こちらでも何度も取り上げていた塩野義製薬の新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）治療薬のエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）がついに11月22日、緊急承認された。今回審議が行われた第5回薬事分科会・第13回医薬品第二部会合同会議も公開で行われたが、緊急承認に対して否定的意見が多数派だった前回に比べれば、かなり大人しいものになった。今回の再審議に当たって新たに塩野義製薬から提出されたデータは同薬の第II/III相試験の第III相パートの速報値だが、その内容については過去の本連載で触れたので割愛したい。審議内で一つ明らかになったのは第III相パートの主要評価項目、有効性の検証対象の用量、有効性の主要な解析対象集団が試験中に変更されていたことだ。もともと、エンシトレルビルでの主要評価項目は新型コロナ関連12症状の改善だったが、前回の合同会議で示された第IIb相パートの結果やオミクロン株の特性に合わせて、最終的な主要評価項目はオミクロン株に特徴的な5症状に変更されたという。これについて医薬品医療機器総合機構（PMDA）側は、新型コロナは流行株の変化で患者の臨床像なども変化することから、主要評価項目の適切さを試験開始前に設定するのは相当の困難これら変更が試験の盲検キーオープン前だったとの見解で許容している。少なくとも第IIb相のサブ解析結果の教訓を生かした形だ。そして、今回の審議でまず“噛みついた”のは前回審議で参考人の利益相反（COI）状況などを激しく責め立てた山梨大学学長の島田 眞路氏だった（参考：第118回）。その要点は以下の2点だ。緊急承認の条件には「代替手段がない」とあるが、すでに経口薬は2種類ある日本人集団だけ（治験は日本、韓国、ベトナムで実施）での解析では症状改善までの期間短縮はわずか6時間程度でとても有効とは言い切れないこれに対して事務方からの回答は以下のようなものだ。国産で安定供給ができ、適応が重症化リスクを問わないので代替手段がないに該当する日本人部分集団で群間差が小さい傾向が認められたことについて、評価・考察を行うための情報には限りがあり、今後改めて評価する必要がある島田氏の日本人集団に関する指摘に関しては、そもそも臨床試験自体が3ヵ国全体の参加者で無作為化されていることを考えれば、日本人集団のみのサブ解析結果は参考値程度に過ぎず、申し訳ないが揚げ足取りの感は否めない。もっとも島田氏がこの事務局説明に対して「（重症化）リスクのない人に使えるから良いんじゃないかって、リスクのない人はちょっと風邪症状があるなら、風邪薬でも飲んどきゃ良いんですよ」と反論したことは大筋で間違いではない。ただし、過去の新型コロナ患者の中には、表向きは基礎疾患がないにもかかわらず死亡した例があることも考えると、さすがに私個人はここまでは断言しにくい。一方、参加した委員から比較的質問・指摘が集中したのがウイルス量低下の意義に関するものだ。議決権はない国立病院機構名古屋医療センターの横幕 能行氏は「（今回の資料では）感染あるいは発症から72時間以内に投与しないと、機序も含めた解釈ではウイルス活性を絶ち切る、もしくはそれに近い効果を得ることはできない。そして72時間以降の投与ではウイルス量の低下もしくは感染性の低下については基本的にはまったく効果がないと読める。感染伝播の阻止、早期の職場復帰などを考えると、ウイルス量もしくは感染性の低下に関する効果のこの点を十分に認識していただいた上で市中に出す必要があるかと思う」と指摘した。これに関して事務方からは「ウイルス量低下の部分は、確かに数値の低下が認められているものの、これがどの程度の臨床的意義を持つかについてはなかなか評価が難しい」というすっきりしない反応だった。現段階でのデータではPMDAも何とも言えないのも実情だろう。最終的には島田氏以外の賛成多数により緊急承認が認められたが、臨床現場での意義はやはり依然として微妙だ。過去にも繰り返し書いているが、エンシトレルビルは、ニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッド）と同じCYP3A阻害作用を有する3CLプロテアーゼ阻害薬であるため、併用禁忌薬は36種類とかなり多い。中には降圧薬、高脂血症治療薬、抗凝固薬といった中高年に処方割合の多い薬剤も多く、この年齢層で投与対象は少ないとみられる。そもそもこの層はモルヌピラビルやニルマトレルビル/リトナビルとも競合するため、これまでの使用実績が多いこれら薬剤のほうが選択肢として優先されるはずだ。となると若年者だが、催奇形性の問題から妊孕性のある女性では使いにくいことはこれまでも繰り返し述べてきたとおりだ。今回の緊急承認を受けて日本感染症学会が公表した「COVID-19に対する薬物治療の考え方第 15版」では、妊孕性のある女性へのエンシトレルビルの投与に当たっては▽問診で直前の月経終了日以降に性交渉を行っていないことを確認する▽投与開始前に妊娠検査を行い、陰性であることを確認することが望ましい、と注意喚起がされている。しかし、現実の臨床現場でこれが可能だろうか？ 女性医師が女性患者に尋ねる場合でも、かなり高いハードルと言える。となると、ごく一部の若年男性が対象となるが、これまで国も都道府県も重症化リスクのない若年者へはむしろ受診を控えるよう呼びかけている。もしこうした若年男性がエンシトレルビルの処方を受けたいあまり発熱外来に殺到するならば、感染拡大期には逆に医療逼迫を加速させてしまい本末転倒である。では前述のような見かけ上では重症化リスクがないにもかかわらず突然死亡に至ってしまうような危険性がある症例を選び出して処方できるかと言えば、そうした危険性のある症例自体が現時点ではまだ十分に医学的プロファイリングができていない。そもそも、エンシトレルビルの第III相パートの結果で明らかになったのはオミクロン株特有の臨床症状の改善であって、重症化予防は今のところ未知数だ。となると、後は重症化リスクのない軽症・中等症の中で臨床症状が重めな「軽症の中の重症」のようなやや頭の中がこんがらがりそうな症例を選ばなければならない。強いて言うならば、たとえば酸素飽和度の基準で軽症と中等症を行ったり来たりするような不安定な症例だろうか？ ただ、今までもこうした症例で抗ウイルス薬なしで対処できた例も少なくないだろう。そして国の一括買い上げのため価格は不明だが、抗ウイルス薬が安価なはずはなく、多くの臨床医が投与基準でかなり悩むことになるだろう。ならば専門医ほどいっそ端から使わないという選択肢、非専門医は悩んだ末にかなり幅広く処方するという二極分化が起こりうる可能性もある。この薬がこうも悩ましい状況を生み出してしまうのは、前回の合同会議の審議でも話題の中心だった「臨床症状改善効果の微妙さ」という点にかなり起因する。今回の第III相パートの結果では、オミクロン株に特徴的な5症状総合での改善ではプラセボ対照でようやく有意差は認められたものの、有意水準をどうにかクリアしたレベル（p=0.04）だ。ちなみに、もともとの主要評価項目だった12症状総合では今回も有意差は認められなかった。さらに言うと、緊急承認後に塩野義製薬が開催した記者会見後のぶら下がり質疑の中で同社の執行役員・医薬開発本部長の上原 健城氏は、今回の試験では解熱鎮痛薬の服用は除外基準に入っておらず、第III相パートでは両群とも被験者の2～3割はエンシトレルビルと解熱鎮痛薬の併用だったことを明らかにしている。もちろんリアルワールドを考えれば、解熱鎮痛薬を服用していない患者のみを集めるのは難しいだろう。「（解熱鎮痛薬服用が症状判定の）ノイズになってしまってはいけないので、服用直後数時間はデータを取らないようにした」（上原氏）とのこと。ただし、解熱鎮痛薬の抗炎症効果を考えれば、今回の主要評価項目に含まれていたオミクロン株に特徴的な症状のうち、「喉の痛み」の改善などには影響を及ぼす可能性はある。そうなるとエンシトレルビルの「真水」の薬効は、ますます微妙だと言わざるを得ない。もちろん今回の第III相パートはそもそも9割以上の被験者がワクチン接種済みで、さらに2～3割が解熱鎮痛薬の服用があった中でも有意差を認めたのだから、それらがない前提ならばもっと効果を発揮できた可能性もあるのでは？ という推定も成り立つが、そう事は簡単な話ではない。緊急承認という枠組みで今後の追加データ次第では1年後に本承認となるか否かという大きな命題が残っていることもあるが、「統計学的有意差を認めたから、少なくとも現時点での緊急承認はこれで一件落着」と素直には言い難いと私個人は思っている。

高HDLコレステロール血症についてQ42診断基準には含まれないが、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版」では高HDLコレステロール血症についてもひとこと言及された。リスクとなる可能性があるのは、HDLコレステロールがいくつ以上とされたか？

低血糖予防のための「15-15ルール」とは？1）Beverly EA, et al. BMC Med Educ. 2019;19:171.2）Destree L, et al. Diabetes Spectr. 2017;30:195-201.

COVID-19入院患者への抗IL-1薬anakinra使用を米国が認可既承認薬の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療効果発掘の取り組みが米国で結実し、スウェーデンを本拠とする製薬会社SobiのIL-1受容体遮断薬anakinra（アナキンラ、商品名：Kineret) によるCOVID-19入院患者治療が米国FDAに取り急ぎ認可されました1）。重度呼吸不全の恐れが大きいCOVID-19入院患者をsuPAR（可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体）血漿濃度上昇を頼りに選定したプラセボ対照第III相試験（SAVE-MORE）結果2,3）などに基づいてその試験とほぼ同様の用法が今回認可されました。COVID-19患者のsuPAR上昇は重度呼吸不全や死によりいっそう至りやすいことと関連し、C反応性タンパク質（CRP）・インターロイキン6（IL-6）・フェリチン・Dダイマーなどの他の生理指標に比べてCOVID-19進行のより早い段階で認められます。suPARが反映するのは危機を知らせる分子・カルプロテクチンやIL-1αの存在であり、カルプロテクチニンとIL-1αのどちらもCOVID-19の病的炎症の片棒をかつぐことで知られます。カルプロテクチニンは体内を巡る単球によるIL-1β異常生成を促し、IL-1αの阻害はCOVID-19マウスの強烈な炎症反応の発生を予防しました。anakinraはそれらIL-1αとIL-1βの両方の活性をIL-1受容体遮断により阻止します。そういった情報の集積に基づいてanakinraをsuPAR上昇患者に早めに投与し始めてCOVID-19を挫く治療が考案されました。その効果はまずは被験者130人の小規模な第II相試験で確認され4）、続く第III相試験SAVE-MORE2）で確立することになります。SAVE-MORE試験にはsuPAR血漿濃度6ng/mL以上のCOVID-19入院患者が参加し、anakinraは死亡や集中治療室（ICU）治療をプラセボ群に比べて少なくて済むようにしました。anakinra治療群の28日間の死亡率は約4％（3.9％）であり、プラセボ群の約9%（8.7％）の半分未満で済みました。またanakinra治療患者はより早く退院できました。FDAはSAVE-MORE試験の対象と同様の患者へのanakinra治療を取り急ぎ認めています。酸素投与を必要とする肺炎が認められ、重度呼吸不全に進展する恐れがあり、suPARが上昇しているらしい（likely to have an elevated）SARS-CoV-2検査陽性COVID-19入院患者に米国では同剤が使えます。Sobi社には宿題があります。suPAR検査販売の承認申請に必要なデータを準備し、2025年1月31日までにその申請を済ませる必要があります、また、suPAR検査に代わる患者同定手段を確立する必要があり、まずはその解析計画を来年2023年1月31日までにFDAに示し、その4ヵ月後の2023年5月31日までに解析結果を提出しなければなりません。COVID-19にコレステロール低下薬フェノフィブラート無効COVID-19へのanakinraの試験は先立つ研究の集大成として幸いにも成功を収めましたが、既存薬のCOVID-19治療効果発掘の取り組みは周知の通り必ずしも成功するとは限りません。脂質異常症の治療として世界で広く使われているコレステロール低下薬・フェノフィブラート（fenofibrate）はその1つで、国際的な無作為化試験で残念ながらCOVID-19に歯が立ちませんでした5,6）。先立つ細胞実験では試験結果とは対照的にフェノフィブラートの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染阻止効果が示唆されています。SARS-CoV-2感染した培養細胞やCOVID-19患者の肺組織では細胞内の過剰な脂肪生成が認められ、フェノフィブラートはSARS-CoV-2が引き起こす細胞代謝変化を解消し、細胞内でのSARS-CoV-2の複製を阻害することが細胞実験で確認されていました。また、フェノフィブラートの活性型であるフェノフィブリン酸はSARS-CoV-2スパイクタンパク質を不安定にしてその感染を減らすことも最近の細胞実験で示されています。COVID-19に有益そうな免疫調節効果も示唆されていました。期待した効果が惜しくも認められなかった無作為化試験はそれらの有望な前臨床実験結果に背中を押されて実施されました。試験に参加したCOVID-19患者の約半数の351人は発症から14日以内にフェノフィブラートを10日間服用しました。それらフェノフィブラート投与患者の重症度指標をプラセボ投与患者350人と比較したところ残念ながら有意差がありませんでした。死亡などの他の転帰も差がありませんでした。期待した効果が認められなかったとしてもなにがしかの有益な情報は得られるものです。今回の試験もそうで、安全性について重要な情報をもたらしました。フェノフィブラート群では胃腸有害事象が若干より多く認められたものの、大変な有害事象の過剰な発生は認められませんでした。よって脂質異常症などでフェノフィブラートを必要とするCOVID-19患者に同剤は安全に投与できるようです。すでに使っている患者は安心して使い続けられるでしょう。あいにくフェノフィブラートの効果は示せませんでしたが、細胞代謝経路を手入れする他の治療のCOVID-19への試験を引き続き実施する必要があると著者は言っています。コロナ再感染はより危険COVID-19治療薬発掘の取り組みが進むのは心強いですが、健康のために何よりも重要なのは感染しないようにすることかもしれません。COVID-19流行が始まってからおよそ3年が経ち、不運にも二度三度と感染する人もいます。米国の退役軍人医療データの解析によるとそのような再感染は脳や臓器の数々の不調をいっそう生じやすくし、はては死亡リスクも高めるようです7,8）。解析ではSARS-CoV-2感染経験がないおよそ533万人、SARS-CoV-2感染が1回の約43万人、SARS-CoV-2感染が2回以上の約4万人が比較されました。その結果、繰り返し感染した人は感染経験がない人に比べて約2倍多く死亡しており、3倍ほど多く入院していました。また、再感染した人は感染が1回の人に比べて肺、心臓、脳（神経）の不調をそれぞれ3.5倍、3倍、1.6倍生じやすいという結果が得られています。感染を繰り返すほどに健康不調の危険性は累積して上昇するようであり、すでに2回感染していたとしても3回目の回避に努めるに越したことはなく、3回感染している人も4回目をしないようにした方が無難なようです8）。参考1）FDAからSobi社への認可通知2）Kyriazopoulou E, et al. Nat Med. 2021;27:1752-1760. 3）Nature Medicine publishes phase 3 anakinra study results in patients with COVID-19 pneumonia / PRNewswire4）Kyriazopoulou E, et al.eLife.2021;10:e66125.5）Chirinos JA, et al. Nat Metab. 2022 Nov 7:1-11. [Epub ahead of print]6）After showing early potential, cholesterol medication fenofibrate fails to cut severe symptoms or death in COVID-19 patients / Eurekalert7）Bowe B, et al. Nat Med. 2022 Nov 10. [Epub ahead of print]8）Repeat COVID-19 infections increase risk of organ failure, death / Eurekalert

脂質異常症の診断基準Q41脂質異常症の診断基準の「LDL-C」は、TG、TC、HDL-Cから算出する「間接法」で判断することを基本としているが、この「間接法」が使えないのはどんな時か？

1 疾患概要■ 定義真性多血症（PV）は、造血幹細胞レベルで生じる遺伝子変異により汎血球増加、特に赤血球数の著増を来す骨髄増殖性腫瘍である。■ 疫学発症率は人口10万あたり年間約2人、発症年齢中央値は65歳、男女比は約1.5:1である。■ 病因エリスロポエチン（Epo）、トロンボポエチン、顆粒球コロニー刺激因子などのサイトカインのシグナル伝達に必須なJAK2の変異により、これらレセプターの下流のシグナル伝達経路が恒常的に活性化して生じる。JAK2変異は95％以上の例に検出されるが、それ以外に、TET2、DNMT3などのエピゲノム関連分子の変異がそれぞれ10～20％、5～10％にみられる。■ 症状頭痛、頭重感、赤ら顔（深紅色の口唇、鼻尖）、発熱，体重減少，倦怠感，掻痒，骨痛などがみられる。皮膚掻痒感は入浴後に悪化することが多い。血小板増加例では、四肢末端に非対称性の灼熱感を伴う発赤腫脹を来す肢端紅痛症がみられる。触知可能な脾腫が15～20％に認められる。■ 分類血栓症の発症リスクに応じて、低リスク群（年齢60未満、かつ血栓症の既往がない）と高リスク群（年齢60歳以上、血栓症の既往の、いずれか、あるいは両方を認める）に分類する。■ 予後生命予後は比較的良好であり、10年総生存率は約85％である。10年の血栓症を生じない生存率、出血を伴わない生存率は、それぞれ約90％である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）多血、骨髄生検所見、JAK2変異の大基準のうち3項目以上、あるいは大基準の多血と骨髄生検所見に加え、小基準である血清Epo値が低値を示すときにPVと診断する。多血はPVを最初に疑う所見である。PVの診断基準では、Hb値が男性＞16.5g/dL、女性＞16.0g/dL、ヘマトクリット（Ht）値が男性＞49％、女性＞48％、もしくは循環赤血球量が予測値の25％を超えて増加している場合を多血とする。赤血球数のみならず、PVでは好中球、血小板数も増加することが多い。PVの骨髄生検所見は過形成であり、赤芽球系、顆粒球系、巨核球系細胞の3系統の細胞の増生がみられる。ただし、3系統の細胞数の比は正常と比べてほぼ同等である。巨核球の分化障害も認めない。線維化はあってもごく軽度である。JAK2変異はPVの95％以上の例に認められる。大部分はV617F変異であり、少数例はexon12の変異を示す。大多数のPVにJAK2変異を認めるため、その存在はPV診断に有用であるものの、JAK2変異はPVに特有ではなく、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症の約50％の例にも検出されることに留意が必要である。つまり、JAK2変異を認めない場合のPV診断は慎重に進めるべきであるが、逆にJAK2変異を認めた場合、PV、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症のいずれかであると言ってよいものの、JAK2変異の存在だけでPVとは診断できない。血清Epoは低値を示すことが多い。PV診断においてEpo値の低下の特異度は高いものの、感度は中等度である。つまり、血清Epo値が低い場合はPVである可能性が高いが、Epoが高いからといってPVを否定できるわけではない。鑑別すべき主な疾患は、相対性赤血球増加症と2次性赤血球増加症である。相対性赤血球増加症は、循環赤血球量の増大は認めないものの、脱水などによりにHt値やHb値が上昇している場合をいう。嘔吐、下痢などの有無、利尿薬の服薬状況の確認が必要である。相対性赤血球増加症に分類されるストレス多血症は、中年の男性に好発し、喫煙者に多い。赤血球数やHb値、Ht値の上昇を認めるが、白血球数や血小板数は正常であり、脾腫も認めない。また、血清Epo値は上昇していることが多い。2次性赤血球増加症は、血清Epo濃度の上昇により生じる赤血球数の増加である。低酸素（高地や慢性閉塞性肺疾患、右左シャントを伴う心疾患など）が続くと、反応性に腎臓からのEpo産生が増加して、また腫瘍性にEpoが産生されると赤血球数増加を来す。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）生命予後は良好であり、治療の基本は血栓症の予防である（図）図　血栓症リスクに基づくPVの治療方針画像を拡大するはじめに心血管系合併症の危険因子（喫煙、肥満、糖尿病、高血圧、脂質異常症など）の評価を行い、該当する場合は禁煙指導、生活習慣の改善、生活習慣病の治療を行う。増加している赤血球体積を減少させるため、原則として全例に瀉血療法を行う。ヘマトクリット値0.45未満を目標に、血圧、脈拍などの循環動態をみながら1回200～400mLの瀉血を月に1～2度のペースで行う。高齢者や心血管障害を有する例では、循環動態の急激な変化がないように、少量（100～200mL）、頻回の瀉血が望ましい。また、瀉血後に同量の補液を行うと、血行動態の変化を抑えられるだけでなく、ヘマトクリット値が希釈により低下することも期待される。これに加えて、出血や消化器潰瘍症状などの禁忌がなければ低用量アスピリン（商品名：バイアスピリン）投与により血栓症の予防をはかる。血小板数の増加がある場合、von Willebrand 因子（vWF）活性が低下していることがあり（後天性のvWF症候群）、アスピリン投与により出血を来す可能性がある。そのためvWFが30％以下の場合にはアスピリンの投与は行わない。上記に加えて、血栓症の高リスク群（年齢60歳以上、あるいは血栓症の既往がある場合）では、細胞減少療法を行う。細胞減少療法の第1選択薬はヒドロキシカルバミド（同：ハイドレア）である。症例によりヒドロキシカルバミドの必要量は大きく異なるため、少量から開始し、Ht＜0.45となるように調節する。個々の患者に応じた最大量のヒドロキシカルバミドを投与してもHt値0.45以下、白血球数10,000/μL以下、血小板数40万/μL以下にコントロールできない場合をヒドロキシカルバミド抵抗性と、ヒドロキシカルバミド投与によりHb＜10g/dL、好中球数＜1,000/μL、血小板数＜10万/μLと血球減少が生じる場合、あるいはヒドロキシカルバミドによる下肢潰瘍などのためにヒドロキシカルバミド治療が継続できない場合を「ヒドロキシカルバミド不耐容」と呼ぶ。ヒドロキシカルバミド治療を開始された患者の20～40％はヒドロキシカルバミド抵抗性/不耐容となる。このような場合は、JAK1/2阻害剤であるルキソリチニブ（同：ジャカビ）投与により、血球数のコントロールのみならず、血栓症の減少も期待できる。真性多血症の3～6％は2次性の骨髄線維症へと、数％の例は急性骨髄性白血病へと病型進展する。治療が一定であるにもかかわらず経過中に血球数が減少する場合や、末梢血に芽球が出現する場合は、骨髄線維症、急性白血病への移行を疑い、骨髄生検を行う。4 今後の展望PVの生命予後は比較的良好なものの、約10～20％の例が血栓症、出血を合併する。現在用いられている血栓症のリスク分類は、細胞減少療法の適応を決めるためのものであり、標準的な治療法が選択された患者における血栓症、出血の発症リスクが明らかになることが望まれる。また、治療に関しては、ルキソリチニブ投与によりJAK2V617F allele burdenは減少するものの、たとえば慢性骨髄性白血病治療においてABLキナーゼ阻害剤によりBCR-ABLが指数関数的に減少するものと比べるとわずかである。PVにおいても腫瘍量が減少、消失するような治療法の開発が望まれている。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。1）日本血液学会編. 造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版（第2版）. 金原出版;2018. p.89-120.2）Thiele J, et al. WHO Classification of Tumours of Haematolopoetic and Lymphoid Tissues 4th edition. WHO;2017.pp39-43.公開履歴初回20221年11月10日

　便秘のあるアルツハイマー病（AD）や軽度認知機能障害（MCI）の患者は、認知機能低下速度が速い可能性を示すデータが報告された。評価指標により影響の程度は異なるものの、最大で2.74倍の低下速度の差が認められたという。東北大学加齢医学研究所の中瀬泰然氏らによる後方視的研究の結果であり、詳細は「CNS Neuroscience & Therapeutics」に8月8日掲載された。　近年、腸の機能と脳の機能が互いに影響を及ぼし合う、「腸脳軸」または「腸脳相関」と呼ばれる関連が注目されており、例えば、腸内細菌叢の組成の変化が炎症反応などを介して中枢神経にダメージを与えることなどが報告されている。一方、便秘や認知症はともに高齢者に多く、両者が相互に関連して悪化・進行する可能性も考えられるが、その実態は不明な点が多い。　中瀬氏らの研究は、2015～2020年に東北大学病院加齢・老年病科の初診患者のうち、ADまたはMCIと診断され、脳MRI検査や認知機能の評価が2021年までに2回以上実施されていて経時的な変化を追跡可能であり、かつ便秘の有無が把握されている患者84人を対象に行われた。便秘については、ガイドラインの診断基準に則して20人が便秘あり、64人はなしと診断された。認知機能の変化は、認知症のスクリーニングに用いられているMMSEという指標と、ADの経過の把握に用いられるADAS-Cogという計2種類の指標で評価した。また脳MRI検査では、記憶に関わる海馬の体積と、虚血によって生じる深部白質病変などを評価した。　解析対象者の主な特徴は、年齢77.4±6.5歳、女性57.1％、AD45.2％、要介護者23.8％、MMSE24.7±3.7、ADAS-Cog11.8±5.2であり、19.0％に副作用で便秘を起こしやすい抗コリン薬が処方されていた。便秘あり群となし群を比較すると、便秘あり群では心疾患が多い、脂質異常症が少ない、ホモシステインが高いという有意差が見られたが、その他に評価した、年齢、女性やAD・要介護者の割合、MMSE、ADAS-Cog、教育歴、海馬体積、深部白質病変などの群間差は非有意だった。　平均17.4±10.7カ月の追跡期間中のMMSEの変化は、便秘の有無にかかわらず追跡期間との有意な相関が見られなかった。しかしADAS-Cogについては便秘あり群、なし群ともに、追跡期間の長い患者ほどより大きく低下しているという有意な相関が認められた。そしてADAS-Cog低下速度は、便秘なし群に比べてあり群の方が2.74倍速いと計算された。　一方、脳MRI検査が2回施行されていた患者は67人（解析対象の79.8％）であり、便秘あり群17人、なし群50人だった。追跡期間中に海馬の体積は両群ともに有意に減少しており、減少速度に有意差はなかった。しかし深部白質病変については、その拡大速度が便秘あり群で1.65倍速いと計算された。　次に、ADAS-Cogおよび深部白質病変の1年あたりの変化と、便秘、脂質異常症、心疾患、ホモシステイン、糖尿病との関連を検討。その結果、便秘のみが有意に相関することがわかった〔スピアマン順位相関係数がADAS-Cogは0.2387（P＝0.0288）、深部白質病変は0.2252（P＝0.0395）〕。ただし、混合効果モデルでは、便秘も含めて全てが非有意だった。　著者らは、本研究について、単一施設での後方視的研究であり、認知機能に影響を及ぼし得る身体活動量やApoE4の影響を考慮していないといった限界点を挙げた上で、「ADおよびMCI患者の便秘と、深部白質病変拡大に伴う認知機能低下速度との間に、有意な相関が認められた」と結論付けている。この相関の背景については、AD患者では腸内細菌叢の組成が変化すること、またAD患者は身体活動量や水分摂取量の低下によって便秘になりやすく、便秘も腸内細菌叢の組成を変化させ、腸内細菌叢の組成の変化は炎症反応を惹起し、中枢神経に影響が及ぶ可能性が考えられるとしている。さらに、腸管粘膜の障害がホモシステイン高値、酸化ストレス亢進、血管内皮機能低下につながり、神経変性を加速させるという経路も想定されるとの考察を加えている。

脂質異常症の診断基準Q40「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」が2017年版から2022年版に改訂された際に、一部、診断基準の基準値が変更された。それはどの項目か？

脂質異常症の検査前の絶食時間Q39脂質異常症の診断基準は「空腹時採血」を基本としているが、この空腹時とは何時間以上を指すか？

動脈硬化症の身体所見Q38動脈硬化症を評価する手段として、検査の他に身体所見もいくつか報告がみられている。発表されたのは1973年であるが、2000年頃から本邦でも全国的に認知され始めた、視診でとれる動脈硬化症を示唆する身体所見は？

朝のルーチーンは？1）Eliaschewitz FG, et al. Diabetol Metab Syndr. 2021;13:99.2）Gibbons C, et al. Diabetes Obes Metab. 2021;23:581-588.3）Isaacs DM, et al. Diabetes Spectr. 2021;34:7-19.

動脈硬化の評価（2）Q37初診外来（or救急外来）の対応中に、誤嚥性肺炎を疑う病歴の高齢男性が受診された。胸部レントゲンでははっきりと陰影を指摘できず、両肺の過膨張程度であったため胸部単純CTまで施行した。せっかくCTを撮ったのだから、主目的の肺野評価以外に、一緒に評価できる動脈硬化を疑える所見は？

　85歳以上の日本人500人以上を対象に、食事の傾向や身体活動習慣を調査した結果が報告された。高齢者の食習慣の特徴が浮かび上がるとともに、多くの植物性食品を取っている人はそうでない人よりも身体活動量が有意に多いことなどが明らかになった。慶應義塾大学スポーツ医学研究センター・大学院健康マネジメント研究科の小熊祐子氏、於タオ氏らの研究によるもので、詳細は「Nutrients」に7月17日掲載された。　質の高い食生活や活発な身体活動が健康の維持・増進につながることは広く知られている。ただし、それら両者の相互関係は十分研究されておらず、また、食事や身体活動に関するこれまでの研究の多くは、非高齢者または高齢者の中でも比較的若い世代を対象に行われてきている。こうした中、同大学百寿総合研究センターの新井康通氏らは、85歳以上の高齢者の健康に関する包括的研究「TOOTH（The Tokyo Oldest Old Survey on Total Health）研究」を実施している。小熊氏らは、このTOOTH研究の参加者のベースラインデータを用いて、85歳以上の日本人の食習慣の特徴を探るとともに、身体活動量と関連のある食事パターンの特定を試みた。　TOOTH研究の参加者は、2008～2009年に同大学病院から6km以内に居住する85歳以上の住民から無作為に抽出され、研究参加に同意した542人が登録された。このうち、データ欠落のない519人を今回の研究の解析対象とした。年齢は中央値87.3歳、男性42.2％、BMI21.4、独居者33.9％であり、MMSE（認知機能の指標）は中央値27（四分位範囲25～29）、バーゼル指数〔日常生活動作（ADL）の指標〕は同100（95～100）であって、認知機能や身体機能が維持されている人が大半を占めていた。　登録時に行った、過去1カ月間での日常的な食品の摂取に関するアンケートの回答を基に、主成分分析という方法で特徴的なパターンを検討。その結果、緑黄色野菜などの多様な植物性食品、魚ときのこ、ご飯とみそ汁という3つの食品群の摂取割合の多寡により、食習慣を特徴付けられることが分かった。　1つ目の多様な植物性食品を特徴とする食事パターンの主成分得点（主成分分析で得られるスコアで－1～1の範囲で表し、1に近いほどその食事パターンへの傾向が高いことを意味する）の中央値で二分し、栄養素摂取量を比較。すると、植物性食品の摂取割合の高い群は低い群に比べて、タンパク質、脂質、食物繊維、および大半の微量栄養素（ビタミンとミネラル）の摂取量が多く、炭水化物の摂取量は少なかった。2つ目の魚ときのこの摂取割合の多寡で二分した比較も、それとほぼ同様の結果だった。3つ目の食事パターン（ご飯とみそ汁）の主成分得点の中央値で二分した比較では、タンパク質と炭水化物の摂取量は有意差がなく、脂質の摂取量はご飯・みそ汁の摂取割合が高い群の方が有意に少なかった。　次に、これら3つの違いで特徴付けられる食事パターンと、身体活動量との関連を検討。その結果、多様な植物性食品の摂取割合が高い群は低い群に比べて、ウォーキング、および、エクササイズ（筋力トレーニングや柔軟体操）による運動量（メッツ×時間）が多く、PAI（身体活動量の指標）が高いという有意差が認められた。また、2つ目の食事パターン（魚ときのこ）の高傾向群は低傾向群に比較し、エクササイズによる運動量が多いという有意差が認められたが、ウォーキングによる運動量やPAIには有意差がなかった。3つ目の食事パターンの低/高傾向群の比較では、ウォーキングやエクササイズでの運動量、PAIのいずれにも有意差がなかった。　続いて、年齢、性別、BMI、ADL、MMSE、喫煙習慣、教育歴、就労・経済状況、糖尿病・高血圧・脂質異常症・腎臓病・心臓病・がんの既往を調整後、食事パターンと身体活動との関連を検討した。すると、多様な植物性食品を特徴とする食事パターンへの傾向と、エクササイズによる運動量〔偏回帰係数（B）＝0.64（95％信頼区間0.02～1.25）、P＝0.04〕、およびPAI〔B＝1.41（同0.33～2.48）、P＝0.01〕との間に、有意な正の関連が認められた。　著者らは本研究を、「85歳以上の高齢者集団で食事パターンと身体活動量との関連を検討した初の研究」としている。限界点として、研究参加者が都心部に居住し、かつ外出可能な身体機能が維持されている人に限られていること、横断研究のため因果関係には言及できないことなどを挙げた上で、「85歳以上であっても、より健康的な食習慣が身体活動量の多さと関連していることが示唆された」と結論をまとめている。

　『加齢男性性腺機能低下症候群（LOH症候群）診療の手引き2022』が15年ぶりに改訂されるにあたり、9月17、18日にオンライン開催された第22回日本メンズヘルス医学会において、シンポジウム「LOHセッション」が開催された。本稿では検査値の改訂ポイントについて、伊藤 直樹氏（NTT東日本札幌病院泌尿器科 部長/外科診療部長）の発表内容からお伝えする（共催：株式会社コスミックコーポレーション）。　LOH症候群とは、“加齢あるいはストレスに伴うテストステロン値の低下による症候群”である。加齢に起因すると考えられる症状として大きく3つの項目があり、1）性腺機能症状（早期勃起の低下、性欲［リビドー］の低下、勃起障害など）、2）精神症状（うつ傾向、記憶力、集中力の低下、倦怠感・疲労感など）、3）身体症状（筋力の低下、骨塩量の減少、体脂肪の増加など）が挙げられる。見直された診断基準値、海外と違う理由　本手引きの改訂においてもっとも注目すべきは、主診断に用いる検査値が変わることである。2007年版の診断基準値では遊離テストステロン値（8.5pg/mL未満）のみが採用されていたが、2022年改訂版では総テストステロン値（250ng/dL未満）を主診断に用いることになる。その理由として、伊藤氏は「海外でのgold standardであること、総テストステロン値と臨床症状との関連性も認められること、健康男性のmean-2SD・海外ガイドラインも参考にしたこと」を挙げた。また、遊離テストステロン値は補助診断に用いることとし、LOH症候群が対象となり始める30～40歳代のmean-2SD値である7.5pg/mL未満とするに至った。これについて「RIA法の信頼性が問題視されていること、海外の値（欧州泌尿器学会では63.4pg/mLなど）と測定方法が異なり比較できないため」とコメントした。＜LOH症候群の新たな診断基準＞―――・総テストステロン値250ng/dL未満または・250ng/dL以上で遊離テストステロン値が7.5pg/mL未満※各測定値にかかわらず総合的に判断することが重要で、テストステロン補充の妥当性を考慮し、「妥当性あり」と判断すれば、LOH症候群と診断する●注意点（1）血中テストステロン分泌は午前9時頃にピークを迎え夜にかけて低下するため、午前7～11時の間に空腹で採血すること。（2）2回採血について、日本では保険適用の問題もあるため、海外で推奨されているも本手引きではコメントなし。―――　また、測定時に注意すべきは、総テストステロンの4割強は性ホルモン結合グロブリン（SHBG：sex hormone brinding globulin）と強く結合しているため、SHBGに影響を与える疾患・状態にある患者の場合は値が左右される点である。同氏は「SHBGが増加する疾患として、甲状腺機能亢進症、肝硬変、体重減少などがある。一方で低下する疾患には、肥満、甲状腺機能低下症、インスリン抵抗性・糖尿病などがあるため、症状の原因となるようなリスクファクターの探索も重要であるとし、「メタボリックシンドローム（高血圧症、糖尿病、脂質異常症）から悪性腫瘍などの消耗性疾患、副腎皮質・甲状腺など内分泌疾患、そしてうつ病などの精神疾患などLOH症候群に疑わしい疾患は多岐にわたるため、すぐに断定することは危険」と強調。「自覚症状、他覚的所見を総合的に判断し、ほかの疾患の存在も常に疑うべき」と指摘した。　さらに、診断基準の“測定値にかかわらず総合的に判断する”という点について、「アンドロゲン受容体の活性効率に影響するN末端のCAGリピートがアジア人は長く、活性効率が低い可能性がある。そのため、テストステロン値が基準値以上でも補充療法が有効の可能性がある」と説明した。　測定値とは別に、症状からLOH症候群か否かを定量的に判定する方法の1つとしてAMS（Aging Males' Symptoms）スコア1）が広く用いられている。これについて、同氏は「感度は高いが特異度は低いため、スクリーニングには推奨されない」と話した。一方でホルモン補充療法による臨床効果の監視には有用という報告もあることから、「全体の合計点だけを見るのではなく、それぞれの症状をピックアップし、患者に合わせて対応することが大切」と説明した。　最後に、診断を確定する前にはLOH症候群が原発性か二次性かの確認も必要なことから、「最終的にはLHおよびFSHを測定し二次性性腺機能低下症の有無を確認するために、その原因疾患を把握し、確認して欲しい」と締めくくった。

　インフルエンザシーズンが近づく中、インフルエンザワクチンの接種は、脳卒中リスクの低下という追加のメリットをもたらす可能性のあることが、スペインの研究で示された。約8万6,000人の中高年の男女を対象としたこの研究では、季節性インフルエンザのワクチンを接種した人は虚血性脳卒中を発症するリスクの低いことが示されたという。アルカラ大学（スペイン）のFrancisco Jose de Abajo氏らによる研究で、「Neurology」に9月7日発表された。　脳卒中の大部分を占めている虚血性脳卒中は、血栓による脳への血流低下が原因で起こる。今回の研究は、スペインのプライマリケアの2001年から2015年のデータベースに含まれる40～99歳の住民375万7,621人の医療記録に基づくもの。このうち1万4,322人が14年間の追跡期間中に初発虚血性脳卒中を発症していた。研究グループは、これらの虚血性脳卒中を発症した患者と、年齢と性別が同じだが脳卒中を発症していない患者（7万1,610人）を対照とした。脳卒中の発症から14日以上前に（対照でも同じ期間内に）インフルエンザワクチンを接種していたのは、虚血性脳卒中を発症した患者で41.1％、発症していない患者で40.5％であった。　その結果、インフルエンザワクチンの未接種者と比べて接種者では、虚血性脳卒中の発症リスクが12％低いことが明らかになった。リスク低下の程度は、ワクチン接種後15〜30日の間で大きく（21％減）、150日を超えると小さくなっていた（8％減）。研究グループはさらに、肺炎球菌ワクチンの接種についても検討したが、インフルエンザワクチンの接種で認められたような虚血性脳卒中の発症リスク低下は認められなかった。　以上の結果についてde Abajo氏は、「より広い視点で捉えると、世界では毎年数多くの人々が脳卒中を発症している一方で、多くの人々がインフルエンザワクチンを接種している、あるいは接種できる状況にある」と説明。その上で、「ワクチンによる脳卒中リスクの低下度がわずかであっても、世界全体で見ると、相当数の脳卒中を防ぐことができる」との見方を示している。ただし、この研究結果はインフルエンザワクチンが直接的に脳卒中リスクを低下させることを証明するものではなく、両者が関連することを示しているに過ぎない。　また、de Abajo氏は、「毎年インフルエンザワクチンを接種する人と接種しない人の違いを全て考慮して分析するのは難しい」と話す。推奨されているワクチンを接種する人は、さまざまな面で健康に対する意識が高く、健康的な食事や運動の習慣があり、高血圧や脂質異常症などの疾患があってもそれをコントロールするために薬剤を服用している可能性が高い。しかし同氏らは、体重や喫煙、慢性疾患などの結果に影響を与え得る違いを考慮に入れて分析した。それでもインフルエンザワクチンと脳卒中リスクの低下との間には関連が認められたという。　一方、肺炎球菌ワクチンの接種と虚血性脳卒中のリスク低下との間に関連が認められなかった点について、付随論評の著者の一人で米コロンビア大学神経学教授のMitchell Elkind氏は、「このことは今回の研究の強みの一つだ」と話す。仮に、インフルエンザワクチンの接種が良好な健康状態あるいは健康意識の高さを示す指標であるのなら、他のワクチンの接種も脳卒中リスクの低下に関連していることが予測されるからだ。　では、なぜインフルエンザワクチンの接種は脳卒中の予防につながり得るのか。De Abajo氏によると、脆弱な状態にある人たちではインフルエンザへの罹患によって一時的に脳卒中リスクが高まることがすでに知られているという。したがって、理論上は、インフルエンザを予防することで脳卒中の一部を予防できる可能性が考えられる。　しかし、それ以外にも何らかの影響はあるのではないかと専門家らは指摘している。今回の研究では、インフルエンザワクチンの接種から2週間〜1カ月後には脳卒中リスクの低下が認められた。また、リスクの低下度が最も大きかったのは、インフルエンザウイルスの感染は広がっていない9月から流行のピークを迎えるまでの期間であった。こうしたことを踏まえてElkind氏は、「インフルエンザワクチンが炎症を抑制するのか、あるいは血管に対して有益な影響を与える別の何かがあるのか、その答えを出すためにはさらなる研究が必要だ」と述べている。

動脈硬化の評価（1）Q36動脈硬化の評価について、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」では以前から形態学的検査法と血管機能検査法が複数あげられている。検査のモダリティ、項目の追加はないが、「超音波検査」の中に評価するべき血管として追加されたのは？

経口補水液は自家製で作ってみる

　非高齢者の主観的な歩行速度が、心不全発症や心血管疾患の初回イベントのリスク判定に有用とする研究結果が報告された。同世代の他者よりも歩行速度が速いと感じている人は、交絡因子を調整後にも有意にリスクが低いという。東京大学医学部附属病院循環器内科の金子英弘氏らの研究によるもので、詳細は「Scientific Reports」に7月8日掲載された。　歩行速度が心不全などの予後と関連があることは既に知られている。ただしその関連を示した研究の多くは、心不全や心血管疾患を発症後の患者または高齢者を対象に行われており、一次予防の対象である非高齢者での知見はほとんどない。さらに、正確な歩行速度の判定には時間やコストの負担が少なくない。現在、心不全患者が急増していて一次予防の重要性が高まる中、非高齢者集団を対象に簡便にリスクを評価できるツールが求められている。　金子氏らは、60以上の保険団体の健診および医療費請求データを用いて、主観的な歩行速度と心不全発症や心血管疾患イベント発生との関連を検討した。2005年1月～2020年4月の医療費請求データベースから、心不全・心筋梗塞・狭心症・脳卒中・腎不全の既往者、年齢20歳未満、および解析に必要なデータの欠落者を除外した265万5,359人〔年齢中央値45歳（四分位範囲38～53）、男性55.3％〕を対象とした。主観的な歩行速度は、健康診断の際の「同世代の他者より歩行速度が速いと思うか？」との質問で判定。この質問に対して46.1％が「はい」と答えていた。　平均1,180±906日の追跡期間中に、5万991人（1.9%）において心不全の診断が記録された。年齢、性別、喫煙・運動習慣、肥満、高血圧、糖尿病、脂質異常症で調整後、歩行速度が速い群は遅い群よりも心不全発症リスクが9％有意に低いことが示された〔ハザード比（HR）0.91（95％信頼区間0.90～0.93）〕。同様に、心筋梗塞〔HR0.90（同0.86～0.95）〕、狭心症〔HR0.94（0.92～0.95）〕、脳卒中〔HR0.94（0.92～0.96）〕のいずれについても、歩行速度が速い群の方が有意に低リスクだった。　感度分析として実施した、歩行速度に影響を及ぼす可能性のある末梢動脈疾患の既往を調整因子に加えた解析や、追跡期間が1年以上の対象者に絞り込んだ解析でも、同様の結果が得られた。なお、年齢や性別、併存疾患の有無などでの層別解析の結果、高血圧や糖尿病を有する場合、歩行速度が速い群での心不全リスクがより低いという、有意な交互作用が認められた。　以上を基に論文には、「主観的な歩行速度の速さは、一般人口における心不全や心血管イベントリスクの低さと関連していることが示された。一次予防を目的としたスクリーニングに主観的な歩行速度が有効である可能性がある」と述べられている。なお、歩行速度と心不全などとの関連のメカニズムに関しては、歩行速度が全身の身体機能の指標という側面があり、骨格筋量や筋力も歩行速度に反映されることや、炎症や酸化ストレスと歩行速度が相関するという報告があるとし、それらが疾患リスクの高低として現れる可能性を指摘している。

動脈硬化のリスク因子Q35脂質異常症は動脈硬化のリスクの1つとして知られており、その管理について「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」で解説されている。2017年版から2022年版への改訂の際に追加となったリスクは？

　米国では、2型糖尿病患者の治療においてメトホルミンとの併用で使用される血糖降下薬の相対的有効性のデータは十分でないという。米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M. Nathan氏らGRADE Study Research Groupは、「GRADE研究」において、メトホルミンと4種類の血糖降下薬の併用療法の効果を比較し、微小血管合併症や死亡の発生には4種類の薬剤で実質的な差はないが、心血管疾患の発生には群間差が存在する可能性があることを示した。研究の成果は、NEJM誌2022年9月22日号に掲載された。米国の無作為化並行群間比較試験　GRADE研究は、2型糖尿病患者の治療における4種類の血糖降下薬の相対的有効性の評価を目的とする無作為化並行群間比較試験であり、2013年7月～2017年8月の期間に、米国の36施設で参加者の登録が行われた（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所［NIDDK］などの助成を受けた）。本論では、主に副次アウトカムの結果が報告され、主要アウトカムは別の論文で詳報された。　対象は、2型糖尿病の診断時の年齢が30歳以上（アメリカインディアンとアラスカ先住民は20歳以上）、診断からの経過期間が10年以内で、500mg/日以上のメトホルミンによる治療を受けており、糖化ヘモグロビン値が6.8～8.5％の患者であった。　被験者は、メトホルミンに加え、インスリン グラルギンU-100（以下、グラルギン）、グリメピリド、リラグルチド、シタグリプチンのうち1つの投与を受ける4つの群に無作為に割り付けられた。5,047例が登録され、このうちグラルギン群が1,263例、グリメピリド群が1,254例、リラグルチド群が1,262例、シタグリプチン群は1,268例だった。高血圧、脂質異常症、尿中アルブミン上昇にも、実質的な差はない　ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は57.2±10.0歳、41.5％が60歳以上で、63.6％が男性だった。糖尿病の平均罹病期間は4.2±2.7年、メトホルミンの平均1日投与量は1,994±205mgであり、平均BMIは34.3±6.8、平均糖化ヘモグロビン値は7.5±0.5％であった。平均追跡期間は5.0年。　目標血糖値の維持（代謝に関する主要アウトカム）については、グラルギン群とリラグルチド群の効果がグリメピリド群、シタグリプチン群よりも優れ、4年時の糖化ヘモグロビン値はグラルギン群とリラグルチド群が7.1％であったのに対し、グリメピリド群は7.3％、シタグリプチン群は7.2％であった。　高血圧、脂質異常症の発生、および微小血管アウトカムに関しては、4つの治療群で実質的な差はなかった。また、全体的な尿中アルブミンの中等度上昇の発生割合の平均値は、100人年当たり2.57、尿中アルブミンの高度上昇は1.08、腎障害は2.91で、いずれも治療群間で差はなく、試験終了時の累積発生率はそれぞれ約15％、8％、20％であった。同様に、糖尿病性末梢神経障害の発生割合は100人年当たり16.7であり、追跡期間の1年目の発生率は約20％、試験終了時には約70％に達した。　試験期間中の全心血管疾患の発生割合は100人年当たり1.79で、試験終了時には4つの治療群の発生率は10～15％に達した。治療群別の発生割合は、100人年当たりグラルギン群が1.87、グリメピリド群が1.92、リラグルチド群が1.36、シタグリプチン群は2.00であり、わずかな差が認められた。　また、全体的な主要有害心血管イベント（MACE）の発生割合は100人年当たり0.98、心不全による入院は0.40、心血管系の原因による死亡は0.27、全死因死亡は0.59であり、治療群間で差はなかった。　一方、1つの治療を、他の3つの治療を統合した結果と比較すると、全心血管疾患のハザード比は、グラルギン群が1.07（95％信頼区間[CI]：0.87～1.33）、グリメピリド群が1.12（0.90～1.39）、リラグルチド群が0.71（0.56～0.90）、シタグリプチン群は1.18（0.96～1.46）であった。　著者は、「2型糖尿病の治療薬を選択する際には、血糖値に対する効果とともに、微小血管合併症、心血管リスク因子、心血管アウトカムに及ぼすこれらの薬剤の異なる効果を考慮する必要があり、この試験の結果は、治療薬の選択において有益な情報をもたらすと考えられる」としている。