透析皮膚掻痒症は50～90％の例に認められると報告され、程度が強いものは睡眠障害などで患者のADLを著しく低下させる。従来の対処法には皮膚の保湿や抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬などがあるが、効果は限定的で満足な治療効果は得られていないのが現状である。また、腎不全そのものの病態、すなわち尿毒症物質やCa、Pの沈着などの機序も加味することから重症で難治性の症例が多い。　掻痒の機序の一部は内因性オピオイドのβ-エンドルフィンによるμ受容体の活性化であるが、κ受容体がこの作用に拮抗し掻痒を抑制する。このたび報告されたdifelikefalinは選択的κ受容体作動薬である。有効性や有害事象は11月21日配信のジャーナル四天王の記事のとおりである。ただし、週3回透析終了後の回路からの静注で使用するので、腹膜透析患者や保存期腎不全患者には適応しにくい。保存期腎不全でも15～49％に難治性の掻痒症が見られると報告されている。difelikefalinの経口薬が保存期腎不全を対象に、現在第II相で試験が行われているようだ。末梢のκ受容体への選択性が高く、中枢性の幻覚や身体違和感などは見られていないとのことで安全性も高い。　ただし、わが国には10年以上前から同一機序のナルフラフィンが透析患者で保険適応があり、1割以上の症例で使用されている。使用が認められているのがわが国と韓国だけのようであり、その分わが国では有利な状況である。ナルフラフィンの有効率は63.5％という報告があるが、プラセボ対照無作為化二重盲検試験ではなく、しかも評価法も違うことからdifelikefalinと単純に比較はできない。また、わが国の透析患者は透析期間が長く、高齢者が多いことから欧米の透析患者とは病状が異なる。difelikefalinについては、わが国での臨床試験が必要と考えられる。また、いずれの薬剤も現時点では保存期腎不全には使用できない。保存期腎不全での適応に関する試験が行われ、保存期腎不全患者にも恩恵をもたらすことを切に願う。

第15回　高齢糖尿病患者の高血圧、どこまで厳格に管理する？Q1 やや高め？厳密？高齢糖尿病患者での降圧目標の目安日本高血圧学会は、5年ぶりの改訂となる「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」を2019年4月に発表しました1）。その中で後期高齢者（75歳以上）の降圧目標は、従来の150/90mmHg未満から140/90mmHg未満に引き下げられています。また、忍容性があれば個人の症状や検査所見の変化に注意しながら、最終的には130/80mmHg未満を目標に治療することを求めています。さまざまな介入試験のメタ解析の評価・検討が行われた結果、高齢者においても高血圧治療によって心血管イベントや脳卒中イベントリスクが有意に低くなり、予後の改善が見込めると示唆されたためです。一方、糖尿病合併患者や蛋白尿陽性の慢性腎臓病（CKD）患者の降圧目標は、従来の130/80mmHg未満（家庭血圧では125/75mmHg未満）に据え置かれました。血圧が140/90mmHg以上を示した場合には、ただちに降圧薬を開始するとなっています（図）。欧米のガイドラインでは、糖尿病を合併した患者の場合、降圧目標は「140/80mmHg未満」や「140/85mmHg未満」と、比較的緩やかに設定されています2,3）。しかし日本では厳格な管理目標を維持することになりました。その理由の1つは、ACCORD-BP試験において厳格降圧群（目標収縮期血圧120mmHg未満）では通常降圧群（140mmHg未満）に比べて脳卒中が41％有意に減少したと報告されたためです4）。日本では欧米と比較して脳卒中の発症率が高いことから、脳卒中の発症予防に重きを置いた降圧目標を設定すべきと考えられ、「130/80mmHg未満」とされたのです。なお、JSH2019で設定された降圧目標は年齢と合併症に基づいて決められているため、降圧目標の設定基準を複数持つ状態が生じます。たとえば、75歳以上の高齢糖尿病患者の場合、糖尿病患者としてみると130/80mmHg未満ですが、後期高齢者としてみると140/90mmHg未満となり、2つの降圧目標が出来てしまいます。このように年齢と合併症の存在によって降圧目標が異なる場合、忍容性があれば130/80mmHg未満を目指すとされました。ただし高齢者では極端な降圧により臓器への血流障害を来す可能性も危惧されます。そのため、まずは140/90mmHgを目指し、達成できればその後緩徐に130/80mmHg未満を目指していけば良いと思われます。Q2 目標値にいかないことが多い･･･強化のタイミングや注意点は？糖尿病に合併した高血圧の降圧療法での第一選択は、微量アルブミン尿またはタンパク尿がある場合にはARBやACE阻害薬を考慮し、それ以外ではARB、ACE阻害薬、カルシウム拮抗薬、少量のサイアザイド系利尿薬が推奨されています5）。高齢糖尿病患者さんでは腎機能障害を呈していることが多く、ARBやACE阻害薬のみでは十分な降圧効果が得られないこともあります。Ca拮抗薬や利尿薬等を併用したり用量を増加したりして血圧をコントロールします。この場合、多剤併用に至り、服薬管理が困難になることもありますので、薬物療法の単純化を行う必要があります。薬物療法の単純化には、1）1日1回の薬剤に変更して服薬回数を減らす2）薬剤を一包化して服薬を単純化する3）服薬管理の比較的簡単な合剤を使用して調整するなどの対策も有効です。高血圧症の多くは自覚症状がないため、治療に積極的になれないことが服薬管理困難の一因と思われます。ただし、高血圧を有する糖尿病患者では動脈硬化が進行しやすくなります。UKPDSの結果では、糖尿病患者において通常の血圧コントロール（154/87mmHg以下を目標）を行った群と、厳格な血圧コントロール（144/82mmHg以下を目標）を行った群で比較すると、厳格な血圧コントロールを行った群の方が糖尿病合併症発症リスクの有意な減少を認めました6）。患者さんは「透析はしたくない」等、腎障害に対して危機感を抱く方が多いため、腎機能を保持するには血圧コントロールが重要であることを説明すると、服薬に理解を示される場合が多いです。高齢糖尿病患者さんでは、神経障害の進行に伴い起立性低血圧を来すことも珍しくありません。そのため、家庭での収縮期血圧は少なくとも100mmHg以上を維持している方が安全でしょう。さらに、めまいやふらつきの訴えが増える場合には、降圧薬の減量や中止にて対応した方がADLやQOLを維持できると考えられます。起立性低血圧について、患者さんや家族、介護スタッフには、「悪性の病態ではないこと」「注意によって予防可能であること」「転倒打撲のリスクの方が問題であること」を説明し、急激な体位変換や頭位変換を避けるよう指導します。排便後は深呼吸後に立ち上がること、めまいが強い場合には一度仰臥位に戻り、状態が安定してから緩徐に起き上がることなどを実行すると、起立性低血圧に伴う転倒予防に役立ちます。また、状態の改善には血糖コントロールが重要であることも理解していただくと良いでしょう。病態の原因について説明を行い、具体的な対策を指導することで、恐怖感が軽減され、適切に対応できるようになります。高血圧を合併する高齢糖尿病患者さんに食事療法を行う際は、厳格な塩分制限による食欲低下や低栄養に注意が必要です。そのため、まずは「現在の摂取量の8割程度の摂取にとどめる」といった実行可能な塩分制限から開始することが重要です。Q3 80代や90代の超高齢者でも同じように管理しますか？SPRINTのサブ解析では、75歳以上の高齢者において、収縮期血圧の目標を120mmHg未満とした方が、心血管疾患の発症率が低いことが示されました。また、フレイルの程度に関わらず積極的降圧治療が予後を改善させるとも報告しています7）。この研究では非糖尿病患者を対象としていますが、80代や90代の超高齢糖尿病患者においても、降圧が予後改善につながる可能性があります。ただし、寝たきりなど身体能力の極めて低下した高血圧患者に対しては、降圧療法による予後改善効果は示されておらず、逆に予後が悪化することも懸念されています。高度の認知症や身体機能低下を来している場合には、従来通り個別判断での対応が望ましいと考えられます。とくに新規に降圧薬を開始する場合には、通常の半量程度から開始し、数ヵ月かけて徐々に降圧を図るなど、柔軟性のある対応で臨むことが良いと思われます。高齢糖尿病患者では、降圧薬増量による他臓器への影響や経済的負担増も考慮する必要があります。家族や介護スタッフの協力が得られればより良い調整が期待できますが、難しい場合には服薬アドヒアランスを考慮し、一包化や合剤の使用も検討が必要です。認知症が強い場合には、薬剤師と連携を取り、服薬カレンダーの設置や服薬支援のロボットを導入することなども効果的です。しかし、90歳以上の超高齢糖尿病患者さんでもADLが自立しており、元気な方も増えています。加齢と共に個人差は大きくなるため、あまり年齢にこだわる必要はないと考えられます。JSH 2019でも、提示した降圧目標はすべての患者における降圧目標ということではないと強調されていました。ガイドラインや最近の大規模試験の結果などを参考にしながら、個別に降圧目標を設定し対応することが重要です。1）日本高血圧学会.高血圧治療ガイドライン2019.ライフサイエンス出版;2019.2）American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2013. Diabetes Care. 2013;36: S11-66.3）Mancia G, et al.The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension（ESH) and of the European. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Society of Cardiology （ESC）. J Hypertens. 2013;31:1281-1357.4）Cushman WC, et al. N Eng J Med. 2010;362:1575-1585.5）日本糖尿病学会. 糖尿病診療ガイドライン2019.南江堂,245-260, 2019.6）Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK prospective diabetes study group.BMJ.1998;317: 703-713.7）Williamson JD, et al. JAMA.315: 2673-2682, 2016.

　中等度～重度のかゆみを呈する透析患者において、κオピオイド選択的受容体作動薬difelikefalin投与を受けた患者は、プラセボ投与を受けた患者と比べて、12週後のかゆみの強度は有意に軽減し、かゆみに関連したQOLは有意に改善したことが示された。米国・Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/NorthwellのSteven Fishbane氏らによる、第III相の多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検試験「KALM-1」試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年11月8日号で発表された。difelikefalinまたはプラセボを週3回12週間静脈投与　試験は米国内56ヵ所で行われ、2018年2月～12月に登録された中等度～重度のかゆみを呈する透析患者378例を無作為に2群に分け、一方にはdifelikefalin（0.5μg/kg体重）を、もう一方にはプラセボを、それぞれ週3回12週間静脈投与した。　主要アウトカムは、かゆみのない状態を0、想像しうる最悪のかゆみを10とした24時間自己評価「WI-NRS」スコアで、ベースラインから12週後までに、週の平均値が3ポイント以上改善（低下）した患者の割合とした。　副次アウトカムは、かゆみに関連したQOLスコアのベースラインからの変化や、WI-NRSスコアが4ポイント以上改善した患者の割合、および安全性などだった。 difelikefalin群の51.9％でWI-NRSスコア3ポイント以上改善　12週後の週平均WI-NRSスコアが3ポイント以上改善した患者の割合は、プラセボ群30.9％（165例中51例）に対し、difelikefalin群は51.9％（158例中82例）だった。WI-NRSスコアが3ポイント以上改善した患者の帰属割合予測値は、それぞれ27.9％、49.1％でdifelikefalin群が有意に高率だった（p＜0.001）。　difelikefalin群は、5-DかゆみスケールおよびSkindex-10スケールで測定したかゆみに関連したQOLスコアについても、有意な改善が認められた。　WI-NRSスコアが4ポイント以上改善した患者の帰属割合予測値も、プラセボ群17.9％に対し、difelikefalin群は37.1％と有意に高率だった（p＜0.001）。　一方で、下痢やめまい、嘔吐の発現頻度が、プラセボ群よりもdifelikefalin群で高かった。

　低所得国も含めた世界の末期腎不全（ESKD）医療の現状には大きなばらつきがあることが、カナダ・アルバータ大学のAminu K. Bello氏らによる国際断面調査の結果、明らかにされた。ESKD有病率は800倍以上の差がみられ、腎代替療法（透析、移植）に公的資金が投じられている国は64％、透析が利用可能な国は100％であったが腹膜透析は76％であり、保存療法が利用可能な国は81％であることなどが示された（割合はそれぞれ各データが入手できた国を分母としたもの）。過去10年間で、腎疾患の世界的な疫学や経済的側面について大きく理解が進んでいる。とくに低・中所得国の急性腎障害（AKI）、慢性腎臓病（CKD）およびESKDの負荷に関するデータがより多く入手できるようになっているが、それらの疾患が人々の健康に大きな影響を及ぼすにもかかわらず、AKI、CKDは概して、国際・地域あるいは各国の慢性疾患コントロール戦略には含まれていないという。BMJ誌2019年10月31日号掲載の報告。182ヵ国対象に腎代替療法（透析、移植）と保存療法の供給能を調査　研究グループは、腎代替療法（透析、移植）と保存療法の世界的な供給能（利用可能性、アクセスのしやすさ、質、価格の手頃さ）を明らかにするため、2018年7月～9月に国際腎臓学会（ISN）を通じて182ヵ国の人々を対象とするサーベイを行った。サーベイの参加者は、ISNの10地域のボード（アフリカ、中央・東欧州、中南米、中東、北米、北東アジア、オセアニア・東南アジア、ロシアと旧ソ連諸国、南アジア、西欧州）を通じて、各国および地域のリーダーによって選定された主要なステークホルダー（各国の腎臓学会の代表、政策立案者、患者団体、基金、その他アドボカシーグループなど）であった。それぞれに、オンラインアンケートのポータルサイトアドレスを含む招待状を送付し、完全かつタイムリーな回答を確実なものとするため、サーベイ期間中にISNの各国・地域のリーダーが、eメールや電話で集中的フォローアップを行った。　主要評価項目は、腎代替療法と保存療法を構成する主要項目の、国家的な供給能の指標とした。資金提供、医療従事者、サービス供給、利用可能なテクノロジーに大きなばらつき　回答は、182ヵ国中160ヵ国（87.9％）から得られ、世界の人口の97.8％（75億130万人のうち73億3,850万人）が包含された。　腎代替療法と保存療法の供給能および構成項目（すなわち資金提供の仕組み、医療従事者、サービスの供給、利用可能なテクノロジー）には、大きなばらつきがみられた。　治療が行われているESKDの有病率に関する情報は、世界218ヵ国中91ヵ国（42％）について得られた。推定有病率は4～3,392例/100万人と800倍以上の差異があった。また、データを報告した国の中で、ルワンダのみが低所得国であった。アフリカ諸国でデータを報告したのは53ヵ国中5ヵ国（＜10％）であった。　159ヵ国中102ヵ国（64％）で、腎代替療法に公的資金が投じられていた。また、159ヵ国中68ヵ国（43％）はポイントオブケアの提供が無料だったが、34ヵ国（21％）は有料であった。　156ヵ国中、血液透析が利用可能と報告した国は156ヵ国（100％）であったが、腹膜透析は119ヵ国（76％）だった。また、腎移植は155ヵ国中114ヵ国（74％）が利用可能と報告した。一方で、保存療法は、154ヵ国中124ヵ国（81％）で利用可能だった。　世界の腎臓専門医数は、中央値9.96人/100万人で、国の所得レベルによってばらつきがみられた。100万人当たりで、最低所得国は0.04人、低・中所得国は5.0人、高・中所得国は13.5人、高所得国は26.5人などであった。　著者は、「これらの総合データは、低所得国を含む各国のESKD患者への最適なケアについて、供給能の現状を示すものである」と述べ、「ESKDの疾患負荷と腎代替療法および保存療法の供給能には大きなばらつきがあることが示された。また、それらが政策の影響を受けていることも判明した」とまとめている。

　今年ノーベル生理学・医学賞を受賞した「低酸素応答の仕組みの解明」の研究を基に、各社で低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）阻害薬の開発が進められている。その1つであるvadadustat（MT-6548）は、田辺三菱製薬がアケビア社から導入した1日1回経口投与のHIF-PH阻害薬で、今年7月に腎性貧血を適応症として厚生労働省に承認申請している。今月、ワシントンで開催された米国腎臓学会腎臓週間（11月5～10日）で、本剤の保存期および血液透析期の腎性貧血患者に対する国内第III相臨床試験の結果が発表された。vadadustatの有効性は保存期・血液透析期とも52週まで維持　発表された試験は、HIF-PH阻害薬のvadadustatを保存期の腎性貧血患者304例に52週間投与した無作為化非盲検実薬対照第III相試験と、血液透析中の腎性貧血患者323例に52週間投与した無作為化二重盲検実薬対照第III相試験で、対照はどちらも赤血球造血刺激因子製剤（ESA）のダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）製剤である。　両試験とも、20週および24週の平均ヘモグロビン濃度は、vadadustat群がダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）製剤群に対して非劣性を示した。さらに、24週以降52週までヘモグロビン濃度は安定して推移し、保存期および血液透析期の腎性貧血患者においてvadadustatの有効性が52週まで維持することが確認された。また、vadadustat群ではベースラインに対してヘプシジンの低下がみられ、鉄代謝を改善させることが示唆された。安全性については、これまで報告されているvadadustat の安全性プロファイルと大きく異なる傾向はみられなかった。

第14回　高齢糖尿病患者の動脈硬化、介入や治療強化のタイミングは？Q1 ABIだけで十分？ それとも他の検査も行うべき？頸動脈エコーや足関節上腕血圧比（ABI）は簡便であり、後述の通り冠動脈スクリーニングの意味もあるので、糖尿病の患者であれば一度は行っておくとよいと思います。頸動脈狭窄やABI低下はいずれも冠動脈疾患とよく合併します1)。頸動脈内膜剥離術（CEA）を行った頸動脈狭窄症例での冠動脈疾患合併は約40％みられるとの報告があります2)。ABI低下がなくても無症候頸動脈狭窄と冠動脈狭窄を呈する症例もあるので、やはり頸動脈エコーは行っておくべきでしょう。また頸動脈エコーを行うとQ2で述べる不安定プラークの有無を知ることができるので有意義です。Q2 頚動脈エコーの結果と治療法選択の判断について教えてくださいIMT肥厚がその後の心血管疾患の発症予測に使えることが知られていますが、軽度のIMT肥厚は糖尿病患者では高頻度で認められるため、これらの患者においては一般的な動脈硬化のリスク因子の介入を行っています。すなわち、禁煙の他、適切な血糖・血圧・脂質のコントロールです。この段階での抗血小板薬の投与は行いません。高度の肥厚があるものについては、冠動脈病変をスクリーニングしています（後述）。無症候頸動脈狭窄の患者への抗血小板薬の投与で、脳梗塞一次予防の介入エビデンスはありません。しかし観察研究では、≧50%あるいは≧70%狭窄のある患者で抗血小板薬投与が同側の脳卒中発症抑制に関連したという報告があり、2015年の脳卒中ガイドラインでも、中等度以上の無症候頸動脈狭窄では他の心血管疾患の併存や出血性合併症のリスクなどを総合的に評価した上で、必要に応じて抗血小板療法を考慮してよいとしています3)。われわれもこれに準じ、通常50%以上（NASCET法）の狭窄例では抗血小板薬を投与していることが多いです。一方、無症候頸動脈狭窄や高度のIMT肥厚は冠動脈疾患を合併していることが多いので、これらの症例では通常の12誘導心電図だけでなく、一度循環器内科を紹介し、心エコーの他、冠動脈CTや心筋シンチグラムなどを考慮しています（高齢者ではトレッドミルテストが困難なことが多いため）。2型糖尿病患者で冠動脈インターベンションやバイパス術を必要とするような、高度な冠動脈病変を伴う患者を検出するために適正なIMT最大値（Max IMT）のカットオフ値としては2.45mmという報告があり、参考になると思います4)。冠動脈病変が疑われれば、抗血小板薬（アスピリンやクロピドグレル）を投与する意義はさらに大きくなります。抗血小板薬による消化管出血リスクは年齢リスクとともに増加し、日本人では海外の報告より高いといわれます。胃十二指腸潰瘍の既往があるものや、NSAIDs投与中の患者ではとくに消化管出血に注意を払わなければなりません。冠動脈疾患をともなわない無症候頸動脈狭窄でとくに出血リスクが高いと考えられる症例には、患者に説明のうえ投与を行わないこともあります。あるいは出血リスクが低いといわれているシロスタゾールに変更することもありますが、頭痛や頻脈などの副作用がありえます。とくに頻脈には注意が必要で、うっ血性心不全患者には禁忌であり、冠動脈狭窄のある患者にも狭心症を起こすリスクがあることから慎重投与となっています。このため必ず冠動脈病変の評価を行ってから投与すべきと考えます。なお、すでに他の疾患で抗凝固薬を投与されているものでは、頸動脈狭窄に対しての抗血小板薬の投与は控えています。なお、無症候性の頸動脈狭窄が認知機能低下5)やフレイル6) に関連するという報告もみられます。これらの患者では認知機能やフレイルの評価を行っておくことが望ましいと考えられます。頚動脈エコー所見で低輝度のプラークは、粥腫に富んだ不安定プラークであり脳梗塞のリスクとなります7)。潰瘍形成や可動性のあるものもリスクが高いプラークです。このような不安定プラークが観察されれば、プラーク安定化作用のあるスタチンを積極的に投与しています。糖尿病治療薬については、頸動脈狭窄症のある患者に対し、とくに有効だというエビデンスをもつものはありません。SGLT2阻害薬は最近心血管イベントリスクを低下させるという報告がありますが、高齢者では脱水をきたすリスクがあるので、明らかな頸動脈狭窄症例には慎重に投与すべきと考えます。Q3 専門医への紹介のタイミングについて教えてください脳卒中ガイドラインでは高度無症候性狭窄の場合、CEAやその代替療法としての頸動脈ステント留置術（CAS）を考慮してよいとされています3)。脳神経外科に紹介し、手術になることは高齢者では少ないように思いますが、内科治療を十分行っていても狭窄が進展したり、不安定プラークが残存したりする症例などはCASを行うことが多くなっています。また、TIAなどの有症状症例で50%以上狭窄の症例では紹介しています。手術は高齢者のCEAやCASに熟練した施設で行うことが望まれます。最近、CEAやCASを行った症例において認知機能の改善が認められたという報告がみられており、エビデンスの蓄積が期待されます8)。末梢動脈疾患では跛行や安静時痛のある患者や、ABIの低下があり下肢造影CTを撮影して狭窄が疑われる場合に血管外科に紹介しています。腎機能が悪い患者については下肢動脈エコーや非造影MRAで代用することが多いですが、エコーは検査者の技量に左右されることが多く、またいずれの検査も造影CTよりは精度が劣ると考えられます。最近炭酸ガスを用い、造影剤を使用しない血管造影がありますが9) 、施行している施設は限られます。このような施設で検査を受けるか、透析導入のリスクを説明のうえ造影剤検査を行うか、しばらく内科治療で様子をみるかは、外科医と患者さんで相談のうえ、決めていただいています。 Q4 頚動脈エコー検査の頻度は？ 何歳まで検査を行うべき？頚動脈エコーのフォロー間隔についてのエビデンスはありませんが、われわれは通常1年に1回フォローしています。無症候の頸動脈狭窄や不安定プラークが出現した場合、内科治療の強化や冠動脈のスクリーニングの検討が必要と考えますので、80～90代でも冠動脈インターベンションを行う今日では、このような高齢の方でも評価を行っています。IMTは年齢とともに健常者でも肥厚しますが、平均IMTは90歳代でも1mmを超えないという報告もあり10)、高度の肥厚は異常と考えます。また上述のように、無症候頸動脈狭窄に対して内科治療を十分行っていても病変が進展した際には、外科医に紹介する判断の一助となります。一方、頸動脈狭窄あるいは冠動脈CTで石灰化がある方でも、すでにしっかり内科的治療が行われており、かつ冠動脈検査やインターベンションの希望がない場合は検査の頻度は減らしてもよいかもしれません。 1）Kawarada O. et al. Circ J .2003;67; 1003-1006. 2）Shimada T et al. J Neurosurg. 2005;103: 593-596.3）日本脳卒中学会. 脳卒中治療ガイドライン2015[追補2017対応].pp88-89.協和企画;2017.4）Irie Y, et al. Diabetes Care. 2013;36: 1327-1334.5）Dutra AP. Dement Neuropsychol. 2012;6:127-130.6）Newman AB, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56: M158–166.7）Polak JF, et al. Radiology. 1998;208: 649-654.8）Watanabe J, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26:1297-1305.9）Merz CN, et al. Angiology. 2016;67:875-881.10）Homma S, et al. Stroke. 2001; 32: 830-335, 2001.

第3回　これぞ心リハによる恩恵！今回のポイント心臓リハビリテーション（心リハ）は心血管疾患患者の症状を改善するだけではなく、病因・病態を改善する「心血管治療」である心リハの効果は多くの臨床試験で証明されている心血管疾患を有するすべての患者に心リハが必要～薬剤を追加する前に心リハオーダを～ケアネットの読者の皆さん、心血管疾患患者に対する心リハの効果について、どの程度ご存じでしょうか？「運動耐容能を改善する」「自覚症状を改善する」と答えた方は正解ですが、それだけでは100点満点中30点程度です。心リハは、心血管疾患患者の運動耐容能（全身持久力・筋力・筋量）・自覚症状を改善するだけではなく、糖代謝、脂質代謝、血管内皮機能、自律神経機能を改善することで、疾患の再発・悪化を抑制し、生命予後をも改善させることが多くの臨床試験で示されています（表1）。（表1）心リハの効果画像を拡大する心リハの効果は、多くの薬剤による効果をひとまとめにしたようなものと言えますが、薬剤のような副作用はありません。また、心血管疾患を患うと多くの患者が鬱状態に陥りますが、心リハで運動療法や多職種介入を行うことでうつや不安が改善します（これがホントの“心”リハ!?）。なので「この患者は歩けるから心リハは必要ないだろう」などと言うことは誤りであり、虚血性心疾患や心不全などで通院加療を行うすべての患者に、心血管治療の一環として心リハが必要なのです。～運動制限と安静を一緒にすべからず～「心リハではエルゴメータを用いた自転車こぎ運動をするけれど、高齢で自転車にも乗れないような心不全患者のリハビリはどうなるの？」「慢性腎臓病（Chronic kidney disease：CKD）を合併している患者は運動してもいいの？」など、いろいろな疑問が湧き上がってくる方もいらっしゃるでしょう。まず、フレイルを合併した高齢者ですが、通常のエルゴメータに乗れなくても、普通の椅子に座ったまま専用の器具を使えば下肢の持久性運動は可能ですし、低強度の筋力トレーニングやバランス機能の改善を目的とした運動も生活機能改善や転倒予防に有用です。また、心リハ時に服薬状況の確認や薬剤の微調整を行うことで、病状悪化による再入院を防ぐことができます1）。次に、CKD患者はどうでしょう？ 日本の急性心不全レジストリ研究によると、急性心不全の75％に腎機能障害が認められています2）。つまり、心血管疾患患者の多くがCKDを合併しているわけです。CKD患者で、「小さい頃に腎臓病になって以来、運動は制限されてきました。だから運動はしないんです。」と言う方にしばしば出会います。しかし、これは誤解です。小児が体育で長距離走やサッカーなどの激しい運動をすることと、成人がフィットネスとして自転車こぎ運動やウォーキングを行うことは、目的や身体への負荷量がまったく異なります。運動制限＝安静ではないのです。～高齢者やCKD患者に適したプラン～中高年のCKD患者では、有酸素運動や軽度の筋力トレーニングを行うことで、腎機能が悪化することなく全身持久力や筋力、筋量を改善することが報告されており、CKDのガイドラインでも肥満やメタボリックシンドロームを伴うCKD合併心不全患者において運動療法は減量および最高酸素摂取量の改善に有効であるため、行うよう提案されています（小児CKDでも、QOLや運動機能、呼吸機能の点から、軽度～中等度の運動を行うよう提案3）されています）。一般的に中年以降は運動不足になりがちですから、意識的に運動習慣を作っていく必要があります。まだ研究数は多くはありませんが、保存期のCKD患者だけではなく、血液透析患者においても運動療法の有用性が明らかにされつつあります。日本では2011年に「日本腎臓リハビリテーション学会」が発足し、CKD患者に対する運動療法のエビデンス確立と普及を目指した活動が展開されつつあります。「えっ、心リハだけじゃなくて、腎リハもあるの？」そう、“腎リハ“もあるんです。CKD合併患者では、そもそも心血管疾患の合併が多く、透析患者の死亡原因の第1位は心不全です。CKD患者の生活の質と予後を改善するために、今後の心リハ・腎リハの普及が期待されています。心血管疾患と運動、本当に奥が深いですね。＜Dr.小笹の心リハこぼれ話＞実体験から心リハの有用性を学ぶ私が医学生の頃（約20年前）、心リハの講義はありませんでした。当然ながら、当時ほぼすべての医学生が持っていた医師国家試験の「バイブル」的参考書、イヤー・◯－トにも心リハについての記載はなかったと思います。その後、心リハを知ったのは研修医の時。急性心筋梗塞後の患者さんの離床にあたり、ベットサイド立位から1,000m歩行まで、日ごとに安静度をあげていくことを「心リハ」と呼んでおり、その際に立ち会い、12誘導心電図とモニタ心電図を確認することが研修医のDutyでした（今から思うと急性期の離床リハビリのみで、退院後の運動指導などはあまりできていませんでした）。当時、CCU（Coronary Care Unit）管理の重症患者を含め最大29人もの入院患者を担当し常にあくせくしていた私にとって、「心リハ」の時間はかなりゆったりとした、半ば退屈な時間でした。恥ずかしながら、その頃の私は、「循環器医の本命は救急救命医療！」と思っており、心リハの立ち会いは雑多なDutyの一つという認識でしかなかったのです。そんなある日、印象的な出来事が起こりました。“心リハ”プログラムの一環として、患者さんが500m歩行終了後、次のステップとして初回のシャワー浴前後で心電図・バイタルチェックがあり、シャワー後の心電図確認に呼ばれました。病室に入ると、ベッドに横たわり心電図検査中のその70代男性患者さんは「久々のシャワーは気持ちよかったです」と上機嫌でした。次の瞬間、「さっぱりしましたか、よかったですねー」と言いながら、12誘導心電図を見た私は凍りつきました。研修医の私が見てもびっくりするほど、心電図の胸部誘導でST部分が4～5mmほど“ガバ下がり”していたのです。「○○さん、胸、苦しくないですか!?」と尋ねると、「そういえば、ちょっともやもや…」とシャワーに入れた喜びもちょっと冷めて、少し不安そうな患者さん。ニトロを舌下すると、症状は少し改善しましたが、心電図は完全には戻りません。すぐに主治医へ連絡して、緊急カテーテル検査となりました。冠動脈造影では、2週間前に留置された前下行枝中間部のステント内に血栓性閉塞を認め、同部位に再度PCIを行いました。いわゆる亜急性ステント血栓症（Subacute stent thrombosis：SAT）でした。その後、2週間程度で患者さんは無事に自宅退院されましたが、あのとき、心リハでルーティンのシャワー後の心電図をとっていなかったら、その患者さんは元気に退院できていなかったかもしれません。この症例を含め、重篤な症状が明らかとなってから救命救急医療を行うのではなく、症状が出ていないうちから早期に異常を発見し対応することの大切さを、いくつもの症例で経験しました。病状が安定しているように見える場合であっても、循環器疾患の患者さんでは、“急変”がしばしば認められます。担当医とて一生懸命治療に取り組んでいるのに、なぜ急変してしまう患者さんがいるのか…それは常に後手後手に回っていた自分の診療姿勢や、患者さんのこれまでの生活歴・治療歴にも問題がある、と考えるようになりました。「発症してから、あるいは急変してから治療しても、できることは限られている…“急変”させないように早期から介入することが大事だ」－医師として3年目、もっと心血管疾患予防を学びたいと、私は大学院入学を決めていました。「患者さん自身が教科書である」とは、医学教育の父と言われるウィリアム・オスラーの名言ですが、私が今も心リハを専門にしているのは、研修医時代に担当させていただいた患者さんたちと、指導していただいた先生方のおかげです。1）Rich MW, et al. New Engl J Med. 1995;333:1190-1195.2）Yaku H, et al. Circ J. 2018;82:2811-2819.3）日本腎臓学会編. CKD診療ガイドライン2018

9月13日から3日間、名古屋国際会議場で、第67回日本心臓病学会学術集会が開催される。心臓病の実臨床に重点を置く同学会。大会長の三重大学循環器・腎臓内科学教授の伊藤正明氏は「循環器科の先生はもちろん、他科の先生、開業医、コメディカルの方々を含めた幅広い学びの場を提供したい」と語る。循環器科は心臓だけを診ていてはいけない第67回の日本心臓病学会学術集会では、「原点を学び、未来を創る」「全身を診る、心臓をみる」という2つのテーマを掲げました。「原点」というのは、身体診察で理学的所見を取る、問診で患者さんの訴えを聞く、といういわば医師の基本のこと。若い先生方は、血液検査や心エコーやCTといった画像診断に頼り過ぎ、脈を取る、心臓の音を聞く、といった循環器医の基本をともすればおろそかにしがちです。心臓病学会は、歴史的に実臨床に重きを置いてきた学会なので、今回改めて、そのことを強調させていただきました。一方で、心エコー、CT、MRIといった画像検査が現在の心臓病診療に不可欠なのは言うまでもありません。さらに、それらから得られた情報をIoTなどを使ってより質の高い治療につなげていく、AI、遠隔診療、ロボット手術といったものが「未来」です。これらについては、私のたちの世代のほうがむしろしっかり勉強して、追いついていかなければならない。これからの心臓病の臨床には両方とも大切だと考え、多数のプログラムを用意しました。もう1つ「全身を診る、心臓を診る」というテーマを打ち出したのは、心臓病を全身から捉えるという視点が近年ますます重要になっているためです。心臓病はそれ単独で発症するというわけではなく、全身疾患の一病態として起こるケースが多い。糖尿病や脂質異常症が心筋梗塞の危険因子になるといったことはもちろんですが、肺高血圧症は呼吸器症状として現れ、アミロイドーシスやサルコイドーシスなどは、全身に出る症状や所見を理解していなければ診断できません。こうした観点から考えると、循環器医はもはや心臓だけを診ていてはいけない。心臓をきちんと診られるのは当たり前ですが、全身疾患の中でそれを評価し治療していかなければならないのです。逆に言うと、他科の先生にも心臓病にもっと関心を持って、理解してほしいと思います。循環器とがんが重なる領域であるオンコカーディオロジーが昨今注目されていますが、これなども典型的な流れと言えます。本学会でも「会長特別企画」の1つとして、オンコカーディオロジーのほか、感染症、膠原病、透析、周産期などの境界領域でのプログラムを設けています。心不全パンデミックを防ぐ地域での医療ケア連携現在、私たちの研究室で最も力を入れているは、心不全です。私自身はもともと基礎研究を中心にやってきましたが、今地域に目を向けると、心不全パンデミックとも言われる、高齢化に伴う心不全患者の急増への対応が喫緊の課題だと感じます。しかし、心不全診療は、循環器専門医だけのものではありません。急性期は大学病院をはじめとする大病院で対応しますが、その後の慢性期は地域で継続的にフォローしていただかなければならない。地域の開業医の先生方との連携は不可欠ですし、さらに在宅、施設でケアに携わる多職種のコメディカルスタッフとチームで、社会の中で患者さん一人ひとりを診ていく必要があります。日本心臓病学会の伝統として、ケースを大切にするということがあります。「地域医療/実地医家活動委員会」の企画で、今回は全国9チームでJCCケースカンファレンスを行ってもらいます。「症例から深く学ぶ」と題したシンポジウムも、1例1例を大事にする心臓病学会らしい企画だと思います。地域医療のケースも多数扱いますので、開業医の先生方やコメディカルの方々にも、多岐にわたる最新の心臓病の実臨床を学んでほしいですね。また今回、ACC Asia ConferenceがCourse Directorの福田 恵一氏（慶應義塾大学）とAaron D. Kugelmass氏（米国・タフツ大学）の下、同時開催されます。過去2回は中国で開かれており、日本開催は初めてです。ACC（American College of Cardiology）は教育中心の学会で、欧米タイプの学びを身近で体験する良い機会になると思います。メッセージ（動画）

　同時報告の保存期CKDでも述べたように（「保存期CKD患者の貧血治療が経口薬で」）、roxadustatは経口投与の低酸素誘導因子（HIF）の分解酵素阻害薬であり、結果的にHIFを安定化させて内因性エリスロポエチン（EPO）の転写を促進して腎性貧血の改善を促す。併せて、ヘプシジンの産生を抑制して、鉄利用を高める作用も持つ。　今回の透析例における第III相の結果は、EPO製剤投与群と比較して貧血改善効果は同等であった。従来のEPO製剤は、高用量を要するEPO抵抗性の症例が存在する。今回の検討ではCRPの値で2群に分けて検討しており、CRP高値群では反応性の低下からEPOの用量を多く必要としたが、roxadustat群ではCRPの高低にかかわらず良好な反応を示し、炎症に左右されない効果を発揮することが明らかとなった。　ところで、保存期CKDの成績ではあるが、従来のEPO製剤での治療でHb値を13g/dL以上にすると死亡や心不全による入院のリスクが増加し（CHOIR試験）、脳卒中リスクが増加する（TREAT試験）可能性が報告されている。しかし、リスクと相関していたのはHb値よりも高用量のEPO製剤であったとされる。この点からもHIF刺激薬は有利である可能性がある。ちなみに、炎症がヘプシジンを増加させるので、両治療群でCRP高低の2群間のヘプシジンの差を比較すると、機序の1つの解明につながる可能性があるが、残念ながらそのような解析結果は示されていない。　一方、やや気に掛かるのは、HIF刺激薬群で有害事象による中止と中断例が多いことである。本来EPO製剤投与群を2群に分けて試験に入っているので、EPO製剤による有害事象例や中断例が事前に除外されている結果なのかもしれないが、これら有害事象と中断を合わせた脱落率が15％であることは、やはり気に掛かる。

　従来、CKDに合併する腎性貧血は透析例も含めて赤血球造血刺激因子製剤（ESA）が治療の主体であった。roxadustatは経口投与の低酸素誘導因子（HIF）の分解酵素阻害薬であり、結果的にHIFを安定化させて内因性エリスロポエチン（EPO）の転写を促進して腎性貧血の改善を促す。現在、roxadustatを含めて5製剤が開発中である。同時に鉄吸収や肝臓からの鉄の放出を抑えるヘプシジンの産生を抑制して、鉄利用を高める作用も併せ持つ。　今回の第III相の結果は貧血改善に著効を呈し、しかも反応も2～3週間後の早期から期待できるようだ。これにはEPO産生の増加だけでなく、EPOの受容体も活性化し、加えて鉄供給・利用も連動することによると考えられる。これまでは保存期CKDは2～4週ごとのESAの皮下または静脈注射を余儀なくされ、また、EPO抵抗性の症例もあることから、HIF刺激薬は治療利益が大きいと考えられる。また、LDLコレステロールも25.3mg/dL低下し、有意な減少であったため付加価値的要素もあるが、同時にHDLコレステロールも10mg/dL程度低下するため、その価値は大きくはなさそうである。一方でHIF刺激の結果、長期的には血管新生を惹起する可能性は否定できず、糖尿病症例の網膜症悪化や、腫瘍進展のリスクの懸念は残るので、長期的なリスクの評価が必要と考える。

　全米521施設での、経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）のstroke発生率の経時的推移を見た論文である。対象は2011年11月～2017年5月まで5年余の間の10万1,430例（年齢中央値83歳、女性47％）で、20％に中等度以上の弁逆流があり、三尖以外の形態の弁が10％、透析患者が4％含まれていた。塞栓防止フィルターの使用については、本文中には詳細な記述がない。　全調査期間のstroke発生率は2.3％（うち約5％が出血性梗塞）、一過性脳虚血は0.4％で、イベント発生はTAVR当日が半数、中央値は2日だった。発生率は調査期間を通じて不変で、リスク因子は、有意ではあるが年齢も84歳vs.82歳。そのほか、女性、stroke既往、PAD合併、頸動脈狭窄合併、STSスコア高値などが挙がっていて、n数が大きいので有意差はついたが、臨床の現場でselectionに資するほどの違いはない。施設ごとの経験症例数（カットオフ100例）や、いかにも関係ありそうな糖尿病や心筋梗塞既往、腎障害や心房細動の有無もstroke発生率に有意差はなかった。過日、問題となった血栓弁と抗凝固療法についても、観察期間が30日とごく短いこともあってstrokeと無関係だった。　塞栓防止フィルター関連の論文だと、MRIでの新規病変を検討したりするのでstroke発生率は10％内外となるが、臨床的に問題となるdisabling strokeについては、大抵1～2％程度である。本論文の著者らは、stroke発生頻度に目立った減少傾向がないことを「残念な現状」というニュアンスで書いているが、外科的大動脈弁置換を行う立場からすると、あんなゴリゴリに石灰化した弁を強引にへし折るようなまねをして、この程度しかstrokeが起きないことのほうが驚きであり、ご立派としか言いようがない。　外科的弁置換では石灰化病変を破砕・露出させるうえ、必ずしも健常でない大動脈に遮断鉗子をかけ、切開し、縫合する。近年は上行大動脈の性状が悪い患者が増えていることもあり、同程度にstrokeが発生する。コマゴマした破片も神経質につまみ出し、こぼれ落ちたかもしれない破片を排除すべく、祈りを込めて何度も洗浄している私たち外科医って一体何やってるんだろう、と、TAVRの2％内外という成績に技術革新の波動を体感する思いがする。TAVRという治療の荒っぽさを思えばおのずと限界はあるはずで、すでにその限界近くに到達している気もするが、2％を容認せずさらなる低下を目指す「飽くことなき向上心」をたたえ、今後の展開に期待したい。　本邦では本稿執筆時点で170弱のTAVR実施施設が認定されており、極端な施設や地域では外科的大動脈弁置換という術式がほぼ消滅したとも聞く。感染症例は言うに及ばず、二尖弁では塊状の石灰化がまれでないためかstrokeは多少増えるようだし、機械弁が適している症例も少なくないはずで、医者側も患者側も、そこまでの傾倒はいかがなものかと思う。先行する欧米もそんな状況にはなっていない。弁輪破裂などの重大事故のほか、いまだ高率な房室ブロックやリークなどの課題、デバイスがきわめて高額なこと（しかも最新鋭ではない！）など、TAVRも良いことずくめではないが、低侵襲性は議論の余地もない。急ピッチのデバイス改良が続き、今やターゲットはintermediate surgical riskからlow riskの患者へと移りつつある。スムーズな治療経過が次の症例を呼び込むわけなので、TAVRが導入されないままの循環器部門は、今後、施設集約化の波にのみ込まれてゆく可能性が高いと思われる。

　透析を受ける中国人患者の貧血治療において、経口roxadustatは非経口製剤のエポエチンアルファに対して非劣性であることが示された。中国・上海交通大学医学院のNan Chen氏らが、roxadustatの有効性および安全性を評価した第III相無作為化非盲検実薬対照比較試験の結果を報告した。roxadustatは、経口投与が可能な低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬で、赤血球造血を刺激し鉄代謝を調整することが実証されている。透析施行中の貧血患者に対する治療薬として、標準治療である赤血球造血刺激因子製剤と比較した場合の有効性と安全性に関して、さらなるデータが必要とされていた。NEJM誌オンライン版2019年7月24日号掲載の報告。エポエチンアルファ投与中の透析患者約300例を対象に無作為化試験を実施　研究グループは、エポエチンアルファ治療を6週間以上受けている透析患者を、roxadustat群またはエポエチンアルファ群に2対1の割合で無作為に割り付け、週3回26週間投与した。各群、ヘモグロビン（Hb）値が10.0～12.0g/dLに維持されるよう投与量を調整し、鉄剤投与はレスキュー療法以外での使用は控えることとした。　主要評価項目は、投与23～27週におけるベースラインからの平均Hb値変化量であった。roxadustat群とエポエチンアルファ群の群間差の両側95％信頼区間（CI）の下限が－1.0g/dL以上の場合に非劣性とした。また、有害事象および臨床検査値異常により安全性を評価した。　合計305例が無作為化され（roxadustat群204例、エポエチンアルファ群101例）、256例が26週間の治療を完遂した（それぞれ162例、94例）。ベースライン時の平均Hb値は10.4g/dLであった。roxadustatの有効性は、エポエチンアルファに対して非劣性　投与23～27週におけるベースラインからの平均Hb値変化量（±SD）は、roxadustat群0.7±1.1g/dL、エポエチンアルファ群0.5±1.0g/dLで、群間差0.2±1.2g/dL、95％CIは－0.02～0.5であり、roxadustatの非劣性が検証された。　エポエチンアルファ群と比較してroxadustat群では、トランスフェリン値の増加（群間差：0.43g/L、95％CI：0.32～0.53）、血清鉄の維持（群間差：25μg/dL、95％CI：17～33）、トランスフェリン飽和度低下の抑制（群間差：4.2ポイント、95％CI：1.5～6.9）が認められた。　27週時において、総コレステロール値の低下は、roxadustat群がエポエチンアルファ群より大きく（群間差：－22mg/dL、95％CI：－29～－16）、LDLコレステロール値も同様であった（群間差：－18mg/dL、95％CI：－23～－13）。平均ヘプシジン値の低下も、roxadustat群（－30.2ng/mL、95％CI：－64.8～－13.6）がエポエチンアルファ群（－2.3ng/mL、95％CI：－51.6～6.2）より大きかった。　有害事象は、roxadustat群で高カリウム血症および上気道感染症、エポエチンアルファ群で高血圧の発現頻度が高かった。

　人工透析を導入していない保存期慢性腎臓病（CKD）の中国人患者において、roxadustat（FG-4592）投与はプラセボと比較して、8週後のヘモグロビン（Hb）値を増加したことが示された。中国・上海交通大学医学院のNan Chen氏らが患者154例を対象に行った、第III相のプラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年7月24日号で発表された。roxadustatは、経口の低酸素誘導因子（HIF）プロリン水酸化酵素阻害薬で、赤血球新生を促進し、鉄代謝を調整する。CKD患者が参加した第II相試験で、roxadustatは内因性エリスロポエチン値を生理的閾値内または閾値近くまで増大させ、Hb値についても上昇し、鉄代謝を改善することが示されていた。 roxadustatを週3回投与　研究グループは、保存期CKD患者の貧血治療について、roxadustatの有効性と安全性に関する付加的データを得る第III相試験を行った。中国29ヵ所の医療機関を通じて、CKD患者154例を無作為に2対1の割合で2群に分け、一方にはroxadustatを、もう一方にはプラセボを、いずれも週3回8週間投与した。被験者のベースライン時Hb値は7.0～10.0g/dLだった。　8週間終了後に、非盲検下でさらに18週間追跡し、期間中は被験者全員にroxadustatを投与した。非経口的な鉄投与は見合わせられた。　主要エンドポイントは、ベースラインから7～9週後のHb値の平均変化値だった。8週間のHb値増加量、roxadustat群で1.9g/dL　8週間の主要試験期間において、ベースラインから7～9週後の平均Hb変化値は、プラセボ群が－0.4±0.8g/dLに対し、roxadustat群は1.9±1.2g/dLだった（p＜0.001）。　ヘプシジン値のベースラインから9週後の平均減少量も、プラセボ群が15.10±48.06ng/mLに対し、roxadustat群は56.14±63.40ng/mLと減少幅が大きかった。ヘプシジン値が高い貧血患者では、ヘプシジン値の減少は概して、鉄供給量の増加を示している。　また、総コレステロール値のベースラインからの減少量も、プラセボ群が7.7mg/dLに対し、roxadustat群は40.6mg/dLだった。　roxadustatによるHb値増加は、18週間の非盲検追跡期間も維持された。　なお、高カリウム血症と代謝性アシドーシスの発症率が、roxadustat群でより高率だった。

　千葉県柏市にある在宅医療特化型薬局「つなぐ薬局」の鈴木です。私は現在、施設往診同行や在宅訪問などで積極的に医師とコミュニケーションを取り、処方提案を行っています。これまの学びを処方提案という形でアウトプットすることで、薬剤師の立場と視点による薬物治療の適正化を推進し、患者さんがより良い状態になっていくことを実感しています。このコラムでは、薬学的管理の質を向上させる処方提案の重要性とともに、薬局薬剤師の視点での提案のコツをお伝えしたいと思います。処方提案する際には、ご家族からの訴えが重要な手掛かりとなることがあります。認知症様の症状が生じていると聞き取り、検査値や処方薬を見直したところ、高齢者では注意が必要な薬剤がありました。今回は腎機能を起点に処方提案した症例についてご紹介します。患者情報75歳、女性、身長：140cm、体重：45kg現病歴：脳梗塞、認知症同居の家族から、最近話が通じにくいことが多いと訴えあり。処方内容アスピリン腸溶錠100mg 1錠 分1 朝食後マニジピン錠10mg 1錠 分1 朝食後プラバスタチン錠10mg 1錠 分1 朝食後ファモチジン錠20mg 2錠 分2 朝夕食後酸化マグネシウム錠330mg 2錠 分2 朝夕食後メマンチン錠20mg 1錠 分1 夕食後前月の検査値（L/D）Scr：1.02mg/dL、eGFR：40.63mL/min/1.73m2、Mg：2.0mg/dLHDL：45mg/dL、LDL：118mg/dL本症例の着眼点この患者さんは、脳梗塞の2次予防のために低用量アスピリンを服用継続していて、その消化性潰瘍予防のためファモチジンを服用していました。処方箋の受付時に家族から聴取した「会話のつじつまが合わないことが多い」という訴えは、認知症に伴う周辺症状の可能性もありますが、ファモチジンによるせん妄や意識障害の可能性も示唆されます。腎機能が低下している場合、腎排泄型のH2受容体拮抗薬であるファモチジンの血中濃度が持続して過量投与となることがあります。『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015』において、「すべてのH2受容体拮抗薬は可能な限り投与を控える。とくに入院患者や腎機能低下患者では、必要最小限の使用にとどめる」ということが記載されています。腎機能を正しく評価して薬剤投与設計を行うために、下記の評価を行いました。腎機能の評価Cockcroft-Gaultの式を用いて推算CCrを算出することができます。計算するために必要なパラメータはScr（血清クレアチニン）、年齢、体重、性別で、女性は筋肉量が少ないため、係数の0.85を乗じます。＜Cockcroft-Gaultの式＞男性：CCr（mL/min）＝（140－年齢）×体重（kg）/（72×Scr）女性：CCr（mL/min）＝（140－年齢）×体重（kg）/（72×Scr）×0.85通常は上記の簡易式が用いられるが、身長が考慮されていないので、肥満患者では腎機能を過大評価してしまう可能性がある。そのため、実体重ではなく標準体重や理想体重を用いて計算することもある。＜標準体重（男女共通）＞身長（m）×身長（m）×22（係数）＜理想体重＞男性＝50＋{2.3×（身長－152.4）}/2.54女性＝45＋{2.3×（身長－152.4）}/2.54今回の患者さんの場合、CCr（Cockcroft-Gaultの式にて推算）：33.9mL/min、体重未補正eGFR：30.5mL/minであり、60mL/min＞CCr＞30mL/minの場合のファモチジンの推奨投与量は、20mg 1日1回あるいは10mg 1日2回となります。本症例において、ファモチジンは過量投与です。なお、腎機能が低下している場合、マグネシウムの蓄積に伴う高Mg血症を評価することも重要ですが、検査結果は基準値内であり、自覚症状の面からも高Mg血症は否定的です。処方提案と経過腎機能を評価したところ、ファモチジンが過量投与となっており、減量が望ましいと判断しました。また、せん妄のような症状も現れており、H2受容体拮抗薬が影響していることも考えられます。そこで、処方医に電話で、ファモチジンを1日1回に減量あるいは肝代謝型のPPI（プロトンポンプ阻害薬）に変更してみるのはどうか提案しました。その結果、ファモチジンは中止となり、ランソプラゾールOD錠15mgが開始となりました。後日家族に確認したところ、会話のつじつまが合わないということは減ったと聴取しました。本症例のポイント・定期的に血液検査の結果と身長・体重を聴取する。・薬物投与設計のための腎機能評価を正しく理解する。・H2受容体拮抗薬は腎排泄型薬剤が主であり、高齢者においてはせん妄や意識障害のリスク因子となる。「透析患者に対する投薬ガイドライン」, 白鷺病院,（参照：2019年6月24日）日本老年医学会ほか 編. 高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015. メジカルレビュー社;2015.

　近年、SGLT2阻害剤はアテローム性動脈硬化症患者の腎アウトカムに対し、有益な効果を示すことが明らかになりつつある。今回、イスラエル・Hadassah Hebrew University Hospital のOfri Mosenzon氏らがDECLARE-TIMI 58のサブ解析を実施。ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が、腎機能を保持している2型糖尿病患者において、アテローム性動脈硬化症の有無にかかわらず、プラセボと比較して腎疾患の予防および進展抑制を示す結果が得られた。Lancet Diabetes & Endocrinology誌オンライン版2019年6月10日号に掲載された。　研究者らは、複合アウトカムの構成要素、サブグループ解析、さまざまな時点でのeGFRの変化を調査する目的でサブ解析を実施。HbA１cが6.5〜12.0％（47.5〜113.1mmol/mol）の2型糖尿病で、アテローム性動脈硬化症または複数の危険因子を有し、クレアチニンクリアランス60mL/分以上の患者を、1日1回ダパグリフロジン10mg服用群またはプラセボ服用群に1対1に無作為に割り付けた。事前に規定した副次評価項目としての心腎複合アウトカムは、eGFR（推定糸球体濾過量）60mL/分/1.73m2未満かつ40％以上の持続的低下、末期腎不全（90日以上の透析、腎移植、またはeGFRが15mL/分/1.73m2未満を持続）、あるいは腎・心血管系による死亡であった。また、腎特異的複合アウトカムからは、心血管死を除外した。　主な結果は以下のとおり。・試験は2013年4月25日～2018年9月18日に実施された。・追跡期間中央値は4.2年（四分位範囲3.9～4.4）だった。・参加者1万7,160例が無作為に割り付けられた。・各参加者のベースライン時のeGFRは、90mL/分/1.73m2以上が8,162例（47.6％）、60〜90mL/分/1.73m2未満が7,732例（45.1％）、60mL/分/1.73m2未満が1,265例（7.4％）であった（eGFRのデータ消失が1例）。・6,974例（40.6％）はアテローム性動脈硬化症を発症し、1万186例（59.4％）は複数の危険因子を有していた。・副次評価項目としての心腎複合アウトカムは、プラセボと比較してダパグリフロジンで有意に減少した（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.67～0.87、p

　デュラグルチド（商品名：トルリシティ）は、Stage3/4の慢性腎臓病患者において、1年後の推算糸球体濾過量（eGFR）の低下を軽減することが報告されている。カナダ・マックマスター大学のHertzel C. Gerstein氏らREWIND試験の研究グループは、今回、同試験の探索的解析として、デュラグルチドの長期使用による2型糖尿病患者の腎アウトカムへの影響を検討し、プラセボと比較して有意な改善効果が得られることを示した。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年6月10日号に掲載された。本試験では、既存の血糖降下レジメンへのデュラグルチドの追加により、2型糖尿病患者の心血管イベントのリスクが低減することが確認されている。デュラグルチドによる腎アウトカムへの影響を評価　本研究は、心血管リスク因子を有し、HbA1cが広範囲にわたる2型糖尿病の中年～高齢患者の血糖コントロールにおけるデュラグルチドの有用性を検討する、二重盲検プラセボ対照無作為化試験「REWIND試験」の探索的解析である（Eli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、年齢50歳以上、BMI≧23で、2剤以内の安定用量の経口血糖降下薬を服用している2型糖尿病（HbA1c≦9.5％、下限値は設けない）で、心血管イベントの既往または心血管リスク因子を有する患者であった。　被験者は、デュラグルチド（1.5mg）またはプラセボを毎週1回皮下注射する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。少なくとも6ヵ月ごとに、アウトカムの評価のためのフォローアップが行われた。また、12ヵ月ごとに、尿検査と血清学的検査を実施し、尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）およびeGFRを推算した。　探索的解析として、細小血管症の複合アウトカムのうち腎関連項目（新規の顕性アルブミン尿［UACR＞33.9mg/mmol］の初回発現、eGFRのベースラインから30％以上の持続的低下、持続的腎代替療法［透析、腎移植］）の評価を行った。デュラグルチド群の腎アウトカム：17.1％ vs.19.6％（p＝0.0004）　2011年8月～2013年8月の期間に24ヵ国371施設で9,901例が登録され、デュラグルチド群に4,949例（平均年齢66.2歳（SD 6.5）、女性46.6％、平均HbA1c 7.3％［SD 1.1］）、プラセボ群には4,952例（66.2歳（SD 6.5）、46.1％、7.4％［1.1］）が割り付けられた。ベースライン時に、791例（7.9％）が顕性アルブミン尿を発症しており、平均eGFR値は76.9（SD 22.7）mL/分/1.73m2であった。　フォローアップ期間中央値5.4年（IQR：5.1～5.9）の時点（5万1,820人年）で、腎アウトカムはデュラグルチド群が848例（17.1％、3.5件/100人年）で発現したのに対し、プラセボ群は970例（19.6％、4.1件/100人年）と、デュラグルチド群が15％有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.77～0.93、p＝0.0004）。　最も明確なデュラグルチドの効果を認めたのは、顕性アルブミン尿の抑制効果（HR：0.77、95％CI：0.68～0.87、p＜0.0001）であり、eGFRの30％以上の持続的低下（0.89、0.78～1.01、p＝0.066）と持続的腎代替療法（0.75、0.39～1.44、p＝0.39）には有意差はみられなかった。　重篤な腎有害事象の発現率は、両群間に有意差を認めなかった（デュラグルチド群1.7％ vs.プラセボ群1.9％、HR：0.90、95％CI：0.67～1.20、p＝0.46）。　著者は、「今後、ベースライン時に腎機能が保持された患者や低下した患者において、デュラグルチドの腎機能への影響の特性をさらに明らかにするために、大規模な前向き試験を行う必要がある」としている。■「デュラグルチド」関連記事デュラグルチドのREWIND試験は1次予防の壁を越えるか

第21回：“お上品”な期外収縮の特徴は？少し間が開きましたが、第16回で扱った「期外収縮」を再登場させます。起源が心房か心室か考える際には、QRS波形や先行P波の有無を確認する方法のほかに、前後の収縮間隔に着目する方法があります。心室期外収縮に備わった、期外収縮後の洞調律の収縮ペースを乱さない“スマート”な性質。これについて、Dr.ヒロが解説しましょう。症例提示62歳、男性。糖尿病性腎症にて血液透析を行っている。心疾患の既往もあり、抗血小板薬を2剤内服中。数週間前から心窩部不快感、悪心を訴え受診した。血圧147/84mmHg（非透析日）、脈拍88/分・不整、低血糖なし。以下に来院時の心電図を示す（図1）。（図1）来院時の心電図画像を拡大する【問題1】心電図所見として誤っているものを2つ選べ。1）心房細動2）右軸偏位3）ST低下4）ST上昇5）異常Q波（前壁誘導）解答はこちら1）、2）解説はこちら今回は心疾患の既往もある血液透析患者さんの胸部不快を扱いましょう。受診時心電図の読みを問うものですが、ボクらがすべきことは…そう、いつも変わらぬ“系統的判読”ですね！（第1回）1）×：“レーサー（R3）・チェック”していきましょう。R-R間隔は不整ですが、ほかと波形の異なる肢誘導3拍目、胸部誘導6拍目（中央付近の“半切れ”な波形も数える）以外は基本的に整に見えます。こういう場合、“時に不整”と言うとしっくりきますね。そして、問題の「調律」については“イチニエフの法則”の活用でしたね。R-R間隔が整な部分にコンスタントにあるP波の向きを見れば、「心房細動」ではなく「洞調律」です（第2回）。2）×：電気軸は、“スパイク・チェック”でQRS波の向きを見るのでした。I誘導：上向き、II誘導：上向きでも安心しないで。もう一つ、II誘導のご近所さんのaVF誘導が“トントン”よりやや下向きですね。このパターンは「“軽度の”左軸偏位」でした（第8回）。“トントン法Neo”を習得した人なら、「－10°」と数値で求められますね（第11回）。電気軸が－30～0°のゾーンに入るのが特徴です。3）○：次の4）ST上昇も含めて考えましょう。「ST部分」をチェックするのは、“スタート”の部分です。基線とJ点を眺めて「ST偏位」をすべて拾うと…II、aVF誘導は1mm以上の有意な「ST低下」で、I、V5、V6誘導にはそれに満たない「（軽度）ST低下」があります。4）○：V1～V3誘導に「ST上昇」がありそうだな、と読めた人は素晴らしい。でも、右前胸部誘導（V1～V3）の場合は、正常でも「ST上昇」のある「男性型」STパターンの人がいることに注意してくださいね。この方は40歳以上ですから、“ニッコリ兄さん”のほうではなく、「V2・V3のみ2mm、そのほかは1mm」が正常上限です（第14回）。ですから、自信を持ってV1～V3誘導に「ST上昇」ありと言えます。5）○：「Q波」は“クルッと”の“ク”部分です。QRS波が下向きの波で始まっているものが「Q波」でした。V1～V3誘導はいずれもR波のない「QS型」、V4誘導にもそれに準じる“おデブ”なQ波があります。よって、この方の“心疾患”は、「陳旧性（前壁中隔）心筋梗塞」と考えられ、ステント治療後のためか抗血小板薬が2剤使用されていることにも合致します。心電図（図1）がキチッと読めたのなら、「ST変化」と「異常Q波」がある患者の胸部症状であることに気づくはず。透析患者さんですから、胸部症状があって、ST上昇・低下とくれば…一度は「STEMI」（ST上昇型急性心筋梗塞）などの急性冠症候群（ACS）の可能性は鑑別すべきです。では、次に見るのは心筋バイオマーカーですか？…ノン、ノン。まずは過去の心電図との比較です。ただ、この方は以前から同様のSTレベルでしたので、急性期の変化ではないと判断できます。透析の方は心筋トロポニンも偽陽性（非特異的上昇）になるので、浮き足立たないように注意が必要です。【問題2】肢誘導波形の一部抜粋を以下に示す（図2）。収縮波形Aおよび間隔B、Cの名称を答えよ。また、波形Aをはさむ収縮間隔（B+C）と、正常波形の間隔Dとの関係についても述べよ。（図2）肢誘導の一部を抜粋画像を拡大する解答はこちら波形A：心室期外収縮（PVC）間隔B：連結期間隔C：回復周期（または休止期）関係性：B+C=2×D解説はこちら3拍目の波形Aは、ほかの洞収縮のタイミングと比べると早く出ていますから、「期外収縮」です（第16回）。間隔B、間隔Cの表現に関しては、循環器が専門ではない人にとって、少し難しいかもしれません。連結期（coupling interval）：洞収縮から期外収縮までの時間休止期＊（pause）または回復周期（return cycle）：期外収縮から次の洞収縮までの時間※「休止期」の正式な英語表記は「postextrasystolic pause」のようです間隔Bと間隔Cの名称は期外収縮の心電図を理解する上で大事な用語です。「連結期」（間隔B）は“先行度合い”とでも言い換えてもらうとわかりやすいかな？ もう一方の間隔Cは、「休止期」という表現のほうが「～期」つながりで「連結期」と統一感がでるのですが、心臓が2～3秒以上止まる心停止、いわゆる「ポーズ」（pause）の和訳とやや紛らわしい面があります。その意味では「回復周期」を用いたほうが無難でしょうか。非専門医にはハードルが高い「連結期」と「回復周期（休止期）」という用語をわざわざ登場させたのは、両者の和（間隔B＋間隔C）、すわなち、期外収縮を挟む洞収縮の間隔と洞周期（連続する洞収縮時のR-R間隔：図2の間隔D）との間に存在する“美しい関係”を紹介したいからなんです。“期外収縮の出どころ、どーこだ？”ボクのレクチャーで「期外収縮」を学ぶときは、お得意（？）の“Dr.ヒロ謹製”語呂合わせが登場します（図3）。（図3）期外収縮のポイント画像を拡大するどうして“線香”なのか、はたまた“法被（はっぴ）”って何なんだ？というご批判は甘んじて受け入れましょう（笑）強いて言えば、それがDr.ヒロ流ってこと。先行度合いが“線香”です。洞周期から予想されるタイミングより早いことが必須条件です。次に、“カタチと法被が大事よ”は、期外収縮の起源（origin）、すなわち“出どころ”を知るためのチェック項目です。心電図から「どこ起源の期外収縮か？」を判定するのです。通常は「心房」か「心室」なことが大半であり、ごくまれに両者の“中間”の「房室接合部」からも出ることがありますよ。“起源は心房？それとも心室？”どんな教科書にも書いてありますが、期外収縮を見たとき、そのQRS波形と先行P波を見ます。波形については、QRS幅と洞収縮波形とが同じか（相同性）に注目しましょう。起源が「心房」なら房室結節～心室内の電気の流れが通常と同一ですから、QRS波形は洞調律の時と同じで、ふつうは幅も狭い（narrow）はずです。一方、「心室」起源の場合、正常刺激伝導系を“高速道路”とすれば“下道”を逆行するようなものですから、おかしな電気の流れは正常と似ても似つかない幅広（wide）なQRS波を形成します（第16回）。もう一つは、QRS波に先立つP波があるかないか。「心室」起源の場合、意味を考えればP波が先行しないことが心室収縮の早期性を示す特徴のはずです。逆に「心房」なら、必ず「P’波」（洞性P波と区別するためダッシュをつけました）が先行し、心房の早期収縮を示しています。今回の心電図（図2）の場合、洞収縮とは明らかに違うwideなQRS波形ですから、「心室期外収縮」（PVC）と判別できます。本症例では、このPVCの頻発が胸部症状の主因でした。“知っておきたいスマートな性質”大半の期外収縮は、“カタチと法被“の3条件の確認で心房または心室が起源と判定できます。でも、もともと脚ブロックがある人では、「心房期外収縮」（PAC）でも当然QRS幅がwideになりますね？ 逆に「心室」起源でQRS幅がnarrowに見えるケースもごくまれにあります。また、P’波もしばしばT波に埋もれてしまい、見つけるのにはある程度コツと経験が要ります。こうした非典型例で参考にすると良い“第4の条件”を伝授しましょう。端的に言うと、PVCでは期外収縮を挟む洞収縮の間隔が洞周期の2倍になるんです。しかも“ピッタリ”「2倍」ね。「期外収縮を挟む洞収縮の間隔」というのは、（図2）なら3拍目のPVC波形Aを飛ばした2拍目と4拍目のR-R間隔です。つまり、連結期と回復周期の和（図2の間隔B＋間隔C）に相当します。波形AがPVCであるならば、間隔B＋間隔Cは洞周期（間隔D）のピッタリ2倍になるのです。PACでは2倍よりわずかに短くなるんです。この関係をチェックするには、メディカル・デバイダーと呼ばれる器機が便利です。片足が針で、もう片足が鉛筆なのが普通のコンパスですが、両足とも針な“医療用コンパス”のことです。廉価なものは2,000円ほどで売っていて、一般的な不整脈解析が用途であれば、それで十分だと思います。実際にデバイダーでクルックルッとDr.ヒロが解析している様子を示すと、次のようなイメージです（図4）。うーん、“ピッタリ”って気持ちいいなぁ！（図4）デバイダーで実感するPVCの“上品さ”画像を拡大するこの関係、Dr.ヒロ的には“ニバイニバーイの法則”と言っています。その昔、布団のCMで力士が“ニバイニバーイ”と言っていたのが妙に頭に残っています。またオッサンって言われそう…。このような時、期外収縮後の休止期（回復周期）は「代償性」（compensatory）であると表現されます。これが“大事よ”の種明かしです。なお、厳密に言うと、2倍かどうかの確認はR-R間隔ではなく、洞性P波を結ぶP-P間隔で測るべきですが、通常は測りやすいR-R間隔で代用してOKです。こうなる理由については今回割愛しますが、PVCは不意な“しゃっくり”の一種ですが、洞結節の活動性には干渉しない“上品さ”を有しているためと考えてください。「代償性」という専門用語までは覚えなくとも、この“美しい関係”は知っておくと良いでしょう。PVCは上品な期外収縮で、まれな例外＊を除いて“ニバイニバーイの法則”を満たすのです。＊：「間入性」パターンや室房伝導を有する特殊なPVCの場合などちょっとだけハイレベルな話もしましたが、最後にまとめの表を示して終わります（図5）。ぜひ実践してみてくださいね。（図5）期外収縮の起源判定の原則画像を拡大するTake-home Message期外収縮の起源は、QRS波形と先行P波の有無で判定せよ（“カタチと法被”）期外収縮を挟む洞収縮の間隔が洞周期の2倍ならPVC（“ニバイニバーイの法則”）【古都のこと～宇治平等院】平等院（宇治市）は、京都駅から30分圏内の国宝・世界遺産です。多くの方は、一度は訪れたことがあると思いますが、ボクは高校の修学旅行以来でした。阿字池（あじいけ）に囲まれた鳳凰堂は、以前より輝きを増したように感じられました。それもそのはず、平成の大修理（2012～14年）により、外観は丹土（につち）色と呼ばれる黒みのある赤に塗装され、瓦もシックな墨色となり、平安時代の様子に近づいたそう。阿弥陀如来坐像のある中堂、左右の翼廊、そして中堂の背後に延びる尾廊。藤原頼通による“極楽浄土”の体現には、どこからどう見ても“見事”以外の言葉が出てきません。でも、平等院にわれわれが親しみを感じるのは、いつの世も変わらぬ浄土への憧れ、というよりは10円玉のせいでしょうか？ 先日、紙幣と500円硬貨の新デザインが発表されましたが、平等院とは当分お付き合いが続きそうで安心しました。

　4月12～15日にオーストラリアで開催された国際腎臓学会（ISN）－World Congress of Nephrology（WCN）2019で、4日間にわたり取り上げられた話題は多岐にわたるが、ここでは「患者を中心とした腎臓病治療」について紹介したい。　まず国際腎臓学会12日のセッション、「患者中心の慢性腎臓病（CKD）管理」では、患者の立場から、現在の臨床試験における評価項目の妥当性を問う、“SONGイニシアチブ”という取り組みが報告された。患者目線で見た場合、CKD治療で最重要視されるのは必ずしも生命予後や心血管疾患ではないようだ。CKD患者の「人生」を良くするために、医療従事者は何を指標にすればよいのか―。Allison Tong氏（オーストラリア・シドニー大学）の報告を紹介する。臨床試験は患者の疑問に答えているのか　現行の臨床試験は、当事者であるCKD患者が持つ疑問に答えているのだろうか。たとえば、透析例を対象にした介入試験326報を調べると、臨床評価項目で最も多かったのは「死亡」（20％）、次いで「心血管疾患」（12％）、「QOL」（9％）である1）。しかし、透析患者が自らの治療に当たり重要視しているのはむしろ「旅行の可否」や「透析に拘束されない時間」であり、医療従事者に比べ「入院」や「死亡」は重要視していないことも明らかになっている2）。つまり現在の臨床試験は必ずしも、透析患者の知りたい項目に答えていない。臨床試験に向け患者と医師がコラボ、SONGイニシアチブ　このような現状を改善すべく、Tong氏らにより立ち上げられた運動が、Standardized Outcomes in Nephrology（SONG：腎症における標準評価項目）イニシアチブである。医療従事者と患者が、双方にとって意味のある評価項目を確立すべくコラボレーションする。現在、SONGイニシアチブは6つの腎疾患分野で進められているが、その中で先導的役割を果たしているのが、血液透析を対象としたSONG-HDである。以下の手順で、患者、医療従事者双方にとって意味のある評価項目を探った。　まず、医療従事者からなる運営委員会が文献をレビューし、これまでに報告された、血液透析例への介入試験で用いられた評価項目を抽出した。次に世界100ヵ国、患者・医療従事者6,400名からなるSONGイニシアチブ参加者から、参加施設ごとにフォーカスグループを選出。それら評価項目をそれぞれの立場から重要と思われる順に位付けし、加えてその理由をまとめた。これにより、患者と医療従事者間の相互理解促進が期待できる。そして最終的に、抽出評価項目に関する、イニシアチブ参加者全員を対象としたアンケート調査とフィードバックを繰り返し（デルファイ法）、全員にとって「重要と思われる」評価項目を絞り込んだ。その結果は最終的に、患者・医療従事者の代表からなるコンセンサス・ワークショップで議論され、決定された。「生きているだけ」の生活に患者は必ずしも満足していない　フォーカスグループ・ディスカッションの結果は、血液透析における、患者と医療従事者の視点の差を浮き彫りにした。医療従事者が「死亡（生命予後）」を最重要視し、続いて「腹膜透析関連（PD）感染症」、「疲労」、「血圧」、「PD脱落」を重要な項目としたのに対し、患者が最も重要視していたのは「PD感染症」だった。次いで「疲労」、「死亡」となり、4番目に重視するのは「時間の自由さ」、そして「就労の可能性/経済的影響」だった。Tong氏は、ある患者による「時間の自由が利かず、エネルギーや移動の自由がなければ、何もせずに家で座っているのと同じだ」という旨の発言を紹介した。「単に生きているだけ」の状態に、患者は決して満足していないということだという。血液透析臨床研究に必須の4評価項目を提唱　これらの過程を経てSONG-HDコンセンサス・ワークショップは、「疲労」、「心血管疾患」、「バスキュラーアクセス」、「死亡」の4項目が、透析医療に関係する全員にとって重要であり、すべての臨床試験で検討すべき中核評価項目であると決定した。またそれに加え、一部の関係者にとって臨床的な意味を持つ中間層評価項目、臨床的な意味を持たない外殻評価項目も示された。　これら4項目中、「疲労」と「心血管疾患」の2項目については次に記すように、患者と医療従事者間に意思疎通の齟齬が生じないことよう、さらに踏み込んだ研究が報告された。「疲労」とはどのような状態を指しているのか？　SONG-HDにおいて必須の評価項目とされた「疲労」だが、この言葉で表される、あるいはこの単語から想起される体調は人により千差万別であろう。この曖昧さは、臨床試験の評価項目として適切さを欠く。そこでAngelo Ju氏（オーストラリア・シドニー大学）らは「疲労」の客観的評価に取り組み、国際腎臓学会13日のポスターセッションで報告した。　まず、専門家グループがこれまでの研究で用いられていた「疲労」の評価法をレビュー。その結果を送付されたSONG-HD参加者（60ヵ国、658名）が、適切と思うものから順に序列をつけ返信。その結果を受け、患者と医療従事者からなるコンセンサス・ワークショップで議論し、以下に示す「3つの問い×4通りの答え」という「疲労」評価モデルを提唱。少人数を対象とした予備試験を実施し、適切さについてアンケートを実施した。　その結果、「疲れを感じますか？」、「元気がありませんか？」、「疲れのせいで日常生活に支障が出ますか？」―という3つの問いに、「まったくない」（0点）、「若干」（1点）、「かなり」（2点）、「ひどく」（3点）―の4回答が対応するモデルが完成した。これをどのように用いるか（組み合わせるのか、単独でも使えるのか、など）、現在、より多数を対象とした実証研究で検討中だという。「心血管疾患」とは何を指している？　使う人により意味が異なるという点では、「心血管疾患」という言葉も同じである。そこでEmma O'Lone氏（オーストラリア・シドニー大学）らは、字義を統一すべく、アンケート調査を行った。　アンケートの対象はSONG-HDに参加している、世界52ヵ国の患者・医療従事者481名である。血液透析に対する介入試験における「心血管疾患」で、重要と考えている個別疾患を順に挙げてもらった。　その結果、うまい具合に、患者、医療従事者とも「心臓突然死」を最重要と評価し、次いで「心筋梗塞」、「心不全」の順となった。今後は、これらイベントの適切な定義付けが必要だとO’Lone氏は考えている。本研究も国際腎臓学会13日のポスターセッションで報告された。患者がまず試験参加を決定し、主治医をリクルート　さらに米国では「患者主導型」ともいえる臨床試験が、すでに始まっている。国際腎臓学会12日のセッション、「CKD研究におけるイノベーション」から、Laura M. Dember氏（米国・ペンシルベニア大学）の報告を紹介する。　Dember氏が挙げた「患者主導型」臨床試験の実例は、“TAPIR”試験3）である。対象は、腎疾患ではなく慢性肉芽腫症だが、寛解後低用量プレドニゾロン6ヵ月継続が転帰に及ぼす影響を、寛解時中止群と比較するランダム化試験である。　プレドニゾロンの有効性の検討に先立ち、試験実施センターが主導的役割を果たす「従来型」登録と、以下の「患者主導型」登録の間で、登録状況に差が生じるかが検討された。　「患者主導型」登録では、まず参加患者をウェブサイトで募る。参加に同意した患者はウェブで同意書を提出し、医師向けの臨床試験資料を受け取る。そして主治医受診時、その資料を提示して自らの臨床試験参加意思を表明、医師に対し協力を要請する。医師はプロトコールが適切であると判断すれば、患者に協力して臨床試験に参加する。その際は、ランダム化された治療を順守し、試験で求められる患者データを提出することになる。　その結果、患者登録数は3.3例/月の予定に対し、「従来型」群は1.8例/月、「患者主導型」群は0.4例/月といずれも振るわなかったが、「導入率」など、集まった患者の質には両群間で有意差を認めなかった。Dember氏はこの結果から、「患者主導型」登録を実行可能と評価したようだ。　ただし「患者主導型」の登録が実行可能となるためには、いくつか条件もある。同氏は実例として「患者の意識が高い」、「医師にやる気がある」、「理論的背景が明らかになっている必要がある」、「試験治療について担当医に高度な経験と実績がある」―などを挙げた。　このような「患者主導型」臨床試験はうまくいけば、医師が治療したい病変だけではなく、患者がなんとかしたいと苦しんでいる問題の掘り起こしにもつながる。また、本試験の臨床転帰が明らかになった時点で、「従来型」群と「患者主導型」群に、脱落率など、何か差が生じる可能性もあるだろう。　今後を注視していきたい。

　血液透析例の予後改善の方策として、透析時間延長の有用性が唱えられている。しかし近年報告されたランダム化試験では、延長による生命予後改善の報告がある一方1）、増悪の報告もある2）。　前者は施設での短時間透析の回数を増やす有用性を検討しており、後者は自宅での夜間透析の回数を増やしていた。いずれも回数増加を介した透析時間の延長を試みていた。では透析を回数ではなく、時間そのものを目安に延長した場合、血液透析例の予後はどうなるだろうか―。この問いに答えるべく、Brendan Smyth氏（オーストラリア・シドニー大学）は、ACTIVE Dialysis試験の延長観察データを解析した。しかし観察研究という限界もあり、長時間透析の有用性は確認できなかった。4月12～15日にオーストラリアで開催された国際腎臓学会（ISN）－World Congress of Nephrology（WCN）2019のLate Breaking Sessionにて報告された。≧24時間/週の「長時間」透析と≦18時間/週の「標準」透析の比較　ACTIVE Dialysis試験は元来、長時間透析によるQOLへの影響を検討したランダム化試験である。血液透析（施設、自宅を問わず）を施行中の200例が、透析時間12～15時間（上限18時間）/週の「標準」透析群と、≧24時間/週の「長時間」透析群にランダム化され、12ヵ月間追跡された。両群とも、1週間当たりの透析回数や毎回の透析時間は、参加者が自由に設定できた。　今回報告されたのは、上記の12ヵ月間の「長時間」透析によるQOLへの影響について追跡終了後、さらに4年間観察した結果である。　当初の12ヵ月間の追跡終了時、試験に残っていたのは185例だった。平均年齢は52.1歳。透析導入の理由は、糸球体腎炎が41.0％で最も多く、次いで糖尿病性腎症の27.0％、高血圧性腎硬化症の11.0％が続いた。観察期間の大半で「長時間」透析と「標準」透析に差はなくなり、生命予後にも有意差なし　それら185例をさらに4年間観察したデータを解析したが、介入試験終了後の観察研究となったため、「長時間」透析群における週当たりの透析時間は維持されず短縮。そのため、観察1年後以降は「標準」透析群との差は消失していた。いずれの群も、週の透析時間中央値は12時間であり、観察終了時に「長時間」透析群で≧24時間/週の透析を受けていたのは5％のみだった。　その結果、5年生存率は両群とも80％。「標準」透析群に対する「長時間」透析群の死亡ハザード比（HR）は0.91（95％信頼区間[CI]：0.48～1.72）で、有意差は認められなかった。「長時間」透析の有用性が否定されたわけではない　Smyth氏はそこで、本稿の冒頭にある2試験（「頻回［＝長時間］」透析vs.「通常」透析）と今回の結果を併せてメタ解析を行った。すると「長時間」透析では「通常」透析に比べ、死亡HRが0.84となったが、95％信頼区間は「0.57～1.23」で、有意差とはならなかった。しかし試験間のばらつきの指標であるI2は79.6％ときわめて高く、同氏は「このメタ解析をもとに、「長時間」透析の有用性を否定するのは適切ではない」と注意を促した。

第8回　高齢者の運動療法の進め方、工夫のポイントQ1 運動量（負荷）と時間の設定について、基本的な考え方を教えてください高齢の糖尿病患者さんでは、運動療法の効果は血糖降下作用のみにとどまりません。筋肉量や筋力低下の抑制、フレイルや認知機能低下の予防、抑うつ予防、心肺機能の維持、ストレス解消など多岐にわたります。また一口に運動療法といっても、有酸素運動やレジスタンス運動、柔軟性運動（ストレッチ）、バランス運動など様々です。有酸素運動は歩行や水泳などの全身運動を指し、骨格筋などで酸素を取り入れて糖質や遊離脂肪酸を燃焼させ、エネルギー（ATP）を生成する運動です。運動開始から10分ほど経過すると糖質が利用されはじめ、15分ほど経過すると遊離脂肪酸が利用されはじめるので、糖質と遊離脂肪酸の双方が利用されるには20分以上の運動時間が必要となります。また運動強度としては、Borgの自覚的運動強度（rate of perceived exertion；RPE）の「ややきつい」と感じる程度が適当であり、心拍数で120拍/分程度、安静時脈拍の1.5～2倍の拍動数を示すレベルが目安となります（図1）。ただし、自律神経障害がある場合には脈拍が参考にならないこともあるので注意が必要です。画像を拡大するジョギングであれば、「隣の人とおしゃべりしながら走れる程度」を目安とすれば良いと思います。糖尿病患者の糖代謝の改善が持続するのは、運動後12～72時間のため、頻度としては週に3～5回が必要となります。標準的な考え方としては、週に150分以上のウォーキングや自転車こぎなどの有酸素運動を行うと、血糖コントロールの改善や糖尿病合併症の進行予防が期待できます。ウォーキングであれば、1回につき20～30分、1日2回ずつ行うのが理想です。しかし、今まで運動習慣のなかった方がいきなり20分以上の運動量をこなすのは困難です。そのため、実践可能な量から開始していくのが良いでしょう。まずは1日に5分程度でも良いので、ペットを連れて散歩する、ごみを捨てに行く、買い物に行くなどから始めてもらいます。できれば毎日行っていただくよう指導しています。外出することを習慣づけてしまえば、運動量を増やしていくことも容易となるからです。なお、運動は食後1時間程度から開始すると、食後高血糖の抑制効果が得られます。高齢の糖尿病患者は食後高血糖を来しやすいため、食後に運動することを推奨しています。レジスタンス運動とは、ダンベルを利用した体操や、腹筋や腕立て伏せといった筋力トレーニングなどを指します。高齢の糖尿病患者が、軽度の負荷であるレジスタンス運動を継続して行うと、筋肉量が有意に増加したという報告があります1）。最近のメタ解析では、2型糖尿病患者がレジスタンス運動を行うと、筋力だけでなく、血糖コントロールが改善するとも報告されています2）。レジスタンス運動は、少なくとも週2回以上行うことが推奨されています。ただし、フレイルがあってレジスタンス運動が十分施行できない場合には、柔軟性運動から始めて、軽度の負荷のレジスタンス運動を行い、有酸素運動やバランス運動を加えて、さらにレジスタンス運動の負荷を強めていくという流れが良いと思います。こうした運動を多要素の運動といい、タンパク質の十分な摂取と組み合わせると、フレイルや身体機能を改善することが報告されています3）。市町村の運動教室（筋力トレーニングを含むもの）やジムに参加したり、ヨガや太極拳などに参加したりすることも有効です。Q2 効果的な運動の組み合わせってありますか？有酸素運動とレジスタンス運動の併用が有効であることはよく知られていますが、そのベストな割合ははっきりしていません。しかし、どちらから先に始めるのが適当かについて検証した論文はあります。1型糖尿病患者12人に対して、運動中および運動後の血糖変化を測定したもので、レジスタンス運動を先行させた方が血糖変動は少なく、運動後や夜間の低血糖発症頻度も少なくなる可能性が示唆されました4）。また、血管平滑筋の緊張状態はレジスタンス運動で増加し、有酸素運動で緩和されるとも報告されています5）。高齢の糖尿病患者では動脈硬化性変化も大きいことから、血管平滑筋の緊張状態を緩和する意味からも、レジスタンス運動を先に行い、その後有酸素運動を行う方が良いのではないかと考えています。Q3 膝や腰の悪い患者さんに、推奨できる運動はありますか？多くの高齢糖尿病患者が、膝や腰の痛みを抱えており、思うように運動療法が施行できないことが多々あります。また、腎障害や網膜症、大血管障害などの合併症を有することも多いため、十分な運動の施行はさらに難しくなるのが悩ましいところです。有酸素運動とレジスタンス運動の双方を満たし、さらに膝や腰などへの負担が少ない運動としては、水中歩行があります（図2)。普段から積極的にジムへ通っている方などには、週2回程度、水中をゆっくり30分程度歩いていただくことを推奨しています。画像を拡大するしかし、プールやジムに通う習慣がないと、新たに始めるのを躊躇される方も多いのが実情です。このような患者さんには、運動を行うための準備段階として、軽度の身体活動の機会をできるだけ増やし、日常生活の中で簡単に行うことができるプログラムを提供することが重要と考えられます。最近ではNEAT（non exercise activity thermogenesis：普段の生活の中で座ったり家の中をうろうろ動き回ったりするなど、日常生活活動で消費するエネルギーのこと）の効果が注目されており6）、軽度の身体活動でも高齢糖尿病患者における体力の維持に寄与する可能性は十分あると考えられます。そのため、まずは、坐位や臥位の時間をできるだけ短くすることを指導します。次に、家の中でもできる運動を開始するように勧めます。たとえば、椅子に座ったままで足踏みをしたり、膝を高く持ち挙げたり、下肢を水平に上げて保持するなどの運動は、テレビを観ながらでも行うことができます。これらは歩行時の足の振出しや、階段での足の持ち上げに有効な、腸腰筋群を強化します（図3）。画像を拡大するQ4 転倒・骨折リスク低減に、推奨できる運動はありますか？転倒・骨折リスクの低減には、バランス運動が効果的です。例えば片足立ちは、体幹を支える大腿四頭筋の筋力維持に有効です。転倒防止に机や椅子につかまって行っても構わないので、片足立ちを左右30秒ずつ、1日3回程度から開始して、徐々に時間を延ばしていきます。これらの運動は道具も不要で膝などへの負担も少ないため、取り組みやすく、おススメです。最近では、慢性腎臓病においても運動は腎機能を悪化させず、一部は改善するという報告があります。また、定期的な運動を行っている血液透析患者の生命予後は、運動を行っていない患者に勝るという報告もあります7）。合併症があり、思うように運動できない場合でも、「家の中の掃除や簡単な料理など、家事を行ってみる」ところから始めて、「少しでも外出してみる」方向へ進み、徐々に自信がついてから、「これなら続けられる」と感じて自己効力感を高めていくことができれば、運動の効果が期待できると思います。また、1つの運動に飽きてしまったら、いくらでも別の運動に変えていって構いません。高齢糖尿病患者に対する運動療法の目的は、健康寿命を延ばすことです。個人差が大きいため、個々に合った運動療法が見つかるまで色々な方法を提案し、その中から患者さん自身が選び、継続していけるようになることが望ましいでしょう。1）Singh NA, et al. J Am Med Dir Assoc.2012; 13: 24-30.2）Lee J, et al. Diabetes Therapy.2017; 8: 459-473.3）Liao C-D, et al. Nutrients.2018.Dec 4[Epub ahead of print]4）Yardley JE, et al. Diabetes Care.2012; 35: 669-675.5）Okamoto T, et al. J Appl Physiol.2007; 103: 1655-1661.6）Levine JA, et al. Science.2005; 307: 584-586.7）Greenwood SA, et al. J Kidney Dis.2015; 65: 425-434.