心血管疾患既往のない、心血管イベントリスクが中程度の患者に対し、ロスバスタチン治療によりコレステロール値を低下することで、主要心血管イベントリスクは4分の3程度に低減することが示された。カナダ・Population Health Research InstituteのS. Yusuf氏らが、約1万3,000例を対象に行った、無作為化プラセボ対照二重盲検試験HOPE-3の結果、明らかにした。先行研究で、コレステロール値を低下するスタチン治療は、心血管疾患既往のない人では、心血管イベントリスクを低下することが示されているが、試験に参加したのは脂質値および炎症マーカーが高値の人で、また被験者の大半が白人であった。そのためスタチンがもたらすベネフィットが、中等度リスクで民族的に多様な心血管疾患既往のない集団でも認められるかについては明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2016年4月2日号掲載の報告。ロスバスタチン10mg/日を投与し、イベント発生率を比較　研究グループは、21ヵ国228ヵ所の医療機関を通じて、55歳以上の男性と65歳以上の女性で、心血管疾患の既往がなく、（1）ウエスト・ヒップ比が高い、（2）低HDLコレステロール値、（3）最近または現在喫煙、（4）糖代謝異常、（5）早期冠動脈疾患の家族歴、（6）軽度腎機能障害のいずれか1つ以上が認められる、1万2,705例を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。　同試験では、2×2要因デザインを用いて、カンデサルタン16mg/日＋ヒドロクロロチアジド12.5mg/日と、脂質低下薬ロスバスタチン10mg/日の効果を検証した。本論では、ロスバスタチン投与群（6,361例）と、ロスバスタチン非投与群（プラセボ群、6,344例）について、その効果を比較した。　主要複合アウトカムは2つあり、第1主要複合アウトカムは心血管疾患死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中、第2主要複合アウトカムは、第1主要複合アウトカムに心肺停止からの蘇生、心不全、血行再建術を加えたものだった。スタチン投与で第1主要複合アウトカムのリスクは0.76倍に　追跡期間中央値は、5.6年だった。試験終了時のLDLコレステロール値は、ロスバスタチン群がプラセボ群に比べ、26.5％低かった。　第1主要複合アウトカムの発生率は、プラセボ群4.8％（304例）に対し、ロスバスタチン群は3.7％（235例）と、有意に低率だった（ハザード比：0.76、95％信頼区間：0.64～0.91、p＝0.002）。第2主要複合アウトカムの発生率も、プラセボ群5.7％（363例）に対し、ロスバスタチン群は4.4％（277例）と有意に低率だった（同：0.75、0.64～0.88、p＜0.001）。　ベースライン時の心血管リスクにより分類したサブグループや、脂質値、CRP値、血圧、人種および民族別でみたサブグループにおいても、ロスバスタチン投与により、同様の心血管イベントリスクの低減効果が認められた。　なお、ロスバスタチン群では、糖尿病やがんの増加はみられなかったものの、白内障手術率がロスバタチン群3.8％ vs.プラセボ群3.1％（p＝0.02）、筋肉関連症状の発症率は5.8％ vs.4.7％と、いずれもロスバタチン群で有意な増加がみられた（p＝0.005）。

1 疾患概要■ 概念・定義原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、病因・病態に自己免疫学的機序が想定される慢性進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。中高年女性に好発し、皮膚掻痒感で初発することが多い。しかし、多くの症例では無症候性の時期にたまたま発見され、長く無症候性のまま経過する。黄疸はいったん出現すると、消退することなく漸増することが多い。一部の症例では門脈圧亢進症状が高頻度に出現する（表1）。画像を拡大する従来、病名は「原発性胆汁性肝硬変」となっていたが、現在は早期に診断することができるようになり、またウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid;UDCA）の効果もみられることから、現在診断されている多くの患者は肝硬変には至っていない。実際は肝硬変ではないにもかかわらず「肝硬変」が病名に入っていることで、患者の精神的負担が大きい、との患者団体の要請に応じ、2016年より世界的に、英文字略語のPBCはそのまま残し、「Primary Biliary Cholangitis（PBC）」と改名された。日本語では、「原発性胆汁性胆管炎」と改名されることになった。■ 疫学男女比は約1：7、診断時平均年齢は50～60歳で、幼小児期での発症はみられない1）。発生数は1980年の調査開始以来増加傾向にあったが、1990年代以降は横ばいで推移している。新たに診断される症例のうち約70～80％は無症候性PBCである。無症候性PBCを含めた総患者数は全国で約5万～6万人と推計される1）。■ 病因本症は種々の免疫異常とともに、自己抗体の1つである抗ミトコンドリア抗体（Anti-mitochondrial antibody：AMA）が特異的（90％）かつ高率（90％）に陽性化し、また、慢性甲状腺炎、シェーグレン症候群などの自己免疫性疾患や膠原病を合併しやすい。さらに、組織学的には障害胆管周囲にT細胞優位の高度の単核球浸潤がみられることなどから、病態形成には自己免疫学機序が強く関与していると考えられる。多くの疾患同様、本疾患も多因子疾患であり、遺伝学的要因を基盤に環境要因が作用することよって発症し、病態形成がなされることが想定されている。家族集積性のあることや一卵性双生児における一致率がきわめて高いことなどから、発症には遺伝的素因の関与が示唆される。HLA-DR8 （DRB1*08）が人種を超えて疾患感受性遺伝子として働いている可能性が想定され、ゲノムワイド関連解析（GWAS）により、HLA-DR以外の新たな疾患関連遺伝子多型の情報が集積されつつある2）。環境因子としては、大腸菌などの細菌からの感染が想定されている。また、工業地帯や汚染廃棄物処理施設の近郊で発症が多いとの疫学研究などより、大気汚染や化学物質、化粧品などによる抗原の修飾がPBC発症のきっかけとなっている可能性が想定されている。■ 症状本疾患にみられる症状は、（1）胆汁うっ滞に基づく症状（2）肝障害・肝硬変および随伴する病態に伴う症状（3）合併した他の自己免疫疾患に伴う症状に分けて考えることができる。病初期は無症状であるが（無症候性PBC）、黄疸を呈する以前から胆汁うっ滞に基づく搔痒感が出現する。身体所見としては、症候性PBCでは黄疸のほか、掻痒のために生じた掻き傷、高脂血症に伴う眼瞼黄色腫が観察され、肝臓は腫大していることが多い。本疾患は他の自己免疫性疾患・膠原病を合併しやすく、なかでもシェーグレン症候群、慢性甲状腺炎、関節リウマチの頻度が高い。門脈圧亢進症状を早期から呈しやすく、高齢者や進行例では肝細胞がんの併発も考慮する必要がある。■ 分類1）臨床病期分類皮膚搔痒感、黄疸、食道静脈瘤、腹水、肝性脳症など肝障害に基づく症候を伴う症候性PBC（sPBC）とこれらの症候を欠く無症候性PBC（aPBC）に分類される。症候性PBCはさらに、皮膚掻痒感のみ認め血清総ビリルビン値が2.0mg/dL未満のs1PBCと、血清総ビリルビン値が2.0mg/dL以上の黄疸を認めるs2PBCに細分される1）。2）組織学的病期分類わが国の診療ガイドラインでは、サンプリングエラーを最小限にするように工夫された中沼らによる新しい分類の使用が推奨されている。1期（no progression）、2期（mild progression）、3期（moderate progression）、4期（advanced progression）の4期に分類される。3）特殊型特殊なタイプとして、以下の病態がある。（1）PBC-AIHオーバーラップ症候群（PBC-AIH overlap syndrome）PBCの特殊な病態として、肝炎の病態を併せ持ちALTが高値を呈する本病態がある。副腎皮質ステロイドの投与によりALTの改善が期待できるため、PBCの亜型ではあるが、PBCの典型例とは区別して診断する必要がある。（2）AMA陰性PBC、自己免疫性胆管炎（AIC）AMAは陰性であるが、PBCに特徴的な臨床像と肝組織像を呈し、PBC症例の約10％を占める。これらのうち抗核抗体陽性を呈する病態に対しautoimmune cholangiopathyあるいはautoimmune cholangitis（AIC）などの名称が提唱された。副腎皮質ステロイドの投与が奏効する症例もあり、UDCAの効果がみられない症例に対して試みられる。■ 予後PBCの進展形式は、緩徐進行型、門脈圧亢進症先行型、黄疸肝不全型の大きく3型に分類される（図）。多くは長期間の無症候期を経て徐々に進行するが（緩徐進行型）、黄疸を呈することなく食道静脈瘤が比較的早期に出現する症例（門脈圧亢進症型）と早期に黄疸を呈し、肝不全に至る症例（黄疸肝不全型）がみられる。肝不全型は比較的若年の症例にみられる傾向がある。黄疸期（s2PBC）になると進行性で予後不良である。5年生存率は、血清総ビリルビン値が5.0mg/dLで55％、8.0mg/dLを超えると35％となる。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は、厚労省研究班の診断基準（表1）に則って行うが、（1）血液所見で慢性の胆汁うっ滞所見（ALP、γ-GTPの上昇）（2）AMA陽性所見（間接蛍光抗体法またはELISA法）（3）肝組織学像で特徴的所見（CNSDC、肉芽腫、胆管消失）の3項目が重要である1）。〔肝組織像が得られる場合〕（1）組織学的にCNSDCを認め、検査所見がPBCとして矛盾しないもの。（2）AMAが陽性で、組織学的にはCNSDCの所見を認めないが、PBCに矛盾しない（compatible）組織像を示すもの。〔肝組織像が得られない場合〕AMAが陽性で、しかも臨床像および経過からPBCと考えられるもの。■ 臨床検査成績慢性の胆道系酵素（ALP、γ-GTP）の上昇、血清IgMの高値、AMAの出現が特徴的である。■ 抗ミトコンドリア抗体（AMA）と抗核抗体AMAの対応抗原として、ピルビン酸脱水素酵素E2コンポーネント（PDC-E2）をはじめとするミトコンドリア内膜に存在するオキソ酸脱水素酵素複合体を構成する蛋白が明らかになっている。PDC-E2反応性CD4陽性T細胞がPBC患者の肝臓、所属リンパ節および末梢血で有意に増加していることが示され、本疾患の成立・維持に重要な役割を果たしていることが想定される。PBCではAMAのほか、抗セントロメア抗体、抗核膜孔抗体（抗gp210抗体）、抗multiple nuclear dot抗体（抗sp100抗体）など数種の抗核抗体も陽性化する。核膜孔の構成成分に対する抗gp210抗体は特異度ほぼ100％と疾患特異性が高く、PBC患者の約20～30％で陽性化する。本抗体は予後不良なPBC症例で陽性になる率が高く、PBCの臨床経過の予測因子として有用であることが示されている1）。■ 肝組織像自己免疫機序を反映する肝内胆管病変（CNSDC）がPBC肝の基本病理所見であり、肉芽腫の形成も特徴的である。肝内小型胆管が選択的に進行性に破壊される。その結果、慢性に持続する肝内胆汁うっ滞が出現し、肝細胞障害、線維化、線維性隔壁が2次的に形成され肝硬変に進行する。■ 鑑別診断・除外診断画像診断（超音波、CT）で閉塞性黄疸を完全に否定したうえで、慢性の胆汁うっ滞性肝疾患および自己抗体を含む免疫異常を伴った疾患という観点から鑑別診断が挙げられる（表2）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根治的治療法は確立されていないが、ウルソデオキシコール酸はPBC進展抑制効果を有し、現在第1選択薬である。予後の改善も期待でき、実際UDCAが投与される以前の時期と比較するとPBCの予後はかなり改善している。進行したPBCではUDCAで進展を止めることは難しく、肝硬変・肝不全に進行すれば肝移植が唯一の治療手段となる。血清総ビリルビン値が5.0mg/dL以上になると肝移植を考慮し、肝移植専門医へ紹介することが望まれる。■ 薬物療法1）ウルソデオキシコール酸（UDCA）（商品名：ウルソなど）胆道系酵素の低下作用のみでなく、組織の改善、肝移植・死亡までの期間の延長効果が確認されている1）。通常1日600mgが投与されるが、効果が不十分の場合は900mgに増量される。2）ベザフィブラート（同：ベザトールSR、ベザリップなど）UDCAの効果が乏しい症例でベザフィブラート（400mg/日）が有効な症例もみられる1）。UDCAとは作用機序が異なることから併用投与が望ましいとされる。3）副腎皮質ステロイド通常のPBCに対する投与は病態の改善には至らず、とくに閉経後の中年女性においては骨粗鬆症を増強する副作用が表面に出てくるので、むしろ禁忌とされている。PBC-AIHオーバーラップ症候群で肝炎所見が明瞭である場合は、本剤の投与が推奨される1）。■ 肝移植胆汁うっ滞性肝硬変へと進展した場合は、もはや内科的治療で病気の進展を抑えることができなくなるため、肝移植が唯一の救命法となる1）。肝移植適応時期の決定は、Mayo（updated）モデルや日本肝移植適応研究会のモデルが用いられている。移植後は免疫抑制薬を投与し、術後合併症、拒絶反応、再発、感染に留意し経過を追う。4 今後の展望本疾患を含め、自己免疫疾患の病因および発症原因の早期解明は期待しがたい。したがって、根本治療の開発にはまだ長い期間がかかるものと思われる。しかし、UDCAについては確実に長期効果もみられており、また、ベザフィブラートについては長期効果のレベルの高いデータは得られていないものの、作用機序に関する基礎データを含め、臨床データも集積しつつあり、UDCAとの併用効果が確立するものと思われる。一方、細胞レベルでの解析や、疾患感受性および進行に関与する遺伝子の解析データも出つつあり、病因の解明とともに、個別化医療が可能となる日もそう遠いものではないと思われる。5 主たる診療科内科、肝臓内科、消化器内科、肝臓移植外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）診療ガイドライン厚生労働科掌研究費補助金難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班:原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイドライン2012（医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省難病情報センターホームページ　原発性胆汁性胆管炎（PBC）ガイドブック（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公的助成情報難病情報センター　各相談窓口紹介（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会東京肝臓友の会（患者向けの情報）大阪肝臓友の会（患者向けの情報）1）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班．原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイドライン（2012年）. 肝臓. 2012; 53: 633-686.2）厚生労働省「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイド. 文光堂. 2010.3）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 患者さん・ご家族のための原発性胆汁性胆管炎（PBC）ガイドブック. 研究班2013事務局. 2013.4）The Intractable Hepatobiliary Disease Study Group supported by the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan Guidelines for the management of primary biliary cirrhosis. Hepatol Res. 2014; 44: 71-90.公開履歴初回2014年01月09日更新2016年03月29日

　ヒトゲノム計画は、予定より2年早い2000年にドラフトが完成し、ひとつの区切りを迎えた。その後は、ポストゲノム時代と呼ばれるようになり、その中で、生活習慣病のように「ありふれた疾患」は遺伝子のコード領域にあって機能的変化をもたらすようなまれな変異ではなく、比較的アレル頻度が高い（common）変異（single nucleotide polymorphism；SNP）が複数集積することによりリスクが高まるのではないか、つまり、common disease common variantsという仮説の下、全ゲノム的なSNP検索が多く行われた。　これまでに高血圧、脂質異常症、糖尿病に関してリスクとなるcommon SNP（マイナーアレル頻度が5％以上）が多く同定されてきたが、一つひとつのSNPのリスク寄与量が小さかったり、遺伝子のコード領域外にあったりして、なかなか治療介入のための有用な情報とはなっていない。　そうした中で、むしろ遺伝子コード領域の比較的まれな（rare）変異を調べる動きがあり、Stitziel氏らは約12万人（冠動脈疾患患者約4万2,000人、コントロール約7万8,000人）のエクソン領域のジェノタイピングを行い、すでに報告されているPCSK9、LPAの変異と冠動脈疾患との関連を確認した以外に、新たにSVEP1のミスセンス変異が冠動脈疾患リスクの上昇、ANGPTL4の機能喪失変異が冠動脈疾患リスクの低下と有意に関係があることを明らかにし、独立した約7万3,000人の集団において確認した。ANGPTL4については、NEJM誌の同号に別のグループから独立して同様の結果が報告されているが、ANGPTL4はLPLを阻害することが知られており、そのために高中性脂肪血症になり冠動脈疾患リスクが上がると考えられている。本研究集団においてさらに検索を進めたところ、LPLの機能喪失変異が冠動脈疾患リスクの上昇と、また機能亢進変異が冠動脈疾患リスクの低下と関係していることも確認された。　遺伝子コード領域の機能を変えるような変異であれば、薬物的なアプローチが可能となるため、今後もこうした探索は活発に行われることが予想される。

　サノフィ株式会社は3月10日、LDLコレステロールとそのリスクに関するプレスセミナーを都内で開催し、山下 静也氏（りんくう総合医療センター 病院長）が、「LDLコレステロールの本当の怖さ リスクと知ることの重要性」と題して講演を行った。また、欧州動脈硬化学会が実施したコレステロールに関する国際意識調査を基に、日本とEU 11ヵ国の比較分析を行った結果1)を、同社の宇野 希世子氏が発表した。LDLコレステロール管理が不十分な日本の現状　高LDLコレステロール（LDL-C）血症は、狭心症や心筋梗塞などの心血管病の発症を促進させるリスク因子である。食生活の欧米化により、日本人の血清コレステロール値は年々増加しており、山下氏は、脳・心血管系イベントが今後さらに増える可能性が高いと言う。しかし、日本の現状としては、管理目標値に到達していない患者が多く、心血管系高リスク患者の約3割はLDL-C管理が不十分であるといわれている。いまだ診断率の低い家族性高コレステロール血症　山下氏は、家族性高コレステロール血症（FH）の診断率の低さについても警鐘を鳴らす。肝臓の細胞表面にあるLDL受容体というタンパクの機能に障害があり、血液中のLDL-Cの量が増加する遺伝性の疾患であるFHは、遺伝的背景のない高LDL-C血症と比べて動脈硬化の進展が著しく早いため、より早期から厳格なLDL-C値の管理が必要になる。　日本におけるFH患者数は、ヘテロ接合型で30～70万人、ホモ接合型で120～700人といわれるが、診断率はいまだ低く、日本での診断率は推定患者数の1％以下にとどまるという。これはFHが実地医家の間で十分認知されていないことが原因となっている可能性が大きい、と山下氏は指摘する。認知度の向上が今後の課題　高LDL-C血症は自覚症状がないため、心筋梗塞や脳梗塞による突然死を引き起こす可能性がある。心血管病のリスク低下のために今日からできることとして、まずは自分のLDL-C値、LDL-C目標値を知ることが重要である、と山下氏は述べた。　同セミナーで発表された、日本とEU 11ヵ国のコレステロールに関する意識調査の結果によると、日本人の心血管病に対する問題意識、当事者意識はともにEUと比べて低く、コレステロールに関する知識も不足していることが明らかになったという。とくに、心血管病が日本人の死因第2位であるにもかかわらず、「個人的に最も心配している疾患または健康上の問題」という質問（複数回答）に対して、心血管病（心疾患または脳卒中）を挙げた日本人は21％と、EU（39％）の約半数であった。FHという遺伝性疾患が隠れている場合もあることから、自分の問題としてコレステロールの怖さを捉え、理解することの重要性を宇野氏は訴えた。　心血管病予防のために、LDL-Cに対するリスクの認知度の向上が、今後の課題のようだ。

　生活習慣を考慮して、歯磨きの頻度の低さは、糖尿病や脂質異常症の高い有病率と関連することが、虎の門病院の桑原 政成氏らの研究で明らかになった。歯磨き習慣は、口腔衛生の改善だけでなく、全身性疾患の予防のために有益であると考えられる。BMJ Open誌2016年1月14日号の報告。　本研究は、心血管疾患のリスク因子である高血圧症、糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症、慢性腎臓病と歯磨きとの関連を明確にすることを目的に、聖路加国際病院予防医学センターで2004年1月から10年6月まで実施された大規模、単一施設、横断研究である。　対象は、健康診断を受けた8万5,866人（男性：49.0％、平均47.0±11.5歳）。「毎食後」、「少なくとも1日1回」、「1日1回未満」の3群の基準に従って歯磨き習慣を調べた。歯磨き頻度ごとのオッズ比は、二項ロジスティック回帰を用い、年齢、性別、BMI、生活習慣、喫煙、飲酒、歩行時間、睡眠時間で調整後、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症、慢性腎臓病の有病率から算出した。　主な結果は以下のとおり。・各心血管疾患リスク因子の有病率は以下であった（毎食後群、少なくとも1日1回群、1日1回未満群）。高血圧症 　（13.3％、17.9％、31.0％）糖尿病　　 （3.1％、5.3％、17.4％）脂質異常症 （29.0％、42.1％、60.3％）高尿酸血症 （8.6％、17.5％、27.2％）慢性腎臓病 （3.8％、3.1％、8.3％）・「1日1回未満群」は、「毎食後群」よりも糖尿病（オッズ比：2.03、95％CI：1.29～3.21）および脂質異常症（オッズ比：1.50、95％CI：1.06～2.14）の有病率が有意に高かった。高血圧症、高尿酸血症、慢性腎臓病の有病率は、歯磨き頻度によって有意な差を認めなかった。

　2013年11月に発表されたAHA（米国心臓協会）の脂質異常症治療に関するガイドラインでは、動脈硬化性心血管疾患の発症リスクを有意に減少させるのはスタチンのみである、と結論付けている。その後、IMPROVE-IT試験でエゼチミブのスタチンへの上乗せ効果が認められたこともあり、臨床現場でも脂質異常症治療として、まずLDL-C低下が治療の第1選択肢となっている。しかし、LDL-Cを十分に下げても必ずしもイベント発症を完全に予防できるわけではなく、残存リスク低減のための新しい脂質異常症治療がいまだに求められており、たとえばAPOC3やLPAをターゲットにしたアンチセンス療法の治験が進みつつある。　Dewey氏らは、LPLを阻害することで中性脂肪濃度を上昇させる作用があるANGPTL4に機能喪失型の変異があるときにTG濃度が下がることを、4万2,930人を対象にエクソームシーケンスを行うことで調べ、さらに心血管系リスクも低下することを示した。また、この研究ではANGPTL4を低下させる抗体医薬をマウスおよびサルに対して投与し、TG濃度が下がることを確認している。　一方で、Angptl4のノックアウトマウスではTG濃度は下がるものの、高脂肪食を与えた場合には、小腸由来のリンパ管や腸間膜リンパ節に乳糜腹水を伴う脂肪肉芽腫様の炎症を起こし、寿命が短くなることが報告されており1）、本研究においても抗体医薬投与を受け、高脂肪食を与えられたマウスにおいて、脂肪を蓄積したツートン型巨細胞および腸管リンパ節の腫脹を認めている。　さらに、サルでもメスにおいてのみではあるが、腸管リンパ節に脂肪の蓄積を認めている。ANGPTL4に機能喪失型の変異を有する被験者のカルテ調査をした限りでは、腹部その他のリンパ関連疾患は見つからなかった、ということであるが、今後薬剤の開発が進んでいく中では、同様の副作用が出現しないか注目する必要があるだろう。　また、ターゲット遺伝子や蛋白の発現量を下げるための手法として、アンチセンスや抗体医薬は比較的開発しやすいのかもしれないが、脂質異常症があったからといって、ただちに生命の危機につながるわけではなく、逆に、薬物によって減らせるリスクがさほど大きくないことを考えた場合、高価になりがちな治療法が現実に用いられるようになるのかはやや疑問である。LPAのようにそれ自身に酵素活性などなく、遺伝子発現を抑えるしかない場合はともかく、それ以外の場合は将来的には（発見されれば、という条件付きではあるが）低分子薬が本命となるのではないか、と考えられる。

　冠動脈疾患の主要かつ古典的なリスク因子である喫煙・脂質異常症・高血圧症（3リスク）を低減することを目的とした集団ベース介入の1次予防プログラムは、疾患発症や死亡の低下に寄与する有効な手段なのか。フィンランド国立健康福祉研究所のPekka Jousilahti氏らが、同国東部住民を対象とした40年にわたる観察研究（FINRISK研究）の結果、同プログラムが冠動脈疾患死の低下に寄与したことを確認したと報告した。また、高リスクの人への2次予防および急性冠症候群の治療の介入についても分析し、それらが付加的ベネフィットをもたらしたことも確認されたという。BMJ誌オンライン版2016年3月1日号掲載の報告より。喫煙・脂質異常症・高血圧症への介入による変化と死亡への影響を調査　フィンランドでは、1950年代から食事や生活習慣の変化に伴い、冠動脈疾患死亡率の上昇がみられ、60年代後半には世界で最も同死亡率が高い国となった。とくに働き盛り世代の東部住民男性で高率だったという。そこで72年から冠動脈疾患予防プロジェクトをスタート。その主目的は、働き盛り世代男性の3リスクを低減するというもので、地域保健活動を介し行動変容を促すこと、および高リスクの人のスクリーニングと薬物治療をサポートするというものであった。　研究グループは94年に、介入の成果を評価。20年（72～92年）の間に死亡率は低下し、リスク因子の変化が寄与したことを報告している。　今回、同一サンプルを対象に、その後の20年間の冠動脈疾患死亡の傾向を調べ、3リスクの影響を調べた。　FINRISK研究（1972～2012年）の参加者は、30～59歳のフィンランド東部住民男女3万4,525例であった。　主要評価項目は、年齢で標準化した冠動脈疾患の予測死亡率と実際の死亡率であった。予測変化を、リスク因子データ（72年から5年ごと計9回行われたサーベイ対象集団から集めたデータ）を用いたロジスティック回帰分析で算出。実死亡率を、National Causes of Death Registerから入手し分析した。直近10年の冠動脈疾患死低下、約3分の2は3リスク低減が寄与　40年の間、2007～12年に血清コレステロール値が男女共わずかに上昇していたことを除けば、3リスクの値は低下した。男性の3リスクデータは、1972年当時は喫煙52.6％、血清総コレステロール（TC）値6.77mmol/L、収縮期血圧（SBP）値147.1mmHgであったが、2012年には29.3％、5.44mmol/L、135.9mmHgにいずれも低下した。女性については、喫煙者はもともと70年代は非常に少なく11.4％であった。2002年に22％まで上昇したが、その後は低下し12年は19.4％であった。TC値は6.69から5.30mmol/Lに、SBP値は149.2から129.1mmHgに低下した。　1969-72～2012年の間に、35～64歳住民の冠動脈疾患死亡率は、男性が82％減少（10万人当たり643例から118例）、女性が84％減少（同114例から17例）していた。　研究開始当初10年間で、3リスク因子の変化が、実死亡率の低下に寄与したことが確認された。また80年代中旬以降は、予測死亡率よりも実死亡率が下回った。　直近10年のデータの分析から、死亡減少の約3分の2（男性69％、女性66％）は3リスクの変化によるもので、残る3分の1がその他の要因であることが確認されたという。　これらの結果を踏まえて著者は、「集団ベース介入の1次予防プログラムにより、冠動脈疾患の疾病負荷および死亡は低減可能である。高リスクの人の2次予防や急性冠症候群の治療が、付加的ベネフィットをもたらす」と結論している。

　アンジオポエチン様タンパク質 4をコードしているANGPTL4の機能喪失型遺伝子変異キャリアは、非キャリアと比較してトリグリセライド値が有意に低く、同変異体が冠動脈疾患の予防と関連していることを、米・マサチューセッツ総合病院のNathan O. Stitziel氏らが大規模なゲノムワイド解析を行い、明らかにした。冠動脈疾患の発症にはリポ蛋白リパーゼ（LPL）経路が重要な役割を担っており、この経路を治療により調整することで冠動脈疾患の予防につながる可能性がある。近年、冠動脈疾患リスクに影響を及ぼす低頻度コード変異体が発見され、冠動脈疾患の治療や予防のターゲットとして注目されている。NEJM誌オンライン版2016年3月2日号掲載の報告。冠動脈疾患患者約7万人、対照者約12万人のDNA遺伝子型解析を実施　研究グループは、冠動脈疾患患者7万2,868例および冠動脈疾患を有していない対照者12万770例においてDNA遺伝子型解析を行い、1万3,715個のヒト遺伝子を含む5万4,003個（マイナー対立遺伝子頻度[MAF]＞0.01％）のコード配列変異を調べるとともに、DNA配列分析により機能喪失型変異の影響を調査した。　また、心筋梗塞患者6,924例および非冠動脈疾患患者6,834例のエクソーム配列解析からANGPTL4のエクソン配列を調べ、機能喪失型対立遺伝子と血中脂質との関連を分析した。さらなるコード変異体が出現する可能性も　先行研究で、LPA遺伝子およびPCSK9遺伝子の低頻度ミスセンス変異が冠動脈疾患と関連することが示されていたが、同様の関連が確認された。また、SVEP1遺伝子の低頻度ミスセンス変異が冠動脈疾患のリスク上昇（p.D2702G；MAF：3.60％、疾患オッズ比[OR]：1.14、p＝4.2×10-10）と、ANGPTL4遺伝子の低頻度ミスセンス変異が冠動脈疾患の予防（p.E40K；MAF：2.01％、OR：0.86、p＝4.0×10-8）とそれぞれ関連していた。　ANGPTL4の機能喪失型対立遺伝子変異キャリアは、心筋梗塞患者6,934例中9例、対照6,834例中19例に認められ、機能喪失型対立遺伝子変異キャリアで冠動脈疾患のリスクが有意に低いことが明らかとなった（OR：0.47、p＝0.04）。また、ANGPTL4機能喪失型対立遺伝子キャリアは、非キャリアと比較し、LDLまたはHDLコレステロール値に有意差はなかったものの、トリグリセライド値が35％有意に低かった（p＝0.003）。　ANGPTL4はLPLを阻害することから、LPL遺伝子変異を調べた結果、冠動脈疾患のリスク増加と関連する機能喪失型ミスセンス変異（p.D36N；MAF：1.9％、OR：1.13、p＝2.0×10-4）、および冠動脈疾患の予防と関連する機能獲得型ナンセンス変異（p.S447*；MAF：9.9％、OR：0.94、p＝2.5×10-7）を同定した。　著者は、「より大きなデータセットとエクソン変異のより広範囲の解析により、冠動脈疾患のリスクと関連する、さらなるコード変異体が出現する可能性がある」と述べている。

　ヒト遺伝子研究の解析から、アンジオポエチン様4（ANGPTL4）不活性変異体は良好な脂質プロファイルと関連し、同キャリアは非キャリアに比べ、冠動脈疾患リスクが低いことが判明した。米国・Regeneron Genetics CenterのFrederick E. Dewey氏らが、4万2,930人のデータを解析した結果で、NEJM誌オンライン版2016年3月2日号で発表した。また、マウスとサルを対象としたAngptl4モノクローナル抗体の影響を調べた試験でも、同様の効果が認められたという。E40K変異体などの有無と脂質値、冠動脈疾患リスクを検証　Dewey氏らは、「DiscovEHRヒト遺伝子研究」の参加者で、主にヨーロッパ系の4万2,930人について、ANGPTL4のエクソン構造配列を調べ、血漿中トリグリセライド値低下と関連があるミスセンスE40K変異体やその他不活性変異体の有無と、脂質値との関連を分析した。　その後、冠動脈疾患の認められる1万552人とそのコントロール群2万9,223人を対象に、E40K変異体やその他不活性変異体の有無と冠動脈疾患の関連を検証した。さらに、マウスとサルを対象に、ANGPTL4ヒトモノクローナル抗体の、脂質値への影響も調べた。キャリアではトリグリセライド値が低く、HDL値は高い　結果、ANGPTL4における、E40K変異体のヘテロ接合体が確認されたのが1,661人、同ホモ接合体が17人、その他75人で13の単一対立遺伝子不活性変異体が認められた。　E40K変異体キャリアは非キャリアに比べ、トリグリセライド値が13％低く、HDL値は7％高かった。また、E40K変異体キャリアは非キャリアに比べ、冠動脈疾患発症率が有意に低かった（オッズ比：0.81、95％信頼区間：0.70～0.92、p＝0.002）。　E40Kホモ接合体キャリアは、E40Kヘテロ接合体キャリアに比べ、トリグリセライド値は有意に低く、HDL値は有意に高かった。　その他の不活性変異体キャリアも非キャリアに比べ、トリグリセライド値は有意に低く、HDL値は有意に高く、冠動脈疾患リスクは有意に低かった。　マウスとサルの検討で、Angptl4モノクローナル抗体によるトリグリセライド値の低下が認められた。　著者は、「残された課題は、ヒトにおいてANGPTL4阻害が、安全に心血管疾患リスクを低減するかどうかの確認である」とまとめている。

荒井 秀典 氏国立長寿医療研究センターはじめに米国のNHLBI（National Heart, Lung, and Blood Institute）が中心となって作成したNCEP-ATP III（National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel）のガイドラインが2001年に発表され、そのガイドラインが2004年に改訂された。心筋梗塞、脳卒中などの動脈硬化性疾患の予防のための脂質管理に関しては、本ガイドラインが作成された米国だけでなく、アジアを含め多くの国々で脂質管理のガイドラインとして使われてきたと思われる。2008年頃よりNCEP-ATP IIIの改訂版であるNCEP-ATP-IV作成に向けた作業が行われていたが、結局NHLBIはその作成を断念せざるをえなかったと聞く。その後、American College of Cardiology（ACC）とAmerican Heart Association（AHA）という米国を代表する循環器の学会が、NHLBIと共同で動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease：ASCVD）のリスクを減少させるための脂質異常症治療に関するガイドラインを2013年11月に発表した1）。そのガイドラインは、これまでのガイドラインから180度転換を図るものであった。ACC/AHAガイドラインは、脂質異常症に関する3つのcritical questions（CQ）に対する回答の形で作成されており、質の高いrandomized controlled trial（RCT）とメタ解析の論文を中心に系統的にレビューし、作成された。したがって、フォローアップ期間の短いRCTやRCTのサブ解析などは採用されていない。ACC/AHAガイドラインは、これまで数多く実施されてきたスタチンによるRCTおよびそのメタ解析の結果をもとに脂質管理の指針が出された結果となっている。このため、実臨床とは解離したガイドラインとの批判もある。メタ解析についてはCholesterol Treatment Trialists' collaborationなどのメタ解析の結果から2-4）、ハイリスク群における高用量スタチンを推奨するガイドラインとなっている。スタチンによるASCVD発症予防効果が期待できる4つのグループを同定設定されたCQに対してシステマティックレビューを行った結果、スタチン治療による多くの心血管イベント抑制を示すエビデンスおよびそのメタ解析より、治療が有益と判断される以下の4つの患者群が同定された。その4つの患者群とは、「ASCVDを有する患者（2次予防患者）」、「LDL-コレステロール（LDL-C）が190mg/dL以上の患者（続発性は除く）」、「LDL-Cが70～189mg/dLで40～75歳のASCVD既往のない糖尿病患者」、「LDL-Cが70～189mg/dL、ASCVD既往も糖尿病もない40～75歳で、10年間のASCVDリスクが7.5％以上（10年のASCVD発症リスクはPooled Cohort Equationsによる計算に基づく）の患者」である。治療方針は、図に示すようなアルゴリズムに従って決定される。まず、2次予防で75歳以下の患者に対しては高用量スタチンによる治療を行うべきであり、76歳以上の患者には中用量スタチンによる治療を行う。1次予防においては、家族性高コレステロール血症など極めて冠動脈疾患の発症リスクの高い原発性高脂血症に対する治療の必要性から、LDL-Cが190mg/dL以上で21歳以上であれば、高用量スタチン治療を行う。わが国のガイドラインにおいてもLDL-Cが180mg/dL以上ある場合には家族性高コレステロール血症の可能性が強くなるため、スタチン治療を考慮すべきであるとしているが、家族性高コレステロール血症でなければ、高用量スタチン治療を推奨しているわけではない。次に40歳から75歳までの糖尿病患者は1型、2型を問わずスタチン治療が推奨されている。なかでも10年間のASCVD発症リスクが7.5％以上の患者においては高用量スタチンが、それ以外では中用量スタチンによる治療が推奨される。4つめのグループとしては、2次予防でもLDL-C 190mg/dL以上でも糖尿病でもなくても、10年のASCVD発症リスクが7.5％以上の群であり、この基準を満たす場合にはスタチン治療の適用となる（表）。このように、治療方針決定のための判断材料としては、10年間のASCVD発症リスクを用いる以外は理解しやすく、治療を行う医師は高用量か中用量のスタチンを選べばよいということで、decision makingが容易となっている。図　動脈硬化性疾患予防のためのスタチン治療の推奨画像を拡大する表　高用量、中用量スタチンの治療対象画像を拡大するLDL-Cおよびnon HDL-Cの管理目標値は設定しない本ガイドラインでは、LDL-Cやnon HDL-Cの管理目標値を設定せず、図に示すように高用量（50％以上のLDL-C低下）あるいは中用量（30～50％のLDL-C低下）のスタチンによる治療が推奨されている。その理由は特定のLDL-Cを目標として（例えば、130mg/dL未満と100mg/dL未満でどちらのグループでよりイベント発症が少ないかなど）比較をしたRCTがないからであると説明されている。わが国の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版でも20～30％のLDL-C低下を目標とすることも考慮すると記載されており、LDL-Cの管理目標値を決定するに足るエビデンスは現状ではないことに関して異論はないが、日本の実臨床の場では管理目標値があったほうが治療しやすく、アドヒアランスを維持するためには管理目標値が必要であると考えている。したがって、動脈硬化性疾患予防ガイドラインにあるようにLDL-Cの管理目標値を考慮しながら治療にあたるというのがより実際的ではなかろうか。なお、動脈硬化性疾患予防ガイドラインではLDL-Cの管理目標を設定しているが、“脂質管理目標値は到達努力目標値である”ことも認識すべきである。すなわち、100％その値をクリアすることを求めているわけではない。また、ASCVD予防のための脂質低下治療に関しては、高用量、中用量のスタチンのみが推奨されているが、わが国の保険診療では認められていない用量が推奨されている。非常にリスクが高い場合には、高用量スタチンが選択されるであろうが、日本で認められている最大用量のスタチンを用いることになるであろう。さらに、スタチン以外の薬剤でASCVDの発症リスクを有意に減少させる、あるいはスタチンとの併用で相加的なリスク減少が得られるとのエビデンスは得られなかったとされているが、JELISやACCORD Lipidのサブ解析などのエビデンスも考慮し、わが国のガイドラインでは、スタチン以外の薬剤の使用についても妥当としている。1次予防のための包括的リスク評価本ガイドラインにおいては、米国における5つのコホート研究10年のASCVD発症リスクはPooled Cohort Equationsによる計算に基づく。年齢、性別、人種（アフリカ系アメリカ人かそれ以外）、総コレステロール、HDL-C、収縮期血圧、降圧剤内服の有無、喫煙の有無、糖尿病の有無により、その患者の10年間のASCVD発症リスクが計算される。また、生涯リスクも計算される。しかしながら、このリスクチャートをアジア人に適用することは、リスクの過大評価につながることは容易に想像できる。すでに欧米人の解析でも、NCEP-ATP IIIを適用した場合と比べて、スタチンの治療対象となる患者がかなり増加するとの試算もある。例えば、60歳以上の高齢者はほとんどがスタチンによる治療対象となるといわれている。このようにスタチン治療の適応範囲を広げることは、日本人における動脈硬化性疾患発症リスクを考えても現実的ではない。現在わが国のガイドラインでは、NIPPON DATA80を元にしたリスクチャートを用いており、これが日本人のリスク予測には妥当と考えている。ただ、死亡がエンドポイントとなっているため、今後は発症をエンドポイントとしたリスク評価手法を検討していく必要性はあろう。なおこのガイドラインでは、当然ではあるが、スタチン治療を開始する前に患者とのdiscussionが必要であると述べられており、正しい方向性である。安全性への配慮本ガイドラインでは、採用したRCTの成績に基づいて安全性に関する推奨を行っているが、特にスタチンによる糖尿病の新規発症、筋症（CK上昇を伴わないケースも多い）、認知機能低下などである。スタチンによる糖尿病の新規発症に関してはメタ解析の結果も発表されており、明らかであるが、スタチンによる心血管イベント抑制効果をしのぐものではない。また、メタ解析の結果からスタチンによる糖尿病の新規発症は用量依存性であり、スタチンの用量が少ない日本においては糖尿病の新規発症が欧米に比べ低いことが予想できる。スタチンによる糖尿病の新規発症のメカニズムは十分に明らかになっておらず、今後の検討課題である。バイオマーカーや非侵襲性検査の役割本ガイドラインにおいて、すでに述べたように年齢、性別、人種、総コレステロール、HDL-C、収縮期血圧、降圧剤内服の有無、喫煙の有無、糖尿病の有無が主要な危険因子であり、これらの危険因子により計算された10年間のASCVD発症リスクが7.5％未満の際に、高感度CRP、冠動脈のカルシウムスコア、ankle brachial index（ABI）などのバイオマーカーあるいは非侵襲性検査を用いることも考慮してよいとなっているが、そもそも慢性腎臓病（CKD）がリスクとしてカウントされておらず、日本でよく使用されている頸動脈エコーについてもエビデンスの欠如から採用されていない。頸動脈エコーについては、もちろん症例を選ぶべきではあろうが、治療の意欲やアドヒアランスを考えると有用な検査であろう。もちろん、エビデンスの蓄積をさらに進めるべきである。脂質異常症ガイドラインの今後の方向性本ガイドライン作成委員は、本ガイドラインがASCVD抑制のみにフォーカスしたガイドラインであり、脂質異常症の包括的なマネジメントのためのガイドラインではないことは認めている。したがって、今後実施すべき臨床試験について以下のように記載している。すなわち、高TG血症の治療はどうすべきか、non HDL-Cを治療ターゲットとできるか、アポB、Lp（a）、LDL粒子数などのマーカーがリスク評価に使えるか、治療方針決定のための最もよい非侵襲検査はなにか、生涯ASCVDリスクは使えるか、心不全や透析患者のなかでスタチンの恩恵を受けることができるのはどのようなグループか、スタチンによる新規糖尿病発症の長期的な影響はどうなのか、RCTから除外されているグループ（HIV患者、臓器移植患者）へのスタチンの効果はどうなのか、などである。いずれも重要なテーマであるが、RCTにそぐわないものもあり、観察研究などの結果もガイドラインに反映させるべきであろう。まとめ今回のACC/AHAガイドラインの特徴の1つは、脂質管理目標値を設定しないことである。ACC/AHAガイドラインにおける治療指針はスタチンによるRCTのみに基づいているため、LDL-Cを中心とした管理のみが強調されている点は注意が必要であり、レムナントなど他の脂質マーカーにも着目して、残余リスクの管理を考慮しながら治療にあたるべきである。今後、ガイドラインの作成は、ACC/AHAガイドラインのようにRCTのみをベースとしたものになる可能性が高いが、時間、コストなどの問題を考えると観察研究などのエビデンスもある程度は取り入れながら、ガイドラインの作成を行うことが現実的ではないかと思われる。文献1）Stone NJ et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129: S1-45.2）Baigent C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.3）Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-1681.4）Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-590.

宮内 克己 氏順天堂大学大学院 医学研究科循環器内科森野 禎浩 氏岩手医科大学 内科学講座循環器内科分野2013年秋にACC/AHAが発表したコレステロール管理ガイドラインは、臨床現場に大きな議論をもたらした。LDLコレステロールの治療目標はどうあるべきか？treat to targetか？ fire and forgetか？the lower, the betterの解釈は？最近のエビデンスも踏まえ、現時点の脂質管理のあり方を整理する。LDL-C高値による心血管疾患の発症リスク森野： 冠動脈疾患患者の2次予防において、脂質管理は重要な課題です。1989年に初のスタチン、2000年にストロングスタチンが登場したことで、われわれの脂質管理は大きく変化しました。一方、スタチンで抑制できない残存リスクも明らかとなり、新しい脂質異常症治療薬の開発も進んでいます。本誌の読者はすでに脂質管理について十分な知識をおもちと思いますが、そのうえで脂質管理をどう行うべきかについて、オピニオンリーダーとして多くのエビデンスを発信されている宮内先生にお話をうかがいながら、知識を深めていきたいと思います。宮内先生、よろしくお願いいたします。はじめにLDLコレステロール（LDL-C）に関する研究や考え方についてまとめていただけますでしょうか。宮内： LDL-Cが高ければ予後が悪く、下げれば予後が改善するというLDL-C仮説は、もともと高LDL-C血症が心筋梗塞のリスクであるという疫学研究、家族性高コレステロール血症（FH）では早発性の心筋梗塞が認められるという臨床的観察、動物にコレステロールを負荷すると粥状硬化が認められるという実験の3つが根拠となっています。ここでもう一度、近年の研究について見直してみます。疫学研究については、20代男子大学生約1,000人を30～40年追跡した米国の調査で、総コレステロール高値が心血管イベントに関与することが1993年に報告されました1）。この研究で注目されるのは、追跡後15～20年以降にイベント発現の差がみられ始めた点です。つまり、コレステロール高値が何年つづいているかの“積分”が重要であることを意味しています。このことは、家族性高コレステロール血症をみるとよくわかると思います。未治療の場合、非FHの脂質異常症では55歳で累積LDL-Cが心血管イベント発症閾値に達するのに対し、ヘテロ接合体FHでは35歳、ホモ接合体FHでは12.5歳で到達すると推定されています2）。日本の疫学調査としては、心血管疾患の既往歴のない一般住民を22年間追跡したCIRCS研究において、冠動脈疾患発症リスクが有意に増加するLDL-Cの閾値は80mg/dLであることが示されています3）。LDL-Cはthe lower, the better宮内： 次に、これまでのスタチンを用いた介入試験の結果をまとめると、2次予防も1次予防もイベント減少はLDL-C低下と相関していることは明らかです（図）4,5）。2次予防は70mg/dL、1次予防は100mg/dLまでのエビデンスが構築されています。CTT（Cholesterol Treatment Trialists'）の2010年のメタ解析では、介入前のLDL-Cにかかわらずスタチンは心血管イベンの相対リスクを22％減少させることが認められました6）。急性冠症候群（ACS）は発症後早期からアトルバスタチン80mgを投与することで、非投与群に比べ心血管イベントが有意に低下することもMIRACL試験で示されています7）。こうしたことから、2012年のESC/EAS（欧州心臓病学会/欧州動脈硬化学会）脂質異常症管理ガイドラインでは「ハイリスク患者はLDL-C 100mg/dL以下、 2次予防ハイリスク患者はLDL-C 70mg/dL以下、ACSは入院中にストロングスタチン高用量をLDL-C値に関係なく早期に使用すること」が推奨されることになったわけです。そして、2013年、ACC/AHA（米国心臓病学会/米国心臓協会）は動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease : ASCVD）予防のためのコレステロール管理ガイドラインを発表し、スタチンの有用性が期待できる4つの患者群を示したうえで、ASCVD患者にはストロングスタチンを高用量で使用すべきと、いわゆる“fire and forget”の概念を提唱したのです。森野： この、fire and forgetの考え方はさまざまな議論を呼びましたね。宮内： これまでの研究で、LDL-C値は70mg/dL以下にすべきことはわかってきたけれども、それをターゲットにすることは、裏を返せば70mg/dL以下は介入しなくてよいということになります。しかしそのようなエビデンス、つまりどこまで下げればリスクが最も小さくなるかというエビデンスはないわけです。一方で、スタチンによりLDL-Cを下げすぎても死亡率は増加しないというデータはあります。こうしたことから、目標値は設定しないという考え方がでてきたのだと思います。英国のコホート研究でも、急性心筋梗塞（AMI）発症後にスタチンを中止すると、AMI前後ともスタチン未使用者より予後が有意に悪いことが示されています8）。この結果は、まさにfire and forgetの重要性を示唆していると思います。森野： 日本では、既往があればLDL-Cに関係なく高用量スタチンを投与するという欧米の考え方に違和感をおもちの先生方は少なくないと思いますが、その背景をあらためて振り返ってみると理解しやすいですね。宮内： LDL-Cは“lipid-modifying treatment、the lower, the better”が世界の潮流となっています。図　LDL-C値と冠動脈疾患イベント発症率の関係画像を拡大する超ハイリスク患者ではLDL-Cが低下してもスタチン継続を森野： そうしますと、2次予防ではLDL-Cが正常値でも介入が必要ということでしょうか。宮内： 2012年のCTTメタ解析では、5年間で起きる心血管イベントリスクで5群に分けてみても、リスクに関係なくスタチンによるLDL-C低下に比例して心血管イベントが減少することが示されました9）。どの群でも、心血管イベント数の減少率は同じです。しかしよくみると、絶対数は、当然ながらリスクが高いほど大きいことがわかります。また、最近、IMPROVE-IT試験の結果が発表され、ACSによる入院10日以内のハイリスク患者はスタチン＋エゼチミブでLDL-C値を約55mg/dLに低下させると、スタチンのみで約70mg/dLに低下させた場合に比べ、心血管イベントのリスクが7年間で6.4％減少と、軽度ながら有意差が認められました10）。この試験は、スタチンにスタチン以外の薬剤を併用することでさらなるLDL-C低下をめざした治療の有効性が示された点で、たいへん注目されています。ただし、どのような患者群で脂質低下によるイベント減少効果が大きかったかを層別解析でみてみると、有意差が認められたのは糖尿病群と非糖尿病群の間だけでした。つまり、ACSかつ糖尿病という超ハイリスク患者ではthe lower, the betterが証明されたということです。実際は、全体でみても今回の結果はこれまでの臨床試験で示されているLDL-C低下と心血管イベント低下の直線上に乗っており、the lower, the betterを示した点で非常に価値の高い試験といえます。また、この結果を導いたのが特に超ハイリスク患者であることに大きな意義があると思います。森野： 見事にほぼ直線ですね。日本人でも、このthe lower, the betterがあてはまるでしょうか。宮内： 傾きは違うと思いますが、ほぼ直線になるという印象はもっています。これまで日本人でハードエンドポイントをめざした大規模臨床試験はありませんでしたが、現在、慢性冠動脈疾患患者を対象に積極的脂質低下療法と通常療法を比較するREAL-CAD試験が行われており、その結果が出ればはっきりすると思います。日本人でも超ハイリスク患者はthe lower, the better森野： 実際のところ、日本人の場合、LDL-Cの管理はどうすべきとお考えですか。宮内： 日本人のエビデンスには、ESTABLISH、JAPAN-ACS、COSMOS試験などがあります。前2者がACS、後者が安定型冠動脈疾患を対象に、冠動脈プラークの進展・退縮を検討した試験ですが、いずれも日本で使用可能なストロングスタチンの最大用量によりLDL-C値は80mg/dLまで低下し、プラーク退縮が認められました。代替エンドポイントですが、プラーク退縮に依存してイベントが減少することが示されており、2次予防ではスタチンの最大用量を少なくともある一定期間は用いたほうがよいと考えています。森野： 実地医家の多くが最大用量は使っていないのが現状ですね。宮内： 日本人のエビデンスがないからだと思います。森野： JAPAN-ACSでは、糖尿病群でプラークの退縮率が悪かったという結果でしたね。宮内： はい。おっしゃるとおり、糖尿病患者も非糖尿病患者もLDL-Cの低下はほぼ同じでしたが、プラーク退縮率は13％および19％で、糖尿病群が低値でした。そこで当院では、より大きなLDL-C低下により退縮率がどうなるかを検討するため、ACS患者を対象にスタチン＋エゼチミブ併用療法とスタチン単独を比較するZEUS（eZEtimibe Ultrasound Study）を行いました。IMPROVE-IT試験が発表される前のことです。結果は、LDL-Cの低下は糖尿病の有無にかかわらず併用群で大きかったのですが、プラーク退縮率は非糖尿病患者では単独群と併用群で差はなかったのに対し、糖尿病患者では併用群のほうが有意に大きいことが認められました11）。森野： ACSや糖尿病患者では、より厳格なLDL-C低下をめざすことで大きなベネフィットが得られるということですね。宮内： はい。ZEUSの結果が意味するところはIMPROVE-IT試験と同じであり、日本人でも超ハイリスク患者ではthe lower, the betterといえるのではないかと思っています。さらなるLDL-Cの低下をめざして森野： the lower, the betterということは、いったいどこまで下げればよいのでしょうか。宮内： 胎児レベルまでLDL-Cを低下させると心血管イベントを減少できるのではないかと考えられています。つまり、イベントがゼロになるLDL-Cのポイントがあって、それが胎児の値の25～29mg/dLといわれています12, 13）。そこで、LDL-Cを約30mg/dLまで低下させたらどうなるかという仮説のもと、盛んに研究が行われています。そのなかで注目されているのが、LDL-C受容体とPCSK9です。PCSK9は、周知のとおり2003年にFHの原因遺伝子として同定されたプロテアーゼで、LDL受容体と結合しこれを分解します。PCSK9があるとLDL-Cは肝臓表面のLDL受容体に結合し受容体ごと貪食されるため、LDL受容体のリサイクルが障害され血中からのLDL-C取り込みが低下、すなわちLDL-C値が増加しますが、PCSK9がないとLDL-Cのみが貪食されLDL受容体はリサイクルされて肝臓表面に戻るため血中からのLDL-C取り込みが高まり、LDL-C値が低下します。このメカニズムに着目して開発されたのがPCSK9阻害薬です。日本でも抗PCSK9モノクローナル抗体製剤の臨床開発が進んでいます。evolocumabはすでに2015年3月に承認申請がなされ、alirocumabは第III相試験を終了し、ほかにbococizumabとLY3015014はそれぞれ第II/III相および第II相試験が行われているところだと思います（CareNet.com編集部注：本記事は2015年9月発行誌より転載）。最近、evolocumabとalirocumabの長期成績が発表され、どちらもスタチンに併用することでLDL-Cを低下させ、心血管イベントを減少させることが示唆されました。この2剤の臨床試験24件、合計約1万例のメタ解析でも、全死亡、心血管死、心筋梗塞ともに約50％リスクを減少すると報告されています14）。森野： ここまでのところをまとめますと、LDL-Cの高さと持続期間の積分が重要という概念は理解しやすく、介入後もやはり10年、15年というスパンで考えなくてはならないことがよくわかりました。将来的にはストロングスタチンよりさらに強力にLDL-Cをコントロールできる時代が来ると思われますが、いまは高用量のストロングスタチンがベストセラピーであり、若年者ほどより早期に介入されるべきということですね。宮内： はい。若年といっても2次予防の患者さんは40代、30代後半になると思いますが、LDL-C値に関係なく積極的に介入すべきだと考えています。HDL-Cを増やしても心血管リスクは減らない森野： 次にHDLコレステロール（HDL-C）の話題に移りたいと思います。一般的に若年者はHDL-Cが低くLDL-Cはそれほど高くないので、薬物介入が難しいのが現状です。宮内： そうですね、特に若年者ではHDL低値が非常に影響することは事実だと思います。日本人を対象とした調査では、HDL-Cが40mg/dL以下で虚血性心疾患、脳梗塞の合併率が高いことが示されています。森野： 残存リスクとしてHDL-Cはやはり重要なのでしょうか。つまり、スタチンを十分使っていてもHDL-C低値はイベントリスクに関与するんでしょうか。宮内： その点について非常に重要な示唆を与えてくれるのが、TNT試験の事後解析です。LDL-Cで層別化した場合、70mg/dL未満であってもHDL-Cが最低5分位群は最高5分位群より心血管疾患リスクが高いことが示されました15）。やはりカットオフ40mg/dLを境に、HDLが低くなるとイベントが多くなることが明らかになっています。森野： そうすると、次のステップは介入ということになりますが、その方法はありますか。宮内： HDL-Cの増加にはコレステリルエステル転送タンパク（CETP）が重要と考えられています。簡単にいえば、HDL-CはCETPによって分解されるので、これを阻害すればHDL-Cが増え、LDL-Cを引き抜いてくれるだろうという理論になるわけです。実際、CETP阻害薬としてdalcetrapib、torcetrapib、anacetrapib、evacetrapibなどの開発が進められています。しかし残念ながら、dalcetrapibはHDL-Cが30～40％増加したものの心血管イベント抑制効果は認められず、torcetrapibもHDL-Cが増加しLDL-Cが減少したものの全死亡と心血管死が増加し、いずれも開発中止となりました。そのほか、ナイアシンやフィブラート系薬でも検討されていますが、いずれにおいても心血管イベント低下は示されていません。HDL-C低値は、確かに悪影響を及ぼしているけれども、薬物介入によってHDL-Cを増加させてもポジティブな結果は得られていない、というのが現状です。森野： CETP阻害薬の場合、HDLはmg/dLという量でみると増えていますが、働く粒子の数はむしろ減っているのではないかという議論がありますね。宮内： 賛否両論があって、現時点でははっきりした結論は出ていません。森野： LDL-Cをターゲットにして、結果としてHDL-Cが増加することがあると思いますが、それはどうなのでしょうか。宮内： 最近、スタチンやナイアシン投与によりHDL-Cが有意に増加するけれども、メタ回帰分析を行うとLDL-Cで調整したHDL-C増加はイベントリスクと関連していないことが報告されています16）。森野： ということは、スタチンで副次的にHDL-Cが増えることは意味がないと。宮内： はい。もともとその増加量は絶対値でみるとわずかですから、ポジティブな結果は出ないと思います。中性脂肪も介入の効果は確立されていない森野： 中性脂肪の管理についてはいかがでしょうか。LDL-Cと中性脂肪の両方が高い場合はどうするか、いまだに悩ましい問題です。宮内： 中性脂肪が残存リスクであることは間違いありません。当院で1984～1992年に血行再建を行った連続症例を約11年追跡したところ、試験開始時の空腹時中性脂肪値が心血管死と有意に関連しており17）、200mg/dLがカットオフであることが推察されました。実はPROVE IT-TIMI22試験の事後解析でも、LDL-C 70mg/dL未満の症例のみでは中性脂肪200mg/dL以上で200mg/dL未満よりACS後30日以内の心血管イベントリスクが有意に高いことが報告されています18）。これらの結果から、2次予防における中性脂肪のカットオフ値は200mg/dLと考えられます。ただし、介入試験のデータはほとんどないのが現状です。唯一、ポジティブな結果が得られているのは高リスク2型糖尿病患者を対象としたACCORD試験で、中性脂肪204mg/dL以上かつHDL-C 34mg/dL以下の患者のみフィブラート併用の有効性が認められました19）。森野： そうしますと、HDL-Cも中性脂肪も残存リスクとしての価値があることはわかっているけれども、薬物介入の有効性は証明できていないので、脂質管理において重要なのは、やはりスタチン高用量といえるわけですね。宮内： ええ。ただし、運動と食事療法が重要であることはいうまでもありません。脂肪酸の重要性と介入の可能性森野： 食事療法といえば、最近は脂肪酸がたいへん注目されています。現在、宮内先生が中心となり大規模介入試験も進行中ですが、その話題も含め脂肪酸に関する知見をまとめていただけますか。宮内： 脂肪酸が注目されるきっかけになったのは、全国11保健所を拠点に多くの医療機関が共同で行っている長期コホート研究（JPHC研究）です。この研究は、心血管疾患と癌の既往のない40～59歳の日本人約41,000人を1990年～2001年まで追跡したもので、魚食に由来するn-3系脂肪酸摂取が2.1g/日と多い群は、少ない群（0.3g/日）に比べCHD発症リスクが有意に低いことが示されました20）。興味深いことに、血中EPA・DHA濃度が高い方は脂質コアが小さくて線維性皮膜が厚く、プラーク破綻を生じにくい性状であることもわかってきました。また、久山町研究でも、血清EPA/AA比は心血管疾患発症や死亡の有意な危険因子であることが示されました。血清EPA/AA比はEPA摂取量に依存することから、やはりEPAを多く摂取するとイベントが少ないといえると思います。では介入したらどうなるか。動物実験では、ApoE欠損マウスに西洋食または西洋食＋EPAを13週間投与すると、動脈硬化病変は後者が前者の1/3と有意に少ないことが認められました。経皮的冠動脈形成術（PCI）を施行した脂質異常を合併する安定狭心症またはACS患者を対象にスタチンまたはスタチン＋高純度EPAを投与しプラークの性状を検討した報告では、9か月後、スタチン単独群に比べEPA併用群で線維性被膜厚の有意な増加、脂質性プラークの角度と長さの有意な減少が認められ、EPAは不安定プラークを安定化することが示されています。さらに、JELIS（Japan EPA Lipid Intervention Study）でも、冠動脈疾患の既往歴のある患者はスタチン＋EPA併用により非併用と比べ心血管イベントが19％有意に減少することが認められ、その後の解析でも血漿EPA/AA比が高い群ほど冠動脈イベントの発症リスクは低く、1番高い群（血漿EPA/AA比1.06以上）は1番低い群（血漿EPA/AA比0.55以下）に比べ、突然心臓死または心筋梗塞の発症リスクが42%有意に低下することが示されました。これらの結果を踏まえ、現在、RESPECT-EPA試験が行われています。慢性冠動脈疾患患者約4,000例を対象に、対照群（通常治療）とEPA群（通常治療＋高純度EPA製剤追加投与）にランダムに割り付けし、心血管イベント抑制効果を比較検討するもので、EPA/AA比とイベント発症との関連も検証する予定です。森野： たいへん興味深い試験で、結果が楽しみです。いまおっしゃったようなデータに基づいて考えると、魚を食べるという日本の食習慣が変化してきていることに危惧を感じますね。これは食育という学校教育の課題ではないかと常々思っています。宮内： 私も同じ意見です。教育、文化の見直しは非常に重要だと感じています。脂質管理で重要なのはー今後の課題森野： 最後に、循環器医に必要な知識としてなにかメッセージをお願いいたします。宮内： わが国における現在の動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは、2次予防におけるLDL-Cの管理目標値が100mg/dL未満と設定されていますが、根拠となる国内の大規模臨床試験はありませんし、しかも層別化されていないので不十分だと考えています。また、1次予防でいうところのハイリスク、すなわち糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患については特に考慮すべきと思います。これらハイリスク群は、1次予防においてLDL-C 120mg/dL未満と設定されていますが、2次予防と同じように扱い、スタチンの使用や生活習慣の改善に対する介入が大切だと思います。こうしてあらためて振り返ってみますと、繰り返しになりますが、食育をはじめとした教育の問題が重要で、今後は若い人に対してどのように啓発していくかも大きな課題といえるでしょうね。森野： 本日は「脂質管理のいまを整理する」というテーマで宮内先生とお話をしてきました。LDL-C、HDL-C、中性脂肪、そして脂肪酸と幅広くレビューしていただき、脂質管理についての知識を整理するとともに、現在のわが国における脂質管理の問題点や課題も認識できたのではないかと思います。宮内先生、ありがとうございました。文献1）Klag MJ et al. N Engl J Med 1993; 328: 313-318.2）Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013; 34: 3478-3490a.3）Imano H et al. Prev Med 2011; 52: 381-386.4）Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004; 9: 269-279.5）LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352: 1425-1435.6）CTT Collaboration. Lancet 2010; 376: 1670-1681.7）Schwartz GG et al. JAMA 2001; 285: 1711-1718.8）Daskalopoulou SS et al. Eur Heart J 2008; 29: 2083-2091.9）CTT Collaboration. Lancet 2012; 380: 581-590.10）Cannon CP et al. N Engl J Med 2015; 372: 2387-2397.11）Nakajima N et al. IJC Metab Endocr & Endocrine 2014; 3: 8-13.12）清島 満ほか. 臨床病理 1988; 36: 918-922.13）Blum CB et al. J Lipid Res 1985; 26: 755-760.14）Navarese EP et al. Ann Intern Med 2015; 163: 40-51.15）Falk E et al. N Engl J Med 2007; 357: 1301-1310.16）Hourcade-Potelleret F et al. Heart 2015; 101: 847-853.17）Kasai T et al. Heart 2013; 99: 22-29.18）Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 724-730.19）ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010; 362: 1563-1574.20）Iso H et al. Circulation 2006; 113: 195-202.

　日本初の抗PCSK9（ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）抗体として、高コレステロール血症治療薬「レパーサ皮下注」（一般名：エボロクマブ）が1月に製造承認を取得した。本剤の適応となる患者は、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）で効果不十分な、家族性高コレステロール血症（FH）または高コレステロール血症の患者である。では、心血管イベントのリスクが高い患者とはどのような患者なのだろうか。2月8日、都内で開催されたプレスカンファランス（主催：アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社）より、中村 正人氏（東邦大学医療センター大橋病院循環器内科 教授）の講演をご紹介する。動脈硬化疾患の動向　動脈硬化による心疾患や脳梗塞が増加傾向にある中、致死的イベントにつながる不安定プラークの理解が進んでいる。しかし、不安定プラークから致死的イベントの予測は困難である。一方、プラークの進展が急激だとリスクが高いことが示唆されており、不安定なプラークを検出するよりも、リスクの高い患者を同定するほうがメリットが大きい、と中村氏は述べた。リスクの高い症例とは？　これまでに、大規模研究により、複数の血管床にアテローム血栓症を有するpolyvascular disease、糖尿病、慢性腎臓病（CKD）、急性冠症候群（ACS）がリスク因子として挙げられている。これらの因子に加えて、これまで注目されていなかった因子として、家族性コレステロール血症（FH）が挙げられる。　FHヘテロ接合体はポピュラーな遺伝子疾患であり、北陸地方における調査では、LDLR変異またはPCSK9変異を有するFHヘテロ接合体患者は199人に1人であった。しかし、わが国でのFHの診断率は1%未満と低く、ほとんど診断されずにいると中村氏は指摘した。また、国内の研究において、ACS患者の少なくとも7～8人に1人がFHヘテロ接合体患者であることが示唆されている。　FHが見過ごされている理由として、中村氏は、急性心筋梗塞発症直後にLDL値が低下してしまっていること、スタチンの普及により疾患がマスクされていること、ルーチンでの診断（アキレス腱厚と家族歴の確認）が軽視されていることを挙げた。スタチン高用量でもリスクが残存　冠動脈疾患による死亡リスクを減少させるには、コレステロールの低下が最も寄与が大きいことが米国の研究で示唆されている。しかしながら、スタチン高用量を用いても、依然としてリスクが残存している。中村氏は、「ハイリスクの患者の治療において最も有効かつ確実な方法はLDLを低下させることである」と述べ、「抗PCSK9抗体という新しい選択肢が増えることは治療に有益である」と期待を示した。

　大腸新生物とアテローム性動脈硬化はどちらも内臓脂肪蓄積によって生じうる。しかし、進行期大腸がんと心血管/脳血管疾患との関連は不明である。東京大学の山地 裕氏らは、わが国における入院患者の全国データベースを用いて、肥満・代謝性疾患との関連からみた大腸がんと血管疾患との関連性を、非心臓性の胃がん患者（肥満・代謝性疾患に関連がないと考えられる）を基準として検討した。その結果、肥満と代謝性疾患は、胃がんと比べて大腸がんとの関連が強かったが、冠動脈疾患は大腸がんと逆相関していた。Digestive Diseases and Sciences誌オンライン版2016年2月1日号に掲載。　著者らは、DPC（Diagnosis Procedure Combination）データから大腸がん5万4,591例、胃がん1万9,565例の患者を同定した。本データは、性別、年齢、BMI、喫煙状況、併存疾患、薬物治療データ（高血圧、糖尿病、高脂血症、冠動脈疾患、脳卒中）を含んでおり、これらの横断的なデータを多変量解析により比較した。　主な結果は以下のとおり。・女性、BMI高値、高血圧（オッズ比[OR] 1.11、95％CI：1.07～1.15、p＜0.0001）、糖尿病（OR 1.17、95％CI：1.12～1.23、p＜0.0001）は、胃がんに比べて大腸がんとの関連が強いことが、多変量ロジスティック回帰分析で示された。・喫煙、アスピリン使用（OR 0.85、95％CI：0.79～0.92、p＜0.0001）、冠動脈疾患（OR 0.90、95％CI：0.86～0.95、p＝0.0001）は、大腸がんと逆相関していた。

1 疾患概要■ 概念・定義ネフローゼ症候群は高度の蛋白尿（3.5g/日以上）と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）を示す疾患群であり、腎臓に病変が限局するものを一次性ネフローゼ症候群、糖尿病や全身性エリテマトーデスなど全身疾患の一部として腎糸球体が障害されるものを二次性ネフローゼ症候群と区別する（表1）。ネフローゼ症候群には浮腫が合併し、高コレステロール血症を来すことが多い。ネフローゼ症候群の診断基準を表2に示す。また、治療効果判定基準を表3に示す。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する■ 疫学新規発症ネフローゼ症候群は、平成20年度の厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の調査では年間3,756～4,578例の新規発症があると推定数が報告されている。日本腎生検レジストリーの中でネフローゼ症候群を示した患者の内訳は図1に示すように、IgA腎症を含めると一次性ネフローゼ症候群が2/3を占める。二次性ネフローゼ症候群では糖尿病が多く、ループス腎炎、アミロイドーシスが続く。ネフローゼ症候群を示す各疾患の発症は、図2に示すように年齢によって異なる。15～65歳ではループス腎炎、40歳以上で糖尿病、アミロイドーシスが増加する。図2に示すように一次性ネフローゼ症候群は、40歳未満では微小変化型（MCNS）が最も多く、60歳以上では膜性腎症（MN）が多くなる。巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）は全年齢を通じて発症する。画像を拡大する画像を拡大する■ 病因ネフローゼ症候群において大量の蛋白尿が出るときには、糸球体上皮細胞（ポドサイト）が障害を受けている。MCNSの場合には、この障害に液性因子が関連している可能性が示唆されているが、その因子はいまだ同定されていない。FSGSは、ポドサイトを構成するいくつかの遺伝子の異常が同定されており、多くは小児期に発症する。特発性のFSGSは成人においても発症するが、原因は不明である。MNの原因の1つに、ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体の存在が証明されており、ポドサイトに発現するPLA2Rに結合して抗原抗体複合物を産生することが示されている。MPGNは糸球体基底膜の免疫複合体の沈着位置によってI、II、III型に分類される。I型の原因は、補体の古典的経路による活性化が原因と考えられている。III型も同じ原因との説があるが、まだ明確にはわかっていない。II型は補体成分に対する、後天的な自己抗体が産生されることによるとされている。最近、MPGNはC3腎症として定義され、C3が主として糸球体に沈着する腎症群とする考え方に変わってきた。■ 症状1）浮腫ネフローゼ症候群には浮腫を合併する。浮腫の発症機序を図3に示す。画像を拡大する浮腫の発生には2つの仮説がある。循環血漿量不足説（underfill）と循環血漿量過剰説（overfill）である。underfill仮説は、低アルブミン血症のために、血漿膠質浸透圧が低下するとStarlingの法則に従い水分が血管内から間質へ移動することにより循環血漿量が低下する。その結果、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）や交感神経系が活性化され、二次的にNa再吸収を促進し、さらに浮腫を増悪するとされる。2つ目はoverfill仮説であり、遠位尿細管や集合管におけるNa排泄低下・再吸収の亢進が一次的に生じて、Na貯留により血管内容量が増加した結果、静水圧が高まり浮腫を生じるというものである。この原因に、糸球体から大量に漏れてくるplasminなどの蛋白分解酵素が、遠位尿細管や集合管に存在する上皮Naチャネルの活性化に関連し、Na再吸収が亢進するとの報告もある。低アルブミン血症が徐々に進行する場合には膠質浸透圧勾配はほとんど変化しないこと、ネフローゼ症候群患者では必ずしもRAS活性化がみられないことなど、underfill仮説に反する報告もあり、とくに微小変化型ネフローゼ症候群の患者が寛解する際、血清アルブミン値が上昇する前に浮腫が改善し始めるという臨床的事実は、overfill仮説を支持するものである。浮腫成立の機序は必ずしも単一ではなく、症例ごと、また同じ症例でも病期により2つの機序が異なる比率で存在するものと思われる。2）腎機能低下ネフローゼ症候群では腎機能低下を来すことがある。MCNSでは低アルブミン血症による腎血漿流量の低下から、一過性の腎機能低下はあっても、通常腎機能低下を来すことはない。それ以外の糸球体腎炎では、糸球体障害が進めば腎機能の低下を来す。3）脂質異常症肝臓での合成亢進と分解の低下から、高LDLコレステロール血症を来す。■ 予後MCNS、FSGS、MNの治療後の寛解率を図4に示す。画像を拡大するMCNSは2ヵ月以内に85％が完全寛解する。FSGSは6ヵ月で約45％、1年で約60％が完全寛解する。MNは6ヵ月では30％しか完全寛解しないが、1年で60％が完全寛解する。平成14年度厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の報告で、膜性腎症と巣状糸球体硬化症に関する予後調査の結果が報告されている。膜性腎症1,008例の腎生存率（透析非導入率）は10年で89％、15年で80％、20年で59％であった。巣状糸球体硬化症278例の腎生存率は10年で85％、15年で60％、20年で34％と長期予後は不良であった。2 診断　（病理所見）ネフローゼ症候群の診断自体は尿蛋白の定量と血清アルブミン値、血清総蛋白量を測定することにより行うことができる。しかし、実際の治療に関しては、二次性ネフローゼ症候群を除外した後、腎生検によって診断をする必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 浮腫に対する治療浮腫に対しては、利尿薬を使用する。第1選択薬としてループ利尿薬を使用する。効果がみられない場合には、サイアザイド系利尿薬を追加する。それでも効果のない場合や、低カリウム血症を合併する場合には、スピロノラクトンを使用する。アルブミン製剤は使用しないことが原則であるが、血清アルブミン値2.5g/dL以下で、低血圧、急性腎不全などの発症の恐れがある場合に使用する。しかし、その効果は一過性であり、かつ利尿効果はわずかである。利尿薬に反応しない場合には、体外限外濾過による除水を行う。■ 腎保護を目的とした治療1）低蛋白食ネフローゼ症候群への食事療法の有効性に十分なエビデンスはないが、摂取蛋白量を減少させることにより尿蛋白が減少することが期待できるため、通常以下のように行う。（1）微小変化型ネフローゼ症候群蛋白 1.0～1.1g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下（2）微小変化型ネフローゼ症候群以外蛋白 0.8g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下2）身体活動度ネフローゼの治療において運動制限の有効性を示すエビデンスはない。しかし、身体活動を制限することにより、深部静脈血栓のリスクが増大する。このため、入院中の寛解導入期であっても、ベッド上での絶対安静は避ける。維持治療期においては、適度な運動を勧める。3）レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬微小変化型ネフローゼ症候群を除き、尿蛋白の減少と腎保護を目的として、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、あるいはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。このとき高カリウム血症に注意する。RAS阻害薬を使用することにより、血圧が低下して、臓器障害を起こす可能性がある場合には、中止する。利尿薬との併用は、RAS阻害薬の降圧作用を増強するので注意する。アルドステロン拮抗薬を追加することにより、尿蛋白が減少する。■ 合併症の予防1）感染症の予防ネフローゼ症候群では、IgGや補体成分の低下がみられ、潜在的に液性免疫低下が存在することに加え、T細胞系の免疫抑制もみられるなど、感染症の発症リスクが高い。日和見感染症のモニタリングを行いながら、臨床症候に留意して早期診断に基づく迅速な治療が必要である。肺炎球菌ワクチンの接種を副腎皮質ステロイド治療前に行う。ツベルクリン反応陽性、胸部X線上結核の既往がある者、クオンティフェロン陽性者は、イソニアジド300mgを6ヵ月投与する。副腎皮質ステロイド・免疫抑制薬の治療と並行して投与を行う。1日20mg以上のプレドニゾロンや免疫抑制薬を長期間にわたり使用する場合には、顕著な細胞性免疫低下が生じるため、ニューモシスチス肺炎に対するST合剤の予防的投薬を考慮する。β-Dグルカン値を定期的に測定する。2）血栓症の予防ネフローゼ症候群では、発症から6ヵ月以内に静脈血栓形成のリスクが高く、血清アルブミン値が2.0g/dL未満になればさらに血栓形成のリスクが高まる。過去に静脈血栓症の既往があれば、ワルファリンによる予防的抗凝固療法を考慮する。D-dimer、FDPにて、血栓形成の可能性をモニターする。静脈血栓症由来の肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させて、血栓の状況を確認しながらワルファリン内服に移行し、PT-INRを2.0（1.5～2.5）とするように抗凝固療法を行う。肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを経静脈的に投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させる。また、経口FXa阻害薬を投与する。■ 各組織型別の特徴と治療1）微小変化型（MCNS）小児に好発するが、成人にも多く、わが国の一次性ネフローゼ症候群の40％を占める。発症は急激であり、突然の浮腫を来す。多くは一次性であるが、ウイルス感染、NSAIDs、ホジキンリンパ腫、アレルギーに合併することもある。副腎皮質ステロイドに対する反応は良好である。90％以上が寛解に至る。再発が30～70％で認められる。ステロイド依存型、長期治療依存型になる症例もあり、頻回再発型を示す場合もある。わが国で行われた無作為化比較試験にて、メチルプレドニゾロンを使用したパルス療法は、尿蛋白減少効果において、経口副腎皮質ステロイドと変わらないことが示されている。寛解導入後の治療は、少なくとも1年以上継続して行ったほうが再発が少ない。（1）再発時の治療プレドニゾロン20～30 mg/日もしくは初期投与量を投与する。患者に、検尿試験紙を持たせて、自己診断できるように教育し、再発した場合にすぐに来院できるようにする。（2）頻回再発型、ステロイド依存性、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群免疫抑制薬（シクロスポリン〔商品名：サンディミュン、ネオーラル〕1.5～3.0 mg/kg/日、またはミゾリビン〔同：ブレディニン〕150 mg/日、または、シクロホスファミド〔同：エンドキサン〕50～100 mg/日など）を追加投与する。シクロスポリンは、中止により再発が起こるリスクが高く、寛解が得られる最小量にて1～2年は治療を継続する。頻回再発を繰り返す症例や難治症例ではリツキサンを500mg/日 1回点滴静注投与することも検討する。2）巣状分節性糸球体硬化症巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis：FSGS）は、微小変化型ネフローゼ症候群（minimal change nephrotic syndrome：MCNS）と同じような発症様式・臨床像をとりながら、MCNSと違ってしばしばステロイド抵抗性の経過をとり、最終的に末期腎不全にも至りうる難治性ネフローゼ症候群の代表的疾患である。糸球体上皮細胞の構造膜蛋白であるポドシン（NPHS2）やα-アクチニン4（ACTN4）などの遺伝子変異により発症する、家族性・遺伝性FSGSの存在が報告されている。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）換算1mg/kg標準体重/日（最大60mg/日）相当を、初期投与量としてステロイド治療を行う。重症例ではステロイドパルス療法も考慮する。（2）ステロイド抵抗性4週以上の治療にもかかわらず、完全寛解あるいは不完全寛解I型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合は、ステロイド抵抗性として以下の治療を考慮する。必要に応じてステロイドパルス療法3日間1クールを3クールまで行う。a）ステロイドに併用薬として、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白が1g/日未満に減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。b）ミゾリビン 150 mg/日を1回または3回に分割して投与する。c）シクロホスファミド 50～100 mg/日を3ヵ月以内に限って投与する。シクロホスファミドは、骨髄抑制、出血性膀胱炎、間質性肺炎、発がんなどの重篤な副作用を起こす可能性があるため、総投与量は10g以下にする。（3）補助療法高血圧を呈する症例では積極的に降圧薬を使用する。とくに第1選択薬としてACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の使用を考慮する。脂質異常症に対してHMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブ（同：ゼチーア）の投与を考慮する。高LDLコレステロール血症を伴う難治性ネフローゼ症候群に対してはLDLアフェレシス療法（3ヵ月間に12回以内）を考慮する。必要に応じ、蛋白尿減少効果と血栓症予防を期待して抗凝固薬や抗血小板薬を併用する。3）膜性腎症膜性腎症は、中高年者においてネフローゼ症候群を呈する疾患の中で、約40％と最も頻度が高く、その多くがステロイド抵抗性を示す。ネフローゼ症候群を呈しても、尿蛋白の増加は、必ずしも急激ではない。特発性膜性腎症の主たる原因抗原は、ポドサイトに発現するPLA2Rであり、その自己抗体がネフローゼ症候群患者の血清に検出される。PLA2R抗体は、寛解の前に消失し、尿蛋白の出現の前に検出される。特発性膜性腎症の抗体はIgG4である。一方、がんを抗原とする場合の抗体はIgG1、IgG2である。約1/3が自然寛解するといわれている。したがって、欧米においては、尿蛋白が8g/日以下であれば、6ヵ月間は腎保護的な治療のみで、経過をみることが一般的である。また、尿蛋白が4g/日以下であれば、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬は使用しない。わが国における本症の予後は、欧米のそれに比較して良好である。この原因は、尿蛋白量が比較的少ないことによる。このため、ステロイド単独投与により寛解に至る例も少なくない。通常、免疫抑制薬の併用により尿蛋白が減少し、予後の改善が期待できる。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）0.6～0.8mg/kg/日相当を投与する。最初から、シクロスポリンを併用する場合もある。（2）ステロイド抵抗性ステロイドで4週以上治療しても、完全寛解あるいは不完全寛解Ⅰ型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合はステロイド抵抗性として免疫抑制薬、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を1日1回投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白1g/日未満に尿蛋白が減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。シクロスポリンが無効の場合には、ミゾリビン 150 mg/日、またはシクロホスファミド 50～100 mg/日の併用を考慮する。リツキサン500mg/日 1回を、点滴静注することにより寛解することが報告されており、難治例では検討する。（3）補助療法a）高血圧（収縮期血圧130mmHg 以上）を呈する症例では、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。b）脂質異常症に対して、HMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブの投与を考慮する。c）動静脈血栓の可能性に対してはワルファリンを考慮する。4）膜性増殖性糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）はまれな疾患であるが、腎生検の6％を占める。光学顕微鏡所見上、糸球体係蹄壁の肥厚と分葉状（lobular appearance）の細胞増殖病変を呈する。係蹄の肥厚（基底膜二重化）は、mesangial interpositionといわれる糸球体基底膜（GBM）と内皮細胞間へのメサンギウム細胞（あるいは浸潤細胞）の間入の結果である。また、増殖病変は、メサンギウム細胞の増殖とともに局所に浸潤した単球マクロファージによる管内増殖の両者により形成される。確立された治療法はなく、メチルプレドニゾロンパルス療法に加えて、免疫抑制薬（シクロホスファミド）の併用の有効性が、観察研究で報告されている。4 今後の展望ネフローゼ症候群の原因はいまだに不明な点が多い。これらの原因因子を究明することが重要である。膜性腎症の1つの原因因子であるPLA2R自己抗体は、膜性腎症の発見から50年の歳月をかけて発見された。5 主たる診療科腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本腎臓学会ホームページ　エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014（PDF）（医療従事者向けの情報）日本腎臓学会ホームページ　ネフローゼ症候群診療指針（完全版）（医療従事者向けの情報）進行性腎障害に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けの情報）難病情報センターホームページ　一次性ネフローゼ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省「進行性腎障害に関する調査研究」エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン作成分科会. エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014.日腎誌.2014;56:909-1028.2）厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班難治性ネフローゼ症候群分科会編．松尾清一監修. ネフローゼ症候群診療指針 完全版.東京医学社；2012.3）今井圓裕. 腎臓内科レジデントマニュアル.改訂第7版．診断と治療社；2014.4）Shiiki H, et al. Kidney Int. 2004; 65: 1400-1407.5）Ronco P, et al. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 203-213.6）Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11-21.公開履歴初回2013年09月19日更新2016年02月09日

　統合失調症とビタミンDとの関連について、米国・マサチューセッツ医科大学のMathew Chiang氏らが臨床レビューを行った。Evidence-based mental health誌2016年2月号の報告。・ビタミンDがカルシウムのホメオスタシスおよび骨の健康において、重要な役割を担っていることは知られている。・ビタミンDは、日光によるUVB照射により皮膚から内因的に生成される。そして、ビタミンDは現在、脳の発達や正常な脳機能に重要な役割を有する強力な神経ステロイドホルモンであると考えられており、その抗炎症特性は、ヒトの健康のさまざまな側面に影響を与えることが知られている。・ビタミンDリガンド受容体（ビタミンDの生理学的作用の多くを仲介する受容体）は、中枢神経系を含む身体全体で見つかっている。・ビタミンD欠乏は、統合失調症など重篤な精神疾患を有する患者で一般的に認められる。・統合失調症のいくつかの環境リスク因子（誕生した季節、緯度、移住）は、ビタミンD欠乏症と関連付けられる。そして、最近の研究では、統合失調症の発症におけるビタミンDの潜在的な役割が示唆されている。たとえば、新生児のビタミンDの状態と、その後の肥満やインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症および心血管疾患の発症リスクとの関連が、統合失調症患者でよく認められている。ビタミンD欠乏が、これら代謝の問題に関連していることは明らかになっている。・生物学的メカニズムは、炎症の調節や免疫プロセスにおけるビタミンD作用と関連しており、その結果、臨床症状の発現や統合失調症の治療反応に影響する。・ビタミンD補充の潜在的なベネフィットとして、統合失調症症状の改善および統合失調症患者の身体的健康についても、今後の研究で検討されるべきである。関連医療ニュース 統合失調症、ビタミンD補充で寛解は期待できるか 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

小田倉 弘典 氏土橋内科医院はじめに臨床医が抗血小板薬を使用する機会は多い。実地医家が最低限知っておくべき薬理学的知識をおさえ、疾患ごとに、1次予防と脳心血管疾患慢性期の2次予防において、どの場面でどういった薬剤を選べばよいか、あくまで現場からの視点で概説する。抗血小板薬でおさえるべき薬理学的知識実地臨床における抗血小板薬の使い分けについて論じる前に、人の止血機構とそこに抗血小板薬がどう働くかについての理解が欠かせない。筆者は止血血栓が専門ではないが、近年抗血栓薬に注目が集まっていることから、プライマリ・ケア医としておおよそ以下のように止血機構を把握することにしている。ヒトの血管壁が傷害された場合、1次血栓（血小板血栓）→ 2次血栓（フィブリン血栓）が形成される1次血栓：血小板が活性化され凝集することで形成される2次血栓：活性化された血小板表面で凝固系カスケードが駆動し、フィブリンが生成され強固な2次血栓（フィブリン塊）が形成される動脈系の血栓（非心原性脳塞栓、急性冠症候群など）では血小板血栓の関与が大きく、抗血小板薬が有効である。静脈系および心房内の血栓（心房細動、深部静脈血栓症など）ではフィブリン血栓の関与が大きく、抗凝固薬が有効である血小板活性化には濃染顆粒から分泌されるトロンボキサンA2（TXA2）とアデノシン2リン酸（ADP）による2つの正のフィードバック回路が大きく関与するアスピリンは、アラキドン酸カスケードを開始させるシクロオキシゲナーゼ（COX）-1を阻害することで、TXA2を抑制し血小板の活性化を阻害するチエノピリジン系（クロピドグレル、チクロピジン）はADP受容体P2Y12の拮抗作用により血小板の活性化を阻害するシロスタゾールは、血小板の活性化を抑制するcAMPの代謝を阻害するホスホジエステラーゼ3を阻害することで血小板凝集を抑制する虚血性心疾患のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防古くは、Physicians’ Health Study1）において、虚血性心疾患の既往のない人へのアスピリン投与は、心血管死は減少させないものの心筋梗塞発症はアスピリン群のほうが低かったため、処方の機運が高まった時期がある。しかし、日本人の2型糖尿病患者2,539人を対象としたJPAD試験2）において、アスピリン群は対照群に比べ1次評価項目（複合項目）を減らさなかった（5.4％ vs. 6.7%）。2次評価項目（致死性心筋梗塞、致死性脳卒中）および65歳以上のサブグループ解析における1次評価項目においては、アスピリン群で有意に少なかった。日本循環器学会の『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』においても、高リスクの脂質異常症におけるイコサペント酸エチル投与の考慮が推奨度クラスI、複数の冠危険因子をもつ高齢者に対するアスピリン投与がクラスIIとされているのみである。現時点では、虚血性心疾患を標的とした抗血小板薬の1次予防は有効性が確立されておらず、65歳以上の糖尿病患者で多数の冠危険因子を有する場合以外は、投与は控えるべきと考えられる。2. 2次予防（慢性期）2009年のATT4）によるメタ解析において、心筋梗塞（6試験）または脳卒中（10試験）の既往患者に対して、アスピリン投与群は対照群と比較して1次評価項目（心筋梗塞、脳卒中、血管死）を有意に低下させたが（6.7％ vs. 8.2％、p＜0.0001）、出血性合併症は増加させなかった。一方、脳心血管イベントの既往例19,815例を対象として、アスピリンとクロピドグレルを比較したCAPRIE試験5）においては、クロピドグレルはアスピリンに比較して心血管イベントの発生を有意に抑制した（5.3% vs. 5.8%、p＝0.043）。一方、重篤な出血性イベントは、両群間で差はなかった。3. 冠動脈ステント治療後現在、日本循環器学会のガイドライン6）では、ベアメタルステント（BMS）植込み後は1か月、薬剤溶出性ステント（DES）植込み後は1年（可能であればそれ以上）のアスピリンとクロピドグレル併用療法（DAPT）が推奨されている（推奨クラスI、エビデンスレベルA）。ただし、いわゆる第二世代のDESでは遅発性血栓症リスクが低いため、DAPT期間の短縮を検証する大規模試験が現在進行中である。4. その他の抗血小板薬チエノピリジン系であるチクロピジンのアスピリンとの併用によるステント血栓予防効果は、確立したエビデンスがある。ただし、チクロピジンは肝障害や顆粒球減少などの副作用が多く、CLEAN試験7）の結果からも、アスピリンとの併用はクロピドグレルが第1選択と考えられる。プラスグレルは、クロピドグレル同様P2Y12受容体拮抗薬だが、クロピドグレルより効果発現が早く、CYP2C19の関与が少ないため、日本人に多いといわれている薬剤耐性に対しても有利と考えられている。今後の経験の蓄積が期待される。シロスタゾールは上記抗血小板薬に比べて抗血小板作用が弱いため、これらの薬剤が何らかの理由により使用困難な場合にその使用を考慮する。5. 抗凝固薬併用時2014年8月に、欧州心臓病学会（ESC）のワーキンググループから抗凝固薬併用時に関するコンセンサス文書が示され、注目されている8）。それによると、PCIを施行されたすべての抗凝固薬服用患者で、導入期には3剤併用（抗凝固薬＋アスピリン＋クロピドグレル）が推奨される。ただし、出血高リスク（HAS-BLEDスコア3点以上）かつ低ステント血栓リスク（CHA2DS2-VAScスコア1点以下）の場合はアスピリンが除かれる。その後3剤併用は、待機的PCIの場合、BMSは１か月間、新世代DESは6か月、急性冠症候群ではステントの種類を問わず6か月（ただし高出血リスクで新世代ステントの場合は1か月）を考慮するとされ、その後抗凝固薬＋抗血小板薬1剤の維持期へと移行する。この際、抗血小板薬としてはアスピリンはステント血栓症や、心血管イベント率の点で抗血小板薬2剤よりも高率であることが知られているが9）、一方、アスピリンとクロピドグレルの直接比較はないため、個々の出血とステント血栓症リスクにより決めることが必要である。施行後12か月を経た場合の長期管理については、１つの抗血小板薬を中止することが、コンセンサスとして明記されている。ただしステント血栓症が致命的となるような左主幹部、びまん性冠動脈狭窄、ステント血栓症の既往や心血管イベントを繰り返す例では、抗凝固薬＋抗血小板薬１剤を継続する必要がある。脳卒中（非心原性脳梗塞）のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防脳梗塞の既往はないが、MRIで無症候性脳梗塞（特にラクナ梗塞）が見つかった場合、日本脳卒中学会の『脳卒中治療ガイドライン2009』10）においては、「無症候性ラクナ梗塞に対する抗血小板療法は慎重に行うべきである」として推奨度はグレードC1（行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない）とされている。また最近の日本人高齢者約14,000人を対象としたJPPP試験11）では、心血管死＋非致死的脳卒中＋非致死的心筋梗塞の複合エンドポイントの5年発生率はアスピリン群、対照群で同等であった。脳卒中の1次予防に対する抗血小板薬の高度なエビデンスはまだなく、治療としては血圧をはじめとする全身的な動脈硬化予防をまず行うべきである。2. 2次予防『脳卒中治療ガイドライン2009』において、非心原性脳梗塞の再発予防にはアスピリン、クロピドグレルがグレードA、シロスタゾール、チクロピジンはグレードBの推奨度である。2014年米国心臓病協会（AHA）の虚血性脳卒中の治療指針12）では、非心原性脳梗塞、TIAに対しアスピリン（推奨度クラスI、エビデンスレベルA）、アスピリンと徐放性ジピリダモール併用（クラスI、レベルB、日本では未承認）、クロピドグレル（クラスIIa、レベルB）となっている。現時点ではアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールの3剤のいずれかのうち、エビデンス、患者の好みと状況、医者の専門性を考慮して選択すべきと考えられる。エビデンスとしては、上記のCAPRIE試験において、脳梗塞、心筋梗塞、血管死の年間発症率は、クロピドグレル単独投与群（75mg/日）が、アスピリン単独投与群（325mg/日）より有意に少なかった。またCSPS試験13）では、シロスタゾール（200mg/日、2分服）はプラセボ群に比し有意な脳卒中の再発低減効果を有し（プラセボ群に比し41.7％低減）、層別解析では、ラクナ梗塞の再発予防に有効であった。日本で行われたCSPS214）ではアスピリンとシロスタゾールの比較が行われ、脳梗塞再発抑制効果は両者で同等であり、出血性合併症がシロスタゾールで少ないことが報告されている。副作用として、アスピリンによる消化管出血、クロピドグレルによる肝障害、シロスタゾールによる頭痛、頻脈はよく経験されるものであり、これらとコストなどを考えながら選択するのが適切と考える。末梢血管疾患のエビデンス・ガイドライン下肢虚血症状（間歇性跛行）の治療と併存するリスクの高い心血管イベント予防とに分けて考える。下肢虚血症状に対する効果のエビデンスとしてはシロスタゾールおよびヒスタミン拮抗薬があることから、本邦および米国のガイドラインでは、まずシロスタゾールが推奨されている15）。心血管イベントの予防については、上記記載を参照されたい。現時点における抗血小板薬の使い方の実際以上をまとめると、虚血性心疾患、脳卒中ともに、1次予防に有効であるというアスピリンのエビデンスは確立されておらず、現時点では慎重に考えるべきであろう。また、2次予防に関しては、冠動脈ステント治療後の一定期間はアスピリンとクロピドグレルが推奨されるが、ステント治療後以外の虚血性心疾患および非心原性脳塞栓では、抗血小板薬いずれか1剤の投与が推奨されている。その際、複合心血管イベントの抑制という点で、クロピドグレルあるいはシロスタゾールがアスピリンを上回り出血は増加させないとのエビデンスが報告されている。現時点では、状況に応じてクロピドグレルあるいはシロスタゾールの使用が、アスピリンに優先する状況が増えているかもしれない。一方、アスピリンは上記以外にも虚血性心疾患、非心原性脳塞栓の2次予防に関して豊富なエビデンスを有する。またコストを考えた場合、アスピリン100mg1日1回の場合、1か月の自己負担金は50.4円（3割負担）に対し、クロピドグレル75mg1日1回の場合は2,475円とかなり差がある（表）。また、各抗血小板薬の副作用として、アスピリンは消化管出血、クロピドグレルは肝障害、シロスタゾールは頭痛と頻脈に注意すべきである。一律な処方ではなく、症例ごとにエビデンス、副作用（出血）リスク、医師の経験、コストなどを考慮に入れた選択が適切と考えられる。さらに、抗血小板薬2剤併用をいつまでつづけるか、周術期の抗血小板薬の休薬をどうするかといった問題に関しては、専門医とプライマリ・ケア医との連携が不可欠である。こうした問題に遭遇した際に情報共有が円滑に進むように、日頃から良好な関係を保つことが大切であると考える。表　抗血小板薬のコスト画像を拡大する文献1）Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.2）Ogawa H et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2134-2141.3）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）.4）Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860.5）CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.6）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 安定冠動脈疾患における待機的PCIのガイドライン（2011年改訂版）.7）Isshiki T et al. Clopidogrel trial in patients with elective percutaneous coronary intervention for stable angina and old myocardial infarction (CLEAN). 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JAMA 2014; 312: 2510-2520.12）Kernan WN et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-2236.13）Gotoh F et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 147-157.14）Shinohara Y et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010; 9: 959-968.15）Rooke TW et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-2045.

　アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社（本社：東京、代表取締役社長：高橋栄一）とアステラス製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長：畑中好彦）は、アステラス・アムジェン・バイオファーマが2016年1月22 日、高コレステロール血症治療薬エボロクマブ（遺伝子組換え）（商品名：レパーサ皮下注）について、厚生労働省より製造販売承認を取得した旨発表した。　エボロクマブはヒト IgG2 モノクローナル抗体で、ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型（PCSK9）を阻害する。PCSK9 は、LDL-Cを血中から取り除く肝臓の働きを低下させるタンパク質。心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA 還元酵素阻害剤（スタチン）で効果不十分な、家族性高コレステロール血症（FH）または高コレステロール血症を効能・効果とした皮下注射剤である。　複数の国内第III相試験において、スタチンなどの脂質低下療法にエボロクマブを追加したところ、LDL-C値の顕著な低下がみられた。心血管系リスク及びLDL-C値の高い日本人患者を対象とした第III相試験 YUKAWA-2試験では、異なる1日用量のアトルバスタチン併用下で、エボロクマブ投与群（140mg を2週間に1回または420mgを 4週間に1回）とプラセボ投与群を比較したところ、12週時点および10週と12週時点の平均のLDL-Cのベースラインからの低下率は67％～76％であった。エボロクマブ投与群で2％を超えて認められた有害事象は、鼻咽頭炎（エボロクマブ投与群16.8％、プラセボ投与群17.8％）、胃腸炎（エボロクマブ投与群3.0％、プラセボ投与群1.0％）および咽頭炎（エボロクマブ投与群、プラセボ投与群共に2.5％）であった。　家族性高コレステロール血症ホモ接合体（HoFH）の患者を対象とした国際共同非盲検単群試験 TAUSSIG試験では、LDL-Cのベースラインからの低下率は約23％であった。エボロクマブ投与患者で5％を超えて認められた有害事象は、鼻咽頭炎（9.0％）およびインフルエンザ（7.0％）であった。効能・効果家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症、ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA 還元酵素阻害剤で効果不十分な場合に限る。効能・効果に関連する使用上の注意（1）適用の前に十分な診察及び検査を実施し、家族性高コレステロール血症又は高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。（2）家族性高コレステロール血症以外の患者では、冠動脈疾患、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患、糖尿病、慢性腎臓病等の罹患又は既往歴等から、心血管イベントの発現リスクが高いことを確認し、本剤投与の要否を判断すること。用法・用量●家族性高コレステロール血症へテロ接合体及び高コレステロール血症：通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として140mgを2週間に1回又は420mgを4週間に1回皮下投与する。●家族性高コレステロール血症ホモ接合体：通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組み換え）として420mgを4週間に1回皮下投与する。効果不十分な場合には420mgを2週間に1回皮下投与できる。なお、LDL アフェレーシスの補助として本剤を使用する場合は、開始用量として420mgを2週間に1回皮下投与することができる。用法・用量に関連する使用上の注意HMG-CoA 還元酵素阻害剤と併用すること。［日本人における本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。］アステラス製薬　プレスリリースはこちら（PDF）。

　非浸潤性乳管がん（DCIS）の閉経後女性における術後の再発予防では、アナストロゾールとタモキシフェンの効果に明確な差はなく、アナストロゾールは治療選択肢となりうることが、オーストラリア・ニューカッスル大学のJohn F Forbes氏らが行ったIBIS-II DCIS試験で示された。マンモグラフィ検診導入後の数十年間で、DCISの診断率は実質的に上昇しており、検診で検出される乳がんの約5分の1を占めるという。浸潤性乳がんの術後の再発予防では、第3世代アロマターゼ阻害薬はタモキシフェンよりも有効性が高いとされるが、DCISにおけるアナストロゾールの優越性は確証されていなかった。Lancet誌オンライン版2015年12月11日号掲載の報告。2剤の再発予防効果をプラセボ対照試験で比較　IBIS-II DCIS試験は、閉経後DCIS女性に対する術後の再発予防におけるアナストロゾールとタモキシフェンの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験（英国がん研究所などの助成による）。　対象は、年齢40～70歳、エストロゲンもしくはプロゲステロン受容体が陽性で、割り付け前の6ヵ月以内にDCISと診断され、乳房温存術を施行された閉経後女性であった。1mm以内の微小浸潤がんは許容された。　被験者は、アナストロゾール（1mg/日）＋プラセボ、またはタモキシフェン（20mg/日）＋プラセボを5年間経口投与する群に無作為に割り付けられた。放射線照射は各施設の基準に従って施行することとした。　主要評価項目は、DCISの再発、対側乳房の新規病変などを含むすべての再発とした。治療割り付け情報は統計解析者だけに知らされ、データを解析に含めることへの同意を取り消した患者を除く、全割り付け対象患者を解析の対象とする修正ITT解析が行われた。　2003年3月3日～12年2月8日に、14ヵ国236施設に2,980例が登録され、アナストロゾール群に1,449例、タモキシフェン群には1,489例が割り付けられた。NSABP B-35試験と一致する結果　年齢はアナストロゾール群が60.4歳、タモキシフェン群は60.3歳、BMIは両群とも26.7、初潮年齢は両群とも13.0歳、第1子出産年齢は両群とも24.0歳であった（いずれも中央値）。喫煙者はそれぞれ34％、33％で、ホルモン補充療法は47％、44％、子宮摘出術は21％、22％が受けており、放射線照射は両群とも71％に施行された。腫瘍径は両群とも13mmだった。　フォローアップ期間中央値は7.2年（四分位範囲：5.6～8.9）であり、この間に144例（アナストロゾール群：67例［5％］、タモキシフェン群：77例［5％］）が再発した。　年間再発率は、アナストロゾール群が0.64％、タモキシフェン群は0.72％であった（ハザード比[HR]：0.89、95％信頼区間[CI]：0.64～1.23、p＝0.49）。アナストロゾール群はタモキシフェン群に対し非劣性であった（95％CIの上限値＜1.25）が、優越性は認めなかった（p＝0.49）。　Kaplan-Meier法による解析では、5年再発率はアナストロゾール群が2.5％、タモキシフェン群は3.0％、フォローアップ期間終了から10年後の再発率はそれぞれ6.6％、7.3％であった。　カットオフ日までに69例が死亡した（アナストロゾール群：33例、タモキシフェン群：36例）。死亡率に差はなく（HR：0.93、95％CI：0.58～1.50、p＝0.78）、特定の死因の差も認めなかった。乳がん死は4例のみで、それぞれ1例、3例であった。　有害事象の発現率は、アナストロゾール群が91％（1,323例）、タモキシフェン群は93％（1,379例）であり、両群で類似していたが、副作用プロファイルには以下のような違いがみられた。　アナストロゾール群では、骨折（9 vs.7％、p＝0.027）、筋骨格系イベント（64 vs.54％、p＜0.0001）、脂質異常症（3 vs.1％、p＜0.0001）、脳卒中（脳血管障害：1 vs.＜1％、p＝0.025、一過性脳虚血発作：1 vs.＜1％、p＝0.05）の頻度が高かった。　タモキシフェン群では、筋痙攣（2 vs.7％、p＜0.0001）、婦人科がん（子宮内膜がん：1 vs.11例、p＝0.0044、子宮がん：0 vs.5例、p＝0.027）、婦人科症状/血管運動症状（ホットフラッシュ、膣乾燥など、61 vs.69％、p＜0.0001）、深部静脈血栓（肺塞栓症は除外、＜1 vs.1％、p＝0.0011）が多くみられた。　著者は、「これらの結果は、類似の試験であるNSABP B-35試験と一致する。アナストロゾールはホルモン受容体陽性閉経後DCIS女性の治療選択肢であり、タモキシフェンが禁忌の場合は適切な治療法と考えられる」としている。

　RCT（ランダム化比較試験）というと、薬剤の比較試験を思い出す人が多いだろうが、今回のRCTは一風変わっている。対象は、脂質異常（ベースラインLDL平均値は160mg/dL）の患者、エンドポイントも通常のLDL値であるが、介入が変わっている。LDL低下の目標を達成できたときに報奨金を出すという介入である。　その報奨金も医師のみに出すか、患者のみに出すか、医師と患者双方に出すかの3群を設けた。コントロールは報奨金を出さない群である。報奨金の額は、最大で年10万円程度のようである。また、同じ病院でも患者ごとに報奨金を出したり出さなかったりすると混乱するので、ランダム化はクリニック単位で実施された（クラスター・ランダム化と呼ぶ）。　医師と患者双方に報酬を出したときに、LDL低下目標の達成率が有意に高かったという結論であった。医師のみ、あるいは患者のみに報酬を出しても、それほどLDL値は低下しなかった。これは何を意味しているだろうか。医師・患者が協力して治療に当たることにより、患者の薬物治療への遵守率が向上し、それで薬物の効果であるLDL低下をみたのではないかと思う。　こうした結論であったが、政府あるいは製薬企業が報奨金を出すのは現実的ではないし、少しモラルに欠けると思われる。健康手帳などなら可能ではないかと思うが、そうしたグッズでも同様の結論が得られるか調べてもらいたいものである。

2015年も、日常診療に役立つ情報を、記事やスライド、動画などで多数お届けしてまいりました。その中でもアクセスの高かった人気コンテンツは、何だったのでしょうか？トップ30をご紹介いたします。1位わかる統計教室第1回 カプランマイヤー法で生存率を評価するセクション1　生存率を算出する方法2位特集：アナフィラキシー 症例クイズ（1）3回目のセフェム系抗菌薬静注後に熱感を訴えた糖尿病の女性3位特集：誰もが知っておきたいアナフィラキシー（3）知っておくべき初期治療4位1分でわかる家庭医療のパール ～翻訳プロジェクトより～第16回 犬猫咬傷～傷は縫っていいの？ 抗菌薬は必要なの？5位特集：誰もが知っておきたいアナフィラキシー（1）誘因と増悪因子を整理6位CLEAR！ジャーナル四天王高齢者では、NOACよりもワルファリンが適していることを証明した貴重なデータ（解説：桑島 巖 氏）7位Dr.山本の感染症ワンポイントレクチャーQ9.急性腎盂腎炎の標準的治療期間、10～14日の根拠を教えてください。8位特集：誰もが知っておきたいアナフィラキシー（2）診断のカギ9位Dr.山本の感染症ワンポイントレクチャーQ1.急性上気道炎での抗菌薬投与は本当に不要なのでしょうか？10位Dr.山本の感染症ワンポイントレクチャーQ20.尿路感染症にアンピシリン・スルバクタム、正しいですか？11位臨床に役立つ法的ケーススタディ【ケース1】「入院拒否後、自宅で死亡。家族対応はどうすべき？」（後編）12位わかる統計教室第2回 リスク比（相対危険度）とオッズ比セクション2　よくあるオッズ比の間違った解釈13位わかる統計教室第1回 カプランマイヤー法で生存率を評価するセクション2　カプランマイヤー法で累積生存率を計算してみる14位わかる統計教室第2回 リスク比（相対危険度）とオッズ比セクション3　オッズ比の使い道15位特集：誰もが知っておきたいアナフィラキシー（4）再発予防と対応16位特集：アナフィラキシー 症例クイズ（2）海外出張中に救急搬送されたアレルギー体質の35歳・男性の例17位わかる統計教室第2回 リスク比（相対危険度）とオッズ比セクション1　分割表とリスク比18位Dr.倉原の“おどろき”医学論文第45回 急性心筋梗塞に匹敵するほど血清トロポニンが上昇するスポーツ19位Dr.山本の感染症ワンポイントレクチャーQ7.抗菌薬を投与する際、内服・点滴のどちらにするか悩むことがたびたびあります。20位診療よろず相談TV　シーズンII第10回「脂質異常症」（回答者：寺本内科歯科クリニック / 帝京大学臨床研究センター長　寺本 民生氏）Q3.LDL、下げ過ぎによるリスクは？21位特集：成人市中肺炎 症例クイズ（2）「何にでも効く薬」は本当に「何にでも効く」のか？22位CLEAR！ジャーナル四天王LancetとNEJM、同じデータで割れる解釈； Door-to-Balloon はどこへ向かうか？（解説：香坂 俊 氏）23位Dr.山本の感染症ワンポイントレクチャーQ5.インフルエンザ感染で、WBCやCRPはどのように変化するか？24位斬らレセプト ―査定されるレセプトはこれ！事例61 「初診料 休日加算」の査定25位Cardiologistへの道@Stanford第6回 会員からのリクエスト「米国医師の給与について」26位アリスミアのツボQ22. 発作性心房細動はやがてどうなるの？27位わかる統計教室第1回 カプランマイヤー法で生存率を評価するセクション4　カプランマイヤー法の生存曲線を比較する28位スキンヘッド脳外科医 Dr. 中島の 新・徒然草五十五の段　責任とってねテレビ局29位Dr.小田倉の心房細動な日々～ダイジェスト版～テレビなど健康番組を見る患者さんへの説明用資料30位患者向けスライド期外収縮の患者さんへの説明