2022年に発表、論文化された造血器腫瘍の重要トピックを大阪医療センター 柴山 浩彦氏が一挙に解説。今年の造血器腫瘍領域におけるプラクティスチェンジの要点がわかる。1）Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell Lymphoma. （Tilly H, et al. N Engl J Med. 2022;386:351-363.）未治療のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対する標準治療は、2000年代初頭に抗CD20抗体薬のリツキシマブが登場して以降、CHOP療法と併用するR-CHOP療法が、約20年間、標準治療であった。これまで、さまざまな治療法がR-CHOPと比較されてきたがR-CHOPを凌駕する治療法はなかった。抗CD79ｂ抗体にリンカーを介してMMAEを結合した抗体薬物複合体のポラツズマブ ベドチン（Pola）をオンコビンと入れ替えたPola-R-CHP療法を二重盲検法でR-CHOPと比較したPOLARIX試験において、主要評価項目のPFSについて有意にPola-R-CHP療法が優る結果が示された。本試験の結果を基に、日本でも未治療DLBCLに対し、Pola-R-CHP療法が保険適応となり、新たな標準治療となる可能性が示された。2）Overall survival with brentuximab vedotin in stage III or IV Hodgkin’s lymphoma.（Ansell SM, et al. N Engl J Med. 2022;387:310-320.）未治療の進行期ホジキンリンパ腫に対し、標準治療であったABVD療法と、抗CD30抗体にリンカーを介してMMAEを結合した抗体薬物複合体のブレンツキシマブ ベドチン（アドセトリス）をブレオマイシンと入れ替えたA-AVD療法を比較した試験（ECHELON-1試験）にて、主要評価項目のmodified PFSは有意にA-AVD療法が優り、その結果は、NEJM誌に報告された。この結果によって、日本では未治療ホジキンリンパ腫に対するA-AVD療法が保険適用で使用可能となっている。その後、ECHELON-1試験は6年間のフォローアップが実施され、全生存期間（OS）についても、有意にA-AVDを受けた患者群がABVDを受けた患者群よりも優れていることが示された。この結果によって、A-AVD療法は未治療の進行期ホジキンリンパ腫に対する真の標準治療とみなすことができると考えられた。3）Ibrutinib plus bendamustine and rituximab in untreated mantle-cell lymphoma.（Wang ML et al. N Engl J Med. 2022;386:2482-2494.）Efficacy and safety of ibrutinib combined with standard first-line treatment as substitute for autologous stem cell transplantation in younger patients with mantle cell lymphoma: results from randomized triangle trial by the European MCL network.（ASH 2022 ＃1：プレナリー演題)再発・難治のマントル細胞リンパ腫（MCL）に対し、BTK阻害薬のイブルチニブは、保険適用での単剤治療が認められている。自家移植併用大量化学療法の適応とならない高齢未治療MCLに対し、BR療法との併用の第III相試験（プラセボとの比較、SHINE試験）の結果が約7年のフォローアップののちに2022年のASCOにて発表され、NEJM誌にpublishされた。主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）においてイブルチニブ併用群が有意に優れているという結果であった。同様に、自家移植の適応となる未治療MCLに対し、自家移植を行わずとも、イブルチニブをR-CHOP/R-DHAP療法に併用し、その後、イブルチニブの維持療法を行うことで、FFS、OSともに差がみられなかったという結果が2022年ASHにおいてプレナリー演題として報告された。以上の2試験の結果、未治療MCLに対してはイブルチニブ併用の化学療法ののち、イブルチニブを維持療法として継続する治療が新たな標準治療となることが示された（日本では、2022年12月10日時点で未治療MCLに対するイブルチニブは未承認）。4）Triplet therapy, transplantation, and maintenance until progression in myeloma.（Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2022;387:132-147.）自家移植併用メルファラン大量化学療法（Auto）の適応となる未治療多発性骨髄腫患者においては、ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメサゾン併用療法（VRD療法）を3～4サイクル行い、自家末梢血幹細胞採取を行ったあと、Autoを行い、その後、レナリドミドやイキザゾミブによる維持療法を行うのが標準療法とされている。本試験（DETERMINATION試験）では、VRDを8サイクル行い、その後レナリドミドの維持療法を行う群と、3サイクル後にAutoを行い、その後2サイクルのVRDを追加したあとレナリドミドの維持療法を行う群にランダム化し、PFS、奏効率、OSを比較している。その結果、主要評価項目のPFSではAutoを行った群で有意に優れていたがCR以上の奏効率、OSには差を認めなかった。この試験の結果から、Up-frontのAuto治療は、全患者に画一的に行うより、患者ごとに決定することも許容されることが示された。5）Treatment of adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic Leukemia-from intensive chemotherapy combinations to chemotherapy-free regimens: A review.TKIが登場し、Ph+ALLの治療成績は格段に向上した。現在の未治療Ph+ALLの標準治療は、TKIと化学療法の併用治療を行い、血液学的寛解を得たのちに、適格症例においては同種移植を行うこととなっている。最近になって、TKI（ダサチニブやポナチニブ）とCD3XCD19二重抗体薬のブリナツモマブを併用したケモフリー治療によるPh+ALLに対する良好な治療成績が報告されている。本論文では、それらの臨床試験の結果をレビューしており、第１寛解期における同種移植の役割を疑問視している。今後、TKI＋ブリナツモマブのケモフリーレジメンによる治療で、分子学的寛解が得られた場合は、従来の化学療法や同種移植は不要となる可能性が示唆されている。6）Second-line Tisagenlecleucel or standard care in aggressive B-cell lymphoma. （Bishop MR, et al. N Engl J Med. 2022;386:629-639.）Axicabtagene Ciloleucel as second-line therapy for large-B cell lymphoma.（Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022; 386:640-654.）Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. （Kamdar M, et al. Lancet. 2022;399:2294-2308.）再発・難治性DLBCLに対し、現在、日本では3種類のCD19-CAR-T細胞治療（Tisa-cel、Axi-celLiso-cel）を保険適用で行うことができる。それぞれのCAR-T治療をDLBCLの標準的2次治療（自家移植併用大量化学療法：Auto）と比較する試験が実施され、その結果が発表された。対象となる患者背景に違いを認めたり、標準治療群で、実際に、Autoが実施できた患者の割合が異なったりしており、これらの試験を横並びに比較することはできないが、主要評価項目のEFS（Event-free survival）において、Axi-celとLiso-celは標準治療群よりも有意に優れていたが、Tisa-celは差がなかった。これらの試験結果より、一部の患者において、2次治療としてのCAR-T治療の有用性が認められることが明らかとなったが、CAR-T治療は高額であり、実施できる施設も限られていることから、どのような患者に2次治療としてCAR-T治療を行うべきか、今後の実臨床での症例の蓄積を待つ必要がある。7）Treatment outcomes after undetectable MRD with first-line ibrutinib (Ibr) plus venetoclax (Ven): Fixed duration treatment (placebo) versus continued Ibr with up to 5 years median follow-up in the CAPTIVATE study.（ASH 2022 #92）CLLの治療において、BTK阻害薬（イブルチニブやアカラブルチニブ）単剤治療が、抗CD20抗体と化学療法薬を組み合わせた免疫化学療法よりもPFSやOSが優れていることが示されている。ただし、BTK阻害薬単剤治療では、深い奏効が得られることは稀であり、長い期間治療を継続する必要がある。BTK阻害薬のイブルチニブとBCL-2阻害薬のベネトクラクスを併用することで、約1年間の固定期間の治療で、MRD陰性の深い奏効が得られ、MRD陰性が得られた症例では、継続治療が不要であることが、本年のASHにおいて、4～5年のフォローアップのデータとして示された。今後、とくに、若年のCLL患者に対しては、BTK阻害薬、BCL-2阻害薬、さらに抗CD20抗体薬を併用するケモフリーレジメンで、約1年程度の固定期間の治療を行い、MRD陰性を目指す治療法が標準治療となる可能性が示された。

　1次治療に抵抗性を示すなど、アグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫に対し、2次治療としてのチサゲンレクルユーセルは、標準治療（救援療法）に対して優越性を示さなかった。米国・シカゴ大学のMichael R. Bishop氏らが行った国際的な第III相無作為化試験で示された。同患者では、1次治療に抵抗性または同治療後12ヵ月以内に病勢進行が認められた場合の転帰は不良とされる。今回の結果を受けて著者は、「どの患者がいずれのアプローチから最大の利益を得ることができるのか、さらなる研究が必要である」と述べている。NEJM誌オンライン版2021年12月14日号掲載の報告。18歳以上の患者322例を対象に、国際無作為化比較試験　研究グループは2019年5月31日～2021年1月8日にかけて、18ヵ国65医療施設で1次治療に抵抗性、または同治療後12ヵ月以内に病勢進行が認められたアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫の18歳以上の患者322例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはチサゲンレクルユーセル＋オプショナルでのブリッジング療法を（チサゲンレクルユーセル群）、もう一方には救援化学療法と自家造血幹細胞移植（HSCT）を行った（標準治療群）。　主要評価項目は無イベント生存で、無作為化から12週以降の評価時における、病勢安定または病勢進行、死亡までの期間と定義した。もし定義したイベントが、12週の評価時またはそれ以降に発生した場合には、チサゲンレクルユーセル群へのクロスオーバーが認められた。無イベント生存期間中央値は、両群ともに3.0ヵ月　ベースラインでのハイグレードリンパ腫患者の割合は、チサゲンレクルユーセル群（24.1％）が標準治療群（16.9％）より高率で、またPrognostic Indexスコアが2以上の患者の割合もチサゲンレクルユーセル群（65.4％）が標準治療群（57.5％）より高率だった。チサゲンレクルユーセル群の実薬投与の割合は95.7％で、標準治療群で自家HSCTを受けたのは32.5％だった。また、白血球除去療法からチサゲンレクルユーセル注入までの期間中央値は52日だった。　6週時点でリンパ腫の進行が認められたのは、チサゲンレクルユーセル群25.9％、標準治療群13.8％だった。無イベント生存期間の中央値は、両群ともに3.0ヵ月だった（チサゲンレクルユーセル群のイベントまたは死亡に関するハザード比[HR]：1.07、95％信頼区間[CI]：0.82～1.40、p＝0.61）。奏効が認められたのは、チサゲンレクルユーセル群46.3％、標準治療群42.5％だった。　なお、有害事象による死亡が、チサゲンレクルユーセル群で10例、標準治療群で13例報告された。

　臓器横断的ながん治療薬として本邦で2剤目となる低分子チロシンキナーゼ阻害薬エヌトレクチニブ（商品名：ロズリートレク）が販売開始したことを受け、９月5日、都内でメディアセミナー（主催：中外製薬）が開催された。吉野 孝之氏（国立がん研究センター東病院 消化管内科長）が登壇し、同剤の臨床試験結果からみえてきた特徴と、遺伝子別がん治療の今後の見通しについて講演した。　エヌトレクチニブは、2018年3月に先駆け審査指定を受け、2019年6月に「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がん」を適応症とした承認を世界で初めて取得した。すでに承認・販売されているMSI-H固形がんへのペムブロリズマブの適応が、標準的治療が困難な場合に限られるのに対し、NTRK融合遺伝子陽性固形がんであれば治療歴および成人・小児を問わないことが特徴。遺伝子検査にはコンパニオン診断薬として承認されたFoundationOne CDxがんゲノムプロファイルを用いる。がん種ごとの陽性率は？　NTRK融合遺伝子陽性率をがん種ごとにみると、成人では唾液腺分泌がん（80～100％）1,2)、乳腺分泌がん（80～100％）3-6)などの希少がんで多く、非小細胞肺がん（0.2～3.3％）7,8)や結腸・直腸がん（0.5～1.5％）7,9-10)、浸潤性乳がん（0.1％）7)などでは少ない。しかし患者の絶対数を考えると、1％であっても相当数の患者がいるという視点も持つ必要があると吉野氏は指摘した。　一方、小児では、乳児型線維肉腫（87.2～100％）11-14)、3歳未満の非脳幹高悪性度神経膠腫（40％）15)など陽性率の高いがん種が多く、同氏は「小児がんへのインパクトはとくに大きい」と話した。治療開始後“早く・長く効く”こと、脳転移への高い有効性が特徴　今回の承認は、成人に対する第II相STARTRK-2試験および小児に対する第Ib相STARTRK-NG試験の結果に基づく。STARTRK-2試験は、NTRK1/2/3、ROS1またはALK遺伝子陽性の局所進行/転移性固形がん患者を対象としたバスケット試験。このうち、とくにNTRK陽性患者で著明な効果が確認され、今回の迅速承認につながった経緯がある。　NTRK有効性評価可能集団は51例。肉腫が13例と最も多く、非小細胞肺がん9例、唾液腺分泌がんおよび乳がんが6例ずつ、甲状腺がんが5例、大腸がん・膵がん・神経内分泌腫瘍が3例ずつと続く。また、何らかの治療歴がある患者が約6割を占めていた。主要評価項目である奏効率（ORR）は56.9％、4例で完全奏功（CR）が確認された。本試験結果だけでは母数が少ないが、がん種ごとに有効性の大きな差はないと評価されている。吉野氏は、とくに奏効例のスイマープロットに着目。初回検査の時点で奏効が確認された症例、治療継続中の症例が多く、「奏功例では早く長く効くことが特徴」と話した。また、ベースライン時の患者背景として、脳転移症例が11例含まれることにも言及。評価対象となった10例での成績は、頭蓋内腫瘍奏効率50％、2例でCRが確認されている。　Grade3以上の有害事象は多くが5％以下と頻度が低く、貧血が10.7％、体重増加が9.7％でみられた。同氏は、「総じて、副作用は非常に軽いといえる」と述べた。3学会合同、臓器横断的ゲノム診療のガイドラインを発行予定　小児・青年期対象のSTARTRK-NG試験においても、エヌトレクチニブの高い有効性が確認されている（ORR：100％）。5例はCNS原発の高悪性度の腫瘍で、うち2例でCRが確認された。周辺組織への浸潤が早い小児がんにおいて、非常に大きなインパクトのある治療法と吉野氏は話し、「どのタイミングで、どんな患者に検査を行い、薬を届けていくかを標準化していく必要がある」とした。　今回の承認を受け、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会、日本小児血液・がん学会は合同で、『成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ゲノム診療のガイドライン（案）』をホームページ上で公開、パブコメの募集を行った。同ガイドラインは、今回のエヌトレクチニブ承認を受け、2019年3月公開の『ミスマッチ修復機能欠損固形がんに対する診断および免疫チェックポイント阻害薬を用いた診療に関する暫定的臨床提言』を改訂・進化させた内容となっている。「NTRK融合遺伝子の検査はいつ行うべきか？」など、NTRK融合遺伝子の検査・治療についてもCQが設けられ、実践的な診断基準として知見が整理される。　最後に、同氏はこれまで消化器がん・肺がん領域を対象として行ってきたSCRUM-Japanのがんゲノムスクリーニングプロジェクトが、2019年7月からすべての進行固形がん患者を対象に再スタートしたことを紹介（MONSTAR-SCREEN）16)。リキッドバイオプシーおよび便のプロファイリング（マイクロバイオーム）を活用しながら、臓器によらないTumor-agnosticなバスケット型臨床試験を実施していくという（標的はFGFR、HER2、ROS1）。承認申請に使用できる前向きレジストリ研究を推進させ、全臓器での治療薬承認を早めていきたいと語り、講演を締めくくった。■参考1）Skalova A, et al.Am J Surg Pathol. 2016;40:3-13.2）Bishop JA, et al.Hum Pathol. 2013;44:1982-8.3）Del Castillo M, et al. Am J Surg Pathol. 2015;39:1458-67.4）Makretsov N, et al. Genes Chromosomes Cancer. 2004;40:152-7.5）Tognon C, et al. Cancer Cell. 2002;2:367-76.6）Lae M, et al. Mod Pathol. 2009;22:291-8.7）Stransky N, et al. Nat Commun. 2014;5:4846.8）Vaishnavi A, et al. Nat Med. 2013;19:1469-1472.9）Ardini E, et al. Mol Oncol. 2014;8:1495-507.10）Creancier L, et al. Cancer Lett. 2015;365:107-11.11）Knezevich SR, et al. Nat Genet. 1998;18:184-7.12）Rubin BP, et al. Am J Pathol. 1998;153:1451-8.13）Bourgeois JM, et al. Am J Surg Pathol. 2000;24:937-46.14）Chiang S, et al. Am J Surg Pathol. 2018;42:791-798.15）Wu G, et al. Nat Genet. 2014;46:444-450.16）国立がん研究センターSCRUM-Japan/MONSTAR-SCREEN

　小児骨形成不全症に対する経口リセドロン酸の安全性と有効性を検討した結果、骨密度の増大、骨折の初発・再発リスクの減少が認められ、忍容性も良好であったことが、英国・シェフィールド小児病院のNick Bishop氏らによる多施設共同無作為化並行群間二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告された。小児骨形成不全症に対しては、しばしばビスホスホネート製剤の静注投与が行われているが、定期的な入院治療を要するなど利便性、コスト面、また患児に与える精神的ストレスなどが大きい。経口治療はQOLの大きな改善につながるとして期待されているが、従来のビスホスホネート製剤を用いた試験では骨折リスクの改善が示されなかった。Lancet誌オンライン版2013年8月5日号掲載の報告より。13ヵ国20施設でプラセボ対照無作為化試験　Bishop氏らは、第三世代のビスホスホネート製剤であるリセドロン酸の、小児の疾患における安全性および有効性を評価することを検討目的とした。試験は、骨形成不全症を有する骨折リスクの高い4～15歳の小児（13ヵ国20施設で登録）を、リセドロン酸1日１回投与（2.5または5mg）群とプラセボ群に無作為に割り付け1年間投与を行い評価した。　試験の割り付けについては患児、研究者、試験参加施設スタッフともに知らされなかった。また全患児はその後2年間、非盲検でリセドロン酸投与を受けた。　主要有効性エンドポイントは、腰椎二次元骨密度（BMD）の1年の変化（％）であった。主要有効性エンドポイントの解析はANCOVA（analysis of covariance:共分散分析）にて行われた（治療、年齢群、施設、ベースライン共変量を考慮）。解析はintention-to-treat（ITT）法に基づき、無作為化され割り付けられた治療を1回以上受けたすべての被験者を組み込んだ。治療の選択肢とみなすべき　無作為化を受けたのは147例で、97例がリセドロン酸群に、50例がプラセボ群に割り付けられた。このうち治療を受けなかった患児を除く各群94例と49例についてITT解析を行った。　ベースライン時の両群の人口統計学的特性や腰椎二次元BMDは類似していた。ただし平均ボディBMD Zスコアは、リセドロン酸群－1.42、プラセボ群－1.82だった。治療コンプライアンスは、プラセボ対照試験期間およびその後の非盲検試験期間とも同様だった。　結果、1年時点の腰椎二次元BMDは、平均値でリセドロン酸群が16.3％増加したのに対し、プラセボ群は7.6％だった（格差：8.7％、95％信頼区間[CI]：5.7～11.7、p＜0.0001）。臨床的骨折の発生は、リセドロン酸群は29/94例（31％）であったのに対し、プラセボ群は24/49例（49％）だった（p＝0.0446）。　2年、3年時の非盲検試験期間の臨床骨折発生は、本試験スタート時からリセドロン酸投与を受けていた群では46/87例（53％）が報告された。一方、プラセボを受け続けていた群では32/49例（65％）の報告だった。　一方、有害事象の発生は、上部消化管や筋骨格系の有害事象の頻度を含め両群で同程度であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「骨形成不全症の小児に対する経口リセドロン酸の投与は、BMDを増大し、初発・再発の骨折リスクを減少した。また、概して忍容性は良好であった。リセドロン酸は、小児骨形成不全症の治療の選択肢とみなすべきであろう」と結論している。

米国で、医療訴訟（賠償金支払済み分）について外来と入院で比較したところ、2009年における件数は、ほぼ同等であることが明らかにされた。米国・コーネル大学医学部（Weill Cornell Medical College）公衆衛生部門のTara F. Bishop氏らが、2005～2009年のNational Practitioner Data Bankの記録を基に調べ明らかにしたもので、JAMA誌2011年6月15日号で発表した。外来での医療訴訟の実態を分析することで、外来で重大イベントがどれぐらい、どの程度発生しているかを知り得るとして本研究を行ったという。2005年から2009年で、賠償金支払済み外来訴訟の件数が41.7％から43.1％へ研究グループは、入院および外来でのそれぞれの医療訴訟（賠償金支払済み）の件数、割合、種類ついて報告し比較を行った。後ろ向き解析にて、入院と外来での医療訴訟の傾向、特性、要因を、賠償金額と関連させながら評価した。結果、2009年に医師からの賠償金支払いが確認された医療訴訟件数は、全体で1万739件だった。そのうち、入院に関するものが4,910件（47.6％、95％信頼区間：46.6～48.5）、外来に関するものが4,448件（43.1％、同：42.1～44.0）、入院・外来両方へ行われたものが966件（9.4％、同：8.8～9.9）だった。賠償金が支払われた医療訴訟のうち、外来医療の占める割合は、2005年の41.7％から2009年の43.1％へと、わずかだが有意な増加傾向がみられた（p＜0.001）。訴訟理由の筆頭、外来は診断ミス、入院は手術ミス訴訟の理由についてみたところ、外来で最も多かったのは診断に関するもので45.9％だったのに対し、入院では手術に関するものが最も多く34.1％だった。外来・入院ともに、医療ミスによるアウトカムで最も多かったのは、重篤な損傷と死亡だった。賠償金の平均支払い額は、入院36万2,965ドル（95％信頼区間：34万8,192～37万7,738ドル）に対し、外来が29万111ドル（同：27万8,289～30万1,934ドル）で、入院が有意に高額だった（p＜0.001）。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）