例がcCRが得られるという驚愕の結果であった。重要なことは、これらの症例には化学放射線療法および/または手術が行われなかったという点である。この結果はdMMR Stage II/III 直腸がんに対しては免疫チェックポイント阻害薬での治療が標準となることを強く予感させるものであった。NICHE-2この試験は先行したNICHE-1試験の発展版である。NICHE-1試験（NCT03026140）は、Stage I～III dMMRまたはpMMR結腸直腸がん患者に対する術前NIVO＋IPI（といってもIPI 1mg/kg併用は初回サイクルのみ。2サイクル目はNIVO 3mg/kgで終了という短期投与であるが）の安全性と忍容性を主要評価項目として行われた。治療の忍容性は良好で、全症例で根治的切除術を受けた（主要評価項目を達成した）。NIVO＋IPI投与群のうち、dMMRでは、20例全例で病理学的効果（patholigic response：PR）が認められ、19例のmajor pathological response （MPR、残存生存腫瘍10％以下)、12例の病理学的完全奏効が認められた（Chalabi M, et al. Nat Med. 2020:566-576.）。NICHE-2試験はcT3以上の腫瘍を有する切除可能 dMMR結腸がんに対する術前治療としてのニボルマブ（NIVO）＋イピリムマブ（IPI)併用療法（治療は上記と同様）の安全性と忍容性、3年の無病生存期間（disease-free survival：DFS）を主要評価項目とした試験である。95％の症例で手術が予定通りに行われた場合に安全性と忍容性があり、有効な3年DFSとして93％以上と定義された。この設定により95症例が必要と算出された。120例がスクリーニングされ112例が加療され107例で有効性解析が行われた。Stage I/IIが13％、低リスクStage IIIが13％、高リスクStage III（T4a/4b、N2）が74％であった。右側原発が68％、横行結腸原発が17％と全体の大勢を占めた。一方リンチ症候群の割合は31％であった。Grade3以上の有害事象は4％であった。98％の症例で切除術を遅延なく受けることができ、安全性と忍容性について主要評価項目を達成した。一方、病理学的有効性に関してはmajor pathological response 95％、67％の症例でpCRが得られており「This is the waterfall plot」という、まさに滝が落ちるようなvisualで聴衆を圧倒した（らしい）。有意差はなかったもののリンチ症候群の方が孤発性よりpCR率が高い結果であった。3年DFSは今後発表予定である。今後の展開さてこの結果をどう考えるか、である。そもそもdMMR大腸がんはとくにStage IIでは手術単独で3年DFSが90％程度あり（Sargent DJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3219-3226.）予後良好であることが知られている。dMMR結腸がんの特徴としてcStageとpStageの乖離があると筆者は考えている。dMMR腫瘍はimmunogenicな免疫環境を反映し、腫瘍内に著明なリンパ球浸潤を来す。そのため腫瘍径としてはT4が多く、また近傍のリンパ節では活発に免疫応答を生じるためradiologicalにはN（+）と判断される。しかしこうした症例を手術すると、累々と腫脹していたリンパ節は実は免疫応答の結果でありそこに腫瘍細胞は存在しない（N＝0）ことがあり、cStage IIIが実はpStage II（high-risk）だった、ということをdMMR大腸がんでしばしば経験する。つまり今回の試験で定義されている高リスクStage IIIはdMMR腫瘍の典型であり実際にはStage IIなのではないかという懸念がある。ところが全例で術前にNIVO＋IPIが入るため、見た目（clinical stage）と実際（pathological stage）の違いがわからなくなってしまっている。今回3年DFS 93％以上で有効と定義しているが、全体の集団が実はStage II dominantであった場合にこれが妥当といえるだろうか。実はdMMRはStage IIの15％、Stage IIIの10％程度に存在する決して珍しいとはいえない存在である。ランダム化試験での検証が望ましいが、結局上述のcStageとpStageの乖離が悩ましいところである。さらに、Stage II/IIIに対して抗PD-1抗体以上の免疫チェックポイント阻害薬が必要かどうかについても興味がある。上述のdostarlimab試験で100％のCRが得られた、という結果を見て「おや」と感じられた方もおられると思う。未治療の進行・再発MSI-H/dMMR結腸直腸がんを対象としたKEYNOTE-177試験ではpembrolizumab単剤の奏効率が43.8％であり病勢進行（progressive disease：PD）が29.4％も認められたことと大きく相違するからである。この違いは何に由来するのか。そもそもMSI-H/dMMRというimmunogenicな腫瘍がなぜ「進行がん」として存在するかであるが、チェックポイント分子の発現によって免疫環境から逃避できているから、かもしれない。Stage II/IIIで留まっているということは、腫瘍増殖と免疫機能が腫瘍とその近傍で拮抗している状態であり、おそらくPD-1が免疫逃避において大きな役割を果たしている。したがって抗PD-1抗体単剤で非常に高い効果が得られる、と理解できる。一方でそうした拮抗状態を乗り越えさらに腫瘍増悪を来している状態（進行・再発）では、さらなるチェックポイント分子の発現を獲得している可能性があり、それゆえ抗PD-1抗体単剤の治療効果はある程度で頭打ちであり、さらなるチェックポイント分子に対する加療（たとえば抗CTLA-4抗体の追加）が必要なのではないかと考えている。この仮説が正しいかどうかはNIVO monotherapy vs.NIVO＋IPI vs.標準化学療法というデザインで現在ongoingのphase III試験（CheckMate-8HW、NCT04008030）の結果を待ちたい。さらにこの試験の結果により、どういう症例にIPIが必要かという使い分けができればと期待しているし、それによりNICHE-2デザインが本当に必要かはさらに明らかになると考えている。最後にコロナ第7波もようやく収束に向かい、徐々にリアルの学会・研究会が復活してきているが、やはりリアルの会の良さを感じている。単純に情報の交換だけではないsomethingが学会・研究会会場にはあると思うし（例えばwaterfall plotの件）、それが自身の活力となっていると感じる。というわけで、来年こそは参加したいESMO、である。皆さま、マドリードでお会いしましょう！

　2020年および2021年に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染した症候性患者において、Long COVID（新型コロナウイルス感染症［COVID-19］の罹患後症状、いわゆる後遺症）の主要な症状クラスター（身体的痛みや気分変動を伴う持続性疲労、認知に関する問題、持続する呼吸器症状）のいずれかを有する割合は全体で6.2％と推定され、女性および入院を要したSARS-CoV-2初感染者で高いことが、米国・ワシントン大学のSarah Wulf Hanson氏ら世界疾病負担研究（Global Burden of Disease）Long COVID Collaboratorsの解析で明らかとなった。2021年10月、世界保健機関（WHO）は、SARS-CoV-2感染から3ヵ月経過後も認められる、少なくとも2ヵ月以上持続し他の診断では説明がつかない症状として、「post COVID-19 condition」の定義を発表。しばしば「Long COVID」と呼ばれるこれらの症状について、これまでの研究では個々の症状や症状数に関する報告が最も多く、症状の持続期間や重症度、重複症状に関する報告は少なかった。JAMA誌オンライン版2022年10月10日号掲載の報告。2020年3月～2022年1月の症候性SARS-CoV-2感染者約120万人のデータを解析　研究グループは世界疾病負担研究の一環として、54件の研究および米国の2つの医療記録データベースを用い、2020年3月～2022年1月における症候性SARS-CoV-2感染者のデータを収集し、ベイジアンメタ回帰分析およびプール解析を行った。　54件の研究は、公表された研究が44件、オーストリア・フェロー諸島・ドイツ・イラン・イタリア・オランダ・ロシア・スウェーデン・スイス・米国で実施された共同コホート研究が10件で、医療記録データベースも合わせると、計22ヵ国から約120万人のデータが収集された。内訳は、公表された研究44件で入院例1万501例および非入院例4万2,891例、共同コホート研究10件でそれぞれ1万526例および1,906例、医療記録データベースでそれぞれ25万928例および84万6,046例。　主要評価項目は、SARS-CoV-2感染3ヵ月後における自己報告によるLong COVIDの有病率（主要な3つの症状クラスター［身体的痛みや気分変動を伴う持続性疲労、認知に関する問題、持続する呼吸器症状］のうち少なくとも1つを有する割合）とし、20歳以上と20歳未満に分け入院・非入院別ならびに男女別に推計した。そのほか、Long COVID症状クラスターの持続期間や相対的な重症度についても評価した。感染3ヵ月後のLong COVID有病率は全体で6.2％、20歳以上の女性では10.6％　解析に含まれた各研究・コホートの平均年齢の範囲は4～66歳、男性の割合は26～88％であった。　モデルを用いた解析でCOVID-19以前の健康状態を調整した結果、SARS-CoV-2感染3ヵ月後における症候性SARS-CoV-2感染者のLong COVID有病率は、全体で6.2％（95％不確定区間[UI]：2.4～13.3％）であった。　症状クラスター別では、身体的痛みや気分変動を伴う持続性疲労が3.2％（95％UI：0.6～10.0％）、持続する呼吸器症状が3.7％（0.9～9.6％）、認知に関する問題が2.2％（0.3～7.6％）であった。Long COVID症例における各症状クラスターの割合は、それぞれ51.0％（95％UI：16.9～92.4％）、60.4％（18.9～89.1％）および35.4％（9.4～75.1％）と推定された。　SARS-CoV-2感染3ヵ月後のLong COVID有病率は、20歳以上の女性では10.6％（95％UI：4.3～22.2％）であり、20歳以上の男性での5.4％（2.2～11.7％）と比べて高率であった。20歳未満では男女とも2.8％（95％UI：0.9～7.0％）と推定された。　Long COVIDの症状クラスターの推定平均持続期間は、入院例で9.0ヵ月（95％UI：7.0～12.0）、非入院例では4.0ヵ月（3.6～4.6）であった。　SARS-CoV-2感染3ヵ月後にLong COVID症状を有していた人のうち、推定15.1％（95％UI：10.3～21.1）は12ヵ月後も症状が持続していた。