リドカインが苦味にまつわる仕組みでがん細胞を死なす良薬口に苦しとはよく言ったもので、苦い薬リドカインに備わると思しき別の効能がその苦味にまつわる仕組みに端を発するらしいことが米国・ペンシルバニア大学のチームの研究で示されました1)。その別の効果とは抗がん作用です。20年ほども前の観察試験で局所麻酔が乳がん手術患者の再発や転移を減らしうることが示唆されています2)。リドカインは言わずもがな局所麻酔薬の1つであり、外来での外科処置でよく使われます。乳がん以外のがんへのリドカインの検討もいくつかあり、化学療法を助けたり転移を抑制したりするなどの効果を有するらしいことが示唆されています。リドカインは電位依存性ナトリウム（Nav）チャネルを阻害して感覚神経からの痛み信号を遮断します。リドカインが担いうる抗がん作用がそのNavチャネル阻害によるのかその他の仕組みによるのかはよくわかっていませんでした。リドカインは苦いだけに、25種類ある苦味受容体T2Rの1つT2R14を活性化します。T2R14を含むいくつかのT2R受容体の活性化は核内やミトコンドリアのCaイオン上昇を介して気道上皮細胞や頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）細胞を死なすことがわかっています。そこでペンシルバニア大学のチームはリドカインがT2R14への作用を介してHNSCC細胞、もっというとそれ以外のがん細胞を死なすのではないかと考えました。その予想はどうやら正しく、リドカインはHNSCC細胞のT2R14活性化によってCaイオンを動かしてHNSCC細胞を弱らせ、やがては死に至らしめました。ヒトパピローマウイルス（HPV）と関連するHNSCCではT2R14遺伝子の発現が盛んなことも示され、リドカインによるT2R14活性化が最も有益かもしれません。そこで研究チームはHPV関連HNSCCの標準治療に加えてリドカインも投与する試験を計画しています3)。試験はペンシルバニア大学医学部のがん治療部門Abramson Cancer Centerが担当します。ペンシルバニア大学のチームはHNSCCを題材に研究を進めていますが、乳がんへのリドカインの効果の検討はより年季が入っています。欧州臨床腫瘍学会（ESMO）での昨年の発表に続いて今年4月に論文になった大規模無作為化試験の結果、乳がんの手術に際してリドカインを手術前に腫瘍に直接注射したところ非注射の対照群に比べて生存が改善しました4)。試験はリドカインがNavチャンネル阻害を介して転移促進経路を食い止めるとの想定で実施されました。実際のところ生存の改善に加えて転移の減少も認められており、仕組みがどうあれ乳がん細胞の転移手段に手出しすることでリドカインは転移を減らし、手術後の経過を改善する働きがあるらしいと試験の担当者は述べています5)。乳がんもHNSCCと同様にT2R14を発現します。よって同試験で認められたリドカイン注射の生存改善にはT2R14への作用も寄与しているかもしれません1)。参考1）Miller ZA, et al. Cell Rep. 2023 Nov 16. [Epub ahead of print]2）Exadaktylos AK, et al. Anesthesiology. 2006;105:660-664. 3）Lidocaine may be able to kill certain cancer cells by activating bitter taste receptors / Eurekalert4）Badwe RA, et al. J Clin Oncol. 2023 Apr 6. [Epub ahead of print]5）Lidocaine Presurgery May Improve Survival in Early Breast Cancer / Medscape

　無症候性の心房細動患者への経口抗凝固療法について、アピキサバンはアスピリンと比較し、脳卒中または全身性塞栓症を減少するが大出血が増加したことを、カナダ・マクマスター大学のJeff S. Healey氏らが、欧米16ヵ国247施設で実施された無作為化二重盲検比較試験「Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients with Device-Detected Subclinical Atrial Fibrillation trial：ARTESIA試験」の結果で報告した。無症候性心房細動は、持続時間が短く無症状であり、通常はペースメーカーまたは除細動器による長期的な連続モニタリングによってのみ検出可能である。また、脳卒中のリスクを2.5倍増加するが、経口抗凝固療法による治療効果は不明であった。NEJM誌オンライン版2023年11月12日号掲載の報告。主要有効性アウトカムは脳卒中または全身性塞栓症　研究グループは、ペースメーカー、植込み型除細動器または心臓モニターによって検出された6分～24時間持続する心房細動を有し、CHA2 DS2-VAScスコア（範囲：0～9、スコアが高いほど脳卒中リスクが高いことを示す）が「3以上かつ55歳以上」、または「75歳以上」、あるいは「他のリスク因子のない脳卒中既往」の患者を、アピキサバン群（5mgを1日2回［または製品ラベル表示に準じて2.5mgを1日2回］投与）またはアスピリン群（81mgを1日1回投与）に無作為に割り付け追跡評価した。無症候性心房細動が24時間以上持続、または臨床的な心房細動を認めた場合は、試験薬の投与を中止し抗凝固療法が開始された。　有効性の主要アウトカムは、脳卒中または全身性塞栓症とし、ITT集団（無作為化されたすべての患者）で解析した。安全性の主要アウトカムは、国際血栓止血学会（ISTH）の定義に基づく大出血とし、on-treatment集団（無作為化され試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者、理由を問わず試験薬の投与を中止した場合は5日後に追跡調査を打ち切り）で解析した。脳卒中または全身性塞栓症リスク、アピキサバン群で37％低下　2015年5月7日～2021年7月30日に、計4,012例がアピキサバン群（2,015例）またはアスピリン群（1,997例）に割り付けられた。平均年齢（±SD）は76.8±7.6歳、CHA2 DS2-VAScスコアは3.9±1.1、女性は36.1％であった。　平均追跡期間3.5±1.8年において、脳卒中または全身性塞栓症の発生は、アピキサバン群55例（0.78％/人年）、アスピリン群86例（1.24％/人年）であった（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.45～0.88、p＝0.007）。　on-treatment集団における大出血の発現頻度は、アピキサバン群1.71％/人年、アスピリン群0.94％/人年であった（HR：1.80、95％CI：1.26～2.57、p＝0.001）。致死的出血は、アピキサバン群5例、アスピリン群8例であった。

体力維持・向上、そして血糖管理のための歩き方1）de Oliveira Teles G,et al. Int J Environ Res Public Health. 2022;19:7049.2）Wormgoor SG, et al. Can J Diabetes. 2017;41:536-547.3）Kitajima K, et al. PLoS One. 2023;18(5):e0285762.

　日常生活における女性の悩みの1つに冷え性がある。とくに若年の女性では、年間を通じて困っている人も多い。こうした冷え性の改善にはどのような方法があるのだろうか。山口県立大学の山崎 文夫氏（看護栄養学部 教授）らの研究グループは、冷え症の若年女性を対象に、ジョギングなどの有酸素運動介入をすることが、睡眠の質を改善し、冷え性による不定愁訴を減少させるかどうかの検討を行った。その結果、短期の有酸素運動は末梢四肢冷感症状を緩和し、主観的な睡眠の質を改善した。Journal of Physiological Anthropology誌2023年9月29日号の掲載。ジョギングなどの有酸素運動が冷え性、睡眠の質を改善　本研究では、日常的に運動トレーニングを行っていない冷え症の成人女性ボランティア16例を対象に、運動群（EXE）と対照群（CON）に分けて実施。EXE群にはウォーキングとジョギングを中心とした2週間の運動介入を行った。介入前後で、就寝直前に体温感覚と体温パラメータを測定し、睡眠中に脳波を測定し、起床直後にOSA睡眠調査票と視覚的アナログスケール（VAS）を含む主観的睡眠調査を行った。また、これらの実験はすべて冬季に実施した。　ジョギングなどの有酸素運動介入をすることが、睡眠の質を改善し、冷え性による不定愁訴を減少させるかどうかの検討を行った主な結果は以下のとおり。・2週間のジョギングなどの運動介入後、EXE群では、全体的および足の温かさと快適さが増加した（p＜0.05）。・EXE群では、運動介入により指先、足先、つま先の冷感のスコアが減少した（p＜0.05）。・OSA睡眠調査票では、疲労回復（因子IV）と睡眠時間（因子V）が運動介入により増加した（p＜0.05）。・VASで評価した主観的睡眠の質は、運動介入により増加した（p＜0.05）。・EXE群での運動介入は、入眠後の中途覚醒時間を短縮し（p＜0.05）、深い睡眠の長さを延長した（p＜0.05）。・EXE群の運動介入では睡眠前のα波パワーを増加させた（p＜0.05）。・一方、CON群では、2週間の対照期間を通じてすべての変数に変化はなかった。

　肺がん遺伝子検査は、「コンパニオン診断→標準治療→CGP検査（遺伝子パネル検査）」という流れで行われる。CGP検査は、標準治療が終了あるいは終了見込みとなった段階で保険診療での使用が可能とされている。しかし、CGP検査が受けられる病院が限られていたり、保険適用となるのは生涯で1回のみということもあったりすることから、肺がん患者においては十分に普及しているとは言い難い。そこで、近畿大学病院における肺がん患者のCGP検査の実態が調査された。その結果、非小細胞肺がん（NSCLC）患者では、想定以上にCGP検査後に遺伝子検査結果に基づく次治療へ到達していたことが明らかになった。高濱 隆幸氏（近畿大学医学部腫瘍内科/近畿大学病院ゲノム医療センター）が、本研究の詳細を第64回日本肺癌学会学術集会で報告した。CGP検査でNSCLC患者の約2割が次治療に到達　高濱氏らの研究グループは、2019～22年に近畿大学病院において保険診療でCGP検査を受けた肺がん患者100例（NSCLC 76例［腺がん58例、扁平上皮がん10例、大細胞神経内分泌がん3例、その他5例］、小細胞肺がん［SCLC］24例）を対象として、CGP検査の実態を調査した。CGP検査の検体は92％の患者が組織検体を利用しており、そのうち70％は生検検体であった。　調査の結果、NSCLC患者の17％（13/76例）はCGP検査後にエキスパートパネル推奨に基づく次治療へ到達していた。13例の治療薬の内訳は、承認薬5例、治験薬7例、患者申出療養1例であった。SCLC患者では、次治療へ到達した患者はいなかった。　また、CGP検査でドライバー遺伝子変異が認められた患者のうち、10％以上の患者は次治療に到達できなかった。主な理由は、PS不良、治験の適格基準不適合、患者の意思（治験施設が遠方で不可など）であった。　がんゲノム情報管理センター（C-CAT）の調査では、CGP検査後に次治療へ到達した患者の割合は9.4％（エキスパートパネル推奨に基づく治療薬の提示は44.5％）と報告されている1）。これらのことから、高濱氏は今回の結果について、単施設での調査という限界は存在するものの、NSCLC患者において想定よりも高い割合でCGP検査が次治療に結びついたのではないかとまとめた。CGP検査をどのように活用すべきか？　肺がんCGP検査は組織型を限定するべきであろうか？ これについて、今回の調査で扁平上皮がんや大細胞神経内分泌がんでも次治療に到達した患者がいたこと、生検検体と手術検体では組織型が一致しない場合があること2）、西日本がん研究機構（WJOG）の調査（REVEAL試験）では非腺がんの8.5％にドライバー遺伝子変異を認めたことを例に挙げ、NSCLCについては腺がんだけでなく、非腺がんでもCGP検査の実施を検討する余地があると述べた。　また、マルチコンパニオン診断でドライバー遺伝子変異が認められた患者にCGP検査を行う意義はあるのか、考察されていた。分子標的薬に対する耐性変異の発見に有用な場合があること、コンパニオン診断では報告対象外のバリアントがCGP検査で発見されて次治療につながる可能性があることを高濱氏は指摘した。　とくに、EGFR遺伝子については、マルチ遺伝子検査で検出ができないがCGP検査で検出できるバリアントが多く存在する。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）でも、uncommon変異に対するアファチニブの有用性が報告されており（ACHILLES/TORG1834試験）3）、uncommon変異の検出も今後は重要となっていくものと思われる。CGP検査をいつ、誰に実施すべきか？　最後に、高濱氏はCGP検査をすべき患者と実施タイミングについて以下のとおりまとめた。＜対象＞・とくに腺がん、ドライバー遺伝子変異がみつかっていない患者・長期生存の患者（過去のバイオマーカー検査が不十分な可能性がある患者）・初回生検検体が不足していた患者、IHCでの検体が不十分な患者、腫瘍マーカーで腺がんの要素が考えられる患者は、非腺がんでも考慮＜タイミング＞・NGS検査が可能なクオリティー・量の生検検体を最初に採取し、CGP検査が出せるようにしておく・CGP検査には時間がかかるため、1次治療開始時から相談を開始し、標準治療終了「見込み」の時点で検査をオーダーする・がんゲノム医療が提供できる病院以外で治療を受けている患者は、CGP検査が受けられる病院への紹介が必要となるため、早くから主治医の先生と相談していくことが重要。

　2023年11月22日、中外製薬は、本年（2023年）9月に製造販売承認を取得したペルツズマブおよびトラスツズマブの配合皮下注製剤「フェスゴ配合皮下注 MA、同 IN」について、「HER2陽性の乳癌」および「がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」を効能又は効果として、薬価収載され、販売を開始したと発表した。フェスゴ配合皮下注は調製不要の固定用量による投与が可能　フェスゴは、ペルツズマブおよびトラスツズマブとボルヒアルロニダーゼアルファの溶液が1バイアルに含まれた、調製不要の固定用量による投与が可能な配合皮下注製剤である。　フェスゴ配合皮下注の投与時間は、初回8分以上、2回目以降は5分以上かけて皮下投与する。一方、従来どおりペルツズマブとトラスツズマブを続けて静注する場合は、初回約150分、2回目以降は60〜150分を必要とする。　今回のフェスゴ配合皮下注の承認は、HER2陽性乳がんを対象に同剤の薬物動態、有効性および安全性を評価した日本を含む国際共同第III相臨床試験（FeDeriCa試験）、同じくHER2陽性乳がんを対象に、同剤の患者選好度および皮下投与の満足度を評価した海外第II相臨床試（PHranceSCa試験）などの成績に基づくものである。

　日本循環器学会と日本血管外科学会の合同ガイドライン『末梢動脈疾患ガイドライン』が、昨年（2022年）改訂された。この記事はCareNet .comでも紹介されたので、ご覧になった方も多いのではないかと思う。　冠動脈疾患以外のすべての体中の血管の疾患を末梢動脈疾患（PAD）と呼び、さらに下肢閉塞性動脈疾患をLEAD、上肢閉塞性動脈疾患をUEADに分ける。脳血管疾患はこの分類からいけばUEADということになるが、こちらは通常別途議論される。そうするとPADの中で最も多く、かつ重要な疾患がLEADということになる。その危険因子としては4大危険因子である高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙が挙げられるが、腎透析が独立した危険因子であることは付け加えておく必要があるだろう。　そのLEADの中でとくに下肢虚血、組織欠損、神経障害、感染など肢切断リスクを持ち、早急な治療介入が必要な下肢動脈硬疾患がとくに「chronic limb-threatening ischemia ：CLTI」と呼称され、「包括的高度慢性下肢虚血」と訳される。ガイドラインにもあるように速やかに血行再建術が施行される場合がほとんどであるため、その自然歴の報告は大変少ないものの、血行再建術が非適応ないし不成功だったCLTI患者の6ヵ月死亡率は、20％に上ることが報告されている。　今回の他施設共同研究では主要エンドポイントがスキャフォールド群で173例中135例、血管形成群で88例中48例となっているが、これは研究の対象患者が膝窩動脈疾患とはいってもCLTI例ばかりではなく、有症状ながらもそれほどの重症例ではないものも組み入れられていたためと考えられる。この結果は生体吸収型のステントにかなり有利なものになっているが、一方で批判的な見方も忘れてはならないと思う。　血管内治療に携わったことのある医師ならば、以前生体吸収型の冠動脈ステントがやはり今回のスポンサーであるアボットから発売されて一時話題になったが、血栓症のリスクが高いことが問題となり、現在はこの技術の開発や普及がほぼ中断された状態になっていることをご存じだと思う。　一方足の血管において、とくに膝窩動脈の治療においてはステントが血管内に残留していることによる足の可動制限が大きな問題となる。膝窩動脈の治療は、下肢動脈の他の部位の治療とは違った見方がされる必要があるのである。さらに足の血管は冠動脈に比して血流が遅く、血管内の炎症が進行しやすいため、血栓症のリスクが高まると考えられている。その点生体吸収型ステントは、一定期間で分解・吸収されるため、血管内に留まる時間が短く血栓症のリスクを下げるばかりでなく、可動制限が一定期間で解消されるのではないかと期待が持たれている。　しかしその一方、生体吸収性ステントは、金属製ステントよりも血栓の発症そのものは起こりやすく、また金属ステントに比して厚みのある構造になっていることから、留置後の血管治癒反応が起こりにくく、血管内腔にデバイスの一部が浮いた状態となる「遅発性不完全圧着」が生じ、これがさらに血栓症の危険を高めるのではないかとも危惧されている。　評者は今回の試みを評価するものではあるが、もうしばらくフォローアップ期間を置いて判断する必要があるのではないかと思う。また、重症例に絞った結果も知りたいところである。そして何といっても、外科的な治療との比較が行われることが重要なのではないかと考えるものである。評者は内科医であるから外科領域について軽々に言及することは控えなければならないが、あえていえば、最近末梢血管治療を手掛ける外科医（下肢の血管は血管外科医だけでなく形成外科でも一部手掛けられている）が、どんどん減少していること、それもあってか新しい術式の開発が積極的になされていないことが気になるところである。　なお、今回の研究は動脈硬化性狭窄を対象としているが、はっきり動脈瘤を形成している場合は、現在でも外科手術が第一選択であることは付け加えておかなければならないだろう。

　年末調整に確定申告…。年末から春にかけては税金を意識する機会が増える。さらに、最近では定額減税や新NISAスタートなど、税金に関する話題が増加している。ケアネットでは、会員の勤務医（勤務先病床数：20床以上）1,021人を対象に、「今年行った、来年やりたい節税対策」についてアンケートを実施した（調査日：10/6～8）。　「Q1.今年（2023年）の所得について、確定申告をする予定ですか？」という設問には、9割以上の医師が「はい」と答えた。確定申告の条件である「年収2,000万円超」「年間20万円以上の副収入」にほとんどの回答者が当てはまっているようだ。　「Q2.個人の節税目的で、今年利用した・する予定のものは？（複数回答）」という設問では「ふるさと納税」が842票となり、次点の「（年末調整や確定申告で申告する）生命保険料控除」に大きく差を付けて1位となった。「ふるさと納税」は30、40、50、60代すべてにおいて最も利用者の多い節税策だった（70代以上は「生命保険料控除」が最多）。30代では「ふるさと納税」の次に多く人が行っている節税策は「NISA」、続いて「iDeCo」だったが、ほかの年代では「生命保険料控除」が続いた。若い世代ほど民間の生命保険には加入せず、その分を自分で投資・運用するという傾向があるようだ。　「Q3.個人の節税目的で、来年利用予定・利用したいものは？（複数回答）」の設問では「ふるさと納税」が変わらずトップを占めたものの、来年から始まる「新NISA」のが話題の「NISA」を選択する人が各年代とも大幅に増加した。「今年利用した」の設問では回答者がゼロだった「法人設立」「不動産投資」の項目にも、少数ながら選択者がいた。　「Q4. 節税の知識を得るために、これまでにしたことは？（複数回答）」との設問では、「節税・税金をテーマにしたWeb記事・雑誌・書籍を読む」が最多で、約半数の回答者が選択した。「節税・税金に詳しい知人・友人に話を聞く」が29％、「節税・税金をテーマにしたセミナーに出席する」は6％が選択した。「税理士に相談する・税理士を雇う」という本格的な対策を行う人も8％いる一方で、「とくになにもしていない」という人が30％いるなど、医師の節税への関心は二極化しているようだ。　最後に「節税対策をはじめ、税金への思いや意見」を聞いたところ、「勤務医にとっては、税負担が多過ぎる」（60代・内科）、「頑張って働くほど損をする、と思わせる現行制度をどうにかしてほしい」（40代・皮膚科）という声が目立った。一方で、「納税は、国民の義務」（50代・形成外科）、「社会に対する義務、度を過ぎた節税はすべきではない」（60代・血液内科）といった、節税に批判的な意見も寄せられた。　総じて、回答者からは税負担そのものよりも「所得税、住民税の割合が大きい。収入に応じた特典を増やしてほしい」（40代・精神科）、「高所得者は税負担が大きいのに、所得制限のために利用できない制度が多いことが不満」（40代・呼吸器外科）といった、多くの税金を払っているのに再配分が不公平という意見や「ふるさと納税は企業に手数料が入るので、直接自治体に寄付する仕組みがほしい」 （60代・内科）といった、制度の不備を訴える声が目立った。　さらに「信頼できる節税対策情報を、どこから得ればいいのかがわからない」（40代・消化器外科）、「仕組みからよくわからないので、体系的に学びたい」（40代・内科）といった「税金制度が複雑でよくわからない」「税金・節税について学びたい」という声も多く寄せられた。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。https://www.carenet.com/enquete/drsvoice/cg004468_index.html　さらに、ケアネットの連載「医師のためのお金の話」の執筆者による「医師が取り組むべき節税対策」をテーマにした特別寄稿も公開中。https://www.carenet.com/useful/okane/cg004466_index.html

　既治療の転移を有するトリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対してペムブロリズマブを化学療法と比較したKEYNOTE-119試験では、主要評価項目である全生存期間がペムブロリズマブは化学療法と同等であったが、ペムブロリズマブの治療効果はPD-L1発現レベルが高いほど大きかったことが報告されている。今回、本試験における健康関連QOLを解析した結果、臨床アウトカムと一致しており、PD-L1陽性スコア（CPS）10以上の患者の結果に左右されるようであると英国・Barts Cancer Institute, Queen Mary University of LondonのPeter Schmid氏らが報告した。European Journal of Cancer誌2023年12月号に掲載。　本試験は、対象患者をペムブロリズマブ群（3週ごと200mgを静脈内投与、最大35サイクル）と医師選択治療群に1対1で無作為に割り付けた。事前に規定された探索的評価項目は、健康関連QOL（EORTC QLQ-C30、QLQ-BR23）のベースラインからの変化と有用性（EQ-5D-3L）であった。悪化するまでの期間（time to deterioration：TTD）は、治療開始から最初に10点以上悪化するまでの期間とした。　主な結果は以下のとおり。・健康関連QOLはPD-L1 CPSが10以上の187例を解析した。・ベースラインから6週時点（主要解析時）までの変化は、QLQ-C30 GHS/QoL（最小二乗平均スコアの群間差：4.21、95％信頼区間：－1.38～9.80）、QLQ-C30の機能尺度（身体、役割、認知、社会）、QLQ-C30の症状尺度/項目（疲労、悪心/嘔吐、呼吸困難、食欲不振）、QLQ-BR23の症状尺度/項目（全身療法による副作用、脱毛による動揺）において、化学療法よりペムブロリズマブで良好だった。・TTD中央値は、QLQ-C30のQHS/QoL（4.3ヵ月vs.1.7ヵ月）、QLQ-C30の悪心/嘔吐（7.7ヵ月vs.4.8ヵ月）、QLQ-BR23の全身療法による副作用（6.1ヵ月vs.3.4ヵ月）において、化学療法よりペムブロリズマブのほうが長かった。・その他の健康関連QOLの評価項目は、治療による差がほとんど認められなかった。

　薬剤耐性菌の増加に伴い、一般的な小児感染症の治療において長らく使用されてきた抗菌薬の多くがもはや効果を失っていることが、新たな研究で明らかにされた。論文の筆頭著者であるシドニー大学（オーストラリア）感染症研究所のPhoebe Williams氏は、「抗菌薬の使用に関する世界的なガイドラインにこの結果を反映させる必要がある」と述べるとともに、乳幼児や小児用の新しい抗菌薬の開発に重点を置くべきだと呼び掛けている。この研究結果は、「The Lancet Regional Health - Southeast Asia」に10月31日掲載された。　世界保健機関（WHO）は、薬剤耐性菌の増加を世界的な公衆衛生上の脅威のトップ10に位置付けている。世界全体では、毎年約300万人の新生児が敗血症を発症し、57万人が死亡しているが、その原因の多くは薬剤耐性菌に有効な抗菌薬がないことである。　Williams氏は、「薬剤耐性菌の問題は他人事ではなく、すぐそこに差し迫っている脅威だ。薬剤耐性菌は、われわれが考えている以上のスピードで増加している。多剤耐性の侵襲性感染症や年に何千人もの子どもの死亡を食い止めるためには、新しい解決策が早急に必要だ」と主張する。　Williams氏らの今回の研究は、東南アジアおよび太平洋地域の低・中所得世帯の子どもに処方された、経験に基づく抗菌薬治療がどの程度有効であるのかを検討したもの。研究グループは、システマティックレビューにより抽出した、11カ国で収集された6,648の細菌分離株の感受性データを使用してパラメーター化した、WISCA（weighted incidence syndromic combination antibiogram）と呼ばれる薬剤感受性のデータベースを構築。これにより、新生児と小児の敗血症や髄膜炎に対する治療において、WHOが推奨する特定の抗菌薬（アミノペニシリン、ゲンタマイシン、第3世代セファロスポリン、カルバペネム）がどの程度有効であるか（coverage）を推定した。　その結果、新生児の敗血症/髄膜炎に対して、アミノペニシリンは26％、ゲンタマイシンは45％、第3世代セファロスポリンは29％、カルバペネムは81％有効であることが示された。一方、小児の敗血症と髄膜炎に対しては、アミノペニシリンはそれぞれ37％と62％、ゲンタマイシンは39％と21％、第3世代セファロスポリンは51％と65％、カルバペネムは83％と79％有効であった。　こうした結果を受けてWilliams氏は、「小児や新生児に対する新たな抗菌薬による治療法の研究に、資金を優先的に投入する必要がある」との見解を示す。「抗菌薬に関する臨床研究は成人に焦点が当てられることが多く、小児や新生児は置き去りにされている。そのため、小児や新生児に対する治療法の選択肢は少なく、新しい治療法に関するデータも極めて限定的だ」と指摘する。　論文の上席著者で、アンコール小児病院（カンボジア）のカンボジア・オックスフォード・メディカルリサーチユニットのディレクターを務めているPaul Turner氏は、「この研究により、小児の重篤な感染症治療に有効な抗菌薬について、その利用可能性に関する重要な問題が浮き彫りになった。また、薬剤耐性菌の拡大状況をモニタリングするために、質の高い検査データが必要であることも明示した」と述べている。

　BMJ誌2023年10月31日号に、HER2陽性転移乳がん1次治療におけるpyrotinibによる無増悪生存期間（progression free survival：PFS）の改善を示したPHILA試験の結果が公表された。pyrotinibは中国で開発されたHER2をターゲットとしたチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）であり、HER2陽性転移乳がんの2次治療におけるカペシタビンへの上乗せがラパチニブと比較して、PFS（Xu B, et al. Lancet Oncol. 2021;22:351-360.）ならびに全生存期間（overall survival：OS）（SABCS2021）を改善することが示されている。　PHILA試験ではトラスツズマブ＋ドセタキセルにpyrotinibまたはプラセボを上乗せし、PFSで24.3ヵ月vs.10.4ヵ月（ハザード比：0.41、95％信頼区間：0.32～0.53、片側p＜0.001）と大きな改善を認めた。一方、有害事象はpyrotinib群で14％と増加し、とくに下痢の増加が著しかった。下痢はHER2TKIの一般的な有害事象であり、pyrotinibで特別増加するということではなさそうである。　pyrotinibは中国国内でのみ開発されている薬剤であるが、それ以外にもこの試験を解釈するうえでいくつか注意すべきポイントがある。まず、世界的なHER2陽性転移乳がんの1次治療はペルツズマブ＋トラスツズマブ＋タキサン療法であるということである（Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015;372:724-734.）。ペルツズマブの上乗せはPFSのみならずOSも延長する。一方、PHILA試験では中国国内での承認の関係からペルツズマブは使用されていない。さらに現在、抗体薬物複合体（antibody drug conjugate：ADC）であるトラスツズマブ デルクステカンの1次治療における有用性を検証するDESTINY-Breast09試験（NCT04784715）が実施されており、この結果次第ではHER2陽性転移乳がんの1次治療が変わる。　さらに、TKIについても以前から使用されているラパチニブに加えて、3次治療においてtucatinibのトラスツズマブ＋カペシタビンへの上乗せがPFS、OSを延長するのみならず、脳転移に対して有効であることが示されている（Murthy RK, et al. N Engl J Med. 2020;382:597-609.）。さらにアップフロントでのADCとの併用の有効性に関する検証も行われている（NCT03975647、NCT04539938）。pyrotinibも重要な薬剤であるが、ペルツズマブやADCとの併用の有用性について検証されなければ、私たちの実臨床への影響は大きくないといえよう。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬として知られるパクスロビド（一般名ニルマトレルビル・リトナビル、日本での商品名パキロビッドパック）のCOVID-19の罹患後症状（post-COVID-19 conditions；PCC）に対する効果に疑問を投げかける研究結果が報告された。COVID-19の重症化リスクや死亡リスクが高い患者に処方されることが多い抗ウイルス薬のパクスロビドを投与された患者と投与されなかった患者の間で31種類のPCCについて比較したところ、肺塞栓症・静脈血栓塞栓症以外はリスクが同等であることが示されたのだ。米Veterans Affairs Puget Sound Health Care Systemおよび米ワシントン大学消化器学分野のGeorge Ioannou氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に10月31日掲載された。　Ioannou氏らは、米国退役軍人健康管理局の記録から、COVID-19罹患に対してパクスロビドによる治療を受けた9,593人の退役軍人（年齢中央値66歳、ワクチン未接種率17.2％）を特定した。これらの退役軍人は、2022年1月1日から同年の7月31日までの間にCOVID-19の診断を受け、重症化リスクは高いが入院には至っていなかった。さらに、COVID-19に罹患したがパクスロビドによる治療は受けていない9,593人を対照として選出し、両群で、治療開始またはそれに相当する日から31日後と180日後時点におけるPCCの累積発生率を比較した。PCCは、心臓、肺、腎臓、消化器系、脳、筋肉に生じる問題、抑うつや不安神経症のような気分障害、倦怠感や勃起不全のような一般的な問題など31種類が対象とされた。　その結果、ほとんどのPCCのリスクについて、PCC別に検討しても、臓器系で分類して検討しても、パクスロビド群と対照群との間に有意な差は認められないことが明らかになった。ただし、肺塞栓症・静脈血栓塞栓症については、パクスロビド群の方が対照群よりもリスクが有意に低いことが示された（サブハザード比0.65、95％信頼区間0.44〜0.97）。この結果についてIoannou氏は、「肺塞栓症と静脈血栓塞栓症は、PCCのことが知られていなかったパンデミック初期においてさえも、COVID-19罹患後に認められる症状として、常に新型コロナウイルスと関連付けられてきたものだ」と説明している。　Ioannou氏は、「COVID-19に罹患したが基本的には健康な人が、長期的な症状を予防する目的でパクスロビドを服用しても無駄な可能性が示唆された。このような目的でパクスロビドを服用している人は、服用を考え直した方が良いだろう」と述べている。　本研究には関与していない、米マウントサイナイ病院の内科医であるFernando Carnavali氏は、「これらの結果から、PCCが必ずしもCOVID-19の重症度と関係しているわけではなく、感染による微妙な影響によって引き起こされていることがうかがわれる」と話す。同氏は、「Cell」10月26日号に掲載された米ペンシルベニア大学の研究報告において、ブレインフォグなどの神経や認知機能に関わるPCCがセロトニンレベルの低下と関連し、セロトニンレベルの低下は感染後に腸内に残存する新型コロナウイルスに起因する可能性が示唆されたことを指摘し、「もし、PCCが腸内の残存ウイルス粒子により引き起こされているのであれば、パクスロビドのような抗ウイルス薬の効果には疑問符が付く」と述べている。　Carnavali氏は、PCCに関する相反するデータに混乱を覚える人は、主治医や専門医に相談することを勧めている。「PCCに関する研究と治療はいまだ初期段階にある。それゆえ、相反する情報が報告されるのは当然のことだし、この状況は、今後もしばらく続くだろう。必要なのは、自分のために情報を整理してくれる人だ」と述べている。

　関節リウマチ（RA）に対する治療薬の中では比較的新しいJAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬は、その効果を疑問視する声があったものの、実臨床下において全般的に大きな効果を上げていることが、新たな研究で明らかになった。JAK阻害薬は、体内での炎症に関わっているサイトカインの細胞内伝達に必要な酵素であるJAKの働きを阻害することで炎症を制御する内服薬。神戸大学医学部附属病院の林申也氏らによるこの研究結果は、「Rheumatology」に11月1日掲載された。　RAは、免疫系が体内の関節組織を誤って攻撃することにより引き起こされる自己免疫疾患で、関節の痛み、腫れ、こわばりなどを引き起こす。炎症が全身に広がると、時間の経過とともに、心臓、肺、皮膚、目など、体の他の部位にも問題が生じる可能性がある。RA治療薬の多くは、免疫反応の一部を標的とすることで関節障害の進行を遅らせる。JAK阻害薬もそのような治療薬の一つだ。しかし、本研究には関与していない、米Rheumatology AssociatesのStanley Cohen氏は、「JAK阻害薬は、RA治療の第一選択肢とは考えられていない」と言う。　その理由としてCohen氏は、2021年に実施された試験に言及する。高血圧や糖尿病といった心疾患や脳卒中のリスク因子を一つ以上有する50歳以上のRA患者を対象にしたこの試験では、JAK阻害薬のトファシチニブを投与された患者では、TNF（腫瘍壊死因子）阻害薬を投与された患者に比べて心筋梗塞や脳卒中、特定のがんの発症リスクの高いことが示された。この結果を受けて米食品医薬品局（FDA）は、RA治療に使われる全てのJAK阻害薬に枠組み警告を追加するとともに、医師に対して、1種類以上のTNF阻害薬が奏効しなかった患者に対してのみJAK阻害薬の処方を検討するよう求めた。　林氏らは今回、622人の成人RA患者を対象に、JAK阻害薬のトファシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、ウパダシチニブの有効性と安全性を実臨床下で比較した。治療の前後に、clinical disease activity index（CDAI、臨床疾患活動性指標）と修正版Health Assessment Questionnaire（mHAQ）で評価を行い、炎症反応マーカーとされるC反応性蛋白（CRP）レベルを測定し、治療開始から6カ月時点でのCDAIでの寛解または低疾患活動性率（low disease activity；LDA）を比較した。　その結果、治療開始後6カ月間での全体での治療継続率は85.4％であり、それぞれのJAK阻害薬による治療を受けた患者間で継続率に有意な差は認められなかった。また、治療6カ月目までに投薬により生じた有害事象や投薬の効果が得られないことを理由に治療を中止した患者の割合についても、4群間で有意な差はなかった。　治療開始後6カ月時点で、およそ3分の1の患者がRAの寛解を達成し（CDAI寛解率は、トファシチニブ群で35％、バリシチニブ群で30％、ペフィシチニブ群で46％、ウパダシチニブ群で44％）、80％以上がLDAを達成していた（CDAI-LDAは同順で、87％、85％、89％、82％）。治療開始後6カ月時点で、CDAIとmHAQの平均スコア、CRPレベル、CDAI寛解率、CDAI-LDAに、4群間で有意な差は認められなかった。　Cohen氏は、「この研究は、JAK阻害薬による治療の有効性を確証するものだ。また、それぞれのJAK阻害薬の有効性が同等である可能性も示唆された。複数のJAK阻害薬が臨床試験で直接比較されたことはこれまでに一度もないが、それぞれのJAK阻害薬に関する個別の試験では、本研究と同様の有効性が示されている。今回の研究のような『実際の経験』は、そのような試験で報告された結果を確証するものだ」と述べる。　一方、JAK阻害薬の安全性についてCohen氏は、「TNF阻害薬と比べると、有害事象のリスクが若干高まるものの、全体的にリスクはかなり低く、TNF阻害薬や他の生物学的製剤のリスクと同程度だといえる」との見方を示す。同氏によると、JAK阻害薬により帯状疱疹のリスクが高まる可能性があるとのことだが、同氏は、「このリスクは、帯状疱疹のワクチン接種で対処可能だ」と話している。　なお、本研究は外部からの資金援助を受けていないが、共著者の中には、JAK阻害薬の製造会社から資金提供を受けている者も含まれている。

　スタチン使用と乳がん死亡率との関連が報告されているが、コレステロール値が考慮されている研究はほとんどない。フィンランド・Tays Cancer CentreのMika O Murto氏らは、乳がん死亡率と血清コレステロール値およびスタチン使用との関連を調査するコホート研究を実施し、結果をJAMA Network Open誌2023年11月1日号に報告した。　本研究には、フィンランドで1995年1月1日～2013年12月31日に新たに浸潤性乳がんと診断され、ホルモン受容体についての情報と少なくとも1回のコレステロール測定値が記録されていた女性患者が含まれた。主要評価項目は、乳がん診断日から2015年12月31日までの乳がん死亡率と全死亡率であった。　主な結果は以下のとおり。・1万3,378例が参加し、年齢中央値は62歳（四分位範囲[IQR]：54～69）。・乳がん診断後の追跡期間中央値は4.5年（IQR：2.4～9.8）で、その間に患者の16.4％が死亡、7.0％が乳がんによる死亡だった。・乳がん診断前のスタチン使用は、総コレステロール値で調整後も乳がんによる死亡のリスク因子であった（ハザード比[HR]：1.22、95%信頼区間[CI]：1.02～1.46、p=0.03）。・乳がん診断後のスタチン使用は、乳がん死亡リスクを低下させた（HR：0.85、95%CI：0.73～1.00、p=0.05）。・スタチンの使用開始後にコレステロール値が低下した参加者では乳がん死亡リスクが低下したが（HR：0.49、95%CI：0.32～0.75、p=0.001）、コレステロール値が低下しなかった参加者では有意な乳がん死亡リスク低下はみられなかった（HR：0.69、95%CI：0.34～1.40、p=0.30）。・スタチン使用による乳がん死亡リスクの低下は、エストロゲン受容体陽性の腫瘍を有する参加者でみられた（HR：0.82、95%CI：0.68～0.99、p=0.03）。・総コレステロール値で調整後、乳がん診断後のスタチン使用者における全死亡リスクは非使用者と比べて低かった（HR：0.80、95%CI：0.72～0.88、p＜0.001）。　著者らは、本研究により乳がん診断後のスタチン使用は乳がん死亡リスクの低下と関連し、乳がん死亡リスクは血清コレステロール値の変化と関連していることが示されたとし、スタチンによるコレステロール低下介入が乳がん患者にとって有益である可能性が示唆されたとしている。

第106回　英語で「心室細動」は？《例文1》看護師She had a short run of V-tach last night.（昨晩、彼女は短時間の心室頻拍を起こしました）医師Can you pull up the EKG tracing?（心電図画像を見せてもらえますか？）《例文2》医師Was it V-tach or V-fib when you arrived?（到着時は心室頻拍か心室細動、どちらでしたか？）看護師I am not sure.（わかりません）《解説》今回はイディオム表現というよりも、略式表現の紹介です。心室細動や心室頻拍に遭遇するのは決して望ましい状況ではなく、可能な限り避けたいものです。しかし、臨床現場において必ず遭遇する状況ともいえます。その際に有用なのが、今回紹介する“V-tach/V-fib”です。これらは“Ventricular tachycardia/fibrillation”の略で、「ヴィータック」「ヴィーフィブ」と読みます。迅速な状況把握やコミュニケーションが求められる状況では、長い単語を極力省略して話すことも求められます。例文に示してあるように使うことで、重要かつ必要な情報交換を迅速に行いましょう。関連した言葉として、“STAT”というものもあり、これは「大至急で」の意味になります。使い方としては、“Get STAT X-ray, now!!”のようになります。※心電図の略語には「ECG」もあるが、米国の医療機関ではドイツ語由来の「EKG」のほうがより一般的に使われる。講師紹介

当クリニックでは、「『脳が萎縮している、認知症が疑われる』と言われました。本当に私は認知症なんですか？」と泣かんばかりの表情で初診する人が年間に数人はいらっしゃる。前頭葉萎縮と海馬萎縮脳の萎縮は2つに大別できる。まずは大脳半球を左右に分け前後に走る深い溝、すなわち大脳縦裂の前方が開いているので前頭葉萎縮があると言われた人である。「前頭側頭型認知症の疑いと言われました」と告げる人もいる。このタイプはこの画像所見だけで、下角の拡大などの所見がなければ、問題なしが普通である。しかしこのタイプの人には飲酒する人が多い。ざっくり言うと、相当の「吞兵衛」が少なくない。この飲酒と前頭葉萎縮の関係を報告した論文は、欧米でも国内でも出ている。もう1つが有名な海馬萎縮である。「海馬が痩せている、イコール、アルツハイマー病」という簡単な筋書きが世間一般はもとより、認知症を診る医師にもかなり浸透している。実際、海馬を含む側頭葉内側と知的機能との相関を、MRIの容量測定により検討することで、健康高齢者とごく軽度のアルツハイマー病患者の区別が、容量値により可能だとした報告もある。「海馬萎縮＝アルツハイマー病」ではないこともあるだが、海馬萎縮が必ずしもアルツハイマー病であるとは言えない。意外なことに、海馬を含む側頭葉内側と認知機能の関連は最近まであまり知られていなかった。軽度認知障害（MCI）で有名なピーターセンらは、側頭葉内側の容積と記憶、言語、一般的な知的機能との相関を、アルツハイマー病患者と健康高齢者コントロールにおいて評価している。全体では、記銘や想起のテスト成績と海馬の容積は比例した。しかし健康高齢者とアルツハイマー病患者に分けてみたところ、こうした相関はアルツハイマー病患者群においてのみ観察されたという1）。一方で記憶に関わる海馬の役割は、PETなど脳画像技術の進歩、また記憶に関する新たな知見により見直されつつある。側頭葉内側の機能は記憶に限らないこと、また記憶のプロセス（記銘、把持、想起）には海馬以外に、側頭葉内側、間脳領域のみならず新皮質から小脳までもが含まれると分かっている。さらに健康高齢者において加齢によって影響を受ける脳構造を調べた研究もある。海馬を含む辺縁系の容積はいかなる認知機能（言語性ワーキングメモリー、言語性の明示的記憶、言語性プライミング）とも無関係という驚きの結果であった。このように海馬萎縮の背景は単純でない。アルツハイマー病とは別の病理学的な影響も受ける。世界最大のアルツハイマー病研究組織であるAlzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）のデータに、海馬萎縮に関与する遺伝子を調べた報告がある2）。ゲノムワイド関連研究（GWAS）から3つの遺伝子多型、すなわちTOMM40-APOC1領域にあるrs4420638、rs56131196、rs157582が関与すると報告されている。アルツハイマー病患者の海馬萎縮速度は3倍以上なおアルツハイマー病患者や健康高齢者において海馬はどの程度の速度で萎縮するのだろうか？ アルツハイマー病における年間あたりの海馬萎縮率をメタ解析した報告がある。それによればアルツハイマー病患者での萎縮率は4.66％（95％信頼区間[CI]：3.92～5.40）、また健康コントロールでは1.41％（95％CI：0.52～2.30）であった3）。つまりアルツハイマー病患者では海馬の年間萎縮率は健康高齢者の3倍以上も大きい。以上をまとめると、知的健康でも海馬の萎縮を示す人がいる。1回の海馬萎縮のMRI画像によってアルツハイマー病の診断はできるわけではない。しかしアルツハイマー病になると海馬は規則的に萎縮していくということになる。海馬萎縮はVSRADで評価さてこれに絡めてわが国では、「海馬萎縮といえばMRI画像のVSRAD（Voxel-Based Specific Regional Analysis System for Alzheimer's Disease）」と定着している。確かにこのZスコアを使うことで、多くの場合、海馬萎縮が客観的に評価されてすっきりする。ところがMRI画像の視覚評価で海馬萎縮がはっきりしているのに、Zスコアが低い、つまり数字上はアルツハイマー病を示唆するとは言い難い症例がある。またその逆もある。つまり視覚評価とZスコアが乖離する症例が時にはある。こうしたケースでは、「VSRADの測定が誤っているのではないか？」とも尋ねられる。そうしたご意見には、次のようにお答えしている。「VSRADは絶対値の測定ではない。全脳に対する海馬領域の体積、正確に言えば、全脳の灰白質体積で正規化した海馬領域の灰白質体積を意味します。だから乖離がありえます」。もちろんすべてがそうだと言わないが、アルツハイマー病は海馬領域の選択的萎縮を示すため、視覚評価よりもVSRADのほうがアルツハイマー病の特徴を良く捉える。ちなみに私信（松田 博史先生）では、視覚評価による海馬萎縮からアミロイド沈着の可能性の診断率は60％ぐらいだが、VSRADによると70％を超えるとされる。参考1）Petersen RC, et al. Memory and MRI-based hippocampal volumes in aging and AD. Neurology. 2000;54:581-587.2）Wang WY, et al. Impacts of CD33 Genetic Variations on the Atrophy Rates of Hippocampus and Parahippocampal Gyrus in Normal Aging and Mild Cognitive Impairment. Mol Neurobiol. 2017;54:1111-1118.3）Barnes J, et al. A meta-analysis of hippocampal atrophy rates in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2009;30:1711-1723.

コロナ経口薬投与患者の5人に1人がリバウンドファイザーのコロナウイルス感染症（COVID-19）の経口薬ニルマトレルビル・リトナビル（日本での商品名：パキロビッドパック）は新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のメインプロテアーゼ（Mpro）を阻害してSARS-CoV-2の複製を食い止めます。軽～中等度のCOVID-19患者の入院や死亡が同剤で減ることが無作為化試験や観察試験で確認されており、今年5月に米国FDAは重症化リスクが高い軽～中等度COVID-19成人患者の治療に同剤を使うことを本承認しました1）。ニルマトレルビル・リトナビルは2年ほど前の2021年12月に本承認に先立って取り急ぎ認可されており、今では広く使われるようになっています。その普及に伴い、当初に比べてニルマトレルビル・リトナビルは感染再発（リバウンド）をより生じやすいことを示唆する報告が増えています。しかしこれまでの試験での検査や症状の把握は回数が少なくて期間も短く、それにウイルス培養のデータもなく、ニルマトレルビル・リトナビル使用に伴うリバウンドの正確な推定には至っていません2）。そこでMass General Brighamのチームはより正確な結果を得るべく、昨年2022年3月から今年2023年5月の外来のCOVID-19患者127例を繰り返し検査してリバウンド状況を詳しく調べました。それら127例のうち72例にニルマトレルビル・リトナビルが5日間投与されました。残り55例は非投与です。リバウンドはSARS-CoV-2がひとまず検出されなくなった後に培養でSARS-CoV-2が再び検出されること、またはSARS-CoV-2が基準（4.0 log10 copies/mL）未満にいったん減った後に増えた状態をしばらく維持することとみなされました。そのリバウンドがニルマトレルビル・リトナビル投与患者72例のうち15例（20.8％）に認められました3）。それら15例のうち13例は何らかの症状を伴い、7例はより明確に発症し（点数が大きいほど負担が大きいことを意味する下限0で上限30の症状検査値が3点以上上昇）、2例はまったくの無症状でした。ニルマトレルビル・リトナビル非投与55例でのリバウンドは少なくわずか1例（1.8％）のみでした。リバウンドはもっぱら高齢患者や免疫抑制患者に生じました。それは合点がいくことですが、奇妙なことにワクチン接種回数が多い人がリバウンドをより被っていました。つまりワクチンのリバウンド予防効果は認められませんでした。また、興味深いことにニルマトレルビル・リトナビル投与を遅くに始めた患者に比べてより早くに開始した患者にリバウンドがより多く認められました。著者が自覚しているとおり試験は被験者数が少ないという欠点があります。また、ニルマトレルビル・リトナビルが投与されなかった患者は悪化のリスクが低く、そもそもがリバウンドを生じ難かったのかもしれないという試験の設計上不可避な偏りが生じていたかもしれません2）。ニルマトレルビル・リトナビルはリバウンドをどうやら生じやすくするかもしれませんが、先行きが心配な患者の命を救い、入院や死亡を防ぐ効果的な薬であることに変わりはないと著者は言っています4）。著者がそう言うように同剤は軽～中等度COVID-19の治療手段として不可欠なだけにリバウンドを封じる手段を見つけることは大きな意義があります。そのためにはニルマトレルビル・リトナビルとリバウンドを関連付ける仕組みの解明が必要です。さしあたりかなり確からしい説明として、5日間の投与期間が実は不十分でリバウンドを招いているのではないかとの指摘があります2）。より長期間の投与の検討は始まっており、たとえばフランスの研究所ANRS Emerging Infectious Diseasesは免疫抑制患者へのニルマトレルビル・リトナビル10日間投与と5日間投与の比較試験を実施しています5）。また、リバウンド患者へのニルマトレルビル・リトナビル再投与の試験も進行中です6）。日本で承認済みの塩野義製薬の経口薬エンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）は今のところリバウンドが少なくて済んでいるようです。欧州の学会で最近発表された試験解析によると、半減期が長い同剤治療患者のPCR検査で認められたウイルスRNAリバウンド率は7.8％、プラセボ群では4.7％でした7）。参考1）Pfizer’s PAXLOVID Receives FDA Approval for Adult Patients at High Risk of Progression to Severe COVID-19 / BUSINESS WIRE2）Cohen MS, et al. Ann Intern Med. 2023 Nov 14. [Epub ahead of print]3）Edelstein GE, et al. Ann Intern Med. 2023 Nov 14. [Epub ahead of print] 4）One in five patients experience rebound COVID after taking Paxlovid, new study finds5）OPTICOV試験（ClinicalTrials.gov）6）NCT05567952（ClinicalTrials.gov）7）ECCMID 2023: Shionogi to Present Data Showing COVID-19 Symptom Recurrence is Not Associated with Ensitrelvir Treatment / BUSINESS WIRE

　肥満と胆道がんの関連について、愛知県がんセンターの尾瀬 功氏らがアジア人集団のコホート研究における約90万人のデータをプール解析した結果、BMIと胆道がん死亡率の関連が確認された。さらに肥満は胆石症を介して胆道がんリスクに影響を与え、胆石症がなくても胆道がんリスクを高める可能性があることが示唆された。International Journal of Cancer誌オンライン版2023年11月15日号に掲載。　本研究では、アジアコホートコンソーシアムに参加している21のコホート研究の計90万5,530人をプール解析した。BMI値で、低体重（18.5未満）、標準（18.5～22.9）、過体重（23～24.9）、肥満（25以上）の4群に分類した。BMIと胆道がん発症率および死亡率との関連は、脆弱性を共有したCox回帰モデルによるハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・標準BMIと比較して高BMIは胆道がん死亡率と関連し、HRは男性で1.19（95％CI：1.02～1.38）、女性で1.30（同：1.14～1.49）だった。・胆道がんリスクにおいて胆石症はBMIと有意な相互作用を示した。・BMIと胆道がんリスクの関連は、女性では直接および胆石症を介して関連していたが、男性では関連は明らかではなかった。・胆石症がある場合、男女共にBMIは胆道がん死亡とは関連しなかったが、胆石症のない女性で関連していた。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・女性（BMI：26.2）既往歴高血圧症、2型糖尿病（HbA1c：8.0%）、脂質異常症服用歴アジルサルタン、メトホルミン塩酸塩、ロスバスタチンカルシウム臨床経過進行食道がん（cT3r,N2,M0：StageIIIA）にて術前補助化学療法を1コース受けた。化学療法のレジメンはドセタキセル・シスプラチン・5-fluorouracil（DCF）である。なお、初診時のDダイマーは2.6μg/mLで、下肢静脈エコー検査と胸腹部骨盤部の造影CTでは静脈血栓症は認めていない。CTにて（誤嚥性）肺炎や食道がんの穿孔による縦隔炎の所見はなかった。2コース目のDCF療法の開始予定日の朝に37.8℃の微熱を認めた。以下が上部消化管内視鏡画像である。胸部進行食道がんを認める。画像を拡大する以下が当日朝の採血結果である（表）。（表）画像を拡大する【問題】この患者への抗がん剤投与の是非に関し、専攻医がオーダーしていたために病態を把握できた項目が存在した。それは何か？a.プロカルシトニンb.SARS-CoV-2のPCR検査c.Dダイマーd.βD-グルカンe.NT-proBNP筆者コメント本邦のガイドラインには1）、「がん薬物療法は、静脈血栓塞栓症の発症再発リスクを高めると考えられ、Wellsスコアなどの検査前臨床的確率の評価システムを起点とするVTE診断のアルゴリズムに除外診断としてDダイマーが組み込まれているものの、がん薬物療法に伴う凝固線溶系に関連するバイオマーカーに特化したものではない。がん薬物療法に伴う静脈血栓症の診療において、凝固線溶系バイオマーカーの有用性に関してはいくつかの報告があるものの、十分なエビデンスの集積はなく今後の検討課題である」と記されている。一方で、「がん患者は、初診時と入院もしくは化学療法開始・変更のたびにリスク因子、バイオマーカー（Dダイマーなど）などでVTEの評価を推奨する」というASCO Clinical Practice Giudeline Updateの推奨も存在する2）。静脈血栓症の症状として「発熱」は報告されており3）、欧米のデータでは、実際に肺塞栓症（PE）発症患者の14～68％で発熱を認め、発熱を伴う深部静脈血栓症（DVT）患者の30日死亡率は、発熱を伴わない患者の2倍になることも報告されている4）。このほか、可溶性フィブリンモノマー複合体定量検査値は、食道がん周術期においても中央値は正常値内を推移することが報告されており、その異常高値はmassiveな血栓症の指標になる可能性もある5）。がん関連血栓症の成因として、（1）患者関連因子、（2）がん関連因子、（3）治療関連因子が2022年のESC Guidelines on cardio-oncologyに記載された6）。今後一層のがん患者の生存率向上とともに、本症例のようなケースが増加すると思われる。1）日本臨床腫瘍学会・日本腫瘍循環器学会編. Onco-cardiologyガイドライン. 南江堂;2023. p.56-58.2）Key NS, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3063-30713）Endo M, et al. Int J Surg Case Rep. 2022;92:106836. 4）Barba R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2011;32:288–292.5）Tanaka Y, et al. Anticancer Res. 2019;39:2615-2625.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.講師紹介

　TikTokやInstagramなどのソーシャルメディアに投稿された写真には、体型が大幅に加工された非現実的なものが少なくない。70人の子どもを対象にした予備的な研究で、そのような理想化されたアスリートの写真を目にした子どもは、自分の体型がそのスポーツには適していないと思い込んでやめてしまう可能性のあることが示された。米Nemours小児病院のスポーツドクターであるCassidy M. Foley Davelaar氏らによるこの研究結果は、米国小児科学会（AAP）のNational Conference & Exhibition（AAP Experience 2023、10月20〜24日、米ワシントン）で発表された。　スポーツをすることは、子どもが心身ともに健全に育つ上で有用なことが知られている。しかし、現実には、70％の子どもが13歳までにスポーツをやめてしまう。また、14歳になるまでにスポーツをやめる女子の割合は男子の2倍以上といわれている。　この研究では、スポーツからの離脱に、ボディイメージ、ソーシャルメディア、ジェンダーと文化的なバイアスなどの因子が及ぼす影響について検討された。Davelaar氏らは、地域のスポーツ団体に所属するか、スポーツクリニックを受診した8〜18歳の子ども70人に調査を実施し、その回答の分析を行った。対象者には、現在スポーツを行っている者だけでなく、過去にスポーツを行っていた者も含まれていた。　その結果、調査参加者がスポーツをやめた理由として挙げたものの中で最も多かったのはコーチング（指導者との関係性の問題）であったが、そのほかの理由として、ソーシャルメディア閲覧を通じたボディイメージの低下とスポーツの競争性によるプレッシャーも多いことが明らかになった。競争性を理由にスポーツをやめた参加者の割合は、女子の方が男子よりも多かった（35.5％対10.3％）。また、ソーシャルメディアで目にした他者の競技能力と自分の能力を比較することとスポーツからの離脱との間には強い相関があることが示され、スクリーンタイム、運動、ボディイメージはスポーツからの離脱と統計学的に有意に関連することが明らかになった。例えば、自分の競技能力にあまり自信のない参加者は、自分自身のボディイメージをそのスポーツに「あまり向いていない」と評価していた。　この研究には関与していない、米ネイションワイド小児病院の小児心理学者であるErin McTiernan氏は、「子どもというものは、フィルターがかけられたり加工されたソーシャルメディア上の非現実的な顔や体型の写真を見て、気付かないうちに自分と比較してしまいがちだ。実生活での活動や人間関係が自尊心を育むのに役立っている子どもなら、その影響を払いのけることができるが、全ての子どもがそうできるわけではない」と話す。同氏は、「この研究は小規模ではあるが、ソーシャルメディアが原因で子どもが健康的な活動をやめてしまう頻度はどの程度なのかという重要な問題を提起した」との見方を示す。　McTiernan氏は、ティーンエイジャーの生活の中でソーシャルメディアの使用を禁じるのは現実的ではないが、時間制限やその他のルールを設けることはできると話す。同氏は、「何より重要なのは、スポーツやその他の活動、友人や家族と顔を合わせる時間など、子どもに実生活でたくさんの経験を積ませることだ」と言う。さらに、子どもがソーシャルメディア上で閲覧しているコンテンツや、それが子どもに抱かせる感情を親が把握する必要性についても強調している。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。