ファイザーは30日、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC：Non-Small Cell Lung Cancer）の効能・効果で、抗悪性腫瘍剤/チロシンキナーゼ阻害剤「ザーコリカプセル200mg/250mg」（一般名：クリゾチニブ、以下、ザーコリ）の製造販売承認を取得したと発表した。ザーコリは、ALKを阻害する世界初の化合物。ALK遺伝子変異は、非小細胞肺がん（NSCLC）などの腫瘍の発生や形成に関わる重要な因子である。肺がんにおけるALK融合遺伝子の存在は日本人研究者によって発見され、2007年に初めて発表された。予備的な疫学調査ではNSCLC患者の約3～5％がALK融合遺伝子陽性とされている。ザーコリは、ALK融合蛋白質のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍細胞の成長と生存に必要な細胞内シグナル伝達経路を遮断します。国内においては、2010年3月より非小細胞肺がん患者を対象とした治験を開始し、2011年1月には希少疾病用医薬品（オーファンドラック）に指定された。第1相臨床試験の成績については、2010年10月28日付のNew England Journal of Medicine（NEJM）誌に発表されておりまた、米国臨床腫瘍学会（ASCO）や欧州臨床腫瘍学会（ESMO）などの学会において、第1相試験および第2相試験の結果が発表されている。詳細はプレスリリースへhttp://www.pfizer.co.jp/pfizer/company/press/2012/2012_03_30.html

英国・シェフィールド大学のMichael J Campbell氏らは、透明性、再現性、可視化に優れた、英国内全病院の入院データから導き出した簡易院内死亡率指数（summary hospital mortality index：SHMI）を開発した。これまでにも院内標準死亡率指数（hospital standardised mortality ratio：HSMR）など死亡率指数はいくつかあったが、SHMIはそれらと違い全入院・死亡データおよび退院30日以内データに基づくもので、2011年10月からNHS（英国保健サービス）の病院評価指標として採用されているという。BMJ誌2012年3月17日号（オンライン版2012年3月1日号）掲載報告より。5年間分の英国全入院データから導き出した指数Campbell氏らはSHMI開発に当たって、5年間分の英国内全入院データを用いて後ろ向き横断調査を行った。具体的には、2005年4月1日から2010年9月30日の、Hospital episode statistics for Englandのデータと英国統計局の死亡データとを突き合わせ、院内死亡と退院30日以内の死亡を主要評価項目として評価を行った。対象に含まれたのは、146の総合病院および72の専門病院に入院した3,650万例分のデータであった。簡易な予測因子で評価が可能評価を行った最終モデルで予測因子として含まれたのは、入院診断名、年齢、性、入院タイプ、共存症であった。院内死亡または退院30日以内死亡は、男性入院患者では4.2％、女性では4.5％で認められた。全入院の75％が救急入院で、それらの人での院内死亡は5.5％だった。対照的に、選択的入院者での院内死亡は0.8％だった。チャールソン共存症スコア0の院内死亡者の割合は2％であったのに対し、スコアが5以上の院内死亡者の割合は15％だった。これらの変数を用いると、地域性や救急外来の既往回数で補正後も、相対的標準院内死亡率が著しく変わることはなかった。Campbell氏らは、これらの予測因子を用いてSHMIを開発。その指数は、標準を逸脱するような病院を特定したり、また以前からの院内死亡率指数を強固なものとすることが示されたと述べている。

2012年3月24日～27日まで米国・シカゴで『第61回米国心臓病学会（ACC.12）』が開催されます。Late-Breaking Clinical Trialsの発表を含めた主要トピックスの中から、事前投票で先生方からの人気の高かった上位6演題のハイライト記事をお届けします。ACC2012　注目の演題一覧2012年3月28日掲載現地時間：3月27日発表CCTAを用いてACS鑑別改善：ROMICAT II現地時間：3月25日発表経カテーテル的腎除神経術、降圧作用は3年間持続：Symplicity HTN-12012年3月27日掲載現地時間：3月26日発表「マルチスライスCCTAによるACS除外」の有用性示唆：ACRIN PA 4005現地時間：3月26日発表"On-pump" CABGに対する "Off-pump”の優越性示せず：CORONARY試験2012年3月26日掲載現地時間：3月24日発表自己骨髄単核球移植、虚血性心疾患例の心機能を改善せず：FOCUS-CCTRN試験現地時間：3月24日発表動脈硬化性疾患例に対するPAR-1阻害薬上乗せの有用性は確認されず：TRA 2°P-TIMI 50

虚血性心不全〔左室機能障害〕に対する薬物治療の限界を受け、自己骨髄単核球（BMC）移植の有用性に期待が寄せられている。しかし残念ながら、Late Breaking Clinical Trialsセッションにて報告された第II相無作為化試験 "FOCUS-CCTRN" では、心内膜への投与による虚血改善、心機能改善のいずれも確認されなかった。ただし、有用性が期待できるサブグループも示唆されており、米国テキサス・ハート・インスティチュートのEmerson C Perin氏は、今後に期待するとの姿勢を示した。本試験の対象は、症候性の左室機能低下（左室駆出率≦45％〕を認める安定冠動脈疾患92例である。全例、最大用量での薬物治療を受けている。平均年齢は63歳、NYHA心不全分類II度とIII度が90％以上を占めた。CCS狭心症分類は、Class IIが分類者の40％強と最も多かった。これら92例は、BMC群（61例）とプラセボ群（31例）に無作為化され、二重盲検法にて6か月間追跡された。BMC群では、腸骨上縁から採取した骨髄を自動化されたプロセス（Sepax）で純化し、100×106を心内膜に注入した。注入箇所は15箇所。いずれも、電気機械的マッピング（NOGAシステム）を用いて、"viable"と判断された部位である。6か月後、3つ設定されていた一次評価項目──「左室収縮末期容積（LVESV）」、「心筋酸素消費量（MVO2）」と「心筋SPECT上虚血」──はいずれも、BMC群とプラセボ群の間に有意差を認めなかった。ただし、試験前から定められていたサブ解析から、BMCが有用であるサブグループが浮かび上がった。すなわち、血管内皮前駆細胞（Endothelial Colony Forming Cell）濃度が中央値よりも高い群において、MVO2の有意な改善が認められた。また後付け評価項目だが「左室駆出率（LVEF）」も、CD34陽性細胞、CD133陽性細胞の血中濃度と有意な正の相関を示した。いずれも、内皮前駆細胞のマーカーとなり得る細胞だという。このような患者ではBMC移植が有用な可能性があると、Perin氏は述べた。ただし、年齢の中央値である「62歳未満」でもEFは有意に改善していたため、年齢とこれら細胞数の相関が気になる。しかしその点に関するデータは、現時点では持ち合わせていないとのことだった。なお、パネルディスカッションでは、採取骨髄の自動純化プロセスに問題はなかったのかとの指摘もあった。本試験は、今後、より詳細なデータが報告される予定だという。

経口プロテアーゼ活性化受容体1（PAR-1）拮抗剤は、「トロンビンによる血小板凝集」の抑制という、新たな機序を持つ抗血小板剤である。しかし、動脈硬化性疾患例全般に対する有用性は、TRA 2°P-TIMI 50試験の結果、疑問符がついた。ブリガム・アンド・ウィミンズ病院（米国）のDavid A. Morrow氏が、Late Breaking Clinical Trialsセッションにて報告した。なお、本試験は2月7日、米国Merck社から概要が公表されている。本試験の対象は、心筋梗塞（MI）、虚血性脳血管障害（iCVD）あるいは末梢動脈疾患（PAD）の既往を有する26,449例。全例、病態は安定しており、標準的薬物治療を受けていた。既往歴はMIが最多で67％、次いでiCVDの19％、PADの14％だった。チエノピリジン系を含む抗血小板薬併用（DAPT）は、MI既往例の80％弱、PADの28％、iCVDの8％に認められた。これら26,449例は、PAR-1拮抗剤 "vorapaxar" 2.5mg/日群（13,225例）とプラセボ群（13,224例）に無作為化され、二重盲検法で追跡された。しかし試験開始1年後、PAR-1拮抗剤群におけるiCVD既往例の頭蓋内出血増加を、安全性監視委員会から指摘される。iCVD例（4,883例）の追跡はこの時点で中止され、残り21,556例が、最終的に2.5年間〔中央値〕追跡された。ただし、評価項目の解析には、iCVD例も含めた。その結果、有効性の一次評価項目である「心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中」は、PAR-1拮抗剤群でプラセボ群に比べ有意に減少していた（9.3％/3年 vs 10.5％/3年、ハザード比 [HR]：0.87、95％信頼区間 [CI]：0.80～0.94、p<0.001）。iCVD例を除外しても同様で、PAR-1拮抗剤群におけるHRは0.84だった（p<0.001）。一方、PAR-1拮抗剤群では、出血も有意に増加していた。安全性一次評価項目である「GUSTO分類中等度～重度出血」（要輸血・血行動態著明増悪 [含む頭蓋内出血]）発生率は、プラセボ群の「2.5％/3年」に対し「4.2％/3年」だった〔HR：1.66、p<0.001）。iCVD例を除外して解析しても同様だった（HR：1.55、p=0.049）。そこで、上記「有効性一次評価項目」と「安全性一次評価項目」を併せ、「全般的有効性」として発生リスクを比較した。その結果、PAR-1拮抗剤群とプラセボ群に有意差は認められなかった（HR：0.97、95％CI：0.90-1.04、vsプラセボ群）。iCVD例を除いて解析しても、同様の結果だった（HR：0.96、95％CI：0.88～1.05） 。この結果を受けMorrow氏は、PAR-1拮抗剤が全ての動脈硬化性疾患例に適しているとは思わないとした上で、有用性が期待できる患者群の特定が重要だと述べた。本試験のサブ解析からは、体重60kg以上でiCVD既往のないMI患者における、有用性が示唆されている。

急性冠症候群（ACS）診断が疑われる低～中等度リスク患者を対象に、マルチスライス冠動脈CT造影（coronary CT angiography : CCTA）を用いてACSを除外した場合、除外例における30日間「死亡・心筋梗塞」発生率は1％未満と極めて低いことが、無作為化試験 "ACRIN PA 4005" の結果、明らかになった。米国ペンシルバニア大学のHarold Litt氏が、Late Breaking Clinical Trialsセッションにて報告した。同氏は「CCTAを用いたACS除外は安全で効率的だ」と結論している。本試験の対象は、ACSを疑う症状がありながら、心電図上虚血性変化を認めない救急外来（ER）受診1,370例である。全米5施設から登録された。ACSを除外し得た例は含まれておらず、全例、TIMIリスクスコアは2以下だった。平均年齢は50歳弱、男女ほぼ半数ずつだった。これら1,370例が、即時CCTA施行群（908例）と、通常の診療を行う対照群（462例）に無作為化された。CCTA群では64列以上のモダリティを用い、狭窄が50%未満であれば加療せず帰宅、対照群では各施設の判断にゆだねた。Litt氏によれば米国の「通常診療」では、ER受診時に心電図検査と血中マーカーを検査し、それでACSが除外できない場合、入院または日を改めての「負荷試験」というのが一般的だという。30日間追跡した結果、CCTA所見に基づくACS除外の安全性が確認された。すなわち、CCTAにより「狭窄率＜50％」とされ、加療せず帰宅した患者は83％に上ったが、それらの「30日以内の心臓死・心筋梗塞」（第一評価項目）発生リスクは、0％（95％信頼区間[CI]：0.00～0.57％）。95％CI上限が、当初仮説で設定した「1％」を下回った。「30日以内の重篤イベント発生率＜1％」は、米国ガイドラインが「低リスク」とする基準だという。加えて、全CCTA群と対照群の「死亡・心筋梗塞」、「冠血行再建術施行」発生率にも有意差はなかった。CCTAを用いた鑑別はまた、医療経済的にも好ましいと考えられた。ERからの退院率は、CCTA群で50％と、対照群の23％に比べ有意に高い。院内滞在時間も、CCTA群で有意に短かった。一方、心臓カテーテル検査、ER再受診、再入院、心臓専門医受診──はいずれも、両群の頻度に差はなかった。現在、Litt氏らは、CCTAによるACS除外の安全性・経済性が長期間維持されるか、1年間の追跡を継続中だという。

わが国の冠動脈バイパス術（CABG）において、off-pump CABGの施行数はon-pumpをしのぐ。一方、off-pumpの予後改善作用がon-pumpを超えるとのエビデンスはない。Late Breaking Clinical Trialsセッションで報告されたCORONARY試験（CABG Off or On Pump Revascularization Study）もまた、off-pumpとon-pumpを比較した過去最大の試験ながら、off-pumpの優越性は証明されなかった。カナダ・マクマスター大学のAndré Lamy氏が報告した。CORONARY試験の対象は、正中胸骨切開によるCABGの適応がある4,752例。いずれも、「末梢血管疾患」、「腎機能低下」、「70歳以上」、「70歳未満だが危険因子保有」などのリスクを有する。試験開始時の平均年齢は68歳、男性が80％を占めた。EuroSCOREは「0～2」〔低リスク〕が3割弱、「3～5」〔中等リスク〕が半数強だった。また、40％弱は緊急手術例である。さらに、60％近くが3枝病変、20％弱が2枝病変例だった。これら4,752例が、”Off-pump”CABG群（2,375例）と"On-pump"CABG群（2,377例）に無作為化された。CABG術者は、off-pump、on-pumpともそれぞれ100例以上の経験がある、2年以上のキャリアを有する心臓外科医である。この点は、先に報告されているROOBY試験と大きく異なる。30日間追跡後、一次評価項目である「死亡、脳卒中、非致死性心筋梗塞、新規腎不全」発生率は、off-pump群：9,8％、on-pump群：10.3％で両群間に有意差はなかった（ハザード比：0.95、95％信頼区間：0.79～1.14、p=0.59）。内訳を比較しても、いずれかの群で有意に減少していたイベントはなかった。ただし、血行再建術再施行は、off-pump群で有意に多かった。一方、輸血の必要、急性腎傷害はon-pump群で有意に多かった。Lamy氏は上記から、「熟練者が行う限り、off-pump、on-pumpいずれのCABGも合理的な選択肢」と結論した。これに対し壇上のパネリストからは「本試験はoff-pumpの優越性を証明できなかっただけであり、off-pumpとon-pumpの同等性は証明されているのか」との疑問の声があがった。確かに、当初仮説は「off-pump群で28%のリスク減少が見られる」というものである。これに対しLamy氏は、両群の結果の類似性を強調していた。なお、本試験には、もう一つの一次評価項目、「5年間の死亡、脳卒中、非致死性心筋梗塞、新規腎不全と冠血行再建術再施行」が設定されている。長期追跡によりoff-pumpとon-pumpの予後に差がつく可能性は否定できない。公表予定は2016年。結果が待たれる。

最終日のLate Breaking Clinical Trialsセッションでは、昨日のACRIN PA 4005試験に続き、急性冠症候群（ACS）鑑別におけるマルチスライス冠動脈CT造影（coronary CT angiography : CCTA）の有用性が示された。1,000例登録の無作為化試験 "ROMICAT II" である。CCTAを用いた結果、転帰を増悪させることなく、救急外来受診例の院内滞在時間は有意に短縮した。米国マサチューセッツ総合病院（MGH）のUdo Hoffmann氏が報告した。ROMICAT IIの対象は、ACRIN PA 4005と同じく「救急外来にて胸痛を訴え、ACSを確定も除外もできない」1,000例である。心電図上で虚血が確認された例、血中トロポニンT濃度上昇例、冠動脈疾患既往例などは除外されている。平均年齢は54歳、女性が45％強を占めた。これら1,000例は、501例がCCTA群に、499例が「通常診断」群に無作為化された。CCTA群では64列（以上）CCTAを施行、通常診断群ではストレステストなど、各施設が必要と判断した検査が行われた。ACSの有無は、参加施設が独自に判断する。なお参加9施設に、救急外来でCCTAをACS鑑別に用いた経験はない。CCTA読影者は本試験のために新たに教育を受けた。その結果、一次評価項目である「院内滞在時間」は。CCTA群：23.2時間、通常診断群：30.8時間と、CCTA群で有意（p=0.0002）に短縮していた。内訳を見ると、最終的にACSと診断された75例では両群間の滞在時間に有意差はなく、確定診断でACSが除外された例で著明に低値となっていた（CCTA群：17.2時間、通常診断群：27.2時間、p<0.0001）。背景には、CCTA群の46.7％が救急外来からそのまま帰宅したという事実がある（通常診断群：12.4％）。ちなみに、冠動脈造影を施行された患者は、CCTA群の12.0％、通常診断群の8.0％に過ぎなかった。さらに、CCTAによるACS除外の正確性も示唆された。全例の記録を研究グループが検証したところ、ACS偽陰性例は両群とも1例も認めなかった。また、診断後28日間の「死亡、心筋梗塞、不安定狭心症、緊急血行再建術施行」の発生率は、CCTA群で0.4％、通常診断群で1.0％と、有意差はなかった。本試験は米国国立心肺血液研究所（NHLBI）により実施された。

卵円孔開存症がみられる原因不明の脳卒中や一過性脳虚血発作（TIA）に対する、経皮的デバイスを用いた閉鎖術は、再発予防のベネフィットとしては、薬物療法単独を上回らなかったことが示された。米国・University Hospitals Case Medical Center（クリーブランド）のAnthony J. Furlan氏らが、約900例を対象とした多施設共同無作為化オープンラベル試験の結果、報告した。原因不明の脳卒中患者では、一般的に卵円孔開存の出現率が高く、多くの場合、経皮的デバイスを用いた閉鎖術が推奨される。しかし、この介入が脳卒中の再発リスクを減らすかどうかは明らかではなかった。NEJM誌2012年3月15日号より。薬物療法と閉鎖術を比較研究グループは、原因不明の脳卒中またはTIAを呈し、卵円孔開存症が認められた18～60歳の患者を対象に、薬物療法単独と経皮デバイスを用いた閉鎖術のベネフィットについて検討した。主要エンドポイントは、フォローアップ2年の期間中における脳卒中またはTIAの発症、介入初期の30日間における全死因死亡、31日目から2年までの間の神経系の原因による死亡の複合とした。試験には、2003年～2008年の間に米国とカナダ87施設から合計909例の患者が登録された。脳卒中・TIAの2年累積発生率、両群間で有意差なし主要エンドポイントの累積発生率（Kaplan-Meier推計値）は、閉鎖術群が5.5％（447例）に対し、薬物療法群は6.8％（462例）で（補正ハザード比：0.78、95％信頼区間：0.45～1.35）、有意差は認められなかった（P=0.37）。また、脳卒中の累積発生率についても、閉鎖術群2.9％、薬物療法群3.1％（P=0.79）、TIAの累積発生率はそれぞれ3.1％、4.1％（P=0.44）だった。介入初期30日間の死亡は両群ともに発生はなく、2年間のフォローアップ期間中の神経系の原因による死亡例もなかった。神経系イベントを再発した患者の原因のほとんどは、明らかに奇異性塞栓症以外のものであった。（朝田哲明：医療ライター）

カナダ・オンタリオ州の病院を対象とした調査の結果、医療コストが高い病院のほうが低い病院に比べ、急性心筋梗塞やうっ血性心不全、股関節部骨折などの30日死亡率が低いなど、治療アウトカムが良好であることが明らかにされた。カナダ・Institute for Clinical Evaluative SciencesのTherese A. Stukel氏らが、約39万人の入院患者について調べ、明らかにしたもので、JAMA誌2012年3月14日号で発表した。いわゆる国民皆保険下において、医療サービスの選択と集中が、よりよい患者アウトカムをもたらすのかを検討したもので、これまで明らかではなかった。30日・1年死亡率、再入院率、心イベント発生率などを比較研究グループは、カナダのオンタリオ州在住で、1998～2008年に、初回急性心筋梗塞（17万9,139人）、うっ血性心不全（9万2,377人）、股関節部骨折（9万46人）、大腸がん（2万6,195人）のいずれかで入院した18歳以上を、1年間追跡調査した。病院での終末期に支払われた医療コストや、医師、救急部門のサービスにかかる医療費と、入院患者の30日・1年死亡率、再入院率、主な心イベント発生率などアウトカムとの関連を調べた。うっ血性心不全30日死亡リスク、医療コスト最高三分位病院は最低三分位病院の0.8倍その結果、医療コストが最高三分位群の病院では、最低三分位群に比べ、患者アウトカムが有意に良好であることが示された。具体的には、年齢・性別補正後の30日死亡率は、医療コストが最高三分位群の病院と最低三分位群の病院ではそれぞれ、急性心筋梗塞で12.7％と12.8％、うっ血性心不全で10.2％と12.4％、股関節部骨折で7.7％と9.7％、大腸がんで3.3％と3.9％だった。完全補正後の最高三分位群の最低三分位群に対する相対30日死亡率は、急性心筋梗塞で0.93（95％信頼区間：0.89～0.98）、うっ血性心不全で0.81（同：0.76～0.86）、股関節部骨折で0.74（同：0.68～0.80）、大腸がんで0.78（同：0.66～0.91）だった。1年死亡率や再入院率、主な心イベント発生率も、同様の傾向を示した。医療コストが高い病院では、看護スタッフ比率が高く、入院中の専門医による診察回数が多く、急性心筋梗塞やうっ血性心不全患者は手術や内科的な専門治療を、大腸がん患者では術前の専門的治療をいずれも多く受けていた、などの特長が認められた。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

Y染色体ハプログループIの男性は、他のY染色体系統の男性に比べ冠動脈疾患リスクが50％以上高いことが、オーストラリア・バララト大学のFadi J Charchar氏らの検討で示された。冠動脈疾患の発生率や有病率には性差がみられ、男性は女性に比べて頻度が高い。Y染色体の主要部分（男性特異的領域：MSY）は父親から息子へと完全なかたちで伝えられるが、Y染色体が心血管系（心血管死や血圧など）や血中コレステロール濃度に影響を及ぼすことを示すデータが報告されているという。Lancet誌2012年3月10日号（オンライン版2012年2月9日号）掲載の報告。約3,200人の男性で冠動脈疾患とY染色体の関連を評価研究グループは、性差による不均衡に基づき、冠動脈疾患におけるY染色体の役割について検討した。対象は、3つのコホート（British Heart Foundation Family Heart Study［BHF-FHS］、West of Scotland Coronary Prevention Study［WOSCOPS］、Cardiogenics Study）に登録された生物学的に血縁関係のないイギリス人男性3,233人。Y染色体のハプログループと冠動脈疾患のリスクの関連を評価し、次いでこのY染色体の系統と冠動脈疾患の発現の関連について検討した。さらに、単球やマクロファージのトランスクリプトーム（特定の状態にある細胞内のすべての遺伝子転写産物［mRNA］を要素とする集合）に及ぼすY染色体の影響について機能分析を行った。炎症や免疫関連遺伝子との相互関連も同定された9つのハプログループのうち2つ（R1b1b2とI）が、Y染色体の約90％に認められた。ハプログループIのキャリアは、他のY染色体系統に比べ冠動脈疾患の年齢調整リスクが50％以上高かった（BHF-FHSコホート：オッズ比［OR］；1.75、95％信頼区間［CI］；1.20～2.54、p＝0.004、WOSCOPSコホート：OR；1.45、95％CI；1.08～1.95、p＝0.012、2つのコホートの統合解析：OR；1.56、95％CI；1.24～1.97、p＝0.0002）。ハプログループIと冠動脈疾患リスクの増加の関連には、従来の冠動脈リスク因子や社会経済的リスク因子の影響はなかった。Cardiogenics Studyコホートにおけるマクロファージのトランスクリプトーム解析では、ハプログループIと他のY染色体系統の男性間で発現状況が著しく異なる19の分子経路が同定されたが、これらは炎症や免疫関連遺伝子と相互関連を示し、そのうちいくつかはアテローム性動脈硬化と強い関連を示した。著者は、「ヒトのY染色体はヨーロッパ系の男性の冠動脈疾患リスクと関連しており、この関連性は免疫系や炎症との相互作用を介する可能性がある」と結論付けている。（菅野守：医学ライター）

女性が経験する自然閉経前後の症状を特徴づけ、症状のプロファイルや変遷別に階層化すること、また各症状プロファイルと社会統計学的因子や健康への取り組みとを関連づけることを目的とする前向きコホート研究が英国で行われた。同国University College and Royal Free Medical SchoolのGita D Mishra氏らによるもので、「医療従事者が自然閉経を迎えさまざまな症状を経験する女性に対し、個々に見合った適切なアドバイスを提供するのに役立つ結果が得られた」と報告している。BMJ誌2012年3月3日号（オンライン版2012年2月8日号）掲載報告より。47～54歳女性695例について閉経前後の不快症状を収集・分析Mishra氏らは、イングランド、スコットランド、ウェールズに住む女性の代表を対象とした全英代表コホート研究を行った。被験者は、1946年生まれの女性695例で、47～54歳で自然閉経を迎えるまでの間について追跡された。その間に収集された20の一般的な健康関連症状（睡眠障害、頭痛・関節痛、乳房痛、ほてりなど）について分析を行った。主要評価項目は、報告された長期にわたる不快症状プロファイルとした。その結果、20の症状のうち18の症状は、4つの症候群（精神的、身体的、血管運動性、性的不快感）に分類できた。潜在クラス分析の結果、身体的症候群を除くその他3群の症状については、閉経期における明白な関連性がかなりの女性で認められた。精神的、血管運動性、性的不快感の各症状について閉経期との関連性が明快に例えば、重度の精神的症状プロファイルが閉経時またはその後にピークが認められたが、その割合は小さかった（10％、n=63）。血管運動性症状は、閉経後早期にピークがあり、その後は顕著に減少していた早期重症プロファイルを示した女性が14％（n=83）いた一方で、閉経期に急増し、閉経後4年間以上やっかいな症状が続いた遅延性重症プロファイルを示した女性が11％（n=67）だった。また、重度の血管運動性症状は、非単純労働者階級（オッズ比：0.79、95％信頼区間：0.57～1.01）や、有資格・免許者（同：0.37、0.18～0.77）の場合は低かった。性的不快感に関しては、閉経までに症状が増大し閉経後も同程度持続していた遅延性重症プロファイルを示した女性が14％（n=85）だった。既婚女性は、遅延性の重度あるいは中程度のプロファイルを示す傾向が、その他の婚姻状態の女性と比べて認められた（同：2.40、1.30～4.41）。身体的症状は、軽度、中程度、重度、重篤の4つに特徴づけられたが、暦年齢や閉経時年齢分けはできなかった。

扁平上皮がんを除く早期非小細胞肺がん（NSCLC）患者のうち、切除術後の死亡リスクが高い例を高精度で判別する分子アッセイが、米カリフォルニア大学サンフランシスコ校のJohannes R Kratz氏らによって開発された。早期のNSCLCは、切除術時に検出されなかった転移病変が原因で再発することが多い。これらの患者の管理では予後の予測が重要で、潜在病変を有する可能性が高い患者を同定する必要がある。Lancet誌2012年3月3日号（オンライン版2012年1月27日号）掲載の報告。再発リスクの高い患者を同定する分子アッセイを開発し、妥当性を検証研究グループは、扁平上皮がんを除くNSCLCのリスク分類において、従来の判定法で早期病変とされた患者のうち切除術後の治療不成功の可能性が高い例を同定する際に、実用的で信頼性の高い分子アッセイを開発し、その妥当性の検証を行った。アッセイの開発には、カリフォルニア大学サンフランシスコ校で切除術を受けた扁平上皮がん以外のNSCLC患者コホート（361例）を用いた。ホルマリン固定パラフィン包埋組織試料を作製して定量的PCR解析を行い、統計学的な予後予測法で患者を判別する14遺伝子の発現アッセイを開発した。次いで、カイザー・パーマネンテの研究部門によってアッセイの妥当性の検証が行われた。この妥当性確認試験は、カイザー・パーマネンテ北カリフォルニア病院で切除術を受けた扁平上皮がんを除くStage IのNSCLC患者のマスクされたコホート（433例）、および中国臨床試験コンソーシアム（CCTC）の一部として中国の主要ながんセンターで切除術を施行された扁平上皮がん以外のStage I～III NSCLC患者コホート（1,006例）で行われた。NCCN判定基準よりも高い正確度を達成カイザー妥当性検証コホートに関するKaplan-Meier法による解析では、低リスク例の5年全生存率は71.4％、中リスク例は58.3％、高リスク例は49.2％であった（傾向性検定：p＝0.0003）。CCTCコホートに関する同様の解析では、5年全生存率は低リスク例74.1％、中リスク例57.4％、高リスク例44.6％だった（傾向性検定：p＜0.0001）。多変量解析では、いずれのコホートにおいても、腫瘍の遺伝子発現に基づく予後予測情報をもたらす臨床的リスク因子は認めなかった。このアッセイによって、Stage I NSCLCのうち高リスク例の予測の正確度が、NCCN（National Comprehensive Cancer Network）判定基準に比べて有意に改善され（p＜0.0001）、全Stageで低リスク、中リスク、高リスク例の判別が可能であった。著者は、「われわれが開発した実用性の高い定量的PCRに基づくアッセイは、扁平上皮がんを除く早期NSCLC患者のうち、切除術後の死亡リスクが高い例の同定において高い信頼性を示した」と結論している。（菅野守：医学ライター）

外傷後意識障害を有する患者に対し、アマンタジン塩酸塩（商品名：シンメトレルほか）は、機能回復を早めることが示された。米国・JFKジョンソン・リハビリテーション研究所のJoseph T. Giacino氏らが報告した。アマンタジンは、外傷性脳損傷後の遷延性意識障害患者に最も多く処方される薬剤の一つで、予備的研究で、アマンタジンが機能回復を促進する可能性があることが示唆されていた。NEJM誌2012年2月29日号より。アマンタジン4週間投与の期間と投与後2週間の機能回復速度を比較研究グループは、外傷性脳損傷後4～16週間にわたって植物状態または最小意識状態（MCS）にあり、入院リハビリテーションを受けていた184例の患者を登録した。患者は4週間、アマンタジンまたはプラセボを投与されるよう無作為に割り付けられ、投与終了後2週間追跡された。評価は混合効果回帰モデルを用いて、4週間の投与期間（主要アウトカム）と、2週間のウオッシュアウト期間について、Disability Rating Scale（DRS：0～29の範囲で、スコアが高いほど機能障害が強い）に基づく機能回復速度を比較した。投与期間中は有意に速い回復示すDRSスコアで測定された4週の投与期間中の回復速度は、アマンタジン群がプラセボ群より有意に速く（傾きの差：0.24ポイント／週、P=0.007）、主要アウトカムの評価項目に関する有益性が示された。事前に特定したサブグループ解析では、治療効果は、植物状態の患者とMCSの患者で同等だった。回復速度は、投与終了後2週間（第5週と6週）でアマンタジン群は低下していったが、プラセボ群と比べてその低下は有意に緩徐だった（傾きの差：0.30ポイント／週、P=0.02）。ベースラインと6週（投与終了2週間後）の間のDRSスコア全体の改善度合いは、両群で同程度だった。また、重篤な有害事象の発生率に有意差はなかった。（朝田哲明：医療ライター）

左室肥大を伴う慢性腎臓病（CKD）に対し、48週間にわたる活性型ビタミンD化合物paricalcitolを投与した結果、左室心筋重量係数に変化は認められなかったことが示された。米国・マサチューセッツ総合病院のRavi Thadhani氏らが、約230人のCKD患者について行った無作為化試験で明らかにしたもので、JAMA誌2012年2月15日号で発表した。先行研究では、ビタミンDが心血管関連の罹患率や死亡率を減少することが示されていたが、それが心構造や心機能の修正に基づくものなのかについて、エビデンスは乏しかったという。48週間後の左室心筋重量係数の変化を心血管MRIで評価研究グループは、2008年7月～2010年9月にかけて、11ヵ国で登録したCKD患者（eGFR：15～60mL/分/1.73ｍ2）227人を対象とする、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を行った。被験者は軽度から中程度の左室肥大を伴い、左室駆出率は50％超だった。被験者を無作為に二群に分け、一方にはparicalcitolを（2μg/日、115人）、もう一方にはプラセボを（112人）それぞれ投与した。主要アウトカムは、48週間後の、心血管MRIにより測定した左室心筋重量係数の基線からの変化とした。左室心筋重量係数や拡張機能の変化に両群で有意差なし結果、48週間後の左室心筋重量係数の変化は、paricalcitol群で0.34g/m2.7（95％信頼区間：－0.14～0.83）に対し、プラセボ群で－0.07g/m2.7（同：－0.55～0.42）と、両群で有意差はなかった。ドップラー法により測定した拡張機能の変化についても、両群で有意差は認められなかった（paricalcitol群－0.01cm/秒、プラセボ群－0.30cm/秒）。なお、paricalcitol投与によって、副甲状腺ホルモン値は4週間で低下し、その後の試験期間中も同レベルを維持した。また、高カルシウム血症の発症率は、paricalcitol群でより高率だった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

女性の心筋梗塞は、男性に比べ胸痛のない割合が高く、若年での院内死亡率はより高いという特徴が明らかにされた。ただしこうした傾向は年齢によって変化し、65歳以上では、院内死亡率は男性のほうが高かった。米国・Watson Clinic and Lakeland Regional Medical CenterのJohn G. Canto氏らが、心筋梗塞の入院患者114万人超について調べ明らかにしたもので、JAMA誌2012年2月22日合併号で発表した。胸痛のない心筋梗塞、女性が42％に対し男性は31％研究グループは、1994～2006年の心筋梗塞に関する全米の患者データベース、National Registry of Myocardial Infarctionに登録した、114万3,513人（女性48万1,581人、男性66万1,932人）について観察研究を行った。主要アウトカムは、胸痛のない心筋梗塞の予測因子と、年齢、性別と院内死亡率との関連だった。結果、胸痛のない心筋梗塞は、女性で42.0％（95％信頼区間：41.8～42.1）と、男性の30.7％（同：30.6～30.8）に比べ有意に高率だった（p＜0.001）。この傾向は、年齢が若いほど顕著に認められた。女性の男性に対する、胸痛が認められない点に関する年齢毎の補正後オッズ比は、45歳未満で1.30（同：1.23～1.36）、45～54歳で1.26（同：1.22～1.30）、55～64歳で1.24（同：1.21～1.27）、65～74歳で1.13（同：1.11～1.15）、75歳以上で1.03（同：1.02～1.04）であり、性別と年齢の2要素の連関は、有意に胸痛のない心筋梗塞を予測した（P＜0.001）。院内死亡率、54歳までは女性が、65歳以上は男性がそれぞれ高率院内死亡率は、女性が14.6％と、男性の10.3％より高率だった。若い女性で胸痛がない場合は、若い男性で胸痛がない場合に比べて院内死亡率は高く、年齢が上がるにつれてこの傾向は薄れ、55～64歳で同等にない、65～74歳と75歳以上では逆転した。胸痛がない場合の院内死亡に関する、女性の男性に対するオッズ比は、45歳未満が1.18（同：1.00～1.39）、45～54歳が1.13（同：1.02～1.26）、55～64歳が1.02（同：0.96～1.09）、65～74歳が0.91（同：0.88～0.95）、75歳以上が0.81（同：0.79～0.83）であり、性別と年齢、胸痛の3要素は、有意に死亡を予測した（p

集中治療室（ICU）入院患者におけるせん妄の発現リスクを、入院後24時間以内に評価が可能なリスク因子を用いて予測するモデルが、オランダRadboud大学ナイメーヘン医療センターのM van den Boogaard氏らによって開発された。せん妄は、精神状態の変動や意識レベルの変化の急性な発現で特徴付けられ、罹病率や死亡率の高い重篤な病態である。ICU入院中の患者はせん妄のリスク因子を有するが、その発現の予測モデルは確立されていないという。BMJ誌2012年2月25日号（オンライン版2012年2月9日号）掲載の報告。せん妄の予測モデルを開発し、妥当性を検証する観察試験研究グループは、成人のICU入院患者におけるせん妄の発現を予測するモデル（PRE-DELIRIC［PREdiction of DELIRium for Intensive Care patients］モデル）を開発し、その妥当性を検証する多施設共同の観察試験を実施した。オランダの5つのICU（2つの大学病院と3つの大学関連の教育病院）から、18歳以上のICU入院患者3,056例が登録された。1つの施設のICUに入院した1,613例のデータを用いてモデルを開発し、同じ施設に入院した549例で時間的妥当性の検証を行った。外的妥当性の検証には他の4施設に入院した894例のデータを用いた。PRE-DELIRICモデルは、10のリスク因子（年齢、APACHE-IIスコア、入院形態［外科/内科/外傷/神経・脳神経］、昏睡、感染、代謝性アシドーシス、鎮静薬の使用、モルヒネの使用、尿素濃度、緊急入院）で構成された。モデルの予測能は看護師、医師よりも良好モデルの予測能を受信者動作特性（ROC）曲線下面積で評価したところ0.87（95％信頼区間［CI］：0.85～0.89）という良好な値が得られた。ブートストラップ法で過剰適合（overfitting）を調整後のROC曲線下面積は0.86だった。時間的妥当性および外的妥当性のROC曲線下面積はそれぞれ0.89（95％CI：0.86～0.92）、0.84（同：0.82～0.87）であった。3,056例全例に関する統合ROC曲線下面積は0.85（同：0.84～0.87）だった。便宜的なサンプル（124例）を用いてモデルと医療者のリスク予測能を比較したところ、モデルのROC曲線下面積が0.87（同：0.81～0.93）であったのに対し、看護師は0.59（同：0.49～0.70）、医師も0.59（同：0.49～0.70）と有意に低値であった。著者は、「ICU入院後24時間以内に評価可能な10のリスク因子から成るPRE-DELIRICモデルは、せん妄発現の高い予測能を持つことが示された」と結論し、「このモデルを用いれば、せん妄のリスクが高く予防対策の導入を要する患者を早期に同定することが可能である」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

2012年3月16日（金）～18日（日）の3日間、第76回日本循環器学会学術集会（JCS）が開催される。開催に先立ち2月29日（水）に都内でプレスカンファレンスが行われ、会長の鄭　忠和氏（鹿児島大学大学院 循環器・呼吸器・代謝内科学 教授）が今回の学術集会のみどころを語った。【大筋でつかむ、本学会のみどころ】新幹線が全線開通し、全県に空港も整備される九州はアジアの交流拠点として急速に活性化している。今回の学会は、そんなアジアの窓口、福岡で開催される。『愛と情熱: アジアから世界へ』をメインテーマに掲げるだけに各国との交流が期待される。【4つの会長特別企画】会長特別企画は以下の4つを予定。 1.第16回アジア太平洋ドップラー・心エコー図学会との同時開催2.久山町研究50周年記念シンポジウム3.東南アジア諸国12カ国の若手医師による症例発表「Asian Joint Case-Conference」4.日野原重明氏の100歳記念講演：『後輩へのメッセージ‐私が生涯を通して学んだこと‐』中でも久山町研究50周年記念シンポジウムでは、半世紀にわたる偉大な研究成果を確認できると期待される。また若手医師による症例発表ではアジア各国の医師の間で活発な交流が実現するだろう。【今年の真下記念講演・美甘レクチャーは？】17日午前には2010年のノーベル化学賞受賞者、鈴木章氏による真下記念講演も予定。研究者である鈴木氏の話に注目が集まりそうだ。鈴木氏の講演の後に予定される、心エコー図学の世界的権威であるPravin M. Shah氏(Hoag Heart Valve Center,米国) による美甘レクチャーも必見である。【「特別講演」では海外の一流医師が発表　】海外の一流医師が行う特別講演にも注目だ。ハーバード大学（米国）のEugene Braunwald博士の衛星中継（16日午前）や、ブルガダ症候群で知られるバルセロナ大学（スペイン）Josep Brugada教授の特別講演（17日午後）など、海外の一流医師の講演を聴く機会が設けられる。【東日本大震災を受けた発表も予定】また、東日本大震災の経験を踏まえ、震災と循環器疾患の関係についての発表も予定されている。Late Breaking Clinical Trials 3 （18日午前）では、東北大学 下川氏による「The East Japan Earthquake Disaster and Cardiovascular Diseases」　が予定されるほか、18日午後のセッションでも「震災時の心血管イベントへの対応」が取り上げられる予定である。【新研修医制度の抱える問題点をクローズアップ】そのほか変わり種だが、17日の午後に予定されるMeet the Expert6　「新研修医制度による地方医療の崩壊」では、厚生労働省 医政局医事課医師臨床研修推進室の植木氏が講演する。厚生労働省職員である植木氏の講演は、質疑応答も含め注目したい。このように今回も、魅力的な演題が多数予定されている。メインテーマの『愛と情熱』にふさわしい、熱く刺激的な学術集会が期待できそうである。【JCS参加者は、こちらの情報もチェック】今回の学会から「電子抄録アプリ」が採用されている。会場には無線LANコーナーがあり、スマートフォンやタブレット端末を用いれば、会場内でも気になるセッションや演題の検索ができる。登録セッションの10分前にアラームメールが送信されるので、聴き逃す心配はなくなりそうだ。なお、抄録集は今年から冊子ではなくCD-ROMでの販売になる。その場で内容を確認したい方にはCD-ROM再生用のデバイスを持参することをお勧めする。【鹿児島グルメと会場間の移動手段について】3月16日（金）～18日（日）の3日間、マリンメッセ福岡では、主催校がある鹿児島の味を提供する「鹿児島グルメ横丁」が開催される。本場の鹿児島食文化をリーズナブルに体験する機会となるだろう。「鹿児島グルメ横丁」のあるマリンメッセ福岡と福岡国際会議場とは少々距離があるが、開催期間中は参加者専用移動サービスとして無料ベロタクシーが用意される。ベロタクシーとは環境に優しい自転車タクシーのこと。運用台数に限りはあるがシャトルバス以外の移動手段として利用可能だ。【参加登録は前日がお勧め】初日の参加登録は混雑が予定されるが、会期前日の3月15日（木）14：00～21：00であれば、博多駅10FのJR博多シティ会議室でも参加受付が可能 （ただし、日本循環器学会会員、非会員医師および医療関係者のみの受付）。前日の夜に早めの受付を済ませておくことで、初日から時間を有効に使えるのではないだろうか。第76回日本循環器学会学術集会（JCS）を開催初日から満喫し、会場で有意義な時間を過ごすための手段としてご提案したい。 《関連コンテンツ》「ケアネットフラッシュ」3月16日～開催！第76回JCSの見どころhttp://www.carenet.com/utility/carenetflash/movie/04.html（ケアネット　佐藤寿美）

リチウム治療は、尿濃縮能の低下、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、体重増加のリスクを増大させるが、腎機能には臨床的に重大な影響を及ぼさないことが、英国・オックスフォード大学のRebecca F McKnight氏らの検討で示された。リチウム（商品名：リーマスほか）は気分障害の有効な治療薬として広範に使用されている。リチウムの安全性への関心は高いが、有害事象のエビデンスに関する適正な統合解析は行われていないという。Lancet誌2012年2月25日号（オンライン版2012年1月20日号）掲載の報告。リチウムの毒性プロフィールをメタ解析で評価研究グループは、臨床的に有益と考えられるリチウムの毒性プロフィールについて、系統的なレビューとメタ解析を行った。オンラインデータベース、専門誌、文献リスト、教科書、学術会議の抄録を検索し、気分障害でリチウムを投与された患者に関する無作為化対照比較試験、コホート試験、症例対照試験、症例報告のエビデンスを収集した。主要評価項目は、腎、甲状腺、副甲状腺の機能のほか、体重の変化、皮膚や毛髪の障害、催奇形性などとした。先天性奇形への影響は不明、治療中は血中カルシウム濃度の測定を385試験が解析の対象となった。糸球体濾過量は平均で6.22mL/分低下し［95％信頼区間（CI）：－14.65～2.20、p＝0.148］、尿濃縮能は正常上限値の15％の低下を示した（加重平均差：－158.43mOsm/kg、95％CI：－229.78～－87.07、p＜0.0001）。リチウムは腎不全のリスクを増大させる可能性があるが、絶対リスクは小さかった［腎機能代替療法を要した患者は0.5％（18/3、369例）］。プラセボに比べ、リチウムは甲状腺機能低下症の発生率を有意に増加させ［オッズ比（OR）：5.78、95％CI：2.00～16.67、p＝0.001］、甲状腺刺激ホルモンは平均4.00iU/mL（95％CI：3.90～4.10、p＜0.0001）増加した。また、血中カルシウム（＋0.09mmol/L、95％CI：0.02～0.17、p＝0.009）および副甲状腺モルモン（＋7.32pg/mL、95％CI：3.42～11.23、p＜0.0001）が有意に増加した。リチウム治療を受けた患者は、プラセボに比し体重が有意に増加した（OR：1.89、95％CI：1.27～2.82、p＝0.002）が、オランザピンに比べれば有意に低かった（OR：0.32、95％CI：0.21～0.49、p＜0.0001）。先天性奇形、脱毛、皮膚障害のリスクの増加は認めなかった。著者は、「リチウムは、尿濃縮能の低下、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、体重増加のリスクを増大させた。臨床的に重大な腎機能の低下は認めず、末期腎不全のリスクは低かった」と結論し、「妊娠中はリチウム治療を中止した妊婦が多いため、先天性奇形への影響は不明である。副甲状腺機能亢進症のリスクが高いことは一貫性のある結果であり、治療前や治療中に血中カルシウム濃度の検査を行うべきである」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

治療を終えたがん患者では、運動によってQOLの改善を含め種々の好ましい効果が得られることが、中国・香港大学のDaniel Y T Fong氏らの検討で示された。がんサバイバー（cancer survivor）は、治療終了後に診断前と同等の生活を期待するが、治療の影響で疲労感が増大したり、身体活動性やQOLが低下することが多い。がん治療を完遂した患者における運動の効果に関する最近のメタ解析では、試験の不均一性の増大が指摘されており、その原因は異なるドメインあるいは異なる方法でアウトカムを評価した試験が混在しているためだという。BMJ誌2012年2月18日号（オンライン版2012年1月31日号）掲載の報告。治療を終えたがん患者における運動の効果を評価研究グループは、がん治療を完遂した成人がん患者における運動の効果を評価するために、無作為化対照比較試験のメタ解析を行った。2名の研究者が別個に、データベース（CINAHL、Google Scholar）を検索し、メタ解析や総説の文献を調査して、試験データの抽出と試験の質の評価を行った。対象は、ホルモン療法を除くがん治療を受けた成人患者における運動の効果を評価した無作為化対照比較試験であった。34試験を解析、22試験は乳がん患者が対象34の無作為化対照比較試験が解析の対象となり、そのうち22試験（65％）が乳がん患者に関するものであった。多くが有酸素運動の効果を評価した試験で、筋力トレーニングを加えた試験もあった。運動期間（中央値）は13週（3～60週）で、多くの試験が無運動群を対照群としていた。乳がん患者の試験では、運動によりインスリン様成長因子（IGF）-1、ベンチプレス、レッグプレス、疲労、うつ状態、QOLの改善が得られた。他の癌種の試験を統合すると、体格指数（BMI）、体重、最大酸素消費量、最大パワー出力、6分間歩行距離、右手握力、QOLの有意な改善効果が認められた。試験の不均一性の原因としては、年齢、試験の質、試験の規模、運動のタイプや期間が考えられた。本研究の結論には出版バイアスの影響はなかった。著者は、「運動は、治療を終えた乳がん患者の生理機能、身体組成、身体機能、心理的なアウトカム、QOLに良好な効果を示した。乳がん以外のがん患者でも、運動はBMIや体重の減少などとともにQOLを改善し、好ましい効果が確認された」とまとめている。（菅野守：医学ライター）