第54回　スピアマン順位相関係数とは？「スピアマン順位相関係数」（Spearman's rank correlation coefficient）は、順位データや5段階評価データなどの「順序尺度の相関関係を把握する解析手法」です。たとえば、従業員満足度調査の結果として、「給与」に対する満足度と「会社」に対する満足度を5段階で評価したデータがあるとします。これらの満足度に相関があるかどうかを調べるときに、スピアマンの順位相関係数を使用します。スピアマンの順位相関係数は－1から1の値をとります。スピアマンの順位相関係数の値が±1に近付くと相関関係が強くなり、反対に0に近付くと弱くなります。0の場合のみ相関関係がありません。少し信じられないかもしれませんが、わずか0.05でも相関は弱いながらあるということになります。したがって、強弱の違いはあるものの、ほとんどのケースにおいて相関関係はみられます。大事なのは「強い相関があるかどうか」になります。ところが、「いくつ以上あれば相関が強い」という統計学的基準はありません。基準は、分析者がおのおの経験的な判断から決めることになります。下表は一般的な判断基準です。値がマイナスの場合は、絶対値（マイナスの符号を取る）でこの表を適用します。表　スピアマン順位相関係数の判断基準次にこれまでに登場した一般的な境目をまとめました。■各種項目クラメール連関係数の境目：0.1相関比の境目：0.1単相関係数の境目：0.3スピアマン順位相関係数の境目：0.3■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ統計のそこが知りたい！第50回　クラメール連関係数とは？第51回　期待度数がわかれば簡単！　クラメール連関係数の計算法第52回　相関比とは？

　英国・国民保健サービス（National Health Service：NHS）のデータに基づき、ブリストル大学のRochelle Knight氏ら多施設共同による、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）罹患後の動脈血栓塞栓症、静脈血栓塞栓症、およびその他の血管イベントの長期的な発生リスクについて大規模な後ろ向きコホート研究が実施された。その結果、COVID-19の既往がある人は既往がない人と比較して、COVID-19診断から1週目の動脈血栓塞栓症の発症リスクは21.7倍、静脈血栓塞栓症の発症リスクは33.2倍と非常に高く、27〜49週目でも、それぞれ1.34倍、1.80倍のリスクがあることが判明した。とくに患者数の多かった急性心筋梗塞と虚血性脳卒中では、COVID-19診断後1週目に、それぞれ17.2倍、23.0倍リスクが増加していた。Circulation誌2022年9月20日号掲載の報告。　本研究では、英国のイングランドおよびウェールズにて、全住民の電子カルテ情報を基に、2020年1月1日～12月7日（新型コロナワクチン導入以前）におけるCOVID-19診断後の血管疾患について検討された。COVID-19診断後の動脈血栓塞栓症イベント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中など）、静脈血栓塞栓症イベント（肺血栓塞栓症、下肢深部静脈血栓症、門脈血栓症、脳静脈血栓症など）、その他の血管イベント（心不全、狭心症、くも膜下出血など）の発生率を、COVID-19の診断を受けていない人との発生率を比較し、Cox回帰分析にて調整ハザード比（aHR）が推計された。　主な結果は以下のとおり。・イングランドおよびウェールズの成人約4,800万人のうち、COVID-19の診断から28日以内に入院したのは12万5,985人、入院しなかったのは131万9,789人であった。・イングランドでは、4,160万人年の追跡期間中に、26万279件の初回動脈血栓塞栓症と5万9,421件の初回静脈血栓塞栓症が発生した。・初回動脈血栓塞栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：21.7（95％信頼区間[CI]：21.0〜22.4）、27〜49週目aHR：1.34（95％CI：1.21〜1.48）。・初回静脈血栓塞栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：33.2（95％CI：31.3～35.2）、27〜49週目aHR：1.80（95％CI：1.50～2.17）。・動脈血栓塞栓症の多くは、急性心筋梗塞（12万9,799件）、もしくは虚血性脳卒中（12万8,539件）であった。・急性心筋梗塞は、COVID-19診断後1週目aHR：17.2（95％CI：16.3～18.1）と非常に高く、27〜49週目aHR：1.21（95％CI：1.03～1.41）となっている。・虚血性脳卒中は、COVID-19診断後1週目aHR：23.0（95％CI：22.0～24.1）と非常に高く、27〜49週目aHR：1.62（95％CI：1.42～1.86）となっている。・静脈血栓塞栓症の多くは、肺血栓塞栓症（3万1,814件）、もしくは深部静脈血栓症（2万5,267件）であった。・肺血栓塞栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：33.2（95％CI：30.7～35.9）と非常に高く、2週目aHR：9.97まで低下するも、3～4週目aHR：10.5に一時的に増加し、27〜49週目aHR：1.61 （95％CI：1.23～2.12）となっている。・深部静脈血栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：10.8（95％CI：9.32～12.5）と非常に高く、2週目aHR：4.00まで低下するも、3～4週目aHR：4.80に一時的に増加し、27〜49週目aHR：1.99（95％CI：1.49～2.65）となっている。　さらに本研究では、COVID-19の重症度、人口統計学的特性、既往歴によるサブグループ解析も行われ、白人よりも黒人やアジア系のほうがハザード比が高く、過去に血栓塞栓症の既往がある人よりも既往がない人のほうが高いということが認められた。COVID-19診断後49週目における全人口の動脈血栓塞栓症リスクの推定増加率は0.5%（7,200人相当）、静脈血栓塞栓症リスクの推定増加率は0.25%（3,500人相当）だという。

　糖尿病性末梢神経障害DPN（diabetic peripheral neuropathy）は無症状のことが多く、さらに網膜症に対する眼底撮影、腎症に対する尿アルブミンのような客観的診断検査がないため見逃されていることが少なくない。しかしDPNの中でも糖尿病性末梢神経障害性疼痛DPNP（diabetic peripheral neuropathic pain）は疼痛という自覚症状があるため診断は比較的容易である。不眠などにより患者のQOLを著しく低下させる場合もあるので治療が必要となるが、疼痛コントロールに難渋することが少なくない。多くのガイドラインでは三環系抗うつ薬であるアミトリプチリン（以下A）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬SNRIであるデュロキセチン（以下D）、電位依存性カルシウムチャネルα2δリガンドのガバペンチノイドに分類されるプレガバリン（以下P）およびガバペンチン（以下G）の4剤が有効性のある薬剤として推奨されている。疼痛をコントロールするためには十分量の薬剤を投与する必要があるが、実際にはそれぞれの薬剤の持つ特有の副作用で増量が困難となり、中断や他の薬剤の併用を必要とすることが多い。ちなみにわが国での神経障害性疼痛に対する最大投与量は、A 150mg、D 60mg、P 600mgとなっている。GはPと同様の作用機序であるが、添付文書上は抗てんかん薬としての適応のみであり神経障害性疼痛に対する保険適応はない。しかし社会保険診療報酬支払基金では最大投与量2,400mgまで認めているという不思議な状況である1）。　上記のそれぞれの薬剤のDPNPに対する有効性は明らかにされているが、どの薬剤が最も有効なのかを比較検討したhead to headのRCTはない。さらに併用療法についての有効性を検討したRCTにはPとDとの併用療法を検討した小規模のCOMBO-DN試験があるのみである2）。そこで各薬剤の有効性をhead to headで比較すること、および併用療法の有効性を検討することを目的に実施されたのが本試験であり、DPNP治療に新たなエビデンスをもたらした試験であると評価できる。　試験デザインは疼痛に関するRCTでは多用されるクロスオーバーデザインである。1コース16週とし、前半の6週は単剤治療期間、後半の10週が併用治療期間とされた。さらに単なる薬剤の組み合わせではなく、著者らはpathwayと記載しているが、投与順序も検討された。PとGは同様の作用機序なのでPが選ばれた（選択理由として、Gが1日3回投与である、Pと異なり薬物動態が線形でない、およびtitrationに時間を要する、と記載されている）。さらにAとDは両者ともに抗うつ薬であるのでこの組み合わせは除外された。したがって検討されるpathwayはA→P、P→A、D→P、P→Dの4組になる。これを1コース16週間のクロスオーバーデザインで実施すると16×4＝64週で試験期間が1年以上となり、試験完遂が困難との判断からP→Dは除外された。その理由は、COMBO-DN試験の結果からP→D、D→Pの疼痛コントロール効果はほぼ同等であり、かつDは1日1回投与でありPと比較して初回投与として適切であると記載されている。このあたりがpragmatic trialとされるゆえんだろう。結果は、A、P、Dのどの薬剤から開始しても単剤での疼痛コントロール効果は同等であること、併用治療によりさらに疼痛コントロール効果が増強されること、どのpathwayでも効果は同等であること、が明らかとなった。さらに疼痛のみならず患者のQOLも同様に改善することが示された。したがって、最初にどの薬剤を投与するか、併用療法としてどの薬剤と組み合わせるかは、主として個々の薬剤による特有の副作用の程度に依存することになる。　DPNPに対しては、単剤を最大耐容量まで増量しても効果が不十分であれば躊躇せずに併用療法に進むことが疼痛コントロールのために有効であることが本試験によって明らかとなった。他の神経障害性疼痛に対しても恐らく同様の有効性が期待されるだろう。しかし腰痛などの神経障害性疼痛以外の疼痛に対しては本試験の結果が適用されないことは言うまでもない。

　急性虫垂炎における環境的リスク因子のよくみられる因子の1つとして、夏に発症率が増加するという季節性が報告されている。しかし、すべての研究で示されていないため、米国・アイオワ大学のJacob E. Simmering氏らは、気候が異なる地域で数年間の気温の変化と急性虫垂炎の発症率を調査した。その結果、急性虫垂炎の発症率は季節だけでなく気温の上昇とも関連がみられ、5.56℃上昇するごとに発症率の増加が示された。さらに前の週の気温とも関連していた。JAMA Network Open誌2022年10月3日号に掲載。　本コホート研究では、MarketScan Commercial Claims and Encounters DatabaseおよびMedicare Supplemental and Coordination of Benefits Databaseの2001年1月1日～2017年12月31日の保険請求データを使用した。コホートには、MarketScan Commercial Claims and Encounters Databaseにデータを提供している米国の保険プランに加入している虫垂炎リスクのある人を含めた。地域の気象データは、Integrated Surface Databaseから大都市統計地域（MSA）の居住者について入手した。関連については、負の二項分布に基づく固定効果一般化線形モデルを用いて評価した。主要評価項目は、MSAの過去7日間の平均気温を独立変数とした年齢・性別ごとの所定都市における1日の虫垂炎患者数とした。　主な結果は以下のとおり。・虫垂炎リスクのある4億5,072万3,744人年、虫垂炎患者68万9,917例を調査した。患者の平均年齢（SD）は35歳（18歳）、男性が34万7,473例（50.4％）だった。・年齢・性別・曜日・年・MSAの調整後、気温が10.56℃以下では、虫垂炎発症率が5.56℃上昇ごとに1.3％増加（発生率比[IRR]：1.01、95％信頼区間[CI]：1.01～1.02）し、10.56℃を超える気温では5.56℃上昇ごとに2.9％増加（IRR：1.03、95％CI：1.03～1.03）した。・予想気温より5.56℃より高かった週の翌日は、予想気温より0～0.56℃低かった週の翌日に比べて、虫垂炎発症率が3.3％（95％CI：1.0～5.7）増加した。　これらの結果から、虫垂炎発症率には季節性がみられ、発症率増加と温暖な気候の間に関連があることが示唆された。

　この新しい方法論はたぶん聞きなれないでしょう。「target trial emulation」というものです。あえて和訳すれば、「標的試験模倣」でしょうか。観察研究データを使って、標的の（やってみたい）臨床試験を真似ることにより、因果推論、つまり治療効果を評価する手法です。　因果推論するためのゴールドスタンダードは、ランダム化比較試験といわれています。その欠陥として、それは理想状況下での実験のため、診療現場と乖離しているといわれます。一般化可能性が低いのがランダム化比較試験の欠点です。現場に近いデータで得られる結果は、リアルワールドエビデンス（RWE）と呼ばれます。その代表例は診療録やレセプトです。一般性の高いリアルワールドデータを単純に解析すれば、さまざまなバイアスが混入します。プロペンシティ解析や操作変数解析は、主に交絡バイアスを補正する手法です。今回提案された「標的試験模倣」は、現場に近いリアルワールドデータを、目標とするランダム化比較試験へ近付けたうえで解析する手法です。　たとえば、ECMOの使用有無で延命効果を見る試験を考えます。通常なら、開始時点はECMO装着者では装着した時点となりますが、そうではなく、適格基準を満たした時点を開始時点とします。ECMO装着時点を起点にしてしまうと、装着者のほうが長生きするバイアス（immortal time biasと呼ぶ）が生じます。ECMOまでたどり着けた患者なので長生きして当然なのです。同じく、非装着者も適格基準を満たした時点を起点にします。　統計解析手法としては、クローニング、センサリング、重み付けなどのようです。ECMO装着者とよく似た非装着者を見つけないといけません。そこで、たぶんクローニングという手法が現れたのではないかと想像します。脱落による打ち切りは、ほぼ意味のある打ち切りです。情報打ち切りという厄介者です。それは周辺構造モデリングという手法で対処し、非打ち切り確率の逆数で重み付けして補完（IPCWと呼ぶ）したりするのでしょう。　いずれにせよ、理想的臨床試験（不可能だが実施したい試験）を模倣するように、観察研究データから一部抽出して解析することで因果推論する新たな手法です。ECMOはこの「標的試験模倣」という手法で解析しても、きちんと延命効果が示されたようです。日本ではまだ試されていない手法だと思います。今後の発展を期待しています。

第38回：実に3年ぶり！国際学会に現地参加で刺激を受ける9月中旬にTCT (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics)という世界的な心血管カテーテル治療学会に参加しました。オンサイトの学会参加は、実に3年ぶり。非常に刺激的でした。日本からの参加となると、昨今の円安なども考慮すると、学会への往復や参加費用だけでも数十万円掛かってしまうため、トラベルグラントや研究費がないと厳しいかと思います。しかし、ニューヨークからの参加であれば、AHA（American Heart Association）/ACC（American College of Cardiology）といった世界的な学会も含めて、飛行機を使ってもトータルで300～400ドルです。私はヨーロッパの学会にはこちらからはまだ行ったことはありませんが、飛行機でも6～7時間ですので、移動時間としては日本からと比べると許容範囲と言えます。今回のTCTはボストンだったため、電車で往復100ドル。参加費用もフェローという立場を利用してタダでした。今回はリサーチフェローでも参加費無料だったようです。ホテル代は日本に比べると高く、1泊200～300ドルしてしまうこともありますが、大学のプログラムによっては、学会費用を食事代やUber Eatsの代金も含めてサポートしてくれますし、大手を振って通常勤務を休むこともできます。さて学会では、Late Breaking Clinical Trialsとして、NEJMとの同時発表等のセッションがあったり、カテーテル治療のライブケース、ビデオライブケースや、最近のトピックについてディスカッサントが話し合うようなセッションもあったりしました。私もいつかはTCTに呼ばれて何かしらディスカッションができるようになりたいものです。セッションの合間に、この3年間でEメール上のやり取りはしていても、直接会えなかったビッグネームの先生たちに軽くご挨拶したり、12月にカテーテル治療のフェローシップの応募が始まることから、興味のある施設の先生に初対面ながらご挨拶したりもできました。なお、マスクをしている人は皆無でした。また、私より先に渡米して心臓外科医として活躍している大学同期とも、ここ数年とくにやり取りしていましたが、ようやく会うことができました。学会の内容だけを知るならもちろんオンラインでもできます。せっかくオンラインのプラットフォームができた今、オンサイトで参加できない人が情報収集する手段にもなります。また、ポスターセッションであれば、1つの発表につき、かつてはわずか10～20人に対してしか発表できなかったので、より多くの人が聴講できるオンライン形式は続けたほうがいいと思います。しかしながら、オンサイトならではの双方向性のある議論、その領域の一流の方々との交流、そしてちょっとした旅の要素も鑑みると、今後の学会の方向性としては、ハイブリッドで行ってほしいです。前回は、「臨床留学の最大の魅力はバケーション」とお伝えしましたが、国際学会への参加も、それに勝るとも劣らない、すばらしい魅力があると思います。Column写真は、電光掲示板のポスターを、適宜手元のiPadのようなタブレットで拡大しながらプレゼンテーションをしていくModerated Poster Sessionで発表したときのものです。かなりオープンな場所で、周りのセッションも同時に行われていて騒がしいため、発表者の声をラジオで飛ばしてヘッドホンで聴くという形式でした。会場は天井がかなり高いオープンな場所ですが、コロナの感染対策のためということではなく、TCTはいつもこのような形です。私は3回発表があり、1日1セッションずつだったので、混乱せず練習通りに無事に終えることができました。久しぶりの英語の発表でしたが、質問が来たときも「That is a great question.」と返す間に答えを考えて、質疑応答もなんとかやり遂げました。それぞれの発表の詳細を論文にして、近々オンラインで公開できればと思います。TCTでの発表についてはこちらKuno T, et al. TCT-21 Preferred Strategy in the Era of Short-Term Dual Antiplatelet Therapy: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Randomized Trials. J Am Coll Cardiol. 2022 Sep, 80 (12_Supplement) B9.Kishino Y, Kuno T, et al. TCT-267 Comparison Between Functional and Angiographical Approaches Guiding Percutaneous Coronary Intervention: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Coll Cardiol. 2022 Sep, 80 (12_Supplement) B106–B107.Kuno T, et al. TCT-538 Contrast Volume and In-Hospital Outcomes of Dialysis Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol. 2022 Sep, 80 (12_Supplement) B220–B221.

　新型コロナのmRNAワクチン（以下、新型コロナワクチン）のブースター接種をすることで、どの程度の予防効果が補われ、それがどのくらい持続するかについてはあまり知られていない。そこで、シカゴ大学のJessica P. Ridgway氏らは初回ワクチン接種（2回接種）とブースター接種（3回目）でのコロナによる入院割合について評価した。その結果、ブースター接種が入院率の低下と関連したが、ブースター接種からの時間経過に伴い、その関連は弱まっていったことが明らかになった。2022年9月23日JAMA誌オンライン版のリサーチレターでの報告。　研究者らは過去の試験1）方法を基に、2021年10月1日～2022年7月26日に入院し新型コロナワクチンを2回または3回接種（ブースター接種）していた、米国西部6州のプロビデンスヘルスケアネットワークに登録されている成人データを用いて、ケースコントロール研究を実施した。本症例には、新型コロナと最終診断、症候性で新型コロナ核酸増幅検査 （NAAT）陽性、レムデシビル/デキサメタゾンによる治療を受けていた患者を組み入れた。なお、それぞれ4群を、同地域で3日以内に新型コロナ以外の理由で入院した症例かつ7日以内に新型コロナワクチンを2回接種した症例とマッチさせ、電子カルテからは人口統計、併存疾患、新型コロナワクチン接種情報などを収集した。　条件付きロジスティック回帰分析にて、新型コロナの入院に関連する因子を特定した。また、2回目およびブースター接種後の経過時間による入院のオッズを見るために、ブースター接種者と2回接種者での新型コロナによる入院のオッズを計算した。　主な結果は以下のとおり。・新型コロナで入院した3,062例 （平均年齢±SD：70.8±15.4歳）のうち男性は52.6%、ブースター接種済み者は34.7%だった。一方、対照群1万2,248例（平均年齢±SD：67.1±18.2歳）のうち46.7%が男性で、49.3％はブースター接種済みだった。・新型コロナによる入院のオッズが増加する要因として、70歳以上、男性、認知機能障害、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、免疫不全、肥満、リウマチ性疾患、移植、そしてBNT162b2（ファイザー製ワクチン）が関連した。 ・多変量解析の結果、ブースター接種は新型コロナによる入院オッズの低下と関連し、ブースター接種群：34.7% vs.対照群：49.3%だった（調整済みオッズ比[OR]：0.41［95%信頼区間[CI]：0.37～0.46］）。・入院のオッズはブースター接種からの時間経過でも異なり、 50日未満では、調整済みOR：0.24（95%CI：0.18～0.30）、50～100日は同：0.24（95% CI：0.20～0.29）、101～150日は同：0.47（95%CI：0.38～0.58）、150日以上は同：0.72（95%CI：0.61～0.84）だった。　研究者らは「時間の経過とともにブースター接種の効果が弱まったものの、ワクチン接種を受けた者は全体的に入院リスクが低いままである」と記している。

　転移のあるホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）に対して、アビラテロン＋プレドニゾロン（AAP療法）にエンザルタミド（ENZ）を追加しても、全生存期間（OS）の改善はみられなかった。STAMPEDEプラットホームプロトコールの2つの無作為化第III相試験（AAP試験、AAP＋ENZ試験）のメタ解析結果として、英国London's Global UniversityのGerhardt Attard氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象：ADTによる標準治療を行うmHSPC患者・試験群：　- ADT＋AAP（アビラテロン1,000mg 1日1回＋プレドニゾロン5mg 1日1回） ［AAP試験 501例］　- ADT＋AAP＋ENZ（160mg 1日1回）［AAP＋ENZ試験 462例］・対照群：ADTのみ［AAP試験 502例、AAP＋ENZ試験 454例］・主要評価項目：OS　主な結果は以下のとおり。・2011〜14年に1,003例の患者がAAPに（AAP試験）、2014〜16年に916例がAAP＋ENZに無作為化された（AAP＋ENZ試験）。・95.8ヵ月の追跡期間中央値において、ADT＋AAPは対照群に対して有意にOSを改善していた（ハザード比[HR]：0.62、95%信頼区間[CI]：0.53〜0.73、p＝1.6×10-9）。・71.7ヵ月の追跡期間中央値において、ADT＋AAP＋ENZは対照群に対して有意にOSを改善していた（HR：0.65、95%CI：0.55〜0.77、p＝1.4×10-6）。・AAP試験とAAP＋ENZ試験の治療効果に関する相互作用のHRは1.05（95%CI：0.83〜1.32、p＝0.71）であり、試験間に差は認められなかった（I2 p＝0.7）。・無増悪生存期間（PFS）についても両試験間の差は示されなかった。・倦怠感や高血圧などの有害事象、Grade3/4の有害事象については、対照群、ADT＋AAP、ADT＋AAP＋ENZの順で発現頻度が高い傾向があった。　以上の結果からAttard氏は、「mHSPC患者に対して、APPにENZを組み合わせてもOSの改善はみられなかった。一方で、ADPにAPPを追加することでOSの改善効果は7年間維持することが確認された」とまとめた。

　2型糖尿病患者では、糖化ヘモグロビン（HbA1c）の目標値を維持するために、メトホルミンに加えいくつかの種類の血糖降下薬が投与されるが、その相対的有効性は明らかにされていない。米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M. Nathan氏らGRADE Study Research Groupは、「GRADE研究」において、4種類の血糖降下薬の効果を比較し、これらの薬剤はいずれもメトホルミンとの併用でHbA1c値を低下させたが、その目標値の達成と維持においては、グラルギンとリラグルチドが他の2剤よりもわずかながら有意に有効性が高いことを確認した。研究の成果は、NEJM誌2022年9月22日号で報告された。米国の無作為化並行群間比較試験　GRADE研究は、2型糖尿病患者の治療における4種類の血糖降下薬の相対的有効性の評価を目的とする無作為化並行群間比較試験であり、2013年7月～2017年8月の期間に、米国の36施設で参加者の登録が行われた（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所［NIDDK］などの助成を受けた）。　対象は、2型糖尿病の診断時の年齢が30歳以上（アメリカインディアンとアラスカ先住民は20歳以上）、糖尿病の罹病期間が10年以内で、500mg/日以上のメトホルミンによる治療を受けており、過去6ヵ月間に他の血糖降下薬を使用しておらず、HbA1c値が6.8～8.5％の患者であった。　被験者は、インスリン グラルギンU-100（以下、グラルギン）、スルホニル尿素薬グリメピリド、GLP-1受容体作動薬リラグルチド、DPP-4阻害薬シタグリプチンを投与する群に無作為に割り付けられた。全例がメトホルミンの投与を継続した。　代謝に関する主要アウトカムは、HbA1c値≧7.0％とされ、年4回の測定が行われた。代謝に関する副次アウトカムは、HbA1c値＞7.5％であった。体重減少はリラグルチドで最も大きい　5,047例が登録され、グラルギン群に1,263例、グリメピリド群に1,254例、リラグルチド群に1,262例、シタグリプチン群に1,268例が割り付けられた。ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は57.2±10.0歳、41.5％が60歳以上で、10ヵ所の退役軍人省医療センターの参加を反映して63.6％が男性であり、白人が65.7％、黒人が19.8％、ヒスパニック/ラテン系が18.6％含まれた。　それぞれの平均値は、糖尿病の罹病期間4.2±2.7年、メトホルミンの1日投与量1,994±205mg、BMI 34.3±6.8、HbA1c値7.5±0.5％であった。平均追跡期間は5.0年であり、85.8％が4年以上の追跡を受けた。　HbA1c値≧7.0％の累積発生割合には、4つの治療群で有意な差が認められた（全体的な群間差の検定のp＜0.001）。すなわち、100人年当たりグラルギン群が26.5、リラグルチド群は26.1とほぼ同様であり、これらはグリメピリド群の30.4、シタグリプチン群の38.1に比べて低かった。これは、HbA1c値＜7.0％の期間が、シタグリプチンに比べグラルギンとリラグルチドで約半年間長くなることを意味する。　また、HbA1c値＞7.5％の発生割合に関しては、群間差に主要アウトカムと同様の傾向がみられ、100人年当たりグラルギン群が10.7、リラグルチド群は13.0であり、グリメピリド群の14.8、シタグリプチン群の17.5よりも低かった。　事前に規定された性別、年齢、人種/民族別のサブグループでは、主要アウトカムに関して4つの治療群で実質的な差はみられなかった。一方、ベースラインのHbA1c値が高かった（7.8～8.5％）患者では、HbA1c値＜7.0％の維持または達成において、シタグリプチン群は他の3剤と比較して効果が低かった。　重症低血糖はまれだったが、グリメピリド群（2.2％）は、グラルギン群（1.3％、p＝0.02）、リラグルチド群（1.0％、p≦0.001）、シタグリプチン群（0.7％、p≦0.001）に比べ有意に高頻度であった。消化器系の副作用の頻度は、リラグルチド群（43.7％）が他の治療群（グラルギン群35.7％、グリメピリド群33.7％、シタグリプチン群34.3％）に比べて高かった。また、4年間の平均体重減少はリラグルチド群（3.5kg減）とシタグリプチン群（2.0kg減）が、グラルギン群（0.61kg減）とグリメピリド群（0.73kg減）よりも大きかった。　著者は、「本試験で得られた重要な示唆は、たとえすべての治療が無料で提供される臨床試験であっても、HbA1cの目標値の維持は困難なことである。このデータは、2型糖尿病患者における長期的な血糖コントロールの、より効果的な介入の必要性を強調するものである」と指摘し、「これらの知見は、メトホルミンへの追加の薬剤を選択する際に、医療者と患者の共有意思決定の基礎となるだろう」としている。

　出産可能年齢の女性および高齢の双極性障害患者において、薬理学的治療に特別な注意を払う必要があるものの、現行のガイドラインでは明確に示されていない。とくに、出産可能年齢の女性双極性障害患者に対しては、薬物療法のリスクとベネフィットのバランスに懸念が高まる。獨協医科大学の川俣 安史氏らは、双極性障害外来患者への向精神薬処方に対する年齢および性別の影響について、調査を行った。その結果、若年女性に対するバルプロ酸とリチウムのリスクおよび安全性に関する情報が偏っている可能性が示唆され、これを修正するためのさらなる研究が求められることを報告した。また、高齢患者では、ラモトリギンよりもリチウムが処方されることが多く、高齢患者に対する薬物療法の選択においても、さらなる研究の必要性が示唆された。Annals of General Psychiatry誌2022年9月12日号の報告。　日本の精神科クリニックにおける双極性障害の多施設治療調査「MUSUBI研究」において、年齢、性別、薬物療法に関する詳細なデータを収集した。　主な結果は以下のとおり。・研究対象は、双極性障害外来患者3,106例。・39歳以下の若年女性に対して、バルプロ酸が25％に処方されていた。・すべての群と比較し、若年女性に対するバルプロ酸の処方頻度および1日の投与量に、有意な差は認められなかった。・バルプロ酸の処方頻度は、若年男性では有意に低く、中年男性ではより高かった。・リチウムの処方頻度は、若年女性で有意に低く、65歳以上の高齢男性および高齢女性でより高かった。・ラモトリギンの処方頻度は、若年男性および若年女性で有意に高く、高齢男性および高齢女性ではあまり高くなかった。・カルバマゼピンの処方頻度は、若年男性で有意に低く、高齢男性でより高かった。

第48回　英語で「母乳と粉ミルク」は？How much do you breastfeed and formula feed?（母乳と人工乳の量はどのような感じですか？）Recently, I give my baby formula only.（最近は粉ミルクしか飲ませていません）《例文》医師Do you have any trouble breastfeeding?（何か母乳のトラブルなどの心配はありますか？）患者I feel like I do not produce enough breastmilk.（母乳の量が少ないような気がします）《解説》今回は小児患者さんにおける特有の表現をお伝えします。「母乳」と「人工乳（粉ミルク）」をそれぞれ“breastmilk”、“formula”というのですが、母乳、粉ミルクを与える行為のこと（母乳栄養/人工乳栄養）のことはそれぞれ“breastfeeding”、“formula feeding”と表現します。“breastfeeding”は一語ですが、“formula feeding”はなぜか2語です。“formula feeding”はほかにも“bottle-feeding”という言い方もあり、これは文字の通り「哺乳瓶」での“feeding”であり、「粉ミルクを与える行為一般」を指します。こちらに関してはなぜか“bottle”と“feeding”の間にハイフンを入れるのが一般的です（表記がそれぞれ違って混乱しますが、あまり気にしなくて大丈夫です）。“formula”という言葉はあまり日本人には馴染みがないので、とっさに言葉が出てこない際は“bottle-feeding”を使えば、問題なく患者さんに理解してもらえるかと思います。関連する用語として「授乳」は“lactation”で表現でき、《例文》 の「授乳に関して心配事はありますか？」であれば、“Do you have any concerns about breastfeeding / lactating?”と、両方の言い方が可能です。ちなみに米国では、一般に飲み物の量は“oz”（ounce）で表現します。日本で一般的な“ml”（milliliter）はあまり使われません。患者さんも“My baby drinks 3oz of formula every 2-3 hours.”「私の娘/息子は2～3時間ごとに粉ミルクを3オンス飲みます」といった言い方をしますので、“ml”に慣れている私は変換に困ることがよくあります。1ozはほぼ30mlですので、私はいつも頭の中で変換しながら会話しています。医療者の間では、輸液量の単位などでmlを使うので問題ありません。赤ちゃんのミルクに関する表現だけでも、さまざまなバリエーションがあって奥深いですね。講師紹介

エーザイのアルツハイマー病薬lecanemab（レカネマブ）が第III相試験（Clarity AD）で有望な認知機能低下抑制効果を示し、試験の主要目標やその他の副次目標一揃いを達成しました1,2）。lecanemabはアルツハイマー病の特徴として知られる脳のアミロイドβ（Aβ）病理の解消を目指すモノクローナル抗体です。－0.45点の意義Clarity AD という名称の同試験は2019年3月に始まり3）、早期アルツハイマー病患者1,795人が参加しています。lecanemabは2週間に1回静注され、18ヵ月時点の主要評価項目・CDR-SB点数上昇（悪化）をプラセボに比べて有意に抑制しました。CDR-SBは数ある認知症検査の1つで、もともとはアルツハイマー病の初めの病状を把握する検査として使われていましたが、10年ほど前の米国FDA方針以降臨床試験の転帰として受け入れられるようになっています4）。医師は患者自身、その介護者、家族からの情報や記憶や問題解決能力などの患者向け検査結果に基づいてCDR-SBの点数を計算します。CDR-SBの点数の幅は0～18点で、点数が高いほど病状が悪いことを意味します。そのCDR-SB得点の上昇をプラセボに比べて差し引きで0.45点、率にして27％減少させたことをエーザイは有意義（clinically meaningful）な結果であるとみなしました3）。一方、University College Londonの精神科医Rob Howard氏に言わせるとその差は小さすぎてプラセボとほとんど見分けが付きません5）。以前に同氏等は患者の日常に有意義な結果とみなすにはプラセボと少なくとも0.5かそれ以上の差が必要と主張していました5,6）。また、lecanemabが今回の第III相試験で示した認知機能低下の抑制を患者やその家族がどれほど実感したかはまだ判断不可能であり6）、そのためにはさらに情報が必要です。今後の追加情報はさておき、アナリストが成功水準とした率にして20～25％以上の対プラセボCDR-SB上昇抑制を上回る27％抑制をlecanemabは達成していますし、同剤が米国FDA承認を逃すというのはおよそありえなさそうです4）。影の立役者・北方の変異他のAβ標的抗体が軒並み難抗する中でlecanemabが大一番の第III相試験の成功にとうとう漕ぎ着けたのはなぜか？ それは遡ること20年以上前に発表されたAβ前駆タンパク質変異の発見がだいぶ貢献しているようです。北方の（Arctic）国スウェーデンの人から見つかったその変異はアークティック変異（E693G）と呼ばれ、Aβのアミノ酸配列の22番目を変える変異であり、Aβ凝集（Aβプロトフィブリル）形成を促してアルツハイマー病を誘発します7）。Aβプロトフィブリルを除去するlecanemabは他でもないそのアークティック変異の発見者であるLars Lannfelt氏等が設立したスウェーデン拠点のBioArctic社とエーザイの共同研究によって誕生しました。lecanemabが認識するAβアミノ酸配列（エピトープ）は最初から16番目と、プロトフィブリルを形成したときの21～29番目領域です。その性質ゆえlecanemabは神経にどうやら有毒らしい可溶性Aβプロトフィブリルをより容易に優先して認識します3）。ライバルの足音lecanemabはClarity AD試験結果を含まない第II相試験結果を拠り所に取り急ぎの承認申請（Accelerated Approval）が米国FDAに提出されており、その審査結果は来年2023年1月6日までに判明します。取り急ぎではない不動の承認（traditional/full approval）を目指す申請も来年3月31日までになされる予定です。来月11月29日にはClarity AD試験結果の詳細がアルツハイマー病臨床試験会議（CTAD：Clinical Trials on Alzheimer‘s Disease）で発表されます。その会議ではRoche（ロシュ）の抗Aβ抗体gantenerumab（ガンテネルマブ）の第III相試験結果も発表され、さらに来年2023年中にはEli Lilly（イーライ・リリー）の抗Aβ抗体donanemabの大一番（ピボタル）試験結果も明らかになる見込みです4）。興味深いことに、lecanemabと同様にロシュのgantenerumabもアークティック変異を反映するAβアミノ酸22番目を含む領域を認識します。ただしlecanemabがAβプロトフィブリルに特異的なのに比べてgantenerumabはより非特異的であり、Aβ単量体にもより結合します8）。lecanemabの課題Clarity AD試験の被験者選択基準の1つは脳にアミロイド病変があることであり、その確認にはたいていPET撮影を必要とします。そういう画像診断の要件は同剤普及の足かせになるかもしれません4）。lecanemabの用法である隔週での静注も使用を諦める理由になるかもしれませんが、エーザイは投与がより容易なその皮下注射の臨床試験をすでに始めています1,2）。参考1）抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体「レカネマブ」について、1,795人の早期アルツハイマー病当事者様を対象としたグローバル大規模臨床第III相CLARITY AD検証試験において、統計学的に高度に有意な臨床症状の悪化抑制を示し、主要評価項目を達成 / エーザイ2）LECANEMAB CONFIRMATORY PHASE 3 CLARITY AD STUDY MET PRIMARY ENDPOINT, SHOWING HIGHLY STATISTICALLY SIGNIFICANT REDUCTION OF CLINICAL DECLINE IN LARGE GLOBAL CLINICAL STUDY OF 1,795 PARTICIPANTS WITH EARLY ALZHEIMER'S DISEASE / PRNewswire3）Topline Results of Clarity AD Conference for Media and Investors / Eisai4）Lecanemab can; now the wait for details begins / Evaluate5）Alzheimer’s drug slows mental decline in trial - but is it a breakthrough? / Nature6）Alzheimer’s drug results are promising - but not a major breakthrough / NewScientist7）Nilsberth C, et al. Nat Neurosci. 2001;4:887-93. 8）Science of the amyloid-b cascade and distinct mechanisms of action of lecanemab / BioArctic

　腎細胞がん（RCC）に対するアテゾリズマブの術後療法の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で英国・The Royal Free London NHS Foundation TrustのAxel Bex氏から発表された。　これは、日本も参加した国際共同のプラセボ対照第III相のIMmotion010試験の結果である。・対象：完全切除術を受けた中間/高リスクの腎細胞がん・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日（Atz群：390例）・対照群：プラセボ（Pla群：388例)両群共に3週ごと16サイクルまたは1年間投与・評価項目［主要評価項目］主治医判定による無病生存期間（DFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、PD-L1状況別のDFS、無イベント生存期間（EFS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・対象は、T2 Grade4、T3a Grade3/4、T3b/c、T4、TXN＋、M1などの再発リスクが中間以上の症例であった。淡明細胞型RCCで肉腫成分ありも対象であった。・症例背景に偏りはなく、PS0が約80％、T2/3aが64%、M1が14%で、PD-L1発現あり（IC1/2/3）が、60%であった。・データカットオフ（2022年5月）時の観察期間中央値は44.7ヵ月であった。・DFS中央値は、Atz群で57.2ヵ月、Pla群で49.5ヵ月、ハザード比（HR）は0.93（95％信頼区間[CI]：0.75～1.15）、p＝0.4950と、両群間に有意差は認められなかった。24ヵ月DFS率は67%と65%だった。・事前に規定されたサブグループの解析では、女性と肉腫成分ありグループではAtz群が良好であった。・OS中央値は、両群共に未到達でHRは0.97（95％CI：0.67～1.42）であった。・PD-L1の発現状況別にDFSを検討したところ、IC0（免疫細胞における染色性が1%未満）ではHRが1.09（95%CI：0.77～1.53）、IC1（染色性1～5%）ではHRが0.92（95%CI：0.68～1.25）、IC2/3（染色性5％以上）ではHRが0.57（95%CI：0.29～1.15）と、発現が強いほどAtz群の効果は良好な傾向であった。・Atz群の主な有害事象はすべて既知のものであり、関節痛、皮膚障害、甲状腺機能低下、発熱などであった。治療関連のGrade3以上の有害事象はAtz群で14.1%にPla群で4.7%に発現し、有害事象による治療中止はAtz群で11.5%、Pla群で2.6%であった。両群共に治療関連死はなかった。

　心不全未発症の段階において、睡眠時の無呼吸と質の低下がそれぞれ独立した左室拡張機能低下の重要な予測因子であることを、兵庫医科大学糖尿病内分泌・免疫内科学講座の大学院生の木俵 米一氏らの共同研究グループが前向き研究で解明した。これまで、心不全患者では睡眠に関する問題が多く、睡眠が心不全発症と関連する可能性が指摘されていたが、無呼吸、短時間、質の低下などの睡眠関連因子を定量的かつ同時に評価し、左室拡張機能障害の進行に対する影響を直接検討した研究は報告されていなかった。Journal of American Heart Association誌オンライン版2022年9月21日号掲載の報告。　対象は、同大学が実施する全学横断的プロジェクト研究事業「Hyogo Innovative Challenge（HIC）」の一環であるHyogo Sleep Cario-Autonomic Atherosclerosis （HSCAA）コホート研究に登録された患者のうち、心不全未発症の452例。平均34.7ヵ月（中央値25ヵ月）追跡を行い、睡眠時の無呼吸、睡眠の時間と質が心拡張機能障害の進行にどのように関連するのかを前向きに検討した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、452例中66例で心拡張機能低障害が進行した。・カプランマイヤー解析の結果、中～重症の睡眠時無呼吸を有する患者および睡眠中の体動が多く質が低下した患者では、これらの因子がない/軽度の患者に比べて将来の心拡張機能障害を来す割合が高かった（それぞれp＜0.01）。・睡眠の時間については、心拡張機能との明らかな関連は認められなかった（p＝0.27）。・これらの因子の影響を患者背景も含めて検討したCox比例ハザードモデルでは、中～重症の睡眠時無呼吸を有する患者（ハザード比[HR]：9.26、95％信頼区間[CI]：1.89～45.26、p＜0.01）および質の低下した患者（同：1.85、同：1.01～3.39、p＝0.04）は、将来の心拡張機能の低下と有意な関連を示しており、これらの関係は互いに独立していた。

　ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に関連した心血管疾患の有病率は増加しているが、そのメカニズムはまだ十分に理解されていないという。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのJonathan A. Hudson氏らは、HIV感染者と非感染者を高度な心血管画像法で比較した研究のデータを解析した。その結果、HIV感染者の画像ベースの心血管系病変に関する利用可能なデータの要約を提供することはできたものの、解析の対象となった研究は異質性が大きく、HIV感染率の高い低所得国のデータは含まれていないため、結果の解釈は限定的とならざるをえないことが示された。研究の詳細は、JAMA誌2022年9月13日号に掲載された。感染の有無で心血管画像を比較した研究の系統的レビュー　研究グループは、HIV感染者と非感染者をCT冠動脈造影、心臓MR、PETを用いて比較検討した高度な心血管画像研究について系統的なレビューを行った（英国心臓財団の助成を受けた）。　3つのデータベース（MEDLINE、EMBASE、Global Health）とGoogle Scholarを用い、開設時から2022年2月11日までに発表された論文が検索された。「computed tomographic coronary angiography」「cardiac MR」「PET」「HIV」を検索語とし、これらの画像法で心血管の病理所見を評価した研究が対象となった。　主要アウトカムは、CT冠動脈造影で描出された中等度～重度（≧50％）の冠動脈狭窄、ガドリニウム遅延造影による心臓MRで描出された心筋線維症、PETによる血管と心筋の放射能濃度比とされた。ほとんどが北米と欧州の研究　45の論文が解析の対象となった。HIV感染者5,218例（平均年齢48.5歳）と非感染者2,414例（49.1歳）が解析に含まれた。16試験（5,107例）はCT冠動脈造影による評価を、16試験（1,698例）は心臓MR、10試験（681例）は血管PET、3試験（146例）はCT冠動脈造影と血管PETの双方による検討を行っていた。　45の研究のうち38件は高所得国（49％が米国）、7件は高中所得国で行われたもので、低所得国で実施された研究はなかった。横断研究が85％、前向きコホート研究が13％、無作為化臨床試験が2％だった。バイアスのリスクは、22％が低、47％が中、31％は高に分類された。　中等度～重度の冠動脈疾患の有病率の範囲は、HIV感染者が0～52％、非感染者は0～27％で、有病率比の範囲は0.33（95％信頼区間[CI]：0.01～15.90）～5.19（同：1.26～21.42）であった。この統合解析では、中等度の統計学的異質性（I2＝62％、p＝0.05）が認められた。　心筋線維症の有病率の範囲は、HIV感染者が5～84％、非感染者は0～68％で、有病率比の範囲は1.01（同：0.85～1.21）～17.35（同：1.10～274.28）であった。この統合解析では、高度の統計学的異質性（I2＝88％、p＜0.005）がみられた。　また、PETによる血管の放射能濃度比の、HIV感染者と非感染者の差の範囲は、0.06（同： 0.01～0.11)～0.37（同：0.02～0.72）だった。この統合解析では、中等度の異質性（I2＝64％、p＝0.07）が観察された。　著者は、「この研究により、HIV感染者における高度な心血管画像研究のほとんどが北米と欧州のHIV集団（世界のHIV感染者の6％にすぎない）を対象としていることが示され、サハラ以南のアフリカなどの感染率の高い地域のHIV集団への、得られた知見の一般化には限界があることが明らかとなった」としている。

第19回　着色編：より見やすく仕上げる3テクニック～腹腔鏡下下行結腸切除術～こんにちは！ 手術を描く外科医おぺなかです。前々回・前回に引き続き、腹腔鏡下下行結腸切除術を題材に、手術イラストを作成するコツを紹介します。今回はいよいよ「着色編」です。手術イラストをさらに見やすく、わかりやすく整えるためには欠かせないステップです。デジタルツールの機能を活用することで、簡単に見栄えがするイラストが描けるようになります！臓器や構造ごとに色とレイヤーを分ける！前回の線画と同様に、着色のステップでもレイヤー機能が活躍しますので、まずは着色用のレイヤーを新規作成しましょう。臓器や構造ごとに1つずつレイヤーを作成して塗っていくことをオススメします。そうすることで、塗り損じの修正や色調の調整が非常に簡単にできます。線画と同じレイヤーですべての色を塗ると、修正の際に線画や他の色も一緒に消えることになり、大変面倒なことになってしまいます。また、着色のレイヤーを上層に置くと線画が見にくくなりますので、線画のレイヤーを上層に置いて線画を強調した見やすいイラストに仕上げましょう。使用する色は好みがあると思いますが、僕は見直した際の視認性が良いように、できるだけ臓器や構造ごとに異なる色を用いてカラフルに仕上げるようにしています。これは術中写真ではまねできない手術イラストならではの大きなメリットですね。僕は日頃描いている消化器外科領域のイラストでは以下のように色を分けています。＜色の使い分けの例＞食道：オレンジ色、胃・十二指腸：薄い橙色、小腸・大腸：ピンク色、肝臓：茶色、胆嚢：黄緑色、膵臓：クリーム色、脾臓：紫色、動脈：赤色、静脈：青色、脂肪組織：黄色、筋組織：オレンジ色、皮膚：薄い橙色、腫瘍/転移巣：紫色、などあまりに派手な色だと目にうるさいイラストになってしまいますので、その場合は着色後に色相を調整して、全体的に淡い色味に変更するとよいでしょう。これらの色の選択には決められたものはありませんので、皆さんそれぞれの好みの使い分けを見つけてください。ブラシで塗る？ 塗りつぶし機能で塗る？塗り方にはさまざまな方法があります。ここでは僕がよく使用する3つの方法を簡単に紹介します。1．ブラシで大まかに塗って、はみ出した部分を消す。最もシンプルな方法で、僕も頻用している方法です。まず、線画とは別の新規レイヤーを作り、エアーブラシや円ブラシなどのペンを選択して大まかに塗っていきます。次に、はみ出した部分を消しゴムツールで消して着色範囲を整えます。消すときには「ブラシカーソル」機能をオンにすると、消す範囲が視認できて便利ですよ。画像を拡大する2．選択ツールを用いて範囲を決めてから塗る。塗る前に「投げ縄ツール」とも呼ばれる選択ツールを用いて、塗りたい部位の範囲選択を行うという方法です。僕の使用しているProcreateというアプリケーションの場合、上部のS字アイコンから選択ツールを起動し、フリーハンドで範囲を選択します。選択範囲が確定した後にペンを選択して着色すると、選択範囲以外には色が塗られなくなります。範囲を選択する際に若干の手間がかかりますので、細かな部分を塗るのには不向きですが、臓器のようなまとまった範囲を塗るときには便利です。画像を拡大する主に1と2の方法を活用して着色したイラスト3．塗りつぶし機能で均一に塗る。ウィンドウ右上の色をドラッグ＆ペーストすることで、任意の閉じられた範囲を一気に塗りつぶすという方法もあります。新規レイヤーを作成して着色する場合は、線画のレイヤーを「基準」に変更しておくことで、異なるレイヤーでも基準とした線画に沿った塗りつぶしが可能になります。線画の描き方によっては閉じていない部分もあると思いますが、そういう場合は線画のレイヤーに塗りたい色と同じ色の線を付け加えて閉じた範囲を作ることで塗りつぶしが可能になりますよ。塗りつぶし機能を使うことで全体的に均一な着色ができるので、模式図のような視認性に優れたイラストが作成できます。画像を拡大する塗りつぶし機能を中心に使用して着色したイラストまとめ着色のポイント：1．臓器や組織の見分けがつくように色分けしてカラフルに仕上げる！2．加筆修正ができるように臓器や構造ごとにレイヤーを分ける！3．選択ツールや塗りつぶし機能を活用する！難しく思われたかもしれませんが、ここで紹介した着色の方法はあくまでも基本テクニックです。これら以外にも、レイヤーを複数枚重ね合わせて臓器の質感や立体感を表現する方法、色の重ね合わせや透過性の調整で前後関係や膜構造を表現する方法など、さまざまなテクニックがあります。僕もいまだに練習中の身ですべてのワザを使いこなせているわけではありませんが、テクニックをうまく組み合わせることで、イラストの表現の幅がどんどん広がっていくのはとても楽しいですよ。また別の機会にでも改めて紹介したいと思います。さて、次回は最後のパートである「仕上げ編」です。描き上げたイラストに注釈や図表を加え、手術内容が正しく、わかりやすく伝わる手術記録を完成させましょう。ではまた！

第1回　心不全の分類とそれぞれの治療法UpdateKey Points心不全の分類として、まずはStage分類とLVEFによる分類を理解しよう心不全発症予防（Stage Aからの早期介入）の重要性を理解しようRAS阻害薬/ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬の偉大さを理解しようはじめに心不全の国際定義（universal definition）が日米欧の3つの心不全学会から昨年合同で提唱され、「器質的または機能的な心臓の異常を原因とする症候を呈し、Na利尿ペプチド上昇または肺・体うっ血の客観的エビデンスが認められる臨床症候群」とされた1）（図1）。また心不全のStage分類もそれぞれAt-risk for HF（Stage A）、Pre-HF（Stage B）、HF（Stage C）、Advanced HF（Stage D）と分かりやすく表現された（図1）。この心不全の予防、治療を理解する上で役立つ心不全の分類について、本稿では考えてみたい。画像を拡大する予防と治療を意識した心不全の分類まず覚えておくべき分類が、上記で記載した心不全Stage分類である（図1）。この分類は適切な治療介入を早期から行うことを目的にされており、とくにStage Aの段階からさらなるStage進展予防（心不全発症予防）を意識して、高血圧などのリスク因子に対する積極的な介入を行うことが極めて重要となる2）。次に、一番シンプルで有名な治療に関わる分類が、検査施行時の左室駆出率（left ventricular ejection fraction：LVEF）による分類で、HFrEF（LVEF＜40％、HF with reduced EF）、HFmrEF（LVEF 40～49％、HF with mildly reduced EF）、HFpEF（LVEF≧50％、HF with preserved EF）に分類される（図1）。またLVEFは経時的に変化し得るということも忘れてはならない。とくにLVEFが40％未満であった患者が治療経過で40％以上に改善した患者群は予後が良く、これをHFimpEF （HF with improved EF）と呼ぶ3）。つまり、同じLVEF40％台でも、HFimpHFは、LVEFの改善がないHFmrEFとは生物学的にも臨床的にも同義ではないのである4）。そもそもLVEFとは…と語りたいところではあるが、字数が足りずまたの機会とする。慢性心不全治療のエッセンス慢性心不全治療は大きく2つに分類される。１つはうっ血治療、もう1つは予後改善のための治療である。まず、うっ血に対しては利尿薬が必要不可欠であるが、ループ利尿薬は慢性心不全患者において神経体液性因子を活性化させる5）など予後不良因子の1つでもあり、うっ血の程度をマルチモダリティで適正に評価し、利尿薬はできる限り減らす努力が重要である6）。次に予後改善のための治療について考えていく。1. HFrEFに対する治療生命予後改善効果が示されている治療法の多くは、HFrEFに対するものであり、それには深い歴史がある。1984年に発表された慢性心不全に対するエナラプリルの有効性を検証した無作為化比較試験（RCT）を皮切りに、その後30年以上をかけて数多くのRCTが行われ（図2）、現在のエビデンスが構築された（図3）7-9）。偉大な先人達へ心からの敬意を表しつつ、詳細を説明していく。画像を拡大する画像を拡大するまず、すべてのHFrEF患者に対して生命予後改善効果が証明されている薬剤は、ACE阻害薬/ARNI、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、SGLT2阻害薬である（図3）。とくにARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬は、米国の映画に擬えて“the Fantastic Four”と呼ばれるようになって久しい10）。この4剤はすべて投与後早期から心不全入院抑制効果があるため、診断後早期に開始すべき薬剤である。また、一見安定しているように見える慢性心不全患者でも突然死が少なくないことをご存知だろうか11,12）。この“Fantastic Four”すべてに突然死予防効果もあり、症状がごく軽度（NYHA IIs）であってもぜひ積極的に投与を検討いただきたい13）。そして、この4剤を基本に、うっ血、心房細動、鉄欠乏、虚血、弁膜症の有無、QRS幅、心拍数に合わせて、さらなる治療を検討していくこととなる（図3）。2. HFmrEFに対する治療HFmrEFの発症機序や治療法に関する知識は、まだ完全に解明されているとはいえないが、現時点では、HFrEFにおいて予後改善効果のある4剤がHFmrEFにもある程度の効果を示すことから、この4剤を投与するという姿勢で良いと考えられる14-19）。では、LVEFがどれくらいまでこの4剤の効果が期待されるのか。HFmrEF/HFpEFを含めた慢性心不全に対するARB/ARNI、β遮断薬、MRAの有効性を検証したRCTの結果からは、LVEFが55％くらいまでは予後改善効果が期待される20）（図4）。つまり、左室収縮障害が少しでも伴えば、神経体液性因子が心不全の病態形成に重要な役割を果たしているものと考えられ、これらの薬剤が有用なのであろう。なお、SGLT2阻害薬においては、最近発表されたEmpagliflozinのLVEF＞40％の慢性心不全に対する有効性を検証したEMPEROR-Preserved試験の結果、心血管死または心不全入院の複合リスク（主に心不全による入院リスク）を有意に低下させることが報告された。ただし、LVEFが65％を超えるとその効果は認めなかった19）（図4）。画像を拡大する3. HFpEFに対する治療HFpEFは、2000年代前半までは「拡張期心不全」と呼ばれ、小さな左心室に著しい左心室肥大があり、拡張機能不全が主要な病態生理学的異常であると考えられていた。しかし、2000年代初頭からHFpEFはより複雑で複数の病態生理を持ち、多臓器の機能障害があることが明らかになってきた。現在HFpEFは、高血圧性リモデリング、心室・血管の硬化、肥満、代謝ストレス、加齢、座りがちな生活習慣などが関与する多面的な多臓器疾患であり、その結果として心臓、血管、および骨格筋の予備能低下につながると考えられている21）。このことからHFpEFの治療法が一筋縄では行かないことは容易に想像できるであろう。実際、本邦の心不全ガイドラインにおいても、うっ血に対する利尿薬と併存症に対する治療しか明記されていない3）。ただ最新のACC/AHAガイドラインでは、上記EMPEROR-Preserved試験の結果も含めSGLT2阻害薬が推奨クラスIIa、ARNI、MRA、ARBが推奨クラスIIbとなっている2）。ARNI、MRA、ARBについては「LVEFが50％に近い患者でより大きな効果が期待できる」との文言付であり、その背景は上記で説明した通りである20）。よって、今後はこの潜在性左室収縮障害をいかに早期にわれわれが認識できるかが鍵となるであろう。以上の通り、HFpEFに対してはまだ確立した治療法がなく、この複雑な症候群であるHFpEFを比較的均一なサブグループに分類するPhenotypingが今後のHFpEF治療の鍵であり、これについては今後さらに深堀していく予定である。1）Bozkurt B,et al. J Card Fail. 2021 Mar 1:S1071-9164. 00050-6.2）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022 May 3;145:e895-e1032.3）Tsutsui H, et al. Circ J. 2019 Sep 25;83:2084-2184.4）Wilcox JE, et al. J Am Coll Cardiol. 2020 Aug 11;76:719-734.5）Bayliss J, et al. Br Heart J. 1987 Jan;57:17-22.6）Mullens W,et al. Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21:137-155.7）Sharpe DN, et al. Circulation. 1984 Aug;70:271-8.8）Sharma A,et al. JACC Basic Transl Sci. 2022 Mar 2;7:504-517.9）McDonagh TA, et al. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42:3599-3726.10）Bauersachs J. et al. Eur Heart J. 2021 Feb 11;42:681-683.11）Lancet.1999 Jun 12;353:2001-7.12）Kitai T, et al. JAMA Netw Open. 2020 May 1;3:e204296.13）Varshney AS, et al. Eur J Heart Fail. 2022 Mar;24:562-564.14）Vaduganathan M, et al. Eur Heart J. 2020 Jul 1;41:2356-2362.15）Solomon SD, et al. Circulation. 2020 Feb 4;141:352-361.16）Solomon SD, et al. Eur Heart J. 2016 Feb 1;37:455-62.17）Cleland JGF, et al. Eur Heart J. 2018 Jan 1;39:26-35.18）Lund LH, et al. Eur J Heart Fail. 2018 Aug;20:1230-1239.19）Butler J, et al. Eur Heart J. 2022 Feb 3;43:416-426.20）Böhm M, et al. Eur Heart J. 2020 Jul 1;41:2363-2365.21）Shah SJ. J Cardiovasc Transl Res. 2017 Jun;10:233-244.

　オランダ・ユトレヒト大学のEwoud Schuit氏らは、検体の自己採取による新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）迅速抗原検査キット3種類の感度について調査し、鼻腔拭い液の自己採取による検査の感度は、3種類ともSARS-CoV-2オミクロン株の出現により低下し、1種類のみ統計学的に有意であったことを示した。また、感度は検査の理由（自主検査陽性後の確認検査者の割合）に大きく影響されたこと、2種類については鼻腔に加えて口腔咽頭からの拭い液採取を追加することで感度が改善されたことを示し、「自主検査の結果が陽性の場合、確認検査は必要なく速やかに自主隔離し、自主検査が陰性の場合は偽陰性の可能性が否定できないため、一般的な予防策を順守しなければならない」とまとめている。BMJ誌2022年9月14日号掲載の報告。有症状者を対象に検体自己採取による迅速抗原検査の診断精度を前向きに評価　研究グループは、オミクロン株流行期における、非監視下での鼻腔や口腔咽頭拭い液の自己採取による迅速抗原検査の診断精度を評価する目的で、前向き横断研究を行った。　対象は、2021年12月21日～2022年2月10日の期間に、検査のためオランダ公衆衛生サービスのCOVID-19検査施設3ヵ所を訪れたCOVID-19症状を有する16歳以上の6,497例であった。参加者に対し、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）法（参照テスト）のために施設スタッフが検体採取を行った後、自宅にて非監視下で鼻腔拭い液または口腔咽頭と鼻腔拭い液を自己採取する迅速抗原検査キット1つを渡し、3時間以内に自宅で検査を完了してもらった。　評価した検査は、Flowflex（ACON Laboratories製、鼻腔のみ、後述の第1期のみ）、MPBio（MP Biomedicals製、鼻腔のみと口腔咽頭＋鼻腔）、およびClinitest（Siemens Healthineers製、鼻腔のみと口腔咽頭＋鼻腔）で、オミクロン株出現期（2021年および2022年第1週）、オミクロン株が感染の＞90％を占める第1期、＞99％を占める第2期に分けて評価した。　主要評価項目は、RT-PCR法による検査を参照基準とした各検査の診断精度（感度、特異度、陽性・陰性的中率）、副次評価項目は検査の理由（自主検査陽性後の確認検査、症状、濃厚接触、その他の理由）、COVID-19ワクチン接種状況、SARS-CoV-2感染歴、性別、年齢（16～40歳、40歳以上）で層別化した診断精度とした。感度は、鼻腔拭い液採取で約70～79％、確認検査者では上昇、口腔咽頭拭い液採取の追加で改善　第1期では、Flowflex群45.0％（279例）、MPBio群29.1％（239例）、Clinitest群35.4％（257例）が自主検査陽性後の確認検査者であった。鼻腔拭い液自己採取の感度は全体で、Flowflex群79.0％（95％信頼区間[CI]：74.7～82.8）、MPBio群69.9％（65.1～74.4）、Clinitest群70.2％（65.6～74.5）であった。感度は、確認検査者（それぞれ93.6％、83.6％、85.7％）が、その他の理由による検査者（52.4％、51.5％、49.5％）より著しく高かった。また、感度は、オミクロン株の感染に占める割合が29％から95％以上になると、Flowflex群で87.0％から80.9％（χ2検定のp＝0.16）、MPBio群で80.0％から73.0％（p＝0.60）、Clinitest群で83.1％から70.3％（p＝0.03）へ低下した．　第2期では、自主検査陽性後の確認検査者の割合がMPBio群53.0％（288例）、Clinitest群44.4％（290例）であった。口腔咽頭および鼻腔の両方から拭い液を自己採取した場合の感度は全体で、MPBio群83.0％（95％CI：78.8～86.7）、Clinitest群77.3％（72.9～81.2）であった。確認検査者における感度は、鼻腔拭い液自己採取と比較して口腔咽頭＋鼻腔拭い液自己採取でわずかに高く（86.1％ vs.87.4％）、その他の理由による検査者においては非常に高い（59.9％ vs.69.3％）ことが示された。　著者は、「MPBioとClinitestのメーカーは、口腔咽頭拭い液と鼻腔拭い液の自己採取を併用する使用方法の拡大を検討することができ、他の迅速抗原検査キットのメーカーも上記と同様の評価を検討する必要がある」と指摘している。

　アストラゼネカは、2022年9月27日付けのプレスリリースで、テゼスパイア皮下注210mgシリンジ（一般名：テゼペルマブ［遺伝子組換え］、以下「テゼスパイア」）が、既存治療によっても喘息症状をコントロールできない重症または難治の気管支喘息の治療薬として日本で承認を取得したと発表した。　本剤は、上皮サイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）を標的とすることで喘息の炎症カスケードの起点に対して作用する最初で唯一の生物学的製剤である。テゼスパイアは、血中好酸球数、アレルギーの状態および呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）を含む主なバイオマーカーによらない、広範な重症喘息患者集団を対象とした第II相PATHWAY試験および第III相NAVIGATOR試験全体において、一貫した喘息の増悪抑制が認められた。　相良 博典氏（昭和大学 医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科学部門 主任教授）は、「重症喘息は、近年の治療の進歩にもかかわらず、多くの患者が頻繁に増悪し、生活の質を著しく低下させる疾患。テゼスパイアは、臨床試験において、幅広い層の重症喘息患者さんに対して効果を示し、このたび承認されたことで、患者さんに症状管理のための重要な新しい選択肢を提供できるようになる」と述べた。　また、Mene Pangalos氏（アストラゼネカ・バイオ医薬品研究開発部門担当エグゼクティブバイスプレジデント）は、「テゼスパイアは、最初で唯一、広範な重症喘息患者に対しバイオマーカーの値によらず一貫して増悪を抑制することを示し、承認された生物学的製剤の喘息治療薬。広範な重症喘息患者集団の転帰を改善する可能性を有しており、当社は本剤を日本の患者さんに可及的速やかにお届けできるよう尽力する」、としている。