エストロゲンとプロゲストゲンの併用ホルモン補充療法（併用HRT）は、「血管運動症状（ほてり）や性機能、睡眠障害を改善する効果がある」とのWISDOM研究グループによる報告が、BMJ誌2008年8月21日号に掲載された。WISDOM（women’s international study of long duration oestrogen after the menopause）は、HRT療法の長期にわたる効果とリスクを評価する無作為化試験で、心血管疾患、骨折、乳癌を主要臨床転帰とし健康QOLについても評価が行われた研究。1999年に始まったが2002年に、当時発表された「women’s health initiative trial in 2002」の結果（心血管疾患への長期的効果はない）の影響もあり試験は中断され、健康QOLについても疑問符がつけられていた。3ヵ国の閉経後女性3,721例を対象に二重盲検無作為化試験二重盲検無作為化試験で行われたWISDOMは、英国（384）、オーストラリア（94）、ニュージーランド（24）の一般クリニックで、経年処理50～69歳の閉経後女性3,721例（子宮を有する）が参加して行われた。参加者は、エストロゲンとプロゲストゲンの併用HRT群（n=1,862）と、プラセボ群（n=1,859）に無作為に割り付け。併用HRT群には、抱合型ウマエストロゲン0.625mg＋酢酸メドロキシプロゲステロン2.5/5.0 mgが、1日1回1年間経口投与された。健康QOLデータ（1年時点）が得られたのは、併用HRT群1,043例、プラセボ群1,087例だった。主要転帰は、健康QOLおよびうつなど精神・心理的な健康具合。健康QOLは自己申告方式の健康アンケート（WHQ：women’s health questionnaire）で、精神面や身体面に現れる更年期障害は症状アンケート（symptoms questionnaire）、うつ病スケールCES-Dで評価。EuroQolと視覚アナログスケールで総健康QOL、総合QOLの評価が行われた。血管運動症状、性機能、睡眠問題で有意な改善1年時点で、プラセボ群と比較して併用HRT群に、小さくはあったが有意な改善が、WHQの9つの構成要素のうち3つ、血管運動症状（P

中高年の認知機能低下には多発梗塞性など心血管疾患が関与しているが、ならば抗血栓作用のあるアスピリンを投与することで認知機能低下を食い止められるのではないか。もしくはアスピリン投与が脳出血を促し悪化させる作用があるかもしれない。適度に心血管リスクが増した無症候性アテローム性動脈硬化症患者に対するアスピリン投与の効果を評価する試験（AAA試験：aspirin for asymptomatic atherosclerosis trial）研究グループによる無作為化試験の結果が、BMJ誌2008年9月1日号で報告された。50歳以上の男女3,350例を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験無作為化二重盲検プラセボ対照試験として行われた本研究は、中部スコットランドに居住する50歳以上の男女3,350例が参加して行われた。参加者には、低用量アスピリン（100mg/日）またはプラセボが5年間投与。主要転帰は、無作為化5年後時点での、記憶、実行管理機能、言葉によらない推論、精神的柔軟性、情報処理に関するテストの結果とした。5年経っても認識テストの結果に差異は現れずベースラインでの平均語彙スコア（事前認識能力指標）は、アスピリン群30.9（SD 4.7）、プラセボ群31.1（SD 4.7）で同様だった。5年の追跡期間を経ても、intention-to-treat解析の結果、両群間に認識スコアの有意な差は現れなかった。トータルでの認識テストの合格率はアスピリン群32.7%、プラセボ群34.8%で、オッズ比0.91、95%信頼区間0.79～1.05、P=0.20。またそれぞれの認識試験ごとに見ても平均スコアに差異はなかった。ベースラインで詳細な認識テストを受けた504例から成るサブセット群にも、5年にわたって認識能力に変化はなかった。研究グループは「低用量アスピリン投与は、認知機能に影響を及ぼさない」と結論している。

　If電流阻害薬ivabradineは、安定型冠動脈疾患および左室収縮機能障害患者の心臓の予後を改善しないが、心拍数が≧70拍/分の患者では冠動脈疾患の発症を低下させることが、大規模な無作為化試験（BEAUTIFUL試験）で明らかとなった。安定型冠動脈疾患、左室収縮機能障害はいずれもイベント発生率が高く、安静時の高心拍数は冠動脈リスク因子に影響を及ぼす可能性がある。ivabradineは洞房結節のIf電流を阻害することで心拍を低下させるが、他の心機能には影響を及ぼさないという。イギリス・王立Brompton病院のKim Fox氏が、Lancet誌2008年9月6日号（オンライン版2008年8月29日号）で報告した。33ヵ国781施設が参加した国際的な無作為化試験　BEAUTIFUL（morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction）試験の研究グループは、ivabradineによる心拍低下療法が安定型冠動脈疾患および左室収縮機能障害患者の心血管疾患による死亡率および罹患率を改善するか検討を行った。本試験は、33ヵ国781施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化試験であり、2004年12月～2006年12月に1万2,473例をスクリーニングし、冠動脈疾患を有し左室駆出率＜40%の1万917例を登録した。　ivabradine群（5mg×2回/日、2週間後に心拍数≧60拍/分の場合は7.5mg×2回/日に増量、＜50拍/分となった時点で5mg×2回/日に減量）に5,479例が、プラセボ群には5,438例が無作為に割り付けられた。主要評価項目は、心血管死、急性心筋梗塞による入院、心不全の新たな発症あるいは増悪による入院の複合エンドポイントとした。複合エンドポイントに変化なし　ベースラインにおける平均心拍数は71.6（SD 9.9）拍/分、フォローアップ期間中央値は19ヵ月であった。プラセボ群で補正した12ヵ月後のivabradine群の心拍数は6（SD 0.2）拍/分低下した。患者の87%がβ遮断薬を併用していたが、安全性にかかわる事象は認めなかった。　ivabradineは複合エンドポイントに影響を及ぼさなかった（ハザード比：1.00、95%信頼区間：0.91～1.1、p＝0.94）。重篤な有害事象はivabradine群の22.5%（1,233例）、プラセボ群の22.8%（1,239例）に認められた（p＝0.70）。事前に規定された心拍数≧70拍/分の患者においても、ivabradine治療は複合エンドポイントに影響しなかった（ハザード比：0.91、95%信頼区間：0.81～1.04、p＝0.17）が、副次評価項目である致死的あるいは非致死的な心筋梗塞による入院（ハザード比：0.64、95%信頼区間：0.49～0.84、p＝0.001）および冠動脈血行再建術の施行（ハザード比：0.70、95%信頼区間：0.52～0.93、p＝0.016）を有意に低下させた。　著者は、「ivabradineによる心拍低下療法は安定型冠動脈疾患および左室収縮機能障害患者の心予後を改善しなかったが、心拍数≧70拍/分の患者では冠動脈疾患の発症を低下させる可能性がある」と結論し、複合エンドポイントに変化がみられなかった原因について「基礎疾患ごとに必要とされる心拍数の低下の程度が異なる可能性がある。心拍数は、心筋梗塞や狭心症などそれが直接的に影響する疾患よりも、心不全など生理的反応に影響を及ぼす疾患でより低下する可能性がある」と考察している。

総合的小児疾患管理（integrated management of childhood illness; IMCI）のガイドラインを適切なトレーニングや監督の下に地域の実情に合わせて適応すれば、1次医療施設で重症肺炎患児の安全で効果的な管理が可能になることが、バングラデシュでの調査で明らかとなった。IMCIガイドラインでは重症肺炎患児は高次病院への紹介が推奨されているが、バングラデシュでは多くの高次病院が適切なケアを十分にできる状態にないため紹介された患児のほとんどが実際には治療を受けていないという。下痢性疾患研究国際センターのEnayet K Chowdhury氏が、Lancet誌2008年9月6日号（オンライン版2008年8月18日号）で報告した。従来のIMCIガイドラインと修正ガイドラインの安全性、有効性を比較研究グループは、危険な徴候などの重篤な病態を呈する重症肺炎患児のみを高次病院に紹介し、それ以外の患児は地域の1次医療施設で治療が可能となるように変更を加えたIMCIガイドラインを用い、その安全性および有効性を評価するための検討を行った。本研究は、バングラデシュでIMCIガイドラインを実施しているMatlab地区にある10の1次医療施設で行われた観察的コホート研究である。対象は生後2～59ヵ月の重症肺炎患児で、修正ガイドライン実施前の2003年5月～2004年9月にこれらの施設を受診した261例、および完全実施後の2004年9月～2005年8月に受診した1,271例の全情報を収集した。施設記録を元に病院への紹介や入院などの病態の背景や管理に関する情報を得た。医療スタッフが各家庭を訪問し、治療、社会経済的情報、死亡データを含む最終的な転帰の詳細を収集した。高次病院への紹介：94%→8%、適切な管理の実施：36%→90%危険な徴候や喘鳴を呈する重症肺炎患児の割合は、ガイドライン修正前は25%（66/261例）であったが修正後は2%（31/1,271例）にすぎなかった。危険な徴候や喘鳴の有無にかかわらず高次病院に紹介された重症肺炎患児の割合は、修正前の94%（245/261例）から修正後は8%（107/1,271例）にまで低下した（p＜0.0001）。修正前は重篤な症状や喘鳴のない患児のほとんどが高次病院に紹介されていたが、修正後は約1/10にまで低下し、残りの患児は地域の1次医療施設で治療を受けていた。修正前に適切な管理を受けていた重症肺炎患児は36%（94/261例）であったのに対し、修正後は90%（1,145/1,271例）に改善された（p＜0.0001）。修正前の受診患児死亡率は1.1%（3/261例）、修正後は0.6%（7/1,271例）であった（p＝0.39）。著者は、「IMCIガイドラインを適切なトレーニングや監督の元に地域の実情に合わせて適応すれば、重症肺炎患児の安全で効果的な管理が可能になる」と結論し、「特に、地理的、経済的、文化的な障壁が原因で高次病院が紹介を遵守することが困難な場合に効果的である」としている。（菅野守：医学ライター）

現行の肝臓移植ガイドラインでは、移植用臓器は死亡リスクが最も高い患者に提供されることになっている。米国では肝移植のための移植片は医学的な緊急性に基づいて配分されるが、その緊急性は2002年からModel for End-Stage Liver Disease（MELD）スコアを基に判定されている。MELDスコアは短期間の予後予測に使われるもので、血清ビリルビン濃度、プロトロンビン時間、血清クレアチニン濃度の3つを指標とし、スコア40以上で3ヵ月後の死亡率80％以上と判定するが、さらに最近、肝硬変患者にとって血清ナトリウム濃度が重要な予後因子であることが認められつつあり、MELDスコアとの関係が議論されている。本論は、メイヨー・クリニック医科大学のW. Ray Kim氏らの研究グループによる、血清ナトリウム濃度の指標としての有用性についての報告。NEJM誌2008年9月4日号より。MELDスコアに血清ナトリウム濃度を死亡予測変数に追加Kim氏らの研究グループは、2005年と2006年に米国のOPTN（the Organ Procurement and Transplantation Network：臓器提供ネットワーク）に登録され、初めて肝臓移植を受けた全成人のデータを用いて、登録後90日の死亡率を予測する多変量生存者モデルを開発・検証した。予測因子変数は、MELDスコアに対する血清ナトリウム濃度の追加の有無。MELDスコア（6～40のスケールで、値が高いほど重篤）は血清ビリルビン濃度、クレアチニン濃度、それと国際標準比に基づくプロトロンビン時間で算出した。2005年、OPTNのウェイティングリスト登録者は6,769人だった（肝移植を受けた1,781人と、登録後90日以内に死亡した422人を含む）。MELDNaスコアはMELDスコア単独より高率で死亡を予測解析結果から、MELDスコアと血清ナトリウム濃度はいずれも死亡率と有意に関連していることが明らかになった（死亡危険率はMELDポイントにつき1.21、血清ナトリウム濃度125～140mmol/Lの範囲内で1単位減少につき1.05、いずれの変数もP

　武田薬品工業株式会社は、第44回欧州糖尿病学会（EASD：European Association for the Study of Diabetes）において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）カンデサルタン（日本製品名：ブロプレス）の糖尿病網膜症に対する発症予防と進展抑制効果を検討した大規模臨床試験DIRECTの結果が報告されたと発表した。それによると、カンデサルタン32mg投与群は、主要評価項目ではプラセボ投与群に比し有意差は認めらなかったものの、1型糖尿病患者において糖尿病網膜症発症を抑制する傾向、ならびに2型糖尿病患者において糖尿病網膜症を改善するという有益な知見が得られたとのこと。

日本人女性では、小児期に過体重のコホートが必ずしも若年成人期まで過体重のまま成長するわけではないことが、日本の国民栄養調査のレトロスペクティブな解析で明らかとなった。現在、小児肥満が世界的な規模で急増している。小児期の肥満は成人期の肥満の原因となり、肥満関連疾患の発症率を高めるとされるため、小児肥満は公衆衛生学上の重大な関心事であるという。帝京大学医学部衛生学公衆衛生学のIkuko Funatogawa氏が、BMJ誌2008年8月21日号で報告した。日本人女性の世代別のBMIを比較研究グループは、日本人女性の世代別（小児期～思春期～若年成人期）のBMIの増加曲線を1930～1999年に誕生した出生コホートにおいて比較するために、1948～2005年に実施された反復横断的年次全国調査（国民栄養調査）のレトロスペクティブな解析を行った。対象は1～25歳の日本人女性7万6,635人、主要評価項目はBMIとした。最近は、小児期に過体重で、成人期には痩身の傾向全般的に、日本人女性のBMIは就学前の児童期（2～5歳）には低下し、小児期（6～12歳）および思春期（13～18歳）に増加に転じ、若年成人期（19～25歳）にはわずかに低下していた。しかし、出生コホートの年代によってBMI増加曲線に違いが見られた。最近の年代のコホートは小児期には過体重で、成人期に痩身となる傾向が見られた。幼小児期のBMIの増加は、古い年代よりも最近の年代のコホートのほうが大きかった。しかし、思春期にはBMIの増加は小さくなり、若年成人期にはBMIが減少し始めた。ピーク値は古い年代よりも最近の年代のコホートで低かった。若年成人期女性のBMIの減少はあらゆる年代の出生コホートで類似していた。著者は、「日本人女性では、小児期に過体重のコホートが、必ずしも若年成人期まで過体重のまま成長するわけではない」と結論し、「肥満およびやせの研究では、特定の年齢におけるBMIの長期的な傾向だけでなく、広範な年齢層の出生コホートのBMI増加曲線をも考慮すべきである」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

2008年9月3日、都内で大鵬薬品主催のオンコロジーセミナーが開催された。その中で聖路加国際病院　中村清吾氏、日本医科大学　芳賀駿介氏、坂元記念クリニック　坂元吾偉氏の3氏がそれぞれの立場で最新の乳がん診療の情報について解説した。聖路加国際病院　ブレストセンター長　中村清吾氏　乳がんの治療はがん細胞の増殖メカニズムが解明されTargeted Therapyへ移行した。中でもハーセプチンは乳がんの20%に見られるHER2陽性症例の標準治療である。加えて、術後の患者でも半数の再発を予防することが報告され、本邦でも本年2月から術後補助療法の適応が認められている。　一方、乳がん学会でも班研究を実施しているTriple Negative乳がん（ER感受性－、PgR感受性－、HER2－）では、通常の抗がん剤が無効という症例もあり課題が残る病型である。そのような中、血管新生阻害薬であるアバスチンは再発乳がんの再発抑制に関し良好な結果が報告されるなど、Triple Negative乳がんのキードラッグとしても期待される。日本での乳がんへの保険適応も早期に望まれる。その他、新たな分子標的治療薬ラパチニブなどが登場する。ホルモン感受性、HER2、血管新生阻害薬、他の分子標的治療薬など選択肢が増え、個別化治療はより細密化してくると考えられる。　また、化学療法適応の指標として21種の遺伝子の組み合わせにより再発リスクを評価するOncotypeDXという遺伝子検査法について紹介した。この検査は、同じステージの乳がんでもリスクの重度度を識別し、化学療法の実施の意思決定ツールとなる。米国で爆発的に普及、保険未承認ではあるが日本でも幾つかの先進施設で用いられている。日本医科大学　乳腺科　芳賀駿介氏　乳がんにおけるリンパ節郭清は、その後の治療の指標となる。しかし、郭清によるリンパ浮腫、上肢内側知覚障害、術後のリハビリテーションなど患者さんへの負担とともに入院期間も増加する。　そこで不要な腋下リンパ節郭清を省略するためセンチネルリンパ節生検が実施されるようになってきている。乳がん学会認定施設でのアンケートの結果、87%の施設がセンチネルリンパ生検を実施、行っていない施設でも殆どが実施したいと考えていることがわかった。センチネルリンパ節生検の実施により患者さんの身体的負担の軽減と医療費の削減の双方が実現できる。この手段を保険承認させるため乳がん学会では多施設協同試験を実施し、試験結果を厚生労働省に提出する。中間報告は9月の乳がん学会にて報告予定である。坂元記念クリニック　乳腺病理アカデミー　坂元吾偉氏　乳がんの確定診断は病理組織診断である。実は、治療を受ける前に本当に乳がんなのかを確認することが重要であるともいえる。　乳腺病理には経験が必要である。また、他のがんとの細胞異型の尺度の違い、乳管腺腫などの新たな疾患概念、組織型だけでも39、亜型も含めると100以上という病型の多彩さなどから乳腺病理は非常に難しいものであるといえる。最近は針生検の普及から検体が小さくなり更に難易度が上昇している。　しかし、日本の病理医は米国の1/5というのが現状。病理専門医のいない施設は多く見られ、患者さんだけなく、臨床医さらには病理医も困惑している状況である。乳腺病理医の確保が乳がん治療における非常に重要な課題といえる。経験ある病理医であればリスクを分けることができる。実際、St.Gallen Conferences 2007での7つのリスクカテゴリーのうち6つは病理診断の結果で明らかになるものであり、病理医の適切な診断により適切な治療が可能になる。　そのような中、坂元氏は坂元記念クリニックを設立した。08年4月から病理診断科が標榜可能になったため、乳腺病理を唯一標榜。精度の高い乳腺病理診断を目指し、臨床医病理医に正しい情報を提供することを目的とする。坂元氏は、乳腺病理診断が正しく行われることは社会全体にとっても有益であると考えると語った。《参考リンク》第16回日本乳癌学会総会 http://www.jbcs.gr.jp/meeting/soukai.html 坂元記念クリニック http://www.a-bp.net/index.html（ケアネット　細田雅之）

憩室は欧米に多い消化器系疾患で、医師はこれまでさしたる根拠もなく、炎症や出血など合併症のリスクを減らすためとして、患者にナッツやトウモロコシ、ポップコーン、種子類を食べないよう、しばしば勧告してきた。米国人男性を対象に、ナッツやトウモロコシ、ポップコーン摂取と憩室の関連を調べていたワシントン大学医学部（シアトル市）のLisa L. Strate氏らは「ナッツなどの接取と憩室に関連はなく、勧告は見直すべき」と報告した。JAMA誌2008年8月27日号より。40～75歳の米国人男性4万7,228人を18年間追跡本研究は「Health Professionals Follow-up Study」として、1986～2004年に40歳～75歳の米国人男性4万7,228例を対象に実施された大規模前向き研究。被験者はベースラインで憩室症または憩室合併症や癌、炎症性大腸疾患をもたない者で、期間中は2年に1回、医学的な情報について、また4年に1回は食事に関する情報についてアンケート調査を行った。新たに憩室症か憩室炎と診断された男性には、補足的なアンケートが郵送された。主要評価項目は憩室炎と憩室性出血。ナッツ・ポップコーン摂取量と憩室炎リスクは逆相関18年間の追跡調査期間中、新たに憩室炎801例と憩室性出血383例が見られたが、ナッツおよびポップコーン摂取と憩室炎のリスクとの間には逆相関が認められた。各食物摂取量が最少（月1回未満）の男性と比べて、最多（少なくとも週2回）の男性の多変量リスクは、ナッツで0.80（95%信頼区間：0.63～1.01、傾向P=0.04）、ポップコーンでは0.72（0.56～0.92、0.007）だった。トウモロコシ接取と憩室炎の関連はなく、ナッツやトウモロコシ、ポップコーン摂取と憩室性出血または単純憩室症の関連も認められなかった。Strate氏は、「本研究では、ナッツやトウモロコシ、ポップコーン摂取が、憩室症や憩室合併症のリスクを増大することは認められなかった。憩室合併症を予防するためと称して、これらの食品を回避すべきという勧告は再考されなければならない」と結論している。（朝田哲明：医療ライター）

高LDLコレステロール血症治療薬として広範に用いられているスタチンは、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールを低下させ、心血管イベントを大幅に減少させる。高用量ほどコレステロール低下作用も大きいが、高用量で他の特定薬物と併用された場合、まれにミオパチーが生じて筋力が低下することがある。これに関して英国・オックスフォード大学のゲノム全域研究チーム「SEARCH Collaborative Group」が「スタチン誘発性ミオパチーと強く関連する遺伝子変異を同定した」との報告が、NEJM誌2008年8月21日号（オンライン版2008年7月23日号）に掲載された。スタチン療法に際して遺伝子検査を行うことで、スタチン用量を個別化し安全性を向上できる可能性があるとしている。患者90例と対照85例のゲノム全域連鎖を解析ミオパチーと確認されたか初期症状の患者90例と、対照群85例に対して、約30万種類のマーカーの使用と精密マッピング追加することで、ゲノム全域連鎖解析を実施した。対象者全員が、1万2,000例が参加した別の試験の一環として、シンバスタチンを1日80mg服用していた。結果の再現性は、参加者2万例の試験（シンバスタチン1日40mg投与）で試された。SLCO1B1内の変異体確認でスタチン治療の安全性向上もこれにより、12番染色体上にある遺伝子SLCO1B1内の一塩基多型（SNP）rs4363657が、ミオパチーと強く関連することが示された（P = 4×10(-9)）。SLCO1B1は有機陰イオントランスポーターOATP1B1をコード化し、それがスタチンの肝取り込みを調整することが知られている。スタチン代謝に関連している非同義rs4149056 SNPと、非コードrs4363657 SNPはほぼ完全に連鎖不平衡だった（r(2)= 0.97）。対象集団におけるrs4149056 C対立遺伝子の有病率は15%で、ミオパチーのオッズ比は、C対立遺伝子1コピーにつき4.5（95%信頼区間：2.6～7.7）、CCホモ接合体とTTホモ接合体の比較では16.9（4.7～61.1）だった。ミオパチー症例の60%以上は、C変異体によると考えられる。ミオパチーとrs4149056の関連は、シンバスタチン毎日40mg投与試験で再現され、rs4149056とシンバスタチンのコレステロール低下作用との関連も示された。他のいかなる領域のSNPも、ミオパチーとの明らかな関連を示さなかった。これらを踏まえ研究グループは「スタチン誘発性ミオパチーのリスク増加と強く関連するSLCO1B1で、よく見られる変異体を確認した。これらの変異体の遺伝子型が判明すれば、スタチン治療をより安全で効果的に実施する一助になる可能性がある」と結論している。（武藤まき：医療ライター）

血小板糖蛋白IIb/IIIa受容体拮抗薬チロフィバンの入院前高用量急速静注投与により、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）に対するPCI施行後の臨床転帰が改善することが、ヨーロッパで行われたプラセボ対照無作為化試験（On-TIME 2）で明らかとなった。PCIが適用となる急性のSTEMIでは、抗血小板療法の最も効果的な強度およびタイミングが重要とされ、さまざまな治療アプローチの評価が進められている。オランダIsala Klinieken循環器科のArnoud W J van't Hof氏らによる報告で、Lancet誌2008年8月16日号に掲載された。入院前の標準的抗血栓療法＋チロフィバンの効果を評価On-TIME（Ongoing Tirofiban in Myocardial Evaluation）2試験は、2006年6月29日～2007年11月13日にオランダ、ドイツ、ベルギーの24施設で実施された二重盲検プラセボ対照無作為化試験で、救急あるいは心臓病センターへの初回搬送時の早期チロフィバン投与が、PCI施行後の転帰を改善するか否かを評価した。PCIの候補となったSTEMI患者984例が、標準治療（アスピリン500mg＋ヘパリン5,000IU＋クロピドグレル600mg）に高用量急速静注チロフィバン（25μg/kgを急速静注後、0.15μg/kg/分を18時間点滴静注）を追加する群（491例）あるいはプラセボを投与する群（493例）に無作為に割り付けられた。主要評価項目はPCI施行後1時間のST値の変化とした。標準治療よりもさらに強力な抗血小板療法の必要性が明らかに入院前のMI診断後に各治療群に割り付けられたのは936例（95%）で、発症から診断までの所要時間は75分（中央値）であった。平均ST間部偏位は、PCI前がチロフィバン群10.9mm（SD 9.2）、プラセボ群12.1mm（SD 9.4）（p＝0.028）、PCI施行後1時間ではそれぞれ3.6mm（SD 4.6）、4.8mm（SD 6.3）（p＝0.003）であり、チロフィバン群で有意な改善効果が確認された。大出血の発生率は両群間に有意な差は認めなかった（4% vs. 3%、p＝0.36）。著者は、「ルーチンの入院前高用量急速静注チロフィバン投与は、PCI施行後のST回復を改善する」と結論し、「今回の知見により、PCIが適用となるSTEMIに対しては、高用量クロピドグレルに加えさらなる血小板凝集阻害療法を実施すべきであることが明確となった」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

血管リスクの高い集団の腎機能に及ぼすテルミサルタンの効果はラミプリルと同等であり、両薬剤を併用した場合は単剤投与に比べ蛋白尿は改善するものの腎機能はむしろ低下することが、ONTARGET試験の参加者を対象とした解析で明らかとなった。アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）とアンジオテンシン転換酵素（ACE）阻害薬は蛋白尿を抑制することが確認されており、併用による腎機能の改善効果が期待されていた。ドイツLudwig Maximilians大学Schwabing総合病院のJohannes F E Mann氏が、Lancet誌2008年8月16日号で報告した。2万5,000例以上を対象とした国際的な無作為化試験の腎機能解析ONTARGET（ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial）試験の研究グループは、55歳以上のアテローム動脈硬化性血管疾患患者あるいは臓器障害を伴う糖尿病患者を対象に、ARBであるテルミサルタン、ACE阻害薬であるラミプリルおよびその併用投与が腎機能に及ぼす効果を比較検討した。試験期間は2001～2007年で、3週間のrun-in期間ののち2万5,620例がテルミサルタン群（80mg/日、8,542例）、ラミプリル群（10mg/日、8,576例）、併用群（それぞれ80mg/日＋10mg/日、8,502例）に無作為に割り付けられ、腎機能の評価および蛋白尿の測定が行われた。フォローアップ期間（中央値）は56ヵ月であった。主要アウトカムは透析、血清クレアチニン値の倍化、死亡の複合発生率、副次アウトカムは透析、血清クレアチニン値の倍化の複合発生率とした。主要、副次アウトカムがともに併用群で有意に悪化試験期間中に低血圧症状で784例（テルミサルタン群229例、ラミプリル群149例、併用群406例）が治療を中止した。主要アウトカム（透析、血清クレアチニン値の倍化、死亡）の発生率は、テルミサルタン群（1,147件、13.4%）とラミプリル群（1,150件、13.5%）は同等であったが（ハザード比：1.00、95%信頼区間：0.92～1.09）、併用群（1,233件、14.5%）では有意に上昇した（1.09、1.01～1.18、p＝0.037）。副次アウトカム（透析、血清クレアチニン値の倍化）の発生率も同様で、テルミサルタン群（189例、2.21%）とラミプリル群（174 例、2.03%）は同等であったが（1.09、0.89～1.34）、併用群（212例、2.49%）では有意に上昇した（1.24、1.01～1.51、p＝0.038）。推定糸球体濾過率（eGFR）のベースラインからの低下は、テルミサルタン群（－4.12 mL/分/1.73m2）、併用群（－6.11 mL/分/1.73m2）に比べラミプリル群（－2.82 mL/分/1.73m2）で少なく、いずれも有意差を認めた（いずれもp＜0.0001）。尿中アルブミン排泄の上昇は、ラミプリル群に比べテルミサルタン群（p＝0.004）および併用群（p＝0.001）で有意に少なかった。著者は、「血管リスクの高い集団では、テルミサルタンの腎機能に及ぼす効果はラミプリルと同等であり、両薬剤の併用投与はそれぞれの単剤投与に比べ蛋白尿は改善するものの腎機能はむしろ低下した」と結論し、「明確な蛋白尿が見られる腎疾患患者では、併用投与が腎不全の進行や透析の予防に有効な可能性がある」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

慢性冠動脈疾患の治療法に関する臨床試験「COURAGE」では、最適薬物療法に経皮的冠動脈介入（PCI）を加えても、死亡率や心筋梗塞発生率の改善につながらなかった。しかし、最適薬物療法＋PCIがQOLを改善できるかどうかを検証していた、同試験メンバーのWilliam S. Weintraub氏（米国・Christiana Care Health System）らは、「PCI追加によって、治療初期にはよりQOLが改善されるが、3年後には差がなくなる」と報告した。NEJM誌2008年8月14日号より。2,287例を薬物単独群とPCI追加群に割り付け慢性冠動脈疾患患者2,287例を無作為に、PCI＋最適薬物療法群（PCI群）と最適薬物療法単独群（薬物療法群）に割り付けた。狭心症に特有の健康状態の評価は「Seattle Angina Questionnaire」（SAQ；0～100のスコアが高いほど良好な健康状態を示す）を用いて、また全般的な身体・精神機能は「RAND-36＝36項目健康調査」によって評価した。24ヵ月までなら重症者ほどPCIの利点が大きいベースラインで狭心症の認められなかった患者は22%だが、3ヵ月後にはPCI群で53%、薬物療法群で42%となった（P

武力紛争に巻き込まれた中・低所得層の児童に対する、精神保健面の介入の有効性は明らかではない。貧困と不安定な政治状況では、対処は困難である。宗教紛争で住民に多数の犠牲者が出たインドネシア・ポソ県で活動するオランダのNGO「Health Net TPO」のWietse A. Tol氏らは、紛争で心的外傷を負った小児のために、学校ベースの介入を試み、その成果を報告した。JAMA誌2008年8月13日号より。405例にグループ介入を行い、待機群と成果を比較被験者は、同県で紛争が起きた地域から無作為に選んだ学校に通う平均年齢9.9歳（標準偏差：1.3）の小児で、心的外傷後ストレス障害（PTSD）と不安障害を露呈している495例（包含率81.4%）。学校ベースのグループ介入は、5週間にわたる15セッションで、心的外傷に対応する行動や共同での遊び、創造的で表現力に富む構成要素を含んでおり、地元で訓練された助手によって行われた。介入は2006年3～12月に行われ、介入の1週間後と6ヵ月後に、非盲検法で治療の成果を比較。精神医学的症状は「Child Posttraumatic Stress Scale」と「Depression Self-Rating Scale」および「Self-Report for Anxiety Related Disorders 第5版」「Children's Hope Scale」などに基づいて評価した。PTSDは改善したが抑うつ症状には効果なし治療群は待機群より、PTSDの症状が有意に改善されていた（平均変化差：2.78、95%信頼区間：1.02～4.53）ほか、待機群より、希望を持ち続けることも認められた（－2.21、－3.52～－0.91）。しかし、ストレスに起因する身体症状の変化（0.50、－0.12～1.11）、抑うつ症状（0.70、－0.08～1.49）、不安障害（0.12、－0.31～0.56）、機能障害（0.52、－0.43～1.46）などには、治療群と待機群に有意な差異は認められなかった。紛争の影響にさらされた小児に対して、学校ベースの介入はPTSDを減らし、希望を持ち続けられるようになるなど一定の効果は認められた。しかし、抑うつ症状や不安症状、機能障害などには改善が認められなかったと結論している。（朝田哲明：医療ライター）

戦争や武力紛争で、戦闘への参加を強いられた少年兵経験者には、特別の精神保健的な介入が必要とされるが、徴兵されなかった一般の少年との精神保健面の違いに関する研究は十分ではない。エモリー大学（米国・ジョージア州アトランタ市）のBrandon A. Kohrt氏らはネパールにおける調査の結果、「元少年兵の精神保健面の問題は、徴兵されなかった少年に比べて、より重症である」と報告した。JAMA誌2008年8月13日号より。少年兵と徴兵未経験者を141例ずつ選定し比較ネパールで2007年3月から4月にかけて、元少年兵と徴兵されなかった少年をそれぞれ141例選定し、年齢、性別、教育水準、民族性を合わせた横断的コホート研究を行い、精神保健面を比較した。主要評価項目は、うつ病症状は「Depression Self Rating Scale」、不安障害は「Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders」、心的外傷後ストレス障害（PTSD）の症状は「Child PTSD Symptom Scale」、一般的な心理的障害は「Strength and Difficulties Questionnaire」、日常的動作は「Function Impairment tool」、心的外傷要因への曝露は、情動障害と統合失調症に関する「PTSD Traumatic Event Checklist of the Kiddie Schedule」で評価した。PTSDは男子よりも女子で深刻研究参加時の平均年齢は15.75歳、少年兵徴用時の年齢は5歳～16歳だった。すべての参加者に、少なくとも1種類の心的外傷があった。元少年兵の症状別では、うつ病が75例（53.2%）、不安障害が65例（46.1%）、PTSDが78例（55.3%）、心理的障害が55例（39.0%）、機能障害が88例（62.4%）だった。心的外傷要因への曝露および他の要素で補正すると、うつ病（オッズ比：2.41、95%信頼区間：1.31～4.44）、PTSD（女子）（6.80、2.16～21.58）、PTSD（男子）（3.81、1.06～13.73）に有意な関連が認められた。一般的な心理的障害（2.08、0.86～5.02）、不安（1.63、0.77～3.45）、機能障害（1.34、0.84～2.14）との関連は有意ではなかった。Kohrt氏は「ネパールの元少年兵は、徴兵されなかった少年と比べて精神衛生的な問題はより重症で、うつ病とPTSD（特に女子）の形で心に焼きついている」と結論している。（朝田哲明：医療ライター）

　2008年8月10日、NP法人キャンサーネットジャパン、NPO法人ブーゲンビリア、卵巣がん体験者の会スマイリー、NPO法人女性特有のガンサポートグループオレンジティの4団体が主催する婦人科腫瘍啓発セミナーが開催された。セミナーでの、埼玉医大国際医療センター包括的がんセンター婦人腫瘍科、藤原恵一氏の講演の様子をレポートする。主な婦人科腫瘍とそれぞれの進行がん標準治療　婦人科の主な癌種は子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がんである。これら3種の進行がん標準治療は概ね下記のようになる。・子宮頸がん：プラチナ製剤ベースの化学療法（CDDP）同時放射線療法・子宮体がん：術後放射線療法・卵巣がん：減量手術後化学療法　パクリタキセル（PTX）+カルボプラチン（CBDCA）　進行度別にみると、子宮頸がん・体がんでは早期例が多く0期からII期が半数以上である。特に頸がんでは0期が40%以上を占める。一方、卵巣がんでは進行例が多くIII期からIV期が半数以上を占める。卵巣がんの予後と治療　卵巣がんは予てから死亡率が高く予後が悪いといわれている。その言葉が示すとおり、卵巣がん（約7000人）罹患数は子宮がん（約18000人）の半分以下であるが、死亡数はほぼ同等である（子宮がん5500人に対し卵巣がん4400人）。その理由は、卵巣がんの進行例の割合が多いため（卵巣がんはIII～IV期が70%、子宮がんでは0期～I期が70%）だと考えられる。　進行卵巣がんはインオペ例とされていたが、1980年のCDDP登場、その後のタキサン系薬剤の登場で生存率は改善し、現在CBDCA+PTXが標準療法となっている。だが、その後は有効率の向上を目指し標準治療への抗がん剤のアドオン試験が行われたが予後改善をもたらすにはいたっていない。卵巣がんの治療の今後　そのような中、有効率の改善を目指すべく幾つかの研究が行われている。投与法も研究され、プラチナ製剤の腹腔内投与の有効性が米国NCI（National Institute of Cancer）が推奨されている。そして、2008年、日本発のエポックメイキングな研究がASCO2008で発表された。これは、医師主導治験JGOG3016で、PTX毎週投与の有効性試験有効性が立証された。今後、保健適応取得に向け行政への働きかけが重要となる。　さらに、分子標的治療薬の有効性も検討されており、医師主導の治験で、ベバシズマブの有効性研究も進行中である(GOG218)。　一方、ドラッグラグの問題も以前残っている。ドキシル（リボゾーマドキソルビシン）は世界80カ国で承認され、標準治療無効例における２ndライン薬剤として期待されておる。しかし、日本では以前未承認であり、現在自費投与1回あたり30～40万/回の金銭的負荷がかかる。子宮頸がんの治療　子宮頸がんは0期が多く、この段階で発見できれば多くの患者さんが助かることになる。　そのためには、まず、検診の普及が非常に重要である。実際、検査の普及率が高い国では子宮頸がんの死亡率は低いが、日本の検診普及率は22%であり後進国並みといえる。そのためか、日本では若年層での罹患数が増加しているという問題もある。　子宮がんの治療は、プラチナ製剤の化学療法(CDDP単独またはCDDP＋５FU)と放射線治療同時併用が標準治療である。しかし、本邦での普及は依然高いとはいえない。今後の課題として日本人のCDDP適正ドーズの設定、ガイドラインでの積極的取り上げなど一層の普及が急がれる。子宮頸がんの治療の今後　そして、近年のトピックとして子宮頸がんにおけるHPV（ヒトパピローマウイルス）の関与があげられる。HPVは子宮頸がん患者の大部分が感染しており、確率こそ非常に少ないが子宮頸がんの発症因子である。そのため、HPVワクチンがHPVの感染予防および前がん病変への移行を防止するとして多大な効果が期待できる。現在、米国、オーストラリアをはじめ多くの国で承認されており日本でも早期の承認が望まれる。日本の婦人科腫瘍治療　日本の婦人科がんの取り組みは欧米に比べ遅れている。そこに昨今の婦人科医師不足が重なり、婦人科腫瘍の診療は大変な状況である。　婦人科腫瘍の場合、そのような状況下であっても製薬メーカーの協力を仰がず医師主導治験をしている例は多い。医師主導治験に携わる医師は診療後に何ら報酬もない中、ボランティアで協力している。しかしながら、医師主導治験を国に認めさせるシステムがなく、今後は医師主導治験で行政を動かしてゆく手法を検討する必要がある。　また、ドラックラグについても大きな問題である。ドキシルのように海外で実績があるのに日本では未承認という薬剤は多い。副作用発現などのリスクから優先審査への動き鈍ることも一つの要因であるが、一番の被害者は患者さんであることを忘れて欲しくない。この点については、マスメディアの取り上げ方が大きな影響を及ぼすため、正確な情報提供をお願いしたいと考える。

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）罹患に関連する因子の研究は、しばしば新規感染を反映しない有病率データに基づいている可能性がある。そこで、ウガンダで活動する米国Global AIDS ProgramのJonathan Mermin氏らが、新規HIV感染をめぐるリスク因子の調査を行った。JAMA誌2008年8月6日号掲載より。ウガンダ人男女2万人余りに質問と血液検査2004年8月から2005年1月にかけて、ウガンダ全土で家庭調査を実施。データ分析は2007年11月まで行われた。調査対象は15～59歳の女性1万1,454例、男性9,905例で、このうち女性1万826例（95%）、男性8,830例（89%）が質問表に回答。血液標本は女性1万227例（94%）、男性8298例（94%）から採取された。HIV検体の血清陽性は、最近の抗体陽転（中央値：155日）を確認するために、BED IgG法（BED IgG capture-based enzyme immunosorbent assay）で検査した。HIV感染リスクが高い未亡人、離婚者、割礼経験者その結果、HIV陽性は1,023例で、そのうち172例（17%）が新規感染だった。多変量解析による新規HIV感染を伴うリスク因子とし、女性、未亡人・離婚者、ウガンダ中北部、前年の性交渉の人数、単純ヘルペスウイルス2型感染有り、前年に性病感染有り、男子割礼有りが含まれた。オッズ比は以下の通り。女性：2.4（対男性）、未亡人：6.1（対未婚者）、離婚者：3.0（対未婚者）、中北部ウガンダ：2.6（対中部ウガンダ・カンパラ）、前年の性交渉2人以上：2.9（対ゼロ）、単純ヘルペスウイルス2型感染症有り：3.9（対無し）、前年に性病感染有り：1.7（対無し）、男子割礼有り：2.5（対無し）。既婚者の新規HIV感染は、結婚相手以外とコンドームなしで性交渉することに関係していた［オッズ比3.2（対結婚相手とのみ性交渉した場合）］。結婚相手以外とコンドームを使って性交渉していた場合は、結婚相手とのみ性交渉した場合のリスクと同等（オッズ比1.0）。Mermin氏は「これらリスク因子が、感染予防のイニシアティブとなる」と結論している。（朝田哲明：医療ライター）

万有製薬株式会社は、メキシコで開催された第17回国際AIDS学会において、HIV感染症治療薬「アイセントレス（ラルテグラビル）」の長期間服用（96週間）に対する有効性および安全性のデータが報告されたと発表した。それによると、アイセントレスを他の2種類の抗HIV薬と併用し96週間投与した結果、これまで治療を行っていなかった（未治療の）患者の83％においてHIVウイルス量が検出限界以下（50 copies/mL）となり、同じ抗HIV薬を併用しエファビレンツ（Sustiva/STOCRIN）を投与した患者の84％にHIVウイルス量が検出限界以下となった場合と同程度だったという。アイセントレスを服用している患者は、総コレステロール、低比重リポタンパクコレステロール（LDL）、トリグリセライドに悪影響を与えず、CD4リンパ球数が平均221 cells/mm3上昇したとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.banyu.co.jp/content/corporate/newsroom/2008/merck_0812.html

重度の早期関節リウマチ（RA）に対するエタネルセプト（商品名：エンブレル）＋メトトレキサート（商品名：リウマトレックスなど）併用療法は、治療開始1年で早期RAの治療目標を十分に達成しうる優れた治療法であることが、国際的な無作為化試験（COMET試験）で明らかとなった。近年、新たな治療法の登場でRAの予後は改善したが、患者の多くは実質的に身体機能障害や就業不能に陥らざるをえず、長期的な予後の改善を可能とする強力かつ安全な治療法が求められていた。イギリスLeeds大学Leeds分子医学研究所のPaul Emery氏が、Lancet誌2008年8月2日号（オンライン版2008年7月16日号）で報告した。診断後2年以内のRAでMTX単剤とエタネルセプト＋MTX併用を比較COMET（combination of methotrexate and etanercept in early rheumatoid arthritis）試験には、2004年10月～2006年2月にヨーロッパ、南米、アジア、オーストラリアの70施設から、試験登録前3～24ヵ月の間に中等度～重度の早期RAと診断され、メトトレキサート（MTX）治療を受けたことがない18歳以上の外来患者が登録された。これらの患者は、MTX単剤療法（7.5mg/週から20mg/週まで8週間かけて漸増）あるいはMTX（同様に漸増）＋エタネルセプト（50mg/週）併用療法に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、治療52週における寛解率［28関節の疾患活動性（DAS28）で評価］およびX線画像上の関節破壊の進行抑制［総Sharpスコア変法（mTSS）で評価］とした。寛解は治療52週におけるDAS28が＜2.6、関節破壊の進行抑制はベースラインからのmTTSの変化が≦0.5の場合と定義された。寛解率：50% vs. 28%、関節破壊進行抑制率：80% vs. 59%542例が登録され、エタネルセプト＋MTX併用群に268例が、MTX単剤群に274例が割り付けられた。有効性の評価が可能であったのは528例で、そのうち487例（92%）が重度例（DAS28＞5.1）であった。エタネルセプト＋MTX併用群で有効性の評価が可能であった265例のうち132例（50%）が寛解を達成したのに対し、MTX単剤群では評価可能な263例中、寛解達成例は73例（28%）であった（p＜0.0001）。X線画像上の関節破壊の進行抑制が確認されたのは、エタネルセプト＋MTX併用群の80%（196/246例）に対し、MTX単剤群は59%（135/230例）であった（p＜0.0001）。重篤な有害事象の発現状況は両群で同等であった。著者は、「重度の早期RAに対するエタネルセプト＋MTX併用療法は、治療開始1年で早期RAの治療目標である臨床的寛解および関節破壊の進行抑制のいずれをも高い確率で達成した」と結論し、「臨床的病態や画像所見上の予後が良好な症例では身体機能も改善される傾向が見られたため、エタネルセプト＋MTX併用療法の良好な臨床効果は仕事を継続する能力にも影響を及ぼすことが示唆される」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

1981年に提示された「iron-heart」仮説では、男性と女性（閉経前）と冠疾患リスクの差は、鉄分蓄積量の差によって説明できるとされたが、その後の研究からその裏づけとなる結果は、得られていない。ロンドン大学疫学・公衆衛生部門Ioanna Tzoulaki氏らの研究グループは、食事による鉄分（総鉄、ならびにヘム鉄、非ヘム鉄）の摂取、サプリメントなどによる補足的な鉄分摂取、さらに赤身肉の摂取と血圧との関連を調査する横断的疫学研究を行った。BMJ誌2008年7月15日号より。鉄分摂取と血圧変動の関係を疫学調査収縮期血圧が120～130mmHgの正常高値血圧でも、心血管系疾患や死亡リスクが高いことは知られている。薬物療法以外の食事療法などで正常高値血圧を下げる要因を見いだそうと1997年に開始されたのが、栄養と血圧に関する国際共同研究INTERMAP（International study of Macro- and micronutrients and blood Pressure）と呼ばれる4ヵ国共同疫学研究である。今回の研究もINTERMAPに参加する日本、中国、イギリス、アメリカの、40歳から59歳までの17集団4,680例を対象に、食事による鉄分の摂取、サプリメントなどの補助的手段による摂取、さらに鉄分が最も効率的に摂取できる赤身肉による摂取――の3つの方法に分けて、鉄分摂取量が血圧の変動に与える影響について疫学調査が行われた。主要評価項目は、2日の連続受診時に各2回、およそ3週間後にも2日連続受診時に各2回の、計8回の血圧測定記録の平均値とした。赤身肉102.6g/24時間摂取で収縮期血圧1.25mmHg高まる重回帰分析によって、食事による全鉄と非ヘム鉄の摂取は血圧を下げることがわかった。摂取熱量1,000Kcal（4.2MJ）当たりの鉄摂取量の平均値は、アメリカと中国が7.8mg/4.2MJ、イギリス6.2mg/4.2MJ、日本5.3mg/4.2MJだった。総鉄の摂取量が、4.20mg/4.2 MJで標準偏差の2倍（2SD）多い場合は収縮期血圧を1.39mm Hg（P