今回は、新しく担当することになった在宅患者さんの処方薬を整理した事例を紹介します。患者さんとの面談で、どのような経緯があって処方された薬剤なのかをよく確認してみると、減薬のヒントを見つけられることが多々あります。漫然処方を解消するためにも、薬剤師がヒアリングして情報収集することは非常に重要です。患者情報90歳、女性（個人在宅）基礎疾患高血圧症介護度要支援2既往歴半年前に血便あり（精査なし）訪問診療の間隔2週間に1回介護サービスの利用週1回、通所介護在宅訪問開始の理由前任の薬局が閉局したため、当薬局で引き継いだ。備考過去に降圧薬を後発医薬品に変更して血圧が上昇したことがあり、降圧薬は先発医薬品がいいというこだわりがある。処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後2.カンデサルタン シレキセチル錠8mg 1錠 分1 朝食後3.クエン酸第一鉄ナトリウム錠50mg 1錠 分1 朝食後4.クロチアゼパム錠5mg 1錠 分1 就寝前5.ファモチジン錠20mg 2錠 分2 朝夕食後6.ジフェニドール塩酸塩錠25mg 3錠 分3 毎食後7.ビフィズス菌製剤散 3g 分3 毎食後本症例のポイントこの患者さんは長年訪問診療を利用していましたが、前任の薬局が閉局したため、当薬局で引き継ぐことになりました。ご高齢者の独居ということで、これらの薬剤をしっかりと服用できているかどうか確認が必須だと考えました。初回訪問時に服薬管理状況と残薬を確認したところ、薬剤はピルケースに1週間分をセットしてご自身で管理されていました。しかし、降圧薬は飲み忘れなく服薬しているものの、他の薬剤は自己調節していました。服用理由は曖昧で、効果も評価もされないまま飲み続けていることもわかりました。そこで、患者さんとの面談で、各薬剤が処方された経緯や服薬状況、残薬を確認し、整理してみると下表のようになりました。画像を拡大するこのように、症状や処方の経緯、薬に対する考え方を聴取しました。減らせる薬剤があれば減らしたいという患者さんの想いも確認し、医師に処方整理を提案することにしました。処方提案と経過医師に、トレーシングレポートで残薬の状況と現在の服用状況を報告しました。ファモチジンとジフェニドールについては、服用していなくても症状が出ていないことから中止を提案し、クエン酸第一鉄ナトリウムについては一度血液検査をして貧血項目および血清鉄やフェリチン、総鉄結合能（TIBC）の評価を行うことを提案しました。医師より返事があり、ファモチジンとジフェニドールは中止の承認を得ることができ、クエン酸第一鉄ナトリウムについては採血して評価をするという返答がありました。患者さんからは、薬剤師に相談したことで薬剤数が減り、服薬の煩雑さが軽減されて良かったと喜んでもらえました。現在は降圧薬のみ定期内服しており、クロチアゼパム錠とビフィズス菌製剤散を頓用で継続しています。服薬アドヒアランスは維持できていて、経過も安定しています。

　青壮年（18～45歳）の高血圧は、後年の心血管イベントリスクを、わずかだが増大する可能性があることが、中国・広東省人民医院のDongling Luo氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、示された。高血圧と心血管リスクの関連性は長期にわたり認識されている。しかし研究グループは、大半のアウトカム研究対象集団に包含されているのは中年以上の世代であり、また青壮年における高血圧症の有病率が上昇しているとして本検討を行った。結果を踏まえて著者は、「降圧のエビデンスは限定的であることから、積極的介入には注意が必要であり、さらなる検討が必要だ」とまとめている。BMJ誌2020年9月9日号掲載の報告。17試験・450万人についてシステマティックレビューとメタ解析で検討　高血圧症の青壮年における心血管イベントの将来リスクを評価し定量化する本検討は、発刊から2020年3月6日までのMedline、Embase、Web of Scienceを検索して行われた。　ランダム効果モデルを用いて相対リスクをプールし、95％信頼区間（CI）とともに示し、絶対リスク差を算出した。血圧と個々人のアウトカム間の用量反応関係を、制限付き3次スプラインモデルにより評価した。　試験選択の適格基準は、血圧が上昇した18～45歳成人の有害アウトカムを調査した試験とした。　主要試験アウトカムは、総計の心血管イベントの複合。副次アウトカムは、冠動脈疾患、脳卒中および全死因死亡であった。　解析には、17の観察コホート試験に参加した約450万人の青壮年が包含された。平均追跡期間は14.7年であった。心血管イベントリスクは血圧高値ほど増大　正常血圧群の青壮年は至適血圧群と比較して、心血管イベントリスクが増大した（相対リスク：1.19、95％CI：1.08～1.31、1,000人年当たりリスク差：0.37、95％CI：0.16～0.61）。　血圧値の分類と心血管イベントリスク増加との間に、段階的かつ漸進性の関連がみられた。正常高値血圧群では相対リスク1.35（95％CI：1.22～1.49）、1,000人年当たりリスク差0.69（95％CI：0.43～0.97）、I度高血圧群では相対リスク1.92（1.68～2.19）、リスク差1.81（1.34～2.34）、II度高血圧群では相対リスク3.15（2.31～4.29）、リスク差4.24（2.58～6.48）であった。　同様の結果は冠動脈疾患と脳卒中についても観察された。　概して、血圧上昇に関連する心血管イベントの人口寄与割合は23.8％（95％CI：17.9～28.8）であった。心血管イベント1件を予防するために1年間に必要となる治療数は、正常血圧群では2,672（95％CI：1,639～6,250）、正常高値血圧群では1,450（1,031～2,326）、I度高血圧群では552（427～746）、II度高血圧群では236（154～388）と推算された。

　米国成人集団を代表するよう補正された一連の横断的調査の結果、血圧コントロール良好者の割合は、1999/2000年～2007/08年にかけては増加していたが、2007/08年～2013/14年は有意な変化はみられず、2013/14年以降は減少傾向にあることが明らかにされた。血圧コントロールは心血管疾患を減少することから、米国・アラバマ大学のPaul Muntner氏らは、過去20年間（1999/2000年～2017/18年）の高血圧の米国成人におけるコントロール状況の変化を調べる検討を行った。JAMA誌オンライン版2020年9月9日号掲載の報告。「全米国民健康・栄養調査」の10回分のデータを解析　検討は、米国成人を代表するよう重み付けされた「全米国民健康・栄養調査」の逐次横断研究の、1999/2000年～2017/18年の10回分のデータを用いて行われた。　同データから、高血圧症（収縮期140mmHg以上、拡張期90mmHg以上と定義）を有するか、降圧薬の使用歴のある18歳以上1万8,262例を包含して解析を行った。最終データの収集は2018年。　平均血圧を3回測定にて算出し、血圧コントロールの主要アウトカムは、収縮期血圧140mmHg未満、拡張期血圧90mmHg未満と定義した。　解析に包含されたのは5万1,761例であった。平均（SD）年齢は48（19）歳、2万5,939例（50.1％）が女性、人種による内訳は、白人43.2％、黒人21.6％、アジア系5.3％、ヒスパニック系26.1％であった。2013/14年以降、血圧コントロール良好者の比率は低下の傾向　高血圧と定義された成人1万8,262例において、血圧コントロール良好者の年齢補正後推定割合は、1999/2000年の31.8％（95％信頼区間[CI]：26.9～36.7）から2007/08年は48.5％（45.5～51.5）へと増加していた（傾向のp＜0.001）。その後は安定的に推移し、2013/14年は53.8％（48.7～59.0）であったが（傾向のp＝0.14）、以降は低下し、2017/18年は43.7％（40.2～47.2）であった（傾向のp＝0.003）。　2015～18年の血圧コントロール良好者の割合を年齢群別に見ると、18～44歳群と比較して、45～64歳群はより多い傾向が（49.7％ vs.36.7％、多変量補正後有病率比：1.18［95％CI：1.02～1.37］）、75歳以上群はより少ないことが推定された（37.3％ vs.36.7％、0.81［0.65～0.97］）。人種別に見ると、非ヒスパニック黒人は、白人と比べて血圧コントロール良好者の割合が低い傾向が高いと推定された（41.5％ vs.48.2％、0.88［0.81～0.96］）。　血圧コントロール良好者の割合は、民間保険（48.2％）、メディケア（53.4％）、メディケア・メディケイド以外の政府系健康保険（43.2％）の加入者で多く、一方で健康保険未加入者（24.2％）は少ない傾向がみられた（多変量補正後有病率比はそれぞれ1.40［95％CI：1.08～1.80］、1.47［1.15～1.89］、1.36［1.04～1.76］）。　また、かかりつけ医療施設（usual health care facility）を持つ集団のほうが、持たない集団と比べて血圧コントロール良好者の割合が多い傾向がみられた（48.4％ vs.26.5％、多変量補正後有病率比：1.48［95％CI：1.13～1.94］）。また、過去1年間に医療サービスを利用した群のほうが、利用しなかった群と比べて血圧コントロール良好者の割合が多い傾向がみられた（49.1％ vs.8.0％、5.23［2.88～9.49］）。

　COVID-19を巡っては、さまざまなエビデンスが日々蓄積されつつある。国内外における論文発表も膨大な数に上るが、時の検証を待つ猶予はなく、「現段階では」と前置きしつつ、その時点における最善策をトライアンドエラーで推し進めていくしかない。日本高血圧学会が8月29日に開催したwebシンポジウム「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」では、高血圧治療に取り組むパネリストらが最新知見を踏まえた“new normal”の治療の在り方について活発な議論を交わした。高血圧はCOVID-19重症化リスク因子か　パネリストの田中 正巳氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）は、高血圧とCOVID-19 重篤化の関係について、米・中・伊から報告された計9本の研究論文のレビュー結果を紹介した。論文は、いずれも同国におけるCOVID-19患者と年齢を一致させた一般人口の高血圧有病率を比較したもの。それによると、重症例においては軽症例と比べて高血圧の有病率が高く、死亡例でも生存例と比べて有病率が高いとの報告が多かったという。ただし、検討した論文9本（すべて観察研究）のうち7本は単変量解析の結果であり、交絡因子で調整した多変量解析でもリスクと示されたのは2本に留まり、ほか2本では高血圧による重症化リスクは多変量解析で否定されている。田中氏は、「今回のレビューについて見るかぎりでは、高血圧がCOVID-19患者の重症化リスクであることを示す明確な疫学的エビデンスはないと結論される」と述べた。　一方で、米国疾病予防管理センター（CDC）が6月25日、COVID-19感染時の重症化リスクに関するガイドラインを更新し、高血圧が重症化リスクの一因であることが明示された。これについて、パネリストの浅山 敬氏（帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座）は、「ガイドラインを詳細に見ると、“mixed evidence（異なる結論を示す論文が混在）”とある。つまり、改訂の根拠となった文献は、いずれも高血圧の有病率を算出したり、その粗結果を統合（メタアナリシス）したりしているが、多変量解析で明らかに有意との報告はない」と説明。その上で、「現時点では高血圧そのものが重症化リスクを高めるというエビデンスは乏しい。ただし、高血圧患者には高齢者が多く、明らかなリスク因子を有する者も多い。そうした点で、高血圧患者には十分な注意が必要」と述べた。降圧薬は感染リスクを高めるのか　高血圧治療を行う上で、降圧薬（ACE阻害薬、ARB）の使用とCOVID-19との関係が注目されている。山本 浩一氏（大阪大学医学部老年・腎臓内科学）によれば、SARS-CoV-2は気道や腸管等のACE2発現細胞を介して生体内に侵入することが明らかになっている。山本氏は、「これまでの研究では、COVID-19の病態モデルにおいてACE2活性が低下し、RA系阻害薬がそれを回復させることが報告されている。ACE2の多面的作用に注目すべき」と述べた。これに関連し、パネリストの岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）が国外の研究結果を紹介。それによると、イタリアの臨床研究1)ではRA系阻害薬を含むその他の降圧薬（Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬全般）について、性別や年齢で調整しても大きな影響は見られないという。一方、ニューヨークからの報告2)でも同様に感染・重症化リスクを増悪させていない。岸氏は、「これらのエビデンスを踏まえると、現状の後ろ向き研究ではあるが、RA系阻害薬や降圧薬の使用は問題ない」との認識を示した。COVID-19重症化の陰に「血栓」の存在　パネリストの茂木 正樹氏（愛媛大学大学院医学系研究科薬理学）は、COVID-19が心血管系に及ぼす影響について解説した。COVID-19の主な合併症として挙げられるのは、静脈血栓症、急性虚血性障害、脳梗塞、心筋障害、川崎病様症候群、サイトカイン放出症候群などである。SARS-CoV-2はサイトカインストームにより炎症細胞の過活性化を起こし、正常な細胞への攻撃、さらには間接的に血管内皮を傷害する。ウイルスが直接内皮細胞に侵入し、内皮の炎症（線溶系低下、トロンビン産生増加）、アポトーシスにより血栓が誘導されると考えられる。また、SARS-CoV-2は血小板活性を増強することも報告されている。こうした要因が重ることで血栓が誘導され、虚血性臓器障害を起こすと考えられる。　さらに、SARS-CoV-2は直接心筋へ感染し、心筋炎を誘導する可能性や、免疫反応のひとつで、初期感染の封じ込めに役立つ血栓形成（immnothoronbosis）の制御不全による血管閉塞を生じさせる可能性があるという。とくに高血圧患者においては、血管内細胞のウイルスによる障害のほかに、ベースとして内皮細胞の障害がある場合があり、さらに血栓が誘導されやすいと考えられるという。茂木氏は、「もともと高血圧があり、血管年齢が高い場合には、ただでさえ血栓が起こりやすい。そこにウイルス感染があればリスクは高まる。もちろん、高血圧だけでなく動脈硬化がどれだけ進行しているかを調べることが肝要」と述べた。　パネリストの星出 聡氏（自治医科大学循環器内科）は、COVID-19によって引き起こされる心血管疾患の間接的要因に言及。自粛による活動度の低下、受診率の低下、治療の延期などにより、持病の悪化、院外死の増加、治療の遅れにつながっていると指摘。とくに高齢者が多い地域では、感染防止に対する意識が強く、自主的に外出を控えるようになっていた。その結果、血圧のコントロールが悪くなり、LVEFの保たれた心不全（HFpEF、LVEF 50％以上と定義）が増えたほか、血圧の薬を1日でも長く延ばそうと服用頻度を1日おきに減らしたことで血圧が上がり、脳卒中になったケースも少なくなかったという。星出氏は、「今後の心血管疾患治療を考えるうえで、日本においてはCOVID-19がもたらす間接的要因にどう対処するかが非常に大きな問題」と指摘した。

　今回は、血圧上昇を理由にNSAIDsの中止を提案したケースを紹介します。高齢者では、骨折や転倒などによる受傷、手術を契機にNSAIDsが開始となり、そのまま漫然と投薬を続けていることは少なくありません。薬剤師は服薬開始日や理由を薬歴などに記録し、長期的に服用を続ける必要があるかどうかを医師と共同モニタリングしましょう。患者情報80歳、男性（施設入居）基礎疾患高血圧症、不眠症既往歴75歳時に大腿骨頸部骨折、60歳時に鼠径ヘルニア手術訪問診療の間隔2週間に1回服薬管理施設看護師が管理処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後2.エナラプリル錠5mg 1錠 分1 朝食後3.酸化マグネシウム錠 500mg 2錠 分2 朝夕食後4.セレコキシブ錠100mg 2錠 分2 朝夕食後5.レバミピド錠100mg 2錠 分2 朝夕食後6.ピコスルファートナトリウム錠2.5mg 1錠 分1 夕食後本症例のポイントこの患者さんは、普段から穏やかでおとなしい性格で、訪問診療時の血圧は140〜150/80〜90くらいで推移していました。セレコキシブが処方されていますが、日中や夜間の疼痛の訴えはなく、疼痛コントロールは安定していました。長期的にNSAIDsを服用すると、腎機能低下や胃潰瘍などのリスクがあるため、いつからセレコキシブを服用していて、いつまで服用しなければならないのか気になっていました。そのさなか、訪問診療時に血圧が158/96と高めの日があり、医師より降圧薬を追加するのはどうかと相談がありました。そこで、いくつか懸念事項があったので下記のように考えをまとめました。血圧上昇のアセスメント降圧薬を単に追加するのではなく、現行の治療薬で何か血圧に影響しているものはないかを検証することが先決です。そこで、真っ先にNSAIDsであるセレコキシブによる影響を考えました。セレコキシブは、過去の骨折の際に処方が開始となり、変更なくそのまま服用していることをお薬手帳や施設看護師から情報収集しました。通常、NSAIDsはアラキドン酸からプロスタグランジンへの産生を抑制し、水やNaの貯留と血管拡張抑制による影響から血圧を上昇させる可能性があります。血圧への影響や長期的な腎機能障害への影響については、COX-2選択的阻害薬でも非選択的NSAIDsと効果は同等といわれています。さらに、セレコキシブは長期間にわたって酸化マグネシウムと併用されていますが、AUCこそ変動はないものの、併用によってCmaxが低下するため、薬効低下が生じて十分な治療効果が得られていない可能性もあります。そこで、現在疼痛コントロールも安定していることと、血圧上昇の影響も考慮して、セレコキシブを中止する提案をすることにしました。処方提案と経過医師より降圧薬追加の相談を受けて、セレコキシブを中止することで血圧が安定する可能性があることを上記の考察を添えて回答しました。医師が長期間使っていた治療薬を中止することで患者さんの状態が変化することを懸念したため、セレコキシブを中止する代わりにアセトアミノフェン錠500mg 1錠/回 疼痛時の頓用を提案し、承認を得ることができました。セレコキシブと胃粘膜障害を防ぐために併用されていたレバミピドを中止した後も疼痛増悪はなく、アセトアミノフェン錠を服用することなく経過しました。血圧も130〜140/70〜80で落ち着いて推移しているため、その後も降圧薬を追加することなく患者さんは安定した状態を維持しています。1）セレコックス錠100mg/200mg 添付文書2）北村和雄. 宮崎医学会誌. 2008;32:1-5.

　COVID-19は依然、収束の兆しが見えず、第2波、第3波を迎え撃つ備えが求められている。日本高血圧学会は8月29日、「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」と題し、ライブ配信でシンポジウムを開催する。COVID-19を念頭に置いた新たな高血圧診療のあり方を巡り、各領域のスペシャリストたちが、文字通り白熱した議論を交わす。今回は同学会の学術総会として初の試みとなるウェブ開催であり、参加視聴者とパネリストの垣根を超えたインタラクティブなやり取りも期待できる。参加には事前の予約申し込みが必要で、ウェブの専用ページで8月20日まで受け付けている。【開催概要】　ライブ配信特別企画「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」　開催日時：2020年8月29日（土） 18:30～20:30　開催方法：Zoomウェビナーを使用した生配信（視聴参加は事前登録制）　参加（視聴）対象：会員（正会員、準会員）、非会員（医療従事者）　※参加した高血圧専門医には更新単位2単位（前半、後半各1単位）を付与　参加（視聴）料：無料　申し込み方法：予約専用URL（Googleフォーム）より事前登録＜第1部＞　COVID-19と高血圧診療Hot topicsを掘り下げる！（18：30～19：30）　司会：　甲斐 久史氏（久留米大学医療センター循環器内科）　柴田 茂氏（帝京大学医学部内科学講座腎臓内科）　パネリスト・演者：　「高血圧患者とCOVID-19 重篤化の関係（疫学）」　浅山 敬氏（帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座）　田中 正巳氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）　「SARS-CoV-2と心血管系（ACE2、内皮障害と血栓形成、脳血管障害）」　山本 浩一氏（大阪大学医学部老年・腎臓内科学）　茂木 正樹氏（愛媛大学大学院医学系研究科薬理学）　「COVID-19に伴う心血管障害・腎障害」　星出 聡氏（自治医科大学循環器内科）　柴田 茂氏（帝京大学医学部内科学講座腎臓内科）　「降圧治療薬とCOVID-19（臨床）」　岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）　山本 英一郎氏（熊本大学医学部附属病院循環器内科）＜第2部＞　これからの高血圧をどうするか？ ～ひとこと物申しバトル～ （19:30～20:30）　座長：　野出 孝一氏（佐賀大学医学部循環器内科）　岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）　パネリスト：　伊藤 裕氏（慶應義塾大学医学部内科学腎臓内分泌代謝内科、日本高血圧学会理事長）：全体　赤澤 宏氏（東京大学大学院医学系研究科循環器内科学）：Digital Hypertension　三浦 克之氏（滋賀医科大学社会医学講座公衆衛生学部門）：疫学研究　西山 成氏（香川大学医学部薬理学講座）：基礎研究　宮川 政昭氏（宮川内科小児科医院、日本医師会常任理事）：実地医療 　林 香氏（慶應義塾大学医学部内科・腎臓内分泌代謝内科）：若手・女性代表

　ACE阻害薬/ARBの使用と、高血圧症患者における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の診断率、またはCOVID-19と診断された患者における死亡率や重症化との間に、有意な関連は認められなかった。デンマーク・コペンハーゲン大学病院のEmil L. Fosbol氏らが、デンマークの全国登録を用いた後ろ向きコホート研究の結果を報告した。ACE阻害薬/ARBは、新型コロナウイルスに対する感受性を高め、ウイルスの機能的受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の発現が亢進することによりCOVID-19の予後が悪化するという仮説があったが、今回の結果から著者は「COVID-19のパンデミック下で臨床的に示唆されているACE阻害薬/ARBの投与中止は、支持されない」とまとめている。JAMA誌2020年7月14日号掲載の報告。COVID-19患者の後ろ向きコホート研究と高血圧患者のコホート内症例対照研究で　研究グループは、COVID-19患者の予後を調査する目的で、2020年2月1日以降にCOVID-19と診断された患者（ICD-10の診断コードで確認）を特定し、診断日から2020年5月4日まで追跡した（後ろ向きコホート研究）。主要評価項目は死亡、副次評価項目は死亡または重症COVID-19の複合アウトカムで、ACE阻害薬/ARB使用群と非使用群を比較した。使用群は、診断日前6ヵ月間にACE阻害薬/ARBが1回以上処方された患者と定義した。　また、COVID-19の感受性を調査する目的で、デンマークのすべての高血圧症患者を2020年2月1日～5月4日まで追跡し、コホート内症例対照研究を行った。主要評価項目はCOVID-19の診断で、Cox回帰モデルによりCOVID-19との関連性のACE阻害薬/ARBと他の降圧薬で比較した。使用歴の有無で有意差なし　後ろ向きコホート研究には、COVID-19患者4,480例が組み込まれた（年齢中央値54.7歳、四分位範囲：40.9～72.0歳、男性47.9％）。1例目の診断日は2020年2月22日、最後の症例は2020年5月4日、ACE阻害薬/ARB使用群は895例（20.0％）、非使用群は3,585例（80.0％）であった。　30日死亡率は、ACE阻害薬/ARB群18.1％、非使用群7.3％であり、ACE阻害薬/ARB群で高かったものの有意な関連は認められなかった（年齢、性別、病歴で補正したハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.67～1.03）。死亡または重症COVID-19の30日発生率は、ACE阻害薬/ARB群31.9％、非使用群14.2％であった（補正後HR：1.04、95％CI：0.89～1.23）。　コホート内症例対照研究では、高血圧症の既往があるCOVID-19患者571例（年齢中央値73.9歳、男性54.3％）（COVID-19患者群）と、年齢と性別をマッチさせたCOVID-19を有していない高血圧症患者5,710例（対照群）を比較した。ACE阻害薬/ARBの使用率はCOVID-19患者群で86.5％、対照群は85.4％であった。　ACE阻害薬/ARBの使用は他の降圧薬使用と比較し、COVID-19罹患率との有意な関連は認められなかった（補正後HR：1.05、95％CI：0.80～1.36）。

　今回は、入院を契機にADLが低下し、それまでの服用薬を見直した事例を紹介します。患者さんの生活様式が変わることでそれまで必要だった薬剤が不要になるケースもありますので、処方薬を点検して、現在の状態と処方薬の必要性が合致しているかを確認しましょう。患者情報90歳、女性（施設入居）基礎疾患：心房細動、高血圧、骨粗鬆症訪問診療の間隔：2週間に1回副作用歴：エドキサバン服用による歯茎と鼻出血のため服用中止処方内容1.エルデカルシトールカプセル0.75μg 1カプセル 分1 朝食後2.テルミサルタン錠40mg 1錠 分1 朝食後3.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後4.アレンドロン酸錠35mg 1錠 分1 起床時 週1回土曜日5.スボレキサント錠15mg 1錠 分1 夕食後6.酸化マグネシウム錠330mg 1錠 分1 夕食後7.経腸成分栄養剤（2−2）液 750mL 分3 朝昼夕食後（入院中の新規開始薬）本症例のポイント患者さんは施設入居中に急性巣状腎炎と細菌性誤嚥性肺炎を発症し、入院することになりました。入院前は車いすで生活していたものの、トイレや食事も自分で行っていましたが、入院中はほぼベッド上で過ごし、トイレや食事介助が必要になるなどADLが低下しました。また、食事摂取が進まず、嚥下機能も低下したため、末梢静脈栄養が行われましたが、退院に向けた内服への切り替えとして経腸成分栄養剤（2−2）液が開始されました。退院後の訪問診療の同行の際に気になる点がいくつかあったため、まとめることにしました。1.嚥下機能低下により錠剤の服用が困難嚥下機能が低下し、錠剤の服用が困難となりました。とくにアレンドロン酸錠を起床時に上体を起こして飲むことが難しく、無理な服用から食道潰瘍のリスクにもつながる懸念がありました。注射薬への変更、もしくは骨折リスクが低いようであれば中止を提案することにしました。なお、ビスホスホネート製剤を中止した場合、活性型ビタミンD3製剤単独での治療効果も限定的であることから両剤とも中止が望ましいと考えました。2.降圧薬の服用により低血圧に入院前の血圧は、おおむね収縮期/拡張期：130〜140/70〜80で推移していましたが、ADL低下に伴い食事摂取がほとんどなくなり、血圧の低下がありました。このまま服用を続けると低血圧を起こして転倒のリスクもあるため、降圧薬の中止が妥当と判断しました。3.日中の傾眠からスボレキサントを変更スボレキサントは湿度と光の影響を受けるため粉砕不可ですので、代替薬を考えることにしました。また、看護師より日中の傾眠が強くて食事摂取が安定しないので、もう少しマイルドな薬に変更できないかという相談もありました。そこで、睡眠−覚醒リズムの改善と昼夜のメリハリ、夜間睡眠に加えて朝や日中の症状改善効果のあるラメルテオン錠を粉砕して対応することを検討しました。処方提案と経過訪問診療同行時に、医師に上記3点について口頭で相談したところ、内服薬を少なくすることで誤嚥のリスクも減らすことができるから夕食後の薬のみにまとめよう、と了承を得ました。降圧薬に関しては、食事摂取量が安定してきたところで再度血圧評価をして、再開についてはそこで再検討することになりました。内服薬変更後の血圧推移は、収縮期/拡張期：120〜130/70〜80の幅で推移しており、夜間の中途覚醒や入眠障害などもなく経過しました。食事摂取量は、経腸成分栄養剤（2−2）液を70〜80％ほど摂れるようになってきました。現在、引き続き食事摂取量や血圧推移、内服薬の服用状況をモニタリングしています。Avenell A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014:CD000227.Reid IR, et al. Lancet. 2014;383:146-155. 矢吹拓 編. 薬の上手な出し方＆やめ方. 医学書院;2020.

　中年期の高血圧が晩年期の認知症の発症と関連していることがいくつかの観察研究において報告されてきた。しかし、降圧治療と認知症や認知機能障害の発症の関連を評価した過去の研究においては、降圧治療が認知症の発症を減少させる傾向は認められたものの、有意差には至っていなかった。本論文では14の無作為介入試験の結果を用いてメタ解析を行い、平均年齢69歳、女性42.2％、ベースラインの血圧154/83.3mmHgの対象者において、降圧治療によって、平均49.2ヵ月間の追跡期間で7％の認知症もしくは認知機能障害の相対的リスク減少、および平均4.1年の追跡期間の間で7％の認知機能低下の相対的リスク減少があり、これらが有意差をもって認められたことを報告した。以前の無作為介入試験の結果は副次エンドポイントであったため有意差には至っていなかったが、メタ解析によって統計学的なパワーを増加させることで有意差を獲得したものと思われる。　SPRINT-MIND試験においても、積極的な降圧治療が通常治療よりも深部白質病変を減少させることが報告されており、降圧治療が脳血管性の認知機能障害を抑制することは予想できる。しかし、認知機能障害を生じる病態はさまざまであり、脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症、前頭側頭葉型認知症、レビー小体型認知症などの病態が複雑に重なり合って臨床像をなしているため、完全に分けて考えることは困難である。降圧治療が、アルツハイマー型のアミロイドβやレビー小体型認知症におけるαシヌクレインといった代謝性物質にどのような影響を与えているのかは不明な点が多い。　本研究における無作為介入試験の参加者はインフォームドコンセントのための難解な同意文書を理解しサインできる、登録時には比較的認知機能が良好に保たれていた患者である。このような認知機能が良好に保たれた高血圧患者においては、降圧治療が将来の認知症や認知機能障害の発症を抑制するものと思われる。しかし、高齢者の日常臨床においては認知機能障害が進行するにつれて、栄養障害、サルコペニア、カヘキシア、併存疾患の存在などとともに体重減少や生活の質の低下が認められ、自然経過で血圧が低下してくる患者が認められる。そして、このような患者は介入試験からは除外されている。その一方で、観察研究における超高齢者においては、血圧が低く治療されていた対象者においてより死亡率が高く認知機能障害の進行が認められたことも報告されている。　これらの結果から、認知機能障害が起こる前には積極的に降圧治療を行って認知機能障害を予防し、残念ながら認知機能が低下してしまった段階では徐々に降圧治療を緩和していく必要があるものと思われる。しかし、この降圧治療のターニングポイントに関する明らかな指針は少ない。日本高血圧学会の『高血圧治療ガイドライン2019』においては自力で外来通院困難としか記載されておらず、降圧治療のターニングポイントとなる認知機能のレベルも明らかにはなっていない。今後の課題であると思われる。

　世界のさまざまな所得水準の27ヵ国において20万人以上の一般住民を対象に疫学調査を継続しているPURE研究から、脳心血管病の男女差に関する成績がLancet誌に報告された1）。その結果、脳心血管病の既往のない女性の1次予防においては、男性と同等あるいはそれ以上に、高血圧に対する降圧療法、脂質異常症に対するスタチン、糖尿病に対する血糖降下療法が実施されていた。また、女性における初発脳心血管病のリスクは、男性の約4分の3と有意に低く、この結果は、すべての所得レベルおよびすべての地域に当てはまった。　一方、脳心血管病の既往がある女性の2次予防においては、男性に比べて十分な対策が行われていないことが明らかになった。たとえば、抗血小板薬やスタチンを処方されている女性の割合は、男性の3分の2程度であった。また、高血圧に対して降圧薬を処方されている女性の割合も、男性より有意に低かった。さらに、冠動脈疾患の既往がある女性をみると、男性に比べて心カテ等の検査やPCI等の治療が十分に行われていない可能性も示唆された。このような状況であっても、低・中所得国における彼女らの脳心血管病再発リスクは男性よりも低かった。しかし、高所得国における女性の脳心血管病再発リスクは男性と同等あるいはやや高い傾向にあった。1次予防の成績で示されたように元来女性の脳心血管病リスクは低いものと思われるが、2次予防においては、十分な予防対策や医療介入が行われていないために、女性の脳心血管病再発リスクが高まっている可能性がある。　東アジアからPURE研究に参加しているのは中国だけなので、本研究の結果をそのまま日本に当てはめてよいかはわからない。しかし、日本においても、脳心血管病リスクの低い印象を有する女性において、2次予防戦略が手薄になってしまうことはありうることなのかもしれない。女性であっても、脳心血管病の既往がある場合は高リスク者であることをきちんと認識し、2次予防対策（危険因子のコントロール、抗血栓療法、定期検査、早期の治療介入）を徹底することが大切と考えられる。

抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンとCOVID-19患者死亡率上昇の関連を示した、注目のLancet報告が発表されてから2週間後の6月4日、米国企業Surgisphere社が解析したとされるその情報源が確認不可能であるとして、1人を除く3人の著者がその報告を取り下げました1）。さらに同日、降圧薬のCOVID-19患者への影響を調べたNew England Journal of Medicine（NEJM）報告も同じ理由により取り下げられました。この2つの一大事のせいで研究者や医学誌のデータ解析の在り方は酷く怪しまれ、目下進行中のCOVID-19に関する臨床試験の取り組みは困難になるかもしれません1）。「論文を撤回したジャーナルも、科学も、薬も、臨床試験やその裏付けの評判もすべて損なわれた」とオーストラリア・シドニー大学の倫理学者Ian Kerridge氏はNatureに話しています。情報源が不明である以上もはやすべて推測になりますが、撤回された2つの報告はSurgisphere社が世界中の数百もの病院から集めたとされる電子カルテデータを解析した結果に基づくとされています。Surgisphere社を設立してCEOとして指揮するSapan Desai氏は、Lancet報告とNEJM報告のどちらの著者でもあり、Lancet報告の撤回には同意していませんがNEJM報告の撤回にはどういうわけか同意しています。すでに報じられている通り、Lancet報告が発表されるやその報告で危険性が示唆されたヒドロキシクロロキンの試験のいくつかは停止に追い込まれました。ヒドロキシクロロキンの検討を一翼とする英国での無作為化試験RECOVERYは続行されましたが、残念ながら同剤のCOVID-19入院患者死亡抑制効果は認められなかったと先週金曜日に発表され2）、COVID-19入院患者にヒドロキシクロロキンは無効とのひとまずの決着を見ました。同試験を率いたオックスフォード大学教授Martin Landray氏は、今回の結果を受けて世界の治療方針は変わるだろうと言っています。Surgisphere社が関与してLancet報告やNEJM報告以上の影響を及ぼしたかもしれないCOVID-19関連の試験報告がもう1つあります。抗寄生虫薬イベルメクチンを使用したCOVID-19患者の大幅な死亡率低下を記したその報告は、プレプリント登録サイトSSRNに4月初めにいったん登録され、暫く公開された後に削除されました。削除の理由をNatureがその著者Mandeep Mehra氏に尋ねたところ、まだ査読には早いと思ったとの回答がありました。米国屈指の病院Brigham and Women’s Hospitalの循環器科医・Mehra氏は取り下げられたLancet報告とNEJM報告の筆頭著者でもあります。束の間の公開でしたが、スペインの研究者Carlos Chaccour氏によるとその結果は南アメリカの国々でのイベルメクチン使用の急増を後押ししました1,3）。ペルー政府はSSRNに掲載されてから数日後に同国の治療ガイドラインにイベルメクチン治療を取り入れました。続いてボリビア政府も1週間後にはペルー政府に倣って同じく同剤を治療方針に加えています。パラグアイではイベルメクチンの販売を制限しなければならないほど需要が増えました。査読後に出版された報告の撤回後に、その報告の影響の波及を防ぐような安全措置は査読前公開の報告にはなく、査読前に一瞬姿を見せて消えたイベルメクチン報告の南アメリカでの影響は断ち切られていません。「ラテンアメリカで続くイベルメクチン報告の亡霊は誰が追い払うのか？ それが間違いだったと著名雑誌は言ってくれない」とChaccour氏はNatureに話しています。LancetやNEJMはひとまず論文を取り下げて影響の波及を断ち切ったとはいえ、COVID-19へのヒドロキシクロロキン高用量投与を調べている試験ASCOTのリーダーSteven Tong氏に言わせれば、両誌の編集者も査読者も著者と同じ穴のむじなであり、ことごとく酷い仕打ちを受けたとScienceのニュースに話しています4）。ASCOT試験でのヒドロキシクロロキン投与群はLancet報告を受けて停止されましたが、幸い再開の運びとなっています5）。Natureの調べによると、LancetもNEJMも査読結果がどのようなものだったかを示すつもりはなく秘密としています。そんなことでは、情報源を出さなかったSurgisphere社と変わりないではないかと思われても仕方ないかもしれません。　LancetやNEJMは著者等の撤回声明を掲載するのみで、何ら自省も反省も示していないが、出版までの手続きで何がまずかったのかを自問してみせるべきだったとミネソタ大学の倫理学者Leigh Turner氏はScienceに話しています。英国の医学研究信頼性支持団体Reproducibility Networkを率いるChis Chambers氏も同じ考えで、両誌は自ら主張するように再現性と完全性を大事と思うならば、出版に至るまでのやり取りをいますぐに第三者に調査してもらう必要があると言っています。参考1）Ledford H, Van Noorden R.Nature.2020 Jun 5. [Epub ahead of print]2）No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 / RECOVERY3）Ivermectin and COVID-19: How a Flawed Database Shaped the Pandemic Response of Several Latin-American Countries / Barcelona Institute for Global Health4）Two elite medical journals retract coronavirus papers over data integrity questions / Science5）AustralaSian COVID-19 Trial to proceed with hydroxychloroquine arm

　高齢者におけるpolypharmacy（多剤併用）が社会問題化している。確かに高齢者では複数の疾患が多くなり薬剤数が増えることはある程度やむを得ないかもしれない。しかし効果のない薬を漫然と処方することはぜひ避けなければならない。　英国から発表されたOPTIMISE研究は臨床に即した重要な論文である。　収縮期血圧が150mmHg未満で2種類以上の降圧薬を服用している80歳以上の症例（平均84.8歳）を、1種類降圧薬を減らす群（介入群）282例と従来どおりの治療群（対照群）に非盲検化にランダム化して12週後の血圧に差がないことを確認する非劣性試験である。　その結果、12週後の収縮期血圧が150mmHg未満を維持していた症例は、介入群86.4％、対照群87.7％で両群に有意差はなかった。　つまり1剤降圧薬を減らしても血圧は上がってこなかったということであり、無駄な降圧薬が処方されていたという訳である。　この結果はしばしば経験するところであり、当に我が意を得たりというところである　白衣高血圧は降圧薬の影響を受けにくいため、高齢者の研究では白衣高血圧の除外は必須である。その対策として、この研究ではBpTRUという自動血圧測定器を用いている。この機器は最初の1回だけ医療スタッフがボタンを押して血圧を測定するが、その後スタッフがいなくなっても1分おきに最低でも5分間自動的に血圧測定を行うことで“白衣効果”を除外する工夫をしている。　もう一つの可能性としては、両群とも降圧薬として、ACE阻害薬またはARBが84％に処方され、Ca拮抗薬も70％近く処方されているところから、ACE阻害薬/ARBとCa拮抗薬の併用が多かったことがわかる。　高齢者では、低レニンがほとんどでありACE阻害薬/ARBの降圧効果はCa拮抗薬に比べるとはるかに弱い。最強のARBと販売企業が宣伝するアジルサルタン（商品名アジルバ）とCa拮抗薬を1対1で比較したACS 1研究（Hypertension2015:65:729)の結果をみると一目瞭然である。　Ca拮抗薬とARBの併用はわが国でも非常に多いが、高齢者でもARBを除いてみても血圧は上昇してこない場合がほとんどであり、この研究はその臨床経験を裏付けるものである。　ただしこの研究に参加した高齢者は、英国のGP（総合医）が薬を減らしても問題がないと考えた症例のみが選ばれており、当然心不全、心筋梗塞、脳卒中既往などのリスクの高い症例は含まれていないことには注意が必要である。

　2種類以上の降圧薬を服用し、収縮期血圧値が150mmHg未満の80歳以上の高齢患者について、医師が判断のうえで降圧薬を1種類減らしても通常どおりの治療を続けた患者と比べて、12週後の血圧コントロールに関して非劣性であることが示された。英国・オックスフォード大学のJames P. Sheppard氏らが、英国69ヵ所のプライマリケア診療所を通じ、569例を対象に行った試験で明らかにした。多剤併用および複数疾患が並存する高齢者に対して、治療継続のベネフィットが有害性に勝らない場合は、降圧薬の処方を見直すことが推奨されている。著者は、「今回の結果は、高血圧の高齢者患者集団において、降圧薬の減薬が血圧コントロールに実質的な影響はもたらさないことを示すものであった。なおさらなる研究を行い、長期的な臨床アウトカムを明らかにする必要はある」とまとめている。JAMA誌2020年5月26日号掲載の報告。高齢患者の12週後の収縮期血圧値150mmHg未満の割合を比較　研究グループは、降圧薬の減薬が、収縮期血圧コントロールや有害イベント発生の有意な変化をもたらす可能性はあるのかないのかを明らかにするため、2017年4月～2018年9月にかけて、英国69ヵ所のプライマリケア診療所を通じ、569例の患者を対象に、無作為化非盲検・非劣性試験「OPTIMISE」（The Optimising Treatment for Mild Systolic Hypertension in the Elderly）を開始し、2019年1月まで追跡した。　被験者は、収縮期血圧値が150mmHg未満で、2種以上の降圧薬を服用しており、プライマリケア医が降圧薬の減薬について適切と判断した80歳以上の高血圧の高齢患者だった。　被験者を無作為に1対1の割合で2群に分け、一方の群については1種類の降圧薬服用を中止とした（減薬群282例）。もう一方の群では、降圧薬の減薬を義務付けずに通常のケアを行った（通常ケア群287例）。　主要アウトカムは、12週時点で収縮期血圧値が150mmHg未満の被験者の割合とした。事前に規定した非劣性マージンは、相対リスク（RR）が0.90。副次アウトカムは、減薬を維持した被験者の割合、血圧値や虚弱の程度、QOL、有害イベント、重篤有害イベントの差などだった。高血圧の高齢患者の減薬群86.4％は通常ケア群87.7％と同等　被験者である569例の高血圧の高齢患者の平均年齢は84.8歳、女性は48.5％（276例）で、ベースラインで処方されていた降圧薬数の中央値は2種だった。試験を完了したのは、534例（93.8％）だった（減薬群265例、通常ケア群269例）。　12週時点で収縮期血圧が150mmHg未満だった被験者の割合は、通常ケア群87.7％（236例）に対して、減薬群は86.4％（229例）だった。補正後RRは0.98（97.5％片側信頼区間[CI]：0.92～∞）で、減薬群の非劣性が確認された。また、副次アウトカムについて、7つのうち5つで有意差は示されなかった。　減薬群において、12週時点で降圧薬の減数が維持されていた被験者は、187例（66.3％）だった。ベースラインから12週までの収縮期血圧値の平均変化値は、減薬群が通常ケア群に比べ3.4mmHg（95％CI：1.1～5.8）上回っていた。　1件以上の重篤有害事象の発生は、減薬群12例（4.3％）、通常ケア群7例（2.4％）で認められた（補正後RR：1.72、95％CI：0.7～4.3）。

　スペイン・University Hospital Principe de AsturiasのFrancisco J de Abajo氏らは、マドリード市内の7つの病院で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者の調査「MED-ACE2-COVID19研究」を行い、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）阻害薬は他の降圧薬に比べ、致死的な患者や集中治療室（ICU）入室を含む入院を要する患者を増加させていないことを明らかにした。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2020年5月14日号に掲載された。RAAS阻害薬が、COVID-19を重症化する可能性が懸念されているが、疫学的なエビデンスは示されていなかった。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、そのスパイクタンパク質の受容体としてアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を利用して細胞内に侵入し、複製する。RAAS阻害薬はACE2の発現を増加させるとする動物実験の報告があり、COVID-19の重症化を招く可能性が示唆されている。一方で、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）は、アンジオテンシンIIによる肺損傷を抑制する可能性があるため、予防手段または治療薬としての使用を提唱する研究者もいる。また、RAAS阻害薬は、高血圧や心不全、糖尿病の腎合併症などに広く使用されており、中止すると有害な影響をもたらす可能性があるため、学会や医薬品規制当局は、確実なエビデンスが得られるまでは中止しないよう勧告している。他の降圧薬と入院リスクを比較する症例集団研究　研究グループは、COVID-19患者において、RAAS阻害薬と他の降圧薬による入院リスクを比較する目的で、薬剤疫学的な症例集団研究を実施した（スペイン・Instituto de Salud Carlos IIIの助成による）。　2020年3月1日～24日の期間に、マドリード市内の7つの病院から、PCR検査でCOVID-19と確定診断され、入院を要すると判定された18歳以上の患者を連続的に抽出し、症例群とした。対照群として、スペインの医療データベースであるBase de datos para la Investigacion Farmacoepidemiologica en Atencion Primaria（BIFAP）から、症例群と年齢、性別、地域（マドリード市）、インデックス入院の月日をマッチさせて、1例につき10例の患者を無作為に抽出した。　RAAS阻害薬には、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、ARB、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害薬が含まれた（単剤、他剤との併用）。他の降圧薬は、カルシウム拮抗薬、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬であった（単剤、RAAS阻害薬以外の他剤との併用）。　症例群と対照群の電子カルテから、インデックス入院日の前月までの併存疾患と処方薬に関する情報を収集した。主要アウトカムは、COVID-19患者の入院とした。重症度にかかわらず、入院リスクに影響はない　症例群1,139例と、マッチさせた対照群1万1,390例のデータを収集した。年齢（両群とも、平均年齢69.1［SD 15.4］歳）と性別（両群とも、女性39.0％）はマッチしていたが、心血管疾患（虚血性心疾患、脳血管障害、心不全、心房細動、血栓塞栓性疾患）の既往（オッズ比[OR]：1.98、95％信頼区間[CI]：1.62～2.41）と、心血管リスク因子（高血圧、脂質異常症、糖尿病、慢性腎不全）（1.46、1.23～1.73）を有する患者の割合が、対照群に比べ症例群で有意に高かった。　RAAS阻害薬の使用者では、他の降圧薬の使用者と比較して、入院を要するCOVID-19のリスクに有意な差は認められなかった（補正後OR：0.94、95％CI：0.77～1.15）。また、ACE阻害薬（0.80、0.64～1.00）およびARB（1.10、0.88～1.37）のいずれでも、他の降圧薬に比べ、入院を要するCOVID-19の有意な増加はみられなかった。これらの薬剤は、単剤および他剤との併用でも、入院リスクに有意な影響はなかった。　性別、年齢別（＜70歳vs.≧70歳）、高血圧の有無、心血管疾患の既往、心血管リスク因子に関しては、他の降圧薬と比較して、RAAS阻害薬の使用による入院を要するCOVID-19のリスクに有意な交互作用は確認されなかった。一方、RAAS阻害薬を使用している糖尿病患者では、入院を要するCOVID-19患者が少なかった（補正後OR：0.53、95％CI：0.34～0.80、交互作用検定のp＝0.004）。　COVID-19の重症度を最重症（死亡、ICU入室）と、低重症（最重症以外のすべての入院患者）に分けた。いずれの重症度でも、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、ARBは、他の降圧薬と比較して、入院を要するCOVID-19のリスクに有意な差はなかった。　これらの結果を踏まえて著者は、「RAAS阻害薬は安全であり、COVID-19の重症化を予防する目的で投与を中止すべきではない」と指摘している。

　降圧薬を服用し血圧を下げることと、認知症や認知機能障害の発生リスクの有意な低下が関連していることが明らかにされた。アイルランド・Galway国立大学・Saolta大学病院グループのDiarmaid Hughes氏らが、無作為化比較試験14件・被験者総数9万6,158例を対象にしたシステマティック・レビューとメタ解析の結果で、JAMA誌2020年5月19日号で発表した。これまで、認知症や認知機能障害に対する降圧の予防的効果は不明であった。システマティック・レビューとメタ解析で認知症・認知機能障害のリスクを検証　研究グループは、PubMed、EMBASE、CENTRALにおいて、血圧低下と認知機能アウトカムの関連を検証した2019年12月31日までに発表された無作為化比較試験を検索し、システマティック・レビューとメタ解析を行った。　対象とした試験では、対照群に対してはプラセボや別の降圧薬を投与、またはより高い血圧目標値を設定されていた。研究者2人がそれぞれデータを検証して抽出。ランダム効果メタ解析モデルを用いて、統合治療効果と信頼区間（CI）を算出し評価した。　主要アウトカムは、認知症または認知機能障害とし、副次アウトカムは、認知機能低下、認知試験スコアの変化とした。14試験9万6,158例を包含、追跡期間は平均4.1年　適格条件を満たした無作為化比較試験は14件で、被験者総数は9万6,158例だった。被験者の平均年令は69（SD 5.4）歳、また女性は42.2％（4万617例）、平均収縮期血圧値は154（SD 14.9）mmHg、平均拡張期血圧値は83.3（SD 9.9）mmHgであり、平均追跡期間は49.2ヵ月だった。　14試験のうち、認知症発生率または認知症・認知機能障害発生率を報告した12試験（被験者総数9万2,135例、追跡期間平均4.1年）を包含し、主要アウトカムに関するメタ解析を行った。副次的アウトカムの認知機能低下を報告した試験は8件、認知試験スコアの変化も8件が報告されていてそれぞれ解析を行った。　認知症や認知機能障害の発生リスクは、対照群7.5％に対し、降圧群は7.0％と有意なリスク低下が認められた（オッズ比[OR]：0.93［95％CI：0.88～0.98］、絶対リスク低下：0.39％［95％CI：0.09～0.68］、I2＝0.0％）。　認知機能低下発生率について報告した8試験（追跡期間平均4.1年）の解析では、対照群21.1％に対し、降圧群は20.2％と有意なリスク低下が認められた（OR：0.93［95％CI：0.88～0.99］、絶対リスク低下：0.71％［95％CI：0.19～1.2］、I2＝36.1％）。　なお降圧と認知試験スコアの変化には、有意な関連は認められなかった。

　2020年初頭より長らく続いたCOVID-19の感染拡大と、それに伴う外出自粛や制限が相次いで緩和され、非常時から通常時へと戻る兆しが見え始めた。しかしながら、今後はCOVID-19を包含しながらの“新たな日常”となることは間違いない。そうしたCOVID-19を念頭に置いた高血圧診療をどう進めるべきかについて指針を示すべく、日本高血圧学会（理事長：伊藤 裕）はこのほど、各領域のスペシャリストによる解説動画コンテンツを作成1）。5月22日よりYouTubeの学会公式チャンネルで公開している。同学会では、これに先立って高血圧治療を受ける患者向けの動画コンテンツを公開しており、今回新たに追加された全10本はいずれも医師をはじめとする医療従事者向けの内容。　詳しい動画コンテンツのラインナップは以下のとおり。＜パンデミックと高血圧診療＞1．COVID-19到来と日本高血圧医療のNew Normal　　解説：伊藤 裕氏（日本高血圧学会理事長、慶應義塾大学腎臓内分泌代謝内科教授）2．高血圧はCOVID-19の感染・重症化のリスク要因か？　　解説：三浦 克之氏（滋賀医科大学公衆衛生学部門教授）3．降圧薬とCOVID-19：RAS阻害薬は是か非か？　　解説：甲斐 久史氏（久留米大学医学部教授）4．COVID-19パンデミック下での減塩の重要性とその指導法　　解説：日下 美穂氏（日下医院院長）＜パンデミックと高血圧性臓器障害：メカニズムと診療のポイント＞5．COVID-19と血栓症・脳卒中　　解説：豊田 一則氏（国立循環器病研究センター副院長）6．COVID-19と心臓病　　解説：大西 勝也氏（大西内科ハートクリニック院長）7．COVID-19と腎臓病：CKDと急性腎障害（AKI）　　解説：向山 政志氏（熊本大学大学院生命科学研究部腎臓内科学教授）＜パンデミック下における実地医家の役割＞8．COVID-19と実地診療　　解説：勝谷 友宏氏（勝谷医院院長、大阪大学大学院臨床遺伝子治療学招聘教授）9．New Normal時代に向けてのかかりつけ医の役割　　解説：宮川 政昭氏（医療法人社団愛政会宮川内科小児科医院院長）10. COVID-19パンデミック下での医療対策：日本医師会の取り組み　　解説：羽鳥 裕氏（日本医師会常任理事）

はじめに　COVID-19発生から半年近くが過ぎようとしている。しかし、まだまだ収束そして終息にも時間を要する。COVID-19では肺炎に加え、脳心血管疾患、血栓症など生命に影響する重大な合併症を発生する。そうした合併症は、高齢者や脳心血管疾患・悪性疾患など基礎疾患を有する症例で多い。ゆえに、そうした症例における合併症発生予防に細心の注意を払う必要がある。中国では高血圧症例でCOVID-19症例の予後が不良であることが報告された1）。SARS-CoV-2ウイルスの細胞内侵入にはangiotensin converting enzyme 2（ACE2）が重要な役割を果たす。このため、renin-angiotensin系に影響する降圧薬ACE inhibitor（ACEi）やangiotensin II receptor blocker（ARB）がACE2発現に影響し、ウイルス侵入を増悪させることが懸念されていた。しかし、懸念はあくまで仮説であり、3月13日発表の欧州高血圧学会Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockersでは、同危険性の十分な根拠がないため両降圧薬のむやみな中止・変更は控えるように推奨された。今回の知見　2019年12月から2020年3月の期間で、欧州、北米、アジアで計169の病院にCOVID-19で入院した8,910例を対象とした多施設共同登録研究が実施された2）。＃COVID-19の診断：咽頭ぬぐい液のPCR検査で感染を診断＃解析方法：入院後転帰の院内死亡例と生存例で降圧薬処方内容を含む臨床背景を比較＃結果とコメント：生存例（8,395例、平均年齢49歳）、院内死亡例（515例、平均年齢56歳）であり、院内死亡例は高齢で男性が有意に多かった。また、これまでの報告と同様、院内死亡例で冠動脈疾患、心不全、不整脈（心疾患の院内死亡のODDS比は約2倍）、糖尿病、脂質異常症、慢性閉塞性肺疾患（院内死亡のODDS比は約3倍）、現在喫煙の合併比率が有意に高かった（脳卒中に関しては評価されていない）。本検討では、高血圧合併頻度は生存例（2,216/8,395例：26.4％）と院内死亡例（130/515例：25.2％）で有意な差を示さなかった。これは上述の中国の報告1）と異なる結果である。そしてACEiおよびARBの処方率は、生存例｛ACEi（754/8,395例：9％）、ARB（518/8,395例：6.2％）｝、院内死亡例｛ACEi（16/515例：3.1％）、ARB（38/515例：7.4％）｝であり、ARB処方頻度は両群に差はなく、ACEiはむしろ生存例での処方頻度が高かった。　本試験は、短期間の登録研究であり、すでにCOVID-19の症例である。ゆえに、COVID-19がすでに診断されている症例では、感染に関連する病態増悪を懸念してACEi・ARBの他の降圧薬への変更は必要ないことが支持される。同様の結果はイタリアからも報告されている3）。今回の研究では、ACEiおよびARBのCOVID-19の易感染性については検証されていない。しかし、同イタリアの研究では両降圧薬が易感染性にも影響しない可能性を報告している3）。　中国と欧米では蔓延するSARS-CoV-2ウイルスの亜型が異なる。この差異が高血圧合併の感染性への影響に関連した可能性は否定できない。ゆえに、今後、武漢株での感染例においても高血圧合併の有無および降圧薬の予後への影響について検証する必要がある。追記：ACE2について　SARS-CoV-2ウイルスは細胞表面の受容体ACE2を介して細胞内に取り込まれる。ACE2は、膜内存在性蛋白で気管支、肺、心臓、腎臓、消化器等の多くの組織に発現している。ACE2はACE（angiotensin Iからangiotensin IIへ変換する酵素）と構造が類似しているが、別の作用を有し、angiotensin IIからangiotensin-(1-7)への変換を行う。このangiotensin 1-7は降圧や心血管保護作用を有すると考えられている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者が重症化するリスク、あるいはCOVID-19陽性となるリスクの増加と、降圧薬の一般的な5クラスの薬剤との関連は確認されなかった。米国・ニューヨーク大学のHarmony R. Reynolds氏らが、ニューヨーク市の大規模コホートにおいて、降圧薬の使用とCOVID-19陽性の可能性ならびにCOVID-19重症化の可能性との関連性を評価した観察研究の結果を報告した。COVID-19患者では、このウイルス受容体がアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）であることから、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）に作用する薬剤の使用に関連するリスク増加の可能性が懸念されていた。NEJM誌オンライン版2020年5月1日号掲載の報告。患者1万2,594例について、降圧薬とCOVID-19陽性および重症化との関連を解析　研究グループは、ニューヨーク大学の電子カルテを用い、2020年3月1日～4月15日にCOVID-19の検査結果が記録された全患者1万2,594例を特定し検討を行った。　ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、Ca拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬の治療歴と、COVID-19検査の陽性/陰性の可能性、ならびに陽性と判定された患者における重症化（集中治療室への入室、非侵襲的/侵襲的人工呼吸器の使用または死亡と定義）の可能性との関連を評価した。　解析はベイズ法を用い、上記降圧薬による治療歴がある患者と未治療患者のアウトカムを、投与された薬剤クラスについて傾向スコアマッチング後に、全体および高血圧症患者とで比較した。事前に、10ポイント以上の差を重要な差と定義した。陽性率は全体46.8％／高血圧患者34.6％、重症化率17.0％／24.6％　COVID-19の検査を受けた1万2,594例中5,894例（46.8％）が陽性で、このうち重症化したのは1,002例（17.0％）であった。高血圧症の既往歴を有する患者は4,357例（34.6％）で、うち2,573例（59.1％）が陽性、さらにこのうち634例（24.6％）が重症化した。　薬剤のクラスとCOVID-19陽性率増加との間に、関連性は確認されなかった。また、検討した薬剤のいずれも、陽性患者における重症化リスクの重要な増加と関連がなかった。　なお著者は、COVID-19検査の診断特性の多様性、検査の真の感度が不明なままであること、COVID-19の重症例の割合が過大評価されている可能性などを挙げ、本研究の結果は限定的であるとしている。

原著論文Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19　COVID-19は、新興感染症であり、科学的な解明が不十分である。これまでの報告から、致死的な重症例から、軽症例・無症候例まで、幅広い臨床像を呈することがわかっており、重症化に関わる条件に注目が集まっている1,2）。中国からの報告により、疾病を有する高齢者、なかでも高血圧を有する高齢者が多く重篤化する可能性が指摘された3,4）。　SARS-CoV-2の類縁であるSARS-CoVは、SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome）の原因ウイルスである。標的である肺胞上皮細胞に感染する際に、細胞表面にあるACE2（アンジオテンシン変換酵素2）を受容体として、ウイルス表面のスパイク蛋白と結合する。ACE2と結合したスパイク蛋白は、細胞表面の膜貫通型セリン・プロテアーゼであるTMPRSS2などにより切断され、標的細胞の細胞膜と融合することで細胞内に侵入することが知られている（『感染の成立』）5,6）。SARS-CoV-2の感染症であるCOVID-19でも、同様の機序が想定されている。　降圧薬（ACE阻害薬、ARB）の使用とCOVID-19との関係が注目されており、Vaduganathanらの手による、Special ReportがNEJM誌に掲載された7）。ACE2がSARS-CoV-2の感染の成立に重要な働きを有していることから、高齢者・高血圧患者におけるACE阻害薬、ARBの使用と、感染の重篤化との間に因果関係があるのではないかという疑問があがった。有効な治療法が確立していない現在、既存の蛋白分解酵素阻害薬である、ナファモスタット、カモスタットの、TMPRSS2の阻害作用により、SARS-CoV-2の感染を抑制する可能性があると報告されたことも、既存薬であるRA系阻害薬とCOVID-19との関連が注目された一因であろう8,9）。　図のように、ACE2はAng（1-7）-Mas受容体系に関与していると考えられており、ACE2の活性化はアンジオテンシンIIの働きに拮抗・相殺する作用であり、生体にとって好ましいとされている10）。ACE2が、SARS-CoV-2の感染の成立に重大な働きをすることから、直接的にCOVID-19の発症に関わっている可能性がある。ACE2活性の亢進や抑制が、COVID-19の発症・重篤化に関係しているのであれば、RA系阻害薬の内服によるACE2活性の変化によって、予後が決定される可能性がある。（原図：石上 友章氏）　個々の研究に目をやると、SARS-CoVによる重症肺炎が、ロサルタンの投与で軽快すると報告されている5）。またオルメサルタンには、ACE2活性化作用を介して、Ang II→Ang（1-7）への変換を促進し臓器保護作用があると報告されているが11）、いずれもげっ歯類を対象にした動物実験であり、ヒトではっきりと証明された報告はない。したがって、米国・欧州の主要な学会のポジション・ステートメントは、RA系阻害薬使用とCOVID-19との間の相関には否定的で、RA系阻害薬の内服の継続を推奨している。（https://www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-covid-19/ほか）　ARB（ロサルタン）ならびに、ACE2賦活薬（APN01：recombinant human soluble ACE2）を使った、臨床研究（NCT00886353、NCT04311177、NCT04312009）が計画されている。ヒトでのPOCがとれるか否かで、今回の降ってわいたような疑問への回答を得られることが期待される。References1）Bouadma L, et al. Intensive Care Med. 2020;46:579-582.2）Wu Z, et al. JAMA. 2020 Feb 24. [Epub ahead of print]3）Zhou F, et al. Lancet. 2020;395:1054-1062.4）Pan X, et al. Lancet Infect Dis. 2020;20:410-411.5）Kuba K, et al. Nat Med. 2005;11:875-879.6）Imai Y, et al. Circ J. 2010;74:405-410.7）Vaduganathan M, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 30. [Epub ahead of print]8）Yamamoto M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:6532-6539.9）Hoffmann M, et al. Cell. 2020;181:271-280.e8.10）Ishigami T, et al. Hypertens Res. 2006;29:837-838.11）Agata J, et al. Hypertens Res. 2006;29:865-874.

　降圧薬治療を受けていない高血圧患者の治療において、カテーテルを用いた腎神経焼灼術（腎デナベーション）は偽手術と比較して、優れた降圧効果をもたらし、安全性も良好であることが、ドイツ・ザールラント大学のMichael Bohm氏らの検討（SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal試験）で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2020年3月29日号に掲載された。カテーテルを用いた腎デナベーションは、腎神経の焼灼を介して交感神経活性を抑制することで血圧を低下させる治療法。初期の概念実証研究では降圧効果が観察されているが、血圧がコントロールされていない患者を対象とした無作為化偽対照比較試験では、ベースラインに比べ有意な降圧効果を認めたものの、対照との間には差がなかったと報告されている。3ヵ月後の収縮期血圧を比較する無作為化試験　本研究は、日本を含む9ヵ国44施設が参加した単盲検無作為化偽対照比較試験であり、2015年6月～2019年10月の期間に患者登録が行われた（Medtronicの助成による）。　対象は、年齢20～80歳、診察室収縮期血圧が150～＜180mmHg、診察室拡張期血圧が≧90mmHgであり、自由行動下血圧測定で24時間の収縮期血圧の平均値が140～＜170mmHgの高血圧患者であった。無作為化の前に、降圧薬の投与を受けていた患者は中止するよう求められた。被験者は、腎デナベーションまたは偽手術を受ける群（対照群）に無作為に割り付けられた。　解析にはベイズ法による研究デザインを用い、今回の試験のデータ（251例）と以前の無作為化パイロット試験（80例）のデータを統合した。　有効性の主要エンドポイントは、ベースラインから3ヵ月までの、ベースライン値で補正した24時間収縮期血圧の変化とした。有効性の副次エンドポイントは、同期間のベースライン値で補正した診察室収縮期血圧の変化であった。頻度論的解析でも同様の結果　解析の対象となった331例は、腎デナベーション群が166例（平均年齢52.4［SD 10.9］歳、女性36％）、対照群は165例（52.6［10.4］歳、32％）であった。　ベースラインから3ヵ月後の24時間収縮期血圧の変化の差には、両群間に有意差が認められ、優越性の事後確率は0.999を超えており、群間差は－3.9mmHg（ベイズ95％確信区間[BCI]：－6.2～－1.6）であった。　また、ベースラインから3ヵ月後の診察室収縮期血圧の変化の差にも、両群間に有意差がみられ、エンドポイントは満たされ（群間差：－6.5mmHg、95％BCI：－9.6～－3.5）、優越性の事後確率は0.999を上回った。　一方、共分散分析（ANCOVA）で補正した頻度論的解析でも、血圧の変化はベイズ法の結果とほぼ同様であり、24時間収縮期血圧の変化の群間差は－4.0mmHg（95％信頼区間[CI]：－6.2～－1.8、p＝0.0005）、診察室収縮期血圧の変化の群間差は－6.6mmHg（－9.6～－3.5、p＜0.0001）であった。　平均24時間血圧測定では、3ヵ月間で、腎デナベーション群は収縮期血圧が24時間を通じて一貫性をもって低下した。すなわち、夜間（22～7時）の平均収縮期血圧はベースラインの143（SD 10）mmHgから3ヵ月後には138（13）mmHgへ低下し（p＜0.0001）、日中（7～22時）の平均収縮期血圧は156（9）mmHgから151（12）mmHgへと低下した（p＜0.0001）。拡張期血圧についても同様の結果であった。一方、対照群では、このような血圧の有意な変化はみられなかった。　3ヵ月間で、安全性関連の重大イベントが両群で1例ずつ発生したが（腎デナベーション群：高血圧クリーゼ/緊急症による入院、対照群：新規脳卒中）、デバイス関連および手技関連の重大なイベントは認められなかった。　著者は、「本試験と対をなす進行中の試験（NCT02439749）では、降圧薬の投与を受けている患者における安全性と有効性を評価する予定である」としている。