＜先週の動き＞1.感染症法改正、病床確保拒否する病院に罰則を／内閣府2.オミクロン株対応の新ワクチン、今月中に接種開始へ／厚労省3.病院のかかりつけ医機能は中小病院が中心に／日本病院会4.日本ようやく「結核低まん延国」に／厚労省5.世界初の高血圧の治療アプリが保険適用に／厚労省6.介護保険の給付が10兆円越え、高齢化で過去最高に／厚労省1.感染症法改正、病床確保拒否する病院に罰則を／内閣府岸田内閣は、9月2日に新型コロナウイルス感染症対策本部を開き、新型コロナウイルス感染症に関するこれまでの取組を踏まえた、次の感染症危機に備えるための具体策をまとめた。この中で、感染症法の改正を行い、感染症発生・まん延時に備えて、都道府県に対してあらかじめ、各医療機関と具体的な役割・対応について協定を締結しておくことを求める。さらに、公立・公的医療機関などや特定機能病院・地域医療支援病院に対しては、感染症発生時に担うべき医療の提供を義務付け、応じない場合は罰則を盛り込む方針を明らかにした。また、次の感染症危機に対して、政府の司令塔機能の強化するため、司令塔機能を担う組織として「内閣感染症危機管理統括庁（仮称）」を設置を盛り込んだ法案をこの秋の臨時国会に改正案を提出し、次年度の設立を目指す。（参考）第97回　新型コロナウイルス感染症対策本部（首相官邸）政府が新たな感染症対策　医療機関に罰則、23年度中に司令塔組織（毎日新聞）政府、病床確保拒否に罰則　5年度に司令塔組織創設（産経新聞）大病院の病床確保へ法改正　実効性に課題（日経新聞）2.オミクロン株対応の新ワクチン、今月中に接種開始へ／厚労省厚生労働省は9月2日に開催された厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会の議論で、オミクロン株対応ワクチン接種については、接種時期や接種対象者についての方針を取りまとめた。政府はすでにオミクロン株対応ワクチンの輸入を一部前倒しして開始しており、薬事承認を経て、9月中旬開催予定の分科会において、オミクロン株対応ワクチンの接種を特例臨時接種として諮問し、オミクロン株対応ワクチン接種を開始するとしている。各自治体に対しては、接種の準備を行い、開始時期は令和4年10月半ばを目途としているが、準備ができ次第開始する。また、現在、高齢者、重症化リスクの高い人や医療従事者など4回目接種の対象者に対して行なっている従来のワクチン接種について、2価のオミクロン株対応ワクチン（BA.1対応型）へ切り替えも早期に行うこととした。（参考）第36回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会（厚労省）オミクロン株に対応した新型コロナワクチンの接種体制確保について（その3）（事務連絡）新ワクチン、今月半ばにも　オミクロン対応、高齢者などから（東京新聞）オミクロン株対応ワクチン、今月半ばに配送開始…高齢者ら優先で接種（読売新聞）改良ワクチン3,000万回分　オミクロン型対応　19日ごろから配送（日経新聞）3.病院のかかりつけ医機能は中小病院が中心に／日本病院会日本病院会の相澤孝夫会長は、8月29日の記者会見で「かかりつけ医機能」について、「医師個人の機能ではなく、医療機関としての機能であるとして、かかりつけ医機能を推進する病院として『地域を支えていく中小規模病院』の機能を充実・強化が必要である」と見解を述べた。具体的な機能としたのは、地域の医療機関などとの連携や在宅医療支援、介護などとの連携について示した。日本病院会では、病院のかかりつけ医機能の在り方にさらに議論を進め、厚生労働省の「第8次医療計画等に関する検討会」に見解を示す見込み。（参考）病院のかかりつけ医機能、「中小規模病院」を中心に　日病が方向性（MEDIFAX）「かかりつけ医機能」、急病対応や総合診療などが最重要要素で、中小病院で充実していくべき－日病・相澤会長（Gem Med）4.日本ようやく「結核低まん延国」に／厚労省厚生労働省は、8月30日に2021年の結核登録者情報調査年報集計結果を公表した。これによると、わが国の2021年の結核罹患率（人口10万対）について、前年と比較して0.9減少し、人口10万人あたりの活動性結核患者の発生数が10人未満の結核の低まん延国となったことが明らかとなった。わが国は過去に結核が蔓延した影響があり、結核患者の高齢化はますます進行し、新登録結核患者のうち70歳以上が占める割合は63.5％と高く、引き続き対策が求められる。（参考）2021年　結核登録者情報調査年報集計結果について（厚労省）2021（令和3）年結核年報速報（疫学情報センター）日本、結核「低まん延国」に…人口10万人あたりの患者数が初めて10人を下回る（読売新聞）国内結核患者 過去最少「結核低まん延国」に コロナ対策影響か（NHK）5.世界初の高血圧の治療アプリが保険適用に／厚労省CureApp社は、禁煙補助に続いて、世界初の高血圧治療補助アプリ「CureAppHT」を9月1日に「成人の本態性高血圧症の治療補助」で保険適用されたことを受け、即日発売した。高血圧患者の行動変容を促し、生活習慣の改善による降圧効果を図るとする医療機器として認められた。6ヵ月を限度に毎月830点（初月のみ計970点）を算定するためには200床未満の医療機関では、地域包括診療料、地域包括診療加算、高血圧症を主病とする生活習慣病管理料のいずれかの算定実績が要件とされている。一方、200床以上の医療機関では、日本高血圧学会の定める「高血圧認定研修施設」であり、かつ22年度診療報酬改定で新設された「紹介受診重点医療機関」であることが要件とされた。（参考）CureAppが高血圧の治療用アプリを承認申請、薬なしで12週後の降圧効果を確認（日経クロステック）CureApp　高血圧治療補助アプリが保険適用、即日発売　生活習慣修正をトータルサポート（ミクスオンライン）中医協総会　CureAppの高血圧治療補助アプリは「新規技術料」で評価　使用実態のフォローアップを（同）6.介護保険の給付が10兆円越え、高齢化で過去最高に／厚労省厚生労働省は、令和2年度の介護保険事業状況報告の年報を8月31日に公表した。これによると、令和2年度の保険給付関係の累計の総数は、件数1億6,303万件、費用総額10兆7,247億円と過去最高となったことが明らかになった。給付費の内訳は、居宅介護（介護予防）サービス4兆7,872億円、地域密着型介護（介護予防）サービス1兆6,459億円、施設介護サービス3兆1,629億円となっており、要介護・要支援認定者数は、令和2年度末現在で682万人と前年度より13万人増加している。介護保険の給付費は過去20年間で3倍以上の増加となっており、今後はさらに団塊の世代が75歳以上となることで、介護費の増加は加速するとみられる。（参考）令和2年度　介護保険事業状況報告（厚労省）介護給付、初めて10兆円超え　20年度、高齢化で過去最高（共同通信）介護給付費、初の10兆円超え 20年度　20年間で3倍超、厚労省（CB news）要介護・要支援認定は過去最多の682万人　厚労省が20年度の年報公表、前年度比13万人増（同）

　今回は、服薬アドヒアランスが改善したら治療効果が過剰に現れて意識障害を起こした事例を紹介します。薬剤師のさまざまな工夫や手法によってアドヒアランスが改善することは喜ばしいことですが、急激な変化が生じることもあるため、あらかじめ変化を予測して治療計画を立てておくことが重要です。患者情報88歳、男性（自宅で妻と2人暮らし）基礎疾患陳旧性脳梗塞（発症様式不明）、認知症、糖尿病、高血圧症 服薬管理妻身体所見身長161.5cm、体重54.7kg介入前の検査所見HbA1c 7.0、HDL 47mg/dL、LDL 83mg/dL、AST 19、ALT 23、Scr 1.03mg/dL、推算CCr 38.5mL/min処方内容1.チクロピジン錠100mg 2錠 分2 朝夕食後2.アログリプチン錠25mg 1錠 分1 朝食後3.カンデサルタン錠12mg 1錠 分1 昼食後4.ニフェジピン徐放（24時間持続）錠20mg 2錠 分2 朝夕食後5.グリメピリド錠1mg 1錠 分1 朝食後6.ボグリボースＯＤ錠0.2mg 3錠 分3 毎食直前本症例のポイントこの患者さんの服薬管理は奥様が行っていましたが、PTPシートのままの管理で、かつ、服薬タイミングが複数回あることから飲み忘れが多かったため、訪問医の紹介で薬局が在宅訪問することになりました。訪問介入前の血圧は140〜160/80〜100と高めを推移していました。初回訪問時に飲み忘れや残薬を確認したところ、食直前や昼・夜の薬がとくに服用できておらず、少なくとも3ヵ月分の余剰があることがわかりました。そこで、奥様と医師に一包化管理の承認を取り、その日から始めることになりました。訪問介入開始後のフォローアップでは、血圧が110～120/60～70、心拍数が70台となりました。しかし、1ヵ月が経過したころに奥様より「夫の話のつじつまが合わない。そわそわしていて顔色も悪い。食事は元気がないこともあって、これまでの30～４0％程度しか食べない。昼以降はうとうと寝ていることが多い。最近怒りっぽくなって常にイライラしている」と相談がありました。その日のバイタルを確認すると、血圧が170/100と高く、心拍数も95と頻脈になっていました。上腕は汗ばんでいて、衣服も汗で湿っているような感じがしました。また、最近になって便秘が出現し、お腹が張って不機嫌なのではないかという話も聴取しました。これらの追加情報から、下記のことを考察しました。（1）低血糖出現の可能性症状やその発現タイミングから、服薬アドヒアランスが改善して、これまで飲めていなかった薬の治療効果よりも副作用が強く現れたのではないかと考えました。一番懸念したことは、元々腎機能も悪く、HbA1cが高齢者の目標値の下限である7.01）であったことから、SU薬のグリメピリド錠が過度に作用して低血糖に陥っている可能性です。低血糖によるカテコラミン分泌上昇から、頻呼吸はないものの血圧上昇や頻脈、焦燥感、興奮、日中活動低下（ブドウ糖低下）に至っている恐れもあります2）。（2）食事量低下とボグリボースによる便秘発現の可能性便秘の発現については、低血糖によって食事量が低下したことで腸管蠕動が低下した可能性と、α-グルコシダーゼ阻害薬のボグリボース錠の服薬徹底により代表的な副作用でもある便秘が生じた可能性を考えました。（3）現状の服薬管理に合わせた薬剤の選定・見直しの必要性一包化管理を開始してから服薬アドヒアランスが安定しているため、服薬タイミングをシンプルに整理して、治療負担となっている薬剤の中止・減量を提案する必要があると考えました。とくに1日3回の食直前薬であるボグリボース錠は本人の服薬負担だけでなく、奥様の介護負担増加にも繋ります。血圧推移も安定してきたことから、降圧薬を減らすことも可能と考えました。処方提案と経過医師に電話で状況を報告したところ、臨時往診することになりました。診療中に医師より「低血糖症状が出現しているため治療薬を調整しようと思うが、考えがあれば教えてください」と聞かれたため、上記1～2より、グリメピリド錠は低血糖を起こしてることから中止、また便秘に影響している懸念からボグリボース錠の中止も提案しました。医師からは、今回採血もしているので次回の訪問診療まで経口血糖降下薬はすべて中止する旨の返答がありました。また、今回のことをきっかけにチクロピジン錠はクロピドグレル錠50mg 1錠 朝食後に変更となりました。昼のカンデサルタン錠は中止となり、ニフェジピン24時間持続徐放錠は40mg 1錠 朝食後に変更となりました。1週間後のフォローアップでは、食事量は50％程度であるものの活気が出てきていて、血圧は120～130/70～80台で推移していました。血色不良やイライラしていた様子、日中の傾眠もなく、デイサービスの利用ができるところまで回復しました。臨時往診時の採血結果では、HbA1cは5.5、空腹時血糖は60台まで低下していましたが、その後のHbA1cは6.0台で留まっており、経口血糖降下薬は再開せずに生活しています。1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2022-2023.文光堂;2018.2）岸田直樹著・監修. 薬学管理に活かす臨床推論.日経BP;2019.

　血清クレアチニンとシスタチンCの比が、2型糖尿病患者の無症候性アテローム性動脈硬化の存在と有意な関連があるとする論文が報告された。松下記念病院糖尿病・内分泌内科の橋本善隆氏、京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・代謝内科の福井道明氏らの研究によるもので、詳細は「BMJ Open Diabetes Research & Care」に6月23日掲載された。　糖尿病が動脈硬化の強力なリスク因子であることは古くから知られており、心血管イベントの発症前に動脈硬化進展レベルを評価した上での適切な治療介入が求められる。一方、近年は高齢化を背景に、糖尿病患者のサルコペニアも増加している。サルコペニアの診断には歩行速度や骨格筋量の測定が必要だが、より簡便な代替指標として、血液検査値のみで評価可能な「サルコペニア指数（sarcopenia index；SI）」が提案されている。SIは、血清クレアチニンをシスタチンCで除して100を掛けた値であり、低値であるほどサルコペニアリスクが高いと判定される。またSIは、心血管イベントリスクと相関するとの報告がある。ただし、SIと動脈硬化進展レベルとの関連は明らかでない。　これを背景として橋本氏らは、京都府立医科大学などが外来糖尿病患者を対象に行っている前向きコホート研究「KAMOGAWA-DMコホート」のデータを用いて、SIによる糖尿病患者の無症候性アテローム性動脈硬化を検出可能か検討した。2016年11月～2017年12月に登録された患者から、データ欠落者、および動脈硬化性疾患〔虚血性心疾患、脳卒中、末梢動脈疾患（ABI0.9未満）〕や心不全、腎機能障害（血清クレアチニン2.0mg/dL超）の既往者などを除外した174人を解析対象とした。動脈硬化進展レベルは上腕-足首脈波伝播速度（baPWV）で評価した。　解析対象者は平均年齢66.9±10.1歳、男性56.3％、BMI23.5±3.5kg/m2、糖尿病罹病期間17.7±11.6年、HbA1c7.3±0.9％であり、血清クレアチニンは0.76±0.23mg/dL、シスタチンCは0.99±0.26mg/dLで、SIは77.6±15.8、baPWVは1,802±372cm/秒だった。baPWVが1,800cm/秒を超える場合を無症候性アテローム性動脈硬化と定義すると、43.7％が該当した。　相関を検討した結果、SIは男性（r＝－0.25、P＝0.001）、女性（r＝－0.37、P＝0.015）ともに、baPWVと有意な負の相関が認められた。性別を区別せずに全患者を対象としてROC解析を行ったところ、無症候性アテローム性動脈硬化の検出能は、AUC0.66（0.57〜0.74）であり、SIの最適なカットオフ値は77.4（感度0.72、特異度0.58）と計算された。　続いてロジスティック回帰分析にて、共変量（年齢、性別、BMI、喫煙・運動習慣、収縮期血圧、HbA1c、降圧薬・血糖降下薬・スタチンの使用）を調整後に、無症候性アテローム性動脈硬化の存在に独立して関連する因子を検討。その結果、年齢〔オッズ比（OR）1.19（95％信頼区間1.11～1.28）〕、収縮期血圧〔OR1.06（同1.03～1.09）〕が有意な正の関連因子として抽出され、反対にスタチン使用〔OR0.33（同0.13～0.86）〕とSI〔1上昇するごとにOR0.95（同0.91～0.99）〕が有意な負の関連因子として抽出された。性別や喫煙・運動習慣、HbA1cなどは有意でなかった。　以上より著者らは、「SIは2型糖尿病患者の無症候性アテローム性動脈硬化の存在と関連しており、患者のイベントリスク評価に有用と考えられる」とまとめている。両者の関連のメカニズムについては、サルコペニアと動脈硬化に、身体活動量の低下、酸化ストレス、炎症、インスリン抵抗性などの共通の病因が存在しているため、SI低下と動脈硬化が並行して進行する可能性を考察として述べている。その上で、「因果関係を明らかにするには、さらなる大規模な前向き研究が必要」と付け加えている。

　高血圧患者が新型コロナウイルスのオミクロン株に感染し発症した場合、入院に至るオッズ比が2倍以上高いというデータが報告された。米シダーズ・サイナイ医療センター、シュミット心臓研究所のJoseph Ebinger氏らの研究によるもので、結果は「Hypertension」に7月20日、レターとして掲載された。研究対象者は全員が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するワクチンの追加接種を受けていたという。Ebinger氏は、「高血圧患者はオミクロン株によるCOVID-19を発症した場合には入院リスクが高いという認識のもと、抗ウイルス療法の具体的な内容について医師と相談すべき」と話している。　COVID-19の原因ウイルスがオミクロン株に置き換わって以降、ワクチンの追加接種が済んでいるにもかかわらずCOVID-19を発症し入院を要する人が増加している。Ebinger氏らは、オミクロン株罹患による入院のリスク因子を特定するため、電子カルテ情報を用いた後方視的研究を実施した。　南カリフォルニア地方でオミクロン株による最初のパンデミックが発生していた2021年12月1日～2022年4月20日に、PCR検査によりCOVID-19と診断され、かつワクチンの追加接種の記録のある912人（平均年齢56±19歳、男性41％、高血圧54％）を解析対象とした。この対象のうち145人（15.9％）が入院治療を要していた。　多変量解析の結果、COVID-19による入院と独立して関連する因子として、高齢〔10歳あたりのオッズ比（OR）1.33（95％信頼区間1.14～1.57）〕、慢性腎臓病〔OR2.16（同1.26～3.70）〕、心筋梗塞または心不全〔OR2.21（1.29～3.77）〕、ワクチン接種からの経過日数〔10日あたりOR1.07（1.03～1.12）〕とともに、高血圧〔OR2.29（1.24～4.32）〕が抽出され、高血圧患者のオッズ比は2倍以上に及んだ。一方、糖尿病や肥満、男性などは有意な関連がなく、また降圧薬（ACE阻害薬やARB）の使用も有意な関連がなかった。　論文の上席著者である同研究所所長のSusan Cheng氏は、「高血圧患者はオミクロン株感染によってCOVID-19を発症した際に入院を要することが多いという事実に驚いた。米国成人のほぼ半数は高血圧であることから、この結果は憂慮される」と述べている。　本研究では前述のように、パンデミック初期に重症化リスク因子として注目されていた糖尿病や肥満は、COVID-19入院と有意な関連が示されなかった。しかし、慢性腎臓病（CKD）や心疾患は有意な関連があった。Ebinger氏は、「CKDや心疾患がCOVID-19の重症化に関与することは既に明らかになっている」と語っている。なお、研究グループでは、CKDや心疾患のない患者でのサブグループ解析も行っている。その結果、高血圧の存在は依然としてCOVID-19入院と有意に関連しており、より高いオッズ比が示された〔OR2.64（1.32～5.37）〕。　まとめると、オミクロン株への感染後の重症化には、従来から知られている加齢や心疾患などとともに、ワクチン接種から時間が経過していること、および高血圧を有していることが関係していた。著者らは、「高血圧患者がオミクロン株に感染した場合には、COVID-19が重症化しやすい可能性がある。そのメカニズムを理解するには、さらなる研究が必要」と述べている。またCheng氏は、「高血圧がCOVID-19重症化に関連している理由を明らかにすることは、新型コロナウイルスが体にどのような影響を与えるかをより深く理解し、COVID-19の予防と治療の明確な標的を特定するために役立つのではないか」と付け加えている。

日本で2番目に承認されたDTxこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。週末から月曜にかけては、甲子園の高校野球観戦三昧でした。夏の全国高校野球選手権大会の決勝は仙台育英高校が下関国際高校に勝ち、優勝旗が初めて「白河の関超え」（東北勢の初優勝）をすることになりました。仙台育英は夏の大会決勝進出3度目にしての悲願達成です。個人的に記憶に鮮明なのは、大越 基投手が仙台育英のエースだった1989年の決勝です。大越投手は一人で全6試合を投げ抜き、帝京（東東京）との決勝は延長10回、0-2で敗れました。その大越投手、ダイエー・ホークス（当時）引退後は大学に入学し直して教員の資格を取り、現在は下関国際高校の地元でもある山口県下関市の早鞆（はやとも）高校野球部監督を務めています（2012年に春の選抜大会出場）。大越氏は決勝当日、8月22日の朝日新聞朝刊の「エール　東北人＋山口の監督として」に登場、「OB、東北人としては育英を応援したいけど、山口県の監督としては下関に深紅の大優勝旗が来てほしい」と語っていました。同じ山口県内のライバル校を倒し、東北勢の長年の呪縛も解いた母校・仙台育英高校の優勝に、大越氏もほっと胸をなでおろしているのではないでしょうか。さて、今回は8月3日、中央社会保険医療協議会総会で医療機器として保険適用が決まったCureApp社の「CureApp HT高血圧治療補助アプリ」について書いてみたいと思います。日本で2番目に承認されたこのデジタル治療薬（Digital Therapeutics：DTx）に対し、中医協委員から使用実態についてのフォローアップの必要性を指摘されるなど、厳しい意見も多数出されました。月1回830点、6ヵ月を限度に算定中医協総会は8月3日、CureApp社の「CureApp HT高血圧治療補助アプリ」について保険適用を了承しました。診療報酬上は特定保険医療材料としては設定せず、新規技術料で評価されます。同社のニコチン依存症治療アプリも同様の区分で承認されており、これに準じた扱いです。具体的には、同アプリを使用して高血圧症に関する総合的な指導および治療管理を行った場合、アプリによる治療開始時に「禁煙治療補助システム指導管理加算」を準用する形で、140点を1回に限り算定します。また、同アプリを使用して高血圧症に関する総合的な指導および治療管理を行った場合に「血糖自己測定器加算の4（月60回以上測定する場合）」を準用し、月1回に限り830点を算定します。830点の算定については、初回の使用日の月から6ヵ月を限度としており、加えて前回算定日から、平均して7日間のうち5日以上、アプリに血圧値が入力されている場合にのみ算定できるとしています。なお、アプリの使用に当たっては、関連学会の策定するガイドラインおよび適正使用指針の順守を求めています。830点6ヵ月は患者側にとってはなかなか高い点数ですが、皆さんどう思われるでしょう？ 6ヵ月間のアプリ使用料は3割負担で約1万5,000円となります。一般的なゲーム課金と比べると、少々高い印象です。同アプリは9月には保険収載される見通しです。中医協の資料によれば、推定適用患者数（ピーク時）は約824万人、このうち市場規模予測（ピーク時）として同アプリの使用患者数は約7万人と見積もられています。国はDTxなどプログラム医療機器の普及・定着に前のめり「CureApp HT高血圧治療補助アプリ」は、同社が自治医科大学の研究グループと共同開発した治療用アプリで、患者がスマートフォンなどを用いて使用するものです。患者がIoT血圧計で測定した家庭血圧や、生活習慣のログを日々記録すると、アプリはこれらのデータを基に、患者ごとに個別化された治療ガイダンスとして、食事、運動、睡眠などに関する情報を表示します。これにより患者の行動変容を促すことで降圧効果が得られるとしています。同アプリについては、本連載でも、2022年4月26日に薬事承認された直後に「第109回　高血圧治療用アプリの薬事承認取得で考えた、『デジタル薬』が効く人・効かない人の微妙な線引き（前編）」、「第110回　同（後編）」と2回に渡り取り上げ、国がDTxをはじめとするプログラム医療機器（SaMD）の普及・定着に相当前のめりになっている状況や、DTxの臨床試験の不可解さについて書きました。「アプリのアドバイスになかなか従わない人に果たして効果があるか」前編では、同アプリが薬事承認の了承に当たって、「承認後1年経過するごとに、市販後の有効性に関する情報を収集し、有効性が維持されていることを医薬品医療機器総合機構（PMDA）宛てに報告すること」という条件が付けられたことを紹介、「こうしたスマホアプリに順応して素直に行動を変えられる人ならよいが、頑固でアプリのアドバイスになかなか従わない人に果たして効果があるのだろうか」という素朴な疑問を投げかけました。続く後編では、「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の臨床試験の結果を読み解き、「主要評価項目であるABPM （24時間自由行動下血圧測定）による24時間のSBP（収縮期血圧）が、高血圧治療ガイドラインに準拠した生活習慣の修正に同アプリを併用した『介入群』と、同ガイドラインに準拠した生活習慣の修正を指導するのみの『対照群』を比較評価した結果、『介入群』の方が有意な改善を示した、とのことですが、『有意な改善』とは言っても、血圧の変化量の群間差は-2.4［-4.5〜-0.3］で、素人目には劇的というほどではありませんでした」と書きました。さらに、PMDAが公開した「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の審議結果報告書には臨床試験の対象患者について、「20歳以上65歳未満の降圧薬による内服治療を受けていないI度又はII度の本態性高血圧患者のうち、 食事・運動療法等の生活習慣の修正を行うことで降圧効果を十分に期待できると判断された患者を対象」と記載されているものの、「『降圧効果を十分に期待できる』をどう判断したかについては書かれていない」と指摘しました。また、DTxの成功例として知られる米Welldoc社の糖尿病治療用アプリ「BlueStar」も、相当厳格な対象患者絞り込みによって、有意差のある結果を出していたらしいことにも言及。DTxの開発は国内外で、糖尿病、うつ病、不眠症、アルコール依存症とさまざまな領域で活発化しているものの、大日本住友製薬など、開発に頓挫したケースもあることを紹介しました。中医協、支払側・診療側双方の委員から厳しい指摘この連載で書いたような、DTxの治療効果への疑問や、臨床試験での対象患者選びがブラックボックス化していることなどは、中医協委員も感じていたのかもしれません。総会では中医協委員から厳しい意見が出されました。日経メディカルやミクスオンラインなどの報道によれば、同アプリの保険適用に当たっては、支払側委員から「ニコチン依存症の治療用アプリとは異なり、（高血圧症治療補助アプリ）は健康アプリに近い印象があり、同様のアプリが今後登場してきた際には判断が難しくなるのではないか」、「通常の生活習慣指導と比較したアプリの効果についてはエビデンスがあるものの、他の健康アプリとの比較は行われていない」など、一般向けの健康アプリとの線引きの曖昧さが指摘されました。一方、診療側委員からは、「次回改定時には前例にとらわれず、専門組織からの意見などを受けて、本製品の評価について見直しを行うことも検討する必要がある。一定期間の使用を踏まえたアウトカム評価を導入することも必要ではないか」と使用実態についてのフォローアップが求められました。サワイ、CureAppが開発する肝炎治療用アプリの販売権を獲得健康アプリとの線引きの曖昧さの指摘や、フォローアップをしっかり行うようにとの要請など、なかなかに厳しい船出と言えます。しかし、DTxはこれからも次々と上市される見込みです。後発医薬品大手のサワイグループホールディングスは（サワイGHD）8月2日、CureAppが開発する肝炎の治療用アプリの販売権を獲得したと発表しました。契約一時金に加え、臨床試験の進展に応じCureAppに最大105億円を支払うとのことです。この治療用アプリは肝臓に炎症を引き起こす非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を治療対象にしたものです。医師の代わりに患者に食生活の見直しや運動などを促し、生活習慣の改善をめざすとしています。「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」と同様、医師が患者に処方して使うDTxです。CureAppと東京大学医学部附属病院が共同で2016年10月より単施設における臨床研究を開始、2018年4月からは多施設共同臨床研究を実施し、認知行動療法に基づいた本アプリによる明確な体重減少ならびに肝線維化の改善効果が認められたとしています。今後、これまでの試験データを基に、第III相臨床試験に進む予定とのことです。第III相臨床試験はCureAppとサワイGHDが共同して行い、上市後の販売や営業活動はサワイGHDが担うとしています。NASHの患者は国内に200万人程度、その予備軍は推定1,000万人程度いるとされ、病気が進行すると肝硬変や肝がんを引きおこすおそれがあります。確立された薬物療法がなく、運動療法や食事療法などの生活改善が中心になっており、その一翼を同アプリが担うとしています。ただ、認知行動療法で体重減少を目指す点は理解できますが、その療法と肝線維化との関連性がどうなっているのか、プレスリリースや報道などでは今ひとつわかりません。それこそ、普通の一般向け減量アプリとの差別化はどうなるのでしょう。第III相臨床試験では、そのあたりもきちんと実証し、公表して欲しいと思います。

　健診データを用いて、2015～2020年度に日本人の血圧がどのように変化したかを解析した結果、2019年のガイドライン改訂や2020年の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミックの影響が確認されたとする論文が報告された。東北医科薬科大学医学部衛生学・公衆衛生学教室の佐藤倫広氏らの研究結果であり、詳細は「Hypertension Research」に6月20日掲載された。　近年の日本では国民の血圧に影響を与え得る二つの出来事があった。一つは2019年に日本高血圧学会がガイドラインを改訂し、75歳未満の成人の降圧目標を以前の140/90mmHg未満から130/80mmHg未満（いずれも診察室血圧）に引き下げたこと。もう一つは2020年のCOVID-19パンデミックで、生活様式の変化やストレスが、人々の血圧に影響を及ぼしている可能性が指摘されている。佐藤氏らは、健康保険組合および国民健康保険の健診データを用いた後ろ向きコホート研究によって、一般住民の血圧の変化を調べた。　2015～2020年度に定期健診を複数回受診していて、血圧の変化を把握可能な15万7,510人（平均年齢50.9±12.3歳、男性67.5％）を解析対象とした。後期高齢者医療制度の対象である75歳以上は含まれていない。解析対象者は、高血圧治療を受けていない男性が56.2％、同女性が27.9％、高血圧治療を受けている男性が11.0％、同女性4.9％で構成されていた。　まず、ガイドライン改訂前までの2015～2018年度の変化を、季節による血圧の影響を除外するため健診を受けた月を調整して検討した結果、収縮期血圧は前記の4群の全てで有意な上昇が観察された。血圧に影響を及ぼし得る季節以外の交絡因子（年齢、BMI、喫煙・飲酒・運動習慣、腎疾患・虚血性心疾患・脳血管疾患の既往、および血清脂質・血糖・肝機能関連指標などの健診で把握可能な全ての因子と時間依存性共変量）を調整すると、高血圧治療を受けている男性のみ、2015～2018年度にかけて有意な収縮期血圧の低下が観察された。一方でその他の3群の収縮期血圧は、いずれも有意に上昇していた（治療を受けていない女性は＋0.33mmHg、同男性は＋0.15mmHg、治療を受けている女性は＋0.43mmHg、同男性は－0.24mmHgの変化）。　次に、ガイドライン改訂の影響を調べるため、2018年度と2019年度の差を見ると、前記の全交絡因子を調整したモデルでは、高血圧治療を受けていない女性を除く3群で、有意な収縮期血圧の低下が認められた（治療を受けていない男性は－0.16mmHg、治療を受けている女性は－1.01mmHg、同男性は－0.25mmHgの変化）。治療を受けていない女性は有意な変化が認められなかった。　続いて、パンデミックの影響を調べるため、2019年度と2020年度の差を前記の全交絡因子を調整したモデルで見ると、全群で有意な収縮期血圧の上昇が認められた（治療を受けていない女性は＋2.13mmHg、同男性は＋1.62mmHg、治療を受けている女性は＋1.82mmHg、同男性は＋1.06mmHgの変化）。　まとめると、日本人の血圧は、2019年のガイドライン改訂後にわずかに低下し、2020年のパンデミック後に収縮期血圧が1～2mmHg程度上昇していた。パンデミックによる血圧の上昇について著者らは、「一般住民で認められたこの血圧上昇幅は、米国からの報告とほぼ一致している。一人一人で見ればわずかな変化と言えるかもしれないが、全国規模では合併症罹患率などに大きな影響を及ぼす可能性がある」と述べている。　また、パンデミック後の血圧上昇幅が、男性よりも女性で大きいことの背景として、「パンデミックが女性に対して、より大きな精神的ストレスを与えていることを表しているのではないか」との考察を加えている。

前回、網羅的なPubMed検索を行うために役立つツールであるMeSH（Medical Subject Headings）の概要を説明しました。今回からは、MeSHも活用したPubMed検索式の具体的な作成方法について解説します。まずは、あなたの「漠然とした臨床上の疑問」であるクリニカル・クエスチョン（CQ）を「具体的で明確な研究課題」であるリサーチ・クエスチョン（RQ）に変換しましょう（連載第1回参照）。言い換えると、CQをRQの典型的な「鋳型」であるPE(I)COのP（対象）とE（曝露要因）もしくはI（介入）、C（比較対照）、O（アウトカム）に流し込むのです。ここでは、われわれが最近出版したコクラン・システマティックレビュー (SR: systematic review）論文1）のPICOを例に挙げて、説明します。検索式はPとI（もしくはE）で構成する降圧薬の1種であるアルドステロン受容体拮抗薬は、心血管疾患（CVD: cardiovascular disease）発症リスクを低下させることが知られています。しかし、腎機能が廃絶した透析患者では、アルドステロン受容体拮抗薬の作用機序から重篤な高カリウム血症を生じる懸念もあり、その有効性と安全性については確かなエビデンスは確立されていませんでした。このような背景のもと、われわれは下記のCQとRQ（PICO）を立案しました。CQ：アルドステロン受容体拮抗薬は透析患者の予後を改善するかP：透析患者I：アルドステロン受容体拮抗薬C：プラセボもしくは通常治療（アルドステロン受容体拮抗薬なし）O：全死亡、CVD死亡、CVD発症、高カリウム血症、などこのように、RQ（PICO）を立てた後、はじめに押さえておくべき検索式作成のポイントは、下記のとおりです。まず、PとI（またはE）というRQの2つの構成要素の概念を英語検索ワードに変換して、検索式の構築を考えます。適切な英語検索ワードの選択については連載第3回で解説しました。その手順を踏んで、Pの構成要素の概念である「透析」をライフサイエンス辞書で検索してみると、まず"dialysis"という英語キーワードがヒットします。続いて、前回解説したMeSHも調べてみましょう。MeSHデータベースで"dialysis"を検索すると、リンクのように"Renal Dialysis"や”Dialysis”、"Peritoneal Dialysis"などのMeSH term（統制語）がヒットします。Iのアルドステロン受容体拮抗薬もライフサイエンス辞書で調べると、"aldosterone receptor antagonist"という英語キーワードが検索されます。同様に、MeSHデータベースで"aldosterone receptor antagonist"をキーワードに検索すると、リンクのように”Mineralocorticoid Receptor Antagonists”がMeSH termでした。検索式作成におけるもう一つのポイントは、CとOは検索式に一般的には含めない、ということです。なぜなら、CやOはひとつの構成概念では決まらないことが多いからです。実際、今回提示したわれわれのコクランSR1）論文のRQ（PICO)でも、Cはプラセボもしくは通常治療と2つの概念で構成されています。Oも、ここで記載した4つのアウトカムだけでなく、Summary of findings tableに記載した主要なものだけでも、女性化乳房（アルドステロン受容体拮抗薬の頻度の多い副作用）、左心室重量（心エコーにて評価）と計6つ挙げています1）。また、PubMedでの検索の対象になるのは論文タイトルと抄録ですので、CやOの構成概念は必ずしも記載されていないことが多い、ということもCとOを検索式に含めない理由とされています。1）Hasegawa T,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Feb 15;2:CD013109.

　本研究では内科治療を適用されたNASCET 70～99％の無症候性高度頸動脈狭窄症患者において、同側脳卒中の発症率が5年間で4.7％と、過去の報告よりも低く抑えられたことが報告された。　観察期間中のスタチンと降圧薬のアドヒアランスはそれぞれ70.7％、88.5％と高い水準に保たれており、血中LDLコレステロール濃度と血圧は正常範囲内に管理されていた。近年の進歩した内科治療によって脳卒中の発症率が低く抑えられたと考えられる。　この結果を踏まえると、無症候性頸動脈狭窄症については発見時の狭窄度だけを根拠に血行再建術を適用することはできないだろう。本研究ではNASCET 90％以上の狭窄をhigh-grade stenosisと分類して狭窄度の進行を観察している。そして同側脳卒中を発症した患者のうち24.1％が観察中にhigh-grade stenosisに進行した患者で、12.8％は閉塞を来した患者であった。　無症候性高度頸動脈狭窄症患者の中でも狭窄が進行した患者については脳卒中発症リスクが高く、血行再建術の適応がある可能性が示唆される。　他の研究では、超音波検査で低輝度を呈するプラークを認めた患者では同側脳卒中発症の相対危険度が2.31と高かったという報告（Gupta A, et al. Stroke. 2015;46:91-97.）や、経頭蓋ドップラーでembolic signalを認めた患者では同側脳卒中発症の相対危険度が6.37と高かったという報告（Markus HS, et al. Lancet Neurol. 2010;9:663-671.）がある。　無症候性頸動脈狭窄症患者に対しては基本的に内科治療を適用し、前述のような狭窄度以外の因子を考慮して脳卒中発症の危険性が高いことが予想される患者を選択し、血行再建術の適応を判断する必要があるだろう。

　日本救急医学会は熱中症予防の注意喚起を行うべく6月28日に緊急記者会見を実施した。今回、熱中症および低体温症に関する委員会の委員長を務める横堀 將司氏（日本医科大学大学院医学研究科 救急医学分野教授）らが2020年に発刊された「新型コロナウイルス感染症の流行を踏まえた熱中症予防に関する提言」に記された5つの提言を踏まえ、適切なエアコンの温度設定の考え方などについて情報提供した。クールビズと節電が苦しめる“エアコンの温度調節”　人間の身体が暑さに慣れるのには数日から約2週間を要する。これを暑熱順化と言うが、身体が暑さに慣れる前に猛暑日が到来すると暑熱順化できていない人々の熱中症リスクが高まる。今年は6月27日に関東甲信・東海・九州南部で梅雨明けが宣言され、しばらく猛暑日が続くと言われ、横堀氏は「身体が暑さに慣れていない今が一番危険」だと話した。　そんな日本にさらなる追い打ちをかけるのが電力不足であり、“エアコンの温度設定は〇〇℃にしないといけない”“エアコンではなく扇風機を使う”といった話題がワイドショーでもちきりだ。これに同氏は「『エアコンを28℃に設定しましょう』と言うけれど、それはクールビズの視点であり、室温を28℃設定にしても快適に過ごせるような軽装や取り組みを促すためのもの。エアコンを28℃に設定することを推奨するものではない」と指摘。また、全国の熱中症の48％が屋内で発症していること、発症者の半数以上が体温調節機能の低下している高齢者であることから、「エアコンの節電は後回しに」するよう訴えた。　また、近年では、環境省が発表している暑さ指数（WBGT）＊や熱中症警戒アラート＊＊が熱中症対策にも有用で、テレビの情報番組でも紹介されるようになっているので、「それに基づいて外出の判断をしたり、暑熱順化の期間は無理をしないように体調管理をしたりして欲しい」と話した。＊暑さ指数（WBGT：Wet Bulb Globe Temperature）は、熱中症を予防することを目的として1954年にアメリカで提案された指標。日常生活に関する指針の場合、31以上は危険、28～31未満は厳重警戒で「すべての生活活動でおこる危険性」に該当。＊＊熱中症の危険性が極めて高くなると予測された際に、危険な暑さへの注意を呼びかけ、熱中症予防行動をとるよう促すための情報で、環境省と気象庁が発信。　さらに、コロナ禍ではこれまでの熱中症対策以外の問題も生じるため、2020年に「新型コロナウイルス感染症の流行を踏まえた熱中症予防に関する提言」を日本救急医学会ほか3学会合同で発表している。これには予防のための5つの提言（1：換気と室内温度、2：マスクと水分摂取、3：暑熱順化、4：熱中症弱者への対応、5：日頃の体調管理）が記載されており、同氏はこれを踏まえ「家庭用エアコンには換気機能がないものが多いため、部屋の窓を風の流れができるようにし、毎時2回以上は開放（数分程度/回）して換気を確保1）すること。ただし、頻回に窓を開けることで室温が上昇するため、すだれやレースカーテンなどで直射日光の照射を避け、部屋の温度をこまめに確認して欲しい」とコメントした。マスク着用習慣、熱中症への影響は？　厚生労働省でもマスク着脱のタイミングを公表しているが、日本では屋外でのマスク不要論がなかなか浸透しないのが現状である。しかし、マスクをしていると熱中症リスクも上がるのではという問題もある。これについてガイドライン編集委員長の神田 潤氏（帝京大学医学部附属病院 高度救命救急センター）は、「多数の論文をレビューして検討しているが、マスク着用により熱中症の発症が増えたという報告は現時点ではない。しかし、マスク着用が熱中症リスクになる可能性はあるため、人混みの中ではマスクを着用し、屋外で運動を行う際はマスクを外すなどのメリハリのある行動が良い」と説明した。熱中症という災害の再来か　今年5月時点ですでに全国の熱中症による救急搬送患者は前年を約1,000人も上回る2,668人に上り、東京・大阪・福岡などの都心部では前年の約2倍もの人が発症している。コロナ流行前の2018年にも同様の気候条件で、日本救急医学会が緊急宣言を発令するほどの災害レベルの酷暑が続き全国の熱中症による死者数が1,288人に上った。今夏はそれに匹敵もしくは上回る可能性も指摘されており、「医療者から患者への啓発も重要」と横堀氏らは訴える。熱中症リスクの高い熱中症弱者には高齢者はもちろんのこと、「既往歴や経済状況なども視野に入れて注意すべきなので見逃さないで欲しい」と同氏は強調した。＜熱中症弱者＞・既往歴：高血圧症（利尿薬を服用者［脱水を招く］、降圧薬［心機能抑制］、糖尿病［尿糖による多尿］）、脳卒中後遺症を有する者、認知症患者［対応しない/できない］・日常生活にハンディキャップを有する者（活動性が低く暑熱順化が不十分）、独居・経済的弱者（エアコン設置なし、電気代の支払い、悪い住居環境、低栄養状態）　日本救急医学会では医療者向けに、判定が難しかった熱中症の重症度を正確化する重症度予測スコアを救急搬送トリアージアプリ『Join Triage』に組み込んだ熱中症応急処置・診断支援アプリを開発しHP上に公開しているほか、前述で紹介した「新型コロナウイルス感染症流行下における熱中症対応の手引き」の作成や熱中症の実態調査を2005年より報告しているので、それらが診療時の一助になるのではないだろうか。

　ナトリウム（塩分）の摂取量が多いと血圧が高くなりやすいことは広く知られているが、新たな研究から、ナトリウムの多い食事をいつ摂取するかによって、血圧への影響が異なる可能性が報告された。早稲田大学先端生命医科学センターの柴田重信氏らの研究によるもので、詳細は「Frontiers in Nutrition」に3月4日掲載された。朝食のタンパク質量が多いことや、昼食の食物繊維量が多いことと、血圧の低さとの有意な関連なども明らかになった。　栄養学では長年、摂取する栄養素の量と健康との関連が研究されてきたが、近年、栄養素を「いつ」摂取するかという点も重要であることが分かり、「時間栄養学」と呼ばれる研究が活発に行われている。特に血圧は、朝から日中は高く、夕方から夜間は低下するという日内変動があり、栄養素の摂取タイミングの違いが血圧へ異なる影響をもたらす可能性が考えられ、動物実験からはそれを裏付けるデータが報告されている。ただし、ヒトではそのような視点での研究がまだほとんど行われていない。柴田氏らは、（株）Askenのモバイルヘルスアプリ「あすけん」の利用データを解析して、この点を検討した。　「あすけん」はユーザーが記録した食事内容を分析し、改善点をアドバイスするアプリであり、主に体重管理目的で利用されている。「あすけん」で解析した栄養素摂取量は、従来から行われている解析方法の結果と強く相関する（r＝0.80）ことが報告されている。今回の検討では、「あすけん」利用者の中で、1カ月間にわたり1日3回の食事と間食のデータが記録されており、血圧値や身体活動習慣などに関するアンケートに回答した2,402人（平均年齢45.95歳、男性29.4％）を解析対象とした。　血圧に関しては、収縮期血圧が110mmHg未満、111～120mmHg、121～130mmHg、131～140mmHg、141～150mmHg、151mmHg以上という6つのカテゴリーに分けて1～6にスコア化して評価した。なお、降圧薬服用者は解析対象から除外されている。栄養素摂取量に関しては、1カ月間の平均値を解析に用いた。　結果について、まず性別で比較すると、年齢、BMI、身体活動量は男性の方が有意に高値であり、クロノタイプ（朝型か夜型か）は女性において夜型が有意に多かった。年齢とBMIは男性・女性ともに血圧と有意な正の相関があり、身体活動量は男性の血圧と有意な負の相関があった。　続いて、重回帰分析にて、年齢、性別、BMI、身体活動量、クロノタイプの影響を調整後に、朝食、昼食、夕食、および間食の栄養素摂取量と血圧との関連を解析。その結果、以下のような有意な相関が認められた。　まず、昼食のNa/K比（ナトリウム摂取量を、血圧を下げるように働くカリウムの摂取量で除した値）は、血圧と有意に正相関していた（β＝0.072、P＝0.001）。間食のNa/K比も血圧と正の相関があった（β＝0.046、P＝0.022）。一方、朝食や夕食のNa/K比は、血圧と有意な関連がなかった。　摂取エネルギー量と血圧との相関は夕食においてのみ有意であり、正の相関が認められた（β＝0.100、P＜0.0001）。三大栄養素のうち、タンパク質は朝食のみ有意な負の相関（β＝－0.046、P＝0.027）、脂質は夕食のみ正の相関があった（β＝0.059、P＝0.007）。炭水化物の摂取量はいずれの食事に関しても、血圧との有意な関連がなかった。　このほか、昼食の食物繊維と血圧との有意な負の相関なども認められた（β＝－0.048、P＝0.026）。食事と一緒に飲むアルコールの摂取量については、3食どのタイミングであっても、血圧との有意な関連がないことも分かった。　著者らは、「本研究の対象がモバイルアプリユーザーに限られているため、結果の一般化には追試が必要」と解釈上の限界点を挙げた上で、「ナトリウムやカリウムなどの特定の栄養素を摂取するタイミングを変更することで、高血圧発症を抑制できる可能性がある」と結論付けている。

　今回は、心不全患者の降圧薬の処方提案について紹介します。高血圧が理由でデイサービスの利用に影響が生じた場合は降圧だけに着目しがちですが、慢性心不全の標準治療薬を見直して心不全そのものをコントロールすることで、血圧やうっ血などの改善も兼ねられます。患者情報70歳、女性（グループホーム入居）基礎疾患慢性心不全（HFrEF）、心房細動、狭心症、高血圧服薬管理施設管理処方内容1.クロピドグレル錠75mg 1錠 朝食後2.ジゴキシン錠0.125mg 1錠 朝食後3.ランソプラゾール口腔内崩壊錠15mg 1錠 朝食後4.カンデサルタン錠4mg 1錠 朝食後5.フロセミド錠20mg 1錠 朝食後6.アトルバスタチン錠5mg 1錠 朝食後7.カルベジロール錠2.5mg 1錠 朝食後8.スピロノラクトン錠25mg 1錠 朝食後本症例のポイントこの患者さんは、最近は収縮期血圧が170～180台と高値が持続するようになり、下腿浮腫も増強したことからフロセミド錠20mgが開始となりました。下腿浮腫は軽減しましたが、血圧は高値で横ばいの状態が続き、デイサービスの利用や入浴の制限などがかかったことから、施設スタッフより医師に降圧薬追加の依頼がありました。そこで、医師よりCa拮抗薬を追加しようと思っているがどの薬がいいか、と相談がありました。確かに血圧だけを下げるのであればCa拮抗薬が妥当ですが、現在の患者さんの状態や治療薬などから、ほかの薬剤でうまくコントロールできないか検討することにしました。まず、基礎疾患とその治療をみると、HFrEFの治療として標準治療薬であるARBのカンデサルタン、β遮断薬のカルベジロール、MR拮抗薬のスピロノラクトンを服用しています。また、下腿のうっ血治療として直近でフロセミド錠が追加されています。現行の薬剤の増量やCa拮抗薬の追加によって降圧を図るという方法もありますが、うっ血症状が最近現れるようになったことから心不全治療薬の再考も選択肢となります。「2021年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療」の治療アルゴリズムのとおり、ARBからARNIへ基本薬の変更を行うことは、血圧のコントロールに加え、心不全の管理としても有効ではないかと考えました。処方提案と経過医師に、「Ca拮抗薬の追加も選択肢の1つですが、降圧とともにうっ血症状の管理が必要なため、心不全管理の観点からカンデサルタンをARNIのサクビトリルバルサルタンに変更してみるのはどうですか」と提案しました。心不全診療ガイドラインの改訂についてはPDFファイルでその場で医師と共有してARNIの位置づけを再確認し、提案内容で2週間様子をみようと承諾を得ることができました。翌日の朝よりカンデサルタンからサクビトリルバルサルタン100mg 朝食後に切り替えとなり、開始4日目から血圧は130/80台で安定するようになりました。その後も過度に血圧が下がることはなく、下腿浮腫の増悪や体重増加もなく経過は安定しています。日本循環器学会 / 日本心不全学会．2021年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版

薬のやめ時（2）Q17降圧薬は死ぬまで飲み続けるべきか？

日医・中川会長不出馬、政権と日医との対立構造も変化かこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。先週末、大きなニュースが飛び込んで来ました。日本医師会の中川 俊男会長が6月に予定される会長選に立候補しない意向を周囲に伝えたことがわかったのです。中川会長と日医については、本連載で幾度も取り上げて来ました。今年に入ってからも、「第107回　会長選前に日医で内紛勃発、リフィル処方箋導入で松原副会長が中川会長を批判」「第108回　『かかりつけ医』の制度化めぐり、日本医師会と財務省の攻防本格化」などで、2022年診療報酬改定を機に勃発した日医執行部内部での内紛や、財務省の力が増す中での日医の立ち位置の難しさなどについて書きました。中川会長は、中央社会保険医療協議会委員の頃から強面で、政策通を自認していました。もっとも医師の利益だけを重視する発言は昔から有名で、そのスタンスはコロナ禍となっても変わりませんでした。しかし、「第92回　改定率で面目保つも『リフィル処方』導入で財務省に“負け”た日医・中川会長」でも書いたように、リフィル処方を執行部の了解も得ずに飲んでしまったことが致命傷となりました。医師の利益よりも、権力にしがみつきたいという私欲が、日医執行部の面々をも呆れさせたのかもしれません。いったん飲んでしまってから、リフィル処方に反対する姿勢を見せてはいましたが、悪あがきのようにも映りました。結局、国民と政権からそっぽを向かれ、日医内部からもそっぽを向かれた格好です。“お山の大将”のまま日医会長になったものの、その“大将”ぶりを変えずリーダーシップを取り続けた結果、失脚してしまったというわけです。5月23日に開いた記者会見で不出馬を正式表明した中川会長は、「出馬しないことで日本医師会の分断を回避し、一致団結して夏の参院選に向かうことができるのであれば本望」と語ったとのことです。また、「強権的だったとの一部批判があった。反省している」とも述べたそうです。5月25日時点で会長選に出馬を表明しているのは日本医師会副会長の松原 謙二氏と日本医師会常任理事の松本 吉郎氏です。このうち優勢と言われる松本氏は前回会長選で敗れた横倉 義武氏（前日本医師会会長）の陣営の一員でした。仮に松本氏が新会長となり、政界ともパイプが太かった横倉氏の“路線”、“政策”を引き継ぐとしたら、政権と日医との対立構造にも少しは変化が出てくるかもしれません。DTxに対する素朴な疑問をさらに深掘りさて、先週の続きです。前回は、高血圧治療用の「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の製造販売承認（薬事承認）取得を機に盛り上がりを見せる「デジタル薬=DTx（Digital Therapeutics）」に対する素朴な疑問について書きました。今週はその疑問をもう少し深掘りしてみます。前回詳しく書いたように、「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の臨床試験では、主要評価項目であるABPM （24時間自由行動下血圧測定）による24時間のSBP（収縮期血圧）が、高血圧治療ガイドラインに準拠した生活習慣の修正に同アプリを併用した「介入群」と、同ガイドラインに準拠した生活習慣の修正を指導するのみの「対照群」を比較評価した結果、「介入群」の方が有意な改善を示した、とのことでした。もっとも、「有意な改善」とは言うものの、血圧の変化量の群間差は-2.4［-4.5〜-0.3］で、素人目には劇的というほどではありませんでした。「スマホアプリにうまく順応して素直に行動を変えられる人ならいいが、頑固でアプリのアドバイスにもなかなか従わない人に果たして効果があるのだろうか」という私の素朴な疑問に対し、DTxの開発に詳しい知人の記者は「行動変容を促すDTxは、アプリを使用するだけでなく、アプリの提案を基に患者自身が行動を起こす必要がある。通常の薬剤の“服用”よりもアドヒアランスのハードルがとても高く、臨床試験で目に見える効果を出すのが難しいと言われている」と教えてくれました。「なるほど」と思い、少し調べてみたのですが、DTxの臨床試験は、国内外でなかなか難しい状況にあることがわかってきました。大日本住友製薬は2型糖尿病管理指導用のアプリの開発を中止DTxの開発は国内外で活発化しています。対象となっている疾患領域も糖尿病、うつ病、不眠症、アルコール依存症とさまざまです。そんな中、開発に頓挫したケースもみられます。たとえば、大日本住友製薬は、日本で2型糖尿病患者を対象に第III相臨床試験を実施していたDTxの開発を2022年1月に中止しています。同DTxは、スタートアップのSave Medicalと共同開発していた2型糖尿病管理指導用のアプリです。食事や運動、体重といった生活習慣や服薬や血圧、血糖値の指標などをアプリで管理することで、患者の行動変容を促し、2型糖尿病患者の臨床的指標を改善することを目指していました。しかし、第III相臨床試験の結果、主要評価項目であるHbA1cのベースラインからの変化量が未達となり、開発は中止されました。デジタル流行りの昨今、デジタル治療の現状については、一般メディアも専門メディアも甘口の記事が多いですが、日経バイオテクは今年3月22日付の「あの『BlueStar』に学ぶ、デジタル治療の臨床開発の難しさ」というタイトルで、辛口の分析記事を掲載しています。その記事は大日本住友製薬のDTx開発断念について、「第3相のデータの詳細は明らかではないが、大日本住友製薬の幹部は、『被験者の組み入れ基準などが厳密にコントロールされていなかったことなどが課題かもしれない』と明かしており、被験者によって効果が認められた患者とそうでない患者がいた可能性がありそうだ」と書いています。臨床試験とは、良いデータを出すことが目的ではなく、その“薬”が効くかどうかを証明することが目的のはずです。しかし、ともすれば開発者は、良いデータを出すために恣意的に臨床試験をデザインすることがあります。DTxの場合であれば、対照群も含めて「アプリ治療に反応しやすい人」だけを選んでおけば、良好な結果を出しやすくなるはずです。ただ、そうした臨床試験の結果をもって「効く」と言ってしまっていいのか、難しい問題です。治験の被検者を厳格に選んでいたBlueStar先程の日経バイオテクの記事は、DTxの成功例として知られる米Welldoc社の糖尿病治療用アプリ「BlueStar」にも切り込んでいます。BlueStarとは、DTxの成功例として知られるWelldoc社の糖尿病治療用アプリのことです。米食品医薬品局（FDA）の認可を2010年8月に受けており、同社と提携したアステラス製薬が日本と一部アジア地域での共同開発と製品化を進めています。同記事によれば、2008年から行われたBlueStarの2型糖尿病患者に対する臨床試験では、標準治療群と、標準治療にアプリを上乗せした群で有意差が出た（HbA1c値は対照群では0.7％の低下に留まったが、標準治療にアプリと医師による意思決定支援を上乗せした群では1.9％低下）ものの、被検者登録の段階で2度にわたって患者の同意を取るよう医師に求めるという、極めて厳格なセレクションが行われていたとのことです。最初2,602例をスクリーニングの対象としたものの、最終的に2度の同意手続きに反応のあった163例が被験者として登録されたとのことです。同記事は「被験者登録の過程で、結果的にアプリの効果が得られやすい患者が登録されていた、という可能性も否定できない」と書いています。また、同記事は、カナダにおける多施設でのランダム化対照試験では有意差が示されなかった、とも書いています。なお、アステラス製薬はBlueStarの臨床試験を日本でまだ開始していません。CureAppは「降圧効果を十分に期待できると判断された患者を対象」にDTxのパイオニアであるBlueStarですら、相当厳格な対象患者絞り込みによって、有意差のある結果を出していたらしいという事実は、万人に効くようなDTxの開発は相当困難であることを示唆しています。逆に言えば、「こういう性格や行動パターンの人には効く」という明確な線引きが行われて、臨床試験にもそれが反映されていれば、「効能又は効果」にその旨が記載されることで、本当に効く人だけに処方されることになります。私の素朴な疑問もこれで解消です。ただ、現状、DTxの臨床試験の対象患者選びはある意味、ブラックボックス化しているようです。たとえば、PMDAが先日公開した「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の審議結果報告書1）によれば、このアプリの臨床試験の対象患者は「20歳以上65歳未満の降圧薬による内服治療を受けていないI度又はII度の本態性高血圧患者のうち、 食事・運動療法等の生活習慣の修正を行うことで降圧効果を十分に期待できると判断された患者を対象」と書かれていますが、「降圧効果を十分に期待できる」をどう判断したかについては書かれていません。なお、臨床試験の同意取得症例は946例で、うち登録例399例（治験治療実施例390例）、未登録例547例となっています。市場に出る前に効く人と効かない人の線引きを国はDTxをはじめとするプログラム医療機器（SaMD）の普及・定着に相当前のめりになっている印象です。2022年度診療報酬改定では、プログラム医療機器を使用した医学管理を行った場合に算定する「プログラム医療機器等医学管理加算」の項目が新設されました。また、3月30日のデジタル臨時行政調査会で、岸田 文雄総理大臣は医療や介護のデジタル化の推進策を取りまとめるよう規制改革推進会議に指示、同会議ではプログラム医療機器の承認審査の在り方も検討される予定です。先週、5月18日には、自民党の「医療・ヘルスケア産業の新時代を創る議員の会」（ヘルステック推進議員連盟、 田村憲久会長）がデジタルヘルス推進に向けた提言を取りまとめており、この中でもプログラム医療機器の重要性が強調され、 利活用に向けた環境整備を求めています。しかし、デジタルは万能ではありません。効果が微妙なDTxがどんどん市場に出ていっても、迷惑を被るのは患者です。「市販後調査できちんと評価」という声もあるようですが、むしろ市場に出る前に効く人と効かない人の線引きをきちんとすることの方が重要ではないでしょうか。鳴り物入りのDTxですが、医療費の無駄遣いにならないことを願うばかりです。参考1）CureApp HT 高血圧治療補助アプリ　審議結果報告書／PMDA

薬のやめ時（1）Q16降圧薬の減量はできるか？

　高血圧合併妊娠または妊娠高血圧症の妊婦において、遠隔モニタリングによる自己血圧測定は通常ケアと比較して、臨床的高血圧の有意な改善をもたらすことはなかった。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのLucy C. Chappell氏らが、無作為化非盲検臨床試験「Blood PressureMonitoring in High Risk Pregnancy to Improve the Detection and Monitoring of Hypertension 2 trial：BUMP 2試験」の結果を報告した。高血圧の不十分な管理は、妊産婦死亡の重要な要因であるが、妊婦および乳児の臨床転帰改善に対する妊娠中の自己血圧測定の役割は不明であった。JAMA誌2022年5月3日号掲載の報告。高血圧合併妊娠/妊娠高血圧症の妊婦850例、自己血圧測定＋通常ケアvs.通常ケア　研究グループは2018年11月～2019年9月の期間に、英国の2次医療機関15施設の産科病棟において、18歳以上で、高血圧合併妊娠（登録時または妊娠20週以前から認められる持続性の収縮期血圧140mmHg以上および/または拡張期血圧90mmHg以上、または降圧治療中と定義）の妊娠37週未満の妊婦、または妊娠高血圧症候群（妊娠20週以降に認められる持続性の収縮期血圧140mmHg以上および/または拡張期血圧90mmHg以上と定義）の妊娠20～37週の妊婦を、遠隔モニタリングによる自己血圧測定＋通常ケア（介入群）、または通常ケアのみ（通常ケア群）のいずれかの群に無作為に割り付けた（追跡期間終了2020年5月）。　主要評価項目は、医療従事者が測定した収縮期血圧の平均値（無作為化1日後～出産日前日までの平均値）の群間差である。　BUMP 2試験に直接登録された600例、ならびにBUMP 1試験で高血圧を発症しBUMP 2試験に移行した250例、計850例が介入群（430例）または通常ケア群（420例）に割り付けられた。臨床的に測定した無作為化から出産までの平均収縮期血圧、両群で有意差なし　無作為化された850例の内訳は、高血圧合併妊娠が454例（平均年齢36歳、登録時平均妊娠20週）、妊娠高血圧症が396例（平均年齢34歳、登録時平均妊娠33週）で、主要評価項目の評価を完遂したのはそれぞれ444例（97.8％）および377例（95.2％）であった。　高血圧合併妊娠コホートにおいて、主要評価項目の平均収縮期血圧は介入群133.8mmHg、通常ケア群133.6mmHgであり、両群間に有意差は認められなかった（補正後平均差：0.03mmHg、95％信頼区間[CI]：－1.73～1.79）。妊娠高血圧症コホートでも同様の結果であった（137.6mmHg vs.137.2mmHg、補正後平均差：－0.03mmHg、95％CI：－2.29～2.24）。　重篤な有害事象は、介入群で8例（各コホート4例）、通常ケア群で3例（高血圧合併妊娠コホート2例、妊娠高血圧症コホート1例）に認められた。

官民こぞってデジタル、デジタルこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。世の中、デジタル流行りです。デジタル庁発足の前後くらいから、官民こぞってデジタル、デジタル（あるいはDX）と言い始めた印象があります。デジタル化はまるで世の中の不便や非効率をすべて解決できる“魔法の薬”のように（とくにデジタルに弱い人々=政治家などから）捉えられているようです。スマートフォンやインターネットの世界の相当な部分をGAFAにやられてしまってから、デジタル化推進に力を入れ出す国もどうかと思いますが、さすがにこの流れに乗っておかないとまずい、と国も企業も考えているのでしょう。医療の世界も例外ではありません。国だけではなくコンサルタントやICT関連メーカーなどが、さかんに「医療DX推進」を喧伝しています。自民党の社会保障制度調査会・デジタル社会椎進本部「健康・医療情報システム推進合同プロジェクトチーム」は5月13日、 全国医療情報プラットフォームの創設、 電子カルデ情報の標準化、 診療報酬改定DXを柱とする提言を取りまとめました。これらを椎進する方針を「医療DX令和ビジョン2030」と名付け、首相を本部長とする「医療DX椎進本部（仮称）」を設置するよう求めたとのことです。「電子的保健医療情報活用加算」を新設で患者負担増えるしかし、これまでの状況を見ても、その前途は多難としか言いようがありません。デジタル化の一環として、国は「マイナ保険証」を推進しようとしていますが、普及を目的として今年4月の診療報酬改定で「電子的保健医療情報活用加算」を新設したところ、この保険証をわざわざつくった患者の自己負担が増える事態となり反発を招いています。医療機関の設備投資や手間を考えての報酬設定でしたが、肝心の患者は二の次にされた格好です。マイナンバーカードを取得し、保険証利用の登録もした、という奇特な人の医療費の自己負担を逆に増やすとは……。気が遠くなるようなマイナンバーカード取得の手続きの面倒さを思うと、考えられない“仕打ち”です。4月13日に成立した改正薬機等法（医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律）によって、電子処方箋システムの整備も始まりますが、こちらも今から相当な混乱が予想されます。おそらく政治家のほとんどは自分でマイナーバーカードの取得や、マイナポイントの登録申請などやったことないのでしょう。現場の煩雑さ、大変さも知らないで、安易なポンチ絵で説明される政策の普及・定着が覚束ないのは当然です。デジタル化以前の問題と言えます。さて今回は、デジタルつながりということで、最近流行りのスマホアプリなどで病気の治療を行う「デジタル薬」について書いてみたいと思います。「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」薬事承認を取得連休直前の4月27日、株式会社CureAppはメディア向けのオンラインセミナーで、高血圧治療用の「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の製造販売承認（薬事承認）を4月26日に取得したことを明らかにしました。高血圧治療の領域で医師が処方する「デジタル薬」の薬事承認取得は世界初とのことです。同社は2022年中の保険適用と上市を目指すとしています。「デジタル薬」とは、スマホアプリやゲーム、デジタル機器など、ソフトウェアを活用して治療を行うデジタル療法のことです。日本では2014年の薬機法改正で、医療用ソフトウェアが薬事承認規制の対象となったことを契機として開発が本格化しました。日本においては販売に当たって薬事承認が必要となるものは「プログラム医療機器（Software as a Medical Device：SaMD（サムディ）」、それ以外は「Non-Software as a Medical Device：Non-SaMD （ノンサムディ）」に分類されます。薬事承認が必要なSaMDのうち、治療用アプリなど、疾患の治療を目的としたものは「デジタル治療（Digital Therapeutics：DTx）」と呼ばれており、このDTxがいわゆるデジタル薬です（SaMDにはこの他に診断機器もあります）。ということで、CureAppの治療用アプリ「高血圧症治療補助プログラム」は、正式には「SaMDの中のDTx」という分類になります。ニコチン依存症の治療用アプリに次ぐ国内2番目のDTx国内で初めて実用化されたDTxは皆さんご存知のCureAppのニコチン依存症の治療用アプリ「CureApp SC ニコチン依存症治療アプリ及びCOチェッカー」です。2020年12月に保険適用されて販売が開始されました。ただ、同アプリに併用することになっている禁煙補助薬のバレニクリン（国内商品名：チャンピックス）の一部製品から、発がん性のリスクを高める可能性があるとされるN-ニトロソバレニクリンが社内基準を超えて検出されたため、2021年6月から出荷停止となり、同アプリの使用は難しくなっているようです（ファイザーは2021年11月に「出荷再開は早くても2022年後半以降」と発表）。これに続く国内2番目のDTxが、今回薬事承認を取得した高血圧治療用の「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」というわけです。生活習慣の行動変容を促し、正しい生活習慣の獲得をサポート同アプリは、スマートフォンを介して患者に生活習慣の行動変容を促し、正しい生活習慣の獲得をサポートすることで、継続的な生活習慣の修正を実現、減塩や減量などを通じて血圧の低下という治療効果を得る、とされています。具体的には、医師が患者に同アプリにログインするための「処方コード」を提供。患者がアプリにログインすると、血圧計と連動させて血圧を記録したり、生活習慣を質問形式やアプリ内のキャラクターとの会話などでモニタリングしたりなど、さまざまなサービスを利用できるようになります。そして、個別化された治療ガイダンス（患者が入力した情報に応じた食事、運動、睡眠、飲酒などに関する知識や行動改善を働きかける情報）をスマートフォンを介して直接患者に提供することで、行動変容を促す仕組みです。処方した医師の側も、医師用アプリを使うことで患者の日々の生活習慣の修正状況が確認できるため、診療の効率化にもつながるとされています。主要評価項目はABPMによる24時間の収縮期血圧今回の薬事承認は、360人程度の患者を対象とした臨床第III相試験の結果に某づくとしています。欧州心臓病学会で発表されたデータや、PMDAで公開された添付文書1）等によれば、治験の対象者は20歳以上65歳未満の男女で本態性高血圧症の患者。ABPM（24時間自由行動下血圧測定）による24時間収縮期血圧が130mmHg以上で、直近3ヵ月以上降圧薬治療を受けていないことが条件となっています。主要評価項目はABPMによる24時間のSBP（収縮期血圧）で、高血圧治療ガイドラインに準拠した生活習慣の修正に同アプリを併用した「介入群」と、同ガイドラインに準拠した生活習慣の修正を指導するだけの「対照群」を比較評価。介入群の方が有意な改善を示したとのことです。添付文書によれば、介入群の血圧はベースライン時と12週または中止時点の比較で144.3 ± 10.43mmHgが137.4 ± 11.58mmHgに下がり、変化量は-6.9 ± 10.70（n=178）。一方、対照群の血圧は144.9 ± 10.44mmHgが139.5 ± 12.31mmHgに下がり変化量は-4.7 ± 10.32（n=170）。群間差は-2.4［-4.5〜-0.3］となっています。なお、今回の薬事承認の了承に当たっては、「承認後1年経過するごとに、市販後の有効性に関する情報を収集し、有効性が維持されていることを医薬品医療機器総合機構（PMDA）宛てに報告すること」という条件が付けられています。DTxに対する素朴な疑問さて、「有意な改善」とは言うものの、血圧の変化量を見ると、劇的というほどではなく微妙な感じもします。この数字を見て、素朴な疑問が頭をもたげました。それは、こうしたスマホアプリに順応して素直に行動を変えられる人ならよいが、頑固でアプリのアドバイスになかなか従わない人に果たして効果があるのだろうか、ということです。おそらく臨床試験では、対照群も含めてアプリに順応し、アドバイスも受け入れ易い人を選んでいると思われます。それでこの成績だとしたら、本態性高血圧全体の患者で考えると、治療効果は相当低くなってしまうのではないでしょうか。こうした疑問をデジタル薬の開発に詳しい知人の記者にぶつけてみたところ、「そのとおり。行動変容を促すDTxは、アプリを使用するだけでなく、アプリの提案を基に患者自身が行動を起こす必要がある。通常の薬剤の“服用”よりもアドヒアランスのハードルがとても高く、臨床試験で目に見える効果を出すのが難しいと言われている」との答えでした。実際、調べてみると、DTxの臨床試験は、国内外でなかなか難しい状況にあるようです。「これからはDTxの時代だ！」「治療用アプリは普及期に入る」といった声も聞こえてきますが、国が進めようとしている医療DX同様、こちらの前途も洋々とは言えないようです。（この項続く）参考1）CureApp HT 高血圧治療補助アプリ／PMDA

合剤の新薬Q14高血圧治療ガイドライン2014（JSH2014）発刊時にはなく、高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）には記載のある、新規に適応が通った3剤配合の降圧薬は？

　これまで、母体死亡等の重篤な合併症を防ぐ目的から、160/110（105）mmHg以上の重症域の高血圧に対しては、降圧加療を行うことは共通の認識があった。しかし、140/90mmHg以上160/110（105）mmHg未満の非重症域の高血圧に対する治療方針は、一定していなかった。その理由は、妊娠中の降圧は母体の重症高血圧への移行を防ぐものの、他の母児合併症を改善させられるのかどうか、また児への血流不全による胎児発育遅延の懸念や、降圧薬を使用すること自体による児への悪影響が懸念されていたからである。2015年にMageeらによるControl of Hypertension in Pregnancy Study（CHIPS）の結果が報告され、妊娠中の拡張期血圧85mmHgを目標に降圧した群（tight control群）では、拡張期血圧100mmHgを目標に降圧した群（less tight control群）と比較して、児への悪影響を認めることなく、母体の重症高血圧への移行を有意に防げたことが示された。また、その後の追加解析で、重症高血圧を認めること自体が、母体だけではなくpregnancy lossや児の48時間以上のNICU入室といった複合アウトカムと関連していることが示された。しかし米国は、非重症域の高血圧に対し降圧加療を行うことが、母児両方にメリットがあることを示すには、CHIPStrialではパワー不足であるとし、降圧開始基準を重症高血圧に据え置いていた。　今回発表された、米国発のCHAPstudyの結果では、高血圧合併妊娠女性を対象とし、140/90mmHg未満を目指して降圧するactive treatment群が、160/105mmHgになって初めて治療を開始する従来治療群と比較して、重症高血圧または臓器障害を認める妊娠高血圧腎症（preeclampsia with severe features）/35週未満の早産/胎盤早期剥離/児死亡の複合アウトカムを有意に改善させた。また、安全性アウトカムである児のsmall for gestational ageも両群で差を認めなかった。CHIPStrialでは認められなかった、preeclampsia with severe featuresや35週未満の早産予防に対しても、積極的な降圧の効果が認められたのは特筆すべきである。これにより、米国における高血圧合併妊娠の妊娠中の降圧開始血圧/目標血圧値が引き下げられることが予想される。　本研究の対象集団は、主にnon hispanic black、non hispanic white、hispanicであり、アジア人種に関しての記載はない。また、ベースラインのBMIが両群ともに37であり、本邦の特徴とは異なることから、注意が必要である。また、本研究で使用された降圧薬は、ファーストラインがラベタロールとニフェジピン、追加投与が必要な場合はメチルドパ、アムロジピンが使用されている。

降圧薬の併用療法Q13降圧薬の併用療法については、さまざまな背景の患者に、さまざまな組み合わせで研究が進められている。高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）で新たに報告が明記された本邦の研究は？

Ca拮抗薬とグレープフルーツQ12降圧薬治療の第1選択の1つであるCa拮抗薬は、グレープフルーツ（ジュース含む）が禁忌とされている。他の柑橘系果物はどうなのか？