1日当たりの歩数を3,000歩増やすことで、高齢の高血圧患者の血圧が有意に低下する可能性があるとする研究結果が報告された。米コネチカット大学運動学分野のLinda Pescatello氏らによるこの研究結果は、「Journal of Cardiovascular Development and Disease」に7月27日報告された。　米国では、高齢者の約80％が高血圧患者である。高血圧を抑えることは、心不全、心筋梗塞、脳卒中の発症予防につながる。Pescatello氏は過去の研究で、運動が高血圧患者の血圧に即時的な影響だけでなく持続的な影響も与え得ることを明らかにしている。今回の研究では、20週間にわたって高齢の高血圧患者の運動量を適度に増やすことで、同じ効果を得られるかどうかが検討された。　対象は、座位で過ごすことの多い肥満または過体重の高齢高血圧患者21人（66〜83歳、女性13人、男性8人）で、適度な運動量の増加として1日当たり3,000歩の追加を課した。高血圧は、収縮期血圧130〜159mmHgか拡張期血圧89〜99mmHg、またはその両方を満たすか、降圧薬を服用中の場合と定義された。対象者には、歩数計、血圧計、歩数記録帳が配布された。なお、研究グループは、1日当たりの追加歩数を3,000歩とした理由について、この追加により、米国スポーツ医学会が健康維持のために推奨している1日7,000歩を達成できる可能性が見込めたためだと説明している。論文の上席著者である米アイオワ州立大学運動学分野のDuck-chul Lee氏は、「健康に対するベネフィットを得る上で、3,000歩の追加という運動量は申し分ない量であり、ハードルが高過ぎて達成できないというものでもない」とコメントしている。　対象者の1日当たりの平均歩数は、試験開始時の3,899±2,198歩から、その10週間後には6,512±2,633歩、20週間後には5,567±2,587歩へと有意に増加していた。また、試験開始から20週間後には、収縮期血圧の平均値が137±10mmHgから130±11mmHgへ、拡張期血圧の平均値が81±6mmHgから77±6mmHgへ、それぞれ有意に低下していた。歩数の増加が血圧にもたらすこのような効果は、降圧薬服用の有無にかかわりなく認められた。他の研究結果に基づくと、本試験で認められた程度の血圧低下は、あらゆる原因による早期死亡リスクを11％、心臓関連の問題を原因とする死亡リスクを16％、心血管疾患の発症リスクを18％、脳卒中の発症リスクを36％低下させることが示唆されるという。　論文の筆頭著者である、米アイオワ州立大学運動学分野のElizabeth Lefferts氏は、「生活習慣に対する簡単な介入が、計画的な運動や薬物療法と同じように有効であることが明らかになり、心が躍った」と語る。そして、「歩数の増加により得られた効果は、高血圧の薬物療法に匹敵するものだ」と強調している。　Pescatello氏は、「以前の研究でわれわれは、運動と薬物療法を併用すると、運動が降圧薬の効果を増強することを示している」と述べ、「今回の結果は、運動に降圧療法としての価値があることを明示するものだ。もちろん降圧薬による治療効果を否定するつもりはない。運動も高血圧治療の手段の一つだということだ」と話す。　なお、本研究では、歩行速度や1回の歩行時間よりも、歩数の増加の方が重要なことも示されたという。この点についてPescatello氏は、「本当に重要なのは運動量であり、強度ではない。歩数の増加を目標に、個々の状況に合わせてそれを実践すれば、健康にベネフィットがもたらされる」と述べている。研究グループは今後、今回の研究結果を軸に、より大規模な臨床試験に着手することを考えているという。

※なお、タイトル、本文中の“Dube”の“e”にはアクサン・テギュが付くが正しい表記となる。（web上では、一部の異体字などは正確に示すことができないためご理解ください）1 疾患概要■ 疾患概念・定義バート・ホッグ・デュベ症候群（Birt-Hogg-Dube syndrome：BHDS）は17番染色体にあるFLCN遺伝子（以下「FLCN」）の生殖細胞系列遺伝子変異によって生じるまれな常染色体顕性（優性）遺伝性疾患である（OMIM#135150）。臨床症状は、皮膚、肺、腎臓に年齢依存性に病変が発症する。皮膚病変は、顔面から上半身にかけて、皮膚良性腫瘍である線維毛包腫（fibrofolliculoma）あるいは毛盤腫（trichodiscoma）が多発する。肺には多発肺嚢胞を生じ自然気胸を繰り返す。腎臓では、腎嚢胞や特徴的な組織型の腎腫瘍を両側に多発性に生じる。■ BHDSの疾患概念の歴史1977年にカナダ人の皮膚科医のBirt、病理医のHogg、内科医のDubeらは、25歳以降から頭頸部～胸背部にかけて数mm大の皮疹が出現する1家系を発見し、4世代70人の詳細な検討を行った。皮疹は、病理組織学的に線維毛包腫（fibrofolliculoma）を主体に毛盤腫（trichodiscoma）や軟性線維腫（acrochordon）からなり、常染色体顕性（優性）遺伝形式であった。甲状腺髄様がんの家系内多発も認めたが皮疹と分離して遺伝しており、皮疹は別個の遺伝性皮膚疾患と考えられた。一方、Birtらの報告より2年前の1975年に、ドイツ人皮膚科医のHornsteinとKnickenbergは、顔面・頸部・体幹の毛包周囲線維腫（perifollicular fibromas）を生じた同胞2人を発見した。うち1人は大腸ポリープと大腸がんを合併しており、また、父親にも同様の皮疹および多発肺嚢胞と両側腎嚢胞を認めたことから腫瘍発生を伴う遺伝性疾患であると報告した。現在では両論文に報告された皮膚腫瘍は同一と認識されており、HornsteinとKnickenberg は皮膚以外の内臓腫瘍のリスクを含めた疾患概念を提唱したが、Birtらは言及していなかった。そのため、現在広く用いられている疾患名は誤解であり、Hornstein-Birt-Hogg-Dube syndromeと呼称すべきであるとの意見がある。■ 疫学まれな常染色体顕性（優性）疾患で、罹患頻度に性差はないと考えられている。代表的な臨床症状すべてを呈することはまれであり（不完全浸透）、未診断症例も数多く存在する可能性が指摘されている。そのため人口当たりの有病率ははっきりとはわかっていない。自施設では、2006年頃から、気胸や肺嚢胞を契機にBHDSが疑われFLCN検査で診断確定した家系は500家系近くとなり、比較的よく遭遇する可能性のある遺伝性疾患と感じている。■ 病因と病態2002年にBHDS患者において17p11.2.領域にあるFLCNの生殖細胞系列遺伝子変異が同定された。FLCN遺伝子は14個のexonから構成され、579アミノ酸からなる64kDaのタンパク質であるフォリクリン（folliculin）をコードする。日本人を中心とした298家系のBHDSコホート研究では71種類の病的バリアントが同定され、重複（46.3％）、欠失（28.9％）、置換（7.0％）、挿入（0.7％）、欠失挿入（0.3％）、large genomic deletion （4.4％）、スプライシング異常（12.4％）であった1）。全体の80％の患者の遺伝子バリアントは、exon7・9・11・12・13に集中していた。特定の遺伝子型が臨床症状に影響するかについて、明らかな相関関係は認められていない。フォリクリンの機能は十分解明されたわけではないが、細胞周囲環境からのエネルギーや増殖シグナルを伝えるAkt-mTOR経路で機能している。腎腫瘍においては生殖細胞系列FLCN変異（first hit）に加え、もう一方の野生型FLCNに機能喪失型のsecond-hitが起こり、フォリクリンの機能が完全に失われることが腎腫瘍の形成に関与している （Knudsonの2-hit理論）。しかし、良性皮膚腫瘍である線維毛包腫や肺病変においてはsecond-hitの報告例はなく、ハプロ不全（haploinsufficiency）の状態が病変形成に関わると推測されている。一方、細胞接着を介したWnt/βカテニン経路、一次線毛の形成や機能、ミトコンドリア代謝、など多彩な細胞機能に関与することが報告されている。■ 臨床症状1）皮膚病変顔面（鼻翼・頬部）、頸部、耳、体幹上部を中心に、皮膚色と同じ～やや白色で痛みや発赤を伴わない数ミリ大のドーム状小丘疹が25歳以降に出現する（図1A）。病理所見は、毛包周囲を取り囲む良性腫瘍である線維毛包腫（fibrofolliculoma）を認める（図1B）。皮膚病変の有病率は検討したコホートにより異なり、欧米人では有病率70～80％、アジア人では18～49％低いとの指摘もある。日本人BHDS患者31人についてダーモスコピーを用いて観察し、必要に応じて皮膚生検を行った研究では、83.9％の症例で皮疹を診断できたと報告している2）。また、皮膚病変の平均発症年齢は42.5歳であり、欧米人より発症年齢が遅く、若年者では皮疹が未発症である可能性に留意する必要があると報告している2）。図1　Birt-Hogg-Dube症候群（BHDS）の皮膚病変画像を拡大するABHDSの皮膚所見。鼻部にドーム状の丘疹を多数認める。B線維毛包腫（fibrofolliculoma）の病理組織像。毛包漏斗部が拡張し、毛包上皮が索状・網状に増殖し(矢印）、それを取り囲むように膠原線維が増生している。2）腎病変BHDSの患者は、FLCN変異バリアントを持たない血縁者と比較して腎腫瘍を発症するリスクが約7倍高く、40歳以降に好発することが報告されている3）。BHDS患者の12～34％が、48～52歳でさまざまな組織型の腎がんを発症するとされる。組織型としてはHybrid oncocytic/chromophobe tumor（HOCT）または嫌色素性腎がんが多く（図2）、まれに淡明細胞型腎がんや乳頭状腎がんなどもみられ、両側多発性にさまざまな組織型が出現する。腫瘍は緩徐発育型が多いとされるが、悪性度が高く遠隔転移を伴う症例の報告もある。図2　Birt-Hogg-Dube症候群（BHDS）の腎病変画像を拡大するA腹部造影CT。右腎に2個の腎腫瘍を認める（矢印部）。B嫌色素性腎細胞がんの組織像（細胞質が染色されにくく、核周囲にハローを認める特徴に注目）3）肺病変両肺に肺嚢胞が多発し、気胸を繰り返すことが特徴である（図3）。BHDS患者はFLCN変異バリアントを持たない血縁者と比較して50倍の気胸リスクを有することが報告された3）。肺嚢胞はBHDS患者の85％前後に認められ、気胸は25％前後に認めるとされるが、BHDSの皮膚、肺、腎臓のどの病変に注目して集積したコホート研究なのかにより異なる。肺嚢胞は自然経過で数が増え、嚢胞も大きくなることが報告されている4）。嚢胞の数が増えると気胸の発症リスクが上がることが指摘されている。嚢胞数が少ない頃は、一般的に呼吸機能は正常範囲内であるが、嚢胞数が増えるにつれ閉塞性換気障害が出現する。図3　 Birt-Hogg-Dube症候群（BHDS）の肺病変画像を拡大するA、B：胸部CT画像下葉、縦隔側優位や葉間部に接して、薄くスムースな壁を有する不整形の嚢胞が多数存在する。血管を取り囲む嚢胞を認める。C、D：胸腔鏡所見肺底部や縦隔面に、広基性で内部が透けてみえるような薄壁嚢胞が突出している。炎症所見はほとんどなく、大きな嚢胞では嚢胞表面に血管を含む索状の結合組織が豊富に認められる。E、F：病理組織像（HE染色とEVG染色）嚢胞は小葉間間質に接して形成されるため、腔内に静脈の突出がみられる。小葉間隔壁に接していない嚢胞壁は肺胞組織からなり、嚢胞には炎症細胞の浸潤や線維化はみられない。4）その他の臨床像大腸ポリープおよび大腸がんとの関連を示唆する報告が複数あったが、オランダの399人のBHDS患者と健常血縁者を比較したコホート研究では、ポリープの数および大腸がんの発生に有意差はみられなかった。その他、耳下腺腫瘍、甲状腺腫瘍、メラノーマ、副腎腫瘍、血液腫瘍、などを合併した症例報告があるが、関連性は明らかではない。■ 予後生命予後に最も影響するのは腎腫瘍であるが、治療後の予後についてのデータは乏しい。BHDSに特徴的なオンコサイトーマや嫌色素性腫瘍の増殖は比較的遅く、遠隔転移もしにくいが、aggressiveな経過を示す組織型の腎腫瘍の合併もある。一方、皮膚病変は美容上の問題、肺病変は気胸で入院加療を繰り返すと経済的あるいは就業上の問題などで生活の質に影響が大きい。BHDSは、「特定の疾病に罹患しやすい体質」であり、診断後は定期的な健診による健康管理に務めることが重要である。適切な健診間隔についてエビデンスはないが、各病変の好発年齢を参照し、必要な検査を受けるよう指導する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）European BHD consortiumによる診断基準（表1）5）と、米国NIH（NCI）のSchmidtらの診断基準（表2）6）が発表されている。前者では皮疹の診断価値に重きが置かれている。一方、後者では診断確定には生殖細胞系列のFLCN変異の同定が必須、という立場である。国内ではFLCN検査は保険適用外のままである。そのため、BHDSを疑って皮膚生検を行ったが病理組織診断で線維毛包腫あるいは毛盤腫の診断が得られなければ、診断確定するすべがなくなる。FLCNの遺伝子検査を希望する場合には、非保険で公益財団法人かずさDNA研究所に検査の依頼をすることが可能である。また、遺伝性疾患であることから検査に際しては遺伝カウンセリング提供体制を構築することも重要である。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）皮膚病変線維毛包腫や毛盤腫は生命および機能予後に影響しないため基本的には経過観察されることが多いが、整容上の観点から切除されることがある。線維毛包腫に対するラパマイシン外用剤のPhaseIII試験が行われたが、プラセボと比較して有意な整容上の改善を認めなかった。2）腎病変異時・同時を含めて多発することから定期的な画像所見でフォローを行う。治療介入の目安として“3cmルール”があり、3cmに達する頃には腎機能温存のために腫瘍核出術（nephron-sparing surgery）が推奨されている6）。発見時にすでに3cmを超えていた場合には腎腫瘍のステージに応じた標準的治療を選択する。3）肺病変筆者らのグループは、気胸の既往歴がある314人のBHDS患者の解析を行った1）。初回の気胸発症年齢は中央値32歳（14～78歳）で、男性の方が女性よりも初回気胸年齢が若かった。25歳未満の発症は24.2％で認めた。特徴的と考えられたのが両側同時気胸を初発時と再発時合わせて11.8％の患者が経験していた。気胸が起こりやすい年齢分布としては、男女合わせて30代にピークがきているが、女性の方が男性と比較をして中年以降も気胸発症が続く傾向を認めた。気胸発症時の対応は、“British Thoracic Society”誌の発表している“pleural disease guideline 2010”に示される治療アルゴリズムなどを参考に治療の個別化が求められる。気胸の程度、肺機能障害の程度により慎重な外来経過観察、あるいは外来管理可能な簡易型ドレナージキットを用いた治療を行う。胸腔ドレーン挿入後にエアリークが停止しない場合には、外科治療が考慮される。標準的外科治療は胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery：VATS）であるが、エアリーク部の処置のみならず気胸再発を予防することを目的として、全肺胸膜カバリング術（total pleural covering：TPC）が専門施設では実施され、良好な再発防止効果が報告されている7）。TPCでは壁側胸膜との癒着を生じにくい吸収性素材である再生酸化セルロース（ORC）を使用し、葉間も含めた臓側胸膜全体を胸腔鏡下にORCで被覆し、フィブリン糊を滴下して手術を終了する。日常生活の注意点として気圧変化による気胸発症のリスクが挙げられる。研究対象としたコホートの大きさや対象者により違いがありうるが、フライトに関連した気胸のリスクは、患者当たり7.4％、1フライト当たり0.27％とする報告もある。肺嚢胞のある患者ではスキューバダイビングは禁忌である。4 今後の展望現時点でBHDSの病変に対して有効な薬剤は存在しないが、BHDS関連の腎腫瘍に対して散発性腎がんで適用のあるエベロリムスの有効性を検証する臨床試験がアメリカを中心に行われているなど薬剤開発が期待される。未診断例も数多くあることから、呼吸器内科医、皮膚科医、泌尿器科医を中心に疾患を認識し、レジストリ制度の構築により生涯にわたっての疾患表現型を追跡する必要があると考える。5 主たる診療科呼吸器内科、呼吸器外科、皮膚科、泌尿器科。肺病変は皮膚・腎臓病変より若年で発生するため気胸を契機にBHDSの診断に至る可能性が高い。呼吸器内科・外科では気胸や多発肺嚢胞を契機に的確に診断し、その後の健康管理を指導するうえで役割が大きい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報気胸・肺のう胞スタディグループ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）バート・ホッグ・デュベ症候群情報ネット（BHD-net）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報BHD Foundation（患者団体とMyrovlytis Trustにより設立された英国の団体）1）Namba Y et al. PLoS One. 2023;18:e0289175.2）Iwabuchi C, et al. J Dermatol Sci. 2018;89:77-84.3）Zbar B, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:393-400.4）Hoppe BPC, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205:1474-1475.5）Menko FH, et al. Lancet Oncol. 2009;10:1199-1206.6）Schmidt LS, et al. Nat Rev Urol. 2015;12:558-569.7）Mizobuchi T, et al. Orphanet J Rare Dis. 2018;13:78.公開履歴初回2023年10月31日

第3回：進行期肺がんの3割が悪液質を合併!?パーソナリティ日本鋼管病院 呼吸器内科 部長　田中 希宇人 氏ゲスト順天堂大学付属順天堂医院　宿谷 威仁 氏参考1）Shukuya t ,et al. Epidemiology, risk factors and impact of cachexia on patient outcome: Results from the Japanese Lung Cancer Registry Study. J Cachexia Sarcopenia Muscle.2023;14:1274-1285.2）未治療進行非小細胞肺癌における悪液質の合併と化学療法に与える影響の観察研究 NEJ050A試験関連サイト専門医が厳選した、肺がん論文・ニュース「Doctors'Picks」（医師限定サイト）講師紹介

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・男性主訴なし現病歴既往症はとくになし。背部痛を契機に病院を受診し、腹部エコーで膵頭部腫瘍、多発肝結節を指摘された。経皮的肝生検で膵がん（腺がん）の病理診断となった。造影CTで膵頭部の原発巣および多発肝転移、腹膜播種、腹水貯留を認めた。CA19-9が1,250U/mLと上昇していたほか、血液検査で臨床的に問題となる異常所見は認めなかった。膵がんStageIVの診断で、PS0と全身状態は良好であり、緩和的化学療法を導入する方針となった。ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル（GEM+nab-PTX）療法（GEM1,000mg/m2 day1,8,15／nab-PTX125mg/m2 day1,8,15／1サイクル＝4週）を開始した。3サイクル終了後、がんの病勢評価のために造影CTを実施したところ、両肺動脈に造影欠損域が多発しており、偶発的肺塞栓症（incidental pulmonary embolism：incidental PE）が発覚した。【問題1】当該患者に連絡し、臨時で病院を受診するように指示をした。取り急ぎ確認すべきこと、必要な検査として優先度の低い選択肢を一つ選べ。a.自覚症状の有無（呼吸困難、胸痛など）の確認とバイタルサインb.血液検査 D-dimerc.血液検査 CA19-9d.心臓超音波検査e.下肢超音波検査【問題2】該当患者がPEを発症した原因を鑑別する上で、優先度の低い選択肢を一つ選べ。a.造影CTでがんの病勢確認b.DVTの確認c.GEMやnab-PTXによる薬剤性血栓塞栓症リスクの確認d.プロテインC/プロテインSの確認e.がん以外の合併症や内服薬の確認全体解説Incidental PEは症候性VTEと同様に抗血栓薬での治療を行うことがASCOガイドラインで提案されている3）。韓国で実施された後ろ向き研究で、肺がん患者におけるincidental PEについて評価された。8,014例の肺がん患者が登録されたデータベースにおいて、180例(2.2%)が治療経過の中でPEと診断されており、その内113例（63%）がincidental PEであった。肺がんの診断から3ヵ月以内にPEを発症した場合は予後不良（ハザード比[HR]：1.5）であり、またincidental PEに対する抗血栓療法を行わなかった場合は予後不良（HR：4.1）であったと報告されている4）。本邦からの単施設による後ろ向き研究では、incidental PEのがん患者における発症率は1.3％であり、PE合併がん患者の死亡率は高い（HR：2.26）ことが報告されている5）。incidental PEについて検討した大規模試験は多くないが、日常診療で経験される病態であり、基本的には症候性PEと同様に対応することが望ましい。Incidental PEはその診断経緯から無症候性であることも多い。スペインで実施された前向き観察研究では、PEに起因するうっ血性心不全や右室機能不全、活動性出血などの大きなリスクがないincidental PE患者に対する外来抗血栓療法の安全性が報告されており6）、一部の症例は入院管理を必要としない可能性も示唆されるが、その適応は循環器内科専門医により慎重に判断される必要がある。また、Incidental PEは進行期のがん患者、および化学療法による積極的な治療中のがん患者に発症することが多く、発症数週以内の死亡の可能性もあるため7）、無症状であっても過小評価するべきではない。当科でもincidental PEは年に数件程度の頻度で経験するが、約1/3は膵がん患者である。Incidental PEの発症時期は、がんの診断直後（数ヵ月以内）、化学療法中、原疾患が進行し予後数週と思われる時期、などさまざまである。化学療法中の患者の場合は化学療法を円滑に継続するために腫瘍専門医と循環器内科医の協力が必須である。原疾患が進行し予後が限られている場合は、出血リスクや入院加療による負担などを考慮した上で治療適応を慎重に判断することが求められる。1）Horsted F, et al. PLoS Med. 2012;9:e1001275.2）Campia U, et al. Circulation. 2019;139:e579-e602.3）Key NS, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3063-3071. 4）Sun JM, et al. Lung Cancer. 2010;69:330-336.5）Nishikawa T, et al. Circ J. 2021 Feb 17.[Epub ahead of print] 6）Martin AM, et al. Clin Transl Oncol. 2020;22:612-615.7）Olusi SO, et al. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:153-158.講師紹介

第103回　英語で「理論的には同意、現実には反対」は？《例文1》It is not practical to do both surgeries at the same time.（両方の手術を同時にやることは現実的ではありません）《例文2》Logistically, it is impossible to use both drugs at the same time.（現実的には、両方の薬を併用することは不可能です）《解説》インターネット、SNSで情報が氾濫する昨今では、患者さんの側からさまざまな治療を提案されることも多く、その中には現実的でない案もあります。そんなときには、このフレーズが便利です。「理論的には＝“in theory”」と「現実的には＝“in reality”」を対比させることで、相手の意見を認めつつ、自分の意見を述べるための導入になります。類似表現として、“practical/practically”、“logistic/logistically”も、「現実的には」という意味合いで頻用します。“logistic”という単語は、英和辞書では「物流的な」という訳語が出てきますが、私の経験上では「（主に時間的・物理的な制限において）現実的な」という意味合いで頻用される単語です。講師紹介

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミック開始から3年間、非常に多くのCOVID-19関連の論文が世界中で発表された。京都大学大学院医学研究科の船田 哲氏（現：慶應義塾大学）らの研究グループは、被引用数の多いCOVID-19関連論文を発表した国や機関、研究領域などの傾向を調査した。その結果、高被引用論文の件数は2021年末にピークに達した後、2022年末まで減少傾向を示し、発表数の多い国は当初の中国から米国および英国へと推移していることなどが判明した。JAMA Network Open誌2023年9月8日号に掲載。　本研究では、2020年1月～2022年12月の期間で、Clarivate社のEssential Science Indicators（学術論文の引用動向データを提供するデータベース）から、引用頻度の高い論文を、2ヵ月ごと18期間分を抽出した。それらの論文の固有のアクセッション番号に基づいて、論文データベースのWeb of Science Core Collectionを用いて書誌情報を照会し、COVID-19に関する論文を特定した。論文数は分数カウント法に基づいてカウントし、著者の国、所属機関、研究分野などを調査した。　主な結果は以下のとおり。・Essential Science Indicatorsで2020年1月～2022年12月の7万3,079件の高被引用論文が抽出された。Web of Science Core CollectionでCOVID-19関連論文を特定すると、2ヵ月ごとの各期間で重複を含む高被引用論文は1万5,262件、重複のない論文は4,131件であった。・発表されたCOVID-19関連の高被引用論文は、2020年1～2月には14件であったが、2021年11～12月に1,292件でピークに達し、その後は減少傾向を示し、2022年11～12月には649件であった。・2020年1～2月は臨床医学分野の研究が多かったが（14件中9件［64.3％］）、2022年3～4月は427件、2022年11～12月は246件と、徐々に減少した。そのほかの分野の研究は時間の経過とともに増加し、とくに一般社会科学、精神医学/心理学、免疫学、分子生物学/遺伝学の分野で増加した。・2020年7～8月までは中国が2ヵ月当たりの高被引用論文数が最も多かった（中国138.3件、2位の米国103.7件）。・2020年9～10月以降は米国が中国を抜いて最多となった（2020年9～10月は米国159.9件、中国157.6件）。・その後、中国の2ヵ月当たりの高被引用論文数は減少した（2020年11～12月は179.7件、2022年9～10月は40.7件）。・英国は、2020年11～12月に86.5件、2021年5～6月に171.3件で中国を抜き、米国に次いで発表数が多くなった。・2022年3～4月から2022年11～12月にかけて、米国、英国、中国では2ヵ月当たりの高被引用論文数が大幅に減少した（2022年3～4月vs.2022年11～12月の件数は、米国：366.8件vs.190.6件、英国：243.7件vs.158.3件、中国：107.5件vs.45.5件）。・2020年5～6月に高被引用論文を発表した上位5機関はすべて中国であった（華中科技大学：14.7件、香港大学：6.8件、武漢大学：4.8件、浙江大学：4.8件、復旦大学：4.5件）。・2022年11～12月では、上位5機関が米国と英国であった（ハーバード大学：15.0件、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン：11.0件、オックスフォード大学：10.2件、ロンドン大学：9.9件、インペリアル・カレッジ・ロンドン：5.8件）。

　15～39歳の思春期・若年成人（adolescent and young adult：AYA）世代のがんは、ほかの世代のがんと比べて予後不良であることが多く、異なる特性を有することが指摘されている。そこで、横浜市立大学附属病院の押 正徳氏は、AYA世代のER陽性HER2陰性乳がん患者の特徴を検討し、その結果を第61回日本癌治療学会学術集会（10月19～21日）で発表した。なお、本演題は同学会の優秀演題に選定されている。AYA世代の乳がん患者はがん特異的生存率だけでなく全生存率も不良　AYA世代の乳がんの特徴として、ホルモン受容体陰性やHER2陽性、トリプルネガティブの割合が高いこと、浸潤やリンパ節転移を伴っている場合が多いことなどが挙げられている。しかし、年齢別の臨床学的・病理学的特徴については依然として不明な点が多い。そこで押氏らは、乳がん患者をAYA世代（40歳未満）、閉経期世代（40～55歳未満）、更年期世代（55～65歳未満）、高齢世代（65歳以上）の4つの年齢群に分類し、その特徴を分析した。　本研究では、独立した3つの大規模コホートを使用した。・YCUコホート：横浜市立大学附属病院の2施設で2014～20年に手術を受けた4,562例（うちAYA世代316例［6.9％］）・METABRICコホート：1,903例（うちAYA世代116例［6.1％］）・GSE96058コホート：3,273例（うちAYA世代123例［4.0％］）　臨床病理学的因子の検討にはYCUコホートとMETABRICコホートを用い、生物学的特徴の解析にはMETABRICコホートとGSE96058コホートを用いた。　乳がん患者をAYA世代など4つの年齢群に分類して特徴を分析した主な結果は以下のとおり。・臨床病理学的因子の検討において、AYA世代の乳がん患者はプロゲステロン受容体（PgR）陽性、pN≧1の割合が高かった。・AYA世代の乳がん患者は、がん特異的生存率だけでなく全生存率も不良であった。YCUコホートにおいては、AYA世代のがん特異的生存率は、閉経期世代や更年期世代だけでなく、高齢世代よりも不良であった（p＝0.012）。・生物学的特徴の解析では、エストロゲンの活性度は高齢になるほど低くなった。・AYA世代の乳がん患者ではほかの世代に比べて有意にG2Mチェックポイント、E2Fターゲット、MYCターゲット、mTORC1、小胞体ストレス応答、PI3K/ACT/MTORシグナルなどの細胞増殖や発がんに関連するシグナル経路の活性度が高かった。そのほかの3群は同程度であった。・AYA世代の乳がん患者はDNA修復シグナルやBRCAnessスコアがほかの世代よりも有意に高かった。・腫瘍微小環境における各免疫細胞の浸潤割合は、各年齢群で異なった。　これらの結果より、押氏は「AYA世代のER陽性HER2陰性乳がんは、ほかの世代の乳がんと比較して生物学的特徴が異なり、それが予後に影響している可能性がある。その特徴を理解し、AYA世代に特化した治療戦略の開発・検討が必要である」とまとめた。

　シンガポール・Singhealth PolyclinicsのMabel Qi He Leow氏らは、医学生におけるスマートフォン依存と睡眠の関連を評価するため、メタ解析を実施した。副次的アウトカムには、スマートフォン依存の有病率、スマートフォンの使用時間や使用目的、睡眠不足の有病率、睡眠時間と睡眠の質を含めた。その結果、医学生において睡眠不足が57％、スマートフォン依存が39％でみられ、相関指数は0.30であることが報告された。また、医学生は一般的にスマートフォンをテキストメッセージ、画像共有、ソーシャルネットワークに使用しており、1日の平均使用時間は4.9時間であることが明らかとなった。PLOS ONE誌2023年9月15日号の報告。　2022年10月までに公表された研究を、各種データベース（PubMed、Cochrane Library、Embase、PsycINFO、CINAHL）より検索した。西洋医学を学ぶ学生を対象に、スマートフォン依存と睡眠との関連を定量的に評価した英語による研究をメタ解析に含めた。タイトルおよびアブストラクトのスクリーニングにはアプリケーション「Rayyan」、バイアスリスクの評価にはジョアンナ・ブリッグス研究所（JBI）のcritical appraisal checklistを用いた。異質性評価とデータのメタ統合には、ソフトウェア「R」のメタパッケージを用いた。スマートフォン使用のアクティビティに関するデータは、定性的に統合した。　主な結果は以下のとおり。・298件のアブストラクトのうち、適格基準を満たした16件（医学生：9,466例、男性：3,781例［39.9％］、女性：5,161例［54.4％］）をメタ解析に含めた。・スマートフォン依存スケール短縮版（SAS-SV）とピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）とのメタ相関は0.30（95％信頼区間[CI]：0.24～0.36）、SAS-SVと睡眠時間とのメタ相関は0.27（同：0.18～0.36）であった。・スマートフォン依存の有病率のメタ推定値は39％（95％CI：0.30～0.50）、SAS-SVによるスコアは31.11（同：29.50～32.72）であった。・1日当たりのスマートフォンの平均使用時間は、4.90時間（95％CI：3.72～6.08）であった。・睡眠不足の有病率に関するメタ推定値は57％（95％CI：0.48～0.66）、PSQIのメタ平均値は5.95（同：4.90～7.00）、睡眠時間のメタ平均値は5.62時間（同：4.87～6.36）であった。・医学生におけるスマートフォンの主な使用目的はテキストメッセージであり、次いで画像共有、ソーシャルネットワークであった。

　メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の保菌が確認されていない関節形成術を受ける患者において、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与にバンコマイシンを追加しても手術部位感染予防効果は改善しないことが示された。オーストラリア・モナシュ大学のTrisha N. Peel氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験「Australian Surgical Antibiotic Prophylaxis trial：ASAP試験」の結果を報告した。現行ガイドラインでは、関節形成術における感染予防としてセファゾリンや第2世代セファロスポリン系抗菌薬の投与が推奨されているが、MRSAやメチシリン耐性表皮ブドウ球菌の感染は予防できない恐れがある。バンコマイシンの追加で手術部位感染が減少する可能性があるが、有効性および安全性は不明であった。NEJM誌2023年10月19日号掲載の報告。術後90日以内の手術部位感染の発生を評価　研究グループは、関節形成術を受ける18歳以上の患者で、MRSAの感染/コロニー形成が証明されていない、またはその疑いがない患者を、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与に加えて、バンコマイシン1.5g（体重50kg未満の患者では1g）を静脈内投与する群（バンコマイシン群）または生理食塩水を投与する群（プラセボ群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　有効性の主要アウトカムは、術後90日以内のすべての手術部位感染（表層切開創、深部切開創および臓器/体腔感染）の発生。安全性アウトカムは、急性腎障害、抗菌薬に対する過敏反応、180日死亡などであった。　2019年1月15日～2021年10月29日に4,239例が無作為化された（新型コロナウイルス感染症の流行により手術が長期にわたり中断されたため、計画された4,450例の98.0％に当たる4,362例が登録された時点で試験終了となった）。　4,239例中、割り付けられて手術を受けた4,113例（膝関節形成術2,233例、股関節形成術1,850例、肩関節形成術30例）が修正ITT集団に組み入れられた。バンコマイシン上乗せの有効性は認められず、膝関節形成術ではむしろ感染が増加　修正ITT集団4,113例において、手術部位感染はバンコマイシン群で2,044例中91例（4.5％）、プラセボ群で2,069例中72例（3.5％）に発生し、相対リスクは1.28（95％信頼区間[CI]：0.94～1.73、p＝0.11）であった。　膝関節形成術における手術部位感染の発生率は、バンコマイシン群5.7％（63/1,109例）、プラセボ群3.7％（42/1,124例）、相対リスクは1.52（95％CI：1.04～2.23）であった。一方、股関節形成術における手術部位感染の発生率はそれぞれ3.0％（28/920例）、3.1％（29/930例）、相対リスクは0.98（95％CI：0.59～1.63）であった。　有害事象は、バンコマイシン群で2,010例中35例（1.7％）、プラセボ群で2,030例中35例（1.7％）に発現した。過敏反応はそれぞれ24例（1.2％）、11例（0.5％）（相対リスク2.20、95％CI：1.08～4.49）、急性腎障害は42例（2.1％）および74例（3.6％）（相対リスク0.57、95％CI：0.39～0.83）に認められた。

第62回　アジアの緩和ケアについて今回は日常の臨床から離れ、海外に目を向けたいと思います。2023年10月にアジア全域の緩和ケアに関する国際学会が韓国で開催されます。国際学会と聞くとワクワクしますよね。今回はそんな国際的な緩和ケアの話題について、お話しします。今回の質問先日、メディアで海外の支援活動をしている医師が取り上げられていました。緩和ケア領域においても、こういった国際的な交流はあるのでしょうか？今回は、これまであまり触れてこなかった話題に関するご質問をいただきました。緩和ケアを通じた国際交流、期待で胸が膨らみますよね。実は、今私が最も関心があり、将来的に活躍の場を広げたいのが、この領域です。10月に韓国で開催される「第15回アジア太平洋ホスピス緩和ケア会議 APHC（Asia Pacific Hospice Palliative Care）2023」に参加します。これはアジアの各国が参加する、アジアで最大級の緩和ケアに関する国際学会です。とくに研究領域では、アジア各国の若手が今後の国際的な研究の取り組みを議論するなど、刺激的な場です。私が今回参加する目的は、各国で異なる緩和ケアの提供モデルを共有し、私たちの取り組む緩和ケアをより良くするアイデアを得るためです。私も10年以上緩和ケア領域に従事し、患者さんに必要なさまざまなことに取り組んできました。そして、「今後10年、さらに何に取り組んでいくかべきか」を考える時期にあります。まったく異なる環境で緩和ケアを実践している方と議論することが、知らず知らずのうちに自分がつくっていた“限界”を取っ払ってくれるのではないか、と期待しています。先日、私の病院にカンボジア出身の医師が見学に来たのですが、彼の話もいろいろ考えさせられました。カンボジアは内戦などがあり、医療体制はこの30年ほどでつくられたものです。緩和ケアなどの領域はまだ広がっておらず、緩和ケアを教え、広げる人材もこれから育てていく必要がある、という話でした。さらに数年前、インドネシアやフィリピンの医療従事者と話した際は、多くの島に人口が分布している地理的特性の中でどのように緩和ケアを提供するのか、というのが大きな問題となっていました。日本でも沖縄をはじめとした離島医療において議論されるテーマです。こうしてみると、日々の臨床から少し視野を広げ、アジア各国における緩和ケアが置かれた状況を考えることが、自分たちの強みと今後の伸び代を考える機会になるかもしれません。今回のTips今回のTipsアジアの一員としての日本を、緩和ケアを通じて意識してみるのも刺激になりますよ。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対して、術前および術後補助療法としてペムブロリズマブの追加を検討したKEYNOTE-522試験では、ペムブロリズマブ追加により病理学的完全奏効率（pCR）および無イベント生存期間（EFS）が有意かつ臨床的に意味のある改善を示したことがすでに報告されている。今回、第6回中間解析（追跡期間中央値63.1ヵ月）でのEFSを解析した結果、pCRの結果にかかわらず、術前化学療法単独と比べて臨床的に意味のあるEFS改善が持続していたことを、英国・Barts Cancer Institute, Queen Mary University LondonのPeter Schmid氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。全生存期間（OS）の追跡調査は進行中である。・対象：未治療の転移のないTNBC患者（AJCC/TNM分類でT1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0/1）・試験群：術前に化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）、術後にペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）を9サイクルあるいは再発または許容できない毒性発現まで投与（ペムブロリズマブ群、784例）・対照群： 術前に化学療法（試験群と同様）＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群、390例）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、OS、PD-L1陽性例におけるpCR・EFS・OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・今回の解析（データカットオフ：2023年3月23日）において、EFSイベントがペムブロリズマブ群で18.5％、プラセボ群で27.7％に認められた（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.49～0.81）。5年EFS率はペムブロリズマブ群81.3％、プラセボ群72.3％だった。・ペムブロリズマブによるEFSベネフィットは、PD-L1発現やリンパ節転移の有無など、事前に規定したサブグループで一貫していた。・事前に規定された非ランダム化探索的解析におけるpCRの結果別の5年EFS率は、pCR例でペムブロリズマブ群92.2％ vs.プラセボ群88.2％、非pCR例でペムブロリズマブ群62.6％ vs.プラセボ群52.3％であった。・5年遠隔無増悪/遠隔無再発生存率は、ペムブロリズマブ群84.4％、プラセボ群76.8％であった（HR：0.64、95％CI：0.49～0.84）。　Schmid氏は「これらの結果は、ペムブロリズマブとプラチナを含む術前補助療法後、pCRの結果によらずペムブロリズマブによる術後補助療法を行うレジメンを、高リスク早期TNBC患者に対する標準治療としてさらに支持する」と述べた。

　冠動脈疾患（CAD）成人患者においてロスバスタチンvs.アトルバスタチンは、3年時点の全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中または冠動脈血行再建術の複合に関して有効性は同等であった。ロスバスタチンはアトルバスタチンと比較し、LDLコレステロール（LDL-C）値の低下に対して有効性が高かったが、糖尿病治療薬を必要とする糖尿病の新規発症および白内障手術のリスクが上昇した。韓国・延世大学校医科大学のYong-Joon Lee氏らが、韓国の病院12施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験「Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Targeting Statin Therapy Versus Intensity-Based Statin Therapy in Patients With Coronary Artery Disease trial：LODESTAR試験」の2次解析結果を報告した。LDL-Cの低下作用はスタチンの種類によって異なり、冠動脈疾患患者におけるロスバスタチンとアトルバスタチンの長期的な有効性および安全性を直接比較した無作為化試験はほとんどなかった。BMJ誌2023年10月18日号掲載の報告。CAD患者4,400例をロスバスタチン群とアトルバスタチン群に無作為化　研究グループは2016年9月～2019年11月に、冠動脈疾患を有する19歳以上の患者4,400例を、2×2要因デザイン法を用いて、ロスバスタチン群（2,204例）またはアトルバスタチン群（2,196例）に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、3年時点の全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・冠動脈血行再建術の複合で、副次アウトカムは安全性（糖尿病の新規発症、心不全による入院、深部静脈血栓症または肺塞栓症、末梢動脈疾患に対する血管内血行再建術、大動脈インターベンションまたは手術、末期腎不全、不耐容による試験薬の中止、白内障手術、および臨床検査値異常の複合）とした。3年時点の複合アウトカム、両群で同等　4,400例中4,341例（98.7％）が試験を完遂した。3年時点の試験薬の1日投与量（平均±SD）は、ロスバスタチン群17.1±5.2mg、アトルバスタチン群36.0±12.8mgであった（p＜0.001）。　主要アウトカムの複合イベントは、ロスバスタチン群で189例（8.7％）、アトルバスタチン群で178例（8.2％）に確認され、ハザード比（HR）は1.06（95％信頼区間[CI]：0.86～1.30、p＝0.58）であった。　投与期間中のLDLコレステロール値（平均±SD）は、ロスバスタチン群1.8±0.5mmol/L、アトルバスタチン群1.9±0.5mmol/Lであった（p＜0.001）。　ロスバスタチン群はアトルバスタチン群と比較し、糖尿病治療薬の導入を要する糖尿病の新規発症率（7.2％ vs.5.3％、HR：1.39［95％CI：1.03～1.87］、p＝0.03）、ならびに白内障手術発生率（2.5％ vs.1.5％、1.66［1.07～2.58］、p＝0.02）が有意に高かった。その他の安全性エンドポイントは、両群で差は確認されなかった。

　統合失調症患者は、そうでない人よりも認知症発症リスクが高いことが、臨床研究で報告されている。しかし、過去の神経病理学的研究では、統合失調症患者におけるアルツハイマー病の発症率は対照群と差異がないことが示唆されている。これらの一貫性のない結果は、アルツハイマー病以外の認知症を包含したことが原因である可能性があるが、高齢統合失調症患者を対象とした現在の神経病理学的分類に基づく臨床病理学的研究は、ほとんど行われていなかった。名古屋大学の荒深 周生氏らは、高齢統合失調症患者における認知症発症の神経病理学的根拠を調査するため、本研究を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年9月14日号の報告。高齢統合失調症患者の認知症に2つのタイプ　高齢統合失調症患者32例を対象に、標準化された病理学的手法を用いて、システマティックに脳検査を実施した。認知症に関連する神経病変の重症度の分析には、標準化された半定量的評価法を用いた。神経病理学的基準を満たす患者を除外した後、認知症を発症した患者と発症しなかった患者の臨床病理学的変数を比較し、潜在的な差を特定しようと試みた。　高齢統合失調症患者における認知症発症の神経病理学的根拠を調査した主な結果は以下のとおり。・病理学的基準を満たした統合失調症患者は7例であり、その内訳は、アルツハイマー病3例、嗜銀顆粒性認知症（AGD）2例、レビー小体型認知症1例、AGD/進行性核上性麻痺（PSP）1例であった。・神経病理学的所見が認められなかった統合失調症患者25例のうち、10例は認知症に罹患していたが、残りの非認知症患者15例と比較し、臨床病理学的所見に差は認められなかった。　著者らは、「高齢統合失調症患者では、2つのタイプの認知症がみられる。すなわち、1つは神経変性疾患併発タイプ、もう1つは現在の分類に基づく病理学的基準を満たさないタイプ」であるとし、「高齢統合失調症患者における認知症発症の神経生物学的側面を理解するためには、認知症発症を従来の認知症関連神経病理の併存疾患として分析するだけでは不十分であり、さらなる臨床病理学的研究が必要である」とまとめている。

　高リスクのER陽性（+）/HER2陰性（-）早期乳がん患者を対象とした第III相CheckMate 7FL試験の結果、術前化学療法および術後内分泌療法にニボルマブを上乗せすることで、病理学的完全奏効（pCR）率が有意に改善し、さらにPD-L1陽性集団ではより良好であったことを、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのSherene Loi氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。・対象：ER+/HER2-、T1c～2 cN1～2またはT3～4 cN0～2、Grade2（かつER 1～10％）またはGrade3（かつER≧1％）の新たに診断された乳がん患者　510例・試験群（ニボルマブ群）：ニボルマブ（3週ごと）＋パクリタキセル（毎週）→ニボルマブ＋AC療法（隔週または3週ごと）→手術→ニボルマブ（4週ごと）＋内分泌療法　257例・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋パクリタキセル→プラセボ＋AC療法→手術→プラセボ＋内分泌療法　253例・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/is ypN0）［副次評価項目］PD-L1陽性集団のpCR、全体およびPD-L1陽性集団の腫瘍残存率（RCB）、安全性・層別化因子：PD-L1発現状況、Grade、腋窩リンパ節転移、AC療法の投与スケジュール　2022年4月に主要評価項目は修正ITT集団のpCR率のみに修正され、PD-L1陽性集団のpCR率は副次評価項目となった。今回がCheckMate 7FL試験結果の初報告で、全体およびPD-L1陽性集団のpCRとRCBが報告された。　主な結果は以下のとおり。・ニボルマブ群およびプラセボ群の年齢中央値は50歳/51歳、Grade3が98％/99％以上、StageIII期が46％/42％、PD-L1 IC≧1％が34％/33％、腋窩リンパ節転移陽性が80％/79％で、両群でバランスがとれていた。・修正ITT集団全体のpCR率は、ニボルマブ群24.5％、プラセボ群13.8％で、ニボルマブ群が有意に高かった（調整差10.5％［95％信頼区間[CI]：4.0～16.9］、オッズ比[OR]：2.05、p＝0.0021）。・PD-L1陽性集団におけるpCR率は、ニボルマブ群44.3％、プラセボ群20.2％（調整差：24.1％［95％CI：10.7～37.5］、OR：3.11）であった。なお、PD-L1陰性集団では14.2％/10.7％であった。・リンパ節転移の有無、Stage、年齢、AC療法の治療スケジュールにかかわらずニボルマブ群のほうがpCR率は良好であった。・全体におけるRCB 0～1の割合は、ニボルマブ群30.7％、プラセボ群21.3％（調整差：9.2％［95％CI：2.0～16.5］、OR：1.65）であった。・PD-L1陽性集団におけるRCB 0～1の割合は、ニボルマブ群54.5％、プラセボ群26.2％（調整差：28.5％［95％CI：14.6～42.4］、OR：3.49）であった。・Grade3以上の治療関連有害事象は、ニボルマブ群35％、プラセボ群32％に発現し、安全性プロファイルは既報と一致していた。免疫介在性有害事象はニボルマブ群のほうが多かった。ニボルマブ群では死亡が2例（肺炎、肝炎）認められた。　これらの結果より、Loi氏は「高リスクのER+/HER2-早期乳がん患者の術前化学療法にニボルマブを追加することで、pCRは10.5％改善するとともにRCB 0～1率も9.2％改善した。この恩恵はPD-L1陽性集団でより大きかった。安全性プロファイルはこれまでと同様で、新たな有害事象は報告されなかった」としたうえで「バイオマーカーに関する追加データは今後の学会で発表する予定である」とまとめた。

たびたび疑惑が向けられてきた線虫検査の“実態”がやっと解明される？こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は、新潟・弥彦競輪場で開かれた競輪のG1レース、第32回寛仁親王牌を、ネットのレース中継と、電話投票で楽しみました。決勝レースは大阪の古性 優作選手が他を寄せ付けない圧倒的な強さで優勝しました。なんと、古性選手は今年、全日本選抜、高松宮記念杯に次いで年間3度目となるG1制覇です。暮れのグランプリももぎ取りそうな勢いです。ちなみに私の車券はハズレました。かつては私もよく現場に足を運んだものです。弥彦山の麓、弥彦神社境内にある弥彦競輪場にも幾度か行ったことがあります。ただ最近は、もっぱらネットでレースを観戦しています。便利ですが、競輪場のあの猥雑さやB級グルメを楽しめないのは少々寂しいです。ひと昔、いやふた昔くらい前までは、“コーチ屋”と言われる人が、普通に競輪場にいました。コーチ屋とは、競馬場や競輪場、場外投票券発売所にいて、カモになりそうな客に「いい情報あるよ」と近づき、自分の“特別”の予想を教え、買い目を指示するなどの行為を行ってお金を騙し取る人々のことです。買い目を教えた場合、コーチ屋はレースが終わるまでその客をマークしていて、もし買い目通りに当たった場合、再び客の前に現れ、配当金の中からからコーチ料を支払うよう要求します。逆に外れてしまった場合は客の前からは消えて、知らんぷりを決め込みます。車券や馬券が当たった時だけ、「自分のおかげだ。報酬よこせ」とお金をせびるわけです。もっとも現在は、公営ギャンブルでの詐欺の仕組みは複雑化しており、場内で声をかける古典的コーチ屋は絶滅したと言われています。さて今回は、最近再び話題となっている線虫がん検査について書いてみたいと思います。体長約1mmの線虫を使って人の尿からがんの有無を調べる検査法の精度を検証するため、PET核医学分科会のPETがん検診ワーキンググループのチームが、実態調査を始めたとの報道が10月13日にありました。これまで、幾度か疑惑報道がありましたが、医学会が本格的に動くのは初めてです。検査の手法や精度について、たびたび疑惑が向けられてきた線虫検査の“実態”がやっと解き明かされるかもしれません。1回検査の料金は1万4,800円、50万人以上が検査を受ける線虫を使って人の尿からがんの有無を調べる検査法とは、「15種類のがんを判定できる」と全国展開中のHIROTSUバイオサイエンス（本社：東京都千代田区）の線虫がん検査キット『N-NOSE』です。数年前までは旧ジャニーズ事務所の社長になった東山 紀之氏、最近では女優の仲間 由紀恵氏がテレビCMで宣伝しています。『N-NOSE』は九州大学助教だった広津 崇亮氏が設立したHIROTSUバイオサイエンスが2020年1月に実用化したがんのリスク判定の検査です。がんの「診断」ではなく「リスク判定」と言っている点が、この検査の一つの肝だと言えます。『N-NOSE』は、すぐれた嗅覚を有する線虫（Caenorhabditis elegans）が、がん患者の尿に含まれるにおいに反応することを活用、わずかな量の尿で15種類のがんのリスクを判定する、というものです。同社によればこれまでに50万人以上が検査を受けているとのことです。健康保険適用外で、1回検査の料金は1万4,800円（税込）です。約200施設を対象に、線虫がん検査をきっかけとしてPET検診・検査に訪れた人を調査この『N-NOSE』の精度を検証しようと立ち上がったのは、日本核医学会の中にあるPET核医学分科会・PETがん検診ワーキンググループです。10月13日付けの朝日新聞などの報道によれば、『N-NOSE』の精度に懸念があるとして、PET核医学分科会・PETがん検診ワーキンググループが、共同研究としてアンケート形式による全国調査に着手したとのことです。約200施設を対象に、線虫がん検査をきっかけとしてPET検診・検査に訪れた人数や、実際にがんが見つかった人数、がんの種類、進行度などを10月20日までに報告してもらい、年内に結果をまとめ、この検査の有効性を科学的に評価したいとしています。『N-NOSE』は、尿を調べれば15種類のがんについて、がんになっているリスク（低いほうからA～Eの5段階）がわかると宣伝しています。今年6月に開かれた日本がん検診・診断学会総会では、この線虫がん検査でリスクを指摘された後、より詳しく調べたいと、PET（陽電子放射断層撮影）検査を受けた人の状況が3施設から報告されました。それによると、がんではないのにがんのリスクが高いと判定される「偽陽性」が極めて多いことがわかりました。さらに、ある施設では、がんと診断されたばかりの患者10人の尿を検査してもらったところ、10人全員が低リスク（A、B）の判定が返ってきたとのことです。朝日新聞の記事は、今回の全国調査の副代表を務める厚地記念クリニック（鹿児島市にあるPET検診クリニック）院長の陣之内 正史氏の「がんのない人が高リスクと判定されることで、各地で混乱を招いている恐れがある。また、実際にはがんなのに低リスクとされた結果、がん検診を受けるのが遅れて、がんが進行してしまう恐れもある」というコメントを紹介し、続けて、HIROTSUバイオサイエンス社は今回の調査開始について、「PETにはN-NOSEの感度を検証する能力はなく、PET以外の複数の検査方法を用いたとしても、アンケートは主観的なバイアスがかかりやすい手法だなどとして『信頼のおける検証にはなりえません』とコメントした」と書いています。この調査は別にPETで行うわけではなく、がんがあったかどうかの結果を分析しようというものなので、同社の反論の意味はちょっとよくわかりません。約2年前には週刊文春が“疑惑”を報道さて、『N-NOSE』については、約2年前、週刊文春2021年12月16日号が、「線虫がん検査「精度86%」は問題だらけ 『尿一滴でわかる』で話題」と報道した時に、本連載でも詳しく書きました（第89回：がんが大変だ！線虫がん検査に疑念報道、垣間見えた“がんリスク検査”の闇［後編］）。結局、文春報道はこの記事だけに留まり、ほかのマスコミも動かず、真相は藪の中となってしまいました。その一つの大きな理由は、こうした「がん（病気）のリスクを判定する」と喧伝する検査のほとんどが、医療機器でもなく診断薬でもないため、薬機法や医師法、健康保険法といった、厚生労働省所管の法律外にある検査法であるためと考えられます。つまり、仮にインチキだとしてもそれを罰する法律は今のところ日本にはないのです。「罪がないからOK」とは言えないのが医学・医療の難しい点です。陣之内氏のコメントのように、無用な不安を与えたり、不要な検査を強いたり、逆に検査遅れを招いたりしていたとしたら、それはそれで大きな“罪”と言えるからです。NewsPicksに『N-NOSE』の実態に迫る記事が連続掲載今回、再び『N-NOSE』が話題となっているのは、先述の日本がん検診・診断学会総会において、線虫がん検査でリスクを指摘されたPET検診の結果が発表されたこともありますが、同時にニュースサイト、NewsPicksで今年9月11日から『N-NOSE』の実態に迫る記事が連続して掲載されたことも大きく関係していると思われます。NewsPicks副編集長で科学ジャーナリストの須田 桃子氏らの取材班が9月11日以降、NewsPicksに「虚飾のユニコーン 線虫検査の闇」のシリーズタイトルでこれまでに掲載した『N-NOSE』関連記事は実に7本に上ります。「【スクープ】世界初の『線虫がん検査』、衝撃の実態」「【実録】社員が止められなかった『疑惑のがん検査』」「【解剖】『疑惑のユニコーン』を肥大化させたエコシステム」…と刺激的なタイトルが付けられた一連の記事は、先述した6月に開かれた日本がん検診・診断学会総会で発表された偽陽性が極めて多く、がんであっても見逃される偽陰性も多数発生していることや、ベールに包まれた検査のアルゴリズムの中身、『N-NOSE』開発のきっかけとなった論文の実験が再現されないことなどについて、元社員らの証言も交えて詳細にレポートしています。また、9月15日に配信された「嘘をつく『動機がない』。疑惑の渦中で広津社長が語ったこと」というタイトルの記事は、HIROTSUバイオサイエンス社長の広津氏への直撃インタビューですが、検査のアルゴリズムや、日本がん検診・診断学会総会の発表内容、ランダム化比較試験の必要性などについて問われると、広津氏の答えが突然曖昧になっていくのが印象的でした。HIROTSUバイオサイエンスは一連の報道に反論NewsPicksの一連の報道に対し、HIROTSUバイオサイエンスは、「一部メディアの報道について」というプレスリリースを9月18日に出しています。そこでは、「看過しがたい重大かつ悪質な“誤情報”も含まれておりましたので、ここに当該箇所を指摘すると共に訂正いたします」として、なんと30ページにも及ぶ記事への反論を展開しています。ちょっと長過ぎるな、反論もよく理解できないな、と思っていたところ、記事発信サイトのnoteで「手を洗う救急医Taka」氏がこの反論を科学的に検証した記事「HIROTSUバイオサイエンスのNewsPicksに対する反論について」を見つけました。検査というものの感度、特異度、陽性・陰性的中率、そして有病率の意味を解説、その上でHIROTSUバイオサイエンスの反論の意図するところについてわかりやすく説明してくれていますので、興味のある方は読んでみてください。この記事の中で「手を洗う救急医Taka」氏はHIROTSUバイオサイエンスが使う「標準化変換」という独自の言葉に疑問を呈しています。その点は、私自身もプレスリリースを読んでいて、「なんじゃそりゃ？」と疑問を感じた部分です。「手を洗う救急医Taka」氏はその「標準化変換」について、「HIROTSUバイオサイエンスでは、一定数の検体を同時に検査し、その中で検査値が高いものから順にがんと判定しているということではないかと思います。（中略）カットオフを変える行為のことを『標準化変換』と読んでいるのでしょう」と書き、「バッチによってカットオフが変わるんだから、毎回感度と特異度が変わりません？（中略）『弊社は毎回の検査でカットオフを変えていますので、検査に感度と特異度は存在しません』と言わなければいけないのではないでしょうか？」と指摘しています。検査精度に本当に自信があるのならブラインド検査を実施するべき本連載の第89回でも書いたように、臨床検査には、「分析学的妥当性」「臨床的妥当性」「臨床的有用性」という3つの評価基準があります。この3つを証明するデータを、きちんとしたプロトコールによって行った臨床試験等で出し、それが評価されれば、保険診療において使用が認められるし、海外でも用いられるようになります。しかし、こうした「がん（病気）のリスクを判定する」と喧伝する検査の多くは、お金と時間が膨大にかかる臨床試験を敢えて避け、日本だけの一般向け検査でお茶を濁しています。また、お金と時間の節約のためではなく、単に自分たちの検査の精度に自信がない場合も、臨床での使用をはなから諦めて一般向け製品で妥協するケースもあります。HIROTSUバイオサイエンスも、もし検査精度に本当に自信があるのなら、意味不明な数字遊びではなく、「手を洗う救急医Taka」氏も主張するブラインド検査（ランダム化比較試験）を実施するべきでしょう。また、こうした検査によって無用の心配を被験者にさせたり、見落としによって手遅れになったりするケースが増えているとしたら、厚生労働省は法律を作って何らかの規制に乗り出すべきだと考えます。仮に見落としがあったとしたらコーチ屋よりもたちが悪い「第89回」でも書きましたが、検査を受けた人がアコギな医療機関に食いものにされる危険性もあります。提携医療機関の中には、『N-NOSE』陽性の人に対し、自費での高額な検査を勧めるところもあると聞きます。『N-NOSE』はあくまでリスク判定であるため、そこで陽性の判定が出ても、基本的にすぐには保険診療とはなりません。一度、高額な自費検査を挟んで、病気が見つかってはじめて保険診療に進む流れです。またそうではなく、『N-NOSE』で陽性と出て、すぐに保険診療を行っているとしたらそれはそれで問題です。その時点ではまだ“健常者”に保険診療を行っていることになるからです。明らかに健康保険法違反です。最終的にがんが見つかった時だけ、「ほら見つかったでしょう」では、競輪場のコーチ屋や占い師とそう変わりません。仮に見落としがあったとしたら、それはコーチ屋よりもたちが悪いと言えるでしょう。ということで、まずはPET核医学分科会・PETがん検診ワーキンググループの調査結果を待ちたいと思います。

　冠動脈疾患患者の腸内細菌叢は健康人とは異なるが、冠動脈疾患が発症する前に違いがあるのかどうかはわかっていない。今回、滋賀動脈硬化疫学研究SESSAにおいて、日本人における冠動脈石灰化（CAC）の進行や冠動脈疾患の発症における新たなリスクや予防因子を特定するべく、CACや冠動脈疾患に関連する腸内細菌叢を調査した。その結果、Firmicutes門とBacteroidetes門の比率（F/B比）、とくにFirmicutes門とLactobacillales目がCACスコアおよび冠動脈疾患の既往と関連しており、これらの細菌群にCAC進行のリスク因子または腸内バイオマーカーが含まれている可能性があることを、滋賀医科大学の岡見 雪子氏らが報告した。American Heart Journal誌オンライン版2023年10月5日号に掲載。　本横断研究では、日本人男性663人にCTおよび腸内細菌検査を行い、Agatston法を用いて算出したCACスコアにより、0、0＜かつ≦100、100＜、冠動脈疾患既往ありの4群に分けた。細菌の16SリボソームRNA遺伝子を増幅し、MiSeq SystemでDNA配列を決定した。また、QIIME2とLEfSeを用いて腸内細菌叢を解析し、4群間で比較した。　主な結果は以下のとおり。・参加者の平均年齢は68.4歳（範囲：46～83歳）だった。・CACスコア0が219人、0＜かつ≦100が200人、100＜が193人、冠動脈疾患既往ありが51人で、F/B比中央値は順に1.50、1.52、1.67、1.80だった（p＝0.020）。・Firmicutes門、Bacilli綱、Lactobacillales目は冠動脈疾患リスクが1.3～1.4倍高く、また、CACスコアが高かった。・Streptococcaceae科、Streptococcus属は冠動脈疾患リスクが高かった。

　インターロイキン（IL）-23阻害薬リサンキズマブによる治療を受けた中等症～重症の乾癬患者は、治療開始1年後において、多くの患者が高い皮疹消失レベルを達成した。また、乾癬症状も改善し、労働生産性・活動障害も改善した。米国・イェール大学のBruce Strober氏らが、中等症～重症の乾癬に対するリサンキズマブの実臨床における治療効果の検討を目的として実施した、後ろ向き観察研究の結果を報告した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2023年9月20日号掲載の報告。　研究グループは米国およびカナダの乾癬データベースCorEvitas Psoriasis Registryを用いて、中等症～重症の乾癬と診断され、リサンキズマブによる治療開始後12±3ヵ月時点でリサンキズマブを継続使用していた成人患者287例を対象とした後ろ向き観察研究を実施した。皮疹の重症度（Investigator Global Assessment［IGA］スコア、Psoriasis Area Severity Index［PASI］など）、患者報告アウトカム（Dermatology Life Quality Index［DLQI］スコアに基づくQOL、VASで評価した疲労・皮膚疼痛・そう痒、Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire［WPAI］に基づく労働生産性・活動障害）を検討した。　主な結果は以下のとおり。・治療開始1年時点において、多くの患者が皮疹の消失を達成した（IGAスコア0：55.4％［158/285例］、PASI 100［ベースラインから100％改善］：55.8％［159/285例］）。また、多くの患者が皮疹の消失/ほぼ消失を達成した（IGAスコア0/1：74.4％［212/285例］、PASI 90［ベースラインから90％改善］：65.6％［187/285例］）。・生活への影響なし（DLQIスコア0/1）の割合は67.7％（174/257例）であった。・乾癬症状（疲労、皮膚疼痛、そう痒）が有意に改善し（いずれもp＜0.001）、労働生産性・活動障害も有意に改善した（いずれもp＜0.001）。　著者らは本研究の限界として、CorEvitas Psoriasis Registryが米国およびカナダの成人乾癬患者を必ずしも代表しているわけではないこと、患者のアドヒアランスを評価していないことを挙げている。

　切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）におけるニボルマブベースの周術期レジメンが良好な結果を示した。　欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）において米国・MDアンダーソンがんセンターのTina Cascone氏が発表した、同集団に対する術前ニボルマブ＋化学療法、術後ニボルマブを評価する無作為化二重盲検第III相CheckMate 77T試験の中間解析の結果である。・対象：切除可能なStageIIA〜IIIB （American Joint Committee on Cancer［AJCC］第8版） のNSCLC・試験群：ニボルマブ360mg 3週ごと＋プラチナダブレット化学療法 3週ごと4サイクル→手術→ニボルマブ480mg 4週ごと1年間（NIVO＋化学療法/NIVO群、n＝229）・対照群：プラチナダブレット化学療法 3週ごと4サイクル→手術→プラセボ4週ごと1年間（化学療法/PBO群、n＝232）評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）評価の無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）および主要な病理学的奏効（MPR）（ともに盲検下独立病理学審査［BIPR］評価）、全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は25.4ヵ月であった。・BICR評価のEFS中央値は、NIVO＋化学療法/NIVO群は未到達、化学療法/PBO群は18.4ヵ月で、NIVO＋化学療法/NIVO群で有意に改善していた（ハザード比[HR]：0.58、97.36％信頼区間[CI]：0.42〜0.81、p＝0.00025）。・12ヵ月EFS率はNIVO＋化学療法/NIVO群73％、化学療法/PBO群59％、18ヵ月EFS率はそれぞれ70％と50％であった。・BIPR評価のpCR率はNIVO＋化学療法/NIVO群25.3％、化学療法/PBO群4.7％（オッズ比[OR]：6.64、95％CI：3.40〜12.97）、BIPR評価のMPR率はそれそれ35.4％と12.1％であった（OR：4.01 、95％CI：2.48〜6.49）。・全期間における全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）は、NIVO＋化学療法/NIVO群の89％、化学療法/PBO群の87％に発現した。術前期間のTRAE発現はそれぞれ86％と85％、術後期間のTRAE発現はそれぞれ50％と30％であった。　Cascone氏は、CheckMate 77T試験の結果は、ニボルマブベースの周術期レジメンが切除可能NSCLCにとって有望な新しい治療選択肢であることを支持するものだと結んだ。

　多がん早期検出（multicancer early detection：MCED）血液検査は、腫瘍から循環血中に排出された遊離DNA（cell-free DNA：cfDNA）のがん特異的DNAメチル化パターンを検出し、がんシグナルが確認された場合はその起源（cancer signal origin：CSO）を予測することから、1回の採血で50以上のがん種の検出が可能とされる。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのDeb Schrag氏らは、「PATHFINDER研究」にてMCED血液検査を用いたがんスクリーニングは実行可能であることを確認し、今後、臨床的有用性を検証する研究を進める必要があることを示した。研究の成果は、Lancet誌2023年10月7日号で報告された。米国の前向きコホート研究　PATHFINDER研究は、がんスクリーニングにおけるMCED検査の実行可能性（feasibility）を調査する前向きコホート研究であり、米国の7つの医療ネットワークに属する腫瘍科およびプライマリケア外来施設が参加した（米国・GRAILの助成を受けた）。　対象は、年齢50歳以上、がんの徴候や症状がなく、MCED検査と1年間の電子健康記録の追跡調査に同意した集団であった。　参加者の血液を採取してcfDNAの解析を行い、結果を参加施設の医師に伝えた。がんを示唆するメチル化シグネチャーを検出した場合は、予測されるCSOを知らせた。　主要アウトカムは、MCED検査で陽性となった後、がんの有無を確定するのに要した時間と、確定診断までに行った検査の範囲であった。検査から確定診断までの期間は79日　2019年12月12日～2020年12月4日に6,621人を登録した。年齢中央値63.0歳（四分位範囲[IQR]：56.0～70.0）、女性63.5％、白人91.7％で、がん既往参加者は24.5％であった。　がんシグナルは6,621人のうち92人（1.4％）の参加者で検出した。このうち、がんと診断された真陽性は35人（38％）で、残りの57人（62％）はがんと診断されず偽陽性であった。　MCED検査の結果が出る前に診断のための評価が開始された2人を除くと、診断が確定するまでの期間中央値は79日（IQR：37～219）であった。偽陽性者の診断までの期間中央値は162日（44～248）である一方、真陽性者では57日（33～143）と短かった。　がんシグナルを検出した90人（上記の2人を除く）の多くが、診断が確定するまでに臨床検査（真陽性者79％［26/33人］、偽陽性者88％［50/57人］）と画像検査（真陽性者91％［30/33人］、偽陽性者93％［53/57人］）を受けていた。　また、処置（非外科的または外科的）を受けた参加者の割合は、真陽性者（82％［27/33人］）に比べ偽陽性者（30％［17/57人］）で低く、外科的処置を受けた参加者はほとんどいなかった（真陽性者3人、偽陽性者1人）。　著者は、「これらの知見は、がんスクリーニング戦略としてのMCED検査の安全性、有用性、臨床的有効性を調査するための大規模研究の基礎を築くものである」としている。

　化学療法の前治療歴のある手術不能または転移を有するHR陽性（+）/HER2陰性（-）の乳がん患者を対象とした第III相TROPION-Breast01試験の結果、抗TROP2抗体薬物複合体datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）は、医師選択化学療法よりも有意に無増悪生存期間（PFS）を延長し、かつGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は半数以下であったことを、米国・Massachussetts General Hospital/Harvard Medical SchoolのAditya Bardia氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）のPresidentialで報告した。・対象：HR+/HER2-、1～2ラインの全身化学療法歴、内分泌療法で進行または不適、ECOG PS 0～1の手術不能または転移を有する乳がん患者　732例・試験群：Dato-DXd（6mg/kg、3週ごと）を進行または許容できない毒性が発現するまで継続（Dato-DXd群：365例）・対照群：医師が選択した化学療法（エリブリン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン）を進行または許容できない毒性が発現するまで継続（化学療法群：367例）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS、全生存期間（OS）［副次評価項目］治験担当医評価によるPFS、安全性・層別化因子：前治療のライン数、地域、CDK4/6阻害薬の治療歴の有無　Dato-DXdは、第I相TROPION-PanTumor01試験において、手術不能または転移を有するHR+/HER2-の前治療歴のある乳がん患者において有望な活性を示している。今回は、グローバル第III相TROPION-Breast01試験の主要評価項目の1つであるPFSの結果が報告された。　主な結果は以下のとおり。・Dato-DXd群と化学療法群の年齢中央値は56歳（範囲：29～86）/54歳（28～86）、白人が49％/46％、アジア系が40％/41％、1ラインの前治療歴が63％/61％、CDK4/6阻害薬の治療歴ありが82％/78％、タキサン系and/orアントラサイクリン系の治療歴ありが90％/92％で、両群でバランスがとれていた。・データカットオフ（2023年7月17日）時点の追跡期間中央値は10.8ヵ月で、Dato-DXdの93例と化学療法群の39例が治療を継続していた。・主要評価項目であるBICRによるPFSは、Dato-DXd群6.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.7～7.4）、化学療法群4.9ヵ月（95％CI：4.2～5.5）であり、Dato-DXd群で有意にPFSが改善された（HR：0.63［95％CI：0.52～0.76］、p