※本論文は6月4日に撤回されました。　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、心血管疾患を有する集団で過度に大きな影響を及ぼす可能性が示唆され、この臨床状況におけるACE阻害薬やARBによる潜在的な有害作用の懸念が高まっている。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMandeep R. Mehra氏らは、国際的なレジストリに登録された入院患者8,910例（日本の1施設24例を含む）のデータを解析し、基礎疾患として心血管疾患を有するCOVID-19患者は院内死亡のリスクが高いことを示した。また、院内死亡へのACE阻害薬およびARBの有害な影響は確認できなかったとしている。NEJM誌オンライン版2020年5月1日号掲載の報告。11ヵ国169病院のデータを用いた観察研究　研究グループは、Surgical Outcomes Collaborative（Surgisphere）に登録されたアジア、欧州、北米の11ヵ国169病院のデータを用いた観察研究を行った（ブリガム＆ウィメンズ病院の助成による）。　対象は、2019年12月20日～2020年3月15日の期間に、COVID-19で入院し、2020年3月28日の時点で院内で死亡または生存退院した患者であった。　解析時に退院状況が確認できたCOVID-19患者8,910例（北米1,536例、欧州5,755例、アジア1,619例）のうち、515例（5.8％）が院内で死亡し、8,395例は生存退院した。ベースライン時に有意差がみられた背景因子　院内死亡例は生存例に比べ、高齢（平均年齢55.8±15.1歳vs.48.7±16.6歳、群間差：－7.1、95％信頼区間[CI]：－8.4～－5.7）で、白人（68.2％ vs.63.2％、－5.0、－9.1～－0.8）および男性（女性34.8％ vs.40.4％、5.6、1.3～10.0）が多く、糖尿病（18.8％ vs.14.0％、－4.8、－8.3～－1.3）、脂質異常症（35.0％ vs.30.2％、－4.8、－9.0～－0.5）、冠動脈疾患（20.0％ vs.10.8％、－9.2、－12.8～－5.7）、心不全（5.6％ vs.1.9％、－3.7、－5.8～－1.8）、心臓不整脈（6.8％ vs.3.2％、－3.6、－5.8～－1.4）の有病率が高く、COPD（6.2％ vs.2.3％、－3.9、－6.1～－1.8）や現喫煙者（8.9％ vs.5.3％、－3.6、－6.2～－1.1）の割合が高かった。　入院時の薬物療法は、院内死亡例に比べ生存例でACE阻害薬（3.1％ vs.9.0％、5.9、4.3～7.5）とスタチン（7.0％ vs.9.8％、2.8、0.5～5.1）の使用が多かった。独立のリスク因子は高齢、冠動脈疾患、心不全、喫煙など　院内死亡リスクの増加と独立の関連が認められた因子は以下のとおり。　年齢65歳超（院内死亡率：65歳超10.0％ vs.65歳以下4.9％、オッズ比[OR]：1.93、95％CI：1.60～2.41）、冠動脈疾患（10.2％ vs.冠動脈疾患のない患者5.2％、2.70、2.08～3.51）、心不全（15.3％ vs.心不全のない患者5.6％、2.48、1.62～3.79）、心臓不整脈（11.5％ vs.心臓不整脈のない患者5.6％、1.95、1.33～2.86）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（14.2％ vs.COPDのない患者5.6％、2.96、2.00～4.40）、現喫煙者（9.4％ vs.元喫煙/非喫煙者5.6％、1.79、1.29～2.47）。　院内死亡の増加には、ACE阻害薬（院内死亡率：2.1％ vs.ACE阻害薬非投与例6.1％、OR：0.33、95％CI：0.20～0.54）およびARB（6.8％ vs.ARB非投与例5.7％、1.23、0.87～1.74）の使用との関連はみられなかった。スタチンの使用（4.2％ vs.スタチン非投与例6.0％、0.35、0.24～0.52）は、ACE阻害薬と同様に、院内死亡のリスクが低かった。　また、女性は男性に比べ、院内死亡リスクが低かった（5.0％ vs.6.3％、OR：0.79、95％CI：0.65～0.95）。　著者は、「これらの知見は、COVID-19で入院した患者では、基礎疾患としての心血管疾患は院内死亡リスクの増加と独立の関連を示したとする既報の観察研究の結果を裏付けるものである」としている。

　集中治療を要する新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染患者の臨床的特徴の情報は限られている。イタリア・Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore PoliclinicoのGiacomo Grasselli氏らCOVID-19 Lombardy ICU Networkの研究グループは、同国ロンバルディア州の集中治療室（ICU）に入室した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の調査を行った。その結果、ICU入室患者の多くは高齢男性で、機械的換気を要する患者が9割近くに及び、呼気終末陽圧（PEEP）値が高く、ICU内死亡率は26％に達したことがわかった。研究の詳細は、JAMA誌2020年4月28日号で報告された。ICUベッドの利用や集中治療の提供の状況は国によって異なるが、ICU治療を要する重篤なCOVID-19患者のベースラインの特徴やアウトカムに関する情報は、地域の集団発生に対処するための取り組みの計画に従事する保健当局や政府関係者にとってきわめて重要である。確定例の9％が入室、年齢中央値63歳、82％が男性　本研究は、2020年2月20日～3月18日の期間に、ロンバルディア州の72のICUに入室したCOVID-19確定例を後ろ向きに評価した症例集積研究である（イタリアFondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinicoの助成による）。最終フォローアップ日は2020年3月25日であった。　この期間に、鼻咽頭拭い液を検体とし、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）で確定されたSARS-CoV-2感染患者は1万7,713例で、1,593例（9％）がICUに入室した。データが得られなかった2例を除く1,591例が解析に含まれ、人口統計学データと臨床データが収集された。　1,591例の年齢中央値は63歳（四分位範囲[IQR]：56～70、範囲：14～91）で、1,304例（82％）が男性であった。また、363例（23％）が71歳以上、203例（13％）は51歳未満だった。高血圧が多くCOPDは少ない、88％で機械的換気　データが得られた1,043例中、709例（68％）で1つ以上の併存疾患が認められた。最も多かったのは高血圧で、509例（49％）にみられ、次いで心血管疾患が223例（21％）、脂質異常症が188例（18％）、2型糖尿病が180例（17％）の順であり、慢性閉塞性肺疾患（COPD）は42例（4％）と少なかった。80歳以上は全例が、60歳以上は76％が、何らかの併存疾患を有していた。　呼吸補助のデータが得られた1,300例中、1,287例（99％）がICUで呼吸補助を必要とし、このうち1,150例（88％）は気管内挿管と機械的換気を、137例（11％）は非侵襲的換気を要した。また、データが得られた1,017例のPEEP中央値は14cmH2O（IQR：12～16）で、999例中887例（89％）で吸入気酸素濃度（FIO2）が50％以上であった。781例の動脈血酸素分圧（PaO2）/FIO2比中央値は160（IQR：114～220）だった。　年齢中央値（63歳）で2群に分けると、PEEP中央値は63歳以下（503例）が14cmH2O（IQR：12～15）、64歳以上（514例）も14cmH2O（12～16）であり、両群間に差は認められなかった（群間差：0、95％信頼区間[CI]：0～0）。また、FIO2中央値は63歳以下が60％（IQR：50～80）、64歳以上は70％（50～80）（群間差：－10％、95％CI：－14～－6）で、PaO2/FIO2比中央値は63歳以下が163.5（IQR：120～230）、64歳以上は156（110～205）であった（7、－8～22）。入室時27％で腹臥位換気、1％でECMO、高血圧患者は高齢　入室時に、875例中240例（27％）が腹臥位換気による治療を受け、498例中5例（1％、51～60歳が2例、61～70歳が3例）が体外式膜型人工肺（ECMO）による治療を要した。　高血圧患者（509例）は、非高血圧患者（526例）に比べ高齢であった（年齢中央値［IQR］：66歳［60～72］vs.62歳［54～68］、群間差：4、95％CI：2～6、p＜0.001）。また、高血圧患者は、PaO2/FIO2比が低かった（中央値［IQR］：146［105～214］vs.173［120～222］、中央値の群間差：－27、95％CI：－42～－12、p＝0.005）。64歳以上のICU内死亡率は36％、全体の入室期間中央値は9日　2020年3月25日の時点で、データが得られた1,581例のうち920例（58％）がICU入室中で、256例（16％）がICUから退室しており、405例（26％）はICU内で死亡した。また、ICU内死亡率は高齢患者で高かった（21～40歳：4/56例［7％］、41～50歳：16/142例［11％］、51～60歳：63/423例［15％］、61～70歳：174/596例［29％］、71～80歳：136/340例［40％］、81～90歳：11/21例［52％］、91～100歳：1/1例［100％］）。高齢患者（64歳以上、786例）は、若年患者（63歳以下、795例）に比べICU内死亡率が高かった（36％ vs.15％、群間差：21％、95％CI：17～26、p＜0.001）。ICU退室患者の割合は、若年患者のほうが高かった（11％ vs.21％、－9％、－13～－6、p＜0.001）。　2020年3月25日の時点で、ICU入室期間中央値は9日（IQR：6～13）であった（1,591例）。内訳は、ICU入室中の患者（920例）が10日（8～14）、退室患者（256例）が8日（5～12）、ICU内死亡例（405例）は7日（5～11）だった。また、高血圧の有病率は、ICU内死亡患者が退室患者よりも高かった（63％ vs.40％、群間差：23％、95％CI：15～32、p＜0.001）。　著者は、「患者の多くは、呼吸補助を要する急性低酸素性呼吸不全のためICUへ入室となった。機械的換気の割合（88％）は、最近の中国や米国からの報告（30～71％）よりも高かった」としている。

■外来NGワード「外で飲むのをやめなさい」（すでにやめている）「お酒の量を減らしなさい」（あいまいな節酒指導）「お酒をやめなさい！」（無理な禁酒指導）■解説 徒然草には、「百薬の長とはいへど、万（よろづ）の病は酒よりこそ起れ」（酒は百薬の長というが、さまざまな病気は酒から起こる）という一節があります。まったくお酒を飲まない人に比べて、“節度ある適度な飲酒”（1日平均純アルコール：20g程度）をする人のほうが死亡率が低いとの報告もありますが、飲み過ぎはさまざまな病気を引き起こすことが昔から知られています。では、なぜ人は飲み過ぎてしまうのでしょうか。原因の一つに「ストレス」が挙げられます。お酒を飲むことでストレスが緩和されるため、ストレスがあるとお酒を飲みたくなる。つまり、ストレスが多いと、アルコール多飲の悪循環に陥りやすくなるのです。そのメカニズムとして、不快感をつかさどる神経ペプチドの関与などが次第に明らかとなってきています。抗ストレス作用のある神経ペプチドY（NPY）の働きに対し、ストレスによる不快感を増大させるコルチコトロピン放出因子（CRF）の働きが上回ることで、アルコール摂取が促進されると考えられています。新型コロナ感染拡大防止の観点から、「3密」を避けるために、居酒屋やバーなどで飲む機会が減り、一人暮らしの人は孤立しやすい状況です。テレビで朝から晩まで新型コロナ情報を見ていると、ストレスが溜まり、その結果として飲酒量が増えている人がいるかもしれません。外に比べて家で飲むお酒の量が増える人の特徴として、ストレス解消の手段として飲酒をしている、安いお酒を買い込む癖がある、昼夜問わず酒を飲んでいるなどが挙げられます。この機会に飲酒習慣を見直して、楽しく節酒できるといいですね。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師最近、お酒は飲んでいますか？患者はい。外で飲めないので、家で飲んでいます。医師飲む量は、外で飲んでいたときと比べてどうですか？患者うーん、どちらかというと増えたかもしれません。医師えっ、家で飲むのに、どうしてですか？患者家だと、かなり酔っぱらうまで飲んでしまって…。医師なるほど。外で酔っぱらうと、家まで帰るのが大変ですからね。患者あとは最近、発泡酒が安かったので箱買いしてしまったんです。医師安いと、ついつい飲み過ぎてしまいますよね。患者そうなんです。血糖値も上がってきているし、何とかしないと。医師それなら、いい方法がありますよ！患者ほう、どんな方法ですか？（興味津々）医師家でも、外で飲んでいる雰囲気にするんです。健康的なおつまみを手作りしたり、水をおしゃれな容器に入れてチェイサーを準備したり。患者なるほど。医師あと、お酒は少し贅沢をして高価な物がいいですね。患者確かに、それだと勢いよくは飲めないですね。医師そして大事なのは、飲み終わる時間を決めること。もちろん、外食だと行かない日もあるので、休肝日もお願いしますね。患者ハハハ。家でも、いろいろ工夫すれば楽しくなりますね。やってみます。（うれしそうな顔）■医師へのお勧めの言葉「お酒を飲む量は、外で飲んでいたときと比べてどうですか？」「家でも外で飲むときのように、いろいろ工夫してみてはいかがですか？」1）Pleil KE, et al. Nat Neurosci. 2015 Apr;18:545-52. [Epub 2015 Mar 9].2）Clay JM, et al. Lancet Public Health. 2020 Apr 8. [Epub ahead of print]

■外来NGワード「抵抗力をつけるためにしっかり食べなさい！」（食べ過ぎてしまう）「体重が増えないようにしなさい！」（あいまいな減量指導）「お菓子を食べないようにしなさい！」（あいまいな食事指導）■解説 不要不急の外出自粛が呼び掛けられる中、家にいる時間が長くなり、「普段はそんなに食べないのに、家にいるとついお菓子などに手が伸びてしまう」と言う患者さんがいます。中には、「抵抗力をつけるためには食べたほうがよい」と誤解している人もいるようです。緊急事態宣言を受け、日本臨床栄養代謝学会（JSPEN）は、「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療と予防に関する栄養学的提言」を出しました。「生体の免疫力は栄養状態によって支えられている」として、栄養評価や低栄養患者の栄養状態改善などの指針が示されています。とくに、高齢者では微量栄養素（各種ビタミンや微量元素）の欠乏を予防することが大切です。最近の知見では、微量栄養素の欠乏が感染症の発症や重症化に関わっているとの報告もあり、食事の量だけでなく内容にも配慮する必要があります。しかし、肥満を伴う糖尿病患者さんは、体重の変動が血糖変動と深く関連しているので、食べ過ぎには注意が必要です。“やめようと思っているのにやめられない”タイプの患者さんには、「刺激統制法（先行刺激を変えることで行動の頻度を調整する方法）」を用いてみましょう。この新型コロナ対策をきっかけに、患者さんの栄養状態に合わせた“作戦”を一緒に立てることができるとよいですね。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師最近はどうお過ごしですか？患者ずっと家にいるので、体重が増えています…。医師そうですか。体重が増えた原因は何だと思いますか？患者運動できていないせいもありますが、家にいるとついつい食べちゃうんです。医師動いていないからエネルギーは余っているのに、3食きちんと食べて、おやつもついついね…。わかります。（患者の行動パターンを振り返る）患者そうなんですよ。テレビで「抵抗力をつけるために食べなさい」と言っていたので、気にせずに食べていたら、案の定です。何とかしないといけないとは思っているのですが…。医師それなら、いい方法がありますよ！患者えっ、何ですか？（興味津々）医師「余分なものを食べない作戦」を考えればいいんです。患者余分なものを食べない作戦？医師そうです。目の前にあると食べたくなるので、美味しそうなものは隠しておくことです。患者確かに、なければ食べませんものね。でも、隠した場所は覚えていますよね？医師そうなんです。だから、隠し方も大切ですね。「非常用」や「来客用」と貼っておいて、取りにくい場所に置いたりするのも一案ですよ。患者なるほど。隠し方を工夫すればいいんですね。やってみます。（うれしそうな顔）■医師へのお勧めの言葉「この機会に、余分なものを食べない“作戦”を立ててみませんか？」

■外来NGワード「不要不急の外出は控えなさい」（すでに控えている）「3密を避けなさい」（具体性に欠ける指導）「家で何か運動しなさい！」（あいまいな運動指導）■解説 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症化には、糖尿病と喫煙が関係しているとの報告があります。一般的に、血糖コントロールが不良であるとウイルスに対する抵抗力が低下し、インフルエンザなどの感染症リスクが高まることが知られていますので、COVID-19も例外ではないのでしょう。患者クラスター発生のリスクとして掲げられた「3密」という言葉は、もともとは仏教用語の「三密」です。それが、今では「換気の悪い密閉空間」（むんむん）、「多数が集まる密集場所」（ぎゅうぎゅう）、「間近で会話が発生する密接場面」（がやがや）の3つの“密”がそろった意味での「3密」として用いられています。この3密を徹底的に避けるため、不要不急の外出自粛で仕事は在宅体制になり、出掛けることもできず、運動不足になりがちです。家にいるとついつい何かをつまんでしまい、気付けば体重が増えている…なんてことにもなりかねません。そうやって患者さんの自己管理がおろそかになる前に、「もし（if）」を使った質問をしてみましょう。患者さんの運動嗜好を知ることができるかもしれません。新型コロナウイルス感染対策をきっかけに、家での運動習慣を付けられるといいですね。 ■患者さんとの会話でロールプレイ患者新型コロナウイルスの影響で、運動ができなくて…。医師皆さん、そう言っておられますね。家ではどのように過ごされていますか？患者テレビばかり見ています。以前はジムで運動していたのですが。医師そうでしたか。今はどのくらい運動していますか？患者買い物で少し歩くぐらいです。ほかはほとんど運動していません。医師なるほど。3密を避けて運動場所を確保するのは、なかなか難しいですよね。もし、家で運動するとしたら、どんな運動がいいと思いますか？患者そうですね、ラジオ体操なんかはどうでしょう？医師いいですね。テレビでは、1日に2～3回体操を放送していますから、まずは時間になったらチャンネルを変える習慣付けから始めたいですね。患者えっ、そうなんですか。知らなかったです。まずは見ることからですね。医師はい。これを機に、1番だけでなく、2番までやると、食後血糖値が改善するかもしれませんよ。家でも歩数計を着けておくと、だいたいの運動量を把握することができます。この機会に、家の大掃除をしている患者さんもいますよ。患者確かに、工夫すればいろいろできそうです。頑張ってやってみます。■医師へのお勧めの言葉「もし、家で運動するとしたら、どんな運動がいいと思いますか？」「せっかくの機会ですから、家の中を掃除してみませんか？」

　1994年にシンバスタチンの投与により心血管死亡が減少するという4S試験の報告以来スタチンによるコレステロール低下は動脈硬化性疾患の発症抑制、とくに冠動脈疾患の発症リスクを低下させてきた。しかし、最大量の強力なスタチンを用いてもコレステロール低下効果には限界があり、残余リスクの一因であった。コレステロール吸収阻害薬エゼチミブ、そしてPCSK9阻害薬の登場により、スタチンの限界を超えてコレステロールを低下することが可能となり、それに伴い心血管イベントの減少がもたらされた。しかし、薬剤の服用中止により、心血管イベントが増加することから、継続的な治療が必要であり、アドヒアランスをいかに維持するかが重要である。とくに、PCSK9阻害薬は2週間から4週間に1度の注射が必要であること、高額であることから治療への逡巡および継続が難しいとされていた。　今回のORION-10およびORION-11の2つの第III相試験の結果から、肝臓でのPCSK9産生を阻害する低分子干渉RNA（siRNA）製剤のinclisiranは、6ヵ月ごとの皮下投与によりLDLコレステロール値を約50％低下させることが認められた。また、570日という期間ではあるが、注射部位の副作用以外の重大な副作用は認められなかった。　今後長期間の投与で副作用がなければ、新たなコレステロール治療薬となり、6ヵ月に1度という期間を考えれば、注射をするという患者負担が軽減される点でアドヒアランスの向上に大きく寄与するであろう。ただ、核酸薬という新たなジャンルの薬剤であり、価格が医療経済の枠組みで許容できるかが大きな問題である。さらに、これまで核酸薬になじみのなかった生活習慣病を扱う医師の意識がどのように変わるかも、この薬剤の普及の大きな焦点である。

　従来の認知症のリスク因子に加えて、貧血がその初期のバイオマーカーであるか確認する必要がある。台湾・台北医学大学のChien-Tai Hong氏らは、台湾全民健康保険研究データベースを用いて、新規に貧血と診断された患者における認知症リスクの調査を目的とした人口ベースコホート研究を実施した。Current Alzheimer Research誌オンライン版2020年3月16日号の報告。　対象は、脳卒中による入院歴および認知症以外の中枢神経疾患・精神疾患・外傷性脳損傷・大手術・失血疾患の既往歴がない貧血患者2万6,343例。人口統計および合併症に基づいて貧血患者と1：4でマッチさせた非貧血患者を対照群とした。貧血患者の認知症リスクの評価には、対照群と比較するため、競合リスク分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・貧血患者における認知症リスクの調整部分分布ハザード比（SHR）は、1.14（95％信頼区間[CI]：1.08～1.21、p＜0.001）であった。・鉄分サプリメントを使用している患者では、未使用の患者と比較し、認知症リスクが低い傾向にあった（調整SHR：0.84、95％CI：0.75～0.94、p＝0.002）。・サブグループ解析では、女性、70歳以上および、高血圧・糖尿病・脂質異常症でない患者において、認知症と貧血との相関が認められた。　著者らは「新規の貧血診断は、認知症のリスク因子であることが示唆された。鉄欠乏性貧血患者に対する鉄分サプリメント使用は、認知症リスクを低下させる可能性がある」としている。

　脂質異常症や高血圧症は、アルツハイマー病やこれに関連する認知症（ADRD：Alzheimer's disease and related dementia）の修正可能なリスク因子である。65歳以上の約25％は、降圧薬とスタチンを併用している。スタチンや降圧薬が、ADRDリスクの低下と関連するとのエビデンスが増加する一方で、異なる薬剤クラスの併用とADRDリスクに関するエビデンスは存在しない。米国・ワシントン大学のDouglas Barthold氏らは、異なる薬剤クラスの組み合わせによるスタチンと降圧薬の併用とADRDリスクとの関連について、検討を行った。PLOS ONE誌2020年3月4日号の報告。　本研究は、米国のメディケア受給者でスタチンと降圧薬を併用する69万4,672例を分析したレトロスペクティブコホート研究（2007～14年）。スタチンと降圧薬の異なる薬剤クラスの併用に関連するADRD診断を定量化するため、年齢、社会経済的地位、併存疾患で調整したロジスティック回帰を用いた。スタチンの分類は、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンとし、降圧薬の分類は、2つのRAS系降圧薬（ACE阻害薬、ARB）、非RAS系降圧薬とした。　主な結果は以下のとおり。・プラバスタチンまたはロスバスタチンとRAS系降圧薬との併用は、非RAS系降圧薬とスタチンとの併用と比較し、ADRDリスクの低下と関連が認められた。　●プラバスタチン＋ACE阻害薬：オッズ比（OR）＝0.942（信頼区間[CI]：0.899～0.986、p＝0.011）　●ロスバスタチン＋ACE阻害薬：OR＝0.841（CI：0.794～0.892、p＜0.001）　●プラバスタチン＋ARB：OR＝0.794（CI：0.748～0.843、p＜0.001）　●ロスバスタチン＋ARB：OR＝0.818（CI：0.765～0.874、p＜0.001）・ARBとアトルバスタチンおよびシンバスタチンとの併用は、プラバスタチンまたはロスバスタチンとの併用と比較し、わずかなリスク減少と関連していたが、ACE阻害薬では関連が認められなかった。・ヒスパニック系の患者では、スタチンとRAS系降圧薬との併用は、非RAS系降圧薬の併用と比較し、リスク低下が認められなかった。・黒人患者では、ロスバスタチンとACE阻害薬との併用は、他のスタチンと非RAS系降圧薬との併用と比較し、ADRDオッズが33％低かった（OR＝0.672、CI：0.548～0.825、p＜0.001）。　著者らは「米国の高齢者では、脂質異常症の治療にプラバスタチンやロスバスタチンを使用することはシンバスタチンやアトルバスタチンより一般的に少ないが、RAS系降圧薬、とくにARBと併用することで、ADRDリスクの低下に寄与することが示唆された。ADRDリスクに影響を及ぼす血管の健康のための薬物療法が、米国のADRD患者数を減少させる可能性がある」としている。

　家族性高コレステロール血症（FH）ヘテロ接合体の成人患者の治療において、低分子干渉RNA製剤inclisiranの非頻回投与レジメンはプラセボに比べ、LDLコレステロール（LDL-C）値をほぼ半減させ、安全性プロファイルは許容範囲内であることが、南アフリカ共和国・ウィットウォーターズランド大学のFrederick J. Raal氏らによる「ORION-9試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年3月18日号に掲載された。FHは、LDL-C値の上昇と、早発性のアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスク増大を特徴とする。前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）を標的とするモノクローナル抗体は、LDL-C値を50％以上低下させるが、2～4週ごとの投与を要する。一方、inclisiranは年2回の投与により、FHヘテロ接合体成人患者においてPCSK9の肝臓での合成を阻害すると報告されている。非頻回投与の有用性を評価する無作為化試験　本研究は、FHヘテロ接合体患者の治療におけるinclisiranの非頻回投与レジメンの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2017年12月～2019年9月の期間に実施された（Medicines Companyの助成による）。　対象は、遺伝学的確認またはSimon Broome基準でFHと診断され、エゼチミブ併用の有無にかかわらず、最大許容量のスタチンを投与してもLDL-C値が100mg/dL（2.6mmol/L）以上の患者であった。被験者は、inclisiran（300mg）またはプラセボを、第1、90、270、450日に皮下注射する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、ベースラインから510日までのLDL-C値の変化率と、ベースラインから90日および540日までのLDL-C値の時間で補正した変化率の2つであった。LDL-C値が39.7％低下、プラセボとの差は－47.9ポイント　482例が登録され、inclisiran群に242例、プラセボ群には240例が割り付けられた。ベースラインの全体の平均年齢は56歳、47％が男性で、94％が白人であった。冠動脈疾患の既往は25％、糖尿病の既往は10％に認められた。　ベースラインで90％がスタチンの投与を受けており（全体の75％が高強度スタチン）、50％強がエゼチミブを併用していた。平均LDL-C値は153.1±54.0mg/dLだった。inclisiran群の91.7％、プラセボ群の96.3％が540日間の試験を完遂した。　ベースラインから510日までのLDL-C値の変化率は、inclisiran群が39.7％（95％信頼区間[CI]：－43.7～－35.7）低下したのに対し、プラセボ群は8.2％（4.3～12.2）増加し、群間差は－47.9ポイント（－53.5～－42.3、p＜0.001）であった。また、90日と540日のLDL-C値の時間平均変化率は、inclisiran群が38.1％（95％CI：－41.1～－35.1）低下したのに対し、プラセボ群は6.2％（3.3～9.2）増加し、群間差は－44.3ポイント（－48.5～－40.1、p＜0.001）だった。　ベースラインから510日までのLDL-C値の平均絶対変化量は、inclisiran群が59.0mg/dL（95％CI：－64.8～－53.2）低下したのに対し、プラセボ群は9.9mg/dL（4.1～15.8）増加し、群間差は－68.9mg/dL（－77.1～－60.7、p＜0.001）だった。　一方、ベースラインから510日までのPCSK9値の変化率は、inclisiran群が60.7％（95％CI：－64.4～－57.0）低下、プラセボ群は17.7％（13.9～21.4）増加し、群間差は－78.4ポイント（－83.7～－73.0、p＜0.001）であった。また、510日までのPCSK9値の平均絶対変化量は、inclisiran群が282.6μg/L（－297.9～－267.2）低下、プラセボ群は54.5μg/L（39.1～70.0）増加し、群間差は－337.1μg/L（－358.9～－315.3、p＜0.001）だった。　有害事象は、inclisiran群が76.8％、プラセボ群は71.7％で報告され、そのうち94.6％および91.9％は軽症～中等症であった。重篤な有害事象の頻度は、inclisiran群で低かった（7.5％ vs.13.8％）。両群で1例ずつが死亡したが、いずれも試験介入との関連はないと判定された。inclisiran群で頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎（11.6％）、注射部位反応（9.1％）、背部痛（7.1％）、上気道感染症（6.6％）、インフルエンザ感染症（5.4％）であった。　著者は、「inclisiranの大部分は、主なPCSK9産生臓器である肝臓で働くため、FH患者におけるLDL-C低下効果は抗PCSK9モノクローナル抗体製剤とほぼ同等である。最大許容量スタチン治療を受けた患者のLDL-C値を、年2回投与でほぼ半減することから、アドヒアランスを改善する可能性がある」としている。

　肝臓でのPCSK9産生を阻害する低分子干渉RNA（siRNA）製剤のinclisiranは、6ヵ月ごとの皮下投与によりLDLコレステロール値を約50％低下させることが認められた。ただし、プラセボと比較してinclisiranは穿刺部位の有害事象の発現が多かった。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのKausik K. Ray氏らが、inclisiranの2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の解析結果を報告した。これまでの研究で、inclisiranは少ない投与頻度でLDLコレステロール値を持続的に低下させることが示唆されていた。NEJM誌オンライン版2020年3月18日号掲載の報告。inclisiranの有効性をORION-10およびORION-11試験で評価　研究グループは、最大耐量のスタチン療法を受けているにもかかわらずLDLコレステロールが高値のアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者（ORION-10試験）、ならびにASCVDまたはASCVDと同等のリスクを有する患者（ORION-11試験）を対象に、inclisiran（284mg）群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。いずれも、1日目、90日目、その後は6ヵ月ごとに540日間、皮下投与した。　各試験の主要評価項目は、ベースラインから510日目までのLDLコレステロール値の変化率（プラセボで調整）と、ベースラインから90日後および最大540日までのLDLコレステロール値の時間調整済み変化率であった。inclisiranの6ヵ月ごと皮下投与で、LDLコレステロール値が約50％低下　ORION-10試験で1,561例、ORION-11試験で1,617例が無作為化された。ベースライン時の平均（±SD）LDLコレステロール値は、それぞれ104.7±38.3mg/dL（2.71±0.99mmol/L）および105.5±39.1mg/dL（2.73±1.01mmol/L）であった。　510日目に、inclisiran群ではLDLコレステロール値が、ORION-10試験で52.3％（95％信頼区間[CI]：48.8～55.7）、ORION-11試験で49.9％（46.6～53.1）低下し、時間調整済み変化率はそれぞれ53.8％（51.3～56.2）および49.2％（46.8～51.6）であった（いずれもプラセボとの比較のp＜0.001）。　有害事象は、両試験ともinclisiran群とプラセボ群で概して類似していた。穿刺部位の有害事象は、プラセボ群と比較してinclisiran群で高頻度（ORION-10試験：2.6％ vs.0.9％、ORION-11試験：4.7％ vs.0.5％）であったが、いずれも軽度であり、重度または持続性の有害事象は確認されなかった。

　動脈硬化と悪玉コレステロール増加の結びつきをよく知っている患者でも、TG（トリグリセライド、中性脂肪）値の増加は肥満者だけのものと捉えてはいないだろうかー。2020年2月21日、日本動脈硬化学会はプレスセミナー「食後高脂血症と動脈硬化」を開催。増田 大作氏（りんくうウェルネスケア研究センター センター長）が「食後高脂血症」について、矢作 直也氏（筑波大学医学医療系 准教授）が「糖尿病と動脈硬化」について講演した。TG値の増加をリポ蛋白で知る　動脈硬化に影響を及ぼす脂質の値は、健康診断を受ける人にとって気になる項目だ。増田氏によると「企業健診受診者の3分の1になんらかの脂質異常症が存在している」という。この脂質異常症の有無が動脈硬化リスクの判定材料となるわけだが、近年はコレステロール値だけではなくTG値の上昇が心血管疾患の増加因子として問題視されている。実際、将来の冠動脈疾患や脳梗塞発症の死亡予測に重要なことが、日本動脈硬化学会が発表した2017年版動脈硬化性疾患予防ガイドライン1）にも記されている。　TG値は、通常食後３時間程でピークとなり、徐々に低下して6～8時間で空腹時の値へ戻る。しかし、冠動脈疾患患者や糖尿病患者などでは、食後TG値の上昇が緩やかに続きピークが後ろ倒しとなり、8時間経過してもまだ高いことから、空腹時のTG値上昇につながる。この非空腹時（食後）TGが高値な病態は“食後高脂血症”と呼ばれ、動脈硬化を惹起するリポ蛋白の増加にもつながる。これを踏まえ同氏は「食後TG値が高くなるのは、食後にTGの多いレムナントリポ蛋白（とくに小腸からのカイロミクロンレムナント）が残っている証拠」と、話した。また、空腹時のみならず食後TG値にも心血管疾患イベントリスクとの相関が存在し、「空腹時TG値がほぼ正常でも非空腹時TG値が高い人は、レムナントリポ蛋白が蓄積している」と述べた。　次に同氏は動脈硬化リスク評価に有力なレムナントリポ蛋白の測定方法として、1）non-HDL-C、2）レムナントコレステロール3）アポB-48濃度測定の3つを挙げた。同氏はこれらの測定法について、「Non-HDLコレステロール測定はもっとも簡易的な反面、LDLコレステロールの上昇も反映するのでレムナント単独の変動がわかりにくい。レムナントコレステロール測定（RemL-C法など）は直接的定量的な評価が可能だが３ヵ月に１回しか算定ができないなどのデメリットがあり、対象者や測定タイミングに悩む医師が多い。アポB-48濃度測定は空腹時のカイロミクロンレムナントを測定するので、食生活や食材の影響を評価できる可能性があるが、まだ保険収載されていない」とそれぞれの長短について説明した。　最後に食後高脂血症を防ぐ方法として「薬物治療も重要だが、まずはThe Japan Dietのような動脈硬化を抑える食事の導入や定期的な運動が極めて重要」とコメントした。脂質異常症治療は糖尿病患者の血管に恩恵与える　糖尿病は動脈硬化性疾患の重要な危険因子であり、前述のガイドライン1）で動脈硬化性疾患の高リスクに分類されている。さらに、糖尿病患者では発症早期から血糖値のみならず脂質値、血圧値の厳格な管理を包括的に行う必要がある、とも記載されている。これらを踏まえ、矢作氏は糖尿病と動脈硬化の関係について解説した。　代表的な脂質異常症治療薬であるスタチン系薬剤では投与後早期に糖尿病に伴う心血管イベントの抑制が報告されている。一方で、インスリンを含む血糖降下薬の場合、投薬期間が5～10年程度では大血管障害に対する治療効果は乏しい。これについて同氏は「血糖降下薬の場合は、10年以上の長期経過の中でlegacy effectがみられる」と指摘した。　このような糖尿病治療の現況を前提として、同氏は指先検査を活用した糖尿病疑い症例の早期発見に努めている。東京都足立区と徳島県で、2010年10月～2017年9月に総計4,865名（希望者；ただし糖尿病治療中の人は対象外）に対して薬局での指先HbA1c検査(検体測定室)を導入したところ、糖尿病予備群疑い：701名、糖尿病疑い：515名を発見した。同氏はこの検体測定室での検査実績や既知のエビデンスを通し、「糖尿病患者の動脈硬化リスクは耐糖能異常などの前糖尿病状態から既に上昇していることが示されている。動脈硬化を予防するためには、前糖尿病の段階から早期発見、早期介入が必要である」と、締めくくった。

1 疾患概要■ 概念・定義グリコーゲン代謝経路の解糖系酵素の欠損による（表1、図）。「糖原病」は歴史的にはグリコーゲンが臓器に蓄積し腫大することから命名されたが、グリコーゲンの臓器蓄積は病型によって程度がさまざまであり、「糖原病」と呼ぶよりも｢グリコーゲン代謝異常症｣と呼ぶのが妥当であるが、本稿では従来使われている診断名を踏襲する。表1　糖原病の分類と一般的な特徴の一覧画像を拡大する図　解糖系代謝マップ画像を拡大する■ 疫学わが国における本症の発生頻度は不明であるが、肝型糖原病は約1:2万人と考えられている。最も多い病型はIX型で、その他ではI、II、III、V、VI型が多く、この6病型で全糖原病の約90％を占める。■ 病因・病態（表2）現在までに16種類の病型が知られている。解糖の目的は（1）ATPを産生、（2）グルコースを産生することであり解糖経路の障害により前者の障害は主に筋型で「エネルギー供給障害型」、後者の障害は主に肝型で「グルコース供給障害型」とに分けられる。表2　基本的な糖原病の病態生理画像を拡大する■ 症状・検査所見・治療酵素発現の臓器特異性により、一般的には症状の出方から肝型、筋型、肝筋型と大別する（表１）。本稿では糖原病の約90％を占める6病型を中心に概略を述べる。1）糖原病I型（フォン・ギールケ病）Ia型（グルコース-6-ホスファターゼ欠損）、Ib型（グルコース-6-P-トランスロカーゼ欠損）がある。Ia型が80～90％、Ib型が10～20％を占める。Ia型とIb型の症状は類似するが、Ib型では好中球減少、易感染性、炎症性腸疾患などを伴う。著明な肝腫大が認められるが脾腫は認めない。頬部がふっくらし、人形様顔貌を示す。成長障害がみられ、低身長となる。2次性の病態として血小板機能の障害による鼻出血、頬部のクモ様毛細血管拡張、高脂血症による黄色腫、高尿酸血症による痛風、尿酸結石もみられる。成人では肝腺腫およびその悪性化、 腎不全などの合併症が問題となる。糖新生、解糖の両経路からのグルコース産生が障害されるため、低血糖の程度は糖原病の中では強い。低血糖に伴い高乳酸血症、代謝性アシドーシスなども増悪する。低血糖の予防が重要で、血糖のコントロールを良好にすることで2次的な代謝異常、成長障害の改善が期待できる。頻回食が基本であるが糖原病治療乳（昼間用および夜間用）が開発されているので乳幼児期には有用である。未調理コーンスターチ療法と組み合わせることで一定の血糖維持が期待できる。Ib型の好中球減少に対してはG-CSFを用いる。高尿酸血症に対してはアロプリノールを用いる。成人になり多発性の肝腺種、悪性化を伴っているもの、内科的に代謝異常のコントロールが困難なものに対しては、肝移植が適応とされているが長期予後は不明である。2）糖原病II型（ポンペ病）発症時期により乳児型、遅発型に分けられる。乳児型は生後早期に筋緊張低下、巨舌、心拡大、肝種大がみられる。1歳前後で心不全、呼吸不全で死亡する。心電図ではPR短縮、QRSの増高、心肥大がみられる。胸部X線では著明な心拡大、心エコーでは両心室壁と心室中隔が肥厚し、左室流出路の閉塞を来す場合もある。遅発型では幼児期から成人期に主に筋力低下で発症する。心筋、肝臓の罹患は認めないか、あっても軽度である。肢帯型筋ジストロフィーと症状が類似することがあり、肢帯型筋ジストロフィーの診断症例の中に一定程度混在していると推測されている。遅発型では四肢筋力低下に比較して不釣合いに呼吸障害を強く認める例もある。治療では酵素補充療法の導入により乳児型の生命予後は劇的に改善した。本症のスクリーニングは乾燥ろ紙血を用いた簡便な検査が提供されている。3）糖原病III型（フォーブ-スコーリー病）脱分枝酵素の欠損により、分枝が多く残存したlimit dextrineが蓄積する。肝筋型のIIIa型（約85％）と肝型のIIIb型（約15％）がある。乳幼児期に肝種大、低血糖で気付かれる。I型に比較すると低血糖は軽症で、思春期以降改善する。一部肝障害が遷延し、肝硬変や肝線腫その悪性化なども報告されている。IIIa型では筋力低下、心筋障害進行する症例もあり、定期的な心機能のチェックが必要である。近年IIIa型では修正Atkins法による低炭水化物、高蛋白、高脂肪食が試され心筋障害の改善が認められている。4）糖原病V型（マッカードル病）典型例では運動時の筋痛、筋硬直、横紋筋融解症などである。まれに発症時期が乳児の例や、無症状例があり中高年では筋力低下例もある。阻血下（または非阻血下）前腕運動負荷試験では乳酸の上昇が認められない （表3）。横紋筋融解症を来さないように日常の生活指導が大切である。なお、日本人の本症の一部ではビタミンB6が有効である。表3　前腕阻血（非阻血）運動負荷試験の評価画像を拡大する5）糖原病VI型（ハーズ病）乳幼児期に低血糖、肝種大、成長障害で気付かれる。症状は年齢と共に次第に軽快していく。6）糖原病IX型ホスホリラーゼキナーゼ（PhK）は4種類のサブユニット（α、β、γ、δ）からなり（表4）、肝型（IXa、IXc）、筋型（IXd）、肝筋型（IXb）がある。最も頻度の多いIXaの予後は良好で成長と共に肝種大、低血糖などの症状は軽快する。IXcは低血糖症状も強く、後に肝硬変に進行したり、肝腺腫の報告もある。表4　糖原病IX型の亜型とその詳細画像を拡大する■ 分類1）欠損酵素による病型分類（ローマ字表記）16病型があり、基本的には報告年代順にローマ数字で命名されてきた（表1）。2）症状から見た分類肝腫大、低血糖を呈する肝型、筋力低下、運動不耐、筋硬直、横紋筋融解症などの筋症状を示す筋型、両方の症状を持つ肝筋型がある（表1の症状参照）。■ 予後I型は成人期になると、肝腫瘍、腎不全、高尿酸血症など、多臓器の障害がみられてくる。II型では特に乳児型で心不全、呼吸障害のため死に至る。遅発型では四肢筋に比較して不釣り合いな呼吸障害が認められるのが特徴である。IIIa型では肥大型心筋症により、心不全が進行する例がある。V型の典型例では筋負荷による横紋筋融解症を予防することが有用である。VI型、IX型は一般に予後は良好であるが、一部肝線維化などがみられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 肝型糖原病の診断1）Fernandesの負荷テスト（表5）肝型糖原病の病型鑑別の負荷テストである。負荷物はブドウ糖、ガラクトース、グルカゴン（空腹時、および食後2時間）で行われるが、酵素診断、遺伝子診断と併用することですべての負荷が必須ではない。特にガラクトース、グルカゴン負荷はI型では異常な高乳酸血症を引き起こし、酸血症になる例も報告されているため「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019」では推奨されていない。表5　肝型糖原病・病型診断：Fernandesの負荷テスト画像を拡大する2）画像検査超音波検査で輝度上昇のため、脂肪肝と診断されることが多い。肝臓CTでは信号強度の上昇がみられることから脂肪肝とは区別ができる。3）好発遺伝子変異の検索日本人Ia型患者では、好発変異c.648G>Tが90％以上の患者にみられる。また、Ib型ではp.Trp118Argが約半数にみられる。4）肝生検肝型では肝組織に正常あるいは異常グリコーゲンが蓄積するため著明なPAS染色性と、肝細胞のバルーニングが認められる。また、ジアスターゼによりPAS陽性物質が消化されない場合は糖原病IV型が疑われる。5）酵素診断表1にある検体で酵素診断は可能である。■ 筋型糖原病の診断1）阻血下（または非阻血下）前腕運動負荷試験（表3）運動負荷後に血中乳酸の上昇を認めない（ただし0型、II型、IV型、IXd型を除く）。負荷試験後の筋硬直・筋痛などの苦痛を考慮して最近では非阻血下での運動負荷試験も行われている。2）血清creatine kinase （CK）筋型糖原病では程度の差はあるがCKは上昇していることが多い。一時的なCKの上昇かどうかを判断するために、2週間後以降に再検する。3）好発遺伝子変異を持つ筋型糖原病原病V型（マッカードル病）では日本人患者の約50％にp.Phe710delが認められる。4）筋生検筋型糖原病では筋組織に程度の差はあるがグリコーゲンの増加が認められる。なかでもIIIa型の肝筋型（コーリー病）では筋組織に空胞が多発している（Vacuolar Myopathy）。5）酵素診断生検筋組織を用いた酵素診断が確定診断となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）症状で先述したが基本的には、肝型糖原病では低血糖の予防、筋型糖原病では横紋筋融解症の予防が重要である。4 今後の展望糖原病は古典的な代謝異常症であるが、近年多彩な臨床症状や新たな知見も報告され、併せて病態解明の進歩とともに病態に即した治療法の開発が進んでいる。5 主たる診療科糖原病は先天性の疾患であり、特に肝型は小児期に発見されることが多く、小児科が主たる診療科となる。筋型はその症状から学童期～成人期に診断されることから小児科、神経内科が主たる診療科となる。いずれにせよ適切な時期でのトランジションも課題となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　筋型糖原病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　肝型糖原病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）杉江秀夫（総編集）. 代謝性ミオパチー.診断と治療社. 2014.p.31-83.2）日本先天代謝異常学会（編集）. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019. 診断と治療社.2019.p.181-199.3）矢崎義雄（総編集）. 内科学 11版.朝倉書店.2017.公開履歴初回2020年03月16日

難病対策は未来への架け橋わが国では1972年の難病対策要綱の制定から、世界でも類をみない難病対策、すなわち研究推進と患者支援が行われてきましたが、認定疾患が少ない、国の予算確保が難しいなど様々な課題を抱えていました。多くの議論を経て2015年から「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）が施行され、一定の要件を満たすものは指定難病として認定され、その数は今年度には333に増加しています。指定難病には、免疫不全症、脊髄小脳変性症などのように包括病名が多数あり、各々何十ものあるいは百を超える個別の疾患を含むため、実際は1000を超える個別の疾患が含まれており、非常に多くの疾患が指定されています。難病は原因や発症機序が不明で有効な治療法が無く、しばしば進行性で長期の療養を要することから、患者さんやご家族にとってはまさに塗炭の苦しみです。このような中、一定の要件を満たした難病は数の制限なく指定を受けることができることはまさに画期的と言えます。とくに近年の医学の進歩はめざましく、発症機序の解明が進み、自己免疫疾患などでは分子標的薬の開発が着実に発展しています。近い将来、現在の「難病」が十分に治療可能な普通の病気になることを祈念する次第です。すなわち「難病」の無くなる日こそが難病関係者の究極の目標とも言えます。実は、そのような中にあって、まだ診断すらついていない稀な難病といえる「未診断疾患」が多数存在しています。2019年11月で9027の遺伝性疾患の内3306で原因が不明です*。これらを一刻も早く解明し、病的遺伝子（変異）の全容を解明することで、難病に限らず多くの疾患の病的代謝経路（病的分子ネットワーク）の解明に大きく貢献すると期待されます。既に糖尿病のSGLT2阻害薬、高脂血症のPCSK9阻害薬、骨粗鬆症の抗RANKL抗体など、稀少難病の原因遺伝子から開発されたコモンな疾患の治療薬は良く知られていますが、難病研究の貢献は決して難病患者さんの為だけに止まらないことは明白です。なお、研究推進や経済的支援のみならず、住み慣れた地域社会での生活や就労の支援までを含めた包括的な対策が難病法のめざす処と思います。各都道府県には難病診療連携拠点病院や難病医療協力病院の認定が、全国的には難病医療支援ネットワークの構築が進みつつ有ります。さらに小児の患者さんでは小児慢性特定疾患の患者さんも多く、指定難病とのスムースな連携が進められており、小児期から成人期への移行期医療のモデルとしての発展が期待されています。わが国の難病対策が未来への架け橋となることを祈念いたします。（＊OMIMによる）

　大量の飲酒は、認知機能障害のリスク因子として知られているが、適度な飲酒においても同様の影響が認められるかどうかは、よくわかっていない。これまでの観察研究では、とくに高齢者において、中程度の飲酒による認知機能への潜在的なベネフィットが報告されているが、アジア人ではこの影響が実証されていなかった。滋賀医科大学のAli Tanweer Siddiquee氏らは、認知障害のない日本人高齢男性を対象に、飲酒レベルと認知機能との関連について調査を行った。Alcohol誌オンライン版2020年1月7日号の報告。　飲酒と認知機能との関連を調査するため、進行中のプロスペクティブ人口ベース研究である滋賀動脈硬化疫学研究（SESSA）の断面データを用いた。65歳以上の男性585人を対象に、週ごとのアルコール摂取量の情報を収集し、摂取量に応じて分類した。飲酒歴の分類は、元飲酒者、非常に軽度（14g/日未満）、軽度（14～23g/日）、中程度（24～46g/日）、重度（46g/日超）とした。認知機能の測定には、Cognitive Abilities Screening Instrument（CASI）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・年齢、教育、BMI、喫煙、運動、高血圧、糖尿病、脂質異常症で調整したロジスティック回帰モデルでは、全体および領域特有の認知機能のCASIに、飲酒歴の有無による、有意な差が認められなかった。・元飲酒者は、非飲酒者と比較し、全体の認知機能（多変量調整平均CASIスコア：88.26±2.58 vs.90.16±2.21）および抽象化、判断の領域（多変量調整平均CASIスコア：8.61±0.57 vs.9.48±0.46）において、CASIスコアが有意に低かった。　著者らは「日本人高齢男性では、飲酒と認知機能との間に、有益または不利益な影響は認められなかった。しかし、元飲酒者の認知機能が低いことから、飲酒を中止した要因を特定するための今後の調査が必要である」としている。

　日本医師会の江澤 和彦氏（常任理事）が、『超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（4）脂質異常症』の完成を記者会見で発表した。高齢患者における適正診療を10ページでガイド　わが国では生活習慣の欧米化に伴い、脂質異常症の患者は年々増加傾向にある。高齢者の脂質異常症の特徴としては、（1）成人に比べ動脈硬化性疾患の発症リスクが高い、（2）脳血管障害、冠動脈疾患を発症した患者の予後が不良で、要介護状態となるリスクも高いなどが挙げられる。江澤氏は「動脈硬化性疾患の一次予防、二次予防に向けて適切に管理することがきわめて重要になっている」と指摘した。　本手引きは、75歳以上の高齢者と老年症候群を合併した65歳から74歳の前期高齢者を対象に、「脂質管理目標値」として、リスク区分別の目標値の考え方を示している。ほかにも、脂質異常症のスクリーニングのためのフローチャートや、専門医との連携が必要な例などを紹介。　今回、『（1）安全な薬物治療』、『（2）認知症』、『（3）糖尿病』に続く第4弾としての発刊。いずれも日本医師会のサイトに全ページがpdfで掲載されている。次年度は『高血圧症』について、同様の手引きが作成される見込みだ。超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（4）脂質異常症《目次》1．脂質異常症の現状と治療総論2．動脈硬化性疾患の検査方法3．高齢者の脂質異常症の治療4．高齢の患者における脂質異常症の薬物療法5．高齢者の脂質異常症の薬物療法の注意点6．高齢者の脂質異常症の薬物療法の支援

　これまでの研究では、高齢者の食事脂肪摂取と認知機能の関係について、一貫性のない結果が示されてきた。今回、中国・華中科技大学同済医学院のYi-Wen Jiang氏らの研究で、総炭水化物または飽和脂肪酸（SFA）を、一価不飽和脂肪酸（MUFA）や多価不飽和脂肪酸（PUFA）、とくにn-6 PUFAへ置き換えることが、高齢者の認知機能障害のリスク低下に関連していることが明らかとなった。さらに、植物性脂肪では認知機能障害との逆相関が示された。The Journal of Nutrition誌オンライン版2019年12月25日号に掲載。　本研究では、中年期の脂肪摂取量と高齢者の認知機能障害リスクとの関連を調べることを目的として、Singapore Chinese Health Studyの1万6,736人の参加者を対象に前向きコホート研究を実施。参加者の年齢は45〜74歳（平均年齢±SD：53.5±6.22歳）、ベースラインは1993〜98年の登録時点とし、食事摂取頻度調査票（FFQ）を使用して食事情報を評価した。認知機能障害の有無は、参加者が61～96歳（平均年齢±SD：73.2±6.41歳）の3回目のフォローアップ時（2014～16年）にシンガポール版のミニメンタルステート試験を使用して特定した。多変量ロジスティック回帰モデルを使用して、オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・参加者2,397人で認知機能障害が確認された。・総炭水化物の代わりに食事脂肪を摂取した場合、認知機能障害の進行に逆相関した（OR：0.80、95％CI：0.67～0.94、傾向のp＝0.003）。食事脂肪を分類した場合の各ORと95％CIは、SFAでOR：1.08、95％CI：0.89～1.31（傾向のp＝0.51）、MUFAは同：0.80、95％CI：0.64～0.99（傾向のp＝0.02）、PUFAは同：0.84、95％CI：0.72～0.99（傾向のp＝0.02）であった。また、n-3 PUFAの場合、同：0.92、95％CI：0.77～1.09（傾向のp＝0.49）、n-6 PUFAの場合は同：0.83、95％CI：0.70～0.98（傾向のp＝ 0.01）であった。・植物性脂肪の摂取（OR：0.84、95％CI：0.72～0.98、傾向のp＝0.02）では逆相関がみられたが、動物性脂肪の場合は（同：0.96、95％CI：0.81～1.15、傾向のp＝0.76）みられなかった。・SFAの代わりにMUFAやPUFAを摂取した場合、それぞれ、OR：0.77、95％CI：0.61～0.97（傾向のp＝0.02）、同：0.82、95％CI：0.70～0.95（傾向のp＝0.003）であった。

本物？ニセモノ？下壁誘導Q波を見切るエクセレントな方法（後編）だいぶ遅くなりましたが、皆さま、新年明けましておめでとうございます。2018年8月末から隔週で続けていた本連載を2020年1月からは1回/月ペースでお届けすることになりました。引き続き“価値ある”レクチャーを展開していく所存ですので、今年も“ドキ心”をよろしくお願いします。さて、今回も 昨年に引き続き、下壁誘導（II、III、aVF）のQ波をどう考えるか、Dr.ヒロと一緒に心電図の“技巧的”な記録法を学びましょう。第35回と同じ症例を用いて解説し「異常Q波」のレクチャーを終えたいと思います。では張り切ってスタートです！症例提示48歳、男性。糖尿病にてDPP-4阻害剤を内服中。泌尿器科より以下のコンサルテーションがあった。『腎がんに対して全身麻酔下で左腎摘除術を予定しています。自覚症状はとくにありませんが、術前心電図にて異常が疑われましたので、ご高診下さい』174cm、78kg（BMI：25.6）。血圧123/72mmHg、脈拍58/分・整。喫煙：15～20本×約30年（現在も喫煙中）。術前検査として記録された心電図を示す（図1）。（図1）術前外来の心電図画像を拡大する【問題1】心エコーでは左室下壁領域の壁運動低下があった（第35回参照）。本症例の「陳旧性下壁梗塞」の有無について、Q波の局在、ST-T変化の合併以外に、心電図上の注目ポイントを述べよ。解答はこちら平常時と深吸気時記録の比較解説はこちら症例は前回と同じ、腎がんに対して摘除術が予定された中年男性です。“ニ・サン・エフ”のいわゆる下壁誘導に「異常Q波」ありと読むのでした。“周囲確認法”的にはST-T異常も伴わず、本人に問診しても強い胸痛イベントの記憶もないため、フェイクQ波だと思いたいところではあります。しかし、心エコーで局所壁運動異常、背景に糖尿病もあるため、「無症候性心筋虚血（梗塞）」の線も捨てきれないという悩ましい状況なわけです。あくまでも術前ですから、冠動脈CT、心臓MRI（CMR）や核医学（RI）などの“大砲検査”に無制限に時間をかければいいというものでもありません。あくまでも腎がんの手術をつつがなく終えてもらうことが当座の目標です。大がかりでコストもかさむ検査をする前に、実は“一手間”かけて心電図をとるだけで、下壁Q波が本物かニセモノかを見抜ける場合があるのです。“深呼吸でQ波が消える？”いつか、皆さんにこの“ドキ心”レクチャーで紹介しようと思っていた論文＊1があります。イタリアからの報告で、既知の冠動脈疾患（CAD）がない50人（平均年齢68歳、男性54%）を対象としています。これらの男女は見た目“健康”ですが、複数の冠危険因子、脳梗塞や末梢動脈疾患（PAD）の既往があり、下壁誘導にQ波が見られるという条件で選出されています（II：18%、III：98%、aVF：100%）。ちなみに、海外ではこうした“下壁Q波”は、一般住民でも1%弱（0.8%）に認められるそうです＊2。全例に心エコーとCMRを行い、下壁にガドリニウム（Gd）遅延造影が見られた時に“本物”の下壁梗塞と認定されました。と、ここまでは至極普通なのですが、この論文がすごいのは、以前からささやかれていた「ニセモノの下壁Q波は深呼吸で“消える”」という、いわば“都市伝説”レベルの話が検証されているのです！ 皆さん、こんな話って聞いたことありますか？方法はとても簡単です。安静時と思いっきり息を吸った状態（deep inspiration）の2枚、心電図を記録します。深吸気時でも変わらずQ波なら、それこそ真の「異常Q波」と見なし、下壁梗塞のサインと考えるのです。ちなみにQ波が“消える”とは、完全に消失することではなく、診断基準（第33回）を満たさなくなるという意味とご理解ください。このシンプルなやり方に“アダ名”をつけるのが、Dr.ヒロの得意技（笑）。言いやすい“深呼吸法”と名付けました。“本物なQ波の確率を高める所見はあるか？”この研究、実際の結果はどうだったのでしょうか？ CMRで本当に下壁梗塞が検出されたのは50人中10人（20%）でした。単純にQ波が3つの誘導中2つ以上、それもほとんどサンエフ（III、aVF）だけなら、 “打率”は2割と低いわけです。単純に下壁梗塞の有無で各種因子が比較されましたが、有意なものはありませんでした。「有意」（p＜0.05）に届かなかったものの“おしい”感じだったのは、1）男性、2）II誘導にQ波あり、3）ST-T所見の合併ありの3つです。性別（男性）は確かに冠危険因子の一つですし、背景疾患も含めて意識したいところです。ただ、これは“決定打”にはなりません。残りの2つも大事です。その昔「II誘導にQ波があったら高率に下壁梗塞あり」と習った記憶がありますが、この論文では半数弱（40%）にとどまりました（「なし」の場合の13%より確かに高率でしたが）。もう一つのST-T所見の合併、これは「ST上昇」や「陰性T波」であることが多いです。以前取り上げた心筋梗塞の「定義」を述べた合意文書でも、「幅0.02～0.03秒」の“グレーゾーン”でも、「深さ≧1mm」かつ「同誘導で陰性T波」なら本物の可能性が高まると述べられています。常日頃から漏れのない判読を心がけている立場としては、Q波「だけ」で考えないのは当然で、“周囲確認法”として多面的に考えることで“打率”が向上すると思っています（有意にならなかったのは、サンプル数が少ないためでしょうか）。“深呼吸法の実力やいかに”さて、いよいよ“深呼吸法”のジャッジです。次の図2をご覧ください。（図2）“深呼吸法”の識別能力画像を拡大する図中の「IQWs」とは、「下壁Q波」（Inferior Q-waves）の意味で、「MI」は「心筋梗塞」（myocardial infarction）です。“深呼吸法”で異常Q波が「残った」10人中、本物が8人。 なんと“打率”が8割にアップしました。よく見かける2×2分割表を作成し、感度、特異度を求めるとそれぞれ80%、95%になるわけです。しかも、特筆すべきは心エコーでの局所壁運動異常（asynergy）は各50％、88％であったこと。あれっ？ 深吸気した心電図のほうが心エコーより“優秀”ってこと？…そうなんです。もちろん、単純に感度・特異度の値だけで比較できるものではありませんが、論文中ではいくつかの検討が加えられ、最終的に「“深呼吸法”は心エコーよりも下壁梗塞の診断精度が良かった」というのが、本論文の結論です。どうです、皆さん！ “柔よく剛を制す”ではないですが、心電図を活用することで心エコー以上の芸当ができるなんて気持ちいいですよね。“判官贔屓”（はんがんびいき）と言われそうですが（笑）。ここで下壁誘導のQ波についてまとめておきましょう。■下壁誘導Q波の“仕分け方”■心筋梗塞の既往（問診）、冠危険因子の確認は必須III誘導「のみ」なら問題なし（お隣ルール）II誘導のQ波、ST-T所見の有無も参考に（周囲確認法）深吸気で“消える”Q波はニセモノの可能性大（深呼吸法）“実際に深呼吸法やってみた”心電図に限りませんが、新しい事柄を知った時、すぐに“実践”してみることで、その知識は真に定着するというのがボクの信条の一つです。早速、症例Aと症例Bを用いて“深呼吸法”を試してみました。【症例A】68歳、男性。他院から転医。糖尿病、脂質異常症、高血圧症あり。既往に心筋梗塞あり。【症例B】63歳、男性。術前心電図異常で紹介。高血圧症あり。以前から階段・坂道で息切れあり。臨床背景からは、【症例A】は本物な感じがしますが、【症例B】は、にわかに判断は難しいような気がします。皆さんはどう思いますか？ 実際に“深呼吸法”も含めて行った心電図の様子を示します（図3）。（図3）自験例で“深呼吸法”やってみた画像を拡大するまず、安静時の心電図を見てみましょう。【症例A】では、II誘導を含めて下壁誘導すべてにQ波がありますが、陰性T波の随伴はありません（a）。一方の【症例B】は、Q波はIII、aVF誘導のみですが（QS型）、III誘導に陰性T波ありという状況です（c）。さて、“深呼吸法”の結果はどうでしょうか。息を深く吸うことで、幅・深さともに若干おとなしくなることにご注目ください。しかも、「息こらえ」のためか筋電図ノイズが混入して見づらくなるという特徴がありますよ。【症例A】ではII、III、aVF誘導ともQ波が残るので、がぜん”本物”度が増します。一方の【症例B】はどうでしょう？…III誘導は「QS型」のままですが、aVF誘導ではQ波がほぼ消えて「qr型」となったではありませんか！ こうなると、もはや“お隣ルール”に該当せず、III誘導のみの“問題がない”パターンであることが露呈しました。実際の“正解”をまとめます。【症例A】は50歳時に右冠動脈中間部を責任血管とする急性下壁梗塞の既往があり、一方の【症例B】では、心エコーはほぼ正常で冠動脈CTでも有意狭窄はありませんでした。何度か述べているように、心電図だけですべてを判断するのは危険ですし、【症例B】のように一定のリスク、胸部症状や本人希望などに沿った総合的な判断から冠動脈精査を行うことは決して悪くないです。ただ、“深呼吸法”は実ははじめから“大丈夫”の太鼓判を押してくれていたことになります。ウーン、改めてすごいな。“おわりに”話を冒頭の症例に戻します。この方は心エコーとRI検査で左室下壁に異常があり、 “深呼吸法”でもII、III、aVFそれぞれでQ波は顕在でした。この患者さんの冠動脈造影（CAG）の結果 (図4)を見ると、左冠動脈には狭窄はありませんでしたが、右冠動脈の中間部で完全閉塞（図中赤矢印）、いわゆる“CTO”（Chronic Total Occlusion）と呼ばれる「慢性閉塞性病変」でした（左冠動脈造影で側副血行路を介して右冠動脈末梢が造影されています［図中黄矢印］）。つまり、今回の中年男性は“本物”の下壁梗塞だったのです。（図4）48歳・男性のCAG画像を拡大するところで話は変わりますが、皆さんは「ブルガダ心電図」＊3をご存じでしょうか。多くの臨床検査技師さんは、V1～V3誘導で「ST上昇」を見たら、「第1肋間上」での記録も残してくれ、これはだいぶ浸透しています。そこで提案。「下壁、とくにIII・aVF誘導にQ波があったら“深吸気”時の記録を追加する」をルーチンにしませんか？…とまぁ、とかく“欲張り”なDr.ヒロなのでした。Take-home Message下壁誘導の「異常Q波」を見たら、本物かニセモノか考えよう！冠危険因子、既往歴、II誘導のQ波やST-T変化の随伴とともに深呼吸法が参考になるはず。＊1Nanni S, et al. J Electrocardiol. 2016;49:46-54.＊2Godsk P, et al. Europace. 2012;14:1012-1017.＊3『遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン（2017年改訂版）』【古都のこと～智積院～】令和2年最初の『古都のこと』は、智積院（ちしゃくいん）から始めます。ここは「東山七条」と呼ばれるゾーンで、有名な三十三間堂や京都国立博物館のすぐ近くです。「あれっ、～寺じゃないの？」…そうなんです。ボクもそう思いました。正式名称は五百仏山根来寺（いおぶさん ねごろじ）智積院。一時退廃していた真言宗の「中興の祖」とされる興教大師が修行の場を根来山に移してから「学山」として栄え＊1、室町時代後期（南北朝時代）に創建された学頭寺院の名称が「智積院」です。いわゆる「お坊さんの“学校”」なんですね。でも、これは和歌山県の話です。現在の東山の地に移ったのは、「根来衆」の“黒歴史”＊2が関係しています。徳川家康から秀吉を祀る豊国神社と祥雲禅寺＊3の地を拝領してからは、江戸時代以降「学問寺」としての位置を取り戻しました。さらに、明治時代の廃仏毀釈や根本道場（勧学院）・金堂＊4の火難など不幸の歴史を辿りながら明治33年（1900年）に智山派総本山となった歴史を知ると、“学問”がつなぐ絆の強さに感動します。広大な敷地にボクは大学のキャンパスに漂う“自由”の気風をイメージし、既に離れた母校を懐かしみました。また、素敵な庭園とともに、敷地内にある宝物館には、国宝である長谷川等伯らによる障壁画『桜図』『楓図』（国宝）＊5が拝める特典もありますよ。勧行体験のできる宿坊がリニューアル（2020年夏頃）したらまた来たいなぁと思うDr.ヒロなのでした。＊1：弘法大師入定（高僧の死）後300年、荒廃した高野山に大伝法院（学問所で学徒の寮も兼ねた）を創建、宗派内の対立で同じ和歌山県内の根来山に修行の場を移し、教学「新義（真言宗）」を確立した。＊2：いつしか“書物”を“火縄銃”に持ち替えた僧兵は種子島伝来の鉄砲を操ったという。天正13年（1585年）、豊臣秀吉による“根来攻め”により山内の堂塔が灰燼に帰し、当時の智積院住職であった玄宥（げんゆう）僧正が難を逃れたのが京都東山であった。＊3：秀吉が夭逝した愛児鶴松（棄丸）の菩提を弔うため建立した。＊4：宗祖弘法大師（空海）の生誕1200年の記念事業として昭和50年（1975年）に再建された。＊5：中学・高校時代に誰しも一度や二度は図説で見たであろう“金ピカ”の障壁画に出会える。安土桃山時代らしい絢爛豪華さで、自分が想定したよりもスケールが大きくビックリ！

高尿酸血症の治療には食生活を中心とした生活習慣改善が欠かせないが、無症状の場合も多く、継続的に取り組むことは容易ではない。患者を“本気にさせる”尿酸値を下げる方法や、乳酸菌による尿酸値の上昇抑制効果とは？ 2019年11月29日、「疾病リスクマーカーとして注目すべき尿酸値に関する新知見」と題したメディアセミナー（主催：明治）が開催された。久留 一郎氏（鳥取大学大学院医学系研究科）、野口 緑氏（大阪大学大学院医学系研究科）、藏城 雅文氏（大阪市立大学大学院医学研究科）が登壇し、高尿酸値と疾病リスクの関係や患者指導のポイント、生活習慣改善にまつわる新旧のエビデンスについて講演した。高尿酸値で怖いのは痛風より合併症、尿酸値を下げないと全身で臓器障害を引き起こす　尿酸値が7.0mg/dLを超える高尿酸血症患者のうち、痛風発作を起こすのは約1割。残り9割は無症候性だが、痛風以上に心配すべきは合併症で、高尿酸値は心血管代謝疾患発症のリスク因子となる。高尿酸値と各疾患の関連は数多く報告されているが、合併症のない日本人の無症候性高尿酸血症患者を対象とした5年間のコホート研究では、男女問わず高血圧、脂質異常症、CKDの発症リスクと関連したほか、男性の肥満、女性の糖尿病の発症リスクと関連したことが明らかになっている1)。久留氏は「症状のない場合でも、5年間でこれらの疾患発症リスクが増加してしまうことは見逃せない」と指摘した。　同時に、尿酸はヒトにとって必要不可欠な物質でもある。血中に存在し、生理的濃度（5.0mg/dL程度）で血管内皮機能の維持に働いているとされ、2.0mg/dL以下の低尿酸血症の状態は避けなければならない。しかし、尿酸が血中に溶けることができる限界濃度は7.0mg/dLで、それ以上に尿酸値が高まると関節だけでなく、全身の細胞内に取り込まれて臓器障害を引き起こす。その機序としては、細胞内に蓄積した尿酸により活性酸素が産生されるルート、体内での尿酸合成に伴いキサンチンオキシダーゼ（XO）が活性化されて活性酸素が増加するルートの2つが考えられるという。患者を本気で尿酸値を下げる気にさせる“具体的で実感が湧く”情報とは　続いて登壇した野口氏は、尼崎市に保健師として在任中、独自の指導方法などによって毎年数例あった職員の脳・心血管疾患での在職死亡を“0”にした経験を持つ。尿酸値を下げる方法として、健診結果の数値を見せて、ただ「減らしてください」と言っても行動にはつながりにくく、いかに具体的なイメージを持ってもらうかが重要と強調した。　たとえば高尿酸血症の場合は、「痛風発作につながる可能性がある」と言われても患者は想像がつかないことが多い。しかし「血管をどう傷つけるか」を説明すると反応があるといい、そもそも尿酸はどんな物質で、体内のどこをどうめぐり、最終的に痛みにつながる可能性があることを図示した指導用資料を活用しながら、「何が原因となって体内でどうダブついてしまうのか」を説明するという。　米国でスタチン服用経験のある1万例以上を対象に、尿酸値を下げる治療を中断しないための条件を調査した研究では、「食事や運動の相談」「web情報」といった方法論の伝達だけでは継続者は少なく、「治療の説明に対する満足」「治療コントロール目標の説明に対する同意」「心臓や動脈に対する影響の説明」といった項目で、中断が継続を上回っていた2)。尿酸値上昇にサウナ＋ビールはてきめん、尿値値を下げるには豆乳よりも牛乳？　尿酸値を下げるための具体的な生活指導の方法としては、高プリン食（肉類・魚介類など）を極力控えること、十分な水分摂取（尿量2,000mL/日以上）、アルコール（特にビール）の制限、軽い有酸素運動などが推奨されている3)。藏城氏は、関連のエビデンスをメカニズムと併せていくつか紹介。自転車エルゴメーターと尿酸値の関連を調べた研究では、実施時間が長くなるほど尿酸値が上昇し4)、激しい運動は尿酸値を下げるのとは真逆の効果をもたらすと説明した。アルコール摂取に関しては、低プリン発砲酒でも尿酸値は上昇するものの、その幅は通常のものよりも低く抑えられる5)、サウナ+ビールの組み合わせは脱水とプリン体摂取とにより大きく尿酸値が上昇する6)といったデータが紹介された。　逆に摂取が推奨されるものの1つが乳製品で、痛風の発症抑制に有効であることが報告されている7)。手軽に摂取できる牛乳は有用だが、豆乳では血中尿酸値を下げる効果が確認されなかったという8)。同氏はこの背景として、牛乳にはプリン体が含まれないが、豆乳には含まれることが影響しているのではないかと話した。乳酸菌が腸内でプリン体を栄養源として利用か　最後に藏城氏は、乳酸菌による尿酸値の上昇抑制効果について、新たなデータを紹介。プリン体の吸収抑制効果に着目して選定された乳酸菌（Lactobaccillus gasseri PA-3；以下PA-3株）を含むヨーグルトと、通常のヨーグルトの抑制効果を比較した結果について解説した。20歳以上の健康な男性14人対象のプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験の結果、ともに1日1パック（112g）のヨーグルトを摂取した場合、食後（プリン体摂取後）30分、60分時において、PA-3株を含むヨーグルトが、通常のヨーグルトと比較して尿酸値の上昇量を有意に抑制した9)。　同氏は、同じ乳製品でも、牛乳と乳酸菌による尿酸値抑制メカニズムが異なる可能性を指摘。牛乳の場合は、摂取後の尿中の尿酸排泄量が増加するが、PA-3株では尿中排泄量の変化はみられなかった。しかし血清尿酸値は抑制されていることから、「乳酸菌は消化管からのプリン体吸収抑制に寄与し、腸管内でプリン体を取り込み、増殖のための栄養源として利用している可能性がある」と話した。■参考1）Kuwabara M, et al. Hypertension. 2017 Jun;69:1036-1044.2）Cohen JD, et al. J Clin Lipidol. 2012 May-Jun;6:208-15.3）日本痛風・核酸代謝学会. 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版.診断と治療者;2018.4）Yamamoto T, et al. Horm Metab Res. 1994 Aug;26:389-91.5）Yamamoto T, et al. Metabolism. 2002 Oct;51:1317-23.6）Yamamoto T, et al. Metabolism. 2004 Jun;53:772-6.7）Choi HK, et al. N Engl J Med. 2004 Mar 11;350:1093-103.8）Dalbeth N, et al. Ann Rheum Dis. 2010 Sep;69:1677-82.9）Kurajoh M, et al. Gout and Nucleic Acid Metabolism. 2018;42:31-40.

　男性の胚細胞腫瘍は、まれだが20～30代に比較的多く発生するという特徴がある。その男性胚細胞腫瘍（精巣腫瘍）について、ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチン（BEP）併用療法が、治療開始後1年未満の心血管疾患（CVD）リスクを顕著に増加させ、10年後にもわずかだがリスク増加と関連することが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のJakob Lauritsen氏らによる検討で明らかにされた。また、放射線療法が糖尿病のリスク増加と関連していることも示されたという。なお、経過観察の患者では、CVDリスクは正常集団と同程度であった。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年12月10日号掲載の報告。　研究グループは、デンマークの精巣腫瘍データベースを用いて、腫瘍治療後のCVDリスクを分析した。臨床データを収集するとともに、患者1例につきデンマークの正常集団から生年月日をマッチさせたリスク集団サンプリング（risk-set sampling）で対照10例を抽出し、治療とアウトカムとの関連性を、がん治療を時変共変量（time-varying covariate）として組み込んだCoxモデルでアウトカムごとに分析した。　心血管リスク因子、CVDおよび関連する死亡は、デンマークのレジストリで特定した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、胚細胞腫瘍の男性患者5,185例、対照男性5万1,850例で、追跡期間中央値は15.8年であった。・BEP併用療法（1,819例）は、高血圧症と高コレステロール血症のリスク増加と関連していた。・BEP併用療法開始後1年未満のCVDのハザード比（HR）は、心筋梗塞が6.3（95％信頼区間[CI]：2.9～13.9）、脳血管障害が6.0（2.6～14.1）、静脈血栓塞栓症が24.7（14.0～43.6）であった。・BEP併用療法開始後1年以降は、CVDリスクは正常レベルに低下したが、10年後の時点でも心筋梗塞（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）および心血管死（1.6、1.0～2.5）のリスク増加が認められた。・放射線療法（780例）は、長期追跡で糖尿病のリスクを増加させた（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）が、ほかのリスクは増加しなかった。・経過観察の患者（3,332例）では、心血管リスク因子、CVDおよび心血管死のデータは正常集団と同程度であった。

　超悪玉脂肪酸の別名を持つトランス脂肪酸。この摂取に対し、動脈硬化学会が警鐘を鳴らして早1年が経過したが、農林水産省や消費者庁の脂肪酸の表示義務化への姿勢は、依然変わっていないー。2019年12月3日、日本動脈硬化学会が主催するプレスセミナー「飽和脂肪酸と動脈硬化」が開催され、石田 達郎氏（動脈硬化学会評議員/神戸大学大学院医科学研究科循環器内科学）が「食事由来（外因性）の脂質を考える」について講演。脂質過多な患者と過少な患者、それぞれの対応策について語った。脂質コントロールの落とし穴　日本人の血中コレステロール上昇の原因は“食生活の欧米化”で片付けられがちである。そこで、石田氏は食事による血中コレステロール濃度の変動に影響する因子（1：飽和脂肪酸の過剰摂取、2：トランス脂肪酸の摂取、3：不飽和脂肪酸の摂取不足、4：コレステロールの摂取量と吸収効率、5：植物ステロールや食物繊維などによる影響）を提示。「これまでの指導は卵など単独食品の摂取制限を強調するものだった」とし、「食事による種々の因子があるなかで、医療者は血中コレステロール値の変動をさまざまな角度で見ることが大切。以前のようにLDL-CやHDL-Cなどのコレステロールにだけ着目して指導するのは理想的ではない」と、述べた。また、「脂質の種類（コレステロール、中性脂肪、脂肪酸［飽和、不飽和］）の区別がつかない患者には、何にどんな成分がどのくらい含まれているのかを含めた丁寧な指導が必要」と、説明した。　たとえば、飽和脂肪酸は過剰摂取すると血中LDL-C値の上昇や炎症を惹起する作用があり、『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版』第4章の包括的リスク管理の食事療法のCQにおいて、“適正な総エネルギー摂取量のもとで飽和脂肪酸を減らすこと、または飽和脂肪酸を多価不飽和脂肪酸に置換することは血清脂質の改善に有効で、冠動脈疾患発症予防にも有効である（エビデンスレベル：1＋、推奨レベル：A）”と、記載されているが、 “飽和脂肪酸摂取を極度に制限することは、脳内出血の発症と関連する可能性がある”と併記されている。また、厚生労働省が策定し来年発刊予定の『食事摂取基準2020年版』1）では、飽和脂肪酸の目標量は１８歳以上では7％未満（エネルギー比率として）と設定されている。　この目標量を達成するために有用なのが、『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2018年版』である。このガイドではコレステロールと飽和脂肪酸の含有比率の表が掲載され、コレステロール含有量は低いが飽和脂肪酸含有量が高い食品としてチーズやバラ肉など、コレステロール含有量も飽和脂肪酸含有量も低いものとして赤肉や牛乳などが記されている。しかし、ここで問題なのは、日本の加工食品には脂肪酸の含有量が明記されていないこと、コレステロール含有量の低い食品を摂取しても、トランス脂肪酸摂取によりコレステロールが上昇してしまうことである。これに対し同氏は、「食品1つ1つに脂肪酸含有量が明記されていないため、摂取過多・過少に関する問題は医療者と患者だけでは解決できない」と、国民の力だけでは基準順守が不可能なことを言及した。結局、誰の仕事？脂肪酸摂取の適正化　では、誰が脂肪酸摂取の適正化を行うべきなのか。本来は身体に良い不飽和脂肪酸も工場での加工段階でトランス脂肪酸（超悪玉脂肪酸）に変化してしまうのだから、製造・販売過程での適正化がなされなければ、医療者や患者の努力は水の泡である。同氏は「日本の現状では個人の意思に関係なく摂取してしまう。食品産業全体が責任を持って減少に取り組むべき。何らかの法規制も必要」と、主張した。　海外では脂肪酸の表記は当たり前となっており、国全体で摂取を避ける取り組みが行われている。近年、日本人においても超悪玉脂肪酸の心血管疾患へのリスクが報告されている2）。そして、つい先日発表された日本の久山町研究でも、認知症リスクへ超悪玉脂肪酸の影響が示され3）、海外メディアに取り上げられ脚光を浴びた。この研究では、超悪玉脂肪酸の血中濃度が高い人ではアルツハイマー病リスクが75％も上昇することが明らかとなった。同氏によると、この研究は古典的な食事内容調査ではなく、トランス脂肪酸の血中濃度に注目した点が科学的信頼性を高めたと評価されたのだという。実際に、マーガリン、コーヒークリーム、アイスクリーム、せんべい類などのように超悪玉脂肪酸を多く含む食品を摂取している人では、超悪玉脂肪酸の血中濃度が高くなる傾向があった。 　一方で、飽和脂肪酸自体はエネルギー源としても重要であり、適度に摂取することに問題はない。同氏は「食事摂取量が少なくなる高齢者はフレイルリスクも高いため、若者と同じような脂肪の摂取制限だけの指導を行ってはいけない」とし、患者対応時には以下の点に留意し、複合的に指導するよう求めた。・飽和脂肪酸は、血中コレステロールを増やすため、動物性脂肪の食べ過ぎに注意する。・トランス脂肪酸（超悪玉脂肪酸）は、飽和脂肪酸よりさらにコレステロール増加作用が強い。・不飽和脂肪酸のなかでもオリーブ油、サフラワー油、高オレイン酸紅花油は血清脂質の改善作用が報告されている。・青魚に含まれるEPAやDHAは最も身体に良い。・2型糖尿病患者、腎不全/透析患者、スタチン長期服用患者、高コレステロール血症患者、冠動脈疾患患者などではコレステロール吸収が亢進しており、血中コレステロールが上がりやすい。・高齢者のように脂肪の摂取量が極めて少ない方もいる。　最後に同氏は、「脂質異常治療戦略のあり方には、欧米化する食生活の中で国民全体の摂取量を適正化することと、個々の患者の脂質値を改善することの2つ視点を分けて考え、臨床現場ではリスクに応じたきめ細やかな指導を心がけるべき」と、締めくくった。