炭水化物と糖質の違いQ11炭水化物と糖質の違いはなんですか？

●今回のPoint1）脳梗塞の治療の選択肢と適応条件を理解しよう！2）Wake-up strokeのマネジメントを理解しよう！【症例】75歳男性。意識障害。普段であれば7時には起床するが、起きて来ないため奥さんが様子を見に行くと反応乏しく、救急要請。●来院時のバイタルサイン意識20/JCS血圧178/96mmHg脈拍89回/分（不整）呼吸20回/分SpO295％（RA）体温36.4℃瞳孔3.5/4　＋/＋右上下肢の麻痺を認める既往歴高血圧、脂質異常症内服薬定期内服薬なし脳卒中の現状脳卒中には大きく脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血が含まれますが、わが国で最も頻度が高いのは脳梗塞で全体の75％を占めます。この20年間で脳卒中診療は大きく変貌し、その中でも脳梗塞は血栓溶解療法、血栓回収療法の確立によって、症状、予後の劇的な改善を認める症例も珍しくありません。しかし、どちらの治療も時間的制限があるため、早期に脳梗塞を疑い、診断、治療へと繋げる必要があります。脳梗塞の治療の選択血栓溶解療法は、発症後4.5時間以内の脳梗塞が適応であるため、発症後明らかにそれ以上時間が経過している場合は適応外です。これに対し血栓回収療法は、当初発症6時間以内でしたが、いまでは16時間、24時間以内と適応症例の時間が延びています。もちろん、患者の基礎疾患やADLなども加味して治療を選択しますが、以前のように発症から4.5時間以内か否かではなく、血栓回収療法の適応があるか否かも判断できる必要があります。血栓回収療法の適応のある脳梗塞は、以前は内頸動脈や中大脳動脈などの主幹動脈閉塞で、DWI-ASPECTS≧6でしたが、最近では発症6時間以内であればASPECT3～5点の症例や後方循環系の脳梗塞にも拡大しています1-3）。詳細について本稿では割愛しますが、治療適応の症例が拡大傾向にあることを知り、可能な限り治療の選択肢を逃さぬようマネジメントする必要がありますWake-up stroke皆さん1日どれくらい寝ていますか？　8時間程度の睡眠時間を確保したいところですが、実際は6時間程度という方が多いのではないでしょうか。大多数の人が1日の約1/4～1/3を睡眠に費やしています。そのため、脳梗塞も就寝中に起きることは珍しくありません。睡眠中に脳卒中を発症し、起床時にその症状を初めて認識する状態を“wake-up stroke”と言います。Wake-up stroke症例は、血栓溶解療法や血栓回収療法の適応はないのでしょうか？　後者は前述の通り適応があることは理解できると思いますが、血栓溶解療法はどうでしょうか？Wake-up strokeの割合は、脳梗塞全体の14〜27％程度です4,5）。起床時からの症状で最終未発症時刻（最後に普段通りであった時間）が就寝前であれば、4.5時間以上の時間が経過しているため血栓溶解療法の適応はなしかというと、必ずしもそうとは限りません。朝方にトイレに行ったであろう物音を同居の家族が確認している、朝起きてこないため様子を見に行ったときには着替えた状態であったなど、発症からそれ程時間が経っていないことが示唆される場合もあります。このあたりを意識して病歴を確認するようにしましょう。また、最近ではMRI-DWI/FLAIR mismatchを利用し、血栓溶解療法の適応か否かを判断することもあります。MRIの拡散強調像（DWI）では脳梗塞発症30分〜1時間で高信号になりますが、FLAIRでは4〜6時間で陽性となります。この差を利用し、DWIで高信号であるもののFLAIRでは異常所見が確認できない場合には、発症から4.5時間以内と判断し、血栓溶解療法を考慮するわけです6）。冒頭の症例、就寝したのは22時前後のようですが、その後の経過は正確には把握できませんでした。奥さんの話では、トイレに行った音が聞こえたような…と曖昧な返答はあったものの、それのみでは発症時間は不明確ですよね。頭部CTでは特記異常所見を認めず、MRIを撮影し、血栓溶解療法を行うこととなりました。さいごに脳梗塞の治療はめまぐるしく進歩しています。脳卒中専門の施設では、脳梗塞の疑い症例に対して最先端の画像や人員を駆使して対応していることも多いとは思いますが、診療所や救急外来では限られた人数で並行して多くの患者さんを診ていることでしょう。医療者自身の対応の遅れによって、治療の選択を減らさないようにしましょう。1）日本脳卒中学会、ほか. 経皮経管的脳血栓回収用機器適正使用指針 第4版. 2020.2）Yoshimura S, et al. N Engl J Med. 2022;386:1303-1313.3）Xu J, et al. Stroke Vasc Neurol. 2023;8):1-3.4）Fink JN, et al. Stroke. 2002;33:988-993.5）Mackey J, et al. Neurology. 2011;76:1662-1667.6）日本脳卒中学会脳卒中医療向上・社会保険委員会静注血栓溶解療法指針改定部会. 静脈血栓溶解（rt-PA）療法適正治療指針 第3版.2019.

　スタチン療法により、糖尿病の新規発症リスクが約10％増加すると報告されているが、そのタイミングやどのような患者でリスクが高いかは明らかでない。英国・Cholesterol Treatment Trialists'（CTT）Collaborationの研究者らは、大規模な無作為化比較試験の個々の参加者データを用いたメタ解析を実施し、結果をLancet Diabetes &Endocrinology誌2024年5月号に報告した。　対象となったのは、追跡期間2年以上で1,000人以上が参加するスタチン療法に関する二重盲検無作為化比較試験。メタ解析では、糖尿病の新規発症（糖尿病関連有害事象、新規血糖降下薬の使用、血糖値［空腹時血糖値≧7.0mmol/Lまたは随時血糖値≧11.1mmol/Lが2回以上］、HbA1c値［≧6.5％が1回以上］により定義）、糖尿病患者における血糖値悪化（ケトーシス関連の有害事象または血糖コントロールの悪化、ベースラインから≧0.5％のHbA1c値上昇、血糖降下薬の強化で定義）に対するスタチン療法の影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・CTT Collaborationの研究のうち、スタチンとプラセボを比較した19試験（参加者：12万3,940例、糖尿病患者：2万5,701例［21％］、追跡期間中央値；4.3年）が解析に含まれた。うち2試験（2万1,455例）は高強度スタチン療法と、16試験（9万5,890例）は中強度スタチン療法と、1試験（6,605例）は低強度スタチン療法とプラセボを比較していた。・低または中強度スタチン療法を受けた患者では、プラセボ群と比較して糖尿病の新規発症が発生率比で10％高かった（3万9,179例中2,420例［1.3％/年］ vs.3万9,266例中2,214例［1.2％/年］、発生率比[RR]：1.10、95％信頼区間[CI]：1.04～1.16）。・高強度スタチン療法を受けた患者では、プラセボ群と比較して糖尿病の新規発症が発生率比で36％高かった（9,935例中1,221例［4.8％/年］vs.9,859例中905例［3.5％/年］、RR：1.36、95％CI：1.25～1.48）。・ベースラインで糖尿病のなかった参加者において、平均血糖値は低または中強度スタチン療法群で0.04mmol/L（95％CI：0.03～0.05）、高強度スタチン療法群でも0.04mmol/L（0.02～0.06）上昇し、平均HbA1c値は低または中強度スタチン療法群で0.06％（0.00～0.12）、高強度スタチン療法群では0.08％（0.07～0.09）上昇した。・スタチン療法群でプラセボ群と比較して過剰に糖尿病を発症した症例の約62％は、ベースラインの血糖値が最高四分位群に属する参加者であった。・糖尿病新規発症に対するスタチン治療の相対的影響は、さまざまなタイプの参加者および治療期間で同様であった。・ベースラインで糖尿病があった参加者において、血糖値悪化のRRはプラセボ群と比較して、低または中強度スタチン療法群で1.10（1.06～1.14）、高強度スタチン療法群で1.24（1.06～1.44）であった。　著者らは、スタチンは糖尿病の新規発症について用量依存的な増加を引き起こしたが、これは血糖値のわずかな上昇と一致しており、糖尿病の新規発症の多くはベースラインの血糖マーカーが糖尿病の診断基準値に近い人々で起こっていたとし、スタチンの主要な心血管イベントに対するベネフィットはこれらの糖尿病リスクを大幅に上回ると結論付けている。

　小児期から成人期まで、持続的な非HDLコレステロール（non-HDL-C）高値の脂質異常症を有する人は心血管イベントのリスクが高かったが、成人期までにnon-HDL-C値が改善した人は脂質異常症ではなかった人と心血管リスクは同程度であることが、オーストラリア・メルボルン大学のFeitong Wu氏らによる、International Childhood Cardiovascular Cohort（i3C）コンソーシアムの前向きコホート研究で示された。non-HDL-C上昇は小児によくみられ、成人期の心血管リスクを増大することが知られる。しかし、小児期のnon-HDL-C上昇が成人期までに改善することが臨床的な心血管リスクの低下と関連するかどうかは不明であった。著者は今回の結果から、「小児期のnon-HDL-C上昇を予防・軽減するための介入が、早発性心血管疾患の予防に役立つ可能性が示唆された」とまとめている。JAMA誌オンライン版2024年4月12日号掲載の報告。登録時3～19歳の約5千例、小児期と成人期のnon-HDL-C高値と40歳以降の心血管イベントの関連を解析　研究グループは、1970～96年にi3Cコンソーシアムの7件の前向きコホート（米国5件、フィンランド1件、オーストラリア1件）に登録された3～19歳の参加者4万2,324例のうち、小児期（3～19歳）および成人期（20～40歳）のnon-HDL-C値のデータがあり、所在または死因が確認でき、追跡終了時40歳以上であった5,121例を主解析の対象とした。除外基準にのっとり、オーストラリアのコホートは主解析から除外された。最終追跡調査は2019年に実施された。　主要アウトカムは、40歳以降の致死的および非致死的心血管イベント（2015～19年に調査）で、小児期および成人期のnon-HDL-C値の年齢・性特異的zスコア、および臨床ガイドライン推奨の脂質異常症カットオフ値によるカテゴリー別に関連を評価した。　解析対象5,121例は、non-HDL-C値測定のための初回受診時（ベースライン）の年齢中央値が10.7歳、女性60％、黒人15％であった。小児期のnon-HDL-C値zスコア1単位増加当たり心血管リスク1.4倍　40歳以降の平均追跡期間8.9年において、5,121例中147例に心血管イベントが発生した。小児期および成人期のnon-HDL-C値はいずれも心血管イベントのリスク上昇と関連しており、ハザード比（HR）はnon-HDL-C値zスコア1単位増加当たりそれぞれ1.42（95％信頼区間[CI]：1.18～1.70）、1.50（1.26～1.78）であった。　小児期non-HDL-C値の影響は、成人期non-HDL-C値で調整すると減弱したが（HR：1.12、95％CI：0.89～1.41）、成人期non-HDL-C値の影響は小児期non-HDL-C値で調整しても大きなままであった（HR：1.41、95％CI：1.14～1.74）。しかし、小児期から成人期のzスコアの変化で調整した場合、小児期non-HDL-C値の影響は大きなままであり（HR：1.58、95％CI：1.30～1.92）、zスコアの変化（増加）は独立した予測因子であった（HR：1.41、95％CI：1.14～1.74）。　小児期non-HDL-C値と小児期から成人期にかけての変化の両方がアウトカムと独立して関連していたことから、予防の観点からは小児期non-HDL-C値と成人期にかけての変化の両方が有益であることが示唆された。　小児期および成人期に持続的に正常なnon-HDL-C値（ガイドラインで推奨される範囲内）であった人と比較し、小児期から成人期にかけてnon-HDL-C高値の脂質異常症を発症した人は心血管リスクが有意に高く（HR：2.17、95％CI：1.00～4.69）、小児期から成人期まで持続的にnon-HDL-C高値の脂質異常症であった人はそのリスクがさらに倍増した（HR：5.17、95％CI：2.80～9.56）。小児期にnon-HDL-C高値の脂質異常症であったが成人期にはガイドラインで推奨される範囲内であった人では、有意なリスク上昇は認められなかった（HR：1.13、95％CI：0.50～2.56）。

　olezarsenは、開発中のアポリポ蛋白C-III（APOC3）mRNAを標的とするN-アセチルガラクトサミン結合型アンチセンス・オリゴヌクレオチド。米国・ハーバード大学医学大学院のBrian A. Bergmark氏らBridge-TIMI 73a Investigatorsは、「Bridge-TIMI 73a試験」において、主に中等度の高トリグリセライド（TG）血症を有し心血管リスクが高い患者集団では、本薬の月1回投与によりプラセボと比較して、TG値を有意に低下させ、安全性に関する重大な懸念は生じないことを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年4月7日号に掲載された。北米24施設の第IIb相無作為化プラセボ対照比較試験　Bridge-TIMI 73a試験は米国とカナダの24施設で実施した第IIb相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2022年6～9月に患者を募集した（Ionis Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　年齢18歳以上、中等度の高TG血症（TG値150～499mg/dL）で心血管リスクが高い患者、および重度の高TG血症（同500mg/dL以上）の患者を、olezarsen50mgまたは同80mgを投与する群に1対1の割合で無作為に割り付け、次いでそれぞれの用量のコホート内でolezarsenまたはプラセボを1ヵ月に1回皮下投与する群に、3対1の割合で無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、ベースラインから6ヵ月後までのTG値の変化率とし、2つの用量のolezarsen群とプラセボ群の差を算出した。副次アウトカムは、APOC3、アポリポ蛋白B（APOB）、non-HDLコレステロール、LDLコレステロールの値の変化などであった。APOB、non-HDL-Cも改善、LDL-Cには有意な変化なし　154例を登録し、olezarsen 50mg群に58例、同80mg群に57例、プラセボ群に39例を割り付けた。全体のベースラインの年齢中央値は62歳（四分位範囲[IQR]：55～70）、女性が42％で、中等度の高TG血症患者が90％を占めた。TG中央値は241.5 mg/dL（IQR：192～324）だった。　TG値は、ベースラインから6ヵ月後までにプラセボ群で7.8％低下したのに対し、olezarsen 50mg群では57.1％、同80mg群では60.9％低下した。TG値の低下率のプラセボ群との絶対差は、olezarsen 50mg群が－49.3ポイント、同80mg群は－53.1ポイントと、いずれも有意差を認めた（双方ともp＜0.001）。　また、ベースラインから6ヵ月後までに、プラセボ群と比較して、2つのolezarsen群ともAPOC3（50mg群：－64.2ポイント［p＜0.001］、80mg群：－73.2ポイント［p＜0.001］）、APOB（－18.2［p＜0.001］、－18.5［p＜0.001］）、non-HDLコレステロール（－25.4［p＜0.001］、－23.1［p＜0.001］）の値が有意に低下したが、LDLコレステロール値（－9.9［p＝0.24］、－7.7［p＝0.36］）には有意な変化はみられなかった。TG値正常化の割合も良好　ベースライン時に中等度の高TG血症で、6ヵ月後のTG値を測定できた128例の解析では、TGが正常値（150mg/dL未満）であった患者は、プラセボ群の34例中4例（12％）に対し、olezarsen 50mg群は49例中42例（86％）、同80mg群は45例中42例（93％）と、いずれの用量も有意に良好であった（双方ともp＜0.001）。　有害事象（プラセボ群74％、olezarsen 50mg群72％、同80mg群67％）および重篤な有害事象（5％、7％、12％）のリスクは3つの群で同程度であった。また、肝臓（5％、12％、9％）、腎臓（13％、3％、2％）、血小板減少（3％、0％、4％）に関する臨床的に重要な異常はまれで、3群でリスクに差はなかった。　著者は、「olezarsenは、現在利用可能な治療薬よりも高い水準までTG値を有意に低下させ、他剤とは異なり、アテローム性動脈硬化発生のリスクのマーカーであるAPOBおよびnon-HDLコレステロール値の有意な低下をももたらした」とまとめ、「6ヵ月の時点では、2つの用量でTG値に対する効果は同等であったが、12ヵ月時には80mg群でより大きな減少を示した。さらなる試験により、とくに重度の高TG血症患者において、高用量がTG値の低下およびその他の脂質値にどの程度の付加的な効果をもたらすかが明らかになるだろう」としている。

久山町スコアの対象外、何歳以上？その理由は？Q10久山町スコアでは80歳以上の方は対象になりませんが、どのように対応すればよいでしょうか？

　食事パターンと高血圧発症の関連を検討した日本人男性における前向きコホート研究で、「魚介類とアルコール」より「肉類中心」や「乳製品/野菜中心」のほうが高血圧リスクが低かったことを、東北大学/中国・Heze UniversityのLongfei Li氏らが報告した。本研究では食事パターンの特定に、食物摂取頻度・食事行動・調理方法を考慮した「教師なし機械学習法」を用いている。European Journal of Nutrition誌オンライン版2024年2月25日号に掲載。　本研究は、2008年8月～2010年8月に仙台卸商研究に登録された仙台卸商センターに勤務する日本人男性のうち447人の最終データセットを解析に使用した。UMAP（一様多様体近似と投影）による次元の削減とK平均法によるクラスタリングを用いて、食事パターンを導出した。さらに、多変量ロジスティック回帰を用いて、食事パターンと高血圧発症率の関連を評価した。高血圧は、収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg以上、自己申告による高血圧歴、高血圧治療薬の使用のいずれかに当てはまる場合とした。　主な結果は以下のとおり。・食事パターンは「低タンパク質・低食物繊維・高糖類」「乳製品/野菜中心」「肉類中心」「魚介類とアルコール」の4パターンが特定された。・年齢・BMI・喫煙・学歴・身体活動・脂質異常症・糖尿病などの潜在的交絡因子を調整後、基準とした「魚介類とアルコール」と比較して、「乳製品/野菜中心」（オッズ比[OR]：0.39、95％信頼区間[CI]：0.19～0.80、p＝0.013）と「肉類中心」（OR：0.37、95％CI：0.16～0.86、p＝0.022）で高血圧リスクが低かった。・年齢を一致させたグループ解析でも同様の結果だった。　著者らは「本研究の方法は、食物摂取頻度・食事行動・調理方法を考慮した複雑な食事パターンに対する知見を提供できることから、従来の統計学的方法や主成分分析法（PCA）では見過ごされがちな隠れたパターンを明らかにするのに有用」としている。

予測ツール変更、高リスクが中リスクに!?Q9吹田スコアで高リスクだった患者さんが久山町スコアでは中リスクとなりました。どのように対応すればよいでしょうか？

　小林製薬が販売する機能性表示食品のサプリメント『紅麹コレステヘルプ（以下、サプリ）』による腎機能障害の発生が明らかとなってから約2週間が経過した。先生の下にも本サプリに関する相談が寄せられているだろうか。日本腎臓学会が独自で行った本サプリと腎障害の関連について調査したアンケートの中間報告1）から、少しずつサプリ摂取患者の臨床像が明らかになってきている。　そこで今回、日本腎臓学会副理事長である猪阪 善隆氏（大阪大学大学院医学系研究科腎臓内科学 教授）に、摂取患者を診療する際に注意すべき点、患者から相談を受けた場合の対応について緊急取材した。猪阪氏は全国の医師に対し、「医師が診療する際に注意すべき点として、電解質異常や腎機能障害が改善されない症例は専門医へ紹介してほしい。また、患者に対して、“過度な心配は不要”であることを伝えてほしい」と呼び掛ける。その理由は―。Fanconi（ファンコニー）症候群　日本腎臓学会のアンケート中間報告によると、今回報告された症例の多くにFanconi症候群を疑う所見が目立っていたと示唆されている。このFanconi症候群とは、腎臓専門医でも診療経験を有する医師は少ない、比較的まれな疾患だという。本疾患の概要を以下に示す。◆疾患概念・定義：近位尿細管の全般性溶質輸送機能障害により、本来近位尿細管で再吸収される物質が尿中への過度の喪失を来す疾患群で、ブドウ糖（グルコース）、重炭酸塩、リン、尿酸、カリウム、一部のアミノ酸などの溶質再吸収が障害され、その結果として代謝性アシドーシス、電解質異常、脱水、くる病などを呈する2）。◆原因：原因は多岐にわたり、発症年齢も乳児期から成人と多様。先天性のものではDent病、ミトコンドリア脳筋症をはじめ、原因不明の症例が国内では多く、後天性（二次性）のものとしては悪性腫瘍やネフローゼ症候群のほか、一部の抗腫瘍薬（シスプラチンなど）、バルプロ酸、抗ウイルス薬などの薬剤の使用が起因している2）。近年ではNSAIDsによる報告もみられる。◆主な症状：代謝性アシドーシスの特徴ともいえる疲労や頭痛のほか、筋力低下や骨の痛みなど。　猪阪氏は本病態とアンケートの中間報告を総合し、「今回寄せられた症例の場合、1/4の患者にステロイドが使用されていた。今回は専門医による対応であったことから、間質性腎炎の診断・治療に準じて腎生検を行い、炎症レベルを考慮しての治療であった。一般内科の医師の場合には、まず被疑薬の中止を行い、注意深く経過観察を続けてもらいたい」と治療方法について説明した。中間報告後に明らかになった電解質異常　上述したFanconi症候群のような所見を疑うには、日常診療で行っている尿検査や生化学検査、血液学検査をオーダーするなかで、電解質の項目に注意を払う必要があると同氏は強調した。「集まった症例をみると電解質異常が多くみられた。カリウム（K）値は本疾患においても低K血症による不整脈発症の観点から重要ではあるが、今回とくに注意が必要なのは、一般的な血液検査に含まれないリン（P）や重炭酸イオン（HCO3-）の変化」と同氏は話した。その理由として「ナトリウム（Na）値やK値は日頃から注意すべき項目として目が行きがちだが、血清P値や血液ガス分析によるHCO3-濃度の測定は、非専門科では日常的に行う検査ではないので、ぜひ意識してオーダーし、経過を診ていただきたい」と述べ、「サプリの摂取を中止しても代謝性アシドーシスの状態が続いている場合もあるため、その場合には専門医の診断が必要」と説明した。また、「電解質異常がどこまで完全に回復してくるのかは今後の検証が待たれる」ともコメントした。電解質異常が残るような症例は専門医へ　専門医へ紹介するタイミングについて、同氏は「本サプリの問題が報道される前の時点では、腹痛などの症状を訴える→症状に応じた検査を実施→問診でサプリ摂取が判明→腎機能検査という診断の流れもあったようだ。しかし、今はサプリの影響が強く疑われ、すでに不安を抱えた患者さんは一通り受診を終えられているかと思う」と前置きをしたうえで、「被疑薬を中止した場合、約2週間で改善する傾向にある。中止したことで腎機能の改善がみられる場合は、そのままかかりつけ医での経過観察で問題ないため、正常値まで改善するのをフォローしてほしい。しかし、腎機能が十分改善しない場合や、上述のとおり電解質異常が残る場合には、早めに専門医へ紹介してほしい。また、症状が重症と考えられる患者についても同様」と紹介すべき患者の見極め方を説明した。　このほか、アンケート結果では尿の異常として血尿が報告されているが、これについては「サプリ摂取による腎障害が原因で生じたものではなく、潜在的にあった原疾患による可能性も考えられる」と説明した。また、本サプリを服用して来院した患者であっても、それ以外のサプリや薬剤を服用している可能性の高い患者も多いため、「原因をサプリに絞り込まずに鑑別していくことが必要」とも補足した。　なお、アンケート結果は5月に取りまとめて報告する予定であり、今年6月28～30日に横浜で開催される第67回日本腎臓学会学術総会でも緊急シンポジウムの開催が検討されている。

　SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）に、2024年2月、慢性腎臓病（CKD）の適応が追加された。この適応追加に関連して日本ベーリンガーインゲルハイムと日本イーライリリーは、3月29日に都内でプレスセミナーを共同開催した。セミナーでは、CKDの概要、エンパグリフロジンのCKDに対するEMPA-KIDNEY試験の結果などについて講演が行われた。CKDの早期発見、早期介入で透析を回避　はじめに「慢性腎臓病のアンメットニーズと最新治療」をテーマに岡田 浩一氏（埼玉医科大学医学部腎臓内科 教授）が講演を行った。　腎炎、糖尿病、高血圧、加齢など腎疾患の原因はさまざまあるが、終末期では末期腎不全となり透析へと進展する。この腎臓疾患の原因となる病気の発症から終末期までを含めてCKDとするが、CKDの診療には次の定義がある。（1）尿異常、画像診断、血液、病理で腎障害の存在が明らか（とくに蛋白尿）（2）GFR＜60mL/分/1.73m2（1）、（2）のいずれか、または両方が3ヵ月以上持続した場合にCKDと診断　また、重症度分類として18区分でヒートマップ化したものがあり、個々の患者の病態に応じ早期に治療介入することが必要だという。　最近の研究では、心血管死へのCKDの影響も解明されつつあり、厚生労働省の調査班の研究では、喫煙、糖尿病、高血圧、CKDが心血管死の主要因子とされ、とくにCKDの頻度は高血圧44.3％に次いで高く20.4％、人口寄与危険割合も高血圧26.5％に次いで10.4％と2番目に高いリスクであると説明した。また、わが国のCKD患者は、2005年時に推定1,328万人から2015年には推定1,480万人に増加しており、そのうち2022年時点で透析患者は約35万人、年間で約1.63兆円の医療費が推計されている。この対策に厚生労働省は、腎疾患対策検討会などを設置し、「2028年までに新規透析導入患者数を3万5千人以下に減少させる（10年で10％以上減少）」などの目標を示し、さまざまな調査と対策を打ち出している。　CKDの治療では、減塩や蛋白質制限などの食事療法、禁煙などの生活習慣改善のほか、RA系阻害薬を中心とした降圧療法、スタチンを用いた脂質異常症の治療など個々の患者の病態に合わせた多彩な治療が行われている。先述の対策委員会の中間報告では、診療ガイドラインの推奨6項目以上を達成すると予後が良好となりCKDの進展抑制が可能との報告もあり、「個別治療を1つでも多く達成することが重要」と岡田氏は指摘する。また、CKD患者への集学的治療は、患者のeGFRの低下を有意に遅らせる可能性があり、初期段階を含めて原疾患に関係なく有効である可能性があると示唆され、とくにステージ3〜5の患者には集学的治療が推奨されるという研究結果も説明した1）。　今後の課題として、わが国の新規透析導入患者は、2020年をピークに減少傾向にあるが、高齢男性では依然として増加傾向にあること、主な透析導入の原因として、第1位に糖尿病、第2位に高血圧・加齢、第3位に慢性腎炎が報告されている（日本透析医学会「わが国の慢性透療法の現況」［2022年12月31日現在］）ことに触れ、第3位の慢性腎炎の疾患の1つである腎硬化症に焦点を当て解説を行った。腎硬化症は、蛋白尿を伴わず、進行も遅いためになかなか治療対象として認知されておらず、また、現在は根治療法がなく、診療エビデンスも少ないと今後解決すべきアンメットニーズであると説明した。　岡田氏は最後に「CKDは早期発見と介入が何よりも重要であり、eGFR＞30である間に、かかりつけ医から専門医への紹介を推進することが大切」と語り講演を終えた。糖尿病の有無にかかわらずCKD患者の心血管死リスクを低下させる　次に「慢性腎臓病に対する新しい治療選択肢としてジャディアンスが登場した意義」をテーマに門脇 孝氏（虎の門病院 院長）が、エンパグリフロジンのCKDへの適応追加の意義や臨床試験の内容について説明を行った。　糖尿病などの代謝性疾患、心血管疾患、CKDは相互に関連し、どこか1つのサイクルが壊れただけでも負のスパイラルとなり、身体にさまざまな障害を引き起こすことが知られている。　2014年に糖尿病治療薬として承認されたSGLT2阻害薬エンパグリフロジンは、当初から心臓、腎臓への保護作用の可能性が期待され、2021年には慢性腎不全に追加承認が、本年にはCKDへ追加承認がされた。その追加承認のベースとなった臨床試験がEMPA-KIDNEY試験である。　EMPA-KIDNEY試験は、8ヵ国で行われた第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、目的は「CKD患者にエンパグリフロジンが腎疾患の進行または心血管死のリスクを減少させるかを検討すること」、対象範囲は糖尿病ではない患者、低蛋白尿を呈する患者を含む、腎疾患進行リスクを有する幅広いCKD患者である。　EMPA-KIDNEY試験の概要は以下の通り。〔試験デザインとアウトカムなど〕・腎疾患進行リスクのあるCKD患者6,609例（うち9％が日本人）を、エンパグリフロジン10mg/日＋標準治療（3,304例）とプラセボ＋標準治療（3,305例）に割り付けた。・主要評価項目：心血管死または腎疾患の進行・副次評価項目：心不全による初回入院または心血管死までの期間など・患者背景は糖尿病患者と非糖尿病患者が半々だった。・eGFR＜30mL/分/1.73m2の低下例も組み入れたほか、微量アルブミン尿患者も組み入れた。〔主な結果〕・主要評価項目では2.5年の追跡期間で腎臓病進行または心血管死の初回発現について、エンパグリフロジン群で432例（13.1％）、プラセボ群で558例（16.9％）だった（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.64～0.82、p＜0.001）ことから初回発現までの期間が有意に抑制された2）。・ベースラインから最終フォローアップ来院までの全期間のeGFRスロープ（年間変化率）は、プラセボ群の－2.92に対してエンパグリフロジン群が－2.16で、その差は0.75だった。・2ヵ月目の来院から最終フォローアップ来院までの慢性期のeGFRスロープは、プラセボ群の－2.75に対してエンパグリフロジン群が－1.37で、その差は1.37だった。・安全性については、有害事象発現率はエンパグリフロジン群で43.9％、プラセボ群で46.1％であり、エンパグリフロジン群では骨折、急性腎障害、高カリウム血症などが報告されたが重篤なものはなかった。　門脇氏は、本試験の特徴について、「蛋白尿が正常な患者を初めて組み入れたCKDを対象としたSGLT2阻害薬の臨床試験であること」、「幅広いeGFR値のCKD患者に対し、糖尿病罹患の有無にかかわらず、腎疾患の進行または心血管死の発現リスクの有意な低下を示したこと」、「有害事象発現率がプラセボよりも低かった」とまとめ、レクチャーを終えた。　今後、微量アルブミン尿患者などを含め、幅広く使用される可能性があり、CKDへの有効な治療手段となることが期待されている。

　小林製薬が製造販売する『紅麹コレステヘルプ』摂取者の腎障害を含む健康被害の報告が相次いでいる―。これを受け、日本腎臓学会は3月29日より学会員を対象とした「紅麹コレステヘルプに関連した腎障害に関する調査研究」アンケートを開始。中間報告として、3月31日19時時点で47例の報告が寄せられ、本アンケートでは死亡例はなかったことを明らかにした。　本学会理事長の南学 正臣氏（東京大学大学院医学系研究科 科長・医学部長）と副理事長の猪阪 善隆氏（大阪大学大学院医学系研究科 腎臓内科学 教授）は「健康被害と紅麹コレステヘルプとの因果関係については科学的な検証が必要と考えております。原因物質については、候補物質に関する報道がなされていますが、今後、厚生労働省が国立医薬品食品衛生研究所とともに網羅的探索かつ発生機構の解明を行うことになっています。紅麹コレステヘルプに関連した健康被害として、この中間報告でお示しした以外の病態を否定するものではありませんが、被疑薬を服用された場合、被疑薬の服用を中止するとともに、腎機能検査や尿蛋白に加えて、尿糖や血清カリウム値、尿酸値、リン値、HCO3-値の測定は重要と思われます。今回の報告は中間報告であり、暫定的なものであることをご理解の上、診療にお役立てください」としている。　報告された患者背景や臨床所見については、日本腎臓学会のホームページ内の『「紅麹コレステヘルプに関連した腎障害に関する調査研究」アンケート調査（中間報告）』に詳細が示されている。　なお、本アンケートは問題となっているサプリメント摂取者の臨床的特徴の概要を調査し、一般診療に役立てることを目的に実施されており、日本腎臓学会の会員医師を対象に4月30日まで回答を受け付けている。

高トリグリセライド血症は冠動脈疾患のリスクではない？Q8久山町スコアにはTG値が含まれていませんが、高TG血症は冠動脈疾患のリスクではないのですか？

　厚生労働省は健康・医療・介護分野における身体活動を支援する関係者を対象として、身体活動・運動に関する推奨事項や参考情報をまとめた「健康づくりのための身体活動・運動ガイド 2023」を2024年1月に公表した。「健康づくりのための身体活動基準 2013」から10年ぶりの改訂となる。同ガイドの改訂に関する検討会で座長を務めた中島 康晴氏（九州大学大学院医学研究院整形外科 教授）に主な改訂点とその背景について話を聞いた。年齢や疾患の有無などに応じ、身体活動の推奨事項をそれぞれ提示　今回の改訂では、「健康日本21（第三次）」のビジョン1）の中で示されている「誰一人取り残さない健康づくり（inclusion）」ならびに「より実効性をもつ取組の推進（implementation）」の観点から、ライフステージごと（成人、こども、高齢者）に身体活動・運動に関する推奨事項をまとめるとともに、「慢性疾患（高血圧、2型糖尿病、脂質異常症、変形性膝関節症）を有する人の身体活動のポイント」「働く人が職場で活動的に過ごすためのポイント」など個人差を踏まえた推奨事項を示している点が大きな特徴。それぞれ2～4ページごとにまとめられており、指導の際のツールとしての使いやすさを考慮して作成されている。中島氏は、「年齢・性別・疾患の有無などに応じて、多くの人が当てはまるように場合分けをして、わかりやすく推奨事項を示すことが今回の改訂の大きなテーマ」とした。高齢者の推奨身体活動量を週10メッツから15メッツに変更　高齢者の身体活動量の推奨値は、2013年版では「強度を問わず身体活動を週10メッツ･時」とされていたが、「強度が3メッツ以上の身体活動を週15メッツ・時以上」に変更された。これは今回の改訂にあたって実施されたアンブレラレビューの結果（強度が3メッツ以上の身体活動を週15メッツ・時以上行う高齢者は、身体活動をほとんど行わない高齢者と比べて総死亡および心血管疾患死亡のリスクが約30％程度低下）や高齢者の現状の身体活動量に基づく。　そのほか高齢者への推奨事項に関しては、今回から「多要素の運動」という言葉が用いられ、その具体例や科学的根拠なども示されている。成人は1日約8,000歩以上、高齢者は約6,000歩以上を推奨　推奨の身体活動量についてメッツだけでなく相当する歩数をそれぞれ示したことも2023年版の大きな特徴となっている。これについて中島氏は、「わかりやすさはもちろん、近年多くの研究で歩数と疾患の関係が示されており、運動器そのものの機能も歩くことによって改善することが明らかになっている」と説明。また、座位行動という言葉が初めて用いられ、成人・高齢者ともに「座位行動（座りっぱなし）の時間が長くなりすぎないように注意する（立位困難な人も、じっとしている時間が長くなりすぎないよう、少しでも身体を動かす）」と明記された。　成人・高齢者それぞれの主な推奨事項は以下のとおり：［成人］・強度が3メッツ以上の身体活動を週23メッツ・時以上行う。具体的には、歩行またはそれと同等以上の強度の身体活動を1日60分以上行う（1日約8,000歩以上に相当）・強度が3メッツ以上の運動を週4メッツ・時以上行う。具体的には、息が弾み汗をかく程度の運動を週60分以上行う・筋力トレーニングを週2～3日行う（週4メッツ・時の運動に含めてもよい）［高齢者］・強度が3メッツ以上の身体活動を週15メッツ・時以上行う。具体的には、歩行またはそれと同等以上の強度の身体活動を1日40分以上行う（1日約6,000歩以上に相当）・筋力・バランス・柔軟性など多要素な運動を週3日以上行う・筋力トレーニングを週2～3日行う（多要素な運動に含めてもよい）　中島氏は、「たとえば成人の1日約8,000歩以上というのは決して簡単な数字ではなく、かなり意識しないと達成できない。ガイドにも明記されているように、個人差を踏まえて可能なものから取り組み、今より少しでも多く身体を動かすことを意識してほしい」と話した。また小児については、WHOの「身体活動及び座位行動に関するガイドライン（2020年）」2）では具体的な数値が示されているものの、日本の子供たちの現状としては身体活動を全然行っていない場合と行っている場合に大きく二極化していることから、本ガイドでは参考値として示している。実臨床での運動指導を“より具体的に”行うために　本ガイドでは「身体活動・運動を安全に行うためのポイント」として、運動前の注意事項、症状の把握やリスク分類、身体活動の状況の評価が3つのステップに分けて解説されており、実臨床で運動指導を行う際にも活用できるチェックシートが掲載されている。中島氏は、「患者さんに“運動してください”と言っても、それだけで実行に移してもらうことは難しい。具体的に何をどのくらいどこまでやったらいいのか、注意点は何なのかを伝えることが重要。その際の参考に、今回のガイドをぜひ活用していただきたい」と話した。

第57回：医師の働き方改革に必須なのは財源の確保、米国の医療保険制度から考える（1）医師の働き方改革が2024年4月から施行されます。私は米国にいるため情報に疎いのですが、働き方のみの形状を変えたところで、当直を働く時間にカウントしないといった姑息な手段が取られるのみではないかと危惧します。形だけの働き方改革にならないために、医者の働く時間を少なくしても同等の給料が得られるような、財源の確保が必要です。今回から3回にわたって、医師の働き方改革と財源確保について、米国の医療保険制度から考えてみたいと思います。日本とは対照的な米国の医療システム日本の国民皆保険は世界がうらやむ制度です。誰もが平等に最良の医療を受けられ、それが同じ価格で、かつ1人当たりの負担額も安いからです。それとは対照的な米国の医療システム。貧富の差が激しい米国においては、ある一定の収入以下の人が入れるMedicaid（メディケイド）という保険がありますが、それがカバーする内容はかなり制限されています。具体的に挙げるのは難しいのですが、たとえば今話題のセマグルチドを肥満症に処方するのは、新しい薬で高額であるためできないと思います。同様に、65歳以上が入れる保険のMedicare（メディケア）も一見よさそうなのですが、それだけしか入っていない場合、セマグルチドはカバーされないでしょう。そのため、いろいろな会社が提供するプライベート保険などに入らなければなりませんが、プランはさまざまです。といっても、たとえば4人家族で保険料を払おうとすると年間100万～150万円以上は必至。よく聞くポスドク留学は最低賃金が一般的に5万ドル（約740万円）程度といわれていますが、それに保険のプランを追加するかどうかもよく交渉しないと大変になってしまいます。その点、臨床留学は病院勤めのため、当初の給料は6万ドル（約890万円）余りでしたが、かかれる病院の縛りはあれど（このプランでは自分が所属する病院のみにしかかかれない）、保険もカバーされていたため、家族帯同の渡米には一定の安心がありました。無保険者も一定数いる米国5万～6万ドル程度の収入の場合、Medicaidには入れず、年間1万ドル（約150万円）近くかかる健康保険にも入らない人がいるため、米国には無保険の人がいることになります。予防医療を声高に叫んでいる米国において、そもそも病院に行けない未治療高血圧、脂質異常症、糖尿病の人が、心筋梗塞になって病院に来て、命は助かったがお金がない、ということもあります。実際には緊急Medicaidに入ってなんとかなるようなのですが、詳しくはちょっとわかりません。また、私が働いている病院の1つであるJacobi Medical Centerはニューヨーク市の公的病院であるため、無保険でも最低限の治療や投薬は受けられるようになっています。米国のそんな医療を受けたくはない、というのも日本人なら感じることですが、日本人が今まで受けてきた恩恵も、医師の働き方改革と並行して変えていく必要がありそうです。次回には、米国で行われている医療費を制限するための膨大な方法を説明したいと思います。Column先月、子供の冬休みに合わせて、4泊5日でアリゾナ州のグランドキャニオン国立公園とセドナに行ってきました。アメリカの国立公園はすごいと聞いておりましたが、西側にたくさんあるため、訪れたのは今回が初めてでした。壮大で息を呑むような景色でした。2009年発売のLeica M9で撮影した写真ですが、綺麗に撮れました。画像を拡大する画像を拡大する

　高齢化した米国の退役軍人を対象とした新たな研究で、認知症と診断された人の10人に1人は、実際には肝硬変により脳に障害が生じている可能性のあることが示された。米リッチモンドVA医療センターのJasmohan Bajaj氏らによるこの研究結果は、「JAMA Network Open」に1月31日掲載された。　肝硬変は、肝臓の肝組織が徐々に瘢痕化して機能障害を起こすもので、その発症要因には、年齢、男性の性別、アルコール性肝障害、肝炎ウイルス、うっ血性心不全など多数ある。肝硬変の症状の一つである肝性脳症は、本来、肝臓で分解されるはずのアンモニアが、肝硬変や肝臓がんなどによる肝機能の低下が原因で十分に分解されず、血液に蓄積して脳に達し、脳の機能が低下する病態を指す。　肝性脳症では、認知症の症状に似たせん妄や錯乱のエピソードが誘発されることがあるため、臨床症状に基づき両者を鑑別するのは困難な場合が多い。肝性脳症は多くの場合、治療可能であるが、認知症と誤診されることで治療が遅れる可能性がある。肝性脳症患者に治療が施されなければ、患者は昏睡状態に陥り、死に至ることさえある。Bajaj氏は、「肝臓の問題を早期に発見することで的を絞った介入が可能になり、認知機能低下の原因となる治療可能な要因に対処する道が開ける」と話す。　今回の研究でBajaj氏らは、米国退役軍人保健局（VHA）のデータから抽出した、2009年から2019年の間に認知症の診断を受けた17万7,422人（平均年齢78.35歳、男性97.1％）を対象に、未診断の肝硬変の有病率とそのリスク因子について検討した。対象者の中に肝硬変の診断を受けた者はいなかったが、肝臓の線維化を評価する指標であるFibrosis-4（FIB-4）を算出するのに十分な臨床検査（血液検査）の結果がそろっていた。　その結果、対象者の10.3％（1万8,390人）はFIB-4スコアが2.67以上と肝臓の線維化が進行しており、また5.3％（9,373人）ではスコアが3.25以上、つまり肝硬変の可能性が高いことが明らかになった。FIB-4スコア3.25以上と有意な関連を示した因子としては、高年齢（オッズ比1.07、95％信頼区間1.06〜1.09）、男性の性別（同1.43、1.26〜1.61）、うっ血性心不全（同1.48、1.43〜1.54）、ウイルス性肝炎（同1.79、1.66〜1.91）、アルコール使用障害同定テストのスコア（同1.56、1.44〜1.68）、慢性腎臓病（同1.11、1.04〜1.17）が確認された。これに対して、FIB-4スコア3.25以上は白人（同0.79、0.73〜0.85）、糖尿病（同0.78、0.73〜0.84）、脂質異常症（同0.84、0.79〜0.89）、脳卒中（同0.85、0.79〜0.91）、タバコ使用障害（同0.78、0.70〜0.87）、地方に居住していること（同0.92、0.87〜0.97）とは逆相関を示した。　さらに、リッチモンドVA医療センターの認知症患者から二つの検証コホートを作成し、これらのコホートのFIB-4スコアを計算した。その結果、一つのコホートではFIB-4スコアが2.67以上だった患者の割合が11.2％、もう一つのコホートでFIB-4スコアが高スコアだった患者の割合は4.4〜11.2％と類似した結果が得られた。　では、認知症と誤診されがちな肝硬変の診断数を増やすにはどうすればよいのだろうか。Bajaj氏は、肝臓の状態を定期的に評価することが誤診を減らす手始めになると考えている。同氏は、「肝臓の定期的な評価は、肝疾患による認知機能障害を治療して回復させる機会の提供につながり、それが多くの患者やその家族、医師を助けることになる」と話す。その上で同氏は、「本研究の最重要点は、治療可能な肝性脳症を認知症と誤って診断してしまう可能性があることを医師が認識するべきだということだ」と述べている。

予測ツール、吹田スコアから久山町スコアに変更した理由は？Q7吹田スコアから久山町スコアに変更となったのはなぜですか？

　肥満症治療薬のZepbound（ゼップバウンド、一般名チルゼパチド）の効果は、体重の減少や糖尿病コントロールの改善にとどまらないようだ。米テキサス大学サウスウェスタン医療センター心臓病学部長のJames de Lemos氏らによる研究で、チルゼパチドを使用した肥満患者では収縮期血圧（上の血圧）が有意に低下し、同薬が肥満者の血圧コントロールにも有効である可能性が示唆されたのだ。チルゼパチドの製造販売元であるEli Lilly社の資金提供を受けて実施されたこの研究の詳細は、「Hypertension」に2月5日掲載された。　この研究の背景情報によると、収縮期血圧は拡張期血圧（下の血圧）よりも心疾患に関連した死亡リスクとの関連の強いことが判明しているという。De Lemos氏は、「これまでの研究では、チルゼパチドの肥満症治療薬としての効果が検討されてきたが、今回の研究の参加者で確認された同薬による血圧の低下は印象的なものだった」と話す。　チルゼパチドは、体内でインスリンの分泌を促し食後のインスリン感受性を高める作用を持つ2種類のホルモンと同じように働く。同薬には消化のスピードを緩やかにして食欲を低下させ、血糖値の調節を助ける作用がある。なお、日本では、現時点でのチルゼパチドの適応症は糖尿病のみである。　今回の研究では、肥満の成人600人（平均年齢45.5歳、平均BMI 37.4、女性66.8％）をプラセボ投与群（155人）、またはチルゼパチドを5mg（145人）、10mg（152人）、15mg（148人）のいずれかの用量で皮下注射する群にランダムに割り付けた。　その結果、チルゼパチド群ではプラセボ群に比べて試験開始時から36週間目までの間に収縮期血圧が、チルゼパチド5mg投与で平均7.4mmHg、10mg投与で平均10.6mmHg、15mg投与で平均8mmHg低下したことが明らかになった。また、チルゼパチドの降圧効果は日中だけでなく夜間にも認められた。De Lemos氏らによると、日中よりも夜間の収縮期血圧の方が心疾患に関連する死亡リスクのより強い予測因子であるという。　De Lemos氏は、「血圧降下がチルゼパチドによるものなのか、あるいは研究参加者の体重減少によるものなのかは不明だが、チルゼパチドを使用した参加者で認められた血圧の低下度は、多くの降圧薬の使用による低下度に匹敵するものであった」と米国心臓協会（AHA）のニュースリリースで説明している。　今回の研究には関与していない米ミシシッピ大学医療センターのMichael Hall氏は、「全体として、チルゼパチドのような新規の肥満症治療薬は、体重減少だけでなく肥満に伴う高血圧や2型糖尿病、脂質異常症などの心血管代謝系の合併症を大いに改善させることが示されており、励みになる結果だ」と話している。　Hall氏はまた、「これらの有益な効果はいずれも重要ではあるが、肥満に関連した合併症の多くは相乗的に心血管疾患リスクを高める。したがって、肥満に関連した複数の合併症を抑える戦略は、心血管イベントのリスク低下につながる可能性がある」との見方を示している。　ただしHall氏は、「心筋梗塞や心不全、その他の心臓に関連した健康上の問題に対するチルゼパチドの長期的な効果について明らかにするには、さらなる研究が必要だ」と指摘。また、「チルゼパチドのような薬剤を中止した場合に血圧がどのように変化するのか、例えば再び上昇するのか、あるいは低下が維持されるのかを明らかにするための研究も必要だ」と話している。

　得津 慶氏（産業医科大学公衆衛生学 助教）らが非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）およびそれに関連する患者の臨床的特徴を調べるため、国民健康保険ならびに後期高齢者レセプトデータベースといったReal World Data（RWD）を用いて症例対照研究を行った。その結果、NASHの診断定義を満たした患者では非NASH患者に比べてBMIが有意に高いことが示唆された。また、女性、脂質異常症、高血圧症、胃食道逆流症（GERD）、2型糖尿病の罹患割合はNASH群で高く、NASHは肝硬変や肝がんのリスク上昇と関連していたことも示唆された。BMJ Open誌2023年8月22日号掲載の報告。　研究者らは、2015年4月～2020年3月までにNASH（ICD-10の分類表記K75.8［非アルコール性脂肪性肝炎］、K76.0［その他の炎症性肝疾患/その他の脂肪肝］）と診断された患者をNASHの診断定義を満たす患者として非NASH患者と照合させ、性別、生年月日、居住地域に従ってランダムに選択した。1次および2次アウトカムの測定値（年齢、性別、BMI、NASH関連の併存疾患、生活習慣病など）の患者背景間の関係についてオッズ比（OR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・NASH患者545例（男性：38.3％）と非NASH（対照）患者18万5,264例（同：43.2％）を抽出した。各群の年齢中央値は68歳（四分位範囲：63.0～75.0）と65歳（同：44.0～74.0）であった。・BMIはNASH患者のほうが対照患者よりも有意に高かった（25.8kg/m2 vs.22.9kg/m2、p＜0.001）。・女性、高血圧症、脂質異常症、2型糖尿病の割合はNASH患者のほうが高かった。さらに、NASHは肝硬変のリスク増加と関連しており（OR：28.81、95%信頼区間[CI]：21.79～38.08）、次に肝臓がんのリスクが高かった（OR：18.38、95%CI：12.56～26.89）。・NASHとうつ病（OR：1.11、95%CI：0.87～1.41）、不眠症（OR：1.12、95%CI：0.94～1.34）、慢性腎臓病（OR：0.81、95%CI：0.58～1.34）のリスクとの間には有意な関連はみられなかった。　これまでの国内研究報告1）にてNAFLD患者の特徴（中年男性と高齢女性の有病率が高い）は示されていた。NASHに関する今回の研究を通じて、本研究者らは「日常診療において、性別や年齢の違いを考慮し、肝臓がんのリスクやNASHに関連するそのほかの生活習慣関連の併存疾患に細心の注意を払う必要がある」としている。

　大正製薬は日本初の内臓脂肪減少薬オルリスタット（商品名：アライ）を、ダイレクトOTC薬として2024年4月8日に発売する。発売に先立ち世界肥満デーである3月4日に新発売記者会見を開催した。世界的な肥満パンデミック、日本人は小太りでも要注意　米国の若年成人の肥満（BMI30以上）は、1970年代後半には5.5%だったが、2017年には33%と6倍に増加している1）。米国だけでなく1975年当時、成人の平均BMIが25前後だった欧州、中東、オーストラリアなども2014年には30前後になっている2）。いまや肥満は世界的パンデミックと言っても過言ではない。　BMI30の白人の2型糖尿病発症率は10％強だが、日本人を含む東アジア人はBMI24〜25で同じ発症率に達してしまう。つまり、「日本人は小太りでも病気になりやすい」と日本肥満学会理事長である千葉大学の横手 幸太郎氏は述べる。　「肥満」は脂肪組織に脂肪が過剰に蓄積した状態であり、「肥満症」は肥満に伴って健康を脅かす合併症があるまたは合併症になるリスクが高い場合と定義され、肥満症は医療行為の対象である3）。　肥満における内臓脂肪の蓄積は健康障害の原因となる。積極的保健指導対象者に対する試験では、3％以上の減量で血圧、脂質、血糖、肝機能、尿酸など、内臓脂肪蓄積者における多くのリスク因子に改善がみられた。日本肥満学会でも、肥満症や高度肥満症患者に対する減量を目指した食事、運動、行動療法を提唱している3）。しかし、それらの治療には限界があり、治療薬の登場が期待されていた。そのような中、2023年、30年ぶりの抗肥満薬としてセマグルチドとオルリスタットが登場した。セマグルチドは肥満症治療薬であり、オルリスタットは内臓脂肪減少薬として、未病である肥満から肥満症への進行を抑制する。横手氏は、肥満の予防から健康寿命の延伸に寄与する薬剤として、オルリスタットに期待感を示した。16年間の開発期間を要した日本初の内臓脂肪減少薬オルリスタット　オルリスタットは肪分解酵素リパーゼに結合し不活性化することで、脂肪の分解を阻害して腸からの吸収を抑える。摂取した脂肪の約25％を便とともに排出するとされる。　同剤は、海外において、1997年に医療用医薬品として承認され、2007年にはOTC医薬品としても承認されている。大正製薬は2008年に日本への導入契約を締結し、2011年から臨床試験を実施、2019年にダイレクトOTC医薬品として厚労省に承認申請して2023年に承認された。日本での開発期間は16年間におよび、「市販薬では異例といえる長期間の開発」と大正製薬マーケティング本部の宍戸 正臣氏は述べる。52週時で内臓脂肪が2割強減少　オルリスタットは1,700万人以上の使用経験、100以上の臨床プログラムなど、海外では豊富なエビデンスがある。日本人に対しては、探索試験、用量設定試験、検証試験（二重盲検）、長期投与試験、一般臨床試験（薬剤師による有効性安全性の検討）、生活習慣病治療薬併用試験が行われ、安全性と有効性が検証されている。　日本人試験の結果、投与24週時点の内臓脂肪面積は、プラセボ群－5.78％に対しオルリスタット群では－14.1％（検証試験）、52週時点ではオルリスタット群で21.52％、実測値で28.05cm2減少した。内臓脂肪蓄積の指標となる腹囲は、オルリスタット投与52週で4.89％、実測値で4.3cm減少した（長期試験）。　オルリスタットの長期投与試験における副作用発現は60.8％、主なものは油の漏れ34.2％、便を伴う放屁23.3％、脂肪便9.2％、便失禁6.7％などであった。消化管における脂肪吸収を抑えるという作用機序から起こる症状であるため、発現機序を十分に理解して、服用前は脂肪の多い食事を避けるなどの対策をとっておくべきである。症状発現時期は「臨床データ上では服薬開始14日以内が最も高く、その後は率が下がってくる傾向」と大正製薬セルフメディケーション臨床開発部の藤田 透氏は言う。研修を修了した薬剤師による対面販売　オルリスタットは要指導薬のため薬剤師の対面販売でしか購入できない。初回購入には、専用のチェックシートと生活習慣記録（購入1ヵ月前からの記録）を使用者が記入し、薬剤師が確認しなければならない。生活習慣記録については、入力の手間を省くために、LINEアプリ「STEP UP DIARY」を用意している。　一方、特別な販売方法のため薬剤師の継続的な教育は欠かせない。販売に従事する薬剤師は日本肥満学会監修の「アライ専用eラーニング研修」の修了が求められるが、すでに2万6,000人を超える薬剤師が研修を修了しているという。　また、オルリスタットは医薬品卸を介さず、大正製薬が要指導薬と第1類を取り扱う薬局・ドラックストアに直接販売する。販売店は全国で約1万店舗強あるとされるが、ほぼすべての店舗で取り扱いできる見込みだ。販売店は同剤のブランドサイトで検索できる。製品概要・製品名：アライ・効能・効果：腹部が太めな方の内臓脂肪および腹囲の減少（生活習慣改善の取り組みを行っている場合に限る）・用法・用量：年令 成人（18才以上） 1回量1カプセル 服用回数1日3回・成分：1 カプセル中 オルリスタット 60mg・価格：6日分2,530円、30日分8,800円（ともに税込み）使用条件・腹囲：男性85cm以上、女性90cm以上・健康障害*を合併していない・初回購入前3ヵ月以上生活習慣改善の取り組みを行っていること・初回購入前1ヵ月および使用中に生活習慣改善の取り組み**、体重、腹囲を記録すること＊：高度肥満または糖尿病、脂質異常症、高血圧などの「肥満診療ガイドライン2016」に記載された11疾患＊＊：定期的に健康診断を受けていること

　飲酒やメタボリックシンドローム（MetS）が関与して生じる肝臓の病気は、男性に比べて女性は少ないものの、それによる死亡率は男性よりも女性の方が高いことが報告された。青島大学医学院付属医院（中国）のHongwei Ji氏、米シダーズ・サイナイ医療センター、シュミット心臓研究所のSusan Cheng氏が、米国国民健康栄養調査（NHANES）のデータを解析した結果であり、「Journal of Hepatology」2月号にレターとして掲載された。　肝臓の病気の原因のうち、C型肝炎などのウイルスによるものは治療が進歩して患者数が減少している一方で、MetSなどの代謝性疾患に伴う脂肪性肝疾患「MASLD」やアルコール関連の肝疾患「ALD」、および代謝性疾患とアルコール双方の影響による肝疾患「MetALD」と呼ばれる肝疾患が増加している。Cheng氏は、それらの肝疾患の有病率と死亡率の実態を性別に検討した。　1988～1994年のNHANES参加者から、20歳未満および解析に必要なデータのない人を除外し、1万7人（平均年齢42±15歳、女性50.3％）を解析対象とした。各疾患の定義は、MASLDについては心臓代謝疾患のリスク因子があること、ALDは飲酒量がアルコール換算で男性420g/週超、女性350g/週超、MetALDは同順に210～420g/週、140～350g/週であり、画像検査で脂肪肝が確認されたものとした。　各疾患の患者数は、MASLDが1,461人、ALDが105人、MetALDが225人だった。これらの有病率を性別に見ると大きな性差が認められ、3タイプの疾患の全て、男性の有病率の方が高かった。具体的には、男性ではMASLD、ALD、MetALDの順に18.5％、1.7％、3.2％であるのに対し、女性は10.3％、0.3％、1.2％だった（すべてP＜0.001）。一方、死亡リスクについては以下のように、女性の方が高い傾向にあった。　中央値26.7年の追跡で、2,495人の死亡が記録されており、年齢やBMI、人種、喫煙習慣、収縮期血圧、脂質異常症、糖尿病、降圧薬・血糖降下薬・脂質低下薬の処方、世帯収入などを調整後の死亡ハザード比を性別に検討。すると、MetALDに関しては女性でのみ有意なリスク上昇が確認された〔男性1.00（95％信頼区間0.79～1.28）、女性1.83（同1.29～2.57）。ALDは男性・女性ともに有意なリスク上昇が確認されたが〔男性1.89（1.42～2.51）、女性3.49（1.86～6.52）〕、女性のリスクの方が高い傾向にあった（P＝0.080）。MASLDは男性・女性ともに有意なリスク上昇は観察されなかった。　MetALDの「Met」とは「代謝性の」という意味の「metabolic」の略であり、肝臓への脂肪の蓄積を引き起こす可能性がある代謝性の問題、つまり肥満や糖尿病、高血圧、脂質異常症を指している。研究グループでは、「これらのリスク因子のいずれかが該当する女性は、飲酒には特に注意が必要」と述べ、その理由を「飲酒と代謝の問題が組み合わさると、肝臓に脂肪がより蓄積しやすくなるからだ」と解説している。　しかし、なぜ女性の肝臓がこれらの変化に対して、男性よりも脆弱であるのかはまだ明らかにされていない。Cheng氏らは現在、その理由の解明と、そのようなリスクの抑制につながる介入方法の確立に向けて、新たな研究を計画している。