狭小弁輪を伴う重症大動脈弁狭窄症患者において、バルーン拡張型弁を使用した経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）に対する自己拡張型弁を使用したTAVRの12ヵ月時点の臨床アウトカムに関する非劣性、および生体弁機能不全に関する優越性が検証された。米国・ペンシルベニア大学のHoward C. Herrmann氏らSMART Trial Investigatorsが、13ヵ国83施設で実施した無作為化試験「SMall Annuli Randomized To Evolut or SAPIEN Trial：SMART試験」の結果を報告した。狭小弁輪を伴う重症大動脈弁狭窄症患者は、TAVR後に弁の血行動態が低下し、心血管系臨床アウトカムが不良となるリスクが報告されていた。NEJM誌オンライン版2024年4月7日号掲載の報告。2つの主要複合エンドポイントを評価　研究グループは、症候性重症大動脈弁狭窄症で大動脈弁輪面積が430mm2以下の患者を、自己拡張型弁（Evolut PRO/PRO+/FX、Medtronic製）を用いるTAVR群、またはバルーン拡張型弁（SAPIEN 3/3 Ultra、Edwards Lifesciences製）を用いるTAVR群に、1対1の割合で無作為に割り付け、5年間追跡した。　主要エンドポイントは、12ヵ月時の死亡、後遺障害を伴う脳卒中または心不全による再入院の複合（非劣性を評価、非劣性マージン8％）、ならびに12ヵ月時の生体弁機能不全（大動脈弁平均圧較差20mmHg以上、重症prosthesis-patient mismatch［PPM］または中等症以上の大動脈弁逆流症、臨床的弁血栓症、心内膜炎、大動脈弁の再インターベンション）を測定する複合エンドポイント（優越性を評価、片側α＝0.025）とした。　2021年4月～2022年9月に737例が無作為化され、このうち716例がTAVRを受け（as-treated集団）、解析対象集団に組み込まれた。患者背景は、平均年齢80歳、女性が87％、米国胸部外科医学会予測死亡リスク（STS-PROM）スコアの平均値は3.3％であった。自己拡張型弁のバルーン拡張型弁に対する非劣性および優越性を検証　第1の主要エンドポイントである12ヵ月時の死亡、後遺障害を伴う脳卒中または心不全による再入院の複合イベントの発生率（Kaplan-Meier推定値）は、自己拡張型弁群9.4％、バルーン拡張型弁群10.6％であった（群間差：－1.2％、90％信頼区間[CI]：－4.9～2.5、非劣性のp＜0.001）。　第2の主要エンドポイントである12ヵ月時の生体弁機能不全の発生率（Kaplan-Meier推定値）は、自己拡張型弁群9.4％、バルーン拡張型弁群41.6％であった（群間差：－32.2％、95％CI：－38.7～－25.6、優越性のp＜0.001）。　副次エンドポイントについては、12ヵ月時の大動脈弁平均圧較差が自己拡張型弁群で7.7mmHg、バルーン拡張型弁群で15.7mmHg、平均有効弁口面積がそれぞれ1.99cm2および1.50cm2、血行動態的構造的弁機能不全の発生率が3.5％および32.8％、女性における生体弁機能不全の発生率は10.2％および43.3％であった（すべてp＜0.001）。また、30日時点の中等度または重症PPMは、自己拡張型弁群で11.2％、バルーン拡張型弁群で35.3％に認められた（p＜0.001）。　主な安全性エンドポイントは、両群で類似していた。

　手術リスクが低～中等度の症候性重症大動脈弁狭窄症患者において、経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）は外科的大動脈弁置換術（SAVR）に対して、1年時の全死因死亡または脳卒中の複合アウトカムに関して非劣性であることが示された。ドイツ・ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターのStefan Blankenberg氏らが、同国の38施設で実施した医師主導の無作為化非劣性試験「DEDICATE-DZHK6試験」の結果を報告した。TAVIとSAVRの両方が適応となる手術リスクが低い症候性重症大動脈弁狭窄症患者では、日常診療における適切な治療戦略に関するデータが不足していた。NEJM誌オンライン版2024年4月8日号掲載の報告。1,414例を無作為化、1年時の死亡・致死的/非致死的脳卒中の複合を比較　研究グループは、65歳以上の症候性重症大動脈弁狭窄症で、各施設の学際的なハートチームの臨床評価に基づく手術リスクが低～中等度、かつTAVIまたはSAVRの両方に適格であると判断された患者を、TAVI群またはSAVR群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　TAVIでは経大腿動脈アクセスが推奨されたが、代替アクセスも可能であった。また、SAVRでは、術者の裁量で外科的アクセス（胸骨切開または低侵襲アプローチ）が選択された。　主要アウトカムは、1年時の全死因死亡、致死的または非致死的脳卒中の複合とし、ITT解析を行った。　2017年5月～2022年9月に計1,414例が無作為化された（TAVI群701例、SAVR群713例）。患者の平均（±SD）年齢は74±4歳で、男性が790例（57％）、米国胸部外科医学会予測死亡リスク（STS-PROM）スコア中央値は1.8％（外科的低リスク）であった。1年時の主要アウトカム、TAVIはSAVRに対して非劣性　主要アウトカムである1年時の複合イベントの発生率（Kaplan-Meier推定値）は、TAVI群5.4％、SAVR群10.0％であり、死亡または脳卒中のハザード比（HR）は0.53（95％信頼区間[CI]：0.35～0.79、非劣性のp＜0.001）であった。　副次アウトカムについては、全死因死亡の発生率がTAVI群2.6％、SAVR群6.2％（HR：0.43、95％CI：0.24～0.73）、脳卒中の発生率がそれぞれ2.9％、4.7％（0.61、0.35～1.06）であった。　治療直後処置合併症は、TAVI群で1.5％、SAVR群で1.0％にみられた。大出血または生命を脅かす出血の発生率はそれぞれ4.3％、17.2％であった（HR：0.24、95％CI：0.16～0.35）。

　医師の事務作業負担は、診察する患者の数を増やす上で妨げとなっているが、人工知能（AI）プログラムのChatGPT-4（以下、ChatGPT）を活用することで、その負担を効果的に軽減できる可能性が新たな研究で示唆された。ChatGPTは医師の10倍の速さで患者の退院時報告書を作成し、両者の作成した報告書の記述内容の質は専門家パネルにより同等と判断されたという。ウプサラ大学病院（スウェーデン）の整形外科医であるCyrus Broden氏らによるこの研究結果は、「ActaOrthopaedica」に3月21日掲載された。　この研究では、実際の症例に近い架空の整形外科症例の診療録を基に、整形外科医（若手の整形外科医と経験やスキルが高度な整形外科レジデント）とChatGPTにそれぞれの症例の退院時報告書を作成させ、その内容の質と効率性を15人の専門家パネルに評価してもらった。　その結果、整形外科医が作成した退院時報告書とChatGPTが作成した退院時報告書は、質の上では同等であると評価された。しかし、ChatGPTは整形外科医の10倍のスピードで報告書を作成していた。また、報告書の中のハルシネーション（事実とは異なる情報）の数は、ChatGPTが作成した報告書の中で4つ、整形外科医が作成した報告書の中では6つ見受けられた。　Broden氏らは、「これらの結果は、人間の整形外科医とChatGPTが作る退院時報告書は質の上では同等であるが、ChatGPTは人間の10倍の速さで書類を作成できることを明示するものだ」と話している。　研究グループは今後、1,000人の本物の患者の医療記録を用いたより大規模な研究で、医師の事務作業負担をAIが軽減できるかを検証する予定である。Broden氏は、「これは、多くの協力者を巻き込む、興味深く、多大なリソースを必要とするプロジェクトになるだろう。われわれはすでに、研究開始に必要な全てのデータ管理と機密保持の要件を満たすために精力的に取り組んでいるところだ」と話している。　Broden氏は、「事務作業は医師にとって悩みの種であり、患者を診る時間を奪い、医師のストレスレベルを高める原因となっている」と指摘する。そして、「何年もの間、医療の効率化をいかに図るかが議論の的となってきたが、生成AIとモデリング言語の進歩のおかげで、医療従事者の管理負担が軽減される可能性が芽生えた。これにより、医師は患者により多くの時間を割くことができるようになるだろう」と話している。

　パクリタキセルを用いた薬剤溶出性バルーン（商品名：Agent、 ボストン・サイエンティフィックジャパン）が、再狭窄に対する治療においてFDAで認可を受けるに当たり、通常のバルーンと比較するRCTが行われた。1次エンドポイントは、1年のIschemia-driven target lesion failureであり、予想通り、通常のバルーンでの28.6％のイベント発生率と比較し、Agentバルーンは17.9％と有意にイベント発生率は低く、これを受けて米国においてFDAで認可が得られた。　本邦では、2013年以降ビー・ブラウンのSeQuent Pleaseシリーズが、薬剤溶出性バルーンとして広く使われてきたが、こちらとAgentとを直接比較したAGENT Japan SV試験において、いずれの群もイベント発生率が低く、非劣性が示されることで、承認を受けている。　より新しい世代のバルーンを用いたボストン・サイエンティフィックジャパンのAgentは、通過性も良く、今まで治療が困難であった高度屈曲病変や、高度石灰化病変などにも使用が可能となることが予想される。一方で臨床研究に登録されるような症例は、そのような高リスク病変での治療は含まれておらず、その有用性については今後の知見が待たれる。さらには、これらのような薬剤溶出性バルーンを用いることで、その安全性が確認されれば、ステント留置に伴う遠隔期リスクが懸念される若年症例や、塞栓症リスクが高い症例において、ステント植え込みを行わないstrategyが可能となるかもしれない。

　肥満に関連した左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）と2型糖尿病を有する患者に対し、セマグルチドの週1回投与はプラセボ投与と比較し、1年時点で心不全関連の症状と身体的制限の軽減、および体重減少が大きかった。米国・Saint Luke's Mid America Heart InstituteのMikhail N. Kosiborod氏らSTEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigatorsが、616例を対象とした無作為化試験の結果を報告した。肥満症と2型糖尿病は、HFpEF患者では一般的にみられ、症状の負荷が大きいことが特徴であるが、2型糖尿病を有する肥満に関連したHFpEFを標的とする治療法は、これまで承認されていない。NEJM誌2024年4月18日号掲載の報告。KCCQ-CSSと体重の変化を比較　研究グループは、BMI値が30以上で2型糖尿病を有するHFpEF患者を無作為に1対1の割合で2群に分け、セマグルチド（2.4mg）を週1回、またはプラセボをそれぞれ52週間投与した。　主要エンドポイントは、カンザスシティ心筋症質問票の臨床サマリースコア（KCCQ-CSS：0～100で数値が高いほど症状と身体的制限が少ない）のベースラインからの変化量、体重のベースラインからの変化率だった。　検証的副次エンドポイントは、6分間歩行距離の変化量と、階層的複合エンドポイント（死亡、心不全イベント、KCCQ-CSSの変化量の差、6分間歩行距離の変化量の差など）、およびC反応性蛋白（CRP）値の変化だった。KCCQ-CSS変化量平均値、セマグルチド群は13.7点、プラセボ群6.4点　2021年6月15日～2022年8月19日に計616例が無作為化された（セマグルチド群310例、プラセボ群306例）。52週時点で投与を受けていた（各群260例）被験者において、セマグルチドの計画用量2.4mgで投与を受けていた被験者は209例（80.4％）、プラセボの同用量投与被験者は248例（95.4％）であった。被験者の年齢中央値は69歳、女性が44.3％、BMI中央値は36.9、KCCQ-CSS中央値は59.4点、6分間歩行距離中央値は280mだった。　KCCQ-CSS変化量の平均値は、セマグルチド群13.7点、プラセボ群が6.4点だった（推定群間差：7.3点、95％信頼区間[CI]：4.1～10.4、p＜0.001）。体重の変化率の平均値は、それぞれ－9.8％、－3.4％だった（推定群間差：－6.4％ポイント、95％CI：－7.6～－5.2、p＜0.001）。　検証的副次エンドポイントの結果も、セマグルチド群がプラセボ群より良好だった。6分間歩行距離の変化量は、群間差の推定値14.3m（95％CI：3.7～24.9、p＝0.008）、階層的複合エンドポイントのwin ratioは1.58（95％CI：1.29～1.94、p＜0.001)、CRP値の変化に対する治療間比の推定値は0.67（95％CI：0.55～0.80、p＜0.001）だった。　重篤な有害事象はセマグルチド群55例（17.7％）、プラセボ群88例（28.8％）で報告された。

　米国・保健指標評価研究所（IHME）のSchumacher氏を中心とするGlobal Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study (GBD) 2021（GBD-21と略記）の研究グループは、1950年から2021年までの72年間に及ぶ世界各国/地域における年齢/性差を考慮した人口動態指標に関する膨大な解析結果を発表した。GBD-21では、72年間における移住、HIV流行、紛争、飢餓、自然災害、感染症などの人口動態に対する影響を解析している。世界の総人口は1950年に25億であったものが2000年には61億、2021年には79億と著明に増加していた。世界の人口増加は2008年から2009年に最大に達し、それ以降はプラトー、2017年以降は減少傾向に転じている。本論評では、GBD-21に示された解析結果を基に、人類の人口動態に多大な影響を及ぼしたと予想される2009～10年の新型インフルエンザ（2009-H1N1）と2019年末から始まった新型コロナ（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2：SARS-CoV-2）両パンデミックの影響に焦点を絞り考察する。新型インフルエンザ・パンデミックの世界人口動態に及ぼした影響　20世紀から21世紀にかけて発生したA型インフルエンザ・パンデミックには、1918年のスペイン風邪（H1N1、致死率：2％以上）、1957年のアジア風邪（H2N2、致死率：0.8％）、1968年の香港風邪（H3N2、致死率：0.5％）、2009年の新型インフルエンザ（2009-H1N1、致死率：1.4％）が存在する。2009-H1N1は、2009年4月にメキシコと米国の国境地帯で発生したが1年半後の2010年8月には終焉した。2009-H1N1は、北米鳥H1、北米豚H1N1、ユーラシア豚H1N1、ヒトH3N2由来のRNA分節が遺伝子交雑（再融合）を起こした特異的な4種混合ウイルスである。2009-H1N1は8個のRNA分節を有するが、そのうち5個は豚由来、2個は鳥由来、1個がヒト由来であった。　GBD-21で提示された世界の人口動態データは1950年以降のものであるので、スペイン風邪を除いたアジア風邪、香港風邪、2009-H1N1によるパンデミックの世界人口動態に対する影響を解析することができる。GBD-21の解析結果を見る限り、世界の総人口、平均寿命、小児死亡率、成人死亡率などにおいて各インフルエンザ・パンデミックに一致した特異的変動を認めなかった。　2009-H1N1によるパンデミック時のPCRを中心とする検査確定致死率は1.4％であり、1950年以降に発生したインフルエンザ・パンデミックの中では最も高い。にもかかわらず、2009-H1N1が世界の人口動態に有意な影響を及ぼさなかったのは、それまでの季節性インフルエンザに対して開発された抗ウイルス薬オセルタミビル（商品名：タミフル、内服）とザナミビル（同：リレンザ、吸入）が2009-H1N1に対しても有効であったことが1つの要因と考えられる。宿主細胞内で増殖したインフルエンザが生体全体に播種するためにはウイルス表面に発現するNeuraminidase（NA）が必要であり、抗ウイルス薬はNAの作用を阻害しウイルス播種を阻止するものであった。2009-H1N1のNAはユーラシア豚由来であったが、ヒト型季節性インフルエンザに対して開発された抗ウイルス薬は2009-H1N1の播種を抑制するものであった。有効な抗ウイルス薬が存在したことが2009-H1N1の爆発的播種を阻止し、パンデミックの持続を1年半という短期間に限定できたことが2009-H1N1によるパンデミックによって世界の人口動態が著明な影響を受けなかった要因の1つであろう。本邦では2009-H1N1パンデミック時に抗ウイルス薬が臨床現場で積極的に使用され、その結果として、本邦の2009-H1N1関連致死率が先進国の中で最低に維持されたことは特記すべき事実である。　2009-H1N1パンデミックは1年半という短い期間で終焉したので、パンデミック期間中に予防ワクチンの問題が積極的に議論されることはなかった。しかしながら、2010年以降、2009-H1N1は従来のA型季節性インフルエンザであったソ連株H1N1を凌駕し季節性A型インフルエンザの主要株となった。それに伴い、2015年以降、A型の2009-H1N1株とH3N2株、B型の山形系統株とビクトリア系統株を標的とした4価ワクチンが予防ワクチンとして導入された。　上記以外に20世紀後半から21世紀にかけて高病原性鳥インフルエンザH5N1（1997年発生、致死率：60％）、高病原性鳥インフルエンザH7N9（2013年発生、致死率：30％）などが注目された時期もあったが、これらのウイルスのヒトへの感染性は低く人間界でパンデミックを惹起するものではなかった。新型コロナ・パンデミックの世界人口動態に及ぼした影響　SARS-CoV-2は、2019年末に中国・武漢から発生した野生コウモリを自然宿主とする新たなコロナウイルスである。WHOは2020年1月に世界レベルで懸念される公衆衛生上の“緊急事態宣言”を新型コロナに対して発出した。WHOの緊急事態宣言は2023年5月に解除された。すなわち、新型コロナの緊急事態宣言は新型インフルエンザのパンデミックに比べて長く、3年半持続したことになる。WHOは新型コロナ感染症に対して“パンデミック”という表現を正式には用いていないが、本論評では新型インフルエンザとの比較のため“緊急事態宣言”を“パンデミック”と置き換えて記載する。　ヒトに感染し局所的に健康被害をもたらしたコロナウイルスには、SARS-CoV-2以外に2002年のキクガシラコウモリを自然宿主とするSARS-CoV（致死率：9.6％）と2012年発生のヒトコブラクダを自然宿主とするMERS-CoV（Middle East respiratory syndrome coronavirus、致死率：34％）が存在する。しかしながら、これらのコロナウイルスのヒトへの感染性は低く、人間界でパンデミックを起こすものではなかった。　GBD-21の解析データによると、2020年と2021年の2年間における世界の推定総死亡者数は1億3,100万人、うち新型コロナに起因するものが1,590万人であった。WHOから報告されたPCRを中心とした検査確定新型コロナによる世界総死亡者数は、2024年3月の段階で704万人であり、2021年末ではこの値より有意に少ない死亡者数と考えられ、GBD-21で提出された推定値と大きく乖離していることに注意する必要がある。GBD-21の死亡者数データにはウイルス感染の確定診断がなされていない症例が含まれ、死亡者数の過大評価、逆にWHOの報告は厳密であるが故に死亡者数が過小評価されている可能性がある。両者の中間値が新型コロナによる死亡者数の真値に近いのかもしれない。　以上のようにGBD-21の報告には問題点が存在するが、本報告が提出した最も重要な知見は、2020年から2021年の2年間における5歳から25歳未満の群（小児、青少年、若年成人）の死亡率が他年度の値と同等であったのに対し、25歳以上の成人死亡率が明確に増加していたことを示した点である。以上の解析結果は、新型インフルエンザ・パンデミックとは異なり、新型コロナ・パンデミックは世界の人口動態、とくに、成人の人口動態に重要なインパクトを与えたことを意味する。　新型コロナの遺伝子変異は活発で、2020年度内は武漢原株と武漢原株のS蛋白614位のアミノ酸がアスパラギン酸（D）からグリシン（G）に変異したD614G株が中心であった。2021年にはアルファ株（英国株）、ベータ株（南アフリカ株）、ガンマ株（ブラジル株）、デルタ株（インド株）と変異/進化を繰り返し、2022年以降はオミクロン株が中心ウイルスとなった。以上の変異株はウイルスが生体細胞に侵入する際に重要なウイルスS蛋白の量的/質的に異なる遺伝子変異によって特徴付けられる。2024年現在、オミクロン株から多数の派生株が発生している（BA.1、BA.2、BA.4/5、BQ.1、BA.275、XBB.1.5など）。すなわち、GBD-21に示されたデータは武漢原株からデルタ株までの影響を示すものであり2022年以降のオミクロン株による影響は含まれていない。先進国の疫学データは、デルタ株最盛期まではウイルスの変異が進むほど新型コロナの病原性が上昇していたことを示唆している。すなわち、GBD-21に示された2020年を含む2年間における世界全体での成人死亡率の有意な上昇は、武漢原株からデルタ株に至るウイルスによってもたらされた結果である。　本邦独自のデータを基に考察すると（厚生労働省：新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード、2022年3月2日）、デルタ株時代の致死率が4.25％であったの対し、オミクロン株初期の致死率は0.13％と有意に低値であった。しかしながら、オミクロン株初期における年齢別死亡率は、30歳未満の群で低いのに対し30歳以上の群では有意に高く、GBD-21で示されたデルタ株最盛期までの傾向と一致した。オミクロン株最盛期における世界の年齢別死亡率がどのような動態を呈するかは興味深いものであり、2022年以降の世界人口動態に関する解析が待たれる。　新型コロナの変異に伴う感染性と病原性の増強は、ウイルス自体の性状変化に起因するものであることは間違いない。しかしながら、それらを修飾した因子として、抗ウイルス薬、予防ワクチンの開発遅延の問題を考慮する必要がある。人類の歴史にあって、コロナが世界的規模の健康被害をもたらしたのは2019年以降のパンデミックが初めてであった。そのため、パンデミック発症時点では新型コロナに特化した抗ウイルス薬、予防ワクチンの開発はほぼ“ゼロ”の状態であった。しかしながら、その後、多数の抗ウイルス薬、予防ワクチンが非常に短期間の間に開発が進められた。抗ウイルス薬の1剤目として、2020年5月、米国FDAはエボラ出血熱に対して開発されたRNA polymerase阻害薬レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注）の新型コロナに対する緊急使用を承認した。2剤目として、2021年11月、英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）はRNA依存RNA polymerase阻害薬モルヌピラビル（同：ラゲブリオカプセル、内服）を承認した。3剤目として、2021年12月、米国FDAは3CL protease（Main protease）阻害薬であるニルマトレルビル・リトナビル（同：パキロビッドパック、内服）の緊急使用を承認した。上記3剤は、少なくとも初期のオミクロン株（BA.1、BA.2）に対しても有効であった。上記3剤に加え、本邦ではニルマトレルビル・リトナビルと同様に3CL protease阻害薬であるエンシトレルビル（同：ゾコーバ、内服）が、2022年11月、緊急使用が承認された。いずれにしろ、GBD-21のデータ集積時に使用できた主たる抗ウイルス薬はレムデシビルのみであった。　新型コロナに対する予防ワクチンも2020年初頭から大車輪で開発が進められ、遺伝子ワクチン、蛋白ワクチン、不活化ワクチンなど170種類以上のワクチンがふるいに掛けられた。それらの中で現在のオミクロン株時代にも生き残ったワクチンは2種類のmRNAワクチンであった（ファイザー社のBNT162b2系統［商品名：コミナティ系統］とモデルナ社のmRNA-1273系統［同：スパイクバックス系統］）。話を簡単にするため本邦における成人に対するmRNAワクチンについてのみ考えていくと、武漢原株対応1価ワクチンに対する厚労省の認可は2021年春、オミクロン株BA.4/5対応2価ワクチン（武漢原株＋BA.4/5）に対する認可は2022年秋、オミクロン株XBB.1.5対応1価ワクチンの認可は2023年夏であった。GBD-21に示されたデータは武漢原株対応1価ワクチンが使用された時期のものであり、デルタ株に対する予防効果は十分なものではなかった。すなわち、GBD-21のデータ集積がなされた2021年まででは、その時期の優勢株（アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株）の強い病原性に加え、抗ウイルス薬、予防ワクチンが共に不十分であったこともデータの修飾因子として作用していた可能性を否定できない。

　睡眠は、身体的および精神的な健康を維持するうえで重要な役割を果たしている。精神科を受診する外来患者は、不眠症を呈していることが多いが、各精神疾患における不眠症と抑うつ症状との関連は、依然として不明なままであった。また、不眠症と外来治療継続との関係についての研究も十分とはいえない。昭和大学の鎌田 行識氏らは、さまざまな精神疾患患者における抑うつ症状と不眠症には強い相関があると仮説を立て、不眠症が外来受診の継続率に及ぼす影響を評価した。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2024年3月27日号の報告。　対象は、2021年6月～2023年3月に昭和大学病院附属東病院の精神神経科外来を初めて受診し、1年間継続して外来受診した患者。臨床的特徴の評価には、うつ病自己評価尺度（SDS）およびアテネ不眠症尺度（AIS）を用いた。精神神経科受診外来患者の不眠症状と抑うつ症状を初診時および1年後に評価した。また、不眠症と関連する因子および外来治療継続率に関連する因子についても検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象患者1,106例のうち、70％以上が初診時に不眠症を呈していることが明らかとなった。・1年間外来治療が継続した患者は137例であり、AISスコアが9ポイントから5ポイントに改善がみられた。・多変量解析では、抑うつ症状と不眠症のSDS項目がAIS改善に影響を及ぼす交絡因子であることが示唆された。　著者らは、「精神科を初めて受診した患者の70％は不眠症を呈していた。また、1年間外来治療を継続した患者は12.4％にとどまることが明らかとなった。外来治療を継続していた患者の多くは睡眠状態が改善したことを考慮すると、外来受診の継続は睡眠状態改善の重要な決定因子であることが示唆される」としている。

第127回　英語で「ワクチン接種はしていますか」は？《例文》医師Are you vaccinated? It looks like your new office requires it for all employees.（ワクチン接種はしていますか？ あなたの新しい職場ではすべての従業員に対して求められているようですが）患者Yes, I have completed the vaccination series. I'll bring my vaccination card tomorrow.（はい、すべてのワクチン接種を［追加接種を含め］済ませてあります。明日、接種証明書を持ってきます）《解説》今回は“Are you vaccinated?”という表現の解説です。ここ数年間はコロナワクチンの登場によって「ワクチン」という言葉を聞かない日はなかったくらいでした。“vaccinate”は動詞で「ワクチンを（医療者が）打つ」という意味になります。そして、“Be vaccinated?”と受動態を使うことによって、「あなたはワクチン接種をしていますか？」という意味になります。意味は「ワクチンを打ちましたか？」ですが、あまり過去形は使われず、“Are you vaccinated?”という現在形の受け身の文で表現することが一般的です。医療現場でもこの表現はとてもよく使われています。会話例・例文に出てきた、“fully vaccinated”は「（推奨される）ワクチンをすべて接種している」という意味になり、“completed the vaccination series”は「数回接種が必要なワクチンをすべて完了している」という意味になります。“vaccination card”は「接種証明書」です。ぜひこれらも併せて覚えておきましょう。講師紹介

血液や腫瘍から集めたがん細胞で多ければ125の承認薬一つひとつを新たな手法で検討し、ゲノム解析結果も加味して患者ごとに割り出した薬の組み合わせによる個別化がん治療が、米国のフロリダ国際大学（FIU）の研究者らによる試験で有望な成績を収めています1）。個別化治療で最も多く使われている手段は患者のがんのDNA解析です。昔ながらの方法で数千もの遺伝子を解析するには何週間もかかります。辛抱強く待ってその結果をようやく手にしたところで、治療手段が結局わからず仕舞いということもありえます。ゲノム解析結果のみをよりどころとして治療方針が決まったところでそれが有益であることは少ないようで、最近の報告によると成人患者のわずか10例に1例ほどに限られるようです2）。小児患者でのその割合はもっと低いでしょう。FIUのDiana Azzam氏らのチームが手掛ける個別化治療でもゲノム解析が実施されます。しかしそれだけではなく、患者の血液や腫瘍検体から集めた生きたがん細胞を使って承認薬の効果のほどを検討する薬剤感受性検査（drug sensitivity testing：DST）も含みます。Azzam氏らによる試験には再発/治療抵抗性の難儀な固形がんや血液がんの小児患者25例が組み入れられ、それらのうち21例がDSTでの薬のふるい分けを受け、20例はゲノム解析も行いました。DSTの結果判明までの日数の中央値は血液がんで9日、固形がんで10日でした。ゲノム解析の結果判明までの中央値は約27日です。最終的に6例がDSTとゲノム解析の両方に基づく治療を受け、それら6例中5例は奏効し、無増悪生存期間（PFS）は前治療を1.3倍上回りました。また、DSTとゲノム解析に基づかない治療を受けた8例にも勝りました。それら8例で奏効したのはわずか1例のみでした。とくに有効だった「患者番号13」FIUのニュースでは同試験の被験者の1人であるLogan Jenner君の経過が紹介されています。試験でLogan君は患者番号13（EV013）という扱いでした。しかし、Azzam氏は後にEV013がLogan君であることを知ることになります。そのきっかけはAzzam氏が出席した会（Live Like Bella Pediatric Cancer Research Symposium）でのことです。同会にたまたま居合わせたLogan君の母親がAzzam氏に「息子がどうやら試験に参加していたと思う」と話しかけ、その後の短い会話でAzzam氏はEV013がLogan君であることを悟りました。どの試験もそうであるように、患者の個人情報は厳重に保護されており、Azzam氏にとってほかの被験者はおそらく今後も匿名のままです。その出来事があった後にLogan君はFIUのAzzam氏の研究室を訪問し、いまやAzzam氏の研究室にいつでも出入りできる身となっています。Logan君、すなわちEV013はDSTとゲノム解析に基づく治療がとりわけ奏効した例として論文中でも特記されています。Logan君は3歳のときに急性骨髄性白血病（AML）と診断され、化学療法と骨髄移植を受けて、ひとまずは150日間の寛解期間を過ごしました。しかし運命は残酷で、それから14ヵ月が過ぎた5歳のときに再発に見舞われます。Logan君の担当医のMaggie Fader氏はほかでもないAzzam氏とともに試験を率いた1人で、より最適な治療を求めてLogan君を試験に招きました。Logan君には手の打ちようがある（clinically actionable）FLT3-ITD変異がありました。そこでどのFLT3阻害薬を使うべきかがDSTで検討され、ソラフェニブやポナチニブに比べてmidostaurinがより効果的と判明しました。また、midostaurinと併用する化学療法はフルダラビンとシタラビンで事足り、心毒性が知られるイダルビシンは不要と示唆されました。さらに、ステロイドによる急な細胞増殖が認められたことからその使用が省かれました。DSTとゲノム解析なしでは成し得なかったそのような治療方針の甲斐あって、Logan君は2年を超えてがんなしの生活を過ごせています。ゲノム解析に加えてDSTも行ってそれぞれの患者ごとに治療をあつらえることの力の程をLogan君の経過は見せつけました1）。Azzam氏らによる個別化医療の取り組みは歩みを進めており、小児に加えて成人も参加しているより大規模な臨床試験が進行中です。Logan君が笑って遊んでいるのを見るにつけ、がん治療の革新に向けてわれわれは正しい道を進んでいることを知る、とAzzam氏は言っています3）。参考1）Acanda AM, et al. Nat Med. 2024;30:990-1000. 2）O'Dwyer PJ, et al. Nat Med. 2023;29:1349-1357.3）New approach helped Patient 13 reach remission － could it revolutionize how cancer is treated? / Florida International University

　大阪大学の池田 学氏らは、レビー小体型認知症（DLB）患者とその介護者の治療ニーズおよびその治療ニーズに対する主治医の認識が、患者が受診している診療科により異なるかを調査した。Alzheimer's Research & Therapy誌2024年3月14日号の報告。　多施設共同横断的観察調査研究のサブ解析を実施した。患者が受診している診療科に応じて、精神科群、老年内科群、神経内科群に分類した。患者と介護者の治療ニーズを「最も苦痛を感じている症状」と定義し、それぞれの回答頻度をまとめた。　主な結果は以下のとおり。・サブ解析には、精神科群134例、老年内科群65例、神経内科群49例の患者および介護者のペアが含まれた。・3群間で統計学的に有意な差が認められた項目は、次のとおりであった。●年齢などの患者特性●初期症状ドメイン●コリンエステラーゼ阻害薬、レボドパ、抗精神病薬、抑肝散の使用●ミニメンタルステート検査（MMSE）、Neuropsychiatric Inventory-12（NPI-12）、MDS-UPDRS Part IIおよびIIIの合計スコア・3群間で患者の治療ニーズに違いは認められなかったが、残留分析において、神経内科群では、パーキンソニズムが他の症状よりも問題であることが示唆された（p＝0.001）。・3群間で介護者の治療ニーズに有意な差が認められた（p＜0.001）。・患者に最も苦痛を与えた症状について、患者と主治医の一致率は、精神科群で42.9％（κ＝0.264）、老年内科群で33.3％（κ＝0.135）、神経内科群で67.6％（κ＝0.484）であった。・介護者に最も苦痛を与えた症状について、介護者と主治医の一致率は、精神科群で54.8％（κ＝0.351）、老年内科群で50.0％（κ＝0.244）、神経内科群で 47.4％（κ＝0.170）であった。　著者らは「DLB患者とその介護者の治療ニーズは、受診している診療科により異なることが示唆された。主治医は、専門分野に関係なく、このようなニーズに対する治療の必要性を認識していない可能性がある」としている。

　インスリン以外の血糖降下薬を妊娠中に使用しても、先天奇形リスクの有意な上昇は生じない可能性を示唆するデータが報告された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のCarolyn E. Cesta氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Internal Medicine」に12月11日掲載された。　世界的に晩婚化が進み、妊娠時に2型糖尿病を発症している女性が増加している。2型糖尿病の血糖管理には一般的にまず非インスリン製剤が選択されるが、妊娠中は胎児の奇形リスクの懸念などのため、通常、催奇形性のないインスリン製剤が用いられる。しかし、計画妊娠によらずに妊娠が成立した場合には、妊娠に気付くまでの妊娠初期に、非インスリン製剤に曝露されることになる。このような場合に胎児の先天奇形リスクがどのように変化するのかは、これまで明らかにされていない。以上を背景としてCesta氏らは、妊娠成立時から妊娠初期の非インスリン製剤の使用が、先天性の大奇形（major congenital malformations；MCM）のリスク上昇と関連しているかどうかを検討した。　研究には、2009～2020年の北欧4カ国の医療データ、2012～2021年の米国の医療データ、2009～2020年のイスラエルの医療データが用いられた。それらのデータベースから2型糖尿病妊婦を抽出し、児の生後1年までの医療記録を追跡調査した。リスクを評価した薬剤は、スルホニル尿素（SU）薬、DPP-4阻害薬（DPP-4i）、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）、SGLT2阻害薬（SGLT2i）の4種。それらの薬剤が、妊娠の90日前から妊娠第1三半期に1回以上処方されていたケースを、曝露された症例とした。比較対照はインスリンのみによって治療されていたケースとした（アクティブコンパレータ）。主要評価項目は、MCMの相対リスクであり、年齢、併存疾患（肥満、高血圧、心血管疾患、糖尿病合併症、多嚢胞性卵巣症候群）、他の処方薬（降圧薬、脂質低下薬）などの交絡因子の影響は調整した。　MCMの標準化有病率は全体で3.7％であった。それに対して2型糖尿病妊婦の児では5.3％であり、SU薬に曝露された児では9.7％、DPP-4i曝露では6.1％、GLP-1RA曝露で8.3％、SGLT2i曝露で7.0％であって、インスリンのみで治療されていた群は7.8％だった。インスリンのみで治療されていた群を基準とした交絡因子調整後のMCM相対リスクは、SU薬曝露で1.18（95％信頼区間0.94～1.48）、DPP-4i曝露0.83（同0.64～1.06）、GLP-1RA曝露0.95（0.72～1.26）、SGLT2i曝露0.98（0.65～1.46）であり、いずれも非有意だった。　著者らは、「インスリン製剤によらない糖尿病治療の普及とともに、妊娠初期の非インスリン製剤への曝露が急速に増加している。われわれの研究結果は、そのような非インスリン製剤への曝露によるMCMリスクの有意な上昇を示しておらず、安心につながるデータが得られた。ただし、より正確なデータが必要であり、他の研究での検証が求められる」と述べている。　なお、数人の著者が製薬企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　平日は睡眠不足で週末に寝だめしたり、あるいは一晩中寝返りを打って過ごし、朝は頭がはっきりしないといったことがないだろうか。それとも、睡眠時間は十分に確保できているだろうか。米ペンシルベニア州立大学、睡眠・ストレス・健康（STEALTH）研究室のSoomi Lee氏らが、米国の全国調査参加者約3,700人を対象に、およそ10年の間隔を空けた二つの時点のデータを分析したところ、睡眠習慣は四つの異なるパターンに分類できることが明らかになった。この研究結果は、「Psychosomatic Medicine」に2月16日掲載された。　Lee氏は、「睡眠は、毎日繰り返し行う行動である。より良い睡眠習慣は、社会的な関係や仕事のパフォーマンスの向上から、長期的な健康行動や健康的な老化の促進まで、多くの重要な違いを生み出すことにつながる」と話す。　この研究では、Midlife in the United States研究のデータを用いて、研究参加者3,683人から、2004〜2006（T1）年と2013〜2017年（T2）の2回に分けて収集された睡眠習慣と慢性的な健康上の問題に関するデータの分析が行われた。データには、参加者の自己報告による睡眠の規則性や睡眠時間などの睡眠習慣、睡眠に対する満足度、覚醒度、慢性疾患の数や種類などに関する情報が含まれていた。　分析により、睡眠習慣によって対象者を以下の四つの異なるパターンに分類できることが明らかになった。・良い睡眠習慣保持者：二つの時点のいずれでも最適な睡眠習慣を維持している。・週末に睡眠を取り戻す人：睡眠が不規則で、平均睡眠時間は短いが週末や仕事のない日の睡眠時間は長い。・不眠症の人：睡眠時間が短く、日中はひどい疲労感に襲われ、入眠までに時間がかかるなどの不眠症の症状を抱えている。・昼寝の習慣がある人：夜間の睡眠は概ね良好であるが、昼寝をすることが多い。　対象者の半数以上は、不眠症であるか昼寝の習慣を持っていた。また、77％の参加者はT1とT2の間に同じ睡眠習慣を維持しており、特に不眠症か昼寝の習慣を持っている人は、時間の経過とともに睡眠習慣が変わる可能性が最も低かった。さらに、T1とT2の両時点で不眠症だった人では、両時点ともに良い睡眠習慣を維持していた人に比べて、心血管疾患、糖尿病、うつ病、フレイルのリスクが72〜188％高かった。この他、年齢は睡眠に関連しないようであった一方で、高齢者や定年退職者の中には昼寝の習慣を持っている人が多く、さらに、教育歴の低い人や失業者には不眠症の人が多いことも示された。　研究グループは、「この研究は、主に健康な成人を対象としているため、全人口を代表するサンプルではなかった可能性がある。それでも、ほとんどの対象者は最善の睡眠習慣を持っておらず、過半数が不眠症であるか日中に睡魔に襲われて昼寝をする人であった」と話す。　Lee氏は、「われわれが得た結果は、睡眠習慣を変えることは非常に難しいことを示唆している可能性がある。また、睡眠の重要性や睡眠の健康行動に関する理解が広まっていないことを表している可能性もある」と述べている。その上で同氏は、良質な睡眠の健康に関する教育の大切さを強調し、「寝る前にベッドの中で携帯電話を使わない、定期的に運動をする、午後遅くにカフェインを摂取しないなど、睡眠を改善するためにできる睡眠衛生行動がある」と説明している。　研究グループは、「良質な睡眠を促すための介入が大いに必要とされている。介入により睡眠の問題点を明らかにすることで、慢性疾患のリスクや経済的脆弱性などの要因に基づいて介入策のターゲットを絞ることができる可能性がある」と結論付けている。

　妊娠後に胎児の染色体異常を調べる「出生前検査」は手軽になり、多くの妊婦が受けるようになった一方で、検査を手掛ける医療機関が増え、適切な検査前の説明や遺伝カウンセリングがされないなどの問題が生じていた。これを受け、2022年に日本医学会による新たな「出生前検査認証制度」がスタートし、こども家庭庁は啓発事業によって、正しい知識の啓蒙と認証を得た医療機関での受診を呼びかけている。　この活動の一環として2024年3月に「『出生前検査』シンポジウム」と題したメディアセミナーが開催された。本シンポジウムにおける、聖マリアンナ医科大学・臨床検査医学・遺伝解析学の右田 王介氏と昭和大学・産婦人科の白土 なほ子氏の講演内容を紹介する。右田氏講演「出生前検査に関する基本情報と取り巻く環境」――出生前検査にはさまざまな種類がある。なかでも、2010年代に母体の採血のみで実施可能な「母体血中遊離核酸によるNIPT（Non-Invasive Prenatal Testing：非侵襲的出生前検査）」の受検が広がり、注目を集めている。このNIPTは妊娠9または10週以降に採血を行い、胎児の21トリソミー（ダウン症候群）、18トリソミー、13トリソミーの可能性を判断するものだ。　検査が広がった背景の1つに、染色体数に伴う疾患と出産年齢との関係がある。新生児の染色体異数性の頻度は妊婦の年齢と共にわずかずつだが増加する。一般に母体が35歳以上の出産を高年出産と呼ぶが、2000年頃には1割とされていた高年での出産は、2022年には約30％となった。母親の年齢によって染色体異常が急増するわけではないものの、不安を感じる妊婦が増えている。　NIPTは、母の採血のみで実施でき、検査としての安全性や検査特性が優れている。妊婦やその家族は胎児の健康を願い、検査から安心を得たいと考えているが、NIPTは胎児の疾患診断につながる検査であることに注意が必要だ。結果には偽陰性や偽陽性も含まれ、その確定には羊水穿刺など侵襲的検査が必要となる。　また、NIPTは羊水穿刺や母体血清マーカーといった検査に比べ、より早い妊娠週数で検査が実施される。検査実施には十分な情報提供と熟考が必須であるにもかかわらず、妊婦や家族が意思決定に掛けられる時間は短い。　加えて、NIPTの原理は将来さまざまな遺伝性疾患に応用される可能性があり、このことで遺伝的な個性を排除するという社会の動きが加速する可能性がある。出生前検査の実施や選択に、女性の生殖に関する自己決定権が強調されることもあるが、検査を検討し選択する責任は母親だけが負うべきものではない。より広く議論することが必要である。　NIPTについての意思決定は時間を掛け、慎重に行われるべきだ。出生前検査の施設認証では専門外来で検査前から十分な遺伝カウンセリングを行うことを求めている。また日本小児科学会では2022年4月に出生前コンサルト小児科医の認証制度をスタートさせた。妊婦やその家族の希望に応じ、検査実施前から小児科医の立場からの情報提供を行うことができる。このような支援制度もぜひ活用いただきたい。白土氏講演「出生前検査に対する支援体制における現状とこれから」――認証制度の前身となる日本医学会の「出生前検査認定施設」は2013年の制度スタート時は15施設だった。2022年7月に要件を緩和した「出生前検査認証制度」となってから登録施設数は急増し、2023年10月時点の認証施設は478施設となっている。認証施設は遺伝カウンセリングができる体制にあり、出生前コンサルタント小児科医との連携、検査についての情報提供と意思決定支援、検査後のフォロー体制を持つことなどが条件となっている。　白土氏らが認証制度開始前後にNIPT受検者を対象とした調査を行ったところ、「どこで検査を受けたか」という質問に対し、「認定・認証施設」が50％強、「非認定・認証施設」が20～30％、残りは不明という回答分布で、これは制度開始前後で大きな変化はなかった。「何を重視してNIPTを受ける施設を決めたか」という質問に対しては、「認定・認証施設」の受検者は「検査前のカウンセリングがある」「かかりつけ医の紹介」といった回答が多かった。一方で、「非認定・認証施設」の受検者は「口コミがよい」「ネット予約が可能」「アクセスがよい」といった回答が目立った。　同時期に、NIPTを提供する医療機関と医療者個人（医師、看護師・助産師、遺伝カウンセラー等）へのアンケート調査も行った。1次調査として医療機関に対してハード面に関するアンケートを行い、同意が取れた施設に2次調査として医療者個人にNIPTへの対応経験を聞いた。調査は2021年10～12月に行い、1次調査は316施設、2次調査は204人が回答した。　出生前検査で陽性になった症例について、「自施設で対応しているか」という設問に対し「対応している」と回答したのは316施設中71％、うち半数強の57％が「自施設内で決めた基本的な対応方針やルールがある」とした。「対応している」施設では妊娠を継続した場合の実施項目として「NICU/小児科との連携」「院内カンファでの症例共有・検討」「自治体・行例との連携」などの項目に「必ず行う」「症例によって行う」とした施設が多かった。一方で、「患者会・当事者会の紹介」「精神科/心療内科との連携」は「必ず行う」「症例によっては行う」とした施設数が少なかった。　中絶を選択した場合、「助産師との面談」は9割近くの施設が「必ず行う」「症例によっては行う」と回答し、「産婦人科の臨床遺伝専門医の診察」も7割程度が「必ず行う」「症例によっては行う」と回答したが、中絶時は妊娠継続時より全体として実施項目が少ない傾向にあった。　医療者個人へのアンケート調査では、「陽性例の対応業務」は「自身の職種として当然の業務」とした回答が99％を占めたが、「できれば避けたい業務」と考える回答者も3割程度存在した。さらに「検査陽性例についての自身の業務」について「葛藤がある」とした医療者が75％に上り、その要因として「時間的な制約がある」「予後予測が困難」「個別化した対応が必要」といった理由を挙げる人が多かった。　総合して、2021年10月時点では出生前検査を行っているものの陽性例には対応していない施設が3割あり、陽性例対応施設においても一定の方針を定めていない施設が半数程度あることがわかった。検査へのアクセス強化のために受検施設を増やすと同時に、地域連携の充実、基幹施設における他診療科を含めた連携による支援体制の強化が望まれる。　また、施設での支援者が葛藤（精神的負担など）を抱いている実態もわかった。ケアが担当医療者個人の努力に依存して行われている状況がうかがえた。医療者の心のケアも含めたサポート体制の充実が必要であるとともに、ケアを担う医療スタッフの負担軽減策も必要だと考えられる。　本調査の結果は「出生前検査に関する支援体制構築のための研究」報告書として、事例の紹介とともにサイトで公開されている。

　アレクシオンファーマは2024年4月17日、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の治療薬としてボイデヤ（一般名：ダニコパン）を同日より発売開始したことを発表した。　PNHは、血管内溶血として知られる血管内の赤血球破壊と、白血球および血小板の活性化を特徴とするまれで重度の血液疾患であり、血栓症を引き起こし、臓器障害や早期死亡に至る可能性がある。C5阻害薬のユルトミリス（一般名：ラブリズマブ［遺伝子組換え］）またはソリリス（一般名：エクリズマブ［遺伝子組換え］）は、補体C5を阻害して終末補体を抑制することで症状および合併症を軽減し、PNH患者の生存率への影響が期待できる薬剤である。C5阻害薬を投与下のPNH患者の約10～20％に臨床的に問題となる血管外溶血が顕在化し、持続的な貧血症状や定期的な輸血が必要となるケースがある。　本剤は、「発作性夜間ヘモグロビン尿症」を効能または効果とし、C5阻害薬による適切な治療を行っても十分な効果が得られない場合にC5阻害薬と併用して投与される。C5阻害薬のユルトミリスまたはソリリスと併用投与する薬剤として開発されたファースト・イン・クラスの経口補体D因子阻害薬である本剤は、C5阻害薬の治療中に臨床的に問題となる血管外溶血が生じる特定のPNH患者（約10～20％）のニーズに対応する。　本剤の承認は、国際共同第III相臨床試験（ALPHA試験）から得られた肯定的な結果に基づく。同試験における12週間の主要評価期間の結果については、Lancet Haematology誌に掲載されている1）。ALPHA試験では、ヘモグロビンが9.5g/dL以下かつ網状赤血球数が120×109/L以上と定義した臨床的に問題となる血管外溶血を示すPNH患者を対象に、ユルトミリスまたはソリリスに本剤を併用した際の有効性および安全性を評価した。その結果、プラセボ群と比較した投与12週時点のヘモグロビンのベースラインからの変化量という主要評価項目を達成したほか、輸血回避および慢性疾患治療の機能的評価-疲労（FACIT-Fatigue）スコアの変化量を含む主な副次評価項目を達成した。ALPHA試験の結果において、安全性と忍容性に新たな懸念は認められず、本試験で最も多く報告された有害事象は頭痛、悪心、関節痛および下痢であった。　アレクシオンファーマ社長の笠茂 公弘氏は、「当社は『すべての希少疾患をもつ人々に人生を変える治療法と希望を届ける』というパーパスを掲げ、より早く、より多くの患者さんのニーズに応えるよう務めている。ボイデヤが、これまで以上にPNHをもつ患者さんとそのご家族のより良い生活に寄与できることを願っている」としている。

　切除可能なStageIB～IIIAのALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法として、アレクチニブはプラチナ製剤ベースの化学療法と比較し無病生存期間（DFS）を有意に改善した。中国・南方医科大学のYi-Long Wu氏らALINA Investigatorsが、日本を含む26ヵ国の113施設で実施した国際共同無作為化非盲検第III相試験「ALINA試験」の結果を報告した。切除可能なALK融合遺伝子陽性NSCLC患者の術後補助療法はプラチナ製剤ベースの化学療法が標準治療であるが、化学療法と比較したアレクチニブの有効性および安全性についてはデータが不足していた。NEJM誌2024年4月11日号掲載の報告。StageIB～IIIAのALK融合遺伝子陽性NSCLC患者が対象、DFSを比較　研究グループは、18歳以上で抗がん剤による全身療法歴のない切除可能なStageIB（腫瘍≧4cm）、II、またはIIIA（UICC/AJCC第7版に基づく）のALK融合遺伝子陽性NSCLC患者を、アレクチニブ群（600mgを1日2回、24ヵ月間または再発・容認できない毒性発現まで経口投与）またはプラチナ製剤ベースの化学療法群（1サイクル21日として最大4サイクル静脈内投与）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目はDFS、副次評価項目は全生存期間（OS）と安全性で、探索的評価項目は中枢神経系のDFS（CNS-DFS）などとした。DFSの解析には事前に規定した階層的手順を用い、まずStageII～IIIAの患者集団で有意差が認められた場合にITT集団で解析した。　本試験は、事前に計画され独立データモニタリング委員会により実施された中間解析（StageII～IIIAの患者でDFSイベントが予定の67％発生した時点で実施）において、統計学的に有意な結果が得られたことから、本報告となった。2年DFS率、アレクチニブ93.8％、化学療法群63.0％　2018年8月～2021年12月に、計257例がアレクチニブ群（130例）または化学療法群（127例）に無作為に割り付けられた。手術から無作為化までの期間中央値は1.7ヵ月で、データカットオフ日（2023年6月26日）時点で、アレクチニブ群の20.3％が治療を受けていた。　2年DFS率は、StageII～IIIA集団において、アレクチニブ群93.8％、化学療法群63.0％（再発または死亡のハザード比[HR]：0.24、95％信頼区間[CI]：0.13～0.45、p＜0.001）、ITT集団においてはそれぞれ93.6％、63.7％であった（HR：0.24、95％CI：0.13～0.43、p＜0.001）。　CNS-DFSについても、アレクチニブは化学療法と比較して臨床的に意義のある改善を示した（HR：0.22、95％CI：0.08～0.58）。　OSは、イベントの発生がアレクチニブ群2例、化学療法群4例であり、データとして未成熟（immature）であった。　安全性については、予期しない所見は確認されなかった。　なお、著者は研究の限界として、非盲検試験であること、再発後の治療の選択肢は治験責任医師の裁量であること、分子標的薬を用いた術後補助療法の最適な時期や期間については確立されていないことなどを挙げている。

　多枝病変を有するST上昇型心筋梗塞（STEMI）または超高リスクの非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）患者において、追跡期間4.8年時点の全死因死亡、心筋梗塞または予定外の血行再建術の複合リスクは、血流予備量比（FFR）ガイド下完全血行再建術と責任病変のみの経皮的冠動脈インターベンション（PCI）で差は認められなかった。スウェーデン・カロリンスカ研究所のFelix Bohm氏らが、スウェーデン、デンマーク、セルビア、フィンランド、ラトビア、オーストラリア、ニュージーランドの7ヵ国32施設で実施した無作為化試験「FFR-Guidance for Complete Nonculprit Revascularization trial：FULL REVASC試験」の結果を報告した。多枝病変を有するMI患者およびSTEMI患者におけるFFRガイド下完全血行再建術の有益性は明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2024年4月8日号掲載の報告。計1,542例を責任病変に対する初回PCI成功後に無作為化　研究グループは、責任病変へのPCIが予定された多枝病変を有するSTEMI患者、または超高リスクのNSTEMIで多枝病変を有し緊急PCIを受けた患者を、責任病変に対する初回PCI成功後6時間以内に、入院期間中FFRガイド下完全血行再建術を施行する群、または入院期間中はそれ以上の血行再建術を行わない（責任病変のみのPCI）群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、全死因死亡、心筋梗塞または予定外の血行再建術の複合とした。また、全死因死亡または心筋梗塞の複合、ならびに予定外の血行再建術を、重要な副次アウトカムとした。　2016年8月8日～2019年9月11日の間に、計1,542例が無作為化され、764例がFFRガイド下完全血行再建術群に、778例が責任病変のみのPCI群に割り付けられた。各患者の最終追跡調査日は2023年4月15日～7月17日であった。複合イベント発生19.0％ vs.20.4％、有意差認められず　追跡期間中央値4.8年（四分位範囲[IQR]：4.3～5.2）において、主要アウトカムの複合イベントは、FFRガイド下完全血行再建術群で145例（19.0％）、責任病変のみPCI群で159例（20.4％）に発生した（ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.74～1.17、p＝0.53）。　重要な副次アウトカムについても、全死因死亡または心筋梗塞の複合（HR：1.12、95％CI：0.87～1.44）、予定外の血行再建術（0.76、0.56～1.04）のいずれも両群間で有意差は認められなかった。　安全性について、造影剤に関連した急性腎障害と神経学的合併症に関しては、グループ間に明らかな差は認められなかった。また、全追跡期間中、脳卒中、大出血、心不全による再入院の発生率に明らかな群間差はみられなかった。　なお本試験は、COMPLETE試験（ジャーナル四天王「STEMI合併多枝冠動脈疾患、完全血行再建術は有効か／NEJM」）の結果が2019年9月に発表された後、実行可能性と倫理的な理由から患者の登録が中止されている。当初の重要な副次アウトカムが主要アウトカムに変更され、追跡期間1年以降に発生したイベントは主要解析に含まれた。

　慢性疾患の予防効果を目的にカルシウムとビタミンDを摂取している更年期の女性をがっかりさせる研究結果が報告された。閉経後女性の慢性疾患の予防戦略に焦点を当てた「女性の健康イニシアチブ（Women's Health Initiative；WHI）」のデータを事後解析した結果、カルシウムとビタミンDの摂取により、閉経後女性のがんによる死亡リスクは7％低下するものの、心血管疾患による死亡リスクは6％上昇するため、全死亡に対する正味の効果はないことが明らかになった。米アリゾナ大学健康推進科学分野教授のCynthia Thomson氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に3月12日に掲載された。　骨の健康を守るために、長年にわたってカルシウムとビタミンDを摂取している閉経後女性は少なくない。しかし、致死的な心疾患やがんなどの慢性疾患に対するこれらの栄養素の予防効果については明確になっていない。　1991年に米国立衛生研究所（NIH）により開始されたWHIは、数十年にわたって閉経後女性の健康を追跡してきた大規模研究で、数万人の女性が登録されている。今回の研究テーマである、閉経後女性でのカルシウムとビタミンDの摂取効果については、2006年に初めて、7年間の追跡データの解析結果が報告されていた。研究グループによると、その結果は「ほとんど効果なし」というものだった。　今回の研究では、長期追跡データを解析することでこの結果に変化が認められるのかどうかが調査された。対象は、3万6,283人の閉経後女性で、乳がんや大腸がんの既往がある者は含まれていなかった。女性は、1日1,000mgの炭酸カルシウム（カルシウム含有量としては400mg）と400IUのビタミンD3を摂取する群（CaD群）とプラセボを摂取する群（プラセボ群）に1対1の割合でランダムに割り付けられていた。　その結果、累積追跡期間中央値22.3年の経過後にCaD群で1,817人、プラセボ群で1,943人ががんにより死亡しており、前者では後者に比べてがんによる死亡リスクが7％低下することが示された（ハザード比0.93、95％信頼区間0.87〜0.99）。一方、心血管疾患による死亡については、CaD群では7,834人、プラセボ群では7,748人が確認されており、前者では後者に比べて死亡リスクが6％高いことが示された（同1.06、1.01〜1.12）。それゆえ、死亡リスクという点でカルシウムとビタミンD摂取の有益性は確認されなかった。　Thomson氏は、「カルシウムサプリメントの摂取が冠動脈の石灰化を促し、心血管疾患による死亡リスクを増加させる可能性は考えられる」との見方を示している。　研究グループはこの研究の結論として、「閉経後女性を20年以上追跡した調査の解析結果に基づくと、カルシウムとビタミンDの摂取は、がんによる死亡リスクを低減する一方で心血管疾患による死亡リスクを増大させ、結果的に全死亡リスクには影響を及ぼさないことが明らかになった」と述べている。

　特殊な脳スキャンによって、精神病患者が治療に反応しない（治療抵抗性）統合失調症に移行するかどうかを正確に予測できる可能性があるとする研究結果を、アムステルダム大学（オランダ）のMarieke van der Pluijm氏らが、「The American Journal of Psychiatry」に3月13日報告した。　この脳スキャンは、中枢神経系のニューロメラニンと呼ばれる色素を測定するもので、ニューロメラニン感受性（neuromelanin-sensitive）MRI（NM-MRI）と呼ばれる。この色素を視覚的に示すことで、ドーパミンの機能レベルを知ることができる。ドーパミンは脳の報酬系から分泌される神経伝達物質の一つで、やる気や幸福感、運動調節に関わっている。そのため、ドーパミンの分泌過多は精神病に付随する攻撃性や衝動制御の低下をもたらす可能性がある。　研究グループは、「治療抵抗性の統合失調症患者を早期に見つけ出し、そうした患者に対する有効性が証明されている唯一の抗精神病薬であるクロザピンによる治療のタイムリーな開始を促すためのマーカーが喫緊に必要とされている」と述べている。治療に反応しない統合失調症患者では、治療してもドーパミン機能が増強しない。研究グループは、「このことは、NM-MRIによるニューロメラニンの評価（ドーパミン機能の指標）が、治療抵抗性の患者を早期に発見するためのマーカーとなる可能性のあることを示唆している」と述べている。　今回の研究では、初回精神病（統合失調症）エピソードを有する患者79人と、これらの患者とマッチさせた健康な対照20人にNM-MRIスキャンを実施した。また、その6カ月後の追跡調査時に治療応答性の評価を行った。抗精神病薬を2回使用後も、妄想、幻覚、異常な姿勢、異常な思考の五つの領域のいずれかに中等度または高度の症状が認められた場合、一種類の抗精神病薬で効果が認められなかったか重篤な副作用が生じた場合、あるいは追跡調査中にクロザピンに変更された場合は、「非応答」と見なされた。　その結果、ベースラインのNM-MRIでは、15人の非応答者で、ドーパミンニューロンが豊富な脳領域（黒質）の信号が有意に低いことが明らかになった。また、ニューロメラニンの評価に基づくことで、どの患者が治療に反応するかを最大68％の精度で予測できると推定された。追跡調査を受けた治療応答者28人と非応答者9人では、6カ月間の間にNM-MRIの信号強度に変化は認められなかった。　研究グループは、「本研究により、NM-MRIが統合失調症患者における治療抵抗性の非侵襲的マーカーとして早期から有用であることが示唆された」と結論付けている。その上で、「最終的には、適切な予測モデルによって統合失調症における治療抵抗性を早期に同定することが可能となり、それによって効果的な治療が遅れる患者の数を大幅に減らし、転帰を改善することができるようになるだろう」との見通しを示している。

　昨年8月欧州心臓学会（ESC）のHot Line SessionでONCO DVT Study1）“の試験結果（がん関連下腿限局型静脈血栓症［DVT］におけるエドキサバンの長期投与の有効性を示唆）が報告されて話題を呼んだ。今回、その続報として西本 裕二氏（大阪急性期・総合医療センター心臓内科）らが、サブグループ解析（事後解析）結果について、第88回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Trials 2で報告した。　ONCO DVT Studyは日本国内60施設で行われた医師主導型の多施設共同非盲検化無作為化第IV相試験である。下腿限局型DVTと新規に診断されたがん患者を、エドキサバン治療12ヵ月（Long DOAC）群または3ヵ月（Short DOAC）群に1：1に割り付け、主要評価項目として症候性のVTE再発またはVTE関連死を評価した。主要評価項目は12ヵ月群では1.2％、3ヵ月群では8.5％に発生した（オッズ比[OR]：0.13、95％信頼区間[CI]：0.03～0.44）。一方、主な副次評価項目である12ヵ月時点での大出血（国際血栓止血学会の基準による）は12ヵ月群では10.2％、3ヵ月群では7.6％で発生した（OR：1.34、95％CI：0.75～2.41）。　この結果を基に、今回はエドキサバンの長期投与による出血リスク増加の懸念を検証することを目的として、12ヵ月の血栓性イベント（症候性VTE再発またはVTE関連死）と大出血イベントを複合した全臨床的有害事象（NACE：net adverse clinical events）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・12ヵ月群296例、3ヵ月群305例の計601例のITT解析対象集団を事後解析した。・NACEの発生率は、12ヵ月群では296例中30例（10.1％）、3ヵ月群では305例中42例（13.8％）であった（OR：0.71、95％CI：0.43～1.16）。・12ヵ月群のネットクリニカルベネフィットを算出すると3.6％（95％CI：－1.5〜8.8％）で、有意差がないことが示された。・事前に規定したサブグループでは、血小板減少患者では3ヵ月群で、がん転移を有する患者では12ヵ月群でNACEの発生率が低かった。・それぞれのイベントの重みを考慮し、探索的に大出血イベントに重みを加えて12ヵ月群のネットクリニカルベネフィットを算出すると、0.5の重みで4.8％、2.0の重みで0.7％であった。・また、NACEに血栓性イベントとして無症状VTE再発を加え、出血性イベントして臨床的に意義のある非大出血を加えて検証したところ、12ヵ月群のNACEの発生率が有意に低く（OR：0.67、95％CI：0.47～0.97）、ネットクリニカルベネフィットは7.8％（95％CI：0.8～14.9）であった。また出血イベントに0.5の重みを加えるとネットクリニカルベネフィットは10.1％、2.0の重みでは3.1％であった。　西本氏は「DVTを有するがん患者において12ヵ月群のほうがNACEの発生率が数値的に低かったが、ネットクリニカルベネフィットは12ヵ月群と3ヵ月群で有意差がなかった。サブグループ解析からは、血小板減少患者とがん転移を有する患者でNACEに対する異なる影響が認められた」とコメントした。　なお、本研究の限界として、非盲検であること、対象患者の多くが無症候性の下腿限局型DVTであること、本研究における治療アドヒアランスが高くないこと、そして最も重要な点として、12ヵ月のエドキサバン治療における大出血増加の懸念を検証することを目的として事後解析した点が示された。

　喫煙と乳がんリスクは生物学的には相関することが妥当であるにもかかわらず、疫学研究では一貫していない。今回、岐阜大学の和田 恵子氏らが9つの前向き研究のプール解析を実施した結果、現喫煙者は50歳になる前に乳がんを発症するリスクが高く、とくに30歳になる前から喫煙するとリスクが高いことが示唆された。副流煙による受動喫煙との関連はみられなかったという。International Journal of Epidemiology誌2024年6月号に掲載。　本研究は、国立がん研究センターがん対策研究所の「科学的根拠に基づくがんリスク評価とがん予防ガイドライン提言に関する研究」の1つで、1984～94年に開始し8～22年間追跡した9つの前向きコホート研究（計16万6,611人）のプール解析である。喫煙および副流煙に関する情報はベースライン時の自記式質問票から入手した。個々の研究において現在または過去の能動喫煙および受動喫煙の状況別の乳がんの相対リスクを、潜在的交絡因子の調整後にCox回帰を用いて算出し、ランダム効果メタ解析を用いてハザード比（HR）を要約した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点で閉経前だった6万441人中897人、閉経後だった10万6,170人中1,168人が追跡期間中に乳がんを発症した。・現喫煙者は喫煙未経験者より50歳になる前に乳がんを発症するリスクが高かった。・30歳より前に喫煙を開始した喫煙経験者と初産前に開始した喫煙経験者は、50歳以前に乳がんを発症するリスクが高かった。・成人期または小児期の副流煙曝露と乳がんとの関連はみられなかった。　本研究の結果、喫煙は閉経前の乳がんリスクを上げる可能性があり、人生の早期からの喫煙はとくに有害である可能性が示唆された。副流煙の影響については「さらなる調査が必要」とした。