50歳以上の高血圧患者に対し、収縮期血圧の目標値を120mmHg未満として降圧治療を行っても、140mmHgを目標とする通常の降圧治療と比べて、認知症リスクの有意な低下は認められなかったことが示された。一方で、軽度認知障害のリスクは有意な低下が認められたという。米国・ウェイクフォレスト大学のJeff D. Williamson氏ら「SPRINT試験・SPRINT MIND」研究グループが、9,000例超を対象に行った無作為化比較試験で明らかにし、JAMA誌2019年1月28日号で発表した。ただし結果について、「試験が早期に中止となり、認知症例も予想より少なく、エンドポイントの検出力は不足している可能性がある」と指摘している。現状では、軽度認知障害や認知症のリスクを低減する実証された治療法は存在しておらず、今回研究グループは、血圧コントロールの強化が認知症リスクに与える影響を検討した。米国、プエルトリコの102ヵ所で試験　研究グループは、米国とプエルトリコの102ヵ所の医療機関を通じて、高血圧症で糖尿病や脳卒中の病歴がない50歳以上、9,361例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群は収縮期血圧の目標値を120mmHg未満とし（強化治療群4,678例）、もう一方の群は同目標値を140mmHgとした（標準治療群4,683例）。　無作為化は2010年11月8日から始められたが、主要アウトカム（複合心血管イベント）と全死因死亡に対する効果が認められたことで、予定より早く2015年8月20日に試験は中止となった。認知機能アウトカムのフォローアップ最終日は2018年7月22日だった。　主要認知機能アウトカムは、認知症の可能性ありとの判定。副次認知機能アウトカムは、軽度認知障害の診断、軽度認知障害または認知症の可能性ありの複合などだった。強化治療群の標準治療群に対する認知症発生ハザード比は0.83　被験者9,361例の平均年齢は67.9歳、女性は3,332例（35.6％）を占め、8,563例（91.5％）が追跡期間中に1回以上の認知機能評価を受けた。介入期間中央値は3.34年、追跡期間中央値は5.11年だった。　追跡期間中の「認知症の可能性あり」との判定者は、強化治療群7.2例/1,000人年に対し、標準治療群8.6例/1,000人年で、有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.67～1.04、p＝0.10）。　一方、「軽度認知障害」の判定者は、強化治療群14.6例/1,000人年、標準治療群18.3例/1,000人年で、強化治療群で有意に減少した（HR：0.81、95％CI：0.69～0.95、p＝0.007）。「軽度認知障害または認知症の可能性あり」の判定者も、それぞれ20.2例/1,000人年、24.1例/1,000人年と、強化治療群で有意に減少した（HR：0.85、95％CI：0.74～0.97、p＝0.01）。

　被検者数1,000例以上のシステマティックレビューとメタ解析の結果、1次予防薬としてのアスピリンの出血リスクは心血管イベントの発症予防のメリットを上回るというのが本論文の主旨である。アスピリンは脳卒中や虚血性心疾患を有している症例に対する2次予防効果が確認されているが、1次予防効果に対する有効性に関してはいまだ定かではなかった。そもそもは、1989年にPhysicians Heart studyという米国の医師を被検者としてアスピリン325mg隔日服用群とプラセボ群にランダマイズして両群の心筋梗塞発症率を比較したRCTで、アスピリン群のほうが44％もAMIが少なかったという成績がNEJM誌に発表されたことから、一躍アスピリンの心血管イベント抑制効果が注目され始めた。　しかし、その後わが国を含め多くのアスピリンの1次予防に対する有効性を検討した結果が発表されているが、次第に否定的な結果の発表が増えていった。なかでもわが国で行われた2つの大規模なRCTは、いずれも否定的な結果に終わっている。日本人の心筋梗塞の発症率は米国よりもかなり低いことが関係していると思われるが、もう1つ研究が行われた時代背景も関係している。　Physician Heart studyは今から20年前の臨床研究であるが、その後高リスクの症例ではスタチン薬処方が普及するとともに、降圧目標もより厳格となったことで心筋梗塞が起こりにくくなっているという事実がある。かっては心血管イベント1次予防の抑制に有効であったが今や、そのデメリットである大出血リスクのほうが上回るようになったといえよう。治療薬の評価も時代とともに変化するのである。　メタ解析の常として、採用されたトライアルの均質性、たとえばアスピリンの用量、症例のリスク因子のレベルなどは担保されていない点は留意しておく必要がある。

　Global Burden of Disease（GBD）研究2016より、全世界における脳卒中の生涯リスクがNEJM誌に報告された1）。その結果、25歳以降に脳卒中を発症するリスクは25％であった。日本における脳卒中の生涯リスクは全世界よりも少し低い23％であり、約4人に1人が脳卒中に罹患する計算になる。また、日本では1990～2016年までの間に生涯リスクが3％減少していた。　一方、東アジアで脳卒中の生涯リスクが最も高いのは中国（39％）であり、約2.5人に1人が罹患する計算になる。さらに中国では、1990～2016年までの間に生涯リスクが9％も増加していた。中国において高血圧の未治療者や、降圧目標を達成できていない者が多いこと2,3）が、高い脳卒中生涯リスクの一因かもしれない。　脳卒中は予防可能な疾病である。INTERSTROKE研究では、管理可能な危険因子をすべてコントロールすることにより、現在起こっている脳卒中の約90％を予防できる可能性が示されている4,5）。国民全体の生活習慣を改善するポピュレーション予防戦略と高血圧・糖尿病などに適切な医療を提供するハイリスク予防戦略を組み合わせて、脳卒中の生涯リスクを今後さらに低下させてゆくことが可能となるであろう。

　2018年12月28日、日本痛風・核酸代謝学会は『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（GL） 第3版』を発刊した。改訂は2010年以来8年ぶりとなる。近年、尿酸値の上昇は、痛風だけではなく、脳・心血管疾患や腎障害にも影響を及ぼすとの報告が増えているため、これらのイベント予防も目的として作成されている。高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版の特徴とは　高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版は全3章で章立てられており、第1章は作成組織・作成方針、第2章は、診療上重要度の高い7つのクリニカルクエスチョン（CQ）と、それに対するエビデンスならびに推奨度が示されている。第3章は治療マニュアルとして、リスク因子、診断、治療などが項目ごとに記載され、「医療経済」の項が新規で追加されている点などが主な特徴である。治療アルゴリズムにはこれらのCQが盛り込まれており、高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインの集大成と言っても過言ではないそうだ。　また、これまでの病型分類は、尿酸産生過剰型と尿酸排泄低下型の2つのタイプであった。今回の高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインには、腸からの排泄低下により血清尿酸値が上昇するという“腎外排泄低下型”の概念が追加されている。　以下に第2章の各CQのみを高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインより抜粋して示す。第2章 クリニカルクエスチョンと推奨CQ1）急性痛風関節炎（痛風発作）を起こしている患者において、NSAID・グルココルチコイド・コルヒチンは非投薬に比して推奨できるか？CQ2）腎障害を有する高尿酸血症の患者に対して、尿酸降下薬は非投薬に比して推奨できるか？CQ3）高尿酸血症合併高血圧患者に対して、尿酸降下薬は非投薬に比して推奨できるか？CQ4）痛風結節を有する患者に対して、薬物治療により血清尿酸値を6.0mg/dL以下にすることは推奨できるか？CQ5）高尿酸血症合併心不全患者に対して、尿酸降下薬は非投薬に比して推奨できるか？CQ6）尿酸降下薬投与開始後の痛風患者に対して、痛風発作予防のためのコルヒチン長期投与は短期投与に比して推奨できるか？CQ7）無症候性高尿酸血症の患者に対して、食事指導は食事指導をしない場合に比して推奨できるか？　高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインはCQにおいて、とくに重要なポイントはCQ2、3で、腎機能低下を抑制する目的での尿酸降下薬の使用を条件付きで推奨している（欧米のGLでは推奨されていない）。一方、心血管発症リスクの軽減を目的とした尿酸降下薬の使用は、条件付きで推奨されない。ただし、降圧薬使用中の高血圧患者では痛風や腎障害を合併しやすいため、痛風や腎障害の抑制を目的に尿酸降下薬の投与が推奨されている。

　生活習慣病のなかで最も罹患率の高い高血圧。これを治療するための有用な薬剤が普及し、世界的に治療率は改善している。ところが、日本人の高血圧のコントロール率はアジア諸国と比較してもまだまだ低く、高血圧パラドックスに陥っている。 2018年11月14日に日本心臓財団が主催する「高血圧パラドックスの解消に向けて‐脳卒中や認知症、心不全パンデミックを防ぐために必要なこととは？‐」が開催され、楽木 宏実氏（大阪大学大学院 医学系研究科老年・総合内科学 教授）が登壇した。日本の現状とAHA130/80のなぜ　命に直結するがん治療は常に注目の的である。しかし、高血圧もまた、高齢化に伴う心不全での死亡者が増加傾向にあり注目に値する。　「血圧値にはカットオフポイントが存在しない」と語る同氏は、EPOCH-JAPAN試験の血圧レベル別の心血管病死亡ハザード比と集団寄与危険割合（PAF）を示し、高血圧患者の心不全などによる死亡リスクの上昇について解説。このデータからも、どこからが血圧異常であるのかを区別することができず、治療対象の観点から「恣意的に高血圧の定義をしている」現状を指摘した。　日本と世界の血圧値の基準は、心血管病のリスクと治療介入の成績などを基に定義し、140/90と決められている。ところが、米国心臓病協会は昨年、基準変更を実施。世界基準から各値を10mmHgも下げ、“130/80mmHg以上を高血圧”と定義を改めた。これには、まだ分類を変えるほどの根拠の所在がそれほど明確ではないため、世界に衝撃を与えた。同氏は、「米国では降圧目標を原則130/80mmHg未満に改変した。一般にもわかりやすいように定義変更をしたと理解している」とコメント。「130～139/80～89mmHgの血圧カテゴリーを明確に“高血圧ステージ1”という表現にし、従来の高血圧基準である140/90mmHg以上は“高血圧ステージ２”という名称になった」ことも付け加えた。高血圧パラドックスへの対策　高血圧であることは、種々の疾患原因となり死亡リスクに結びつく。“日本での2007年の非感染性疾患および外因による死亡数への各種リスク因子の寄与（男女計）”のデータによると、喫煙に次いで高血圧の寄与は非常に高く、その数は11万人にも上るなど、心血管病への関連は圧倒的であった。また、心血管病が増加するとそれに伴い、脳血管疾患、認知症、骨折転倒など介護が必要となりうる状況に陥る。つまり、血圧管理を怠り続けると自覚症状がなかった状況から要介護状態へ転じてしまうのである。　そこで、高血圧抑制のために取り組むべき課題として、国民全体での血圧レベルの低下などが求められる。その成功事例には、食品表示においてNaから食塩相当量へ変更されたことがある。今ではお弁当などを購入してもひと目で塩分量がわかるようになったが、これは減塩委員会が企業に動きかけた結果である。食塩摂取量の低下もあって日本の高血圧有病率は女性では低下傾向を示し、男女ともに収縮期血圧の平均値が低下している。 　今年9月には、伊藤 裕氏（慶應義塾大学腎臓・内分泌・代謝内科教授）を主導とする“高血圧学会みらい医療計画～JSH Future Plan～”が発表され、今後10年間で高血圧患者を500万人減らし、健康寿命を延伸させることが目標として示された。その実現に向け、医療システム、学術研究、社会啓発を3本の柱とし、活動が展開される予定だ。海外と日本では国民への啓発に差　米国では、国や米国心臓協会が主導となり国民向けの啓発ツールを多数排出している。これは、医療機関への受診とは別に、自身の血圧値やリスクを意識してチェックできる仕組みになっている。　日本の場合、意識付けができるのは医療機関受診者のみである。受診者には血圧手帳に血圧を記録することが勧められているが、同氏は、「一部には成績表の一種と勘違いして、良い血圧値だけを記録しているような場合もある」と述べ、「これを防ぐためにデジタル記録計の普及を目指す」とコメントした。　高齢化が進行する中、高齢者の高血圧に関する統合的レビュー論文が最近になって3編発表された。現在、同氏は高齢者の認知機能低下に配慮した最適な降圧療法の解明に取り組んでおり、「この分野に関する研究が不足するなか、リスクベネフィットに加えてコストベネフィットにも言及できる研究成果を期待したい」と締めくくった。■参考日本心臓財団■関連記事減塩したい患者さん向け、単身者でもできる作り置きレシピ発表

　受動喫煙の直後に血圧は一時的に上昇するが、受動喫煙と慢性的な高血圧症との関連については明らかではない。今回、日本多施設共同コーホート研究（J-MICC研究）の横断研究で、多くの潜在的交絡因子を制御し、その関連について評価を行った。その結果から、高血圧予防においてタバコ煙を制御する重要性が示唆された。Medicine（Baltimore）誌オンライン版で2018年11月に掲載。　本研究の対象者は、J-MICC研究に参加した生涯非喫煙者3万2,098人（男性7,216人、女性2万4,882人）である。受動喫煙は自記式調査票を用いて評価した。受動喫煙への曝露時間は、「時々またはほとんどなし」、「ほぼ毎日、1日2時間以内」、「ほぼ毎日、1日2～4時間」、「ほぼ毎日、1日4～6時間」、「ほぼ毎日、1日6時間以上」の5つの選択肢で把握した。高血圧症有病は、収縮期血圧140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上、あるいは降圧薬の服用のいずれかを満たす者とした。高血圧症の多変量調整オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）について、ロジスティック回帰モデルを用いて、受動喫煙の曝露レベルごとに推定した。　その結果、受動喫煙にほぼ毎日曝露された人の高血圧症の多変量調整ORは「時々またはほとんどなし」の人（基準群：OR＝1.00）に比べて、1.11（95％CI：1.03～1.20）であった。また、受動喫煙の曝露時間が1日1時間増加することによる高血圧症の多変量調整ORは、1.03（95％CI：1.01～1.06、傾向性のp＝0.006）であった。この関連は男性においてより強く観察された。男性における受動喫煙への曝露1日1時間当たりの高血圧症の多変量調整ORは1.08（95％CI：1.01～1.15、傾向性のp＝0.036）、女性では1.03（95％CI：1.00～1.05、傾向性のp＝0.055）であった。

オリジナルニュース急性非代償性心不全例へのARNi、ACE阻害薬よりNT-proBNP濃度が低下：PIONEER-HF／AHA(2018/11/16掲載)　今年のAHAは豊作であった。Late breakingでDECLARE試験の発表があり、そしてsacubitril/バルサルタン（ARNi：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）の新たなエビデンスがこのPIONEER-HF試験1）で加わった。2014年にARNiがACE阻害薬とのRCT（PARADIGM-HF試験）2）でHFrEFの予後を改善することが示されたのは衝撃であり、1987年CONSENSUS試験3）以来王座を死守してきたACE阻害薬の牙城が崩れたかに思えた。しかし、FDAの認可基準はあくまでもRAS阻害薬を含むGDMTを4週間以上施行してなお心不全症状の残ったHFrEF患者に対するACE阻害薬またはARBからの切り替え、というものであり、de novoの患者に最初から投与することはできなかった。　このPIONEER-HF試験はタイトルを読むといかにも急性心不全に対する効果をみたような印象を受けるが、そうではない。非代償性心不全で入院した患者を対象とはするものの、血行動態を安定化させてから神経体液性因子の阻害薬を導入または増量するフェーズでARNiにするか、ACE阻害薬にするかに割り付けたものである。であるからして、亜急性期と言って良いが、NT-proBNPは入院時に4,000台後半から割り付け時には2,000台後半になっており、かなりよくコントロールされた状態での開始である。もともと8週間しか観察期間を設けておらず、短期間なのでプライマリーエンドポイントはNT-proBNPの変化率である。　今回、NT-proBNPの減少率がARNiで有意に大きかったことから、この試験としては成功であり、そのあとのことはPARADIGM-HF試験での長期予後で外挿すれば足りると考えられる。観察時間が短いことから、大半の臨床的エンドポイントは有意差がつかなかったが、重篤な複合エンドポイント（死亡、心不全再入院、VAD植込み、移植登録）は46％減少した。このようなデータを見るとACE阻害薬はいずれARNiに取って代わられるのは決定的であると感じた。この試験の骨子はサロゲートマーカーがより改善したというだけであり、それだけを見るとなぜNEJM？ なぜラストオーサーがBraunwald？と首をひねるところであるが、ACE阻害薬からの切り替えしか認められていないところを大きく変えるデータとしてのインパクトがある。　このPIONEER-HF試験の対象患者の3割はde novo患者であり、半分以上RAS阻害薬が投与されていない。すなわち、血行動態が安定したら速やかにARNiを最初から導入したほうが良いということであり、もはやACE阻害薬の出番は非常に限定的とならざるをえない。ただし、ARNiは降圧作用が強く、これまでの臨床試験では収縮期血圧100mmHg以上をエントリー基準としている。実臨床的にはこれ以下の重症例も存在するので、その場合にはACE阻害薬を少量で開始してということになるかもしれない。わが国における臨床試験はPARALLEL-HF 4）という名前ですでに開始されており、いずれ承認される見込みである。　ただ、わが国において使用する場合、用量設定がやや気にかかる。最小用量の剤型がsacubitril 24mg＋バルサルタン26mgを1日2回であり、1日量としてバルサルタンが52mgであるが、配合剤にしたことで力価が変わるようで80mg相当になるそうである。心不全患者で現状バルサルタン80mgを初期量として処方することは少ないと考えられる。もう半分量の剤型があれば使い勝手が良いと思う。また、最大用量の剤型はsacubitril 97mg＋バルサルタン103mgを1日2回でバルサルタン320mg相当ということであるが、わが国においてバルサルタン320mgを飲んでいる人は高血圧患者といえども皆無であると思われる。そもそも最大承認用量が160mgである。　PARALLEL-HF試験では最大用量をsacubitril 97mg＋バルサルタン103mgを1日2回と海外同様に設定しており、実際どの程度日本人で忍容性があったかも興味深い。いずれにせよ、長年HFrEF治療の金字塔であったCONSENSUS試験が文献的価値のみを有する日がすぐそこまで来ているようだ。

1 疾患概要■ 概念・定義マルファン症候群（Marfan syndrome：MFS）は、結合組織の主要成分の1つであるfibrillinの質的あるいは量的異常による先天性の結合組織疾患である。心血管、眼、骨、関節、皮膚，肺を含む全身の結合組織において広範かつ多彩な表現型を呈するが、とくに大動脈瘤（基部拡張）・解離と水晶体偏位（亜脱臼）が重要な所見で、前者は90％以上、後者は50％以上の患者で認める。病名は、1896年にフランスの小児科医であったAntoine Marfan博士が、長く細い指（arachnodactyly：クモ指）が特徴的な少女の症例を報告したことに由来する。当初は、高身長・側弯・胸郭異常などの骨格症状のみが注目されたが、その後、重篤な大動脈解離を高頻度に合併することがわかり、循環器疾患として再認識されるようになった。常染色体優性遺伝による遺伝性疾患であるが、約25％では家族歴を認めず、突然変異によるとされる。■ 疫学発症頻度は、人種に関わりなく5,000～1万人出生に1人とされ、性差はない。■ 病因15番染色体長腕に位置するFBN1遺伝子の機能喪失型の変異により発症する。FBN1遺伝子がコードするfibrillinは弾性線維の骨格成分であるmicrofibrilの主成分であるため、弾性線維に富む筋・皮膚・肺などの臓器が障害される。また、fibrillinは眼球を保持するチン小帯の主成分でもあるため、チン小帯の断裂や弛緩により水晶体偏位を生じる。そのほか、fibrillinは、細胞増殖抑制や分化に関わるTGF-βの組織における活性制御に関与していることから、多彩な症状の背景にはTGF-βの機能亢進も関係していると推測されている。■ 症状臨床症状は、心血管系、眼系、骨格系、その他に大別される。1）心血管系：大動脈瘤･解離、僧帽弁逸脱、大動脈弁閉鎖不全、僧帽弁閉鎖不全MFSでは、大動脈中膜の平滑筋が障害されるため、大動脈全般で拡張や解離を来しやすく、実際、大動脈病変は、60歳までにはほぼ全例で認めるとされる最も重要な所見である。なかでも特徴的な所見は、大動脈基部（バルサルバ洞）の拡大（図1）である。画像を拡大する比較的早期から大動脈基部のバルサルバ洞部の洋梨状拡大を認めることが多いが、初期には自覚症状は乏しく、その後、上行大動脈や胸部下行大動脈にも拡大が及び、大動脈弁閉鎖不全や大動脈解離を合併して初めて自覚症状が現れる、という経過をたどることが多い。一般的に、軽度の基部拡張は小児期より認められるが、小児循環器科専門医でないと見過ごされやすい。大動脈基部径と大動脈解離のリスクには、ある程度の相関が見られ、拡大傾向が強くなる青年期以降に解離のリスクが高くなる。解離部位は、上行大動脈を含むことが多いが、胸部下行大動脈が初発部位となることもある。僧帽弁逸脱所見は約75％の患者で認め、粘液変性（myxomatous degeneration）所見も約25％で認める。僧帽弁逸脱は、MFSの特徴的症状のそろわない小児期でも認められることが多い。聴診の際の収縮中期クリック音で気付かれるが、確認には心臓超音波検査が最も有効である。重度の僧帽弁閉鎖不全は、新生児MFSを除くと病初期にはまれであるが、幼～小児期以降は、僧帽弁閉鎖不全による症状が前面に出てくる場合がある。その他、肺動脈基部の拡張や三尖弁逸脱もしばしば認めるが、治療の対象となることは少ない。2）眼系：水晶体偏位（亜脱臼・脱臼・振盪）、近視、乱視、網膜剥離、白内障、緑内障水晶体を支えるチン小帯の脆弱性により、水晶体偏位（亜脱臼・脱臼・振盪）や、水晶体性近視・乱視を発症する。また、眼軸が伸びることによる軸性近視もしばしば認める。水晶体偏位は、MFS患者の50～60％で認め、他の類縁疾患ではみられない特徴的所見であるため、診断的価値はきわめて高い。水晶体偏位は、外傷性の場合と異なり、両側性で上方にずれることが多いとされる。幼児期に高度の偏位を認める場合には、将来の弱視につながる可能性があるため、早期の治療を要する。一方、偏位が軽度の場合は、視力も正常に保たれるため、診断には散瞳下細隙灯検査が必要である。網膜剥離、白内障、緑内障も、一般に比べるとやや頻度が高い。3）骨格系：高身長、細く長い指、側弯、胸郭変形、扁平足ほか長管骨が長軸方向に伸びる結果、高身長で手足が長いdolichostenomeliaを認める。指が長く関節が柔らかいことによる親指徴候（サムサイン）・手首徴候（リストサイン）はarachnodactyly（クモ指）と称され、MFSの代表的身体所見で、幼少児期よりみられることが多い（図2）。漏斗胸、鳩胸、脊椎側弯、脊椎後弯などの胸郭病変も小児期より認める場合が多いが、成長期に増悪しやすい。その他、外反扁平足、高口蓋、叢生歯（歯列不正）も高率に認める。顔貌の特徴としては、長頭、頬骨低形成、眼球陥凹、下顎後退、眼瞼裂斜下などが傾向として挙げられる。画像を拡大する4）その他自然気胸は全体の約15％で認める。皮膚弾性組織の断裂による線状性皮膚萎縮（皮膚線条）も、成人には高頻度で認めるが、小児期には少なく、成長期以降に増加する。鼠径ヘルニアや瘢痕ヘルニアも一般に比べて高い頻度で認める。腰仙部の脊髄硬膜拡張もCTやMRIによる画像検査でしばしば認める所見であるが、自覚症状はない場合がほとんどである。■ 予後生命予後は、大動脈解離をはじめとする心血管系合併症に左右される。1986年に報告された大動脈基部置換術（Bentall手術）により生命予後は劇的に改善したが、その後、予防的自己弁温存大動脈基部置換術（David手術、Yacoub手術）など、解離前に脆弱な大動脈基部を人工血管に置換する術式の開発により、さらに生命予後は改善している。また、小児期よりβ遮断薬やアンギオテンシン受容体拮抗薬の内服が、大動脈拡張自体をある程度抑制できることも大規模臨床試験で示された。近年では、早期診断と早期からの医療管理により、健康な人と遜色ない生命予後が期待できるところまできている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）国際的診断基準である「ゲント診断基準（2010改訂）」に従う。診断は、（1）大動脈基部病変、（2）水晶体偏位､（3）遺伝学的検査、（4）全身徴候スコア、に基づいてなされる（表1）。診断に必要な項目は、家族歴の有無により異なる。この基準により、MFSの95％以上は診断可能とされる。表1　マルファン症候群（MFS）診断のための改訂ゲント基準（2010）【家族歴がない場合】（1）大動脈基部病変（Z≧2）1）＋水晶体偏位　→　MFS（2）大動脈基部病変＋FBN1遺伝子異常2）　→　MFS（3）大動脈基部病変＋全身徴候（7点以上）　→　MFS*（4）水晶体偏位＋（大動脈病変との関係が既知の）FBN1遺伝子異常　→　MFS【家族歴がある場合】（5）水晶体偏位＋家族歴3）　→　MFS（6）全身徴候（7点以上）＋家族歴　→　MFS*（7）大動脈基部病変（Z≧2（20歳以上）、Z≧3（20歳未満））＋家族歴　→　MFS*・水晶体偏位があっても、大動脈病変と関連するFBN1遺伝子変異を認めない場合は、全身徴候の有無にかかわらず「水晶体偏位症候群（ELS）」とする。・大動脈基部病変が軽度で（バルサルバ洞径；Z＜2）、全身徴候（≧5点で骨格所見を含む）を認めるが、水晶体偏位を認めない場合は「MASS」4）とする。・僧帽弁逸脱を認めるが、大動脈基部病変が軽度で（バルサルバ洞径；Z＜2）、全身徴候を認めず（＜5点）、水晶体偏位も認めない場合は「僧帽弁逸脱症候群（MVPS）」とする。・MFS*：この場合の診断は、類縁疾患であるShprintzen-Goldberg症候群、Loeys-Dietz症候群、血管型エ－ラスダンロス症候群との鑑別を必要とし、所見よりこれらの疾患が示唆される場合の判定は、TGFBR1/2遺伝子、COL3A1遺伝子、コラーゲン生化学分析などの諸検査を経てから行うこと。なお、鑑別を要する疾患や遺伝子は、将来変更される可能性がある。注1）大動脈基部径（バルサルバ洞径）の拡大（体表面積から算出された標準値との差をZ値で判定）、または大動脈基部解離注2）FBN1遺伝子異常の意義付けに関しては別に詳しく規定されている（詳細は省略）注3）上記の（1）～（4）により、個別に診断された発端者を家族に有する注4）MASS：近視、僧帽弁逸脱、境界域の大動脈基部拡張（バルサルバ洞径；Z＜2）、皮膚線条、骨格系症状の表現型を有するもの（訳者注　MASSとは、“Mitral valve、Aorta、Skin、Skeletal features”をあらわす）■ 診断のための検査大動脈基部病変の評価は、心臓超音波検査、胸部CT（造影・非造影）検査、胸部MRI/MRA検査による。このうち心臓超音波検査は、大動脈基部の評価や心臓弁や心機能の評価に最も適しており、定期的フォローには欠かすことができない検査である。大動脈基部病変の定義は拡張および解離であるが、このうち拡張の評価は、バルサルバ洞径の実測値と体表面積から算出した標準値を比較して行われ、成人では、実測値が標準値の＋2SD以上、小児では＋3SD以上を有意な拡張とする。一方、弓部以降の大動脈や分枝動脈の評価には、CTやMRI検査が適しており、年齢や目的に応じて適宜使い分ける。水晶体偏位を含む眼病変は、通常の眼科的検査で評価する。水晶体偏位の有無は、散瞳薬により瞳孔を開いた状態で細隙灯（スリットランプ）下で確認する。遺伝学的検査では、FBN1遺伝子の病原性変異（バリアント）を検出する。FBN1遺伝子は巨大な遺伝子であり、病気の発症と関係しないバリアントや、MFS以外の疾患の原因となるバリアントも存在するため、病原性の判定には注意を要する。わが国ではMFSの診断のための遺伝学的検査は、2016年4月より保険診療として認められており、国内では、かずさDNA研究所などが検査を受注している。全身徴候スコアは、通常の理学的検査による身体所見やX線やCTなどの一般的画像所見を用いて評価するもので、項目別に点数化し、全20点中7点以上のスコアを陽性と判断する（表2）。ここには、旧ゲント基準に含まれていた、上記以外のほとんどが含まれる。項目の詳細は、画像付きで米国マルファン協会のHPの中で紹介されている｡表2　改訂ゲント基準における全身徴候スコア画像を拡大する■ 鑑別診断大動脈瘤・解離を合併しやすい疾患および類似の骨格所見・眼所見を呈する疾患が鑑別の対象となる。いずれも、改訂ゲント基準により鑑別可能である。・ロイス・ディーツ症候群（Loeys-Dietz syndrome）・血管型エーラス・ダンロス症候群（Vascular Ehlers-Danlos syndrome）・家族性胸部大動脈瘤・解離症候群（Familial thoracic aortic aneurysm and dissection syndrome）・動脈蛇行症候群（Arterial tortuosity syndrome）・先天性拘縮性くも状指趾症（Congenital contractural Arachnodactyly/Beals syndrome）・ホモシスチン尿症（Homocystinuria）・スティックラー症候群（Stickler syndrome）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）心血管系合併症に対する治療で最も重要なのは大動脈瘤・解離の予防である。内科的治療としては、β遮断薬あるいはアンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の内服で、基部の拡張を認めるときには、できるだけ早期に治療を開始することが推奨されている。大動脈基部径が45mmを超えると大動脈解離のリスクが高くなるため、予防的大動脈基部置換手術を考慮する。これには、自己弁温存手術（David手術、Yacoub手術）と生体弁や機械弁を用いたBentall手術があるが、それぞれ長所・短所があるため、患者の年齢・性別・生活歴などを考慮しながら、最善の方法を選択する。なお、女性患者の場合、将来の妊娠の可能性を踏まえた治療が大切である。つまり、大動脈基部径が40mmを超えると妊娠中の大動脈解離リスクが高くなるため、そのままでの妊娠は難しくなる。したがって、女児では、成長後の基部径が40mm以下に保てるように、小児期から適切に降圧薬治療を継続することが重要である。その他、僧帽弁閉鎖不全や不整脈に対する治療は、通常の場合と同様である。水晶体偏位を認める場合、軽症なら眼鏡などによる視力矯正のみで経過観察を行うが、偏位が重症で完全脱臼や弱視の可能性がある場合は水晶体摘出手術や眼内レンズ縫着手術が行われる。高度近視の場合や水晶体手術後は網膜剥離のリスクが高くなるので、定期的に眼科を受診する必要がある。側弯、漏斗胸、気胸、ヘルニアなど、上記以外の合併症に対しては、いずれも対症療法が基本である。4 今後の展望致死的合併症となりうる大動脈解離の予防には、早期診断および早期治療介入が必須である。内科的治療に関しては、大規模臨床試験で、小児期からのβ遮断薬とアンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）内服に大動脈基部拡張予防効果のあることが示され、標準的治療として定着してきた。また、外科的治療についても、致死的な大動脈解離の発症を防ぐための予防的大動脈基部人工血管置換手術も、手術手技の進歩により自己弁温存手術が標準的治療として定着しつつあり、術後のQOLも改善している。5 主たる診療科循環器内科、小児科、臨床遺伝科、眼科、心臓血管外科、整形外科※全身性疾患であり、各科専門医によるチーム診療が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センタ－　マルファン症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センタ－　マルファン症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviewsJapan 　マルファン症候群（医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviews “Marfan syndrome”（医療従事者向けのまとまった疾患情報：英語のみ）National Library of Medicine Genetics Home Reference（医療従事者向けのまとまった情報：英語のみ）National Marfan Foundation （NMF）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：英語のみ）患者会情報マルファンネットワークジャパン（患者とその家族および支援者の会）日本マルファン協会（患者とその家族および支援者の会）1）Loeys BL, et al. J Med Genet. 2010;47:476-485.2）Neptune ER, et al. Nat Genet. 2003;33:407-411.3）Lacro RV, et al. N Engl J Med. 2014;371:2061-2071.公開履歴初回2018年11月27日

　従来、140/90mmHg以上が、高血圧として定義されてきた。しかし、2017年に発表された米国高血圧ガイドラインでは収縮期血圧120～129mmHgを血圧上昇（elevated blood pressure）、130～139/80～89mmHgをI度高血圧（StageI高血圧）とし、血圧異常の範疇を拡大することを提唱した。一方、2018年に発表された欧州高血圧ガイドラインでは血圧分類は従来のままで140/90mmHg以上を高血圧と定義している。こうした血圧異常の定義の乖離は、さまざまな議論を呼んでいる。　CARDIA研究は、40歳未満の米国住人における心血管疾患発症危険因子と冠動脈疾患発症の関連を調査する前向き観察研究である。本研究は、同研究コホートにて血圧上昇（収縮期血圧120～129mmHg/拡張期血圧80mmHg未満）およびI度高血圧（130～139/80～89mmHg）が、正常血圧（収縮期血圧120mmHg未満/拡張期血圧80mmHg未満）に比べて心血管疾患発症リスクが高いかを検証した。観察開始時40歳未満の4,851例が18.8年経過観察された。心血管疾患発症は、正常血圧群に比してハザード比は血圧上昇群で1.67、I度高血圧群で1.75と有意な上昇を確認している（総死亡には有意な差を認めなかった）。　CARDIA研究の結果は、青年期の軽度の血圧異常も心血管疾患発症のリスク指標であることを示した。そして、血圧上昇群、I度高血圧群では正常血圧群に比してBMIが大きく、糖・脂質代謝異常合併も多いことが確認できる（とくにI度高血圧で、正常血圧群と有意差を認めた）。このように血圧上昇自体がリスクであるか、こうした軽度血圧異常に合併する心血管疾患発症に関連する病態異常が複合的にリスクとして作用するかは明確でない。いずれにしても本研究の結果は、軽度血圧異常の症例では、肥満、糖・脂質代謝異常などにも注意を払う重要性が確認された研究である。　本研究では、各血圧重症度群のその後の血圧異常の進展や降圧薬使用頻度に関しては言及していない。今後、血圧上昇群、I度高血圧群に対するイベント発症抑制のための有用な介入プログラム（経過観察方法、生活習慣改善指導あるいは積極的降圧薬治療など）を確立する必要がある。

　40歳未満の若年成人で、米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）ガイドライン2017の「正常高値」「ステージ1高血圧」「ステージ2高血圧」の該当者は、正常血圧者と比較し、その後の心血管疾患（CVD）イベントのリスクが有意に高いことが示された。米国・デューク大学の矢野 裕一朗氏らが、前向きコホート研究「Coronary Artery Risk Development in Young Adults（CARDIA）研究」の解析結果を報告した。これまで、若年成人の血圧と中年期のCVDイベントとの関連についてはほとんど知られていない。著者は、「ACC/AHA血圧分類は、CVDイベントリスクが高い若年成人を特定するのに役立つと考えられる」とまとめている。JAMA誌2018年11月6日号掲載の報告。18～30歳の約5千人を30年追跡、血圧分類4群のCVDイベント発生を評価　CARDIA研究は、米国4都市（アラバマ州バーミングハム市、イリノイ州シカゴ市、ミネソタ州ミネアポリス市、カリフォルニア州オークランド市）の施設において、18～30歳までのアフリカ系アメリカ人および白人計5,115例を登録し追跡しているコホート研究で、1985年3月に開始された。今回、2015年8月までのアウトカムを入手し解析した。　最初の検査～40歳前の最後の検査における最高血圧を用いて、被験者を「正常血圧」群（120/80mmHg未満、2,574例）、「正常高値」群（120～129/80mmHg未満、445例）、「ステージ1高血圧」群（130～139/80～89mmHg、1,194例）、「ステージ2高血圧」群（140/90mmHg以上または降圧薬服用、638例）に分類した。　主要評価項目は、CVDイベント（致死的および非致死的冠動脈疾患［CHD］、心不全、脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢動脈疾患）であった。正常血圧群と比較し正常高値群1.67倍、ステージ1群1.75倍、ステージ2群3.49倍　解析対象4,851例の調査開始時の平均（±SD）年齢は35.7±3.6歳、女性2,657例（55％）、アフリカ系アメリカ人2,441例（50％）、降圧薬服用206例（4％）であった。　追跡期間中央値18.8年において、CVDイベントの発生は228件であった（CHD 109件、脳卒中63件、心不全48件、末梢動脈疾患8件）。1,000人年当たりのCVD発生率は、正常血圧群1.37（95％信頼区間[CI]：1.07～1.75）、正常高値群2.74（95％CI：1.78～4.20）、ステージ1高血圧群3.15（95％CI：2.47～4.02）、ステージ2高血圧群8.04（95％CI：6.45～10.03）であった。　多変量調整後の正常血圧群に対するCVDイベントのハザード比は、正常高値群1.67（95％CI：1.01～2.77）、ステージ1高血圧群1.75（95％CI：1.22～2.53）、ステージ2高血圧群3.49（95％CI：2.42～5.05）であった。　なお、著者は研究の限界として、食塩摂取量や心理的要因などの残余交絡の可能性、他の人種/民族集団に一般化できない可能性などを挙げている。

■外来NGワード「飲まないとあとあと大変なことになりますよ！」「治療のガイドラインでは薬が推奨されています」「倒れたら、誰があなたの面倒を見るんですか？」■解説 血圧が高いのに医療機関を受診せず、薬を飲むのを嫌う患者さんがいます。その理由の1つとして「血圧の薬を飲み始めると、一生飲み続けなければいけない」と思い込んでいることが挙げられます。しかし、血圧コントロールが良好な患者さんでは、降圧薬を中止しても血圧が正常範囲に保たれる割合が40％程度存在したとの報告があります1)。こういった患者さんには、もともと軽症の高血圧（I度高血圧）だった、減塩・減量などで生活習慣を改善できた、1種類の降圧薬で良好な血圧コントロールができた若年者などのパターンがあると考えられます。また、血圧には季節変動があることが知られており、夏季に血圧が低下する患者さんでは、一時的に降圧薬の減量あるいは休薬を考慮してもよいです。一方、冬季には血圧が上昇して増量や追加が必要になることも少なくありません。患者さん一人ひとりの血圧変動に合わせた服薬調整が大切です。血圧を良好に保つことが将来的な動脈硬化を防ぎ、脳血管疾患、心血管疾患、認知症などの予防につながることを強調して説明してみてはいかがでしょうか。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師今まで、血圧の薬を飲んだことはありますか？（服薬歴の確認）患者ありません。血圧の薬を飲み始めると、一生やめることができないんでしょう？医師そんなことはありませんよ。薬を飲み始めても、食事や運動などに気を付けて、血圧が落ち着いたら薬の量を減らすことや、お休みすることもできます。患者えっ、そうなんですか？医師それに、血圧の薬を飲むことは血圧を下げるためだけでなく、動脈硬化を予防するためでもあるんです。患者動脈硬化を予防するということは…？医師動脈硬化の予防は、脳卒中や心筋梗塞、そして認知症の予防にもつながりますよ。患者なるほど…。医師ただし、薬ですから、副作用が起こることもあります。血圧の薬はたくさんありますから、自分に合った薬を見つけることが大切です。患者そうなんですよね。副作用が心配で、なかなか気が進まなくて…。医師それでは、血圧の薬について、どういう種類があるか説明させてもらいますね。患者はい。よろしくお願いします。■医師へのお勧めの言葉「血圧の薬を飲み始めても、食事や運動などに気を付ければ、薬の量を減らせたり、お休みできたりする人もいます」「血圧を正常範囲に保つことは、動脈硬化の予防になります。脳卒中や心筋梗塞、さらには認知症の予防にもつながりますよ」1）Nelson M, et al. Am J Hypertens. 2001;14:98-105.

　ACE阻害薬の使用により、肺がんのリスクが増大し、とくに使用期間が5年を超えるとリスクが高まることが、カナダ・Jewish General HospitalのBlanaid M. Hicks氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2018年10月24日号に掲載された。ACE阻害薬により、ブラジキニンおよびサブスタンスPが肺に蓄積し、肺がんリスクが高まることを示唆するエビデンスがある。この関連を検討した観察研究は限られており、結果は一致していないという。肺がんとの関連をARBと比較するコホート研究　研究グループは、ACE阻害薬の使用が肺がんリスクを高めるかを、ARBと比較する地域住民ベースのコホート研究を行った（Canadian Institutes of Health Researchの助成による）。　United Kingdom Clinical Practice Research Datalinkから、1995年1月1日～2015年12月31日の期間に、新規に降圧薬治療を受けた患者99万2,061例のコホートを同定し、2016年12月31日まで追跡した。　ACE阻害薬の累積使用期間および治療開始からの期間別の肺がんの発生率を、ARBと比較した。Cox比例ハザードモデルを用いて、補正ハザード比（HR）を推算し、95％信頼区間（CI）を算出した。肺がんリスクが14％増加、5年以上の使用で関連が明確に　降圧薬別の患者の割合は、ACE阻害薬使用例が21.0％、ARB使用例が1.6％、その他が77.4％であった。全体の平均年齢は55.6（SD 16.6）歳、男性が46.3％であった。最も多く使用されていたACE阻害薬はramipril（26％）で、次いでリシノプリル（12％）、ペリンドプリル（7％）の順だった。　平均フォローアップ期間は6.4（SD 4.7）年で、この間に7,952例が新たに肺がんと診断された（粗発生率：1.3［95％CI：1.2～1.3］件/1,000人年）。　全体として、ACE阻害薬の使用により、ARBと比較して肺がんリスクが有意に増加した（発生率：1.6件 vs.1.2件/1,000人年、HR：1.14、95％CI：1.01～1.29）。　使用期間が長くなるに従ってHRは徐々に上昇し、5年以降は明確な関連が認められ（HR：1.22、95％CI：1.06～1.40）、10年後にピークに達した（1.31、1.08～1.59）（傾向検定：p＜0.001）。　治療開始からの期間についても同様の関連が認められ、期間が長くなるに従ってHRが上昇した（5.1～10年：1.14、95％CI：0.99～1.30、＞10年：1.29、1.10～1.51）（傾向検定：p＜0.001）。　著者は、「今回、観察された影響はさほど強くないが、小さな作用が結果として多くの患者を生み出す可能性があるため、これらの知見を他の疾患でも確認すべきだろう」と指摘し、「ACE阻害薬が肺がんの発生率に及ぼす影響を、より正確に評価するために、さらに長期のフォローアップを行う必要がある」としている。

　日本高血圧治療ガイドライン2014においては、カルシウムチャンネル拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬）およびサイアザイド利尿薬の3種類のいずれかを降圧薬の第1選択とし、降圧目標に達しなかった場合に他の降圧薬を追加することが推奨されている。英国のNICEガイドラインにおいても、年齢55歳と人種に応じてカルシウムチャンネル拮抗薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬（または低価格のアンジオテンシンII受容体拮抗薬）のどちらかを第1選択とし、これらの併用でも目標降圧レベルに到達できないときにサイアザイド系利尿薬を追加することを推奨している。しかし、高リスクの高血圧患者においては、これらのステップに沿った降圧治療では目標レベルに達するまでに時間を要するため、その間の心血管イベントの発症が問題となっていた。そのため欧米の高血圧治療ガイドラインでは、高リスクの高血圧患者においては、第1選択薬として降圧薬の合剤を使用することが認められている。　本研究において、軽度から中等度の高血圧患者を対象とし、テルミサルタン20mg、アムロジピン2.5mgおよびchlorthalidone 12.5mgの低用量3剤合剤から降圧薬を開始（未治療患者において）または変更（単剤治療患者において）することによって、6ヵ月後の降圧目標への到達率が改善し、有害事象や降圧治療からの脱落も通常治療群と有意差が認められなかったことが報告された。本研究はスリランカで施行されており、通常治療群がどのような治療を行ったのかが明確ではなかったが、結果的に低用量3剤合剤群では錠剤数は少なく、降圧薬の種類は多かった。　この結果から、軽度から中等度高血圧患者においても降圧薬の低用量3剤合剤を使用の有効性と安全性が示されたが、現在のところわが国においては、降圧薬の合剤を第1選択薬として投与することは添付文書において制限されている。将来的には、これらのエビデンスがわが国でも普及することによって降圧薬の合剤を第1選択薬として使用できる時代が来るのかもしれない。しかし、高齢化が進み、欧米よりも肥満度の少ないわが国の高血圧の日常臨床においても、これらのエビデンスを当てはめることができるかどうかは、今後の検討が必要である。

　米国・アラバマ州立大学のGeorge Howard氏らは、白人成人との比較による黒人成人の高血圧症の過剰リスクについて臨床的および社会的要因との関連を調べた。媒介分析法を用いた検討の結果、男女ともに統計的な人種間の差を媒介しているキー要因は、南部型の食事スコア、食事におけるナトリウム値のカリウム値に対する比率、そして教育レベルであることが示されたという。また女性においては、腹囲とBMI値も主要因であった。米国の黒人集団は、高血圧症の有病率の高さが平均余命に格差をもたらす主因となっている。一方で、なぜ黒人成人で高血圧症の発症率が高いのかは明らかにされていなかった。JAMA誌2018年10月2日号掲載の報告。白人成人との比較で、発症の高リスクと関連する潜在的要因を評価　研究グループは、黒人成人における高血圧症発症の高リスクと関連する潜在的要因を評価する前向きコホート研究を行った。2003～07年に行われた縦断コホート研究に参加した45歳以上の黒人および白人成人3万239例のうち、ベースラインで高血圧症を有しておらず、中央値9.4年後のフォローアップ受診の参加者を対象とした。　12の臨床的・社会的要因（揚げ物類の摂取が多いなどの南部型の食事スコア［範囲：－4.5～8.2、高値ほど食事パターン順守率が高い］）を用いて、フォローアップ受診時の高血圧症発症（収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg以上、または降圧薬の使用で定義）との関連を調べた。南部型食事スコアが最も大きな要因　被験者は6,897例（平均年齢62例［SD 8］、黒人成人26％、女性は55％）、そのうち高血圧症の発症は、黒人被験者46％、白人被験者33％で認められた。　補正後南部型食事スコアは、黒人男性0.81（95％信頼区間[CI]：0.72～0.90）であったのに対し、白人男性は－0.26（－0.31～－0.21）であった。また、黒人女性0.27（0.20～0.33）に対し、白人女性は－0.57（－0.61～－0.54）であった。　南部型食事スコアは、男女ともに高血圧症発症と有意な関連が認められた。男性のオッズ比（OR）は1SDにつき1.16（95％CI：1.06～1.27）、食事スコア25thパーセンタイルでの発症率32.4％、同75thパーセンタイルでは36.1％で絶対リスク差は3.7％（95％CI：1.4～6.2）。女性は、ORが1SDにつき1.17（95％CI：1.08～1.28）、食事スコア25thパーセンタイルでの発症率31.0％、同75thパーセンタイルでは34.8％で絶対リスク差は3.8％（95％CI：1.5～5.8）であった。　南部型食事パターンは、高血圧症の発症についての差に関する最も大きな媒介要因で、黒人男性における過剰リスクの51.6％（95％CI：18.8～84.4）、黒人女性における過剰リスクの29.2％（13.4～44.9）を占めていた。　また、黒人男性においては、食事におけるナトリウム/カリウム比の高さと教育レベル（高卒未満）も、それぞれ過剰リスクの12.3％に関与していた。　黒人女性においては、BMI高値が過剰リスクの18.3％、大きい腹囲が15.2％、DASHダイエット非順守が11.2％、所得3万5,000ドル未満が9.3％、ナトリウム/カリウム比の高さが6.8％、高卒未満の教育レベル4.1％に関与していた。

　カナダ・マックマスター大学のAndrew Mente氏らの論文、“Urinary sodium excretion, blood pressure, cardiovascular disease, and mortality: a community-level prospective epidemiological cohort study.”は、PURE試験（Prospective Urban Rural Epidemiology study）の臨床アウトカムと、推定食塩摂取量・推定カリウム摂取量との関連を解析した研究である1）。食塩の過剰摂取は、高血圧のリスクになり、ひいては心血管イベントのリスクになると信じられているが、本試験の結果は必ずしも定説を支持するものではなかった。顧みれば、本連載（90）の否定された『減塩パラドックス』―降圧の基本は、やはり減塩。での議論が、再び蒸し返されるような事態になるかもしれない。　2011年にJAMA誌に相次いで、減塩の限界を証明し、『減塩パラドックス』ともいえる議論をもたらすような論文が掲載されたが2,3）、2013年のBMJ誌に掲載されたメタ解析論文は、こうした議論を否定した4）。メタ解析による複数のエビデンスによる、結果の一貫性だけではなく、推定食塩摂取量の根拠となった「single urine sampleによる簡便な評価法」の不確実性が限界として指摘されている。　本論文では、あらためてpopulation baseの減塩が、community baseには有効ではない可能性を指摘している。公衆衛生的な介入と個人衛生的な介入の中間的な介入は、こうした介入の個別化という点で興味深い。疫学統計は事実であるが、因果関係を証明することはできない。公衆衛生的な介入の正当性を証明すると、さらに多くの時間的、人的、経済的コストが必要になるのは、言うまでもない。

　2018年9月14～16日、北海道・旭川で開催された第41回日本高血圧学会総会で、2019年に発行が予定されている「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」の草案が示された。作成委員長を務める梅村 敏氏（横浜労災病院 院長）による「日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン2019の作成経過」と題した発表で、JSH2019が「Minds診療ガイドライン作成の手引き（2014年版）」に準拠したClinical Question（CQ）方式で作成が進められたことなど、作成方法の概要が示され、高血圧診断時の血圧値の分類や降圧目標における具体的な改訂案が説明された。ACC/AHA、ESH/ESC高血圧ガイドラインが降圧目標値を相次いで引き下げ　2017年に発表された米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）高血圧ガイドラインでは、一般成人の高血圧の基準値が従来の140/90mmHg以上から130/80mmHg以上に引き下げられ、降圧目標は130/80mmHg未満とすることが推奨されている。　また、2018年8月発表の欧州高血圧学会（ESH）/欧州心臓病学会（ESC）高血圧ガイドラインでは、一般成人（65歳未満）の基準値は140/90mmHg以上とされたものの、降圧目標は120～130/70～＜80mmHgとして、目標値を厳格化する形をとっていた。高血圧診断の基準値は≧140/90mmHgで従来通りとなる方針　「高血圧治療ガイドライン2019」では、まず血圧値の分類について、高血圧の基準値は従来通り140/90mmHg以上とする見通しが示された。そのうえで、正常域血圧の分類について名称と拡張期血圧の値を一部改訂予定であることが明らかになった。以下、JSH2014での分類とJSH2019での改訂案を示す。・至適血圧：120/80mmHg未満→正常血圧：120/80mmHg未満・正常血圧：120～129/80～84mmHg→正常高値血圧：120～129/80mmHg未満・正常高値血圧：130～139/85～89mmHg→高値血圧：130～139/80～89mmHg降圧目標は10mmHgずつ引き下げの見通し　「高血圧治療ガイドライン2019」では、降圧目標については、75歳未満の一般成人では、130/80mmHg未満（診察室血圧）、125/75mmHg未満（家庭血圧）とそれぞれ10mmHgずつ引き下げる方向で進められている。　糖尿病、蛋白尿陽性のCKD、安定型の冠動脈疾患といった合併症のある患者については同じく診察室血圧で130/80mmHg未満、蛋白尿陰性のCKD、脳卒中既往のほか、75歳以上の高齢患者については140/90mmHg未満とすることが草案では示された。　また講演では、久山町研究ならびに日本動脈硬化縦断研究（JALS）に基づきCVDリスク（低～中等度～高リスクの3群に分類）を層別化した表（改訂案）も示され、高値血圧を含むより早期から生活習慣介入を中心に管理していく必要性が指摘された。　最後に梅村氏は、「一般成人に対する日欧米3つのガイドラインの降圧目標値は130/80mmHg未満で共通となる見通しで、旧ガイドライン時と比較して適用対象となる患者数は増加するだろう」と述べた。　今後関連学会との調整やパブリックコメント等を経て、改訂内容について最終決定のうえ、2019年春ごろをめどに「高血圧治療ガイドライン2019」は発行される予定。〔9月21日　記事の一部を修正いたしました〕■「高血圧治療ガイドライン2019」関連記事高血圧治療ガイドライン2019で降圧目標の変更は？

　非心臓系疾患で入院した高齢者の7人に1人が、退院時に降圧治療が強化されていることが、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のTimothy S. Anderson氏らによる検討の結果、明らかにされた。強化となった患者の半数以上は、入院前の外来血圧コントロールが良好であった患者だという。著者は、「退院し自宅に戻った高齢者の降圧治療が有害なほど過度にならないように、より注意を払う必要がある」と指摘している。入院した患者の半数以上が、退院時には複数の外来薬物療法が必要となる。血圧の一過性の上昇は入院した成人患者では一般的であるが、入院が、高齢患者の外来降圧治療の強化につながるかどうかは、これまで検討されていなかった。BMJ誌2018年9月12日号掲載の報告。非心臓系疾患で65歳以上の高血圧患者、入院前後の処方内容を精査　研究グループは、2011～13年の米国退役軍人ヘルスシステムのデータを用いて、非心臓系で入院した高血圧を有する65歳以上の高齢患者のうち、どれくらいが退院時に降圧治療が強化されていたか、またそれらの強化に関する妥当性のマーカーを特定するため、後ろ向きコホート研究にて調べた。　主要評価項目は降圧治療の強化で、入院前の使用薬物と比べて、退院時に降圧薬の種類が増えていた、また増量となっていた場合と定義した。14％が強化、ベネフィットの有無は検討されていない？　対象被験者は1万4,915例（年齢中央値76歳［範囲：69～84歳］）。そのうち9,636例（65％）が、入院前の外来血圧は良好にコントロールされていた。　全体で2,074例（14％）が、退院時に降圧治療が強化されていた。そのうち半数以上（1,082例）は、入院前の血圧コントロールが良好だった患者であった。　潜在的交絡因子補正後、入院時血圧が上昇していた患者において、退院時の降圧レジメンが強化となる関連性が強く認められた。　入院前の外来血圧コントロールが良好であった患者で、退院時に降圧レジメンが強化されていたのは、入院時に血圧上昇が認められなかった患者8％（95％信頼区間[CI]：7～9）、中程度に上昇が認められた患者24％（95％CI：21～26）、高度に上昇が認められた患者40％（34～46）であった。　タイトな血圧コントロールから得られるベネフィットが少ないと思われる（余命が限られている、認知症、転移を有するがん）患者と、ベネフィットが大きいと思われる（心筋梗塞、脳血管疾患、腎疾患の既往がある）患者において、強化率に差は認められなかった。

　高血圧患者における、降圧療法および脂質低下療法が心血管死、全死因死亡に及ぼす長期的な効果は十分には検証されていないという。英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のAjay Gupta氏らは、ASCOT試験終了後に10年以上の長期フォローアップを行い（ASCOT Legacy試験）、Ca拮抗薬ベースの治療レジメンによる降圧療法と、スタチンによる脂質低下療法は、高血圧患者の死亡を長期に改善することを示した。Lancet誌オンライン版2018年8月26日号掲載の報告。英国の参加者を16年フォローアップ　ASCOT Legacy試験では、ASCOT試験の英国からの参加者において、フォローアップ期間16年の死亡に関する調査が行われた（Pfizerの助成による）。　ASCOT試験は、1998年2月～2000年5月に北欧、英国、アイルランドで患者登録が行われた2×2ファクトリアルデザインの多施設共同無作為化試験。対象は、年齢40～79歳、心血管疾患のリスク因子を3つ以上有し、直近3ヵ月以内の冠動脈性心疾患や狭心症、脳血管イベントの既往歴がない高血圧患者であり、主要評価項目は非致死的心筋梗塞および致死的冠動脈性心疾患であった。　ASCOT試験の降圧療法アーム（BPLA）に登録された患者は、ベースライン時に、アムロジピンまたはアテノロールベースの降圧療法を受ける群に無作為に割り付けられた。さらに、BPLAのうち総コレステロール値が6.5mmol/L以下で脂質低下療法歴のない患者が、脂質低下療法アーム（LLA）として、アトルバスタチンまたはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、残りの患者は非LLAとされた。　2人の医師が独立に、全死因死亡、心血管死（冠動脈性心疾患死、脳卒中死）、非心血管死の判定を行った。Ca拮抗薬は脳卒中死を、スタチンは心血管死を抑制　ASCOT Legacy試験に含まれたのは、8,580例（ベースラインの平均年齢64.1歳［SD 8］）で、3,282例（38.3％）が死亡した。内訳は、アテノロールベース治療群1,640/4,275例（38.4％）、アムロジピンベース治療群1,642/4,305例（38.1％）であった。　また、LLAの4,605例中1,768例が死亡した。内訳は、アトルバスタチン治療群865/2,317例（37.3％）、プラセボ群903/2,288例（39.5％）であった。　全死亡例のうち1,210例（36.9％）が心血管関連の原因によるものであった。BPLAの患者では、全死因死亡はアテノロールベース治療群とアムロジピンベース治療群に有意な差はなかったが（補正後ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.81～1.01、p＝0.0776）、脳卒中による死亡は、アムロジピンベース治療群がアテノロールベース治療群に比べ有意に少なかった（0.71、0.53～0.97、p＝0.0305）。　BPLAとLLAに交互作用は認めなかったが、非LLAの3,975例では、アムロジピンベース治療群がアテノロールベース治療群に比べ心血管死が有意に少なかった（補正後HR：0.79、0.67～0.93、p＝0.0046）。LLAの4,605例では有意な差はなく、2つの降圧療法の効果の差は、患者がLLAか非LLAかに依存していた（交互作用のp＝0.0220）。　LLAでは、アトルバスタチン治療群がプラセボ群よりも心血管死が有意に少なかった（HR：0.85、0.72～0.99、p＝0.0395）。　著者は、「全体として、ASCOT Legacy試験は、血圧とコレステロールへの介入が心血管アウトカムに長期的な利益をもたらすとの見解を支持するものである」としている。

　今年4月1日に「臨床研究法」が施行された。降圧薬に関する臨床研究でのデータ操作への疑念や、メーカーの関与といった問題の発覚から制定されたこの法律に、戸惑っている研究者も多いのではないだろうか。今回、今月末に日本で初めて開催されるICPM（International Conference on Pharmaceutical Medicine：国際製薬医学大会）2018の大会長である今村 恭子氏（東京大学大学院薬学系研究科ファーマコビジネス・イノベーション特任教授）とICPM組織委員会の広報担当である松山 琴音氏（日本医科大学研究統括センター副センター長/医療管理学特任教授）に、臨床研究法の要点、メリット・デメリット、研究を行う医師への影響などを伺った。なお、この法律については、ICPM2018と同時開催される第9回日本製薬医学会（JAPhMed）年次大会のセッションでも取り上げられる予定だ。臨床研究法における書式統一の先駆け的存在が日本製薬医学会　JAPhMedは、製薬企業や行政の勤務医をはじめ、大学・医療機関において臨床研究に従事する医師などによる学会である。今村氏によると、「所属会員は現在約300名だが、メディカルアフェアーズ（MA）、メディカルサイエンスリエゾン（MSL）という職種に注目が集まるなか、医師以外の参加者が増えている」という。　学会活動の1つに「企業等が研究機関に対して契約に基づき資金を提供する場合に使用する契約書式の例示」がある。臨床研究に関する契約書式を医薬品企業法務研究会（企業に所属する弁護士や法務担当者を中心に作られている研究団体）の経済法研究部会と共同で2009年に第1版を作成しており、JAPhMedは臨床研究法における書式統一の先駆け的存在ともいえる。臨床研究法では特定臨床研究の管理方法が厳重に　“承認申請目的の医薬品等の臨床試験”である「治験」には医薬品医療機器等法（薬機法）に基づくGCPが適用される。一方、薬機法における未承認・適応外の医薬品等の臨床研究や、製薬企業などから資金提供を受けて実施される医薬品等の臨床研究である「特定臨床研究」は、法に縛られることなく倫理指針に基づいて行われてきたため、研究資金の提供や研究不正に対する歯止めがきかない状態であった。これを見直すべく、臨床研究法が2017年4月14日に公布、今年4月1日に施行された。　臨床研究法では、医療機関での特定臨床研究の実施に係る措置として、1）モニタリング・監査の実施、利益相反の管理、研究対象者の保護、疾病等の報告や5年間の記録の保存、2）研究計画書の厚労省への提出義務、3）研究対象者への補償、4）実施基準違反に対する指導・監督の4点が設けられた。松山氏は、「法制定により倫理審査委員会（IRB）が認定制になった。これまでは委員会要件を満たせば誰でも委員になれたが、今後は、委員の経歴や適格性なども含め、各地方厚生局の審査を経て厚労省に届け出すことになった。また、研究を行う医師にも、懲役もしくは罰金の罰則が設けられた」と管理方法が厳重になったことに言及した。　また、臨床研究法が施行された2018年4月1日より前から実施している特定臨床研究については、法施行後1年間の経過措置が設けられており、認定臨床研究審査委員会による審査を経たうえで、2019年3月31日までに厚生労働大臣に実施計画書を提出することが義務付けられている。　一方、製薬企業などに対しては、「契約の締結」と「研究資金等の提供に関する情報等の公表」の2点が義務付けられた。公表の対象となる資金の提供先には、医療機関や大学、NPO法人などが含まれ、1）研究資金等、2）寄附金、3）原稿執筆および講演の報酬その他の業務に要する費用の3つについては、インターネット上で5年間公表し続けることになっている。臨床研究法の患者目線での必要性の理解を求めた　臨床研究法におけるメリット・デメリットについては、次の内容が挙げられる。＜メリット＞・書式の統一化・Single IRB：これまでは関連する機関すべてのIRBで審査をかけていたが、認定された1つのIRBのみで可能となる・倫理的観点だけでなく科学的観点も重要視：技術専門員による評価が必須（対象領域を専門とする医師/歯科医師、生物統計家、臨床薬理学者など）・透明性：利益相反管理基準（特定企業から年間250万円以上を受け取っている医師は、原則、研究代表医師になれない）の適用　このことを踏まえ、今村氏は「スムーズに進めるための書式の標準化をはじめ、委員会要件が明確に定義されたことで、全国で統一された研究体制が期待できるようになる」と臨床研究法による法的規制に対する期待を膨らませた。＜デメリット＞・雇用負担：認定IRBの専任事務局員4名の配置が必要・契約における時間の増大：認定臨床研究審査委員会の中には、審査費用の支払いに当たり契約が必要なところがあり、審査までの時間が増大するケースがある（ただし、認定臨床研究審査委員会契約が不要な認定審査委員会もある）・書類作成負担の増大：企業が準備を担っていた書式を研究責任医師が準備する・臨床研究保険の措置：補償内容も含めた説明文書の作成と患者の文書による同意が必要・資金提供契約が必要：研究者自身が主体となって、企業に研究の提案を行うとともに、臨床研究に必要な計画および予算を提示し、資金提供契約に基づく実施を目指す必要がある　臨床研究法には上記のようなデメリットがあり、研究者にとっては研究がやりづらくなるものの、今村氏は「治験では契約があるのに、これまで臨床研究の契約がなかったことがおかしい」とし、また、「研究目的だけが先行して、患者に結果を返せていなかった」と患者目線での臨床研究法の必要性に対する理解を求めた。臨床研究に参加する前に、まずは臨床研究法を学んでほしい　両氏は、「実施計画作成などの研究に必要なプロセスを経ずに研究を行ってきた医師を教育し、研究費の予算立てをして製薬企業に研究の必要性をアピールする能力を育成する重要性を臨床研究医に発信していかないといけない」と述べ、製薬企業に対しては「MAの定着に努めてほしい」とコメントした。加えて、今村氏は「これらのニーズに対して貢献できる学会を目指したい。MSL制度認証の普及に寄与し、患者が求めているものを創る、患者中心の医療開発を目指して学会運営に取り組んでいる」と、医療における学会の役割を示し、「まずは臨床研究に参加する前に臨床研究法を学んでほしい」とICPM2018、日本製薬医学会（JAPhMed）年次大会への参加を呼びかけた。＜ICPM2018、第9回日本製薬医学会（JAPhMed）年次大会の概要＞会期：2018年9月27日（木）、28日（金）9：00～19：30　ICPM＆JAPhMed共通　　　2018年9月29日（土）9：00～16：00　JAPhMed年次大会場所：東京大学 伊藤国際学術研究センター（9月27・28日）　　　東京大学医学部教育研究棟14階鉄門記念講堂（9月29日）ホームページ：https://www.icpm2018tokyo.com/index.html

第2回：「洞調律を知る」洞調律、またはサイナス・リズム…言葉だけは知っていても、心電図で何がどうならそういえるのか？ 今ひとつ曖昧な人にDr.ヒロがズバッとレクチャーします。今回は、洞調律“ではない”場合の表現もあわせて学びましょう。症例提示57歳。女性。降圧薬を内服中。犬の散歩中に転倒。左腕を強打して救急受診。骨折と診断され、待機的に手術が予定されることとなった。入院時心電図（図1）に関して整形外科よりコンサルトされた。（図1）来院時心電図画像を拡大する【問題1】心電図所見として正しくないものを2つ選べ。1）洞調律2）異所性心房調律3）ST低下4）左室高電位（差）5）反時計回転解答はこちら 1）、5）解説はこちら 左腕骨折で整形外科に入院となった女性です。手術が前提であったためか、入院時に心電図がとられています。自動診断では、（1）房室接合部調律、（2）左室肥大、（3）ST-T異常となっています。1）×：R-R間隔は整で、きれいにP-QRSが並んでいるようですが、P波の様式が洞調律とは異なります。I、V4～V6でフラット、II，aVFで下向き（陰性）となっており、洞調律の条件を満たしません。2）◯：洞調律ではなく、固定のP波を伴う心房調律がこう呼ばれます。3）○：II、aVF（ともに軽度）、そしてV4～V6誘導でST低下があります。4）◯：“スパイク・チェック”（第1回参照）を思い出して、V5，V6誘導のR波の高さに反応して下さい。「V5またはV6誘導でR波高が26mm超なら左室高電位」という基準は余裕があれば覚えましょう。5）×：胸部誘導の移行帯に注目します。V2～V3誘導の間でR波の高さがS波の深さと逆転しており、これは正常です。“洞調律の定義、知ってる？”というわけで、今回ポイントにしたいのは、ズバリ「洞調律を正しく診断できる」。ただただコレだけ。普段、「洞調律って何ですか？」と医学生や研修医の先生に聞くと、『えー、P波があってQRS波がレギュラーで…』『P波とQRS波が1：1の関係でずっと続いて…』というのが代表的な答え。だとすると、今回の心電図も“洞調律”になってしまいますよね。でも否。洞調律（サイナス・リズム、略してサイナス）は洞結節が心臓の収縮ペースを統率している状態を表し、概念的にはみんな知ってます。残念ながら、体表面の心電図では洞結節の活動（興奮）を直接とらえることはできません。そこで、その“命令”に従い、はじめに興奮する心房の興奮様式から判断するんです。具体的にはP波の向きで決めています。詳しく解説するため、別症例の心電図を示します（図2）。（図2）正常洞調律［34歳・女性］画像を拡大する（図2）は34歳、女性のものです。R-R間隔は整で、QRS波の直前にはコンスタントにP波があります。肢誘導も胸部誘導も左から4拍目のP波の向き（極性）に着目すると、I、II、aVF、V4、V5、V6誘導で上向き、aVR誘導で下向きであり、洞調律と判断できるんです。（図中赤矢印：↗）ここで皆さん、いいですか？「イチニエフ・ブイシゴロ。そしてアールに注目！」なんだか呪文みたいでしょ。これは、I、II、aVF、V4～V6とaVRを見なさいってこと。僕はこれを“イチニエフの法則”と呼んでいます。「イチニエフ・ブイシゴロで上向き（陽性）、アールで下向き（陰性）」が洞調律の定義なんです。そして、一括りに「洞調律」といってもイチニエフ・ブイシゴロ以外の誘導の場合、P波の向きには個人差があり、洞調律の判定には使わないので、P波は原則見ないでOK。イチニエフの法則さえおさえれば、洞結節はほぼ規則的に興奮しますし、途中で電気の伝達に妨げがなければ、R-R間隔も整、かつ、P：QRSも1：1になります。これで多くの人が洞調律の定義と考える内容がほぼ自動的に満たされますが、これはあくまでも結果なので、本質は「P波の向き」にあることをきちんと理解して下さい。もちろん、同じ形のP波がコンスタントにあるかどうかも見ますが、それはR-R間隔が整であれば基本見なくてもOKです。ちなみに、全部で7個の誘導でチェックするなんて面倒と思う方はいますか？実は、簡易的に「II誘導とaVR誘導だけ」に着目した“ニアル（II・aVR）法”（ボクが勝手にそう呼んでるだけ）もあります。実際に「II：陽性、aVR：陰性だけでOKだよ」とする本もあります。肢誘導の円座標を思い浮かべて、心房内の興奮はaVR誘導から離れ、II誘導の方向に向かうからですね。しかし、ボク的には他のチェックとの兼ね合いもあり、やはり“イチニエフ法”がイチ押しです。“異所性心房調律って言えたらステキ”ということで、今回の心電図（図1）は洞調律ではなく、異所性心房調律が正解でした。循環器専門医だと、「異所性」に関して、さらに“心房のどこが起源か”なんてのが多少気になりますが（自動診断の「房室接合部」、もっと言うと「冠静脈洞」を疑います）、深入りは禁物。非専門医であれば異所性心房調律と言えるだけで“おつり”が来ます（笑）【問題2】整形外科の先生に「STが下がっているけど、この人は狭心症なんですか？オペいけます？」と尋ねられた。どう答えるか。解答はこちら ST低下は左室肥大に伴う二次性変化、耐術性は問題なし解説はこちら “ST変化は心筋虚血の「専売特許」にあらず”これはオマケの問題です。ちまたには、「ST低下＝虚血性心疾患」と思っている人がたくさんいます。安静時心電図のST低下は狭心症のST低下ではないことが大半です。不安定狭心症などのひどい病態は別ですが。この人は普段まったく無症状だそう。その上、高血圧で治療中。ブイゴロク（V5、V6）の左側胸部誘導で高電位（差）プラスST-T変化（この人はT波異常はなし）と言ったら…そう、左室肥大（LVH）で説明可能です。以上を基に心電図から疑われる診断名異所性心房調律（冠静脈洞調律）左室肥大という訳で…、「いやー、先生。この人は心電図で左室肥大が疑われますし、ST変化はそのせいですかね。患者さんから話を聞くには、平時から駅の階段や坂道などはスイスイのスイーッみたいで、胸部症状の自覚なんかも全然ないようです。あと、ちょっとマニアックな異所性心房調律という基本リズム（調律）だったりもしますが、これも普通は特に問題になりません。一応、できたら心エコーしますけど、整形の手術なら全身麻酔でも問題ないと思いますよ」。そう答えられたら、アナタはスゴい！Take-home Message洞調律かどうかはP波の「向き」で決めよ：イチニエフ法（またはニアル法）安静時ST低下は虚血性ではないことが大半【古都のこと～Y字の鴨川～】「鴨川はY字なんだよ」こちらに来たばかりの時、そう教えられました。高野川と賀茂川の水が出会う場所、奥には糺（ただす）の森の深遠な霊気が漂います。市内のごくありふれた風景が、無常観を綴った鴨長明にはどう映っていたのでしょうか。悠久の時の流れ、“うたかた”の自分を感じながら、仕事場に向かう日もあります。