熊代 尚記 氏東邦大学医療センター大森病院　糖尿病・代謝・内分泌センターはじめに前項にて血糖コントロールが心血管イベント抑制につながる可能性について解説されたが、どのような高血糖が危険なのか、そしてどのように血糖コントロールを行えば心血管イベントを抑制できるのか、未だ多くの謎が残されている。本稿では、食後の高血糖が心血管疾患のリスクファクターである可能性、および食後高血糖の是正が心血管イベントを抑制する可能性について、これまでの報告をもとに解説する。病的な食後高血糖とはそもそも食後血糖値が食前血糖値より高いことは生理学的にごく自然なことである。いったいどの程度の血糖値が食後高血糖として問題になるのであろうか。最新の国際糖尿病連合（International Diabetes Federation : IDF）の食後血糖値の管理に関するガイドライン1）によると、正常耐糖能者の食後の血糖値は、一般的に食後2〜3時間で基礎値に戻るとされ、食後高血糖は摂食1〜2時間後の血糖値が140mg/dLを上回る場合と定義されている。そして、食後血糖値を160mg/dL以下に維持することを管理目標に掲げている。2013年5月に発表された日本糖尿病学会の熊本宣言2013では、糖尿病合併症予防のためのHbA1c目標値は7.0％とされ、対応する血糖値の目安は空腹時血糖値130mg/dL、食後2時間血糖値180mg/dL程度となっている。食前より食後の高血糖が心血管イベントにとって悪である食前と食後の血糖値は連動して上下するはずであるが、これまでの報告をまとめると、興味深いことに、食前の血糖値よりも食後ないし糖負荷後の血糖値のほうがより感度高く心血管イベントの発症を予測することがわかってきた。また、やみくもに血糖値を下げることは食前の低血糖を引き起こす恐れがあり、低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることが近年明らかとなってきたことも合わせて2-6）、食後の高血糖をターゲットとした治療ないし血糖変動を抑えるような治療が心血管イベント抑制に大切ではないかと注目されてきている。以下、食後の高血糖が悪であることを支持する報告、食後の高血糖是正が心血管イベント抑制につながる可能性を示唆する報告を具体的に挙げながら解説する。食後高血糖が心血管イベント発症を強く予測する新規発症2型糖尿病患者1,139名を11年間観察したDiabetes Intervention Study（DIS）7）では、空腹時血糖値が110mg/dL以下にコントロールされていても、朝食後1時間値が180mg/dLを超える場合は、140mg/dL以下の者と比べて心筋梗塞の発症率が3倍に増加した。心血管疾患死亡の相対リスクは、最も高い高血圧に次いで食後高血糖が高かったが、空腹時血糖値は死亡の予測因子やリスク因子にはならなかった。イタリアの2型糖尿病患者505名を14年間観察したSan Luigi Gonzaga Diabetes Study8）では、朝食前、朝食2時間後、昼食2時間後、夕食前の各血糖値を評価したところ、心血管イベントと最も関与していたのは昼食後の血糖値であった。ヨーロッパ系住民を対象とした前向きコホート試験20件のメタ解析であるThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe（DECODE）試験は、一般住民29,108名のグルコース負荷試験データをもとに、空腹時血糖値のみによる糖尿病診断では感度が不十分であることを示し9）、負荷後2時間血糖値が心血管イベントや全死亡と強く関連することを示した10）。また、アジア系住民（n=6,817）のデータをもとにメタ解析されたThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia（DECODA）試験11）でも、負荷後2時間血糖値が空腹時血糖値よりも心血管イベントと強く関連することが示された。山形県舟形町の住民2,651名のブドウ糖負荷試験を含む健診データを解析した前向きコホート試験（Funagata study）では、耐糖能正常者に比べて、境界型、糖尿病型となるほど心血管イベントが発症しやすく、同じ境界型であっても、IFG（空腹時血糖異常）ではなくIGT（負荷後血糖異常）で有意な心血管イベントの増加が見られることが示された12）。食後高血糖が血管内皮機能を悪化させる血管内皮は、血管最内層に位置する一層の細胞層（血管内皮細胞）より成る。血管内皮は血管内腔と血管壁を隔てるバリアーとなるばかりでなく、血管の拡張と収縮の調節、血管平滑筋の増殖調節、凝固調節、炎症の調節、酸化の調節に関与しており、これらは血管内皮機能と総称される。これらの血管内皮機能がバランスよく発揮されることで血管トーヌスが調節され、血管構造が維持される。血管内皮機能が保たれないと血管トーヌスの異常をきたし、血管構造が変化する（血管リモデリング）。この変化に内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が合わさり、血栓・塞栓が誘発されて、心血管イベントが発症すると考えられる。Cerielloらはグルコースクランプを用いて、5mMと15mMの6時間ごとに血糖を変動させると、持続高血糖よりも血中のニトロチロシン（ニトロ化の修飾を受けたチロシン残基）が上昇し、それがflow-mediated dilatation（FMD）で測定される血管拡張能の低下と相関することを報告している13）。また、アセチルコリンに対する前腕血流増加反応で見た血管内皮機能が、2型糖尿病患者では食後に低下しており、αGIやグリニド系薬剤、超速効型インスリンの投与により改善することが報告されている14-16）。われわれは現在、もう1つの食後高血糖治療薬であるDPP-4阻害薬（リナグリプチン）が血管内皮機能を改善するかどうか、FMDを用いて検討中である。マウスの食後高血糖モデルでは、内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が惹起され、この現象がαGIやグリニド系薬剤、インスリンによって予防できることが報告されている17-19）。今後、このような食後高血糖是正による血管内皮の保護が心血管イベントの抑制につながるかどうか、十分な検討が必要である。食後高血糖是正が心血管イベント発症を抑制するかもしれない以上の報告を踏まえて、食後高血糖が心血管イベントのリスクファクターであり、食後高血糖の是正が心血管イベントの発症を抑制するのではないかと期待されるようになった。しかし、結論的には、現状ではその効果は十分に証明されていない。以下、検証している報告について解説する。急性心筋梗塞後21日以内の2型糖尿病患者1,115名を、(1)超速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロ）3回を注射して食後2時間血糖値135mg/dL未満を目指す食後介入群と(2)持効型インスリンアナログ（インスリングラルギン）1回またはNPHインスリン2回を注射して空腹時血糖値121mg/dL未満を目指す食前介入群とに無作為に割り付けて比較検討したHyperglycaemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus（HEART2D）試験では、平均963日の観察後、HbA1cに群間差がなく、食後血糖値はリスプロ群が、食前血糖値はグラルギン群が有意に低かったが、主要血管イベントのリスクは両群で同程度であった（食後介入群31.2％、食前介入群32.4％、ハザード比0.98）20）。心血管ハイリスクのIGT患者9,306名を対象に、ナテグリニドとバルサルタンを用いた2×2 factorialデザインで実施された無作為化比較試験であるThe Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research（NAVIGATOR）試験では、中央値5年間のナテグリニド毎食前60mgの介入は、プラセボと比較して、糖尿病の発症（36％ vs. 34％、ハザード比1.07）でも心血管疾患の発症（7.9％ vs. 8.3％、ハザード比0.94）でも、予防効果を示すことはできなかった。なお、ナテグリニドは低血糖を増加させていた21）。したがって、前述のとおり低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることから、低血糖を起こさずに血糖コントロールを行っていれば、心血管イベントの予防効果を示すことができたかもしれない。この点に関して、Mitaらは、早期2型糖尿病患者を対象にナテグリニドを投与し、低血糖の出現や有意な体重増加を認めなかったうえで、心血管イベントのサロゲートマーカーである頸動脈の内膜中膜複合体厚（intima media thickness : IMT）を抑制することができたことを報告している（本誌p.16図1を参照）22）。IGT患者1,429名を対象にアカルボースを用いて糖尿病発症予防を試みたStudy to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus（STOP-NIDDM）試験では、アカルボース毎食前100mgによる介入が糖尿病の発症を予防した（32％ vs. 42％、ハザード比0.75、p=0.0015）23）。さらに、post-hoc解析によって高血圧（ハザード比0.66、p=0.006）や心血管イベントの発症（ハザード比0.51、p=0.03）も予防できたことが報告されている24）。このことは、1年以上継続したアカルボースの介入試験7件のメタ解析（Meta-analysis of Risk Improvement with Acarbose 7: MeRIA7、n=2,180）において、心筋梗塞（ハザード比0.36、p=0.0120）や全心血管イベント（ハザード比0.65、p=0.0061）が抑制されたこととも一致している25）。しかしながら、これらの報告には解釈において注意すべき点がいくつか存在する。まずSTOP-NIDDMにおいては、大血管障害の評価が2次エンドポイントであった。統計解析において、2次エンドポイントや後付解析は仮説を実証するものではなく、示唆するデータに過ぎないことを理解しておかなければならない26, 27）。さらに、心血管イベントの抑制効果（絶対的なリスクの低下）は数％程度であり、ごくわずかであった。服薬中断率も24％であり、これらを大きく差し引いて解釈する必要がある。MeRIA7については、対象となった7件の無作為化比較試験のうち、3件は未発表（2件は製薬企業がデータを提供）であることから、その妥当性は低い28, 29）。実際、日本糖尿病学会の『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013』では、エビデンスレベル「なし」と位置づけられており、玉石混交のメタ解析の評価には注意が必要である。以上から、αGIを用いた食後高血糖治療が心血管イベントを抑制するかどうかの判断には、更なる検討が必要である。最後に、食後高血糖改善効果があり、体重増加と低血糖をきたしにくいDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果に関して、最近2件のエビデンスが発表された。Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus（SAVOR-TIMI）53研究30）では、約16,000人の大血管障害の既往または高リスクの2型糖尿病患者（アジア人を含む）が無作為にサキサグリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられたが、心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった（本誌p.17図2、表を参照）。同時に発表されたExamination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin（EXAMINE）研究31）では、急性冠動脈症候群を発症した2型糖尿病患者（日本人を含む）約5,000人が無作為にアログリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられ、アログリプチンのプラセボに対する非劣性を証明することを1次エンドポイントとして実施されたが、この研究でも心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった。両者ともRCTではあるが、服薬中断率が高いこと、追跡期間が2～3年と比較的短いこと、筆者・解析者に試験薬の製薬会社員が含まれていることなどの限界・バイアスがあるため、これらを差し引いて解釈する必要がある。現時点ではDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果については明確な答えを出せず、進行中の残りのDPP-4阻害薬の試験結果を待っている状態である。以上、食後高血糖是正が心血管イベントを抑制する期待は高いのであるが、実際のところは十分に証明されておらず、低血糖を回避した血糖コントロールなど、工夫をしながらデータを蓄積して検討を続けることが必要である。私見としては、UKPDS80やEDIC studyで早期からの血糖コントロールが心血管イベントの抑制につながると報告されているにもかかわらず、食後高血糖をターゲットにした上述の試験では心血管イベントを抑制できなかった理由として、食後のみの高血糖のような軽症の状態での血糖値が心血管イベントに与える悪影響が、脂質や血圧などの他のリスクファクターに比べて影響が小さく、食後血糖値のみを穏やかに数年間改善させても十分な心血管イベントの抑制ができなかっただけなのではないかと推測している。そういった点では、早期から低血糖を予防しながら食後血糖値を抑制しつつ、全体的に血糖値がよくなるように厳格な血糖コントロールを行うことが大切なのではないかと考える。おわりに以上、本稿では食後高血糖が心血管イベント発症のリスクファクターであること、食後高血糖をターゲットとした血糖コントロールが心血管イベントの発症抑制につながるかもしれないことについて解説した。本稿が、本誌の主な読者である循環器専門医、脳血管、末梢血管疾患を担当される専門医の方々の糖尿病診療に役立ち、メタボリックシンドロームや糖尿病患者の心血管イベントの抑制に少しでも貢献すれば幸甚である。文献1）International Diabetes Federation Guideline Development G: Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. 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坂口 一彦 氏神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科はじめに国際糖尿病連合のDiabetes Atlas第6版（2013年）1）によれば、世界の糖尿病患者数は3億8,200万人と推定され、そのうちの1億3,800万人が日本を含む西太平洋地区に存在するとされている。世界で糖尿病が理由で亡くなっている人が6秒に1人存在することになり、経済的損失は5,480億ドルにも達するとされている。患者数の増加は2035年には5億9,200万人に達すると予測され、人類にとっての脅威という表現も決して誇張ではない。糖尿病患者は心血管イベントを発生しやすい高リスク集団であることは以前より報告が多く、本邦においても1996年から国内の専門施設に通院する糖尿病患者2,033名を登録して開始されたJapan Diabetes Complications Study（JDCS）の9年次報告2）では、虚血性心疾患の発症率が9.6人/年（男性11.2人/年、女性7.9人/年）と著明に上昇し、脳血管疾患の7.6人/年（男性8.5人/年、女性6.6人/年）を上回っている。それでは、糖尿病患者の血糖をコントロールすることで心血管イベントの抑制につながるのだろうか？糖尿病は何のために治療するのか？という根源的な問題ともいえるこの点について、本稿ではこれまでのエビデンスに基づいて述べる。厳格な血糖コントロールとは何を意味するか？糖尿病の合併症のうち、網膜症・腎症・神経障害など細小血管合併症の発症は、平均血糖の上昇を意味するHbA1cとの間に強い関係があり、さらに1990年代〜2000年に行われたDCCT3）やUKPDS4）などの介入試験において、HbA1cを低下させることで発症・進展阻止が得られることが明らかとなった（図1）。一方で、虚血性心疾患に代表される大血管合併症の発症は、糖尿病患者の血圧や脂質への介入により抑制されることが確認できたが、HbA1cの低下と心血管イベント発症抑制との関連については、それら初期の介入試験では有意な関係を認めることができなかった。2000年代に入りACCORD5）、ADVANCE6）、VADT7）という3つの大規模臨床試験が相次いで発表された。いずれもHbA1cを十分に下げても主要心血管イベントの抑制効果を認めることができず、ACCORD試験に至ってはむしろ強化療法群で死亡率が上昇したという結果で多くの議論を呼ぶこととなった。図1　大規模臨床試験が明らかにした厳格な血糖コントロールがもたらすもの画像を拡大するこれらの試験が私たちに教えたことは、(1)HbA1cの低下は血糖の正常化と同義語ではない、すなわち低血糖を伴わず、血糖変動の小さい日々の血糖状態の結果としての質のよいHbA1cの改善が求められること、(2)年齢、罹病期間、合併症など背景要因を考慮せず一律な治療目標を設定することには問題があること、(3)罹病期間が長い患者に対する治療には限界があり、特に短期間での急速なHbA1cの低下は好ましくないこと、また治療開始の時期がその後の合併症や生命予後に大きく関わることから、糖尿病の発症早期からの治療介入が好ましいこと、などである。その結果、糖尿病の診療は下記のように変化が起きつつある。(1)低血糖の際に交感神経の活性化や凝固系亢進、炎症マーカーの亢進などを介して不整脈や虚血を誘発することが考えられ、低血糖に関する注意が従来以上に強調されることとなった。最近、経口糖尿病治療薬としてDPP-4阻害薬が登場し、現在本邦でも広く使用されているが、これは単独使用では低血糖を起こすことが基本的にはないためと思われる。(2)ADA/ EASDのガイドラインに患者中心アプローチの必要性があらためて記載され、患者ごとの治療目標を設定することが推奨されるようになった8）。(3)その後、厳格な血糖管理の影響は、特に大血管合併症や生命予後に関しては年余を経てからmetabolic memory効果9）やlegacy effect10）が現れることが初期の介入試験の延長試験の結果から明らかとなり、やはり早期からの治療介入の重要性が強調されることとなった。食後高血糖への介入の意義HbA1cがまだ上昇していない境界型のレベルから動脈硬化が進行し、心血管イベントを起こしやすいことはよく知られている。DECODE試験やDECODA試験、本邦におけるFunagata試験が示したことは、経口ブドウ糖負荷試験の空腹時血糖よりも負荷後2時間の血糖値のほうが総死亡や心血管イベントの発症とよく相関するという結果であった。食後高血糖が動脈硬化を促進するメカニズムとして、臍帯血管内皮細胞を正常糖濃度、持続的高濃度、24時間ごとに正常濃度・高濃度を繰り返すという3条件で培養した際、血糖変動を繰り返した細胞で最も多くのアポトーシスを認めたというin vitroの報告や、2型糖尿病患者における血糖変動指標であるMAGEと尿中の酸化ストレスマーカーが相関することなどから、食後高血糖は酸化ストレスや血管内皮障害を介し、大血管合併症につながりうると推測されている。国際糖尿病連合が発行している『食後血糖値の管理に関するガイドライン』では「食後高血糖は有害で、対策を講じる必要がある」とされている。それでは、食後高血糖に介入した臨床試験は期待どおりの結果であったであろうか？STOP-NIDDM試験（Study to prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus）11）IGT患者1,429名に対して、α-グルコシダーゼ阻害薬であるアカルボースで介入することで2型糖尿病の発症を予防することができるかどうかを1次エンドポイントにしたRCTである。試験期間は3.3年であった。その結果、糖尿病発症は有意に予防でき（ハザード比0.75、p=0.0015）、さらに2次エンドポイントの1つとして検証された心血管イベントの発症も有意に抑制されることが報告された（ハザード比0.51、p=0.03）。しかしアカルボース群は脱落者が比較的多く、得られた結果も1次エンドポイントではないことに注意したい。NAVIGATOR試験（The Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcome Research）12）IGT患者9,306名を対象として、血糖介入にはグリニド薬であるナテグリニドを、血圧介入にはARBであるバルサルタンを用いて、2×2のfactorialデザインで実施されたRCTである。1次エンドポイントは糖尿病の発症と心血管イベントの発症で、観察期間の中央値は5年間であった。結果としてナテグリニド群はプラセボ群に比し、糖尿病の発症（プラセボに対するハザード比1.07、p=0.05）、心血管イベントの発症（プラセボに対するハザード比0.94、p=0.43）といずれも予防効果を証明できなかった。本試験ではナテグリニド群において低血糖を増加させていたことや、投薬量が不足していた可能性などの問題が指摘されている。HEART2D試験（Hyperglycemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus）13）急性心筋梗塞後21日以内の2型糖尿病患者1,115名を対象に、超速効型インスリンを1日3回毎食前に使用して食後血糖を低下させた治療群と、基礎インスリンを使用して空腹時血糖を低下させた治療群を比較したRCTである。平均963日のフォローアップで、同様にHbA1cが低下し、日内の血糖パターンにも変化がついたにもかかわらず、主要心血管イベントの発症には両群で有意差がつかなかった。このように、食後の高血糖が有害であるということを示唆するデータやそれを裏づける基礎的データはあるものの、血糖変動を厳格に管理することで本当に糖尿病患者の心血管イベントが減るのかということに関しては、未だ明らかではないことがわかる。DPP-4阻害薬を使用した大規模臨床試験インクレチン関連薬の登場は、糖尿病治療にパラダイムシフトを起こしたとまでいわれ、低血糖や体重増加が少ないというメリットがあるうえに、日内の血糖変動も小さく、真の意味で厳格な血糖コントロールを目指せる薬剤と期待され広く臨床使用されるようになった。加えてインクレチン関連薬には、血糖コントロール改善効果以外に、臓器保護効果やβ細胞の保護効果を示唆するデータが培養細胞や動物実験において出されつつある。最近、DPP-4阻害薬を用い、心血管イベントを1次エンドポイントとした2つのRCTが発表されたので、次にこれらの試験について述べる。試験が行われた背景ロシグリタゾンは本邦では未発売のPPAR-γ活性化薬の1つである。血糖降下作用に加え、抗炎症作用・臓器保護作用などの報告が多く、大血管イベント抑制効果も期待されていたが、2007年にそれまでの臨床試験の結果を解析すると、逆に急性心筋梗塞が対照群に比べて1.43倍、心血管死亡が1.64倍増加しているという衝撃的な報告がなされた14）。2008年、アメリカ食品医薬品局（FDA）はこれらの報告を受け、新規の糖尿病治療薬については心血管イベントリスクの安全性を証明することを義務づけた。ここで述べる2つのRCTは、このFDAの要請に応えるべく行われた。したがって、プラセボ薬に比し、心血管イベントの発生が非劣性であることを1次エンドポイントとしてデザインされたRCTであり、実薬による介入が対照群に比し優れているかどうかを検証するこれまで述べてきた他の試験とは性質が異なる。EXAMINE試験（Examination of Cardiovascular Outcome with Alogliptin）15）（表1）急性冠動脈症候群を発症した2型糖尿病患者5,380名を、アログリプチン群とプラセボ群に無作為に割り付け、観察期間中央値18か月として、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の発症リスクを比較したものである。結果として、プラセボに対する非劣性は証明されたが（プラセボに対するハザード比0.96、p＜0.001 for noninferiority）、優越性は証明されなかった。表1　EXAMINE試験とSAVOR-TIMI 53試験の概略画像を拡大するSAVOR-TIMI53試験（Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus）16）（表1）心血管イベントの既往またはリスクを有する2型糖尿病患者16,492名を無作為にサキサグリプチン群とプラセボ群に割り付け、観察期間を中央値2.1年、主要評価項目を心血管死、心筋梗塞、脳卒中発症の複合エンドポイントとして比較したものである。結果として、プラセボに対する非劣性は証明されたが（プラセボに対するハザード比0.89、p＜0.001 for noninferiority）、優越性は証明されなかった（p＝0.99 for superiority）。本試験の対象は高リスクで罹病期間の長い中高年者であり、ACCORD試験の対象者に似ていることと介入期間の短さを考えると、介入終了時点でイベント発生の抑制効果が認められないことにそれほどの違和感はない。加えてACCORD試験ほど急速にHbA1cは下がっていない（むしろ介入終了時のプラセボとのHbA1cの差は全区間を通じて有意であったとはいえ、介入終了時点で7.7％ vs. 7.9％と極めて小さな差であった）、主要評価項目のイベントを増やすことがなかったという意味では所定の結果は得られたといえる。しかし、解析の中で次の点が明らかになった。単剤で使用される限り低血糖のリスクは少ないDPP-4阻害薬であるが、併用薬を含む本試験においてはサキサグリプチン群のほうが有意に低血糖が多かった。また2次複合エンドポイント（1次複合エンドポイントの項目に加えて狭心症・心不全・血行再建術による入院を含めたもの）も両群で有意差はつかなかったが、その中の1項目である心不全による入院は、サキサグリプチン群がプラセボ群に比してハザード比1.19（p＝0.007）と有意に増える結果となった。おわりにこのように、現時点では既述のように発症から比較的早い段階から介入することで、後年の心血管イベントや死亡を減らせることは証明されているものの、発症から年余を経た糖尿病患者に対する介入試験で、1次エンドポイントとしての心血管イベントを抑制することを証明した臨床試験は存在しない。DPP-4阻害薬を用いた2つの臨床試験は、優越性の証明が主目的ではなかったものの、心不全による入院の増加の可能性を示唆するものであった（IDF2013では、EXAMINE試験において心不全は増加傾向で、SAVOR-TIMI53試験とEXAMINE試験の2つの試験のメタ解析の結果でも有意に心不全が増えると報告された）。今後、DPP-4阻害薬を用いた大規模臨床試験の結果が明らかにされる予定であり（表2）、この点も興味が持たれる。表2　DPP-4阻害薬は糖尿病患者の予後を変えることができるか？現在進行中の心血管イベントを1次エンドポイントとした大規模臨床試験画像を拡大する文献1）http://www.idf.org/diabetesatlas2）曽根博仁. JDCS 平成21年度総括研究報告書.3）The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-986.4）Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412.5）ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559.6）ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572.7）VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129-139.8）Inzucchi SE et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach. Diabetes Care 2012; 35: 1364-1379.9）DCCT/EDIC Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643-2653.10）Holman RR et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.11）STOP-NIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type2 diabetes mellitus: the STOPNIDDM randomized trial. Lancet 2002; 359: 2072-2077.12）The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362: 1463-1476.13）Raz I et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care 2009; 32: 381-386.14）Nissen SE and Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.15）White WB et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-1335.16）Scirica BM et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326.

　ドイツ・ホジキン研究グループ（GHSG）によるHD10試験では、早期ホジキンリンパ腫（HL）のfavourable risk例の治療として、ABVD（ドキソルビシン＋ブレオマイシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン）レジメンを2サイクル施行後に総線量20Gyの放射線区域照射（IFRT）を行い、5年生存率（OS）が96.6％、5年無治療失敗（freedom from treatment failure：FFTF）率は91.2％と良好な成績が得られている。一方、HL患者の治療関連副作用は30年以上持続するとの報告があり、さらなる安全性の改善が求められている。そこで、GHSGは、ABVDからのブレオマイシンとダカルバジンの除外の可能性の検討を目的にHD13試験を行った。研究の詳細はLancet誌オンライン版2014年12月21日号に掲載された。治療強度減弱の非劣性を無作為化試験で検証　GHSG HD13試験は、HLの治療において、標準治療であるABVDレジメンの治療強度を減弱させても、有効性を低下させずに毒性や副作用の軽減が可能であるかを検証する非盲検無作為化非劣性試験（Deutsche Krebshilfe and Swiss State Secretariat for Education and Researchの助成による）。対象は、新規に診断されたStage I/IIの古典的ホジキンリンパ腫またはAnn Arbor Stage IB/IIA/IIBの結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫のfavourable risk例であった。　被験者は、ABVDを施行する群、ABVDからダカルバジンを除外したABV、ブレオマイシンを除外したAVD、2剤とも除外したAVを施行する群の4群に無作為に割り付けられた。いずれの治療群も、4週を1サイクルとして第1、15日に標準用量を投与し、2サイクルの治療が行われた。化学療法終了から4～6週後にIFRTを行った（総線量30Gy、1回1.8～2.0Gyを週5回）。主要評価項目はFFTFとした。　症例登録は2003年1月28日に開始されたが、AV群とABV群はイベント発生率が高かったため、それぞれ2005年9月30日、2006年2月10日に早期中止となり、ABVD群とAVD群は2009年9月30日まで登録を継続した。腫瘍コントロールを保持できず　ドイツ、チェコ共和国、スイス、オランダ、オーストリアの405施設から登録された1,502例が解析の対象となった。内訳は、ABVD群が566例、ABV群が198例、AVD群が571例、AV群は167例であった。全体の年齢中央値は39歳、男性が60％だった。　5年FFTF率は、ABVD群が93.1％、ABV群が81.4％、AVD群が89.2％、AV群は77.1％であった。ABVD群に比べ、ダカルバジンを含まない2つのレジメンのFFTF率は有意に低く、ABV群との5年群間差は−11.5％（95％信頼区間[CI]：－18.3～－4.7）で、ハザード比（HR）は2.06（95％CI：1.21～3.52）であり、AV群との5年群間差は－15.2％（－23.0～－7.4）、HRは2.57（1.51～4.40）であった。AVD群でもABVD群に対する非劣性は確認できず、5年群間差は－3.9％（－7.7～－0.1）、HRは1.50（1.00～2.26）だった。　完全寛解率は、ダカルバジンを含むABVD群が97.2％、AVD群は98.1％であり、ABV群の95.5％、AV群の88.6％よりも良好であった。また、5年無増悪生存率（PFS）も、ABVD群が93.5％、AVD群は89.6％であり、ABV群の82.1％、AV群の78.9％に比べて高かった。一方、5年OSはABVD群が97.6％、ABV群が94.1％、AVD群が97.6％、AV群は98.1％であり、各群間に差を認めなかった。　WHO Grade III/IVの有害事象の発現率は、ABVD群が33％であり、ABV群の28％、AVD群の26％、AV群の26％よりも高かった。最も頻度の高い有害事象は白血球減少であり、ブレオマイシンを含む群で高頻度にみられた。　著者は、「ABVDからダカルバジンやブレオマイシンを除外すると、腫瘍コントロールが低下する。この知見は、今後もABVD 2サイクル＋IFRTを標準治療として継続することを強く支持するもの」と結論し、「次なる課題は、予後予測マーカーとしてのPETの役割と、新たな標的治療薬の検討である」と指摘している。

　線維筋痛症は痛みのために日常生活に支障を来す慢性疾患である。最近、いくつかの脳領域でグルタミン酸濃度が上昇していることが明らかとなり、メマンチンなどのグルタミン酸受容体遮断薬が線維筋痛症に有効との説が浮上している。スペイン・サラゴサ大学のBarbara Olivan-Blazquez氏らは、予備的な無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を行い、メマンチンが線維筋痛症の疼痛を軽減し臨床的に有用であることを報告した。結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、線維筋痛症治療のメマンチン有用性の予備的エビデンスを提供するものである」と述べ、多数例での長期にわたるさらなる研究が必要であるとまとめている。Pain誌2014年12月号（オンライン版2014年9月16日号）の掲載報告。　本研究には、プライマリケアで線維筋痛症と診断された63例が登録された。　メマンチンは1ヵ月の用量調整期の後、20mg/日を投与し、ベースライン、投与3ヵ月後および6ヵ月後に疼痛ならびに副次的項目（全般的機能、うつ、不安、QOLなど）について評価した。　主な結果は以下のとおり。・投与6ヵ月後において、プラセボ群と比較しメマンチン群では疼痛が有意に改善した（視覚アナログ尺度による評価でCohenのd＝1.43、血圧計による評価でd＝1.05）。・投与6ヵ月後において、不安を除く他の副次的評価項目も中等度～著明に改善した。・メマンチンによる絶対リスク低下は16.13％（95％信頼区間[CI]：2.0～32.6％）であり、治療必要数（NNT）は6.2（同：3～47）であった。・メマンチンの主な副作用は、めまい（8例）、頭痛（4例）で、忍容性は良好であった。

TNT試験：局所進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）またはBRCA1/2乳がんにおけるカルボプラチンとドセタキセルの効果を比較する第III相試験トリプルネガティブ乳がんで、転移性または再発局所進行乳がんにおいて、カルボプラチン6AUCを3週毎6サイクルまたはドセタキセル100mg/m2を3週毎6サイクル行う群に分けて治療を行い、PDになったらクロスオーバーする試験である（図1）。主要評価項目は3または6サイクルでのORR（CRとPR）、副次評価項目はPFS、OS、クロスオーバー後のORR、毒性である。各群188例（計376例）であり、大半が転移性、術後補助療法としてタキサン使用が約30％、肝転移または肺転移が約50％、再発までの期間は中央値2.1年であった。除外基準は12ヵ月以内に術後補助療法としてタキサンを使用、プラチナ製剤の治療歴、転移性乳がんの治療に対するアンスラサイクリン以外の使用である。サブグループ解析としてあらかじめ、BRCA1/2変異、basal-likeサブグループ（PAM50とIHC）、HRDのバイオマーカーの状況による比較を予定した。BRCA1/2変異はICR Genetics社とMyriad社で測定したが差はなく、BRCA1変異31例、BRCA2変異12例（計43例）であった。PAM50は、50遺伝子の発現をRT-PCR法とマイクロアレイの技術を使って評価し、乳がんのサブタイプを分類するものであり、luminal typeにおける再発リスクを予測するツールでもあるが、210例でサブタイプの評価がなされた。IHCはCK5/6とEGFRを使って中央評価された。HRD（Homologous recombination deficiency）スコアは、Myriad社で開発されたアッセイによりLOHの数を測定し、相同組換えの欠損を客観的に示すものであり、これが高値であることは、BRCA変異と関連している。治療のコンプライアンスとして85％以上の投与量で完遂できた割合は、両群とも72～73％であった。毒性は嘔気、嘔吐がカルボプラチンで多かった以外は、すべてドセタキセル群で高頻度であった（血小板減少については記載なし）。グレード3〜4に関しても同様であった。ドセタキセル群は途中から予防的G-CSFを用いるようにプロトコールの改訂が行われている。ORRはカルボプラチン群で31.4％、ドセタキセル群で35.6％と有意差は認められなかった。クロスオーバー（N=182）後もそれぞれ、22.8％、25.6％と有意差はなかった。PFS、OSも差はみられなかった。BRCA1/2の状況別にみてみると、変異のあった43例では、ORRがそれぞれ、68.0％、33.3％であり、絶対差が34.7％（95%CI：6.3～63.1、p=0.03）と有意差がみられたのに対し、変異のない273例では有意差はなく、むしろドセタキセルのほうでレスポンスが高い結果であった（28.1%対36.6%）（図2）。PFSは、カルボプラチン群で、BRCA1/2変異あり6.8ヵ月（95%CI：4.4～8.1）、BRCA変異1/2なし3.1ヵ月（95%CI：2.4～4.2）と倍以上の差があったが、タキソテール使用ではBRCA1/2変異の有無で差がみられなかった（4.8対4.6ヵ月）（図3）。HRDスコアはBRCA変異がある場合に高値を示す傾向があったが、HDRスコアの高値/低値で分けても、カルボプラチンとドセタキセルでORRに差はみられなかった。PAM50でサブタイプを評価したとき、basal-likeではカルボプラチンとドセタキセルでORRに差がなかったが、non basal-likeではカルボプラチンで16.7%であったのに対し、ドセタキセルで73.7%と大きな差がみられた。しかしIHCでbasalの評価をした場合には有意差は認められなかった。BRCA1/2変異を有するトリプルネガティブ乳がんにおけるカルボプラチンの効果は、過去の報告と合わせて見た場合ほぼ確定的と思われる。PrECOG 0105試験（第II相）ではカルボプラチンにゲムシタビンとイニパリブを加えた時のpCR率が、変異なしで33%、変異ありで47%、変異があるトリプルネガティブ乳がんで56％であった。ドイツのGeparSixto試験（第II相）の中で、トリプルネガティブ乳がんでアントラサイクリン/タキサンにカルボプラチンを上乗せしたpCR率は、乳がん・卵巣がん家族歴があったり、BRCA1/2変異があると、20％以上上昇することが示されていた（ASCO2014レポート：トリプルネガティブおよびBRCA変異とカルボプラチンの効果）。TBCRC009試験（第II相）では、転移性乳がんにおいてBRCA1/2変異がある場合のトリプルネガティブ乳がんでのプラチナ製剤の奏効率（PR+CR）が、BRCA1/2変異保有者で54.5%、非保有者で19.7%であった。今回の試験でもタキサンやゲムシタビン、PARP阻害剤を併用しなくても、BRCA1/2変異保有トリプルネガティブ乳がんにおけるカルボプラチン単独の効果が非常に高かったことから、使用価値がある薬剤と考えられる。術前後での使用については、まだ予後への影響が明確ではないものの、BRCA変異保有者では十分考慮されるべき薬剤であろう。【図1】図1を拡大する【図2】図2を拡大する【図3】図3を拡大する

　妊娠中に破傷風・弱毒化ジフテリア・無菌体百日咳3種混合ワクチン（Tdap）を接種しても、早産や在胎週数不当軽量児（SGA）、妊娠高血圧症の発生リスクは増大しないことが明らかにされた。一方で、絨毛羊膜炎リスクが、接種群で2割弱の増大が認められたという。米国・HealthPartners Institute for Education and ResearchのElyse O. Kharbanda氏らが、単胎生児を出産した12万超の女性について行った検討で明らかにした。米国では2011年、米国疾病管理予防センター（CDC）の予防接種の実施に関する諮問委員会（Advisory Committee on Immunization Practices）が、Tdap未接種の妊婦に対し、妊娠20週以降の同接種を勧告している。JAMA誌2014年11月12日号掲載の報告より。単胎生児出産した試験対象のうちTdap接種をした21％について分析　検討は、後ろ向き観察研究にて行われ、単胎児を妊娠し、2010年1月1日～2012年11月15日の間に生児出産した女性12万3,494人を対象とした。カリフォルニア州の2つのワクチン接種に関するデータベースを基に、妊娠中のTdap接種と、妊娠中または出生後の有害アウトカムとの関連を分析した。　対象者のうち、Tdap接種を受けたのは2万6,229人（21％）、受けなかったのは9万7,265人だった。早産発生率は6～8％、SGAは8％と両群で同等　結果、妊娠中のTdap接種は有害な出生アウトカムとの関連は認められなかった。早産発生率は接種群で6.3％に対し非接種群では7.8％（補正後相対リスク：1.03、95％信頼区間：0.97～1.09）、SGA（在胎週数相当の10パーセンタイル未満）の発生率はそれぞれ8.4％と8.3％だった（同：1.00、同：0.96～1.06）。　妊娠20週までのTdap接種でも、妊娠高血圧症の発症リスクを増大しなかった（同：1.09、同：0.99～1.20）。一方で、絨毛羊膜炎については、接種群が6.1％に対し非接種群が5.5％と、接種群で2割弱の増大が認められた（同：1.19、同：1.13～1.26）。

Q15新規抗凝固薬が3種類もあるのですが、同じでしょうか？ 異なるならどのような考え方で臨めばよいのでしょうか？私は、「同じではない。異なる」と思っています。※当該質問は2014年8月にいただいたものです。現在の状況とは異なりますのでご了承ください。添付文書をみても大きく異なるARBなどのように「クラス」といわれる薬物があります。小さな違いはあるにせよ、大きな違いがないからそのように呼ばれるのでしょう。新規抗凝固薬は「NOAC」と呼ばれるので、あたかもクラスのようです。しかし、それぞれの添付文書をみてみましょう。禁忌も異なれば、用法用量も異なれば、用量選択も異なれば、慎重投与対象や薬物相互作用も異なっています。各新規抗凝固薬を用いた大規模臨床試験の結果も異質性があるのですが、そんなことを考えなくても添付文書がこれらの薬物は明らかに大きく異なることを教えてくれています。大規模臨床試験の結果をつぶさにみても迷路にはまる異なるのであれば、どれがベストの薬かと考えたくなり、臨床効果を検討した大規模臨床試験の成績をみて、対照薬であるワルファリン群との優越性や非劣性に注目したくなります。私もそのような時期がありましたが、結局迷路にはまるだけでした。ワルファリン群というのが曲者で、それぞれの試験で微妙に目標となるPT-INRが異なったり、コントロールの質が異なったり･･･。ワルファリン群というと1つの群のようですが実に種々雑多なものの寄せ集めです。寄せ集めを標準として、間接的にNOAC同士を比較してもナンセンスでしょう。そもそも、ベストなNOACというものはないのですから･･･。重要なのは「価値観」と「薬物の強み」それ以来開き直りました。患者が何を望んでいるか、自分が患者に何をしてあげたいかから出発することにしました。それが価値観です。患者によって異なるはずですが、NOACを用いる際の価値観は、「脳梗塞をできるだけ少なくしたい」、「大出血をできるだけ少なくしたい」、「薬物アドヒアランスをできるだけ上げたい」、「患者が支払う窓口コストをできるだけ下げたい」の4つぐらいでしょう。そして、この4つをすべて満たす薬物はないのですから、どれが最も重要かという点で、患者と医師が価値観の共有をすべきだと思います。患者が「先生にお任せします」という場合は、自分が最も重要だと思うところを伝え共有してもらうのです。価値観が決まれば薬の選択は容易もちろん、患者の背景因子（たとえば腎機能）によって、使える薬が限定されてしまう場合がありますが、そのときはそれを使うしかありません。しかし、そのような限定条件がないのであれば･･･、価値観が薬物を決定してくれると思います。「脳梗塞をできるだけ少なく･･･」ダビガトラン　150 mg 1日2回「大出血をできるだけ少なく･･･」腎機能低下例ではアピキサバン（用量は添付文書に沿う）腎機能良好例では　ダビガトラン　110 mg1日2回「服薬アドヒアランスをできるだけ高く･･･」リバーロキサバン（用量は添付文書に沿う）「窓口コストをできるだけ低く･･･」ワルファリン異論や反論はもちろんあるでしょう。あくまでも、私はこう考え、こうしているということを紹介しました。そして、このように考えるようになってから、患者の価値観は実に人によってさまざまであるということも知りました。

　ACE阻害薬またはARBのRA系阻害薬服用中の高齢患者では、経口ST合剤（トリメトプリム＋スルファメトキサゾール）は突然死のリスクを増大することが、カナダ・トロント大学のMichael Fralick氏らによる住民ベースのコホート内症例対照研究の結果、明らかにされた。著者らは、同リスクの増大は、ST合剤により誘発された高カリウム血症によるものと推測され、高カリウム血症リスクの重大性を認識していなかったことに起因する可能性を指摘した。所見を踏まえて著者は「ACE阻害薬やARB服用中の患者が抗菌薬投与を必要とする際、担当医師は、トリメトプリムを含有しない抗菌薬を選択するか、トリメトプリムベースの治療を続けるにしても用量や投与期間を制限するとともに血清カリウム値のモニタリングを密に行うべきである」と提言している。BMJ誌オンライン版2014年10月30日号掲載の報告より。66歳以上のACE阻害薬、ARB服用者の抗菌薬投与後突然死を調査　ACE阻害薬またはARB服用中のST合剤投与は、アモキシシリンが関連した高カリウム血症による入院リスクが7倍と増大することが知られていた。研究グループは、それらの知見を踏まえて突然死との関連を明らかにする検討を行った。　1994年4月1日～2012年1月1日に、カナダ・オンタリオ州の住民でACE阻害薬またはARB治療を受けている66歳以上の高齢者を対象に行われた。外来で、ST合剤、アモキシシリン（商品名：サワシリンほか）、シプロフロキサシン（同：シプロキサンほか）、ノルフロキサシン（同：バクシダールほか）、ニトロフラントイン（国内未発売）のうちいずれか1つの処方を受けており、その直後に死亡していた人を症例群とし、各症例について、年齢、性別、慢性腎臓病、糖尿病に関する適合を行った（最大4項目）。　主要評価項目は、突然死と各抗菌薬曝露との関連についてのオッズ比（OR）で、アモキシシリンを参照値とし、疾患リスク指数別の突然死予測で補正後に算出し評価した。ST合剤服用後の突然死リスク、最大値は14日時点で1.54倍　対象期間中に、3万9,879例の突然死が報告されており、そのうち、抗菌薬曝露後7日以内の突然死の発生は1,027例であった。　適合対照群3,733例との検討において、アモキシシリンと比べて、補正後ORが最大であったのは、ST合剤で1.38（95％信頼区間[CI]：1.09～1.76）であった。同投与によるリスクは14日時点が最も高く、補正後ORは1.54（同：1.29～1.84）。すなわち、ST合剤を1,000例処方するごとに、14日以内の突然死が3例発生することが示唆された。　次いでシプロフロキサシンの7日以内突然死の補正後ORも1.29（同：1.03～1.62）とリスク増大が示されたが、ノルフロキサシン（OR：0.74）、ニトロフラントイン（OR：0.64）ではリスクの増大は認められなかった。

　人工膝関節全置換術（TKA）後のリハビリにおける疼痛に対し、経皮的電気刺激（TENS）は有効なのか？米国・アイオワ大学のBarbara Rakel氏らは、評価者盲検無作為化プラセボ対照比較試験を行い、鎮痛剤＋TENS併用のほうが術後運動時の疼痛が少ないことを明らかにした。ただし、その効果はプラセボでもみられ、6週間で消失したという。また、術後の不安あるいは疼痛に対する破局的思考が少ない患者で、より大きな効果が得られることも判明した。Pain誌オンライン版2014年9月27日号の掲載報告。　研究グループは、TKA後の疼痛、痛覚過敏ならびに機能に対するTENSの有効性を評価する目的で、初回片側TKAを受けた317例を対象に前向き無作為化試験を行った。　術後および手術から6週後に、割り付けを知らない評価者が疼痛、機能（関節可動域、歩行速度）および痛覚過敏（定量的感覚試験による）について測定。また、鎮痛薬の摂取量、不安、うつ、疼痛に対する破局的思考についても調査した。　主な結果は以下のとおり。・TENS群（1～2回/日、平均42mAを使用）は、標準治療群と比較して術後の膝伸展運動時（p＝0.019）ならびに速歩時（p＝0.006）の疼痛が少なかった。 ・TENS群とプラセボTENS群との間に、有意差は認められなかった。・不安ならびに疼痛に対する破局的思考のスコアが低いTENS群の患者は、同スコアが高い患者に比べ、6週後の関節可動域痛が大きく改善していた。・TENS群およびプラセボTENS群はいずれも、標準治療群より術後の機械刺激性痛覚過敏が少なかった（p＝0.03～0.01）。

ここ10年間にFDAより認可された新規の経口心不全治療薬はない（ivabradineも認可せず）。アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNI）であるLCZ696は駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者において、β遮断薬などの標準治療に上乗せして、ACE阻害薬エナラプリルよりも、死亡および入院リスクを20%有意に抑制した。　McMurray氏らのPARADIGM-HF研究グループは、47ヵ国1,043施設からの8,442例における二重盲検無作為化試験（第III相）の結果をNEJM誌に発表した。試験は、LCZ696の圧倒的な有益性により早期に中断された。　ACE阻害薬およびARBを中止し、run-in期間に忍容性を確認してLCZ696群200mg 2回/日（バルサルタン320mg/日に相当）かエナラプリル群10mg 2回/日にランダム化した。　LCZ696群で全死亡が16%、心血管系の死亡が20%減少した。また、エナラプリルと比較して心不全による入院リスクを21％抑制し、心不全の症状も緩和した。腎機能の低下や血清カリウム値の上昇はより少なく、症候性低血圧がより多かったが血管浮腫に差はなかった。LCZ696群で血圧は3.2mmHg多く低下したが心拍数に差はなかった。LCZ696群で尿中cGMP排泄が増加した（補遺）。　慢性心不全患者では、レニン・アンジオテンシン系（RAS）、交感神経系が活性化し悪循環が形成される。Na利尿ペプチド系（NPs）は、慢性心不全患者でむしろ活性化が不十分であり、NPsを分解するネプリライシンが亢進しているとされる。　ネプリライシンはNPs（とくにANPとCNP）、サブスタンスP、ブラジキニン、エンドセリン-1、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アドレノメデュリンなどを分解する中性エンドペプチダーゼであり、その阻害薬はNPsやブラジキニンなどを活性化する。しかし、基質の特性からネプリライシン阻害薬にはRAS阻害薬を併用する必要がある。　Packer氏、McMurray氏らが2002年に報告したOVERTURE試験では、HFrEF患者にACE、ネプリライシン、アミノペプチダーゼPを阻害するomapatrilatを用いたが、これは血管浮腫の副作用により開発が中止となった。　血管浮腫は主としてブラジキニンとサブスタンスPの過剰によるが、ブラジキニンはACE、ネプリライシン、アミノペプチダーゼPにより分解されるためomapatrilatで血管浮腫が増強したものと考えられる。これに対しLCZ696はACEやアミノペプチダーゼPを阻害しないためブラジキニンの過剰を来さない。また、本試験の結果は心不全におけるACE阻害薬の効果が“適度な”ブラジキニンの活性化で代用できる可能性を示唆している。　これまでLCZ696の高血圧症や駆出率保持の心不全（HFpEF）を有する患者を対象とした小規模試験（PARAMOUNT試験）において、ARB単剤よりも血行動態およびNT-proBNPに関する効果が大きいこと、1日2回投与が望ましいことが示唆されていた。また、run-in期間の設定、エントリー基準にBNPやNT-proBNPを用いる試験デザインもよい結果につながった可能性がある。　今話題のバルサルタンであること、症状の軽いNYHAのI、II度でより有効であること、血管浮腫の多いアジア人でどうか（高血圧患者では確認済み）、長期的に脳内アミロイドβペプチドに影響はないかなどの問題は残されているが、心不全治療においてLCZ696がACE阻害薬やARBに取って代わるかもしれないという本試験の結果の意義を毀損するものではないと考える。

　新規開発中のLCZ696は、ACE阻害薬エナラプリル（商品名：レニベースほか）よりも、駆出率低下の心不全を有する患者の死亡および入院リスクの抑制に優れることが示された。英国・グラスゴー大学のJohn J.V. McMurray氏らPARADIGM-HF研究グループが二重盲検無作為化試験の結果、報告した。LCZ696は、新規クラスのアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI：ネプリライシン阻害薬sacubitril[AHU377]とARBバルサルタンからなる）で、高血圧症および駆出率保持の心不全を有する患者を対象とした小規模試験において、ARB単剤よりも血行動態および神経ホルモンに関する効果が大きかったことが示されていた。NEJM誌オンライン版2014年8月30日号掲載の報告より。LCZ696 vs. エナラプリル　本検討では、駆出率が低下した心不全患者に対するLCZ696 vs. エナラプリルの有効性、安全性が比較された。先行研究では、これらの患者についてエナラプリルの改善効果が示されていた。　試験は、18歳以上、NYHA心機能分類II、III、IV、駆出率40％未満などを有する心不全患者を適格とし、推奨されている治療に加えて、LCZ696（1日2回200mg）またはエナラプリル（1日2回10mg）を受けるよう無作為に割り付けて行われた。　主要アウトカムは、心血管系による死亡または心不全による入院の複合とした。同時に、試験は心血管系による死亡率の両群差が検出できるようデザインされていた。　2009年12月8日～2012年11月23日の間に、47ヵ国1,043施設から、LCZ696群に4,187例、エナラプリル群に4,212例の計8,442例が無作為に割り付けられた。被験者の平均年齢は両群とも63.8歳、女性の割合は21.0％と22.6％など特性バランスは取れていた。また大半の患者が慢性心不全の推奨治療薬を服用していた（例：ACE阻害薬服用78.0％と77.5％など）。　なお本試験は、LCZ696の圧倒的な有益性が認められたため、追跡期間中央値27ヵ月で事前規定に従い早期に中断された。死亡・心不全入院の複合、LCZ696群が有意に優れる　試験中断終了時点における主要アウトカムの発生は、LCZ696群914例（21.8％）、エナラプリル群1,117例（26.5％）で認められた。LCZ696群のハザード比（HR）は0.80、95％信頼区間[CI]は0.73～0.87であった（p＜0.001）。　全死因死亡は、LCZ696群711例（17.0％）、エナラプリル群835例（19.8％）であった（HR：0.84、95％CI：0.76～0.93、p＜0.001）。これらの患者のうち心血管系が原因の死亡は、それぞれ558例（13.3％）、693例（16.5％）だった（同：0.80、0.71～0.89、p＜0.001）。　また、エナラプリルと比較してLCZ696は、心不全による入院リスクを21％抑制し（p＜0.001）、心不全の症状および運動制限も緩和したことが認められた（p＝0.001）。　LCZ696群の患者のほうが、エナラプリル群の患者よりも降圧効果が大きく、血管浮腫は非重篤である割合が高く、また腎機能障害、高カリウム血症、咳の症状がみられる患者の割合が低かった。

慢性心不全患者では、代償機転としてレニン・アンジオテンシン（RA）系が活性化され血管収縮による後負荷や水分貯留による前負荷が増加している。一方で、Na利尿ペプチド、アドレノメジュリンなどのペプチドがネプリライシンにより分解され、その血管拡張作用が減弱し、後負荷増加となる。このような代償機転の持続が慢性心不全の悪化につながることから、RA系阻害に加え、ネプリライシン阻害が心不全の予後改善につながると期待された。　しかし、動物実験では有効性が示されたものの、臨床試験では、ネプリライシン阻害薬とACE阻害薬との併用で重篤な血管性浮腫が多発したため、開発が中止された。この欠点をなくした薬剤が、ARB（今、話題となっているバルサルタン）とネプリライシン阻害薬との合剤であるLCZ696であり、少数例の臨床試験ではあったが、高血圧と心不全の治療薬としての有効性が確認された。　今回の欧州心臓病学会で、このLCZ696とエナラプリルを、収縮機能の低下した慢性心不全患者を対象として予後改善効果を比較したPARADIGM-HFが発表された。　結果は驚くべきものであった。LCZ696が心不全による入院を有意に抑制しただけでなく、心血管死亡をも有意に減少させた。β遮断薬が90％以上、ミネラルコルチコイド受容体阻害薬が50％以上という、標準治療が行われている対象で、基本薬であるACE阻害薬よりLCZ696が有意に死亡率を低下させたのである。副作用としても、LCZ696は血管性浮腫の発生もエナラプリルと同等で、血清K値の上昇、腎機能の悪化も少なかった。低血圧の頻度は多かったものの、中止に至る症例はエナラプリルと同等であった。これまで標準薬であったACE阻害薬は、過去になりつつあることを示したのである。　これまでの臨床試験の結果として確立した標準治療が行われるようになった時代に、多くの新薬での臨床試験が期待外れの結果であることから、これ以上の予後改善は困難と、医療関係者は無気力になりつつある。しかし、この試験は標準薬のパラダイムシフトを示しただけでなく、無気力になりつつあるわれわれに、予後改善に努めるべきであるという勇気を与えた試験でもあった。

　米国・ノースカロライナ大学のElyse C Dankosk氏らは、マウスにストレスを与えた場合の選択的セロトニン取り込み阻害薬（SSRI）の効果への影響を検討した。その結果、社会的孤立というストレスを受けているシングルマウスは、ペアで飼育されているマウスよりもSSRIの効果が弱いことなどを報告した。結果を踏まえて著者は、「うつおよび脅迫性障害の治療において、SSRIの効果は現状のストレッサーに依存することが示唆された」とまとめている。Neuropsychopharmacology誌オンライン版2014年7月1日号の掲載報告。　セロトニン作動系の機能低下は、大うつ病性障害および強迫性障害としばしば関連する。これらの障害に対してはSSRIが一般に処方され、症状改善までに3～6週間の治療が必要となる。SSRIはセロトニントランスポーターを阻害することにより細胞外セロトニン濃度を増加させる。したがって、SSRIの有効性は持続的なセロトニン濃度増加に対する脳の適応反応に依存する傾向にある。SSRI治療に対する個体の反応性は、ストレスをはじめ、これら変化に影響を及ぼす因子によってさまざまである。社会的孤立は、慢性の軽度なストレスを誘発するうえで受動的かつ自然な方法であり、げっ歯類のうつモデルを作成しうる。　本研究は、1匹で飼育されているシングルマウスとペアで飼育しているマウスにおいて、SSRIのシタロプラム（国内未発売；CIT）による20日間の治療が、marble-burying behavior（敷き詰められたおがくずの上のビー玉を埋めて隠そうとする行動）、オープンフィールド行動およびセロトニンシグナルに、いかに影響を及ぼすかを比較検討した。セロトニン誘発電位の測定、放出率の比較、オーバーフロー、クリアランスの測定にin vivoボルタンメトリーを使用した。 　主な結果は以下のとおり。・ペアで飼育されているマウスは、CIT治療に対し有意な反応性を示し、marble-burying が減少し、電気刺激の頻度に対応するセロトニン放出を促進した。・これらCIT治療の効果は、シングルマウスでは弱かった。・ペアで飼育されているマウスでは、CIT治療がセロトニン放出を増強させたが、再取り込み率の有意な変化はみられなかった。関連医療ニュース 大うつ病性障害の若者へのSSRI、本当に投与すべきでないのか 抗うつ薬が奏効しないうつ病患者への抗精神病薬追加投与は本当に有効か 日本人うつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法：名古屋大学  担当者へのご意見箱はこちら

Lawらは、2009年BMJ誌に、冠動脈疾患、脳卒中の発症の予防に対する異なるクラスの降圧薬の効果を定量的に決定するとともに、降圧薬治療の適切な対象を検討する目的で、5種類の主要降圧薬群（チアジド系薬剤、β遮断薬、ACE阻害薬、ARB、Ca拮抗薬）を対象にした、1966年～2007年の間の臨床試験、全147試験のメタ解析を行った結果を報告した1）。　そのなかで、コホートデータと短期間の介入研究のデータから、降圧薬の効果は、年齢、治療前血圧、降圧薬服薬数にかかわらず、降圧（収縮期、拡張期）の程度に依存していることを明らかにするとともに、3種類の降圧薬を各標準用量の半量で併用すれば、同じ対象集団にいずれかの降圧薬を単剤標準用量にて投与した場合に比べ、冠動脈疾患・脳卒中のリスクはより低下するだろうと予測している。著者らはこの結果から、個々に血圧を測定し適応患者のみを治療するのではなく、一定の年齢を超えたらすべての人を対象に血圧を下げることを提案している。　同時期のLancet誌には、固定用量配合剤（Polypill）を用いた、The Indian Polycap Study（TIPS）の結果が報告されている2）。TIPSの観察値は、Law and Waldらの理論値と、必ずしも一致していないが、両論文によって生活習慣病に対する“populational approach”による、心血管病リスク抑制の戦略の正当性が、一部証明されたといえる。　ニュージーランドで行われた、Selakらの研究は、Polypillをプライマリ・ケアの現場で行った最新の研究の結果を報告している3）。アドヒアランスの改善はもたらされているものの、リスク因子のコントロール、心血管イベントの抑制には差がない。Polypill群で、37%が投与を中断しており、副作用による中断が72％であった。　Polypillは、公衆衛生的な効果をもたらしても、個人衛生には直結しないことを、あらためて示唆している。当分の間は、生活習慣病に対する医師の個々の裁量は、尊重されるのだろうか。

　膣尖部脱と腹圧性尿失禁を有した女性に対する、2つの手術法（仙棘靭帯固定術：SSLF、仙骨子宮靱帯挙上術：ULS）および周術期介入（骨盤底筋訓練、BPMT）の有効性、安全性を検討した結果、術後2年時点のアウトカムは、SSLFとULSのいずれも解剖学的、機能的アウトカム、または重大イベントのアウトカムについて有意な差は示されなかったことが明らかにされた。また、BPMTによるアウトカム改善効果（6ヵ月の排尿症状、2年時点の膣尖部脱アウトカム）も示されなかった。米国・クリーブランドクリニックのMatthew D. Barber氏らが無作為化試験の結果、報告した。米国では骨盤臓器脱（膣脱、子宮脱など）に対する手術が年間30万件以上行われており、SSLFとULSはいずれも米国では一般的に行われているが、有効性、安全性についての比較検討、および周術期介入によるアウトカム改善効果についても明らかではなかった。JAMA誌2014年3月12日号掲載の報告より。SSLFとULSのアウトカム比較、周術期BPMT介入についても検討　研究グループはは、膣尖部脱と腹圧性尿失禁を有した女性における、（1）SSLFとULSのアウトカム比較、（2）周術期BPMTと標準ケアのアウトカム比較を目的に、2008～2013年に米国9つの医療施設で治療を受けた374例の女性患者を対象に2×2要因無作為化試験を行った。　被験者は無作為に、SSLF（186例）またはULS（188例）を受ける群に、また、周術期BPMT（186例）または標準ケア（188例）を受ける群に割り付けられ各介入を受けた後、追跡を受けた。　手術成功についての主要アウトカムは、2年時点の解剖学的成功で（1）膣尖部が膣管内または外へ3分の1以上突出していないこと、（2）膣突出に伴う不快な症状がないこと、（3）再手術が行われていないことであった。また周術期介入の主要アウトカムは、6ヵ月時点の排尿症状スコア（Urinary Distress Inventory[UDI]、スコア0～300で高スコアほど悪い）および解剖学的成功だった。　2年時点の追跡率は84.5％であった。手術成功に有意差なし、BPMTによるアウトカム改善効果も有意差ない　結果、手術成功の割合は、ULS群59.2％（93/157例）vs. SSLF群60.5％（92/152例）で（補正前差：－1.3％、95％信頼区間[CI]：－12.2～9.6％）、有意差はみられなかった（オッズ比[OR]：0.9、95％CI：0.6～1.5）。　重大有害イベント発生率も、ULS群16.5％（31/188例）vs. SSLF群16.7％（31/186例）で（補正前差：－0.2％、95％CI：－7.7～7.4％）、有意差はみられなかった（OR：0.9、95％CI：0.5～1.6）。　周術期BPMTは6ヵ月時点の排尿症状スコアを改善しなかった（補正後介入差：－6.7、95％CI：－19.7～6.2）。24ヵ月時点の膣尖部脱スコアも改善しなかった（同：－8.0、－22.1～6.1）。また、24ヵ月時点の解剖学的成功も有意差はみられなかった。

　注意欠陥・多動性障害（ADHD）は、ドパミンおよびノルアドレナリン作動性神経伝達を介する前頭前皮質の変化に伴う神経発達障害である。神経ステロイド（アロプレグナノロン、デヒドロエピアンドロステロンなど） は、さまざまな神経伝達物質の分泌を調節する。スペイン・Complejo Hospitalario GranadaのAntonio Molina-Carballo氏らは、小児ADHD患者を対象とし、神経ステロイドの濃度ならびにメチルフェニデート服薬による臨床症状への効果および神経ステロイド濃度への影響を検討した。その結果、ADHDのタイプにより神経ステロイドはそれぞれ異なったベースライン濃度を示し、メチルフェニデートに対して異なる反応を呈することを報告した。Psychopharmacology誌オンライン版2014年3月6日号の掲載報告。　本研究は、小児ADHDにおけるアロプレグナノロンおよびデヒドロエピアンドロステロンのベースライン濃度と日内変動を明らかにするとともに、メチルフェニデート継続服薬による臨床症状への効果およびこれら2種類の神経ステロイドの濃度への影響を明らかにすることを目的とした。対象は、5～14歳の小児148例で、DSM-IV-TR分類でADHDと診断され、“attention deficit and hyperactivity scale”によるサブタイプと“Children's Depression Inventory”によるサブグループが明らかになっているADHD群（107例）と対照群（41例）であった。両群とも20時と9時に血液サンプルを採取し、ADHD群では治療開始4.61±2.29ヵ月後にも血液を採取しアロプレグナノロンおよびデヒドロエピアンドロステロン濃度を測定した。Stata 12.0を用いて年齢と性別で調整した因子分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・メチルフェニデートの投与により、うつ症状を伴わないinattentiveサブタイプのADHD患者においてアロプレグナノロン濃度が2倍に増加した（27.26 ± 12.90 vs. 12.67 ±6.22ng/mL、朝の測定値）。・うつ症状を伴うADHDサブタイプではデヒドロエピアンドロステロンのベースライン濃度が高く、メチルフェニデート投与後はわずかな増加を認めたが統計学的有意差はなかった （7.74 ± 11.46 vs. 6.18 ±5.99 ng/mL、朝の測定値）。・うつ症状を伴うinattentiveサブタイプのADHD患者において、デヒドロエピアンドロステロンのベースライン濃度は低かったが、メチルフェニデート投与後にはさらに減少した。・ADHDサブタイプおよびサブグループによって、神経ステロイドはその種類によりベースライン濃度が異なり、メチルフェニデートに対して異なる反応を示す。これらの異なる反応性は、ADHDサブタイプや併存症の臨床マーカーになる可能性がある。関連医療ニュース ADHDに対するメチルフェニデートの評価は 抗てんかん薬によりADHD児の行動が改善：山梨大学 自閉症、広汎性発達障害の興奮性に非定型抗精神病薬使用は有用か

　スイス・バーゼル大学のJ. Spoendlin氏らは、カルシウム（Ca）拮抗薬、β遮断薬およびそのほかの降圧薬服用と酒さ発症との関連について調査を行った。その結果、Ca拮抗薬は酒さのリスクを増大するという一般的な概念を否定するデータが得られたこと、またβ遮断薬についてはわずかに酒さのリスクを低下し、その効果は紅斑毛細血管拡張性酒さの患者においてやや強い可能性があることを報告した。降圧薬と酒さのリスクについては、エビデンスが不足しているにもかかわらず、Ca拮抗薬の使用は酒さ患者を失望させるものとされる一方、β遮断薬は紅斑毛細血管拡張性酒さの適応外治療として推奨されている。British Journal of Dermatology誌オンライン版2014年1月16日号の掲載報告。　研究グループは、英国のGeneral Practice Research Databaseを活用して、1995～2009年に初発の酒さが記録されていた症例を対象に降圧薬と酒さ発症との適合症例対照研究を行った。　各症例と対照は、年齢、性別、かかりつけ医（GP）、インデックス日付前のデータベースにおける既往歴の年数で適合された。被験者を、多変量条件付きロジスティック回帰モデルにて、降圧薬服用の開始時期（あるいはインデックス日付より180日超前）および期間（処方回数）で層別化して評価した。　主な結果は以下のとおり。・症例5万3,927例と対照5万3,927例について評価した。・全層別群でのCa拮抗薬服用者について統一オッズ比（OR）を用いて評価した結果、処方回数40回以上のジヒドロピリジン系Ca拮抗薬の現在服用者について、わずかであるがORの減少が認められた（OR：0.77、95％信頼区間[CI]：0.69～0.86）。・服用開始時期や期間にかかわらず、β遮断薬のアテノロール（商品名：テノーミンほか）、ビソプロロール（同：メインテートほか）も、わずかだが全層別群にわたってORを低下した。プロプラノロール（同：インデラルほか）のORは1.0であった。・ACE阻害薬やARBの酒さリスクとの関連はいずれも変わらなかった。・著者は、「われわれのデータは、Ca拮抗薬は酒さのリスクを増すという一般的な概念を否定するものであった。β遮断薬は酒さのリスクをわずかに減少した。その効果は、紅斑毛細血管拡張性酒さの患者においてやや強い可能性がある」とまとめている。

　最近の研究において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）には降圧効果だけでなく、認知症に対する薬効もあることが示唆されている。はたして、ARBに認知症予防効果を期待できるのか。台湾国立大学のWei-Che Chiu氏らはこの答えを明らかにすべく同国住民ベースのコホート研究を行った。その結果、ARBは、血管系リスクが高い人の認知症リスクを低減することが示唆された。また、累積投与量が高い患者ほど、認知症およびそのサブタイプ（アルツハイマー病等）に対して、より高い予防効果がみられたという。Journal of Hypertension誌オンライン版2014年1月8日号の掲載報告。　研究グループは、認知症およびそのサブタイプへのARBの効果を調べることを目的に、台湾国民健康保険の研究データベースを利用した住民ベースのコホート研究を行った。ペア適合したARB服用患者と非服用患者、合計2万4,531例について、1997～2009年に個別に追跡して認知症発症例を特定し、ARBと認知症、アルツハイマー病、血管性認知症の関連を分析した。評価は、Cox比例ハザート回帰分析にて、ハザード比と95％信頼区間（CI）を算出して行った。　主な結果は以下のとおり。・11年の追跡期間中に認知症の発症が特定されたのは、ARB服用群1,322例（5.4％）、非服用群2,181例（8.9％）であった。・認知症およびサブタイプ別にみたARB服用群の多変量補正ハザード比は、認知症0.54（95％CI：0.51～0.59）、アルツハイマー病0.53（同：0.43～0.64）、血管性認知症0.63（同：0.54～0.73）であった。・累積投与量については、1日量1,460以上の患者で、同値未満の患者と比べて、有意なリスク減少がみられた（ハザード比：0.37vs. 0.61、p＜0.05）。関連医療ニュース 新たなアルツハイマー病薬へ、天然アルカロイドに脚光 スタチン使用で認知症入院リスク減少 認知症に対するアロマテラピー、効果はあるか

糖尿病や耐糖能障害例では運動療法が推奨されているが、本研究は「運動療法が心血管イベントを減少させる」というエビデンスを世界規模のコホート研究で実証した点で価値がある。　NAVIGATOR試験は、高リスクの耐糖能障害例において、1）インスリン分泌促進薬であるメチグリニド系血糖降下薬ナテグリニド と、2）ARBバルサンタン が各々心血管イベントを抑制するか否かを検討した2×2の介入試験であり、いずれの薬物も心血管合併症を抑制するという結果をもたらさなかった。　しかし本研究では、日常活動度と心血管イベントの発症との関連を観察するという検討も行っており、これはその成果である。ベースライン時と試験開始1年後の万歩計で運動度を評価し、その運動量と将来の心血管イベント発症率の関連を検討したサブ研究である。　万歩計での歩数が2,000歩上がるにつれて心血管合併症発症率は10％づつ減少し、1年の間に運動量が減少すると心血管イベントは増加、逆に運動量が増えるとイベントは減少するという負の相関を示した。　お互いの関連は肥満の有無、元来有している心血管疾患などで影響されるが、それらで補正したモデルでも、運動量とイベント発症の逆相関は変わらなかったという。万歩計データの欠損が非常に多いなどのリミテーションはあるものの、臨床的には意義のある研究と思われる。

　超早産児（在胎期間29週未満）は、後期（29～34週）および満期で生まれた子供と比べて、アトピー性皮膚炎（AD）発症リスクが低いことが、フランス・ナント大学病院のS.Barbarot氏らによるコホート調査の結果、明らかになった。これまで、AD発症リスクが早産によって影響を受けるかどうかは不明であった。また、AD発症リスクについて、超早産児の大規模サンプルでの検討は行われたことがなかった。British Journal of Dermatology誌2013年12月号の掲載報告。　研究グループは、AD発症リスクの早産による影響を明らかにすることを目的に、2つの独立した住民ベースコホート（Epipageコホート、LIFTコホート）のデータを用いて、在胎期間とADとの関連を調べた。コホートの早産児は計2,329例で、そのうち479例が超早産児であった。　主な結果は以下のとおり。・より後期に生まれた子供と比べて、超早産児群におけるAD発症の割合は低かった。・Epipageコホート（2年アウトカム）でのAD発症率は、24～28週：13.3％、29～32週：17.6％、33～34週：21.8％（p＝0.02）であった。・LIFTコホート（5年アウトカム）でのAD発症率は、同11％、21.5％、19.6％であった（p＝0.11）。・交絡変数で補正後、在胎期間が短い（29週未満）こととAD発症率が低いことが、有意に関連していることが認められた。Epipageコホートにおける補正オッズ比（aOR）は0.57（95％信頼区間[CI]：0.37～0.87、p＝0.009）であり、LIFTコホートでは同0.41（同：0.18～0.90、p＝0.03）であった。