レポーター紹介2023年のASCOはCOVID-19の影響をまったく感じさせず、ハイブリッド形式とはいえ現地をベースとした印象を強く打ち出した形で実施された。肺がん領域では、ここ数年肺がんの演題がなかったPlenaryでADAURAのOverall survival（OS）が採択されるなど、久しぶりに話題の多い年であったといえる。引き続き周術期の演題が大きな注目を集めているものの、進行肺がんにおいてもAntibody-drug conjugate（ADC）を用いた治療開発がさらに進展、成熟の段階を迎えており、免疫療法や分子標的薬についても新たな取り組みが報告されている。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。ADAURA試験EGFR遺伝子変異陽性、完全切除後のStageIB、II、IIIA非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを試験治療（36ヵ月）とし、プラセボと比較した第III相試験がADAURA試験である。プラチナ併用療法による標準的な術後療法を受けていない患者の登録も許容されており、両群とも約半数が術後療法を受けている。682例の患者が1：1で両群に割り付けられた。主要評価項目はII期、IIIA期の患者における無病生存割合、副次評価項目として全患者集団での無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）等が設定されている。2020年のASCOで、DFSがハザード比0.17、95％信頼区間0.12～0.23という驚異的な結果と共にPlenaryで発表された。従来、試験治療群のDFSが36ヵ月の投与期間後に明らかに悪化していること、CTONG1104やIMPACT試験等の第1、2世代のEGFR-TKIを用いた術後療法の試験がOS延長を示さなかったことなどから、オシメルチニブを用いたADAURAのOS結果への注目が高まる一方であった。3年を経て今年のASCOで、2度目のPlenaryでOSの最終解析の結果が報告された。II期、IIIA期のOSは、ハザード比0.49、95％信頼区間0.33～0.73で有意な延長を示し、5年時点での生存割合は術後オシメルチニブ群で85％、プラセボ群で73％と、12％の上乗せを示している。最も懸念されていた、DFSのような観察期間の後半、とくに36ヵ月を過ぎた後の試験治療群での悪化は今回の解析では明らかではなかったことも、好印象であった。フォローアップ期間は術後オシメルチニブ群で61.7ヵ月、プラセボ群で60.4ヵ月といずれも5年を超えて一見十分のように見えるが、OSのイベントは、オシメルチニブ群で15％、プラセボ群で27％と両群合わせても21％であり、報告された生存曲線を見ても48ヵ月時点以降は打ち切りの表示が多数存在していた。幸いなことに、今回の「最終解析」以降も、OSについてはフォローアップ結果を報告することが触れられていた。DFSで認められたような解析後半での試験治療群の動向を、OSで確認するためにはおそらく7年や8年のフォローアップが必要になる可能性が高いことから、より成熟した解析結果から得られる情報も重要になってくる。従来と同様のサブセット解析結果も同時に報告されており、IB期を加えた全患者で、プラチナベースの術後療法の有無で分けた解析、いずれにおいてもハザード比はほぼ変わらず、いずれの切り口でも術後オシメルチニブの優越性が示されている。発表後に世界中の肺がん専門家の間で、「思ったよりも良かった」OSの結果についてさまざまな議論が巻き起こっている。その中でも最も強く指摘されている点が、プラセボ群での再発後の治療としてのオシメルチニブの実施割合である。後治療の解析において、プラセボ群で再発し後治療が行われた184例中、オシメルチニブが使用されたのは79例（43％）にとどまり、114例（62％）は他のEGFR-TKIで治療されていることが報告された。この点について、批判的な意見として「OSの違いはオシメルチニブを術後に使用したかしなかったかではなく、タイミングによらずオシメルチニブが使用できたか否かを反映しているだけ」という点が提起されている。一方、擁護的な意見として、「オシメルチニブでないにしても何らかのEGFR-TKIがほとんどの患者の後治療で使用されているため大きな問題ではない」という見解も存在する。議論はあるものの、大局的には、術後にEGFR遺伝子変異をチェックし、術後オシメルチニブにアクセスできない国や地域を減らすことが重要と考えられる。KEYNOTE-671試験病理学的に確認された臨床病期II、IIIA、IIIB（N2）期、切除可能非小細胞肺がんを対象として、術前ペムブロリズマブ＋プラチナ併用療法最大4サイクル後の切除、術後ペムブロリズマブ（13サイクル）を試験治療とし、術前プラセボ＋プラチナ併用療法最大4サイクル後の切除、術後プラセボ（13サイクル）による標準治療と比較する第III相試験がKEYNOTE-671試験である。割付調整因子として、II期vs.III期、PD-L1 50％未満vs.以上、組織型、東アジアかそれ以外か、が設定されている。786例の患者が1：1で両群に割り付けられた。主要評価項目は無イベント生存（EFS）とOSのCo-primaryであり、副次評価項目としてmPR、pCR、安全性等が設定されている。今回発表されたEFSはハザード比0.58、95％信頼区間0.46～0.72でペムブロリズマブによる術前、術後療法を行ったほうが有意に延長するという結果であった。24ヵ月時点のEFSの点推定値は術前術後ペムブロリズマブ群で62.4％、術前術後プラセボ群で40.6％であり、22％程度の上乗せを認めている。OSはまだ未成熟であるものの、ハザード比0.72と術前術後ペムブロリズマブ群が良好な傾向を示している。病理学的な奏効に応じたサブセット解析において、pCRが達成された患者、達成されなかった患者、いずれにおいてもペムブロリズマブを術前術後に上乗せすることでEFSの延長傾向が示されていた。mPRで行われた同様の解析でも、同じ傾向が示されている。24ヵ月時点のEFSの点推定値は、すでに発表され実地診療にも導入されているニボルマブ＋プラチナ併用療法を術前に3サイクルのみ実施したCheckMate 816試験において65％と報告されており、術前術後ともにペムブロリズマブを実施したKEYNOTE-671の62.4％という結果は異なる試験、異なる患者集団の比較ではあるもののほぼ同一であった。病理学的な奏効に基づくサブセット解析において、とくにpCRやmPRを達成した患者でもペムブロリズマブの上乗せ効果が存在する可能性がある点は注目に値するものの、標準治療がプラチナ併用療法であることから、術前だけでなく術後にペムブロリズマブを追加することの意義を示すことは、本試験のこの解析だけでは難しいと考えられる。いずれにせよ、まずは初回解析の結果が得られたところであり、今後のアップデートに注目したい。NEOTORCH試験臨床病期II、III期、切除可能非小細胞肺がんを対象として、術前toripalimab＋プラチナ併用療法3サイクル後の切除、術後toripalimab＋プラチナ併用療法1サイクル、術後toripalimab（13サイクル）を試験治療とし、術前プラセボ＋プラチナ併用療法3サイクル後の切除、術後プラセボ＋プラチナ併用療法1サイクル、術後プラセボ（13サイクル）による標準治療と比較する第III相試験がNEOTORCH試験である。術前3サイクルだけでなく、術後にもtoripalimabもしくはプラセボとプラチナ併用療法を1サイクル実施した後に、toripalimabもしくはプラセボによる術後療法を実施するという、少し変わったレジメンが設定されている。主要評価項目であるIII期でのEFS、II～III期でのEFS、III期でのmPR、II～III期でのmPRについて、αをリサイクルしながら順に評価するデザインであり、副次評価項目としてOS、pCR、DFS、安全性等が設定されている。500例が1：1に両群に割り付けられている。中国で開発された薬剤を用いた、中国国内で実施された試験であるが、これだけの大規模試験を単一の国で立案し、このスピード感で実施できることは驚くべきことである。実施の背景を反映して、喫煙率が8割以上と非常に高く、扁平上皮がんが8割を占める点が、結果の解釈にも影響するポイントといえる。また、解析方法も変則的であり、今回の初回解析ではIII期のみが対象となっている。III期のEFSは、ハザード比0.40、95％信頼区間0.277～0.565と、有意に試験治療群が良好な結果であり、24ヵ月時点のEFS点推定値は試験治療群で64.7％、標準治療群で38.7％であった。KEYNOTE-671試験同様に、CheckMate 816試験と24ヵ月時点のEFSの点推定値は同等ともいえるが、今回はIII期のみの解析であること、扁平上皮がんの割合が非常に高いことなどが、結果の解釈を複雑にしている。病理学的奏効に基づくサブセット解析も報告されており、mPRとなった集団においてもtoripalimabの上乗せが示されているが、KEYNOTE-671同様、標準治療がプラチナ併用療法であることから術後ICIの意義を検証できるデザインとはなっていない。toripalimabが日本国内で使用可能になる可能性は高いとはいえないものの、他のGlobal trialとは異なる特徴を持った試験として、今後のアップデートに注目したい。KEYNOTE-789試験EGFR-TKIで治療後のEGFR ex19delもしくはL858R遺伝子変異を有する進行非小細胞肺がんを対象として、ペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋プラチナ併用療法最大4サイクル後のペムブロリズマブ（最大31サイクル）＋ペメトレキセド維持療法を試験治療とし、プラセボ＋ペメトレキセド＋プラチナ併用療法最大4サイクル後のプラセボ（最大31サイクル）＋ペメトレキセド維持療法による標準治療と比較する第III相試験がKEYNOTE-789試験である。割付調整因子として、PD-L1 50％未満vs.50％以上、オシメルチニブ投与歴の有無、東アジアかそれ以外か、が設定されている。492例の患者が1：1で両群に割り付けられた。主要評価項目はPFSとOSのCo-primaryであり、副次評価項目として奏効割合、DOR、安全性、PRO等が設定されている。PFSのハザード比は0.80、95％信頼区間は0.65～0.97で、事前に設定された有効性の判断規準であるp＝0.0117に対してp＝0.0122と、Negativeであったことが報告されている。PFSの中央値も、試験治療群で5.6ヵ月、標準治療群で5.5ヵ月とほぼ一致しており、12ヵ月時点のPFS割合も試験治療群14.0％、標準治療群10.2％と大きな違いはなかった。OSについても同様の結果であり、昨年のESMO Asiaで報告されたCheckMate 722試験と同様Negativeな結果であった。サブグループ解析において、PD-L1が1％以上の群でPFSが良好な傾向が示されているものの、ハザード比は0.77とそれほど大きな違いではなかった。EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の意義については、IMpower150試験のサブセット解析で良好な結果が示されて以来注目されてきたが、検証的な試験では軒並み結果が出せていない。EGFR-TKI耐性化後の治療については、耐性機序に基づく分子標的薬、ADC等による戦略への期待がさらに高まる状況となっている。TROPION-Lung02試験TROP2を標的としたADCであるdatopotamab deruxtecan（Dato-DXd）の第 Ib相試験の中で、Dato-DXdとペムブロリズマブの併用療法にプラチナ併用療法を追加した群（Triplet群）と、追加しなかった群（Doublet群）を評価した試験がTROPION-Lung02試験である。Dato-DXdは4mg/kgもしくは6mg/kg、ペムブロリズマブは200mg 3週おきで実施されている。初回治療の患者において、Doublet群での奏効割合が44％、Triplet群での奏効割合が55％であった。安全性については、Grade3以上の治療関連の有害事象がDoublet群で31％、Triplet群で58％に発生している。試験治療に関連した死亡はなかったものの、Dato-DXdとペムブロリズマブの併用療法でとくに留意すべき口内炎Grade3以上はDoublet群8％、Triplet群6％、間質性肺炎All gradeはDoublet群17％（Grade3以上3％）、Triplet群22％（Grade3以上3％）と報告されている。TROP2に対するADCは、TROP2がNSCLCにおいて幅広く発現する良い標的蛋白であることから注目されているが、分子標的薬とは異なりADCでは細胞障害性抗がん剤の毒性も加味されることから安全性については留意が必要となることが、本試験の結果でも明らかにされている。現在、TROPION-Lung07試験（PD-L1 50％未満でのKEYNOTE-189レジメンと、Doublet、Tripletの3群比較試験）、TROPION-Lung08試験（PD-L1 50％以上でのペムブロリズマブとDoubletの比較試験）が実施されている。sunvozertinibEGFR exon20 insertionに対して開発が進められているsunvozertinib（DZD9008）を用いた、単群WU-KONG6試験の結果が報告された。EGFR exon20 insertion変異が確認され、3ラインまでの前治療歴を有する97例の患者が登録されている。年齢中央値は58歳、女性が59.8％、非喫煙者が67％、変異のタイプは769_ASVが39.2％、770_SVDが17.5％、プラチナ併用療法のほかにEGFR-TKIが26.8％、免疫チェックポイント阻害薬が35.1％で実施されていることが患者背景として報告された。独立評価委員会による奏効割合はPRが60.8％、SDが26.8％であり、exon20 insertion変異のタイプによらず有効性が示されている。主なGrade3以上の毒性は、下痢7.7％、CK上昇17.3％、貧血5.8％などであり、皮疹や爪囲炎等のEGFR wild typeの阻害に基づく有害事象の頻度は比較的低く抑えられている。EGFR exon20 insertionを標的とする薬剤の開発はこのところ過熱しており、EGFR wild type阻害に基づく有害事象を抑制しつつ、高い奏効割合を示す薬剤に期待が集まっている。SCARLET（WJOG14821L）試験SCARLET（WJOG14821L）試験は、KRAS G12C変異を有する、未治療進行非小細胞肺がん患者を対象として、ソトラシブとカルボプラチン＋ペメトレキセドを併用する第II相試験である。期待奏効割合を65％、閾値奏効割合を40％と設定し、α0.1、β0.1として30例を必要症例数として実施された。患者背景からは、年齢中央値は70歳、男性/女性25/5、非喫煙/喫煙1/29であり、KRAS G12Cらしい患者集団であることが報告されている。主要評価項目であるBICRによる奏効割合は88.9％、80％信頼区間は76.9～95.8と統計学的にPositiveな結果であった。PFSの中央値はBICRで5.7ヵ月であり、6ヵ月時点のOS割合は87.3％と報告されている。KRAS G12Cに対する、ソトラシブ単剤の奏効割合は30％から35％と報告されており、必ずしも満足できる水準ではないことから、本試験の高い奏効割合は注目を集めている。一方、同じく今年報告された、KontRASt-01試験における新たなKRAS G12C阻害薬であるJDQ443により、Early phaseの試験ではあるものの57.1％という良好な奏効割合も報告されている。さらに、KRASやRASを対象とした薬剤開発は加速しており、Pan-KRAS阻害薬、Pan-RAS阻害薬などが次々と早期臨床試験に入り、有効性の向上が期待されている。

　これまで、ウイルスに感染した場合に外気温や体温が重症度に及ぼす影響は明らかになっていない。そこで、東京大学医科学研究所の一戸 猛志准教授らの研究グループは、さまざまな温度条件で飼育したマウスに対し、ウイルスを感染させた場合の重症度を解析した。その結果、体温の上昇によりウイルスに対する抵抗性が高まり、血中胆汁酸レベルが上昇した。また、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の血液についても解析した結果、軽症患者は中等症患者と比較して血中胆汁酸レベルが高かった。これらのことから、発熱により腸内細菌叢が活性化し、2次胆汁酸産生を介してウイルス感染症の重症化が予防されることが示唆された。本研究結果は、Nature Communications誌2023年6月30日号に掲載された。　外気温や体温がウイルス感染後の重症度に及ぼす影響を解析するため、マウスを4℃、22℃、36℃条件下で7日間飼育した。このマウスにインフルエンザウイルスまたは新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）を経鼻的に感染させ、体温、体重、生存などへの影響を検討した。また、22℃、36℃で飼育したマウスの血清メタボローム解析を実施した。さらに、COVID-19患者を重症度で分類し（軽症、中等症I/II）、血液を解析した。　主な結果は以下のとおり。・36℃条件下で飼育したマウスの基礎体温は、38℃を超えた。・36℃条件下で飼育したマウスは、4℃、22℃条件下で飼育したマウスと比較して、インフルエンザウイルス、SARS-CoV-2に対して高い抵抗性を示し、感染後の生存率が有意に改善した。・36℃条件下で飼育したマウスは、4℃、22℃条件下で飼育したマウスと比較して、1次胆汁酸のコール酸、2次胆汁酸（腸内細菌によって産生）のデオキシコール酸（DCA）、ウルソデオキシコール酸（UDCA）の血中濃度が有意に高かった。・22℃条件下で飼育したマウスに、通常の水道水またはDCA、UDCAを添加した水道水を与え、インフルエンザウイルスを経鼻的に感染させたところ、DCAやUDCAを与えた群では、肺のウイルス量や好中球数が減少し、感染後の生存率が有意に改善した。・COVID-19中等症I/II患者は、軽症患者と比較して、血漿中の重症化マーカーであるフィブリノーゲン濃度が有意に高かった。一方、胆汁酸の一種であるグリシン抱合型コール酸（GCA）について、中等症I/II患者は軽症患者と比較して、血漿中濃度が有意に低かった。　著者らは、「発熱による腸内細菌叢の活性化は、血中および腸内の胆汁酸レベルを上昇させ、インフルエンザウイルス、SARS-CoV-2感染後のウイルス複製および有害な炎症反応を抑制することが示された。COVID-19中等症I/II患者の血漿において、特定の胆汁酸が減少するという知見は、症状発現の差異に関する洞察を与え、COVID-19の転帰を緩和するためのアプローチを可能とするかもしれない」とまとめた。また、「これらの知見を活かして、今後は高齢者がインフルエンザやCOVID-19で重症化しやすくなるメカニズムの解明や、宿主とウイルスの共生メカニズムの解明、胆汁酸受容体を標的としたウイルス性肺炎の重症化を抑える治療薬の開発に向けた研究を推進する予定である」としている。

　統合失調症患者に対する長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬のベネフィットに関するリアルワールドでのエビデンスは、とくに日本の就労人口において限られている。ヤンセンファーマのMami Kasahara-Kiritani氏らは、雇用されている患者を含む統合失調症患者の再入院予防に対するLAI抗精神病薬の影響を評価した。その結果、日本人統合失調症患者の入院予防に対するLAI抗精神病薬のベネフィットが示唆された。LAI抗精神病薬による治療を受けた患者は、フォローアップ期間中の入院期間および再入院リスクが有意に低下することが明らかとなった。Asian Journal of Psychiatry誌2023年8月号の報告。　日本医療データセンター（JMDS）の健康保険レセプトデータベースを用いて、レトロスペクティブ観察的集団ベース研究を実施した。対象は、2012年4月～2019年12月にLAI抗精神病薬を処方された就労者または被扶養者の統合失調症患者。LAI処方日をインデックス日とし、ベースライン時（インデックス日の365日前）の1年間のフォローアップ期間中におけるすべての原因による入院、精神医学的入院、統合失調症関連の入院を評価した。　主な結果は以下のとおり。・期間中にLAI抗精神病薬が処方された患者1,692例のうち、就労者患者55例（37.7％）、被扶養者患者91例（62.3％）を含む146例を分析対象とした。・平均年齢は37歳、女性は74例（50.7％）であった。・ベースライン期間中に入院しなかった患者は61例（41.8％）であった。・フォローアップ期間中に7日間以内の入院を経験した患者は、67例（45.9％）であった。・就労者は、被扶養者と比較し、フォローアップ期間中に入院しなかった患者の割合が高かった。　●すべての原因による入院がなかった患者の割合：69.1％ vs.61.5％　●精神医学的入院がなかった患者の割合：76.4％ vs.67.0％　●統合失調症関連の入院がなかった患者の割合：87.3％ vs.71.4％

レポーター紹介ここ数年、ASCO annual conferenceにおいて高齢がん患者に関するpivotal trialが次々と発表され、老年腫瘍の領域を大いに盛り上げている。これに伴い、高齢者機能評価（Geriatric Assessment）という用語が市民権を得てきたように感じる。今年のASCOでは、高齢者機能評価を単に実施するのではなく、その結果をどのように使うべきかを問うような試験が多かったように思う。その中から、興味深い研究を抜粋して紹介する。『高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療』の費用対効果分析（THE 5C STUDYの副次的解析： ＃120121））THE 5C STUDYは、ASCO 2021 annual conferenceで発表されたランダム化比較試験である2）。70歳以上の高齢がん患者を対象として、標準診療である「通常の診療（Standard of Care：SOC）」と比較して、試験診療である「高齢者機能評価を実施し、通常の腫瘍学的な治療に加えて老年医学の訓練を受けたチームによるサポートを行う診療（Geriatric Assessment and Management：GAM）」が、健康関連の生活の質（EORTC QLQ-C30のGlobal health status）において、優越性を示すか否かを検証したランダム化比較試験である。残念ながら、QOLスコアの変化は両群で差がなくnegative trialであった。今回、事前に設定されていた費用対効果分析の結果が公表された。カナダの8つの病院から350例の参加者が登録され、SOC群に177例、GAM群に173例が割り付けられた。EQ-5D-5Lは、登録時、登録6ヵ月後、9ヵ月後、12ヵ月後に評価され、医療費（入院費、救急外来受診費、検査や手技の費用、化学療法や放射線治療の費用、在宅診療の費用、保険外医療費）は患者の医療費用ノートなるものから抽出された。Primary endpointは増分純金銭便益（incremental monetary benefit：INMB）とした（INMB＝（λ*ΔQALY）−ΔCosts、閾値は5万ドル）。結果として、患者当たりの総医療費は、SOC群で4万5,342ドル、GAM群で4万8,396ドルであった。全適格患者におけるINMBはマイナス（－3,962ドル、95％CI：－7,117ドル～－794ドル）であり、SOCと比較してGAMの費用対効果は不良という結果であった。サブグループ解析では、根治目的の治療をする集団におけるINMBはプラス（＋4,639ドル、95％CI：61ドル～8,607ドル）、緩和目的の治療をする集団におけるINMBはマイナス（−13,307ドル、95％CI：－18,063ドル～－8,264ドル）であった。以上から、根治目的の治療をする集団においては、SOCと比較してGAMの費用対効果は良好であったと結論付けている。「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の費用対効果分析を行った初めての試験である。個人的な意見だが、とても勇気のある研究だと思う。これまで、高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療の有用性を評価するランダム化比較試験の結果が複数公表されており、NCCNガイドラインなどの老年腫瘍ガイドラインでもこれが推奨されている。つまり、老年腫瘍の領域において、高齢者機能評価を実施すること、また高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療を浸透させることは、暗黙の了解であった。しかし、このタイミングでGAMの費用対効果分析を実施するあたり、THE 5C STUDYの研究代表者であるM. Putsは物事を客観的に見ることができる研究者であることがわかる（高齢者機能評価を浸透することに尽力している研究者でもある）。本研究では、根治目的の治療を実施する場合はGAMの費用対効果が悪いこと、緩和目的の治療を実施する場合はGAMの費用対効果が良いことが示された。もちろん費用対効果分析の研究にはlimitationが付き物であり、またサブグループ解析の結果をそのまま受け入れるべきではないが、この結果はある程度は臨床的にも理解可能である。すなわち、根治を目的とする治療ができるような高齢者は早期がんかつ元気であることが想定され、この集団はGAMに鋭敏に反応するかもしれない。たとえば、手術や根治的（化学）放射線治療などの根治を目的とする治療を実施する場合、早期のリハビリ（術前リハビリを含む）や栄養管理などはADLの自立に役立つだろうし、有害事象の予防・早期発見に役立つだろう。一方、緩和を目的とする治療を実施するような高齢者は進行がんかつフレイルな高齢者あることが想定され、この集団はGAMをしても反応が鈍いのかもしれない。GAMには人材や時間という医療資源もかかるため、GAMを導入する場合、優先順位は手術などを受ける患者から、という議論をする際の参考資料になりうる結果である。老年科医によるコーチングの有用性を評価した多施設ランダム化比較試験（G-oncoCOACH study： ＃120003））明鏡国語辞典によると、「コーチング」とは、「（1）教えること。指導・助言すること。（2）コーチが対話などのコミュニケーションによって対象者から目的達成のために必要となる能力を引き出す指導法。」とある。G-oncoCOACH studyは、「G（Geriatrician、老年科医）」が「oncoCOACH（腫瘍学も含めたコーチング）」することの有用性を検証したランダム化比較試験である。本試験はベルギーの2施設で実施された。主な適格規準は、70歳以上、固形腫瘍の診断を受け、がん薬物治療が予定されており（術前補助化学療法、術後補助化学療法は問わず、また分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬も対象）、余命6ヵ月以上と予測されている集団であった。登録後は、高齢者機能評価によるベースライン評価ができた患者のみが、標準診療群（腫瘍科医が主導して患者指導［コーチング］する診療）と試験診療群（老年科医が主導して患者指導［コーチング］する診療）にランダム化された。具体的には、標準診療群では、登録時に実施された高齢者機能評価の結果と非常に簡素なケアプランが提示されるのみで、それを実践するか否かは腫瘍科医に委ねられていた。一方、試験診療群では、登録時に実施された高齢者機能評価の結果と非常に詳細なケアプランが提示され、また老年科医チームによる集中的な患者指導、綿密なフォローアップにより、ケアプランを診療に実装し、再評価および継続できるようなサポートが徹底された。primary endpointはEORTC QLQ-C30のGlobal health status（GHS）。登録時から登録6ヵ月時点での臨床的に意味のある差を10ポイントと定義し、α5％（両側）、検出力80％とした場合の必要登録患者数は195例。ベースラインからの差として、3ヵ月、6ヵ月のデータを基に、6ヵ月時点の両群の最小二乗平均値を推定し、その群間差をベースラインの因子を含めて調整したうえでprimary endpointが解析された。結果として、背景因子で調整した登録時から登録6ヵ月後のGHSの変化は、標準診療群で－8.2ポイント、試験診療群で＋4.5ポイントであり、その差は12.8ポイントであった（95％CI：6.7～18.8、p＜0.0001）。この結果から、高齢がん患者の診療において、老年科医が患者指導（コーチング）をする診療を推奨すると結論付けている。いくら高齢者機能評価を実施して、それに対するケアプランを提示しても、それが実践されていなかったり継続的なサポートがなされていなかったりすれば意味がないだろう、という考えの下に行われた研究である。つまり、「腫瘍科医による患者指導（コーチング）」 vs.「老年科医による患者指導（コーチング）」を比較した試験ではあるが、その実、「ケアプランの実践と、その後のサポートを徹底するか否か」を評価している試験である。実際、本試験が実施されたベルギーでは、ケアプランを策定しても、それを日常診療に使用する腫瘍科医は46％程度と低いものだったようである。腫瘍科医に任せると完全にはケアプランが実践されないが、老年科医に任せればケアプランが実践され、継続性もサポートされるだろうということである（筆者が研究代表者から個人的に聞いた内容も含まれる）。結果、高齢者機能評価は単に実施するだけでは十分ではなく、その使い方に精通した医療者（本試験の場合は老年科医）がリーディングするのが良いというものであった。本邦には、がん治療に精通した老年科医が少ないため、現時点では「老年科医による患者指導（コーチング）」を取り入れるのは難しいだろう。しかし、腫瘍科医では想像できないような老年科医の「コツ」なるものがあるのは容易に想像できる。老年腫瘍を発展するために老年科医の存在は必須であり、老年科医らとの協働は引き続き進めてゆくべきであろう。日本発の高齢者機能評価＋介入のクラスターランダム化比較試験（ENSURE-GA study： ＃4094））非小細胞肺がん患者を対象とした、高齢者機能評価＋介入の有用性を患者満足度で評価した日本発のクラスターランダム化比較試験＊である。＊地域や施設を1つのまとまり（クラスター）としてランダム化する研究デザイン主な適格規準は、75歳以上、非小細胞肺がんの診断を受けている、根治的治療ができない、PS 0〜3、初回化学療法未実施、登録時の高齢者機能評価で脆弱性を有するとされた患者であった。本試験は、病床数とがん診療連携拠点病院の指定の有無および施設の所在地域で層別化し、同層の中で「施設」のランダム化が行われた。標準診療群は「通常の診療（高齢者機能評価の結果は医療者に伝えない）」、試験診療群は「高齢者機能評価の結果に基づき脆弱な部分をサポートする診療」である。primary endpointは、治療開始「前」の患者満足度（HCCQ質問指標で評価：35点満点［点数が高いほど満足度が高い］）。必要患者登録数は1,020例であった。結果、治療開始「前」の患者満足度は、標準診療群で29.1ポイント、試験診療群で29.9ポイントであった（p＜0.003）。米国の老年腫瘍学の大家にS. Mohileがいる。本試験は、彼女が2020年にJAMA oncologyに公表した試験の日本版である（がん種のみ異なる）5）。Mohileらの試験と同じとはいえ、「患者」ではなく「施設」をランダム化（クラスターランダム化）したところが本試験の特徴である。通常のランダム化、すなわち「患者」をランダム化する場合、同じ施設、同じ主治医が、異なる群に割り付けられた患者を診療する可能性がある。薬物療法の試験であれば、またprimary endpointが全生存期間などの客観的な指標であれば、この設定でも問題ないだろう。しかし、本試験のように、高齢者機能評価を実施するか否かを評価するような試験、また、primary endpointが主観的な指標である場合は、この設定だと問題が生じる可能性がある。すなわち、通常の「患者」をランダム化するデザインにすると、ある登録患者で高齢者機能評価の有用性を実感した医療者がいた場合、次の登録患者が標準診療群だとしても臨床的に高齢者機能評価を実施してしまうことはありうる（その逆もありうる）。そうなると、両群で同じことをしていることになり、その群間差は薄まってしまうのである。これを解決するのが「施設」のランダム化、すなわちクラスターランダム化であるが、その方法が煩雑であること、サンプルサイズが増えてしまうことなどから、それほど日本では一般的ではない6）。しかし、本試験では、クラスターランダム化デザインを選択したことにより、その科学性が高まったといえる。一方、primary endpointを治療開始「前」の患者満足度（HCCQ質問指標）としたことについては疑問が残る。Mohileらの試験でもprimary endpointを治療開始「前」の患者満足度にすることの是非は問われたが、老年腫瘍の黎明期でもあり、高齢者機能評価のエビデンスを蓄積するためにやむを得ないと考えていた。しかし、時代は変わり、高齢者機能評価のエビデンスが蓄積されつつある現在で、primary endpointを治療開始「前」の患者満足度にすることの意義は変わってくる。登録から治療開始前までに高齢者機能評価を実施し、それについてサポートを受けられるのであれば、患者の満足度が高いことは自明であろう。また、本試験では、HCCQの群間差は0.8ポイントであるが、この差が臨床的に意味のある差か否かは不明である。さらに、ポスターに掲載されているFigureを見る限り、登録3ヵ月後のHCCQは両群で差がないように見える。しかし、本邦から1,000例を超す老年腫瘍のクラスターランダム化比較試験が発表されたことは称賛に値する。参考1）Cost-utility of geriatric assessment in older adults with cancer: Results from the 5C trial2）Impact of Geriatric Assessment and Management on Quality of Life, Unplanned Hospitalizations, Toxicity, and Survival for Older Adults With Cancer: The Randomized 5C Trial3）A multicenter randomized controlled trial (RCT) for the effectiveness of Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) with extensive patient coaching on quality of life (QoL) in older patients with solid tumors receiving systemic therapy: G-oncoCOACH study4）Satisfaction in older patients by geriatric assessment using a novel tablet-based questionnaire system: A cluster-randomized, phase III trial of patients with non-small-cell lung cancer (ENSURE-GA study; NEJ041/CS-Lung001)5）Communication With Older Patients With Cancer Using Geriatric Assessment: A Cluster-Randomized Clinical Trial From the National Cancer Institute Community Oncology Research Program6）小山田 隼佑. “クラスター RCT”. 医学界新聞. 2019-07-01. (参照2023-07-03)

「Threads」illust ACより使用わずか5日間でユーザーが1億人を突破したとされる、新しいSNS「Threads（スレッズ）」を皆さんご存じでしょうか。これは、Meta Instagramチームが開発したテキスト共有アプリです。インスタグラムのアカウントを持っている人はそのまま使用できます。機能的にはTwitterと非常に類似しています。なので、要はちょっとお上品なTwitterみたいな位置付けになっているわけですが、Twitterを運営するX Corp.は黙っていられません。彼らはマーク・ザッカーバーグ率いるMetaに対し、ThreadsがTwitterの知的財産権を侵害していることから、訴訟を起こすと警告しています。何の目的でSNSをするのか？私は、キラキラした写真を上げてイイネ！が欲しいわけではありませんので、目の前の料理や景色が「映える」かどうかは、さほど気になりません。私は主に、情報収集目的で現在SNSを使っております。とくにTwitterは、各種国際学会や団体が公式アカウントを持っているだけでなく、学会会場で医師たちがこぞって医学ニュースを速報してくれます。そのため、学会名や疾患名をワード検索して、SNSで医学情報を手に入れることは、令和時代ならではの勉強法なのです。医学書を読むことや論文を読むことも好きですが、この1年は、ChatGPTなどのAIやTwitterなどのSNSを利用する頻度が増えました。Threadsのメリット・デメリットThreadsのメリットは、投稿文字数が多いことです。Twitterは通常のユーザーであれば140字までに投稿は制限されますが、Threadsは500字まで可能です。また、Threadsでは、1回につき画像を10枚まで投稿することができます。Twitterは4枚しか投稿できませんから、Threadsでは情報量が多い投稿が可能となります。さらに、Twitterと異なり、Threadsには広告機能が実装されていません。そのため、ストレスなく使用することができる点に優位性があります。しかし、Threadsにもデメリットがあります。アカウント名の検索機能はあるのですが、現時点ではキーワードによるスレッドの検索ができません。そのため「この医学情報をタイムリーに調べたい」という目的での検索が厳しいのです。またTwitterと違ってパソコンのブラウザから閲覧することはできません。そして、ユーザー同士がお互いにダイレクトメッセージを送り合うことができません。それぞれ一長一短があるTwitterとThreads。今後どちらも生き残るのか、あるいはどちらかが自然淘汰されて消えるのか、これからの「SNS戦国時代」に目が離せません。

　アルツハイマー病は、重度の神経変性疾患であり、直接的および間接的に大きな経済的負担をもたらす。しかし、効果的な薬物療法の選択肢はいまだ限られている。近年、認知症患者に対するゲーム療法が注目を集め、さまざまな研究が行われている。中国・北京大学のJiashuai Li氏らは、既存の研究データを統合し、認知症患者に対するゲーム療法の効果を評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、ゲーム療法は、認知症患者の認知機能および抑うつ症状の改善が期待できる介入であることが示唆された。Worldviews on Evidence-Based Nursing誌オンライン版2023年6月12日号の報告。　認知機能、QOL、抑うつ症状をアウトカム指標とし、認知症患者に対するゲーム療法の影響を評価したランダム化臨床試験および準実験的研究を分析対象に含めた。トレーニングを受けた2人の独立した研究者により、研究のスクリーニング、品質評価、データ抽出を実施した。統計分析には、Review Manager（Revman）5.3およびSTATA16.0ソフトウエアを用いた。　主な結果は以下のとおり。・分析には、12研究（877例）を含めた。・メタ解析では、ゲーム療法群は対照群と比較し、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコアが有意に高く、Cornell Scale for Depression in Dementia（CSDD）スコアが有意に低くかったが、QOLに関しては統計学的に有意な差は認められなかった。　【MMSE】標準化平均差（SMD）：2.69（95％信頼区間[CI]：1.88～3.51、p＜0.01）　【CSDD】SMD：－4.28（95％CI：－6.96～－1.60、p＜0.01）　【QOL】SMD：0.17（95％CI：－0.82～1.16、p＝0.74）・さまざまな種類のゲーム療法を組み合わせることで、認知症患者のさまざまな臨床症状を改善し、介入時間の違いが、アウトカムに影響を及ぼすことが示唆された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行はすでに3年以上経過しているが、流行が長期化するほど既感染者が増加し、コロナ後遺症（コロナ罹患後症状、Long COVID）のリスクも上がる。コロナ後遺症は、倦怠感や認知機能障害といった精神神経障害が年単位で持続する場合もある。　国立精神・神経医療研究センターの高松 直岐氏らの研究チームは、こうしたコロナ後遺症の病態解明と新規治療法開発につなげるため、COVID-19感染後の精神症状を有する患者レジストリの構築を実施している。中間解析の結果、コロナ後遺症による有意な心理社会的機能障害の予測因子は、退職経験、主婦層、COVID-19罹患への心配や抑うつが中等度以上、ワクチン接種2回以下であることが示された。6月22～24日に横浜にて開催された第119回日本精神神経学会学術総会にて、高松氏が発表した。　本レジストリ、PSCORE-J（Psychiatric Symptoms for COVID-19 Registry Japan）の研究の正式名称は「COVID-19感染後の精神症状を有する患者レジストリの構築と病態解明及び新規治療法の開発に資する研究」。同センターの久我 弘典氏が研究代表を務める。COVID-19急性期患者（前向き）と過去にCOVID-19に感染した患者（後ろ向き）で16歳以上の人を対象に登録目標数1,000例とした、国内の多施設共同研究である。対象者に、頭部MRIや血液検査、認知機能検査（MOCA-J）、罹患後症状の重症度評価（CGI-S）などの医師による診察、および、スマートフォンを使って患者が自己回答する心理検査（ePRO）を定期的に実施した。対象者への「新型コロナウイルス後遺症の影響で、日常的な生活がこれまでと明らかに違いますか？」という質問で、当てはまる人をケース群、当てはまらない人をコントロール群とした。　本研究の医師の診察による予備的解析結果は以下のとおり。・ケース群43例、コントロール群29例の計72例が解析された。ケース群は女性67％、平均年齢44.9歳（SD 11.9）、コントロール群は女性66％、平均年齢42.1歳（SD 9.7）。・コロナ後遺症の重症度を臨床全般印象重症度スコアCGI-S（スコア範囲：1［正常］～7、スコアが高いほど重症）で評価したところ、コントロール群は29例すべて正常（1点）であったが、ケース群では、精神疾患の境界線上（2点）1例、軽度（3点）13例、中等度（4点）10例、顕著（5点）8例、重度（6点）10例であった。・抑うつをPHQ-9スコアで評価したところ、コントロール群は大半が正常だったのに対し、ケース群はCGI-Sで評価された重症度に比例してPHQ-9の重症度が高くなった。・ケース群では女性のほうが男性よりも有意に重症度が高い人が多かった。　ePROを使った患者アンケートでは、コントロール群115例、ケース群121例の計236例の結果が得られた。この回答を多変量解析し、コロナ後遺症による心理社会的機能障害の予測因子とオッズ比（OR）を推定した。主な結果は以下のとおり。・「COVID-19による退職経験がある」はOR：44.9、95％信頼区間[CI]：5.66～355.1（p＜0.001）であった。・「主婦である」はOR：83.3、95％CI：3.15～2204.3、p＝0.008であった。・「COVID-19感染が心配である（中等度）」はOR：11.9、95％CI：1.48～96.2、p＝0.020、「同（重度）」はOR：56.1、95％CI：5.97～527.3、p＜0.001であった。・「抑うつ（PHQ-9スコア）が中等度」はOR：7.02、95％CI：1.76～28.0、p＝0.006、「同（重度）」はOR：12.3、95％CI：2.53～60.2、p＜0.001であった。・「ワクチン接種が2回以下」はOR：14.2、95％CI：3.77～53.7、p＜0.001であった。　高松氏は、本結果の制限として、対象者が国立機関の精神科を受診した比較的重症度の高い集団であるため、現時点では本邦の全体集団を表すものではないことを挙げつつ、今後の展望としてさらに被験者のリクルートを拡大する意向を示した。

　6月9日～11日に開催された第66回日本腎臓学会学術総会で、『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023』が発表された。ガイドラインの改訂に伴い、「ここが変わった！CKD診療ガイドライン2023」と題して6名の演者より各章の改訂ポイントが語られた。「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023」第1～3章の改訂ポイント第1章　CKD診断とその臨床的意義／小杉 智規氏（名古屋大学大学院医学系研究科 腎臓内科学）・実臨床ではeGFR 5mL/分/1.73m2程度で透析が導入されていることから、CKD（慢性腎臓病）ステージG5※の定義が「末期腎不全（ESKD）」から「高度低下～末期腎不全」へ変更された。・国際的に用いられているeGFRの推算式（MDRD式、CKD-EPI式）と区別するため、日本人におけるeGFRの推算式は「JSN eGFR」と表記する。・一定の腎機能低下（1～3年間で血清Cr値の倍化、eGFR 40%もしくは30%の低下）や、5.0mL/分/1.73m2/年を超えるeGFRの低下はCKDの進行、予後予測因子となる。※GFR＜15mL/分/1.73m2第2章　高血圧・CVD（心不全）／中川 直樹氏（旭川医科大学 内科学講座 循環・呼吸・神経病態内科学分野）・蛋白尿のある糖尿病合併CKD患者においては、ACE阻害薬/ARBの腎保護に関するエビデンスが存在するが、蛋白尿のないCKD患者においては、糖尿病合併の有無にかかわらず、ACE阻害薬/ARBの優位性を示す十分なエビデンスがない。したがって、ACE阻害薬/ARBの投与は糖尿病合併の有無ではなく、蛋白尿の有無を参考に検討する。・CKDステージG4※、G5における心不全治療薬の推奨クラスおよびエビデンスレベルが『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023』では次のとおり明記された。ACE阻害薬/ARB：2C、β遮断薬：2B、MRA：なしC、SGLT2阻害薬：2C、ARNI：2C、イバブラジン：なしD。※eGFR 15～29mL/分/1.73m2第3章　高血圧性腎硬化症・腎動脈狭窄症／大島 恵氏（金沢大学大学院 腎臓内科学）・2018年版では「腎硬化症・腎動脈狭窄症」としていたが、『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023』では「高血圧性腎硬化症・腎動脈狭窄症」としている。高血圧性腎硬化症とは、持続した高血圧により生じた腎臓の病変である。・片側性腎動脈狭窄を伴うCKDに対する降圧薬として、RA系阻害薬はそのほかの降圧薬に比べて末期腎不全への進展、死亡リスクを抑制する可能性がある。ただし、急性腎障害発症のリスクがあるため注意が必要である。・動脈硬化性腎動脈狭窄症を伴うCKDに対しては、合併症のリスクを考慮し、血行再建術は一般的には行わない。ただし、治療抵抗性高血圧などを伴う場合には考慮してもよい。「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023」で腎性貧血を伴う患者のHb目標値が改定第4章　糖尿病性腎臓病／和田 淳氏（岡山大学 腎・免疫・内分泌代謝内科学）・尿アルブミンが増加すると末期腎不全・透析導入のリスクが有意に増加することから、糖尿病性腎臓病（DKD）患者では定期的な尿アルブミン測定が強く推奨される。・DKDの進展予防という観点では、ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬の使用について十分なエビデンスはない。体液過剰が示唆されるDKD患者ではループ利尿薬、尿アルブミンの改善が必要なDKD患者ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬が推奨される。・糖尿病患者においては、DKDの発症、アルブミン尿の進行抑制が期待されるため集約的治療が推奨される。・DKD患者に対しては、腎予後の改善と心血管疾患発症抑制が期待されるため、SGLT2阻害薬の投与が推奨される。第9章　腎性貧血／田中 哲洋氏（東北大学大学院医学系研究科 腎・膠原病・内分泌内科学分野）・PREDICT試験、RADIANCE-CKD Studyの結果を踏まえて、腎性貧血を伴うCKD患者での赤血球造血刺激因子製剤（ESA）治療における適切なHb目標値が改定された。『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023』では、Hb13g/dL以上を目指さないこと、目標Hbの下限値は10g/dLを目安とし、個々の症例のQOLや背景因子、病態に応じて判断することが提案されている。・「HIF-PH阻害薬適正使用に関するrecommendation（2020年9月29日版）」に関する記載が追記された。2022年11月、ロキサデュスタットの添付文書が改訂され、重要な基本的注意および重大な副作用として中枢性甲状腺機能低下症が追加されたことから、本剤投与中は定期的に甲状腺機能検査を行うなどの注意が必要である。第11章　薬物治療／深水 圭氏（久留米大学医学部 内科学講座腎臓内科部門）・球形吸着炭は末期腎不全への進展、死亡の抑制効果について明確ではないが、とくにCKDステージが進行する前の症例では、腎機能低下速度を遅延させる可能性がある。・代謝性アシドーシスを伴うCKDステージG3※～G5の患者では、炭酸水素ナトリウム投与により腎機能低下を抑制できる可能性があるが、浮腫悪化には注意が必要である。・糖尿病非合併のCKD患者において、蛋白尿を有する場合、腎機能低下の進展抑制、心血管疾患イベントおよび死亡の発生抑制が期待できるため、SGLT2阻害薬の投与が推奨される。・CKDステージG4、G5の患者では、RA系阻害薬の中止により生命予後を悪化させる可能性があることから、使用中のRA系阻害薬を一律には中止しないことが提案されている。※eGFR 30～59mL/分/1.73m2　なお、同学会から、より実臨床に即したガイドラインとして、「CKD診療ガイド2024」が発刊される予定である。

　英国で行われた住民ベースのコホート研究で、中等症～重症の乾癬女性患者は背景因子をマッチングさせた非乾癬女性と比べて、出生率が低く、流産のリスクが高いことが示された。英国・マンチェスター大学のTeng-Chou Chen氏らが報告した。乾癬女性患者の出生率および出生アウトカムに関する研究は、サンプルサイズが小規模、比較対象が設定されていない、正確な妊娠記録が欠如しているなどの限界が存在していた。今回の結果を踏まえて著者は、「さらなる研究により、流産リスクの上昇との因果関係を明らかにする必要がある」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年6月7日号掲載の報告。　女性の乾癬患者と年齢・生活水準（剥奪指標）をマッチングさせた非乾癬患者を比較した。1998～2019年の期間にUK Clinical Practice Research Datalink GOLDデータベースに登録された887施設の電子健康記録（EHR）を用い、pregnancy register、Hospital Episode Statisticsのデータを結び付けた。一般的に妊娠可能な年齢（15～44歳）の住民は622万3,298例で、乾癬の診断前1年以上のフォローアップデータがあった乾癬患者6万3,681例が対象となった。臨床医により記録された診断コードで乾癬患者を特定し、乾癬患者1例につき5例をマッチングさせた。　出生率は100患者年当たりの妊娠件数として算出。出生アウトカムを特定するために、pregnancy registerあるいはHospital Episode Statisticsに記録されたそれぞれの妊娠アウトカムをスクリーニングした。負の二項モデルを用いて乾癬と出生率の関連を検討し、ロジスティック回帰分析を用いて乾癬と出生アウトカムの関連を検討した。データ解析は2021年に行われた。　主な結果は以下のとおり。・乾癬患者6万3,681例と背景因子をマッチングさせた非乾癬患者31万8,405例が、解析に組み入れられた（年齢中央値30歳［四分位範囲[IQR]：22～37］）。・追跡期間中央値は4.1年（IQR：1.7～7.9）。同期間における中等症～重症乾癬患者は3,252例（5.1％）で、うち561例が指標日（最新の診断日、15歳時点、1998年1月1日のいずれか）に中等症～重症乾癬であった。・全試験期間において、乾癬患者の出生率は、非乾癬患者と比較して有意に高率だった（レート比[RR]：1.30、95％信頼区間[CI]：1.27～1.33、p＜0.001）。しかし、中等症～重症乾癬患者の出生率は、有意に低率であった（RR：0.75、95％CI：0.69～0.83、p＜0.001）。・乾癬患者の流産のオッズは、非乾癬患者と比較して有意に高かった（オッズ比[OR]：1.06、95％CI：1.03～1.10、p＜0.001）。流産の95％超が妊娠第1期（91日未満）に発生した。・一方、分娩前異常出血、妊娠高血圧腎症、妊娠糖尿病のリスク上昇はみられなかった。・流産のオッズは25～34歳群と比較して、20歳未満群（OR：2.04、95％CI：1.94～2.15、p＜0.001）、20～24歳群（1.35、1.31～1.40、p＜0.001）で有意に高かった。死産や早産の統計学的有意差はみられなかったが、これらの結果は、人口統計学的特性、生活様式、社会経済学的状況、併存疾患で補正後も一貫していた。

　インスリン製剤による治療歴のない2型糖尿病患者において、insulin icodecの週1回投与はインスリン デグルデクの1日1回投与と比較して、HbA1cの低下が有意に優れ、その一方で体重の変化には差がないことが、米国・テキサス大学サウスウェスタン医療センターのIldiko Lingvay氏らが実施した「ONWARDS 3試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年6月24日号で報告された。11ヵ国での無作為化実薬対照第IIIa相非劣性試験　ONWARDS 3試験は、目標達成に向けた治療（treat-to-target）を行う無作為化ダブルマスク・ダブルダミー・実薬対照第IIIa相非劣性試験であり、2021年3月～2022年6月の期間に11ヵ国92の施設で実施された（Novo Nordisk A/Sの助成を受けた）。　対象は、インスリン製剤による治療歴がなく、インスリン製剤以外の血糖降下薬による治療を受けており、HbA1cが7～11％（53～97mmol/mol）の2型糖尿病の成人患者であった。　被験者は、insulin icodec週1回投与＋プラセボ1日1回投与（icodec群）、またはインスリン デグルデク1日1回投与＋プラセボ週1回投与を受ける群（デグルデク群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週目までのHbA1cの変化量であり、非劣性マージンは0.3ポイントとした。　588例（平均［SD］年齢58［10］歳、女性219例［37％］）が登録され、294例がicodec群に、294例がデグルデク群に割り付けられた。564例（96％）が試験を完遂した。体重の変化には差がない　平均HbA1c値は、icodec群ではベースラインの8.6％から26週時には7.0％に低下し（推定変化量：－1.6ポイント）、デグルデク群では8.5％から7.2％まで減少し（－1.4ポイント）（推定治療群間差[ETD]：－0.2ポイント、95％信頼区間[CI]：－0.3～－0.1）、icodec群のデグルデク群に対する非劣性が示された（p＜0.001）。また、優越性検定ではicodec群の優越性が確認された（p＝0.002）。　空腹時血糖値のベースラインから26週までの変化量の両群間の差（推定変化量：icodec群－54mg/dL vs.デグルデク群－54mg/dL、ETD：0mg/dL、95％CI：－6～5、p＝0.90）、治療期間の最後の2週間における1週当たりの平均インスリン用量の差（ETD：1.10、95％CI：0.98～1.22、p＝0.90）、体重のベースラインから26週時までの変化量の両群間の差（推定変化量：icodec群2.8kg vs.デグルデク群2.3kg、ETD：0.46、95％CI：－0.19～1.10、p＝0.17）には、有意差は認められなかった。　レベル2（臨床的に重要）と3（重度）を合わせた低血糖の発生割合は、ベースラインから31週まででは数値上はデグルデク群よりもicodec群で高かったものの有意な差はなかった（曝露の人年当たりの割合：0.31件vs.0.15件、推定率比：1.82、95％CI：0.87～3.80、p＝0.11）が、26週までではicodec群で有意に高かった（0.35件vs.0.12件、3.12、1.30～7.51、p＝0.01）。　著者は、「26週投与後におけるHbA1c低下の0.2％ポイントの差の臨床的意義はわずかと考えられる。臨床においてinsulin icodecによる治療を考慮する場合、週1回投与のわずかな血糖改善効果と利便性を、低血糖リスクのわずかな増加と比較検討する必要がある」としている。

第89回　英語で「避妊薬」は？There are several methods of contraception.（いくつかの避妊方法があります）I prefer oral contraceptives.（経口避妊薬がいいです）《例文1》How effective are the contraceptive devices?（避妊具の成功率はどれくらいですか？）《例文2》Most contraceptive pills contain a combination of estrogen and progestin.（多くの避妊薬にはエストロゲンとプロゲスチンが含まれています）《解説》“contraception”（避妊）の語源は前置詞の“contra”（妨げる）と名詞の“conception”（妊娠・受胎）を合わせたものです。さらに“-ive”を付けると“contraceptives”（避妊具・避妊薬）を意味します。避妊薬は“birth control pill”とも表現します。例文にありますが、ホルモンの“estrogen”は日本語では「エストロゲン」ですが、英語の発音は「エストロジェン」（「エ」にアクセント）とかなり異なります。同様に“progestin”は「プロゲスチン」ではなく「プロジェスティン」（「ジェ」にアクセント）です。日本でもアフターピルの市販化について議論がされていますね。アフターピルは日本語と同じように“after pill”、“morning after pill”とも言いますが、“emergency contraceptive pill”（緊急避妊薬）、あるいは有名な商品名から“Plan B”（Plan B One-Stepという緊急避妊薬がある）と表現することもあります。米国の全州でアフターピルは薬局やオンラインで処方箋なしに「OTC（over-the-counter）薬」として購入できます。また、私のいるカリフォルニアでは2016年より薬剤師の権限が広がり、通常の避妊薬も薬局で薬剤師から購入できるようになりましたが、これは「BTC（behind-the-counter）薬」扱いとなっています。BTCとは言葉どおり「カウンターの後ろ」に置かれる薬剤であり、年齢や量を確認したうえでないと販売できない仕組みです。素早くアクセスできることが大事である“emergency contraception”や“immunization”（ワクチン接種）などは、日本でも薬局での販売や実施が早期に実現すればよいと思います。講師紹介

アメナリーフに再発性の単純疱疹が追加＜対象薬剤＞アメナメビル（商品名：アメナリーフ錠200mg、製造販売元：マルホ）＜改訂年月＞2023年2月＜改訂項目＞［追加］効能・効果再発性の単純疱疹［追加］効能・効果に関連する注意単純疱疹（口唇ヘルペスまたは性器ヘルペス）の同じ病型の再発を繰り返す患者であることを臨床症状および病歴に基づき確認すること。患部の違和感、灼熱感、そう痒などの初期症状を正確に判断可能な患者に処方すること。＜Shimo's eyes＞本剤の適応症はこれまで帯状疱疹のみでしたが、2023年2月から「再発性の単純疱疹」が追加されました。帯状疱疹の場合は1日1回2錠を原則7日間投与ですが、再発性の単純疱疹では1回6錠の単回投与となります。初発例は適応になりません。用法・用量に関連する注意には「次回再発分の処方は1回分に留めること」とあり、患者さんの判断で服用するPIT（Patient Initiated Therapy）分を前もって1回分処方することができます。患者さん自身が単純疱疹の症状の兆候を認識した際に速やかに服用することで、早期の対応が可能となります。パキロビッド：パック600と中等度腎機能障害用のパック300が承認＜対象薬剤＞ニルマトレルビル・リトナビル（商品名：パキロビッドパック600／同300、製造販売元：ファイザー）＜承認年月＞2022年11月＜改訂項目＞［変更］医薬品名、規格パキロビッドパック600、同300が承認＜Shimo's eyes＞パキロビッドパックは、モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）に続く、2番目の新型コロナウイルス感染症の経口薬として2022年2月に承認されました。2023年3月21日以前は、登録センターに登録することで特定の医療施設に配分されていました。今回パキロビッドパック600/同300が薬価収載され、2023年3月22日以降は一般流通されています。パキロビッドパック600は従来のパキロビッドパックと同等の製剤で通常用のパッケージです。一方、パキロビッドパック300は中等度の腎機能障害（eGFR30mL/min以上60mL/min未満）の患者さん用のパッケージです。600と300はブースターであるリトナビルの投与量は同じですが、抗ウイルス薬であるニルマトレルビルが300では半分の量になっています。ミチーガ：在宅自己注射が可能に＜対象薬剤＞ネモリズマブ（遺伝子組換え）（商品名：ミチーガ皮下注用60mgシリンジ、製造販売元：マルホ）＜在宅自己注射の保険適用日＞2023年6月1日＜改訂項目＞［追加］重要な基本的注意自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認したうえで、医師の管理指導のもと実施すること。自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、ただちに自己投与を中止させ、医師の管理のもと慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。［追加］薬剤交付時の注意患者が家庭で保管する場合は、光曝露を避けるため外箱に入れたまま保存するよう指導すること。＜Shimo's eyes＞本剤は、4週間の間隔で皮下投与する抗体医薬品のアトピー性皮膚炎治療薬として2022年8月に発売され、2023年6月から在宅自己注射が可能となりました。近年、新しい作用機序のアトピー性皮膚炎治療薬が続々と開発されています。経口薬としては、関節リウマチへの適応から始まったJAK阻害薬、本剤のような抗体医薬品、外用薬ではPDE4阻害薬が発売され、難治性の患者さんにも選択肢が増えています。RA系阻害薬：妊娠禁忌について再度注意喚起＜対象薬剤＞RA系阻害薬＜改訂年月＞2023年5月＜改訂項目＞［新設］妊娠する可能性のある女性、妊婦妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無なども考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。（1）本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、ただちに投与を中止すること。（2）次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。妊娠が判明したまたは疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。＜Shimo's eyes＞RA系阻害薬に関しては、2014年9月に妊婦や妊娠の可能性がある女性には投与しないこと、投与中に妊娠が判明したらただちに中止することなどが注意喚起されていましたが、それ以降も妊娠中のRA系阻害薬投与により、胎児や新生児への影響が疑われる症例（口唇口蓋裂、腎不全、頭蓋骨・肺・腎の形成不全、死亡など）が継続的に報告されていました。医師が妊娠を把握せずにRA系阻害薬を使用していた例が複数存在していたため、RA系阻害作用を有する降圧薬32成分（ACE阻害薬、ARB、レニン阻害薬、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬）の添付文書改訂が指示されました。

レポーター紹介本年も世界最大級の腫瘍学学会の1つであるASCO2023が、6月2日から6日に現地米国シカゴとオンラインのハイブリッドで開催された。消化器がんの注目演題について、いくつか取り上げていきたい。ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III (pStage III) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer.　#4000本試験は胃切除術＋D2郭清以上の手術を受けたStageIIIの胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する術後治療として、化学療法に対するニボルマブの上乗せを検証した第III相試験であり、本邦の静岡県立がんセンターの寺島先生より報告された。主要評価項目は中央判定の無再発生存期間、副次評価項目は研究者判定の無再発生存期間、全生存期間（OS）および安全性であった。日本、韓国、台湾、中国の東アジアの4ヵ国から755例が登録され、377例が化学療法＋ニボルマブ群に、378例が化学療法群に登録された。患者背景は65歳以上が約40%、男性が約70％、PS0が約80％、StageIIIA〜Cが3分の1ずつ、胃全摘が43％、病理diffuse typeが56％、日本からの登録が48％あった。化学療法の内訳はS-1が35％でcapeOXが65％、PD-L1発現（腫瘍における発現）は1％以上が10％程度で、両群の患者背景に偏りは認められなかった。主要評価項目である中央判定の3年無再発生存率は、化学療法＋ニボルマブ群で68.4％、化学療法群で65.3％と統計学的な有意差を認めなかった（HR：0.90、95％CI：0.69〜1.18、p＝0.4363）。サブグループ解析ではニボルマブの上乗せ効果はPS0、食道胃接合部/噴門部、StageIIIA/IIIB、intestinal typeおよびS-1群で乏しい傾向があった。副次評価項目である研究者判定の3年無再発生存率は64.9％ vs.59.3％（HR：0.87、95％CI：0.69〜1.11）、3年生存率が81.5％vs.78.0％（HR：0.88、95％CI：0.66〜1.17）であった。新規の有害事象は認められなかった。Perioperative PD-1 antibody toripalimab plus SOX or XELOX chemotherapy versus SOX or XELOX alone for locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: Results from a prospective, randomized, open-label, phase II trial.　 #4001前述のATTRACTION-5試験に続き、中国から周術期化学療法における抗PD-1抗体薬の上乗せを探索したランダム化第II相試験が報告された。本研究ではcT3a-4aでN因子陽性かつM0の胃がんおよび食道胃接合部がんを対象にして、SOXもしくはcapeOXに抗PD-1抗体薬であるtoripalimabを上乗せする試験であった。通常治療群は術前治療としてcapeOX/SOXを3コース、術後にcapeOX/SOXを5コース行った。試験治療群は周術期capeOX/SOXにtoripalimabを上乗せした後に、6ヵ月間toripalimab単剤が継続された。主要評価項目はtumor regression grade rate（TRG rate）でTRG0（腫瘍細胞なし）もしくはTRG1（1細胞もしくは小グループの腫瘍細胞残存）の割合であり、副次評価項目は原発巣の病理学的完全奏効率、完全切除率、無再発生存率、event free survival、全生存期間および安全性であった。各群54例、108例が登録され、今回、主要評価項目のTRG rateと安全性が報告された。化学療法＋toripalimab群と化学療法群の割合は、食道胃接合部がんでは31％と37％、diffuse typeでは33％と37％、cT3では39％と31％、cN3では22％と11％、SOX治療群では61％と46％であった。TRG rateは試験治療群44％、通常治療群20％であり、試験治療群で統計学的に有意な改善を認めた（p＝0.01）。また、化学療法＋toripalimab群でのTRG rateの上乗せは、腫瘍部位や病理Lauren分類にかかわらず認められた。術後の病理学的評価を見ると、ypT0～2の割合は、化学療法＋toripalimab群46％、化学療法群22％と、化学療法＋toripalimab群で良い傾向を認めたが、yp0～1の割合は57％ vs.59％と大きな差は認められなかった。周術期合併症や治療強度は両群に有意差はなかった。有害事象について見ると、免疫関連有害事象は化学療法群に比べ、化学療法＋toripalimab群で多く認めたが（全Gradeでは13％ vs.2％、Grade3以上では2％ vs.0％）、重篤な治療関連有害事象に関しては大きな差がなかった（Grade3/4で36％ vs.30％）。胃がんにおける今学会の注目演題は周術期の試験である。ATTRACTION-5は胃がんにおいて最も注目されていた発表だったが、StageIII胃がんにおける術後化学療法へのニボルマブの上乗せ効果は認められなかった。現在、周術期の免疫チェックポイント阻害薬の併用療法は多数行われている。この試験では、術前化学療法への免疫チェックポイント阻害薬toripalimabの上乗せによって、TRG rateは改善を認めた。しかし本研究はまだ観察期間が短く、無再発生存期間や全生存期間のデータはない。欧米では周術期のFLOT療法にアテゾリズマブの上乗せを検証するDANTE試験、FLOT療法にデュルバルマブの上乗せを検証するMATTERHORN試験などが行われている。DANTE試験は2022年のASCOで中間解析が報告され、副次評価項目であるTRG rateはPD-L1がCPSで高値の群やMSI-High集団で、アテゾリズマブの上乗せ効果が強く認められた。またMSI-Highの胃がんの術前治療としてイピリムマブ＋ニボルマブの有効性を探索した第II相試験（GERCOR NEONIPIGA）も行われており、pCR率58.6％、TRG1は73％で認められている。今回の両研究ではバイオマーカー解析の結果はないため、今後の解析が待たれる。また、周術期化学療法へのペムブロリズマブの上乗せ効果を検証するKEYNOTE-585試験において、病理学的完全奏効率は有意に改善したものの、主要評価項目であるevent free survivalは統計学的有意な改善が示されなかったことが、MSD社のプレスリリースで報告された。現在進行中の試験も、いまだ全生存期間や無再発生存期間のデータはないため、今後、周術期治療の免疫チェックポイント阻害薬が胃がん患者の本当の予後改善につながるのかも含め、いずれの試験においても慎重な検討が必要であると考えられる。Liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): 12- and 18-month survival rates from the phase 3 NAPOLI 3 trial.　#40062023年のASCO-GI で発表されたNAPOLI-3試験において、リポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナート療法のNALIRIFOX療法は、主要評価項目の全生存期間中央値11.1ヵ月vs.9.2ヵ月と、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル（GnP）療法に対する統計学的に有意な改善が報告された。今回、追加解析の結果がASCO2023で報告された。主要評価項目である全生存期間は11.1ヵ月vs.9.2ヵ月（HR：0.83、p＝0.04）であり、12ヵ月生存率は45.6％ vs.39.5％、18ヵ月生存率は26.2％ vs.19.3％と、いずれもNALIRIFOX群で良好な結果であった。事前に設定されたサブグループ解析結果も報告され、PS、肝転移の有無、年齢にかかわらず無増悪生存期間と全生存期間の双方でNALIRIFOX療法の有効性が示された。重篤な有害事象については骨髄抑制には大きな差はないものの、Grade3/4の有害事象で下痢（20.3％ vs.4.5％）、嘔気（11.9％ vs.2.6％）、低K血症（15.1％ vs.4.0％）などがNALIRIFOX群で多い傾向であった。本研究よりNALIRIFOX療法はGnP療法への優越性が示されているが、ディスカッサントも触れていたように、有効性はFOLFIRINOX療法の第III相PRODIGE/ACCORD試験と同等で（全生存期間11.1ヵ月、12ヵ月生存率48.4％および18ヵ月生存率18.6％）、下痢はNALIRIFOXでより高率であった。NALIRIFOX療法の有効性と安全性に関する本邦のデータはないが、使用対象は全身状態良好な症例になると思われる。本邦における現状を考えると、全身状態の良好な膵がん症例にはGnP療法およびFOLFIRINOX療法（もしくはリポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナート）を使い切る戦略を考慮することが肝要と考える。NALIRIFOX療法については、今後、QOLやバイオマーカー解析の結果も待たれる。Tucatinib and trastuzumab for previously treated HER2-positive metastatic biliary tract cancer (SGNTUC-019): A phase 2 basket study.　 #4007Results from the pivotal phase (Ph) 2b HERIZON-BTC-01 study: Zanidatamab in previously-treated HER2-amplified biliary tract cancer (BTC).　 #4008今回、HER2陽性の胆道がんに対して2つの研究が発表された。1つ目のSGNTUC-019試験は、国立がん研究センター東病院の中村先生より報告された。本研究は、HER2陽性例に対するHER2 チロシンキナーゼ高選択的経口阻害薬であるtucatinibとトラスツズマブの併用療法の有効性を探索する、臓器横断的なバスケット試験（第II相試験）における胆道がんコホートの報告である。対象は、抗HER2療法の既往がない1レジメン以上の全身化学療法を受けた、病理組織でIHC/FISHでHER2陽性症例もしくは組織か血液におけるNGS検査でHER2増幅を認めた症例であり、30例が登録された。奏効率は46.7％、病勢制御率は76.7％、無増悪生存期間中央値は5.5ヵ月で、全生存期間中央値は15.5ヵ月であった。主なGrade3以上の有害事象は嘔気、食欲不振および胆管炎であった。zanidatamabはHER2タンパクの細胞外ドメインであるECD2とECD4の2ヵ所に結合するbispecific antibodyで、前臨床研究ではトラスツズマブとペムブロリズマブの併用療法よりも期待される有効性を示した。HERIZON-BTC-01試験はゲムシタビンを含むレジメンに不応となり、中央判定で組織学的にHER2陽性と判定された胆管がんを対象にzanidatamabの有用性を探索した第II相試験である。80例が登録され、奏効率は41.3％、病勢制御率は68.8％、無増悪生存期間中央値は5.5ヵ月であった。主なGrade3以上の有害事象は下痢、心機能低下および貧血であった。HER2高発現の胆道がんは5～30％程度といわれており、注目される治療標的の1つである。バスケット型試験であるMyPathway試験のHER2陽性胆道がんコホートでは、ペルツズマブ＋トラスツズマブで奏効率が23.1％と報告されている。また、昨年のASCO2022では、本邦からトラスツズマブ デルクステカンの第II相試験（HERB試験）も報告され、奏効率は36.4％であった。今回の新たな2つの治療もHER2陽性例に対し有用性を示したことから、胆道がんにおける抗HER2療法の一日も早い臨床導入が期待される。PROSPECT: A randomized phase III trial of neoadjuvant chemoradiation versus neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with selective use of chemoradiation, followed by total mesorectal excision (TME) for treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) (Alliance N1048).　#LBA2ASCO2023消化器がんにおける、唯一のplenary session発表である。欧米では遠隔転移を伴わない進行直腸がんに対する標準治療は、術前化学放射線療法、Total Mesorectal Excision（TME：直腸間膜全切除）を伴う手術、そして術後補助化学療法である。しかし、術前化学放射線療法に伴う晩期毒性（腸管・膀胱・性機能障害、骨盤骨折、2次発がんなど）も問題となっていた。今回、cT2でN因子陽性もしくはcT3の直腸がんに対する術前治療として、骨盤内化学放射線療法（50.4Gy）群に対するFOLFOX±選択的化学放射線療法群の非劣性を検証するランダム化第III相試験（PROSPECT試験）が報告された。主要評価項目は無再発生存期間、副次評価項目は局所再発率、全生存期間、R0切除率、病理学的完全奏効率、PROによる毒性、QOLであった。非劣性マージンは片側α0.049、power85％で、1.29と設定された。対象群では術前化学放射線療法後に手術と術後補助化学療法が施行された。試験治療群では、FOLFOX6サイクル施行後20％以上の腫瘍縮小が得られた症例には、手術と術後化学療法が、腫瘍縮小20％未満およびFOLFOX不耐例には、術前化学放射線療法が施行され、その後手術と術後補助化学療法が行われた。FOLFOX±選択的化学放射線療法群に585例、化学放射線療法群に543例が登録された。患者背景に大きな偏りはなく、術前MRI施行例は84％、cT3N(+)症例が約50％、肛門縁から腫瘍までの距離は中央値で8cmであった。5年無再発生存率はFOLFOX±選択的化学放射線療法群で80.8％、化学放射線療法群で78.6％であり、非劣性マージンの1.29を95％信頼区間の上限が超えず、統計学的有意に非劣性が証明された（HR：0.92、95％CI：0.74〜1.14）。また、年齢とN因子の有無で調整しても同様に非劣性が証明された。局所再発なしに5年生存した症例の割合は、FOLFOX±選択的化学放射線療法群で98.2％、化学放射線療法群で98.4％、5年生存率は89.5％と90.2％であった。病理学的完全奏効率はFOLFOX±選択的化学放射線療法群で22％、術前化学放射線療法群で24％であった。術後化学療法も両群とも約80％で施行された。また、FOLFOX±選択的化学放射線療法で化学放射線療法を受けた症例は9％であった。術前治療における毒性は、FOLFOX±選択的化学放射線療法群で倦怠、嘔気、食欲不振などが多く、化学放射線療法群では下痢が多かった。QOLに関する有意差はなく、腸管機能や性機能に関してはFOLFOX±選択的化学放射線療法群で良好であった。以上の結果より、cT2N(+)、cT3N(-)、cT3N(+)症例に対してFOLFOX±選択的化学放射線療法は治療選択肢の1つとなりうると報告された。今回の報告では、FOLFOX±選択的化学放射線療法群では、約90％の症例で術前化学放射線療法を回避できた。腸管機能や性機能への影響も軽減されている。本研究の適格基準を満たす直腸がんの術前治療として、FOLFOX±選択的化学放射線療法は治療選択肢となりうる。ただ、cT4症例、リンパ節転移が本試験の基準より高度であるなど、さらに進行した局所直腸がんでの有効性は明らかではない。より進行した局所進行直腸がんに対しては放射線療法も含めたTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）が注目されている。本邦でも、T3〜4/N(-)もしくはTanyN(+)の局所進行直腸がんに対して、short courseの放射線治療（5Gy×5回）からcapeOXを行う群とcapeOXIRIを行う群を比較するランダム化第III相試験（ENSEMBLE試験）が進行している。TNTでは、化学療法と放射線療法を組み合わせて行うことにより手術を避けるNon Operative Management（NOM）も注目されており、局所進行直腸がんに対する、さらなる治療開発が期待される。Efficacy of panitumumab in patients with left-sided disease, MSS/MSI-L, and RAS/BRAF WT: A biomarker study of the phase III PARADIGM trial.　#3508最後に、本邦で行われたPARADIGM試験のバイオマーカー解析について報告する。RAS/BRAFのみならずMSIのステータスも含めて解析された結果であり、より実臨床に近い対象に絞った報告であった。MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異を認める症例は、左側で10.3％、右側で43.2％と、右側で多く認められ、治療開始前のctDNAのBRAF V600E変異も左側4.3％、右側31.3％と、右側で多く認められた。左側のMSSかつRAS/BRAF変異野生型の全生存期間は、FOLFOX＋パニツムマブ群40.6ヵ月に対しFOLFOX＋ベバシズマブ群34.8ヵ月と、パニツムマブ群で良好であったが、MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型では15.4ヵ月 vs.25.2ヵ月と、ベバシズマブ群で良好であった。右側でもMSSかつRAS/BRAF野生型では全生存期間37.9ヵ月 vs.30.9ヵ月および奏効率70.7％ vs.63.6％とパニツムマブ群で良好であったが、MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型では全生存期間13.7ヵ月 vs.17.9ヵ月および奏効率37.8％ vs.69.4％と、ベバシズマブ群で良好であった。PFSも左側、右側にかかわらず、MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型ではベバシズマブ群で良好な傾向があった。奏効率もMSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型では左側、右側にかかわらず、ベバシズマブ群で統計学的有意に高かった。本結果より、抗EGFR抗体薬を使用する前にRAS/BRAF変異のみならずMSIを測定することが重要であることが示唆される。また本研究を含め複数の研究で、組織検査のRASは野生型であっても、ctDNAでRAS変異を認める症例が10％程度存在することが示唆され、このような症例では抗EGFR抗体薬の効果が乏しいことが、PARADIGM試験を含め報告されている。将来的には組織だけでなく、ctDNAによるゲノム検査が治療前に行えるようになることが期待される。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）罹患後症状（long COVID）と関連する6番染色体の遺伝子領域が見つかりました。16ヵ国での24試験のlong COVID患者6千人超（6,450人）とそうでない約110万人（1,09万3,995人）が全ゲノム関連解析（GWAS）で検討され、ほぼどの組織でも発現することが知られる転写因子FOXP4の遺伝子領域rs9367106地点の塩基がシトシン（rs9367106-C）の人のlong COVIDの発現率はそうでない人に比べて1.6倍高いことが示されました1,2）。rs9367106地点とlong COVIDの関連はFOXP4遺伝子発現の変化を介するらしく、遺伝子発現データベースGTExを解析したところrs9367106-Cの代理役rs12660421-Aと肺や脳の視床下部のFOXP4遺伝子発現亢進の関連が認められました。先立つ研究でFOXP4とCOVID-19重症度の関連が示されています。今回の研究でも同様の結果が得られており、COVID-19重症度がlong COVID発生におそらく一枚かむことがさらに裏付けられました。ただし、FOXP4遺伝子座とlong COVIDの結び付きはより強く、重症度だけで説明がつくものではなく、重症度とは独立したFOXP4とlong COVIDの関連がどうやら存在するようです。long COVIDの快復のほどは？世界の少なくとも6,500万人がlong COVIDを患っており、その数は日々増えています3）。頭痛、疲労、脳のもやもやなどの症状を特徴としますが、long COVIDの定義はいまだに議論されています。上述したような遺伝子解析の成果が出始めてはいるもののlong COVIDの生理学的な仕組みもこれから調べていく必要があります。しかしわかってきたこともあります。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が世界に広まり始めてから3年以上が過ぎ、long COVID患者のどれほどが快方に向かうかの目安となる試験結果2つがこの5月に報告されています。5月25日にJAMA誌に掲載された報告では米国の成人約1万人が調べられ、感染から6ヵ月時点でlong COVIDだった人の3人に1人が9ヵ月時点ではlong COVIDを脱していました4）。その約1週間後の5月31日にBMJ誌に掲載された別の報告はワクチン普及前にSARS-CoV-2感染した成人約千人の追跡結果です。それら感染者のうち5人に1人を超える22.9％は感染から6ヵ月経っても不調が続いていましたが、1年後のその割合は5人に1人に満たない18.5％に低下しました5）。2年後の不調患者の割合は17.2％であり、1年後とあまり変わりませんでした。すなわち感染から1年経つと不調の解消は頭打ちとなるようです。感染から1年後までは快方がより期待できるものの1年を過ぎるといよいよ慢性病態に陥るとBMJ報告の著者は言っています6）。参考1）Genome-wide Association Study of Long COVID. July 01 2023. medRxiv.2）Gene linked to long COVID found in analysis of thousands of patients / Nature3）Davis HE, et al. Nat Rev Microbiol. 2023;21:133-146.4）Thaweethai T, et al. JAMA. 2023;329:1934-1946.5）Ballouz T, et al. BMJ. 2023;381:e074425.6）Long COVID: answers emerge on how many people get better / Nature

　mini-Hyper-CVD療法とイノツズマブの併用は、再発難治性急性リンパ性白血病（ALL）患者において有効性を示し、ブリナツモマブ追加後はさらに生存率が向上したことが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのHagop Kantarjian氏らによる研究で明らかになった。Journal of Hematology & Oncology誌2023年5月2日号の報告。　成人ALL治療は近年、大きくその様相が変化している。B細胞上のCD19抗原を標的とする二重特異性T細胞誘導（BiTE）抗体ブリナツモマブやCD22を標的とした抗体薬物複合体のイノツズマブ オゾガマイシンや各種CAR-T細胞療法など、新しい治療法選択肢が登場したためである。　再発難治性ALLに対するブリナツモマブとイノツズマブ単剤の有効性は、すでに確認されているとおりである。今回は、イノツズマブを用いた低用量のmini-Hyper-CVD療法に、ブリナツモマブを追加することで、化学療法による負担を減らすことができないかを検討した。新しいレジメンの有効性と安全性　Ph陰性、CD22陽性の再発難治性B細胞性ALL（B-ALL）患者を対象に試験が行われた。最初の4サイクルは低用量のmini-Hyper-CVD療法とイノツズマブが併用された。その後、ブリナツモマブを追加してさらに4サイクルの治療が行われたが、その際にイノツズマブは減量・分割投与された。　本試験の主要評価項目は全奏効率と全生存期間（OS）であった。　最終的に110例の患者がイノツズマブとブリナツモマブの併用療法を受け、108例（98％）の患者が前治療として化学療法を受けていた。　主な結果は以下のとおり。・91例（83％）が奏効を示し、完全奏効は69例（63％）であった。・75例（82％）の患者で測定可能残存病変が陰性であった。・追跡期間中央値48ヵ月、推定3年OS率は40％（95％信頼区間[CI]：30～49％）であった。・より詳細に解析した結果、mini-Hyper-CVD療法とイノツズマブ併用患者の推定3年OS率は34％（95％CI：23～45％）、ブリナツモマブ追加群の推定3年OS率は52％（95％CI：36～66％）であった。・治療の忍容性は良好で、ほとんどの副作用はGrade1/2であった。・早期死亡（4週間以内の死亡）は7例（6％）、CRで死亡した患者は9例で、感染症2例、心筋梗塞1例、気管支肺出血1例、肝移植片対宿主病1例、死因不明4例であった。・ブリナツモマブ関連の有害事象により中断した例はあったが、減量して再開するなどの処置が行われ、ブリナツモマブを中止した患者はいなかった。新しい治療選択肢として　この結果から、抗体療法を単剤で行うのではなく、"トータル化学免疫療法レジメン"という形で、あらゆる有効な治療法の組み合わせを検討することの重要性が示された。同時に、イノツズマブ＋ブリナツモマブ併用mini-Hyper-CVD療法の有効性と安全性が確認され、ブリナツモマブの追加により転帰がさらに改善する可能性が示唆された。今後、大規模な多施設共同試験を実施し、成人再発難治ALLにおける新しい標準治療として確立していくことが期待される。

　これまで、コーヒー摂取と身体状態や死亡リスクとの関連性に関するエビデンスは蓄積されているが、精神疾患との関連性を評価した報告は限られていた。中国・杭州師範大学のJiahao Min氏らは、コーヒー摂取とうつ病や不安症リスクとの関連を調査し、さらにコーヒーの種類や添加物による影響を検討した。その結果、コーヒーを1日当たり2～3杯摂取することは、メンタルヘルス改善のための健康的なライフスタイルの一環として、重要である可能性が示唆された。Psychiatry Research誌8月号の報告。コーヒーとうつ病および不安症との間にはJ字型の関連性　英国バイオバンクのデータを用いて、2006～10年のベースラインタッチスクリーンアンケートに回答した参加者14万6,566人のデータを分析した。フォローアップ期間中、2016年にこころとからだの質問票（PHQ-9）、7項目一般化不安障害質問票（GAD-7）を用いて、うつ病および不安症の発症を確認した。コーヒーのサブタイプは、インスタントコーヒー、ひいたコーヒー、カフェインレスコーヒーとし、添加物にはミルク、砂糖、人工甘味料を含めた。関連性の評価には、多変数調整ロジスティック回帰モデルおよび制限付き3次スプラインを用いた。　コーヒー摂取とうつ病や不安症リスクとの関連を調査した主な結果は以下のとおり。・コーヒーを摂取していた参加者は約80.7％、多くは1日当たり2～3杯（41.2％）摂取していた。・コーヒー摂取とうつ病および不安症との間には、いずれもJ字型の関連性が認められた。・精神疾患の発症リスクが最も低かったコーヒー摂取量は、1日当たり約2～3杯であった。・ひいたコーヒー、ミルク入りコーヒー、無糖コーヒーを1日当たり2～3杯飲んでいた参加者も、同様の結果であった。

　2型糖尿病患者の治療において、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）、グルカゴンの3つの受容体の作動活性を有する新規単一ペプチドretatrutideは、プラセボと比較して、血糖コントロールについて有意かつ臨床的に意義のある改善を示すとともに、頑健な体重減少をもたらし、安全性プロファイルはGLP-1受容体作動薬やGIP/GLP-1受容体作動薬とほぼ同様であることが、米国・Velocity Clinical Research at Medical CityのJulio Rosenstock氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年6月26日号で報告された。米国の無作為化プラセボ/実薬対照第II相試験　本研究は、米国の42施設が参加した二重盲検無作為化ダブルダミー・プラセボ/実薬対照第II相試験であり、2021年5月～2022年6月の期間に患者のスクリーニングと無作為化が行われた（Eli Lilly and Companyの助成を受けた）。　年齢18～75歳、HbA1c値7.0～10.5％（53.0～91.3mmol/mol）、BMI値25～50の2型糖尿病患者が、スクリーニング前の少なくとも3ヵ月間、食事療法と運動療法のみの治療、または安定用量のメトホルミン（≧1,000mg、1日1回）による治療を受けた後、次の8つの群（いずれも週1回皮下投与）に、2対2対2対1対1対1対1対2の割合で無作為に割り付けられた。　（1）プラセボ、（2）デュラグルチド1.5mg、（3）retatrutide 0.5mg、（4）同4mg（開始用量2mg）、（5）同4mg（漸増せず）、（6）同8mg（開始用量2mg）、（7）同8mg（開始用量4mg）、（8）同12mg（開始用量2mg）。　主要エンドポイントは、ベースラインから24週時点までのHbA1cの変化であり、副次エンドポイントには、36週時点までのHbA1cおよび体重の変化が含まれた。　281例が登録され、プラセボ群に45例、デュラグルチド1.5mg群に46例、retatrutide 0.5mg群に47例、同4mg漸増群に23例、同4mg群に24例、同8mg緩徐漸増群に26例、同8mg急速漸増群に24例、同12mg漸増群に46例が割り付けられた。全体の平均年齢は56.2（SD 9.7）歳、女性が156例（56％）で、平均糖尿病罹患期間は8.1（SD 7.0）年、白人が235例（84％）であり、平均HbA1cは8.3％（SD 1.1）、平均BMI値は35.0（SD 6.3）、平均体重は98.2kg（SD 21.1）であった。脂質プロファイルを改善し、血圧を低下させる効果も　24週時におけるHbA1cのベースラインからの最小二乗平均変化は、プラセボ群が－0.01％（SE 0.21）、デュラグルチド1.5mg群が－1.41％（0.12）であったのに対し、retatrutide 0.5mg群は－0.43％（0.20）、4mg漸増群は－1.39％（0.14）、4mg群は－1.30％（0.22）、8mg緩徐漸増群は－1.99％（0.15）、8mg急速漸増群は－1.88％（0.21）、12mg漸増群は－2.02％（0.11）であった。　retatrutideによるHbA1cの低下は、プラセボ群と比較して0.5mg群を除く5つの群で有意に大きく（いずれもp＜0.0001）、デュラグルチド1.5mg群との比較では8mg緩徐漸増群（p＝0.0019）と12mg漸増群（p＝0.0002）で有意に大きかった。36週時にも、これらと一致した知見が得られた。　また、体重は36週の時点でretatrutideの用量依存性に減少し、減少率は0.5mg群3.19％（SE 0.61）、4mg漸増群7.92％（1.28）、4mg群10.37％（1.56）、8mg緩徐漸増群16.81％（1.59）、8mg急速漸増群16.34％（1.65）、12mg漸増群16.94％（1.30）であった。プラセボ群の体重減少率は3.00％（0.86）、デュラグルチド1.5mg群は2.02％（0.72）だった。　体重減少は、プラセボ群と比較してretatrutideの用量が4mg以上の群ではいずれも有意に大きく（4mg漸増群：p＝0.0017、これ以外のすべての群：p＜0.0001）、デュラグルチド1.5mg群との比較でも4mg以上の群で有意に大きかった（いずれもp＜0.0001）。　軽度～中等度の消化器系の有害事象（吐き気、下痢、嘔吐、便秘など）が、retatrutide群の35％（67/190例、0.5mg群の13％［6/47例］から8mg急速漸増群の50％［12/24例］までの範囲）、プラセボ群の13％（6/45例）、デュラグルチド1.5mg群の35％（16/46例）で発現した。試験期間中に重篤な低血糖の報告はなく、死亡例もなかった。　著者は、「同時に、retatrutideは脂質プロファイルを改善し、血圧を低下させ、心代謝系のアウトカムを全般的に改善した」とし、「これら第II相試験の知見は、2型糖尿病および他の肥満関連合併症を有する肥満患者を対象とする第III相試験において、retatrutideの有効性と安全性をさらに検討することを支持するものである」と指摘している。

　統合失調症は、精神症状、陰性症状、認知機能低下などを来す慢性疾患である。統合失調症患者は、一般的にアドヒアランスが不良であり、これに伴う再発によりアウトカム不良に至る可能性がある。抗精神病薬の長時間作用型注射剤（LAI）は、治療アドヒアランスを改善し、再発・再入院リスクを低下させることが期待される。初発や発症初期の統合失調症患者にLAIを使用することで、その後のベネフィットが得られる可能性があるものの、歴史的にLAIの使用は慢性期患者を中心に行われてきた。スペイン・マドリード・コンプルテンセ大学のCelso Arango氏らは、初発および発症初期の統合失調症患者に対するLAI使用に関する専門家のコンセンサスを報告した。その結果、疾患の重症度、再発回数、社会的支援の有無にかかわらず、初発および発症早期の統合失調症患者に対するLAI治療が支持された。しかし、この結果は臨床医の認識とギャップがあるため、初発および発症早期の統合失調症患者に対するLAI治療に関するエビデンスを作成していくことが求められる。BMC Psychiatry誌2023年6月21日号の報告。　初発および発症初期の統合失調症患者に対するLAI使用に関する専門家のコンセンサスは、3段階のデルファイ法プロセス（第1段階：紙面調査、1:1面談、第2～3段階：電子メール調査）を用いて収集した。文献レビューおよび専門家5人からなる運営委員会の意見に基づき、患者集団、有害事象マネジメント、機能回復に関するステートメントを作成した。専門家の意見が次の段階に進むかどうか、および合意レベルのコンセンサスが得られるかを分析ルールに従い判断した。中心傾向（最頻値、平均値）および変動性（四分位範囲）の測定値が報告され、パネリストがグループ全体の反応を参照し、以前の反応を評価することに役立てた。　主な結果は以下のとおり。・デルファイ法のパネリストは、フランス、イタリア、米国、ドイツ、スペイン、デンマーク、英国の7ヵ国でLAIによる統合失調症の治療経験を有する精神科医17人であった。・パネリストに対し3つのカテゴリ（患者集団、薬剤の投与量・マネジメント・有害事象、機能回復の領域および評価）に関する73のステートメントが提示された。・55のステートメントにおいて、コンセンサスとみなされる80％以上の合意が得られた。・合意度が低い（40～79％）または非常に低い（39％以下）項目は、初発および発症初期の統合失調症患者における投与開始時期、有効性の喪失時のマネジメント、ブレークスルーエピソードのマネジメントであり、現在のエビデンスギャップを反映していた。・初発および発症初期の統合失調症患者に対するLAIのベネフィットが強調されており、再発、再入院、機能不全のリスク軽減に関するコンセンサスが得られた。・LAI使用に対しては、これらのベネフィットだけでなく、症状寛解を超えた長期的な機能回復との関連性が支持された。

レポーター紹介はじめにASCO2023の年次総会（6月2日～6日）は、ようやくCOVID-19が感染症法上の5類扱いとなったことで海外への渡航もしやすくなり、米国シカゴで現地参加された日本人の先生方もおられたと思います。今年も現地参加に加えWEBでの参加（視聴）も可能であり、私は昨年と同様に、現地まで行かずに通常の病院業務をしながら、業務の合間や終了後に時差も気にせず、オンデマンドで注目演題を聴講したり発表スライドを閲覧したりしました。それらの演題の中から、今年も10の演題を選んで、発表内容をレポートしたいと思います。以下に、悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連4演題、多発性骨髄腫関連3演題、白血病/MDS関連3演題を紹介します。悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連SWOG S1826, a randomized study of nivolumab(N)-AVD versus brentuximab vedotin(BV)-AVD in advanced stage (AS) classic Hodgkin lymphoma (HL). (Abstract #LBA4)本臨床試験は、プレナリーセッションで発表された注目演題である。昨年のASCO2022にて、進展期の未治療ホジキンリンパ腫に対し、それまでの標準治療であったABVD療法と、ブレンツキシマブ ベドチンとブレオマイシンを置き換えたA-AVD療法を比較したECHELON-1試験の6年のフォローアップの結果が示され、全生存率でもA-AVDがABVDよりも優れていたという結果が発表された。今回の試験では、進展期の未治療ホジキンリンパ腫に対し、抗PD-1抗体薬ニボルマブとAVDを併用したN-AVDと、新たな標準治療となったA-AVDを比較した試験の中間解析結果が報告された。N-AVD（496例）、A-AVD（498例）に割り付けられた。本試験では、ECHELON-1試験には組み入れられなかった12～17歳の未成年患者が約4分の1含まれていた。主要評価項目のPFS（1年時点）は、94％と86％でHRは0.48と有意にN-AVDが優れていた。また、副作用として、G-CSFの1次予防の実施がA-AVDではほぼ全例、N-AVDでは約半数だったことで、好中球減少はN-AVDで多く認められたが、感染症の発症率はほぼ同等であった。末梢性神経障害はA-AVDで多く認められた一方、ニボルマブによる免疫関連の副作用（IrAE）は、ほとんど問題なかった。今後、フォローアップを継続し、晩期の副作用の発現や再発後の治療選択なども見ていく必要がある。Results of a phase 3 study of IVO vs IO for previously untreated older patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and impact of COVID-19 (Alliance). (Abstract #7500)未治療高齢CLL患者に対し、イブルチニブ（I）とオビヌツズマブ（O）併用後のI治療継続（IO）と、IOにベネトクラクス（V）を12ヵ月間併用し、MRD陰性の場合は治療を終了し、MRDが残存する場合はI治療を継続する（IVO）治療を比較する第III相試験の中間解析結果が報告された。465例（IO群：232例、IVO群233例）がエントリーされ、18ヵ月時点でのPFSは、IO群87％、IVO群85％で差を認めなかった。14サイクル終了時点でのCR率とMRD陰性率は、IO群で31.3％と33.3％、IVO群で68.5％と86.8％であり、IVO群で高かった。18ヵ月時点でのIVO群のMRD陰性例と陽性例のPFSには差がみられなかった。有害事象としては、両群ともCOVID-19による死亡例が最も多く（IVO群＞IO群）、COVID-19の流行により、臨床試験の結果は大きな影響を受けることとなった。今後、長期のフォローアップにより、MRD陰性例（治療中止例）のPFSのデータが出た時点で、Vの併用の意義が明らかになると考える。A phase 2 trial of CHOP with anti-CCR4 antibody mogamulizumab for elderly patients with CCR4-positive adult T-cell leukemia/lymphoma. (Abstract #7504)日本からの発表。同種移植の適応とならない高齢アグレッシブCCR4陽性ATL患者に対するモガムリズマブ（Moga）とCHOP-14の併用療法（Moga-CHOP-14）の第II相試験の結果である。アグレッシブATLは難治性の疾患であり、同種移植の適応とならない患者の生命予後はきわめて不良である。寛解導入療法のCHOP療法は、奏効率も低く、生命予後の改善も乏しい。50例のATL患者（年齢中央値74歳）にMoga-CHOP-14×6サイクル＋Moga×2サイクルが実施された。1年PFSが36.2％、ORRが91.7％（CRが64.6％）、1年OSが66.0％であった。主な有害事象は、血球減少とFN（G3以上64.6％）、皮疹（G3以上20.8％）であった。Moga-CHOP-14療法は、高齢ATL患者に対する治療オプションとして有用と考えられる。Epcoritamab + R2 regimen and responses in high-risk follicular lymphoma, regardless of POD24 status. (Abstract #7506)　再発・難治の濾胞性リンパ腫（FL）に対し、CD20×CD3の二重特異性抗体薬epcoritamab（Epco）とリツキシマブ・レナリドミド（R2）を併用した治療の第II相試験（Epcoの投与スケジュールが異なる2群）の統合解析結果が報告された。2つの試験の対象となった111例が解析された。患者の年齢中央値は65歳で、CS III/IVが22％/60％であり、FLIPIの3〜5が58％であった。57％は前治療のライン数が1であり、POD24は38％が該当した。全奏効率は98％、完全代謝奏効（CMR）は87％であった。POD24に該当するハイリスク患者においてもそれぞれの奏効率は98％/75％と、治療効果は良好であった。有害事象は、CRSと好中球減少をそれぞれ48％で認めたが、CRSは46％がGrade1〜2であり、Grade3は2％であった。また、有害事象によって治療中止となった例はなかった。現在、第III相試験（EPCORE FL-1試験、EPCORE NHL-2試験）が行われている。多発性骨髄腫関連Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus elotuzumab and KRd in transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma: Post-induction response and MRD results from an open-label randomized phase 3 study. (Abstract #8000)未治療の多発性骨髄腫（MM）患者に対するKRd療法とエロツズマブ（E）を併用したE-KRd療法の第III相比較試験（DSMM XVII試験）が行われた。試験デザインは6サイクルの寛解導入後、1回の自家移植（CRが得られない場合あるいはハイリスク染色体異常の場合は2回）を実施し、4サイクルの地固め実施後、レナリドミド（R）あるいはエロツズマブ＋レナリドミド（ER）の維持療法を行うこととなっている。579例がランダム化された。寛解導入後の効果について、主要評価項目の1つでもあるVGPR以上でMRD陰性例の割合は、KRd/E-KRdで、35.4/49.8％であり、Eの併用効果を認めた。Grade3以上の有害事象もE併用により、66.3％から75.3％に増えているが、感染症による死亡例はそれぞれ0.3/1.2％で差はなく、COVID-19例も4.4/3.2％で差を認めなかった。未治療MMに対し、Eの併用の有用性が初めて示された試験である。First results from the RedirecTT-1 study with teclistamab (tec) + talquetamab (tal) simultaneously targeting BCMA and GPRC5D in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). (Abstract #8002)トリプルクラス抵抗性のMM患者の生命予後は、きわめて不良であり、それらの患者に二重特異性抗体薬が高い有効性を示すことが報告され、欧米では承認されている。標的分子が異なるそれらの治療薬を併用することで、さらなる治療効果の増強が期待される。本発表では、BCMA×CD3の二重特異性抗体薬のteclistamab（Tec）とGPRC5D×CD3の二重特異性抗体薬のtalquetamab（Tal）の併用治療の第Ib相試験（RedirecTT-1試験）の結果が報告された。93例の再発・難治MM患者（前治療のライン数：4、33.3％がハイリスクの染色体異常を有し、79.6％がトリプルクラスレフラクトリー、37.6％が髄外腫瘤を有していた）が参加している。本試験は用量設定試験であり、用量は4段階あるが、有効性は全奏効率が86.6％、CR以上が40.2％であり、第II相の推奨用量（Tec：3.0mg/kg＋Tal：0.8mg/kg Q2W）では、全奏効率が96.3％、CR以上が40.7％と、優れた治療成績が示された。また、CRSや骨髄抑制などの有害事象は単剤治療とほぼ変わりなかった。今後のさらなる開発が期待される。Talquetamab (tal) + daratumumab (dara) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated TRIMM-2 results. (Abstract #8003)再発・難治MM患者に対するGPRC5D×CD3の二重特異性抗体薬のtalquetamab（Tal）とダラツムマブ（Dara）を併用した試験（TRIMM-2試験）のアップデート成績が報告された。65例（前治療のライン数：5、トリプルクラス抵抗性：60％、抗CD38抗体薬抵抗性：78％、二重特異性抗体薬抵抗性：23％、BCMA標的治療歴：54％）が参加した。追跡期間中央値16ヵ月時点の成績は、全奏効率81％（VGPR以上：70％、CR以上：50％）であり、奏効が得られた症例の80.9％で、12ヵ月時点で奏効が持続しており、PFSの中央値は19.4ヵ月、1年PFS率は70％、1年OS率は92％であった。有害事象は既知のものであり、CRSも78％で認められたが、すべてGrade1〜2であった。TalとDaraの併用は、トリプルクラス抵抗性（とくに抗CD38抗体薬抵抗性）のMMに対し、新たな治療オプションとして注目される。白血病/MDS関連Efficacy and safety results from the COMMANDS trial: A phase 3 study evaluating lus patercept vs epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent (ESA)-naive transfusion dependent (TD) patients (pts) with lower-risk myelodysplastic syndromes (LR-MDS). (Abstract #7003)赤血球輸血依存のLow-リスクMDS患者に対するluspatercept（Lus）とエリスロポエチン製剤（ESA）との第III相比較試験の中間解析結果が報告された。対象となった患者は、IPSS-RでのLow-リスクであり、環状鉄芽球の有無は問わず、血清Epo値が500U/L未満であり、ESAの投与歴がない輸血依存（4～12単位の輸血を8週間以上継続している）状態の患者であった。Lusは3週に1回の皮下注、ESAは週1回の皮下注にて投与され、24週以上継続した。Lusは178例、ESAは176例の患者が割り付けられた。主要評価項目である開始24週以内における12週以上の輸血非依存の達成率（Hb 1.5g/dL以上上昇を伴う）は、Lusで58.5％、ESAで31.2％であった。治療薬関連の副作用は、Lusで30.3％、ESAで17.6％に認められ、副作用による中止はLusで4.5％、ESAで2.3％であった。また、AMLへの進行は、それぞれ2.2％と2.8％であった。Lusは、輸血依存のLow-リスクMDSに対し、貧血の改善効果がESAよりも優れていることが示された。A first-in-human study of CD123 NK cell engager SAR443579 in relapsed or refractory acute myeloid leukemia, B-cell acute lymphoblastic leukemia, or high-risk myelodysplasia. (Abstract #7005)CD123（IL-3レセプターのα鎖）を発現している細胞とNK細胞を結び付けるSAR443579（SAR）の再発・難治AML、およびCD123陽性HighリスクMDS、B-ALL患者に対する第I/II相試験の結果が発表された。SARは、週2回と週1回の静脈内投与で2週間投与され（10～3,000μg/kg/dose）、その後、週1回（100～3,000μg/kg）の投与スケジュールとなり、寛解導入期は3ヵ月、その後、維持療法期には約28日ごとの投与となる。23例の患者（全員AMLの診断）が登録され、最高用量の3,000μg/kgまで用量制限毒性は認められなかった。有害事象で最も多かったのはIRR（13例）であり、CRSは1例（Grade1）のみに認められた。有効性は、3例でCR/CRiが得られており、その3例は1,000μg/kgの投与量であった（1,000μg/kgでは8例中3例がCR/CRi：37.5％）。新たなNK細胞エンゲージャー治療薬の今後の開発の進展が期待される。Chemotherapy-free treatment with inotuzumab ozogamicin and blinatumomab for older adults with newly diagnosed, Ph-negative, CD22-positive, B-cell acute lymphoblastic leukemia: Alliance A041703. (Abstract #7006)未治療Ph陽性のALLに対し、TKIとブリナツモマブ（Blina）を併用したケモフリーレジメンの有用性が示されているが、本研究では、未治療Ph陰性、CD22陽性のB-ALLの同種移植の適応とならない高齢患者に対し、イノツズマブ オゾガマイシン（Ino）とBlinaの併用によるケモフリーレジメンが試験されている。Inoを1～2サイクル投与し、その後、Blinaで地固めを行う。33例（年齢中央値：71歳）が試験に参加し、最良治療効果のCRcは96％、1年EFS率が75％、1年OS率が84％であった。主な有害事象は骨髄抑制（Grade3以上の好中球減少：87.9％、血小板減少：72.7％）で、FNは21.2％にみられ、有害事象での死亡例は2例（脳症と呼吸不全）のみにみられた。通常の化学療法と比較し、とくに寛解期での死亡例が少なく、移植非適応のPh陰性ALL患者には、安全性の高い治療法である。おわりに以上、ASCO2023で発表された血液腫瘍領域の演題の中から10演題を紹介しました。ASCO2021、ASCO2022でも10演題を紹介しましたが、今年も昨年、一昨年と同様、どの演題も今後の治療を変えていくような結果であるように思いました。来年以降も現地開催に加えてWEB開催を継続してもらえるならば、ASCO2024にオンライン参加をしたいと考えています（1年前にも書きましたが、もう少しWEBでの参加費を安くしてほしい、円安が続く今日この頃［笑］）。

四百八十五の段　英語勉強法2前回に引き続き、英語勉強法その2を述べたいと思います。今回はスピーキング、つまり「話す」技能です。まずは自分自身のニーズをはっきりさせておきましょう。どのような場面で英語を話すことを想定しているのか？それが大切です。私ならこんな感じでしょうか。外国人の診療国際学会での口演発表学会後の懇親会での初対面の外国人との会話とくに最後のものが一番難しいのではないかと思います。1つの対策としては、鉄板ネタを持っておくというのがあります。ここで皆さんは「そこまでやる？」思うかもしれません。でも、プロほど準備周到です。かつて吉本の芸人さんが述べていたのを聞いたことがあります。いきなり「面白い話して！」と一般人に無茶振りされることがあるのだとか。で、いつも原稿用紙30枚分の話を準備しているそうです。プロですらそこまでやるのですから、われわれ素人が準備するのは当然。体験談やエピソードを語る時のパターンも決まっています。前回も紹介したYouTubeの「ニック式英会話」では、こんな例が挙げられていました。出だしこないだ怖いことがあってね状況説明〜していたら出来事こういうことがありました。という形です。最初の「怖いこと」の部分は“Something scary happened.”となりますが、この部分は「恥ずかしいこと」とか「ラッキーなこと」という形でも応用できます。次の状況説明は、英語でも日本語でも過去進行形を使うのだとか。たとえば、“I was walking down the street,”（通りを歩いていたら）みたいな形になります。そして出来事は英語でも日本語でも過去形。先の例に続けてみると、“and a guy came up to me.”（男の人が話し掛けてきた）となります。こういったいろいろな場面でのスピーキングの練習は、オンライン英会話がピッタリ。私が利用しているレアジョブなら、1回25分のレッスンで講師はフィリピン人。まずはレッスンの冒頭で自分のニーズを明確に伝えます。時々ある英語での外国人診療が上手くなりたい、など。だから患者役となって練習に付き合ってほしい、と言えばいいですね。すると彼女らはここぞとばかり、自分の頭痛、母親の手術、親戚の病気など、ありとあらゆる医学的疑問をぶつけてきます。まるで無料医学コンサルタントみたいなもんで、心の中ではきっと「ラッキー！」と思っていることでしょう。で、医学的には簡単な話でも、英語となると出てきません。「片頭痛って何だったかな？」と苦しんだ挙句、日本語に引きずられてone-side headacheなどと言ったら意味が通じません。片頭痛はmigraineですね、正しく伝えましょう。痛みの性状を表現する「拍動性」というのも難しいです。パッと出てくるのはpulsatileですが、一般人に通じるのでしょうか？むしろpoundingのほうが良いかもしれません。レッスンで四苦八苦した後は、別の講師相手に同じ話題で臨むのがいいと思います。何しろ講師は3,000人以上いるので、毎日新しい人にレッスンを受けることも可能です。そうすれば「また同じ話か」と思われることは決してありません。きっと少しずつスムーズに話せるようになることでしょう。オンライン英会話も狙いを持ってやることが大切ですね。最後に1句汗かけど　なかなか出ない　英単語