厚生労働省は6月16日に厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会を開催し、2023年度秋冬の接種に使用する新型コロナワクチンについて、XBB.1系統を含有する1価ワクチンを用いることが妥当であるという方針を示した1）。現在の主流であるオミクロン株XBB.1系統に対して、現行のBA.4/5対応2価ワクチンでは中和抗体価の上昇が低く、移行しつつある主流流行株に対してより高い中和抗体価を誘導するためには、最も抗原性が一致したワクチンを選択することが適切であるという。XBB.1系統を含むワクチンを秋接種に用いることが妥当　6月16日に国立感染症研究所が公表した、民間検査機関の検体に基づくゲノムサーベイランスによる系統別検出状況によると、XBB.1.16（25.13％）、XBB.1.9.1（7.04％）、FL.4（XBB.1.9.1の下位系統、5.53％）といった、いずれもXBB.1系統が上位3位を占めている2）。今秋以降もXBB系統の流行が続くことが想定され、XBB.1系統内におけるさまざまな変異体の抗原性の差は小さいことがこれまでの調査で確認されていることから、本会議では秋冬の接種にXBB.1系統を含むワクチンを用いることが妥当とされた。　また、従来株成分の必要性については、免疫刷り込み現象を理由として従来株成分を排除すべき状況ではないものの、現時点では、今後にわたり、従来株を含める必要性はないため、新たなワクチンはXBB.1系統に対する1価でよいという見解が示されている。なお、今年度春開始の重症化リスクが高い者に対する接種では、重症化予防の観点から現在入手可能な既存の2価ワクチンを用いて引き続き実施される。　XBB.1系統を含むワクチンに関する知見は限られているが、製薬企業から提出されたマウスを用いた非臨床試験によると、XBB.1.5の成分を含む1価ワクチンは、追加接種として、既存の2価ワクチンと比較して、XBB.1.5に対する中和抗体価が約4倍高かったという。　今後のコロナワクチン接種についてXBB系統の使用を推奨する動きは、世界保健機関（WHO）3）や、欧州医薬品庁（EMA）/欧州疾病予防管理センター（ECDC）4）、米国食品医薬品局（FDA）5）が、5月から6月にかけて相次いで出した声明にも同様にみられる。■参考1）第47回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会　資料（令和5年6月16日）2）国立感染症研究所：新型コロナウイルス感染症サーベイランス週報 2023年第22週（2023年5月29日～2023年6月4日）3）WHO：Statement on the antigen composition of COVID-19 vaccines4）EMA and ECDC statement on updating COVID-19 vaccines to target new SARS-CoV-2 virus variant5）FDA：Updated COVID-19 Vaccines for Use in the United States Beginning in Fall 2023

急速に進行する認知症（後編）「うちの家族の認知症は進行が速いのでは？」と問われる付き添い家族の対応には、とくに注意して臨む。筆者が働く認知症専門のクリニックでよくある急速進行性認知症（RPD：Rapid Progressive Dementia）は、やはり基本的にアルツハイマー病（AD）やレビー小体型認知症（DLB）が多いようだ。こうした質問に対する説明では、次のようにお答えする。まず変わった治療や指導法をしているわけではないこと。また一言でADやDLBと言っても、進行速度などの臨床経過は多彩であること。そのうえで、処方薬の変更などの提案をする。しかし、時に難渋する例がある。それは、aducanumabやlecanemabなど新規薬の治験を行っている症例が、たまたまRPDだったと考えざるを得ないケースである。こちらが何を言おうと、ご家族としては治験薬に非があるという確固とした思いがある。筆者は経験的に、ADでは個人ごとにほぼ一定の進行速度があり、肺炎や大腿骨頸部骨折などの合併症がない限りは、速度はそうそう変わらないと思ってきた。つまり、固有の速さでほぼ直線的に落ちると考えていた。今回、RPDを論じるうえで、改めてADの臨床経過を確認してみた。まずあるレビュー論文によれば、認知機能の低下具合は、病初期はゆっくりと立ち上がり、その後ほぼ直線的に経過し終末期には水平に近づくことが示されていた1）。次に神経心理学所見のみならず、バイオマーカーの観点からも、ADの経過の多彩性を扱った論文があった。ここでは、「代償的なメカニズムも働くが、進行具合は遺伝子が強く規定している」と述べられていた2）。とすると、筆者の経験則は「当たらずとも遠からず」であろう。単純にADもしくはDLBで急速悪化する例では、その速度はプリオン病ほど速くはないが、半年ごとの神経心理学テストで、「えーっ、こんなに低下した？」と感じる。こういうケースは一定数あるし、そんな例にはこれという臨床的な特徴がないことが多いと思ってきた。それだけに低下速度は遺伝子により強く規定されているという報告には、なるほどと思う。そうはいっても、RPDのADには中等度から強度のアミロイドアンギオパチーが多いと述べられていた。このことは、血管障害が発生する危険性が高いと解釈される。なお有名なAPOE4遺伝子の保有との関りも述べられていたが、非RPDのものと変わらないとする報告が多く、なかには有意に少ないとする研究もあるとのことであった。ADに別の疾患を併発することで急速悪化することもADなどの変性疾患に別の疾患が加わることもある。上に述べた脳血管障害や硬膜下血腫の場合には、かなり急性（秒から週単位）に悪化する。麻痺や言語障害など目立った神経学的徴候があればわかりやすいが、必ずしもそうではない。また、せん妄など意識障害が前景に立つ場合も少なくない。こうした例では、せん妄の特徴である急性増悪と意識障害の変動への注目が重要である。次に、正常圧水頭症は、潜行性に失禁、歩行障害が現れてくる。その「いつの間にか」の進行ゆえに、ある程度長期に診ていると、逆に合併の出現には気付きにくくなることに要注意である。一方であまり有名でないが、よく経験するのが夏場の熱中症、あるいは脱水である。7月の梅雨明け頃から9月下旬にかけて、「このごろ急に認知症が悪化した」とご家族が申告される例は多い。主因は、当事者が暑いと感じにくくなっていて窓開けやエアコン使用など環境調整ができないこと、また高齢化とともに進行しがちな喉の渇きを感知しにくくなることによる水分摂取の低下である。典型的な熱中症ではない、比較的軽度な例が多いので、家族からは「認知症が最近になって悪化した」と訴えられやすい。なお初歩的かもしれないが、若い時からうつ病があった人では、老年期に至って新たなうつ病相が加わることがある。これが半年から1年も続くとRPDと思われるかもしれない。ごくまれながら、認知症に躁病が加重されることもあって、周囲はびっくりする。なお誤嚥性肺炎、複雑部分発作のようなてんかんもRPDに関与しうる。どのように悪化したかを聞き出すことが第一歩さて、これまでADやDLBとして加療してきた人が、RPDではないかと感じたり、家族から訴えられたりした時の対応が問題である。多くの家族は「悪化した、進んだ」という言い方をされるので、何がどのように悪いのかを聞き出すことが第一歩だろう。普通は記憶や理解力などの低下だろうが、たとえば正常圧水頭症が加わった場合なら、失禁や歩行障害という外から見て取れる変化なのかもしれない。次に治療法の変更は、本人や家族が安心されるという意味からもやってみる価値があるだろう。まずは薬物の変更、あるいは未使用ならデイサービス、デイケアも有効かもしれない。さらに大学病院の医師等への紹介という選択肢もある。それには、まずプリオン病など希少疾患の検索依頼の意味がある。またADのRPDかと思われるケースでは、認知症臨床に経験豊かな先生に診てもらうことは、患者・家族のみならず、非専門医の先生にとっても良いアドバイスが得られるだろう。参考1）Hermann P, et al. Rapidly progressive dementias - aetiologies, diagnosis and management. Nat Rev Neurol. 2022;18:363-376.2）Koval I, et al. AD Course Map charts Alzheimer’s disease progression. Sci Rep. 2021 13;11:8020.

　転移のある去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者の1次治療において、PARP阻害薬talazoparibとアンドロゲン受容体阻害薬エンザルタミドとの併用療法は、標準治療のエンザルタミド単独療法と比較し、臨床的に意味のある統計学的に有意な画像上の無増悪生存期間（rPFS）の改善をもたらしたことが示された。米国・ユタ大学のNeeraj Agarwal氏らが、26ヵ国（北米、欧州、イスラエル、南米、南アフリカ、アジア太平洋地域）の223施設で実施した第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「TALAPRO-2試験」の結果を報告した。PARPとアンドロゲン受容体活性の両方を阻害することは、相同組換え修復（HRR）に関与するDNA損傷修復遺伝子変異の有無にかかわらず、抗腫瘍効果が得られる可能性があった。Lancet誌オンライン版2023年6月4日号掲載の報告。talazoparib＋エンザルタミドvs.エンザルタミド単独、rPFSで有効性を比較検証　研究グループは、アンドロゲン除去療法中で無症候性または症状の軽い18歳以上（日本では20歳以上）で、ECOG PSが0/1、全身療法未治療のmCRPC患者を登録し、talazoparib（0.5mgを1日1回経口投与）＋エンザルタミド（160mgを1日1回経口投与）群（talazoparib群）、またはプラセボ＋エンザルタミド（同上）群（プラセボ群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為化は、HRR遺伝子変異の状態（欠損vs.非欠損または不明）、去勢感受性前立腺がんに対するドセタキセルまたは新規ホルモン療法（アビラテロンまたはorteronel）の治療歴（ありvs.なし）で層別化された。　また、無作為化前に、腫瘍組織または/および血液検体を採取し、HRR遺伝子変異について前向きに評価した。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における盲検下独立中央判定（BICR）による画像上のrPFSで、安全性については少なくとも1回試験薬の投与を受けた全患者で評価した。rPFS中央値は、talazoparib併用群では未到達、プラセボ群では21.9ヵ月　2019年1月7日～2020年9月17日に、805例が登録され無作為化された（talazoparib群402例、プラセボ群403例）。全例で腫瘍組織検査が行われ、HRR遺伝子変異あり（HRR欠損）が169例（21％）、HRR遺伝子変異なしまたは不明が636例（79％）であった。　rPFSの追跡期間中央値は、talazoparib群24.9ヵ月（四分位範囲[IQR]：21.9～30.2）、プラセボ群24.6ヵ月（14.4～30.2）であった。予定された主要解析時点で、rPFS中央値はtalazoparib群未達（95％信頼区間[CI]：27.5ヵ月～未達）、プラセボ群21.9ヵ月（16.6～25.1）で、ハザード比（HR）は0.63（95％CI：0.51～0.78、p＜0.0001）であり、talazoparib群で画像上の進行または死亡のリスクが37％低下した。　talazoparib群における主な治療関連有害事象は、貧血、好中球減少症、疲労であった。Grade3/4の有害事象は貧血（185/398例、46％）が最も多かったが、用量減量により改善し、貧血によりtalazoparibを中止した患者は398例中33例（8％）のみであった。治療に関連した死亡は、プラセボ群でのみ2例（＜1％）報告された。　著者は、「最終的な全生存期間のデータと追加の長期安全性追跡調査により、HRR遺伝子変異の有無にかかわらないtalazoparib併用の臨床的有用性がさらに明確になるだろう」とまとめている。

　心停止後に体外非虚血性灌流を用いて蘇生させた心臓の移植は、脳死後冷保存された心臓を用いた標準移植と比較して、移植後6ヵ月時のリスク補正後生存率に関して非劣性であることが示された。米国・デューク大学医療センターのJacob N. Schroder氏らが多施設共同無作為化比較試験の結果を報告した。心停止ドナーから得られた心臓の移植の有効性と安全性を、脳死ドナーから得られた心臓の移植と比較したデータには限りがあった。NEJM誌2023年6月8日号掲載の報告。移植用臓器灌流保存装置で保存した心停止ドナーの心臓を移植　研究グループは、米国内15ヵ所の移植センターの待機リストに載っていた成人の心臓移植候補者を、心停止群と脳死群に3対1の割合で無作為に割り付けた。心停止群では、UNOS（United Network for Organ Sharing）の優先順位に従い、心停止ドナーからの心臓または脳死ドナーからの心臓のどちらか先に適合するほうを移植できることとし、脳死群では脳死ドナーからの心臓のみを移植した。脳死ドナーからの心臓は、脳死後に従来の冷却浸漬保存法で保存され、心停止ドナーからの心臓は心停止後に移植用臓器灌流保存装置（Organ Care System Heart、TransMedics製）を用いて保存された。　主要有効性エンドポイントは、as-treated集団におけるリスク補正後の移植後6ヵ月時生存率とし、心停止群と脳死群を比較した。主要安全性エンドポイントは、移植後30日時点の移植心臓に関連する重篤な有害事象とした。6ヵ月時生存率、心停止ドナーの心臓移植群94％、脳死ドナーの心臓移植群90％　2019年12月～2020年11月に、計297例が心停止群（226例）または脳死群（71例）に割り付けられた。全体で180例が移植を受け、割り付けにかかわらず心停止ドナーの心臓移植例が90例、脳死ドナーの心臓移植例が90例であった。このうち、それぞれ80例および86例、計166例がas-treated解析に組み込まれた。　as-treated集団におけるリスク補正後6ヵ月時生存率は、心停止ドナーの心臓移植群で94％（95％信頼区間[CI]：88～99）、脳死ドナーの心臓移植群で90％（84～97）、両群の最小二乗平均差は－3ポイント（90％CI：－10～3、非劣性のp＜0.001、非劣性マージン20ポイント）であった。　移植後30日時点における移植心臓に関連する重篤な有害事象の発現頻度（患者1例当たりの平均件数）に、両群で実質的な差はなかった。

　重症僧帽弁閉鎖不全症（MR）に対する経カテーテル僧帽弁クリップ術（MitraClip）は、低侵襲で僧帽弁の逆流を制御する心不全治療として定着してきた。本論文は、STS/ACC TVTレジストリーという世界を代表する米国の国家データベースの結果をまとめたリアルワールドデータである1）。　MRは、弁尖または腱索、乳頭筋の器質的異常によって生じる一次性MR（器質性MR）と、左室や左房の拡大または機能不全に伴って生じる二次性MR（機能性MR）に大別される。一次性MRのうち弁尖や腱索、乳頭筋などの変性によるdegenerative MRの症例の成績をまとめている。2014年1月から2022年6月まで、6万883例にMitraClip術が施行された。このうち1万9,088例が今回の解析対象となった。STS-PROMスコアで僧帽弁形成術の高リスクとされる8点以上の症例が21.9％、2～8点の中等度リスクが68％で、低リスクは10％のみであった。NYHA III度以上の重症心不全が78％を占め、年齢の中央値も82歳と高齢であった。弁尖の逸脱が8割を超えており、弁尖のフレイルも6割以上で認められた。　結果として、30日後のMRが中等度以下に低下して成功と定義される症例が89％であった。この成功率は2014年の81.5％から2022年の92.2％と大きく向上している。MRの残存の基準をもっと厳しくした場合の成功率は、軽度以下のMRかつ僧帽弁圧較差10mmHg未満の症例の割合は2014年44.6％から71.7％とさらに大きく向上した。臨床的アウトカムは、入院中死亡率1.1％、脳卒中0.6％、緊急手術や治療が必要になった症例が1.1％であった。弁尖からクリップが外れてしまうsingle leaflet device attachment（SLDA）とデバイスの塞栓症が本手術の主要な合併症であるが、こちらはそれぞれ0.9％と0.08％の低頻度であった。30日死亡率は2.7％、脳卒中1.2％、再治療0.97％で、NYHA III/IV度の重症心不全は30日の時点で15.8％まで低下した。　1年の臨床的アウトカムは、死亡率15.4％、再治療3.4％、心不全入院9.3％であった。MR低減の成功が得られた患者は、成功しなかった患者と比べて1年死亡率14.0％ vs.26.7％、心不全入院率8.4％ vs.16.9％、再治療2.1％ vs.13.5％と明らかに予後が良好であった。とくに軽度以下の残存MRで僧帽弁圧較差5mmHg以下の症例が、最も予後が良好であった（1年死亡率11.4％）。外科手術リスクの高い患者はMitraClipを行っても死亡率や心不全入院率が高かった。　このスタディ結果は、MitraClipを用いた変性性MRに対する治療がリアルワールドで安全性と有効性が良好であることを示している。機能性MRに対してはCOAPT試験で、適切な時期に治療すれば至適薬物治療に対し大きな有効性が示されてきたが2）、器質性MRについては薬物療法との比較データは今まで存在しない。今回の研究で、重症MRが残存してしまった症例では、成功例に対し予後が悪いことは、薬物療法との間接的な比較で示されている。　一方、器質性MRについては、外科手術との比較を行ったEVEREST II試験で外科手術に対しMitraClipは再治療の必要性が高く、外科手術が可能な患者においては外科手術が第1選択とされてきた3）。本研究は無作為化試験でないため、外科手術との直接比較はできないが、MRの減少に成功した症例における1年での再治療の率が2％しかないことは特筆に値する。そもそもMitraClipはすべてのMRの治療が可能なデバイスではなく、MRの吹いている場所、弁の形態、弁尖の長さ等で治療に適さない症例も多く存在する。適切な患者を選択し、適切な手技で治療を行えば、非常に有効で安全なデバイスであることが示されたといえる。心不全患者は外科手術がハイリスクであることが多く、想像以上に多くのMR患者が手術を受けずに心不全を繰り返していることが多いので、そういった患者に対する治療選択として、心不全患者を診療する医師は認識しておく必要がある。

今回のキーワード意図共有認知能力連合学習行動遺伝学非認知能力（社会情動的スキル）モンテッソーリ教育とくにまだ幼い子供のいるみなさんは、賢くさせるために何かしていますか？ 幼児教室に通わせたり、知育動画を見させたり、ドリルを解かせたり…さらに、最近ますます注目されているモンテッソーリ教育を受けさせたり…ところで、その効果について考えたことはありますか？ 効果はあるに決まっていると思い込んでいませんか？ そして、やらせるだけで満足していませんか？今回は、前編で取り上げた象徴機能のメカニズムとその起源を踏まえて、子供を賢くさせるためには賢くさせようと特別なことをしないという逆説の訳を説明します。そして、幼児教育ビジネスの不都合な真実に迫ります。幼い子が言葉を覚えるために必要なことは？前編での象徴機能の発達のプロセスや進化の歴史を踏まえると、幼い子が言葉を覚えるために必要なことが見えてきます。それは、前編でキーワードとなった意図共有、つまり、心が通じ合うことです。そのためには、日常生活の中で出会ういろんな人との自由な相互作用が必要です。「water」と発したヘレン・ケラーのように、実際に触れたり味わったりすることも含めて、五感を総動員して、生活の一部として体験することです。つまり、言葉は、ただ話すために話すという目的そのものではなく、相手がいて楽しいから話す・そうしないと困るから話すという手段になっているということです。そして、インプットだけでなく、自由なアウトプット（意図共有）もすることで初めて身になるということです。特別な幼児教育とは？ヘレン・ケラーは、「見えない、聞こえない、話せない」という障害によって、サリバン先生による特別な教育が必要でした。発達障害の子供にも、療育という特別な教育が必要です。一方で、とくに障害がない子供についてはどうでしょうか？たとえば、難しい言葉や英単語を覚えたり、先取り学習を幼児教室、知育動画、ドリルなどで認知能力の特別なトレーニングをすることです。これらが特別であるためには、一般的な保育園での教育とは差別化される必要があります。しかし、実はこれらは、前編で紹介した連合学習、つまり構造化されたパターン学習にすぎません。その場で楽しくなるような工夫はある程度されてはいますが、日々の生活の中で必要になることがありません。逆に言えば、もし必要になるのであれば、日常生活の中で学べば良いだけの話で、特別にはなりません。そもそも、幼児教育での構造化されたパターン学習は、禁止行為などのルールの学習に限定されます。つまり、これは、「water」と発する前のヘレン・ケラーや、絵文字や一方的に要求するための手話を学んだだけのチンパンジーと同じ状況です。それでも、何かを学んだわけだから、それがその後に役に立つと考える方もいるでしょう。しかし、みなさんも薄々お気付きかも知れませんが、人間の脳は巧妙に進化していて、日常生活に必要ないものはどんどん忘れていくようになっています。実際の行動遺伝学の研究では、認知能力への親の取り組みの違い（家庭環境）の影響度は、幼児期には35％と、あるにはあるのですが、成人期になるにつれて20％と目減りしています。この詳細については、関連記事5をご覧ください。また、非認知能力（社会情動的スキル）が高まると唱える教育関係者もいます。しかし、これは、ヘックマンの研究（2000）を誤解したものです。この研究の対象となった幼児は、経済的な貧困層（幼児教育などの子育てが適切に行われていないネグレクトの可能性が高い家庭）に限定されています。一般的な家庭についてまで拡大解釈はできません。なお、ヘックマンの研究の詳細については、関連記事6をご覧ください。逆に、行動遺伝学の研究から、非認知能力への親の取り組みの違い（家庭環境）の影響度は、幼児期から成人期まで変わらずほぼ0％と推定できます。推定としたのは、非認知能力は、その評価のしにくさから、これ自体の行動遺伝学の研究が見当たらないため、代わりに最も近い概念である性格で置き換えたからです。それにしても、驚くべきことです。この詳細については、関連記事7をご覧ください。つまり、幼児期に特別な幼児教育として何かを、より早くやったからといって、より多くやったからといって、その効果は一時的で限定的でしかないわけです。特別な幼児教育と一般的な保育園の教育に最終的な違いがほとんどない点で、何かを学ぶ必要はもちろんありますが、それが特別な何かである必要はないわけです。少なくとも親子ともに楽しんでやっているのであればやる意味が見いだせます。しかし、将来的に意味があると盲信して親子ともに我慢してやっているのであれば、それは、時間とお金と労力の壮大な無駄使いであるばかりでなく、不幸を招いていると言えるでしょう。次のページへ　>>

モンテッソーリ教育も効果ははっきりしない!?モンテッソーリ教育も、一般的な幼児教育とは差別化され、世の中で成功している有名人がこの教育を受けていたと喧伝されています。この教育の中身については割愛しますが、この効果については、世界的な論文誌Natureの姉妹紙npj Science of Learning（2017）のレビューにおいて、「モンテッソーリ教育の科学的根拠は弱い」と結論付けられています6-8）。よくよく考えると、提唱者のモンテッソーリ先生が活躍したのは、ヘレン・ケラーと同じ20世紀前半です。当時は、体罰が容認され、今と比べものにならないほど幼児教育が行き届いていませんでした。だからこそ、モンテッソーリ教育にも意味があったでしょう。ヘレン・ケラーだって裕福な家庭に生まれたからこそ、あそこまでの教育が受けられました。しかし、現代において、「特別」な幼児教育をしても、その効果が特別にはならなくなってきているということは、保育園をはじめとする幼児教育が十分に行き届いていることを意味します。つまり、近代だからこそ広まったモンテッソーリの理念は、現代で拡大解釈され、幼児教育ビジネスにいいように利用されてしまっていることになります。これが、幼児教育ビジネスの不都合な真実です。「奇跡の人」とは？タイトル「奇跡の人」（The Miracle Worker）とは、ヘレン・ケラーではなく、ヘレン・ケラーに学ぶ楽しさを気付かせたサリバン先生のことだったわけですが、幼児教育ビジネスの不都合な真実を知った今、私たちの誰もが日々の生活の中でその「奇跡」を無理なく起こせることがわかります。これが、冒頭で触れた「子供を賢くさせるためには賢くさせようと特別なことをしない」という逆説の訳です。親が日常生活の中で、できる範囲でほどほどに子供にかかわり、その自由なやり取りを親子で一緒に楽しむことだけで、十分に子供の豊かな発達を育むことができるとわかりました。この子育てのあり方によってこそ、私たちもサリバン先生と同じく「奇跡の人」になることができるのではないでしょうか？6）「モンテッソーリ教育」には本当に効果があるのか　専門家たちが追跡調査を実施：クーリエ・ジャポン、20237）【解説】モンテッソーリ教育とは？その効果は？早期教育の科学的根拠：Suzakuの研究所8）モンテッソーリ教育　科学的根拠のレビュー：Marshall C、npj Science of Learning<<　前のページへ■関連記事そして父になる（続編・その2）【子育ては厳しく？　それとも自由に？　その正解は？（科学的根拠に基づく教育（EBE））】Part 1そして父になる（続編・その1）【英才教育で親がハマる「罠」とは？（教育虐待）】Part 1ちびまる子ちゃん（続編）【その教室は社会の縮図？　エリート教育の危うさとは？（社会適応能力）】Part 1

　5月11日～13日に城山ホテル鹿児島をメイン会場に第66回 日本糖尿病学会年次学術集会（会長：西尾 善彦氏［鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 糖尿病・内分泌内科学 教授］）が「糖尿病学維新－つなぐ医療 拓く未来－」をテーマに開催された。　高齢者の糖尿病患者では、糖尿病とは別に併存症があるケースが多い。では、糖尿病以外の疾病もある高齢者の糖尿病患者の診療はどうあるべきであろう。　本稿では、「シンポジウム10 より良い高齢糖尿病ケアを目指して」より「高齢者糖尿病の合併症と併存症」（杉本 研氏 ［川崎医科大学総合老年医学］）の口演をお届けする。　2023年5月に『高齢者糖尿病診療ガイドライン 2023』（以下「ガイドライン」と略す）が上梓され、今回の口演は、このガイドラインの内容を踏まえて構成されている。　今回のガイドラインの改訂では、合併症と併存症につき、「併存症」が独立して章立てされた。また、併存症の予防・管理が、健康寿命の延伸には重要となることが改めて確認され、引き続き、高齢の糖尿病患者の診療では、平均余命の減少と低血糖の高リスクをどのように防止するかが重要とされている。　とくに杉本氏は「高齢者の併存疾患で注意したいのが、動脈硬化性疾患であり、高齢者のADLとQOLを大きく損ない健康寿命などに影響を与える」と診療での注意点を強調した。　続いて先のガイドライン中で「高齢者の併存疾患」を取り上げ、重要なポイントを説明した。　なお、ガイドラインでは、「CQ」と「Q」に分けて、「CQ」は「推奨度（推奨グレード）を問う疑問として回答が可能な臨床的疑問」を、「Q」は「CQ以外の臨床的疑問（推奨グレードは付さない）」について記述している。■高齢者の糖尿病治療が認知機能などの低下抑制になるかは不明　CQ V-3「高齢者糖尿病における（厳格な）血糖コントロールは認知機能低下・認知症発症の抑制に有効か？」というCQでは「血糖コントロールが認知機能低下、認知症発症予防に有効であるかについては、結論が出ていない」（推奨グレードU：推奨するだけの明確根拠がない）、「糖尿病治療薬による治療が認知機能低下、認知症発症予防に有効であるかについては、結論が出ていない」（推奨グレードU）として研究の余地を残している。　Q V-4「高齢者糖尿病の高血糖はフレイル、サルコペニアの危険因子か？」というQでは「高齢者糖尿病または高血糖は、フレイル、サルコペニアの危険因子である」とされ、これについて杉本氏は「8つのメタ解析から糖尿病はフレイルの危険因子となり（オッズ比1.48）1)、サルコぺニアはBMI25以下で増加する」と説明した。　同様にQ V-5「高齢者糖尿病のHbA1c低値または低血糖はフレイル、サルコペニアの危険因子か？」というQでは「高齢者糖尿病のHbA1c低値または低血糖はフレイル、サルコぺニアに危険因子である」としている。　Q V-6「高齢者糖尿病における血糖コントロールは筋量や筋力の維持に有効か？」というQでは「高齢者糖尿病の血糖コントロールが筋量や筋力の維持に有効かは明らかではない」としている。ただ、HbA1cとサルコぺニアの関係では、いくつかの論文で弱い相関を示唆するものもあり、今後研究が待たれる。また、薬物治療の影響については、フレイルとSGLT2阻害薬との関係は「現状では『明らかでない』としか言えない」と杉本氏は説明した。　Q V-8「高齢者糖尿病の高血糖または低血糖は転倒の危険因子か？」というQでは「高齢者糖尿病の高血糖または低血糖は転倒の危険因子であり、インスリン使用者ではとくに注意を要する」と転倒への注意を記載している。　Q V-9「高齢者糖尿病における血糖コントロールは転倒の予防に有用か？」というQでは「高齢者糖尿病における血糖コントロール状態は転倒に影響するが、厳格な血糖コントロールの影響は明らかではない」、「高齢者糖尿病における血糖コントロールの改善が転倒の予防に有用であるかは不明である」と研究の余地を残している。■高齢者糖尿病の心不全の予防・改善に糖尿病治療薬は有効か　悪性腫瘍や心不全、multimorbidity（多疾患罹患）についても触れ、とくに心不全、multimorbidityでは次の3つのQについて説明を行った。　Q V-16「高齢者糖尿病において糖尿病治療薬は心不全の予防・改善に有効か？」というQでは、「高齢者糖尿病においてSGLT2阻害薬は心不全の予防・改善に有効な可能性がある」とする一方で「高齢者糖尿病においてDPP-4阻害薬が心不全リスクに及ぼす影響は明らかではない」と記載している。　そして、このQに関して杉本氏は、SGLT2阻害薬による心不全への影響は70歳以上でより良かったとする報告2）がある一方で、有意なBNPの低下がなかったとする報告もある3)ことを述べ、自験例としながらもSGLT2阻害薬で左室心筋重量係数（LVMI）の低下がみられたことを報告した。　Q V-18「高齢者糖尿病はmultimorbidityとなりやすいか？」というQでは、「高齢者糖尿病はmultimorbidityとなりやすい」と記載している。　また、Q V-19「高齢者糖尿病のmultimorbidityではどのような点に注意すべきか？」というQでは「高齢者糖尿病のmultimorbidityにどのような対応を行うべきかのエビデンスは不足しているが、低血糖に注意し、多職種で患者・家族の意思決定の支援をしながら目標を設定していくことが望ましい」と記載している。　今回のガイドラインを受け杉本氏は75歳以上では4つ以上の疾患の合併割合が多くなること、とくに認知症、腎機能不全、骨折が多くなることを指摘するとともに、「重症低血糖では、糖尿病治療薬もインスリンやSU薬など3剤以上の併用も多くなり、ポリファーマシーへの配慮も必要」と述べ、口演を終えた。■参考文献1)Hanlon P, et al. Lancet Healthy Longev. 2020 Dec;1:e106-e116.2)Martinez FA, et al. Circulation. 2020;141:100-111.3)Tamaki S, et al. Circ Heart Fail. 2021;14:e007048.

　自殺の兆候を有するうつ病患者は、プライマリケアの臨床現場で見逃されることが少なくない。久留米大学の藤枝 恵氏らは、初診から6ヵ月間の中年期プライマリケア患者における自殺念慮を伴ううつ病の予測因子を調査した。その結果、起床時の疲労感、睡眠状態不良、職場の人間関係の問題は、プライマリケアにおける自殺念慮を伴ううつ病の予測因子である可能性が示唆された。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2023年4月17日号の報告。　対象は、日本の内科クリニックを受診した35～64歳の新規患者。自己記入式アンケートと医師のアンケートを用いて、ベースライン特性を収集した。自殺念慮を伴ううつ病は、登録時および6ヵ月後にZungうつ病自己評価尺度（SDS）、気分プロフィール検査（POMS）を用いて評価した。自殺念慮を伴ううつ病の調整オッズ比（aOR）を算出するため、多重ロジスティック回帰分析を用いた。関連因子の感度、特異性、尤度比も算出した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者387例中13例（3.4％）が6ヵ月時点で自殺念慮を伴ううつ病であると評価された。・性別、年齢、関連因子で調整した後、統計学的に有意な自殺念慮を伴ううつ病のaORが認められた因子は以下のとおりであった。　●1回/月以上の起床時の疲労感（aOR：7.90、95％CI：1.06～58.7）　●1回/週以上の起床時の疲労感（aOR：6.79、95％CI：1.02～45.1）　●睡眠状態の悪さ（aOR：8.19、95％CI：1.05～63.8）　●職場における人間関係の問題（aOR：4.24、95％CI：1.00～17.9）・本調査は、サンプルサイズが小さかったため、本結果を確認するためには、より多くのサンプルサイズを用いた研究が必要とされる。

　HR+/HER2-進行乳がん1次治療でパルボシクリブ＋内分泌療法で奏効後に進行した患者の2次治療において、パルボシクリブを1次治療と異なる内分泌療法（2次内分泌療法）と併用しても、2次内分泌療法単独に比べ無増悪生存期間（PFS）を有意に改善しなかったことが第II相PALMIRA試験で示された。スペイン・Medica Scientia Innovation Research（MEDSIR）のAntonio Llombart-Cussac氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。・対象：HR+/HER2-進行乳がんの1次治療としてパルボシクリブ＋内分泌療法（アロマターゼ阻害薬もしくはフルベストラント）を受け、臨床的有用性（奏効または24週間以上の安定）が得られた後に進行した患者、もしくはパルボシクリブベースの術後補助療法を12ヵ月以上受けた後、治療終了後12ヵ月以内に進行した患者 198例・試験群（パルボシクリブ＋ET群）：パルボシクリブ＋2次内分泌療法（1次内分泌療法に応じてレトロゾールまたはフルベストラント）136例・対照群（ET群）： 2次内分泌療法単独 62例・評価項目：［主要評価項目］治験責任医師によるPFS［副次評価項目］全奏効率（ORR）、臨床的有用率（CBR）、全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2019年4月～2022年10月に適格患者198例を2：1に無作為に割り付けた。データカットオフ（2023年2月2日）時点で追跡期間中央値は13.2ヵ月だった。・治験責任医師評価によるPFS中央値は、パルボシクリブ＋ET群4.9ヵ月、ET群3.6ヵ月で、PFSの改善はみられなかった（ハザード比[HR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.66～1.07、両側検定p＝0.149）。・すべてのサブグループのPFSにおいても同様だった。・6ヵ月PFS率は、パルボシクリブ＋ET群が42.1％、ET群が29.1％であった。・内臓転移の有無別のPFSも、あり（121例）でのHRが0.79（95％CI：0.59～1.06、両側検定p＝0.112）、なし（77例）でのHRが0.94（95％CI：0.62～1.42、両側検定p＝0.767）と有意な改善はみられなかった。・以前のパルボシクリブ治療期間別のPFSも、6～18ヵ月（28例）でのHRが0.93（95％CI：0.50～1.73、両側検定p＝0.815）、12ヵ月以上（170例）でのHRが0.83（95％CI：0.63～1.07、両側検定p＝0.154）と有意な改善はみられなかった。・ORRおよびCBRに有意差はみられなかった。・OSにおけるHRは1.06（95％CI：0.75～1.51、両側検定p＝0.738）であった。・新たな安全性シグナルは確認されなかった。　現在、CDK4/6阻害薬の継続投与により大きなベネフィットを受ける患者を調べるために、多くのバイオマーカー研究プログラムが進行している。

　最近の薬理学的疫学データによると、第2世代抗精神病薬（SGA）単剤療法で治療されている患者の割合が増加していると報告されているが、同じ患者を長期間にわたって分析した研究は、これまでほとんどなかった。獨協医科大学の古郡 規雄氏らは、同じ統合失調症患者に対する薬物療法が20年間でどう変化したかを検討するため、20年間のデータが入手可能な患者を対象とし、レトロスペクティブに評価を行った。その結果、同じ統合失調症患者であっても、20年間でゆっくりではあるが確実に第1世代抗精神病薬（FGA）からSGAへ切り替わっていることが明らかとなった。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2023年4月17日号の報告。　本研究は、2021年4月に日本の精神科病院15施設で実施された。同じ病院で20年以上治療を行った統合失調症患者を対象に、2001、06、11、16年（5年ごと）の処方データをレトロスペクティブに解析した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は716例、2021年時点での平均年齢は61.7歳、女性の割合は49.0％であった。・抗精神病薬単剤療法率は、過去20年間でわずかな増加を認めた。・SGA使用率は、過去20年間で28.9％から70.3％へ顕著な増加がみられたが、SGA単剤療法率は緩やかな増加傾向を示すにとどまった。・過去20年間で抗コリン薬併用率は減少傾向を示したが、抗うつ薬、抗不安薬/睡眠薬、気分安定薬の併用率に変化は認められなかった。

第84回　英語で「利益が不利益を上回る」は？I feel my new medication is causing lots of problems. Can we stop it?（私の新しく始めた薬は問題が大きいように感じます。服用を中止してもよいですか？）I understand that this medication has side effects, but I still believe the benefits outweigh the harm.（この薬に副作用があることは理解しています。それでも、利益が不利益を上回っていると信じています）《例文1》We should continue this therapy as long as the benefits outweigh the harm.（利益が不利益を上回っている限りは、この治療を続けるべきです）《例文2》Unfortunately, the potential benefits do not seem to outweigh the obvious risks for that alternative medicine.（残念ながら、その代替療法の潜在的な利益は、明らかである不利益を上回らないと思います）《解説》“the benefits outweigh the harm”（利益が不利益を上回る）というこの表現は、さまざまな場面で頻用できて便利です。とくに医療現場では、利益と不利益を天秤にかけて議論する場面が多くあります。“the benefits outweigh the risks”も同様の文脈で頻用します。元になっている動詞は、“重さを測る”という意味の“weigh”（wayと同じ発音）であり、“outweight”ではないことに注意が必要です。同様に、“weigh the benefits and harms”もしくは、“weigh the risk-benefit balance”などのようにも言い換えられます。講師紹介

無作為化試験様の解析で帯状疱疹ワクチンと認知症が生じ難いことが関連おのずと無作為化試験のようになった英国・ウェールズの2集団の比較で帯状疱疹ワクチンzostavax接種と認知症が生じ難いことの関連が示されました1）。同地では2013年9月1日からzostavaxの接種が始まりました。zostavaxは80歳までの人にどうやらより有効とのことで、1933年9月2日以降に生まれた80歳未満の人が接種の対象となり、1933年9月2日より前に生まれた人は対象外でした。その日を挟む1925～42年生まれの約30万人（29万6,603人）の電子診療情報が解析され、zostavax接種対象の人はそうでない人に比べて認知症の発現率が8.5％低いことが示されました。接種対象者のうち実際に接種したのは半数ほどであることを踏まえた解析結果によるとワクチン接種は認知症発現率の約20％（19.9％）低下をもたらしました。生まれが1933年9月2日以降かその前かで区切った2集団の誕生日以外の全般的な違いといえばzostavax接種対象かそうでないかのみであり、その2集団はおのずから無作為化試験のような集団となっています。とはいえあくまでも診療録の解析結果であり、その効果の確証には試験が必要です。より新しい帯状疱疹ワクチンの試験がいくつか進行中で、それらの被験者の認知機能を検査してみたらどうだろうと著者は言っています2）。アミノ酸・タウリン補給でマウスの寿命が伸び、中年サルの体調が改善真核生物の世界で最も豊富なアミノ酸の1つであるタウリンはイカやタコそれに貝類などに多く含まれ、多くの栄養ドリンクやエナジードリンクの成分としても知られ、サプリメントとしても販売されています。ヒトにとってタウリンは準必須アミノ酸で、合成できるものの発達に十分な量を作ることができない幼いころには体外から取り込まねばなりません3）。幼いころのタウリン不足は老化関連疾患と関連する骨格筋、眼、中枢神経系（CNS）機能障害を引き起こします。そのタウリンの体内の巡りが老化に伴って減ることがマウス、サル、さらにはヒトで認められ、タウリンの体内の巡りを増やすことでマウスの健康で生きられる期間や寿命が伸び、中年サルの体調が改善しました4,5,6,7）。マウスやサルで認められたようなタウリンの健康増進効果がヒトでも期待しうることも英国の試験の記録の解析で示唆されました。解析されたのは英国・ノーフォーク州でのEPIC-Norfolk試験の被験者1万人超（1万1,966人）の記録で、血中のタウリンやタウリン関連代謝物が多いことはより痩身であることを示す体型指標と関連しました。また、2型糖尿病の有病率が低いこと、糖濃度が低いこと、炎症指標であるC反応性タンパク質（CRP）が少ないことなどとも関連し、タウリン欠乏のヒトの老化への寄与に見合う結果が得られています。アスリートやそうでない人を募って実施した試験で運動が血中のタウリンやタウリン関連代謝物を増やしうることも確認され、運動の健康向上効果のいくらかにタウリンやタウリン関連代謝物が寄与しているという予想に沿う結果も得られています。しかし早まってタウリンを補給するのは得策ではありません。ヒトがタウリンを補給することで健康が改善するかどうかや寿命が伸びるかどうかはわかっておらず、店頭で売られているタウリン含有サプリメントを健康維持や老化を遅らせることを目当てに早まって服用すべきでないと著者は言っています7）。タウリンの健康や寿命への効果は無作為化試験で検証しなければなりません5）。参考1）Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases, May 25 2023. medRxiv.2）Does shingles vaccination cut dementia risk? Large study hints at a link / Nature3）MCGAUNN J, et al. Science. 2023;1010:380.4）SINGH P, et al. Science. 1012;380:eabn9257.5）Taurine May Be a Key to Longer and Healthier Life / Columbia University6）Amino acid in energy drinks makes mice live longer and healthier / Science7）Taurine supplement makes animals live longer － what it means for people is unclear / Nature

　数ラインの治療歴のあるHER2陽性の転移のある胆道がんに対し、チロシンキナーゼ阻害薬のtucatinibとトラスツズマブの併用療法が有効であるという報告が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において国立がん研究センター東病院の中村 能章氏よりなされた。　これは、泌尿器がんなどのHER2陽性固形がんを含む9つのコホートからなるオープンラベル第II相バスケット試験であるSGNTUC-019試験の中の、胆道がんコホートの結果である。・対象：1ライン以上の化学療法治療歴のある進行または転移を有するHER2陽性胆道がん症例（HER2陽性：HER2高発現［IHC 3+］またはHER2遺伝子増幅あり［FISH/NGS］と定義）・介入：tucatinib 300mg×2/日＋トラスツズマブ6mg/kg（初回8mg/kg）3週ごと・評価項目：［主要評価項目］主治医判定による奏効率（ORR）［副次評価項目］安全性、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・2021年6月～2022年5月に30例が胆道がんコホートに登録され、追跡期間中央値は10.8ヵ月であった。・患者の年齢中央値は68.5歳、アジア人が76.7％、胆嚢がんが50％、StageIVが60.0％、前治療のライン数中央値は2であった。・ORRは46.7％で、CRは1例（3.3％）、PRは13例（43.3％）であった。DCRは76.7％で、DOR中央値は6.0ヵ月であった。・腫瘍縮小効果発現までの中央値は2.1ヵ月であった。・PFS中央値は5.5ヵ月で、6ヵ月PFS率は49.8％、12ヵ月PFS率は16.1％であった。・OS中央値は15.5ヵ月で、6ヵ月OS率は73.0％、12ヵ月OS率は53.6％であった。・治療関連有害事象は全例に認められ、主なものは発熱43.3％、下痢40.0％、インフュージョンリアクション26.7％、血中クレアチニン増加26.7％、ALT上昇26.7％などであった。Grade3以上の有害事象は、悪心10％、胆管炎10％、食欲不振10％などであり、治療関連死はなかった。・HER2検査の中央判定と施設判定での陽性一致率は、IHC、FISH共に87.5％であり、血液検体を用いたNGSでは75.9％であった。中央判定でHER2陰性と判定された症例に、奏効例はなかった。

　複数治療歴のあるER+およびトリプルネガティブ（TN）の局所進行または転移を有する乳がん（MBC）患者を対象とした第II相試験の結果、HER3を標的としたpatritumab deruxtecan（HER3-DXd）の有効性は、幅広いHER3発現状況で認められたことを、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、米国・Sarah Cannon Research InstituteのErika P. Hamilton氏が発表した。　MBC患者はHER3が高値であることが多いが、HER3過剰発現はがんの進行や生存率の低下と関連することが報告されている。また、HER3-DXdの有効性は乳がんのサブタイプやHER3発現状況にあまり依存しない可能性が示唆されている。本試験は、HER3-DXd投与で最大の効果が得られる患者群を特定するために、パートA、パートB、パートZの3パートで実施されている。今回はパートAとして、特定のバイオマーカー（ER/PR/HER2/HER3）が発現した患者における有効性と安全性が検討された（データカットオフ：2022年9月6日）。・対象：18歳以上の男性または女性、HER2-、ECOG PS 0/1で下記のいずれかを満たすMBC患者1）HR+患者：0～2ラインの化学療法歴＋内分泌療法±CDK4/6阻害薬による治療歴がある2）HR-患者（TN）：1～3ラインの化学療法歴がある・試験群：HER3-DXd 5.6mg/kg　3週間ごとに静脈内投与　60例・評価項目：［主要評価項目］奏効率（ORR）、6ヵ月無増悪生存（PFS）率［副次評価項目］奏効期間（DOR）、臨床的有用率（CBR）、安全性・忍容性　など　主な結果は以下のとおり。・女性98.3％（男性は1例［1.7％］）、18歳超65歳未満が71.7％、前治療ライン数中央値3（範囲：1～9）であった。StageIVが21.7％、BRCA1変異が3.3％、BRCA2変異が1.7％であった。ベースライン時のER高発現（10％超）/低発現（1～10％）/陰性（0％）はそれぞれ50.0％/2.1％/47.9％、PR高発現（10％超）/低発現（1～10％）/陰性（0％）はそれぞれ45.8％/6.3％/47.9％、TNは39.6％であった。・ベースライン時にHER3発現が評価可能であった47例のうち、HER3-high（75％以上）が63.8％、HER3-low（25～74％）が27.7％、HER3-negative（25％未満）が8.5％であった。・治療期間中央値は5.2ヵ月（範囲：0.7～15.2）で、43.3％の患者がHER3-DXdを6ヵ月以上継続していた。・全体のORRは35.0％（95％信頼区間：23.1～48.1）、CBRは43.3％（同：30.6～56.8）であった。HER3-highではそれぞれ33.3％/40.0％、HER3-lowでは46.2％/53.8％、HER3-negativeは症例は少ないものの50.0％/50.0％であった。・全体の6ヵ月以上のDOR達成は47.6％、HER3-highでは40.0％、HER3-lowでは33.3％、HER3-negativeでは100％であった。・HER3-highとHER3-lowでORRとCBRに有意差はみられなかった。・治療関連有害事象（TRAE）は93.3％に認められ、Grade3/4が31.7％であった。主なものは、悪心、疲労、下痢、嘔吐、貧血、脱毛であった。7％（4例）に重篤なTRAEが生じ、内訳は間質性肺疾患、悪心・嘔吐、肺炎、血小板減少症であった。　これらの結果より、Hamilton氏は「複数の治療を重ねてきたER+およびTNのMBC患者において、HER3-DXdの有効性は幅広いHER3発現状況で認められた。Grade3/4のTRAEは少なく、管理可能な安全性プロファイルであった。この解析結果は、HER3-DXdがサブタイプにかかわらずMBSの治療パラダイムに参入する可能性を裏付けるものである」とまとめた。　なお、パートBではパートAのER/PR/HER2/HER3発現状況に基づいたサブグループで有効性を解析し、パートZではHER2+でT-DXd治療歴のあるMBC患者21例を追加登録して有効性を解析する予定。

　ベンゾジアゼピン（BZD）やZ薬の長期使用は推奨されていないにもかかわらず、患者や医師がどのように認識しているかは、あまりよくわかっていない。聖路加国際大学の青木 裕見氏らは、精神科外来患者および精神科医において、BZDの使用と中止の意思決定に関する認識を評価し比較するため、横断調査を実施した。その結果、精神科外来患者の多くは、自分の意思に反して睡眠薬または抗不安薬を長期的に使用していることが示唆された。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2023年4月3日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・精神科外来患者104人のうち、1年以上睡眠薬を使用していた患者は92％、1年以上抗不安薬を使用していた患者は96％であった。また、開始後1年以内に睡眠薬または抗不安薬を漸減する意向を示していた患者は49％であった。・多くの精神科医が患者と比較し、医師と患者は対等な基準で共に意思決定していると感じていた（p＜0.001）。・一方、多くの患者は精神科医と比較し、医師の意見を考慮し意思決定した（された）と感じていた（p＜0.001）。・精神科医543人のうち79％が、患者は睡眠薬または抗不安薬の中止に消極的だったと報告した。・一方、患者は、睡眠薬または抗不安薬の中止に関して、精神科医が手順（18.3％）、タイミング（19.2％）、適切な状態（14.4％）について十分な説明をしなかったと報告した。　著者らは、「睡眠薬または抗不安薬の使用と中止の意思決定について、精神科外来患者と精神科医との間に認識の差があり、このギャップを埋めるにはさらなる研究が求められる」としている。

　統合失調症患者では、眼球運動異常や認知機能低下がみられる。奈良県立医科大学の岡崎 康輔氏らは、統合失調症患者と健康対照者における眼球運動および認知機能に関するデータを用いて、精神科医療における実践的なデジタルヘルスアプリケーションに流用可能な臨床診断マーカーの開発を目指して、本研究を実施した。その結果、眼球運動と認知機能データの7つのペアは、統合失調症患者を鑑別するうえで、臨床診断に支援につながり、統合失調症の診断の一貫性、早期介入、共通意思決定を促進するために、これらを利用したポータブルディバイスでも機能する客観的な補助診断方法の開発に役立つ可能性があることを報告した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年4月8日号の報告。　対象は、統合失調症患者336例および健康対照者1,254例。ウェクスラー成人知能検査第3版（WAIS-III）およびウェクスラー記憶検査改訂版（WMS-R）を用いて眼球運動と認知機能のパフォーマンスを確認し、ロジスティック回帰を用いた多変量解析を実施した。眼球運動と認知機能尺度を含む鑑別精度を測定し、診断基準に従って臨床上有用なペアを特定するためペア判別分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・多変量解析では、眼球運動と認知機能は、統合失調症患者と健康対照者を鑑別するうえで、有用であることが確認された。・ペア判別分析では、7つの眼球運動測定値と認知機能テストの7つのスコアに他の要素を1つ組み合わせることにより、高い鑑別精度が検出された。・7ペアのdigit-symbol codingまたはsymbol-searchおよび眼球運動測定による鑑別精度は、高く堅牢であった。

　肥満を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の患者の治療において、減量・代謝改善手術は生活様式への介入＋至適な薬物療法と比較して、1年後の肝線維化の悪化を伴わないNASHの組織学的消失の割合が有意に高く、安全性にもとくに問題はないことが、イタリア・サクロ・クオーレ・カトリック大学のOrnella Verrastro氏らが実施した「BRAVES試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2023年5月27日号に掲載された。ローマ市3病院の無作為化試験　BRAVES試験は、イタリア・ローマ市の3つの主要病院が参加した52週の非盲検無作為化試験であり、2019年4月～2021年6月の期間に患者のスクリーニングが行われた（イタリア・Fondazione Policlinico Universitario A Gemelliの助成を受けた）。　年齢25～70歳、肥満（BMI値30～55）で、2型糖尿病の有無は問わず、組織学的にNASHが確認され、ほかの肝疾患がない患者が、生活様式の改善＋最良の薬物療法または減量・代謝改善手術（Roux-en-Y法による胃バイパス術あるいはスリーブ状胃切除術）を受ける群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、1年後の肝線維化の悪化を伴わないNASHの組織学的消失であった。　生検でNASHが証明された288例（intention-to-treat［ITT］集団）が、3つの群に96例ずつ割り付けられた。全例が白人で、236例（82％、per-protocol［PP］集団）が試験を完遂した。　ITT集団のベースラインの平均年齢は、生活様式改善群が47.81歳、Roux-en-Y胃バイパス術群が47.23歳、スリーブ状胃切除術群が47.21歳、平均体重はそれぞれ118.49kg、125.76kg、119.21kg、平均BMI値はそれぞれ41.87、42.86、41.38であり、HbA1cは6.32％、6.84％、5.93％であった。2型糖尿病はそれぞれ37％、33％、26％の患者にみられた。重症度が高いほど、NASH消失が高率　ITT解析では、主要エンドポイントを満たした患者は、生活様式改善群が15例（16％）であったのに対し、Roux-en-Y胃バイパス術群は54例（56％）、スリーブ状胃切除術群は55例（57％）と有意に優れた（p＜0.0001）。　ITT集団における生活様式改善群と比較したNASH消失のリスク比は、Roux-en-Y胃バイパス術群が3.60（95％信頼区間[CI]：2.19～5.92、p＜0.0001）、スリーブ状胃切除術群は3.67（2.23～6.02、p＜0.0001）と算定された。　一方、PP解析では、主要エンドポイントを満たした患者は、生活様式改善群が80例中15例（19％）であったのに対し、Roux-en-Y胃バイパス術群は77例中54例（70％）、スリーブ状胃切除術群は79例中55例（70％）と有意に優れた（p＜0.0001）。　PP集団における生活様式改善群と比較したNASH消失のリスク比は、Roux-en-Y胃バイパス術群が3.74（95％CI：2.32～6.04、p＜0.0001）、スリーブ状胃切除術群は3.71（2.30～5.99、p＜0.0001）であった。　PP集団のサブグループ解析では、生活様式改善群と比較した重症NASH（非アルコール性脂肪性肝疾患［NAFLD］活動性スコアが4以上で肝線維化Stage2［F2］または3［F3］）患者のNASH消失のリスク比は、Roux-en-Y胃バイパス術群が4.4（95％CI：2.06～9.44）、スリーブ状胃切除術群は3.43（1.53～7.67）と高い値を示した。　死亡および生命を脅かす合併症の報告はなかった。減量・代謝改善手術群で、重度の有害事象が156例中10例（6％）に発現したが、再手術を要する例はなく、薬剤または内視鏡による管理で解消した。また、超音波ガイド下肝生検関連の有害事象の頻度は3群で同程度だった。　著者は、「PP解析では減量・代謝改善手術の70％で主要エンドポイントが達成されたが、これは先行の無作為化試験で評価されたすべての薬剤の効果をはるかに上回る」と述べ、「重要な点は、NASHと肝線維化の重症度が高いほど、NASHが消失した患者の割合が高かったことである」とし、「NASHは、肥満と2型糖尿病を有する集団において手術の優先順位を決定する際の重要な因子として考慮すべきであろう」と指摘している。

　非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対するペムブロリズマブの術前・術後補助療法の無イベント生存期間（EFS）の成績が明らかにされた。　米国・スタンフォード大学のHeather Wakelee氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。KEYNOTE-671試験は、NSCLC患者を対象に周術期におけるペムブロリズマブの効果を評価した、無作為化二重盲検第III相試験。免疫チェックポイント阻害薬の術前・術後補助療法において、同試験は、デュルバルマブのAEGEAN試験に続き、toripalimabのNEOTORCH試験と共に有意な改善を示したことになる。・対象：切除可能なStage（AJCC第8版）II、IIIA、IIIB（N2）NSCLC患者・試験群：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン＋ゲムシタビンまたはペメトレキセド）3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mg 3週ごと最大13サイクル・対照群：プラセボ＋化学療法（同上）3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボ3週ごと最大13サイクル・評価項目：［主要評価項目］EFSおよび全生存期間（OS）［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）、主要な病理学的奏効（mPR）　主な結果は以下のとおり。・786例の登録患者をペムブロリズマブ群およびプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。・EFS中央値は、ペムブロリズマブ群未到達、プラセボ群17.0ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.46～0.72、p＜0.00001）。・OS中央値は、ペムブロリズマブ群未到達、プラセボ群45.5ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.54〜0.99、p＝0.02124）。・mPRはペムブロリズマブ群30.2％、プラセボ群11.0％、pCRはペムブロリズマブ群18.1％、プラセボ群4.0％であった。・治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群96.7％、プラセボ群95.0％で発現、免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群25.3％、プラセボ群10.5％で発現した。　このデータは、ペムブロリズマブを含む術前・術後補助療法が、切除可能なNSCLCの新たな治療選択肢となることを支持するものだと、Wakelee氏は述べた。

　薬物療法抵抗性ではないde novo stageIV乳がんに対して、薬物療法単独に比べて、原発巣切除により全生存期間（OS）を改善するかどうかを検討したわが国の第III相試験（JCOG1017）の結果、OSに有意差が認められなかった。一方、原発巣切除群は、局所コントロールが良好であり、また閉経前や単臓器転移ではOSが改善される可能性が示された。岡山大学の枝園 忠彦氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。　原発巣切除がde novo StageIV乳がんの生存期間を改善する可能性については、Tata Memorial Hospital、MF07-01試験、ABCSG28試験、ECOG2108試験といった前向き研究で検討されているが、いまだ議論の余地がある。JCOG1017試験では、de novo StageIV乳がんにおいて臨床的サブタイプに基づき、初期薬物療法後の原発巣切除の有無による予後を比較した。・対象：de novo StageIV乳がん患者（1次登録）のうち、初期薬物療法で病勢進行（PD)と判定されなかった患者（2次登録）・A群：薬物療法単独・B群：原発巣切除術＋薬物療法・評価項目：［主要評価項目］OS［副次評価項目］遠隔転移無増悪割合、無局所再発生存期間（LRFS）、無原発巣切除生存期間、局所潰瘍形成・局所出血発生率、重篤な有害事象　主な結果は以下のとおり。・2011年11月5日～2018年5月31日に1次登録された570例のうち、初期薬物療法後に2次登録適格条件を満たした407例をA群（205例）とB群（202例）に無作為に割り付けた。・OSには有意差がみられなかった（ハザード比[HR]：0.857、95％信頼区間[CI]：0.686～1.072、p＝0.3129）。OS中央値はA群68.7ヵ月、B群74.9ヵ月であった。・LRFSは有意に延長した（HR：0.415、95％CI：0.327～0.527、p＜0.0001）。LRFS中央値はA群19.6ヵ月、B群62.9ヵ月であった。・OSのサブグループ解析では、エストロゲン受容体陽性、閉経前、単臓器転移の患者で原発巣切除によりOSが改善する可能性が示された。　枝園氏は「サブグループ解析の結果から、閉経前女性や転移臓器が少ない患者についてはさらなるトランスレーショナルリサーチや無作為化試験で、原発巣切除の効果が検討されるべき」とし、「原発巣切除はすべてのde novo StageIV乳がん患者に推奨されるものではないが、転移臓器数が少ない場合は治療選択肢となる可能性がある」と結論した。