中国人の脳底動脈閉塞患者において、脳梗塞発症後12時間以内の静脈内血栓溶解療法を含む血管内血栓除去術は、静脈内血栓溶解療法を含む最善の内科的治療と比較して90日時点の機能予後を改善したが、手技に関連する合併症および脳内出血と関連することが、中国科学技術大学のChunrong Tao氏らが中国の36施設で実施した医師主導の評価者盲検無作為化比較試験の結果、示された。脳底動脈閉塞による脳梗塞に対する血管内血栓除去術の有効性とリスクを検討した臨床試験のデータは限られていた。NEJM誌2022年10月13日号掲載の報告。発症後12時間以内の症例で、90日後のmRSスコア0～3達成を比較　研究グループは、18歳以上で発症後推定12時間以内の脳底動脈閉塞による中等症～重症急性期虚血性脳卒中患者（NIHSSスコアが10以上［スコア範囲：0～42、スコアが高いほど神経学的重症度が高い］）を、内科的治療＋血管内血栓除去術を行う血管内治療群と内科的治療のみを行う対照群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　内科的治療は、ガイドラインに従って静脈内血栓溶解療法、抗血小板薬、抗凝固療法、またはこれらの併用療法とした。血管内治療は、ステント型血栓回収デバイス、血栓吸引、バルーン血管形成術、ステント留置、静脈内血栓溶解療法（アルテプラーゼまたはウロキナーゼ）、またはこれらの組み合わせが用いられ、治療チームの裁量に任された。　主要評価項目は、90日時点の修正Rankinスケールスコア（mRS）（範囲：0～6、0は障害なし、6は死亡）が0～3の良好な機能的アウトカム。副次評価項目は、90日時点のmRSが0～2の優れた機能的アウトカム、mRSスコアの分布、QOLなどとした。また、安全性の評価項目は、24～72時間後の症候性頭蓋内出血、90日死亡率、手技に関連する合併症などであった。良好な機能的アウトカム達成、血管内治療群46％、対照群23％　2021年2月21日～2022年1月3日の期間に507例がスクリーニングを受け、このうち適格基準を満たし同意が得られた340例（intention-to-treat集団）が、血管内治療群（226例）と対照群（114例）に割り付けられた。静脈内血栓溶解療法は血管内治療群で31％、対照群で34％に実施された。　90日後の良好な機能的アウトカムは、血管内治療群104例（46％）、対照群26例（23％）で認められた（補正後率比：2.06、95％信頼区間[CI]：1.46～2.91、p＜0.001）。症候性頭蓋内出血は、血管内治療群では12例（5％）に発生したが、対照群では発生しなかった。　副次評価項目については、概して主要評価項目と同様の結果であった。　安全性に関して、90日死亡率は、血管内治療群で37％、対照群で55％であった（補正後リスク比：0.66、95％CI：0.52～0.82）。手技に関連する合併症は、血管内治療群の14％に発生し、動脈穿孔による死亡1例が報告された。

【10月13日　世界血栓症の日】〔由来〕国際血栓止血学会が、血栓症の認識を高め、診断、治療を促進し、最終的に血栓症による障害、死亡を低下させることを目的に制定。わが国では日本血栓止血学会が血栓症の啓発活動に取り組んでいる。関連コンテンツ咳嗽も侮れない！主訴の傾聴だけでは救命に至らない一例【Dr.山中の攻める！問診3step】動脈硬化のナレノハテ【患者説明用スライド】急性期虚血性脳卒中へのtenecteplase、標準治療となる可能性／Lancet脳梗塞の血栓除去術、発症6h以降でも機能障害を改善／Lancet脳卒中治療ガイドラインが6年ぶりに改訂、ポイントは？

第21回　その血栓症、CATの可能性は？がんと血栓症は関連があるのですか？そうなのです、がんと血栓症は密接に関連していて、CATとも呼ばれます。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】CAT【日本語】がん関連血栓症【英字】cancer associated thrombosis【分野】腫瘍関連【診療科】脳神経、循環器【関連】―実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。近年、がん関連血栓症（CAT：cancer associated thrombosis）という言葉を散見するようになりました。CATはがん、もしくはがん治療に関連した血栓症を幅広く表現した概念です。また、がん診療における血栓症の合併リスクを注意喚起するとともに、あらゆる血栓症を治療するにあたり、その血栓形成の背景に“悪性疾患が存在する可能性を念頭に置くべき”であることを認識させてくれる概念だと考えます。脳卒中患者の診療が多かった筆者にとって、最も身近なCATはTrousseau（トルーソー）症候群でした。トルーソー症候群はCATの概念に包含されます。脳塞栓症の多くは、心原性脳塞栓症ですが、一部の塞栓症はトルーソー症候群による脳梗塞で、悪性腫瘍による血栓形成傾向によるものでした。トルーソー症候群の多くが抗血栓療法に抵抗性で短期間に脳塞栓症再発を経験しました。がん治療を受ける方は、脳梗塞を発症しやすく、がん治療中に脳卒中を発症した4人に1人はトルーソー症候群とも言われています。赤塚氏の報告によれば、トルーソー症候群の27.5％は脳梗塞先行群であったことが示されています。このため、「血液凝固能亢進を伴った多発脳梗塞では、悪性腫瘍を念頭に精査を進めることが重要」と述べてられています。CATやトルーソー症候群の疾患概念を念頭に置いていない限り、悪性疾患の精査がなされていない患者に対し、その存在を見過ごしたまま脳梗塞のみを治療するようなことが起きてしまいます。心房細動のない多発性脳梗塞や原因不明のDダイマー上昇を見かけた時には、頭部以下の画像検査も積極的に検討する必要があります。脳領域に限らず、体のどこかで原因不詳の血栓症が見られたら、悪性疾患の併存を疑い、検索することを心がけたいですね。1）赤塚 和寛ほか：当院でのTrousseau症候群40例の臨床的特徴2）野川 茂. 血栓止血誌. 2016;27:18-28.3）岡 亨. 心臓. 2020;52:1337-1341.

　英国・国民保健サービス（National Health Service：NHS）のデータに基づき、ブリストル大学のRochelle Knight氏ら多施設共同による、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）罹患後の動脈血栓塞栓症、静脈血栓塞栓症、およびその他の血管イベントの長期的な発生リスクについて大規模な後ろ向きコホート研究が実施された。その結果、COVID-19の既往がある人は既往がない人と比較して、COVID-19診断から1週目の動脈血栓塞栓症の発症リスクは21.7倍、静脈血栓塞栓症の発症リスクは33.2倍と非常に高く、27〜49週目でも、それぞれ1.34倍、1.80倍のリスクがあることが判明した。とくに患者数の多かった急性心筋梗塞と虚血性脳卒中では、COVID-19診断後1週目に、それぞれ17.2倍、23.0倍リスクが増加していた。Circulation誌2022年9月20日号掲載の報告。　本研究では、英国のイングランドおよびウェールズにて、全住民の電子カルテ情報を基に、2020年1月1日～12月7日（新型コロナワクチン導入以前）におけるCOVID-19診断後の血管疾患について検討された。COVID-19診断後の動脈血栓塞栓症イベント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中など）、静脈血栓塞栓症イベント（肺血栓塞栓症、下肢深部静脈血栓症、門脈血栓症、脳静脈血栓症など）、その他の血管イベント（心不全、狭心症、くも膜下出血など）の発生率を、COVID-19の診断を受けていない人との発生率を比較し、Cox回帰分析にて調整ハザード比（aHR）が推計された。　主な結果は以下のとおり。・イングランドおよびウェールズの成人約4,800万人のうち、COVID-19の診断から28日以内に入院したのは12万5,985人、入院しなかったのは131万9,789人であった。・イングランドでは、4,160万人年の追跡期間中に、26万279件の初回動脈血栓塞栓症と5万9,421件の初回静脈血栓塞栓症が発生した。・初回動脈血栓塞栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：21.7（95％信頼区間[CI]：21.0〜22.4）、27〜49週目aHR：1.34（95％CI：1.21〜1.48）。・初回静脈血栓塞栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：33.2（95％CI：31.3～35.2）、27〜49週目aHR：1.80（95％CI：1.50～2.17）。・動脈血栓塞栓症の多くは、急性心筋梗塞（12万9,799件）、もしくは虚血性脳卒中（12万8,539件）であった。・急性心筋梗塞は、COVID-19診断後1週目aHR：17.2（95％CI：16.3～18.1）と非常に高く、27〜49週目aHR：1.21（95％CI：1.03～1.41）となっている。・虚血性脳卒中は、COVID-19診断後1週目aHR：23.0（95％CI：22.0～24.1）と非常に高く、27〜49週目aHR：1.62（95％CI：1.42～1.86）となっている。・静脈血栓塞栓症の多くは、肺血栓塞栓症（3万1,814件）、もしくは深部静脈血栓症（2万5,267件）であった。・肺血栓塞栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：33.2（95％CI：30.7～35.9）と非常に高く、2週目aHR：9.97まで低下するも、3～4週目aHR：10.5に一時的に増加し、27〜49週目aHR：1.61 （95％CI：1.23～2.12）となっている。・深部静脈血栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：10.8（95％CI：9.32～12.5）と非常に高く、2週目aHR：4.00まで低下するも、3～4週目aHR：4.80に一時的に増加し、27〜49週目aHR：1.99（95％CI：1.49～2.65）となっている。　さらに本研究では、COVID-19の重症度、人口統計学的特性、既往歴によるサブグループ解析も行われ、白人よりも黒人やアジア系のほうがハザード比が高く、過去に血栓塞栓症の既往がある人よりも既往がない人のほうが高いということが認められた。COVID-19診断後49週目における全人口の動脈血栓塞栓症リスクの推定増加率は0.5%（7,200人相当）、静脈血栓塞栓症リスクの推定増加率は0.25%（3,500人相当）だという。

　人工甘味料の摂取量の増加に伴って心血管疾患のリスクが上昇し、なかでもアスパルテームは脳血管疾患、アセスルファムカリウムとスクラロースは冠動脈性心疾患のリスクと関連することが、フランス・ソルボンヌ パリ北大学のCharlotte Debras氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年9月7日号に掲載された。NutriNet-Sante研究のデータを用いた前向きコホート研究　研究グループは、あらゆる食事（飲料、卓上甘味料、乳製品など）由来の人工甘味料（全体、種類別［アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース］）と、心血管疾患（全体、脳血管疾患、冠動脈性心疾患）の関連の評価を目的に、住民ベースの前向きコホート研究を行った。　解析には、ウェブベースのNutriNet-Sante研究（2009～21年）の参加者（10万3,388人、平均［±SD］年42.2±14.4歳、女性79.8％、追跡期間中央値9.0年［90万4,206人年］）のデータが用いられた（NutriNet-Sante研究はフランス保健省などの支援を受けた）。　人工甘味料の消費量で、非消費（6万5,028人［62.90％］）、低消費量（1万9,221人［18.59％］）、高消費量（1万9,139人［18.51％］）の3つの群に分けられた。低消費量と高消費量は、男女別の中央値（男性16.44mg/日、女性18.46mg/日）を基準に分類された。　主要アウトカムは、人工甘味料と心血管疾患リスクの関連とされ、多変量補正後Coxハザードモデルを用いて評価が行われた。砂糖に代わる健康的で安全な物質とはいえない　人工甘味料の総摂取量の増加に伴い、心血管疾患のリスクが有意に上昇した（イベント数1,502件、ハザード比[HR]：1.09、95％信頼区間[CI]：1.01～1.18、p＝0.03）。心血管疾患の絶対罹患率は、10万人年当たり高消費量群が346件、非消費群は314件だった。　また、とくに人工甘味料の総摂取量は脳血管疾患リスクと強い関連を示した（イベント数777件、HR：1.18、95％CI：1.06～1.31、p＝0.002）。脳血管疾患の罹患率は、10万人年当たり高消費量群が195件、非消費群は150件だった。　人工甘味料の種類別では、アスパルテームの摂取が脳血管疾患リスクの増加と関連し（HR：1.17、95％CI：1.03～1.33、p＝0.02）、罹患率は10万人年当たり高消費量群が186件、非消費群は151件であった。　また、アセスルファムカリウム（HR：1.40、95％CI：1.06～1.84、p＝0.02）とスクラロース（1.31、1.00～1.71、p＝0.05）は冠動脈性心疾患（イベント数730件）のリスクの増加をもたらし、アセスルファムカリウムの罹患率は10万人年当たり高消費量群が167件、非消費群は164件で、スクラロースはそれぞれ271件および161件だった。　著者は、「これらの結果は、人工甘味料が心血管疾患の予防のための修正可能なリスク因子である可能性を示唆する。多くの食品や飲料に含まれ、多くの人びとが毎日消費しているこれらの食品添加物は、砂糖に代わる健康的で安全な物質と考えるべきではなく、これはいくつかの保健機関の現時点での見解と合致する」としている。

　血液型によって虚血性脳卒中（脳梗塞）のリスクに差がある可能性を示唆する研究結果が報告された。米メリーランド大学のBraxton Mitchell氏らの研究によるもので、論文が「Neurology」に8月31日掲載された。特に非高齢期での脳梗塞リスクへの影響が大きいという。　Mitchell氏らの研究は、非高齢者の脳梗塞リスクに関する遺伝子変異の影響を、これまでの研究を統合して分析するメタ解析という方法で検討したもの。その研究から、血液型と脳梗塞リスクとの関連性が浮かび上がった。具体的には、O型の人はA型やB型、AB型の人よりも脳梗塞のリスクがやや低いことが示された。反対にA型の人は脳梗塞が多く、特に60歳未満での発症との強い関連が見られ、他の血液型の人よりも16％リスクが高かった。ただしMitchell氏は、「自分がA型だからといって心配することはない。血液型は変更できないが、脳梗塞のリスクの中には変更可能なさまざまな因子が含まれている。例えばタバコを吸わないこと、習慣的に運動すること、健康的な食事を取ること、高血圧や糖尿病などの脳梗塞のリスクを高める疾患があればそれをコントロールすることで、リスクを抑えられる」と話している。　血液型によって脳梗塞のリスクが異なるのはなぜだろうか?　大半の脳梗塞は、血栓が脳への血流を遮断したときに発生する。O型以外の血液型は、血栓形成に寄与するフォンウィルブランド因子（VWF）や第VIII因子のレベルが高いことが知られており、そのことが関係している可能性がある。Mitchell氏によると、高齢期に入る前に発症する脳梗塞は高齢期に入ってから発症する脳梗塞に比べて、血液凝固傾向の強さがより大きな影響を及ぼしていると考えられるという。今回の研究から得られた他のデータも、そのような考え方を支持している。例えば、血液型がA型であることは、脳梗塞以外に静脈血栓塞栓症のリスクの高さとも関連しているとのことだ。　Mitchell氏らが行ったメタ解析の対象は、世界各地で実施された48件の研究報告で、60歳になる前に脳梗塞を発症した1万6,730人と、非発症の比較対照群59万9,237人が含まれていた。脳梗塞発症と遺伝子プロファイルとの関連の解析の結果、血液型を決定するABO遺伝子を含む染色体領域との関連が見つかった。O型の人の60歳未満での脳梗塞リスクは他の血液型の人より12％低く、60歳以上での脳梗塞リスクは4％低かった。A型の人の60歳未満での脳梗塞リスクは前述のように16％高かったが、60歳以上での脳梗塞のリスク差は5％と小さかった。　この研究報告について、米マクガバン医科大学の脳血管神経内科医で、米国心臓協会（AHA）のボランティアでもあるBharti Manwani氏は、「非常に興味深い研究」と評している。また、若年期の脳梗塞に対しては血液凝固傾向の強さがより重要な役割を果たす可能性があるとの考え方に同意。その上で、「この知見は、A型という血液型がA型の人の人生を運命づけていることを示すものではない。人々は自分の血液型に関係なく、自分で変更可能な脳梗塞のリスク因子をコントロールすべきだ」と強調する。　とは言え、Manwani氏、Mitchell氏ともに、A型の人は喫煙や経口避妊薬などの血栓形成を促すことのある他の要因の影響を受けやすい可能性があると述べている。Mitchell氏らは昨年3月の米国脳卒中協会（ASA）の学術集会にて、O型以外の血液型の女性は、喫煙や経口避妊薬の服用によって50歳以前に脳梗塞を発症するリスクが有意に高くなるという研究結果を報告している。　脳梗塞や脳出血などの脳卒中は、基本的には高齢者に多い病気だが、高齢期に入るまでは心配ないというものでもない。AHAによると、米国で毎年新たに約80万人が脳卒中を発症し、そのうち10～15%は45歳以下だという。また、過去数十年の間に50歳未満の米国成人の脳卒中発症率は上昇してきており、その原因として、若年期に高血圧や糖尿病などを発症する人が増えたことの影響が考えられるとのことだ。

　SAMMPRIS（Chimowitz MI, et al. N Engl J Med. 2011;365:993-1003.）、VISSIT（Zaidat OO, et al, JAMA. 2015;313:1240-1248.）において症候性頭蓋内動脈狭窄症に対する血管形成術・ステント留置術は、内科治療に対する有効性を示すことができなかった。　本研究もまた内科治療に対する血管内治療の有効性を示すことはできなかったものの、30日以内の脳卒中または死亡が5.2％であった。単純比較はできないもののSAMMPRISにおけるそれが14.7％であったことを考慮すれば、周術期合併症率を低く抑制することができたといえるだろう。　その要因は考察でも示されているように、発症から3週間以上経過した症例を選択し、症例数の多い施設・術者が参加したことが大きいだろう。　WEAVE trial（Alexander MJ, et al. Stroke. 2019;50:889-894.）もまた厳格な適応基準、経験豊富な術者、抗血小板薬の効果判定、緩徐な拡張などの条件を満たすことで、周術期合併症を2.6％と低く抑制できている。　内科治療だけでは脳梗塞の再発が抑制しきれない症候性頭蓋内動脈狭窄症患者において、どのような条件で血管形成術を適用すべきであるか、これら研究のプロトコールが参照されることになるだろう。

　急性期非心原塞栓性虚血性脳卒中の2次予防治療において、抗血小板薬療法への血液凝固第XIa因子（FXIa）阻害薬asundexianの追加はプラセボと比較して、大出血または臨床的に重要な非大出血の複合の発生を増加させないものの、潜在性脳梗塞または虚血性脳卒中再発の複合の発生を抑制しないことが、カナダ・マックマスター大学のAshkan Shoamanesh氏らが実施した「PACIFIC-Stroke試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2022年9月2日号で報告された。23ヵ国の第IIb相試験　PACIFIC-Stroke試験は、脳卒中の2次予防におけるasundexianの有効性と安全性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第IIb相試験であり、2020年6月～2021年7月の期間に、日本を含む23ヵ国196施設で参加者のスクリーニングが行われた（ドイツBayerの助成による）。　対象は、年齢45歳以上、急性期（発症から48時間以内）の非心原塞栓性虚血性脳卒中と診断され、抗血小板療法による治療を受け、ベースラインで（無作為化の前または割り付け後72時間以内に）MRI検査を受けることが可能な患者とされた。　被験者は、抗血小板薬による通常治療に加え、3種の用量のasundexian（10mg、20mg、50mg）またはプラセボを1日1回経口投与する4つの群に無作為に割り付けられた。治療期間は26～52週だった。　有効性の主要アウトカムは、無作為化から26週の時点またはそれ以前のMRIで検出された初発の潜在性脳梗塞または症候性虚血性脳卒中の再発の複合に関する用量反応効果とされた。また、安全性の主要アウトカムは、国際血栓止血学会（ISTH）の判定基準で定義された大出血または臨床的に重要な非大出血の複合であった。事後解析で50mg群の有効性が示唆　1,808例が登録され、asundexian 10mg群に455例、同20mg群に450例、同50mg群に447例、プラセボ群に456例が割り付けられた。全体の平均年齢は67（SD 10）歳、615例（34％）が女性で、1,505例（83％）が白人、268例（15％）はアジア人だった。　脳卒中発症から無作為化までの平均時間は36（SD 10）時間、ベースラインの米国国立衛生研究所脳卒中尺度（NIHSS）のスコア中央値は2.0（四分位範囲[IQR]：1.0～4.0）で、7日目の修正Rankin尺度スコア中央値は1.0（IQR：1.0～2.0）だった。783例（43％）は無作為化後に平均70.1（SD 113.4）日間にわたり抗血小板薬2剤併用療法を受けていた。　26週の時点で、有効性の主要アウトカムは、プラセボ群が19％（87/456例）で発現したのに対し、asundexian 10mg群の発現率は19％（86/455例）（粗罹患比：0.99、90％信頼区間[CI]：0.79～1.24）、同20mg群は22％（99/450例）（1.15、0.93～1.43）、同50mg群は20％（90/447例）（1.06、0.85～1.32）であった。プラセボ群と3種の用量群にはいずれも有意な差はなく、有意な用量反応は観察されなかった（t statistic：－0.68、p＝0.80）。　MRI上の初発潜在性脳梗塞と、症候性虚血性脳卒中の再発にも、プラセボ群とasundexianの3種の用量群に有意差はみられなかった。　安全性の主要アウトカムは、プラセボ群が2％（11/452例）で発現したのに対し、asundexian 10mg群の発現率は4％（19/445例）、同20mg群は3％（14/446例）、同50mg群は4％（19/443例）であり、3種の用量のasundexian群全体では4％（52/1,334例）であった。有意な用量反応関係は認められず、ISTHの大出血または臨床的に重要な非大出血の複合の発現に関して、プラセボ群に比べasundexian群で有意な増加はみられなかった（ハザード比[HR]：1.57、90％CI：0.91～2.71）。　大出血と臨床的に重要な非大出血はいずれも、プラセボ群と、asundexianの3種の用量群および3用量全体に有意な差はなかった。　一方、探索的な事後解析では、asundexian 50mg群はプラセボ群に比べ、大出血や臨床的に重要な非大出血のリスクを増加させずに、虚血性脳卒中再発または一過性脳虚血発作の複合の予防効果が優れ（HR：0.64、90％CI：0.41～0.98）、とくにアテローム性動脈硬化を伴う患者で良好であった。　著者は、「事後解析の結果は有望であり、十分な検出力を有する無作為化第III相試験で確認する必要がある」としている。

　抗凝固薬の重篤な出血合併症は怖い。ワルファリンの有効性は確実であるが、重篤な出血合併症が怖いため血栓イベントリスクの高い症例に絞って使用してきた。経口のトロンビン、Xa阻害薬ではワルファリンに勝る有効性は期待できない。ワルファリンの至適PT-INRを2～3と高めに設定して、辛うじて非弁膜症性心房細動にて適応を取得した。リウマチ性の僧帽弁狭窄症など、血栓リスクの高い症例の血栓イベントは単一の凝固因子の選択的阻害薬ではとても予防できないと想定されていた。高齢社会にて非弁膜症性心房細動の数は多い。経口のトロンビン、Xa阻害薬をごっちゃにしてNOAC/DOACなどの軽い名前のイメージで特許期間内に売りまくった。血栓イベントリスクの高い機械弁では、NOAC/DOACがワルファリンにとても勝てないことはすでに解明されていた（Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2013;369:1206-1214.）。今回は弁口面積2cm2以下の僧帽弁狭窄症を含むリウマチ性の心房細動の症例をNOAC/DOACのリバーロキサバンとワルファリンに割り付け、両者の有効性・安全性を検証した。　非弁膜症性の心房細動の各種ランダム化比較試験と本試験では、有効性エンドポイントが同一ではない。本試験では脳卒中・全身塞栓症に加え、心筋梗塞、心血管死亡、原因不明の死亡が有効性のエンドポイントとされた。症例は50歳前後と典型的な非弁膜症性心房細動よりも若い。観察期間内の有効性エンドポイントしては脳梗塞・全身塞栓症よりも死亡が圧倒的に多い。非弁膜症性心房細動におけるNOAC/DOAC開発試験でも、脳卒中・全身塞栓症よりも死亡が多かった。心房細動の症例をみたら、近未来の死亡こそ警戒されるべきである！　脳卒中・全身塞栓症、死亡ともに、リバーロキサバン群よりもワルファリン群が少なかった。試験がオープンラベルでPT-INRは2～3を目標とされたが、各施設に任された部分が多かった。重篤な出血、頭蓋内出血ともに数の上ではワルファリン群に多いように見えるが、若年のこともあり絶対数は少ない。　リウマチ性心疾患の心房細動など、血栓リスクの高い症例ではワルファリンが必要であることが改めて示された。ワルファリンは古典的で使い方はNOAC/DOACより難しい。しかし、本当に血栓が心配な症例ではワルファリンが必要である。難しいけど若手には頑張って勉強してほしい！

　新型コロナウイルス感染症の特徴として、深部静脈血栓症・肺塞栓症などの静脈血栓症リスクの増加が注目された。静脈血栓症リスクは、新型コロナウイルス以外の感染症でもICU入院例では高かった。インフルエンザなど他のウイルス感染と比較して、新型コロナウイルスにはACE-2受容体を介して血管内皮細胞に感染するとの特徴があった。血管内皮細胞は血管内の血栓予防にて死活的に重要な役割を演じている。新型コロナウイルス感染により血管内皮細胞の機能が障害されれば、微小循環の過程にて血小板、白血球が活性化し全身循環する血液の血栓性は亢進する。静脈血栓症以外に、心筋梗塞・脳梗塞などの動脈血栓リスクも新型コロナウイルス感染後に増加すると想定された。また、新型コロナウイルス感染症例の心筋梗塞、脳梗塞リスクの増加を示唆する論文も多数出版されている。　本研究は米国の健康保険のデータベースの後ろ向き解析である。新型コロナウイルス感染症にて入院した症例の静脈血栓、動脈血栓リスクは高いが、われわれに十分な経験のあるインフルエンザの入院例との比較において動脈、静脈血栓リスクを評価したのが本研究の新規性である。また、新型コロナウイルスのワクチン接種のインパクトの評価も志向している。もっとも、本研究は重症の入院例に限局しているので、ワクチンの血栓イベントに及ぼす効果は評価できないことを理解する必要がある。　ワクチン普及後でも、新型コロナウイルス感染症による入院後90日以内の動脈血栓イベント発症率は16.3％（95％CI：16.0％～16.6％）と高い。新型コロナは恐ろしい。しかし、インフルエンザでも入院例では90日以内に14.4％（95％CI：13.6％～15.2％）が動脈血栓を発症している。新型コロナは恐ろしいが、インフルエンザも怖い。動脈血栓イベントリスクは年齢に依存している。高齢者であれば、新型コロナであろうとインフルエンザであろうと入院後の動脈血栓イベントには注意が必要である。本研究では血管内皮細胞への感染を特徴とする新型コロナウイルスの血栓性亢進は静脈血栓のみにて確認された。米国の保険医療データベースのラフな解析の結果である。英国などの精緻なデータが待たれる。　時に、現在まで日本は全数把握を行政が主導してきた。全数把握しながら、日本のデータベースから新型コロナウイルスに関する科学的情報の発表は乏しい。労力をかけて情報を収集するのであれば、科学的情報を発信できる情報にしなければならない。厚労省に論文出版課などができれば科学的情報解析に目が向くだろうか？

　今回は、服薬アドヒアランスが改善したら治療効果が過剰に現れて意識障害を起こした事例を紹介します。薬剤師のさまざまな工夫や手法によってアドヒアランスが改善することは喜ばしいことですが、急激な変化が生じることもあるため、あらかじめ変化を予測して治療計画を立てておくことが重要です。患者情報88歳、男性（自宅で妻と2人暮らし）基礎疾患陳旧性脳梗塞（発症様式不明）、認知症、糖尿病、高血圧症 服薬管理妻身体所見身長161.5cm、体重54.7kg介入前の検査所見HbA1c 7.0、HDL 47mg/dL、LDL 83mg/dL、AST 19、ALT 23、Scr 1.03mg/dL、推算CCr 38.5mL/min処方内容1.チクロピジン錠100mg 2錠 分2 朝夕食後2.アログリプチン錠25mg 1錠 分1 朝食後3.カンデサルタン錠12mg 1錠 分1 昼食後4.ニフェジピン徐放（24時間持続）錠20mg 2錠 分2 朝夕食後5.グリメピリド錠1mg 1錠 分1 朝食後6.ボグリボースＯＤ錠0.2mg 3錠 分3 毎食直前本症例のポイントこの患者さんの服薬管理は奥様が行っていましたが、PTPシートのままの管理で、かつ、服薬タイミングが複数回あることから飲み忘れが多かったため、訪問医の紹介で薬局が在宅訪問することになりました。訪問介入前の血圧は140〜160/80〜100と高めを推移していました。初回訪問時に飲み忘れや残薬を確認したところ、食直前や昼・夜の薬がとくに服用できておらず、少なくとも3ヵ月分の余剰があることがわかりました。そこで、奥様と医師に一包化管理の承認を取り、その日から始めることになりました。訪問介入開始後のフォローアップでは、血圧が110～120/60～70、心拍数が70台となりました。しかし、1ヵ月が経過したころに奥様より「夫の話のつじつまが合わない。そわそわしていて顔色も悪い。食事は元気がないこともあって、これまでの30～４0％程度しか食べない。昼以降はうとうと寝ていることが多い。最近怒りっぽくなって常にイライラしている」と相談がありました。その日のバイタルを確認すると、血圧が170/100と高く、心拍数も95と頻脈になっていました。上腕は汗ばんでいて、衣服も汗で湿っているような感じがしました。また、最近になって便秘が出現し、お腹が張って不機嫌なのではないかという話も聴取しました。これらの追加情報から、下記のことを考察しました。（1）低血糖出現の可能性症状やその発現タイミングから、服薬アドヒアランスが改善して、これまで飲めていなかった薬の治療効果よりも副作用が強く現れたのではないかと考えました。一番懸念したことは、元々腎機能も悪く、HbA1cが高齢者の目標値の下限である7.01）であったことから、SU薬のグリメピリド錠が過度に作用して低血糖に陥っている可能性です。低血糖によるカテコラミン分泌上昇から、頻呼吸はないものの血圧上昇や頻脈、焦燥感、興奮、日中活動低下（ブドウ糖低下）に至っている恐れもあります2）。（2）食事量低下とボグリボースによる便秘発現の可能性便秘の発現については、低血糖によって食事量が低下したことで腸管蠕動が低下した可能性と、α-グルコシダーゼ阻害薬のボグリボース錠の服薬徹底により代表的な副作用でもある便秘が生じた可能性を考えました。（3）現状の服薬管理に合わせた薬剤の選定・見直しの必要性一包化管理を開始してから服薬アドヒアランスが安定しているため、服薬タイミングをシンプルに整理して、治療負担となっている薬剤の中止・減量を提案する必要があると考えました。とくに1日3回の食直前薬であるボグリボース錠は本人の服薬負担だけでなく、奥様の介護負担増加にも繋ります。血圧推移も安定してきたことから、降圧薬を減らすことも可能と考えました。処方提案と経過医師に電話で状況を報告したところ、臨時往診することになりました。診療中に医師より「低血糖症状が出現しているため治療薬を調整しようと思うが、考えがあれば教えてください」と聞かれたため、上記1～2より、グリメピリド錠は低血糖を起こしてることから中止、また便秘に影響している懸念からボグリボース錠の中止も提案しました。医師からは、今回採血もしているので次回の訪問診療まで経口血糖降下薬はすべて中止する旨の返答がありました。また、今回のことをきっかけにチクロピジン錠はクロピドグレル錠50mg 1錠 朝食後に変更となりました。昼のカンデサルタン錠は中止となり、ニフェジピン24時間持続徐放錠は40mg 1錠 朝食後に変更となりました。1週間後のフォローアップでは、食事量は50％程度であるものの活気が出てきていて、血圧は120～130/70～80台で推移していました。血色不良やイライラしていた様子、日中の傾眠もなく、デイサービスの利用ができるところまで回復しました。臨時往診時の採血結果では、HbA1cは5.5、空腹時血糖は60台まで低下していましたが、その後のHbA1cは6.0台で留まっており、経口血糖降下薬は再開せずに生活しています。1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2022-2023.文光堂;2018.2）岸田直樹著・監修. 薬学管理に活かす臨床推論.日経BP;2019.

　中等症の急性期脳梗塞成人患者において、症状発現後48時間以内に両側上肢を電子自動制御カフで圧迫・解除を繰り返す遠隔虚血コンディショニング（remote ischemic conditioning：RIC）治療を加えることで、通常の治療のみと比較し90日後の神経学的機能良好の可能性が有意に増加することを、中国・人民解放軍北部戦区総医院のHui-Sheng Chen氏らが、中国の55施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験「Remote Ischemic Conditioning for Acute Moderate Ischemic Stroke Study：RICAMIS試験」の結果、報告した。これまで、前臨床試験でRICが脳梗塞を抑制し神経学的アウトカムを改善することが示され、いくつかの臨床試験においてRICの安全性が報告されていたが、急性期脳梗塞患者におけるRICの有効性に関して明らかなエビデンスは得られていなかった。なお著者は、「RICの有効性を結論付ける前に、今回の結果を別の試験で再現する必要がある」とまとめている。JAMA誌2022年8月16日号掲載の報告。症状発現後48時間以内の中等症の脳梗塞患者約1,800例で検討　研究グループは、2018年12月26日～2021年1月19日の期間に、18歳以上で症状発現後48時間以内の中等症の急性期虚血性脳卒中患者（NIHSSスコアが6～16［スコア範囲：0～42、スコアが高いほど重度］）1,893例を、RIC群（922例）または対照群（971例）に1対1の割合で無作為に割り付けた（最終追跡調査日2021年4月19日）。　RIC群では、ガイドラインで推奨されている治療（抗血小板薬、抗凝固薬、スタチンなど）に加え、RIC（両側上肢に電子自動制御のカフを装着し、200mmHgで5分間の圧迫と5分間の解除を1サイクルとして、5サイクル、計50分間繰り返す）を1日2回、10～14日間実施した。　対照群では、ガイドラインで推奨されている治療のみを行った。　主要評価項目は、90日時点の良好な機能アウトカム（mRSスコア：0～1）の患者割合とし、盲検下で評価された。90日後のmRS 0～1の割合は、RIC群67.4％、対照群62.0％　無作為化された1,893例（平均［±SD］年齢65±10.3歳、女性606例［34.1％］）のうち、適格基準を満たさず臨床的判断により中止あるいは同意撤回などにより117例が除外され、1,776例（93.8％）が解析対象となった。　90日時点の機能予後良好の患者割合は、RIC群67.4％（582/863例）、対照群62.0％（566/913例）であり、群間リスク差は5.4％（95％信頼区間[CI]：1.0～9.9）、オッズ比は1.27（95％CI：1.05～1.54）と、両群間に有意差が認められた（p＝0.02）。　有害事象の発現率は、RIC群6.8％（59/863例）、対照群5.6％（51/913例）であった。

　脳主幹動脈閉塞による急性期虚血性脳卒中で血管内血栓除去術を受けた患者では、血栓除去術前の血小板糖蛋白IIb/IIIa受容体阻害薬tirofibanの投与はプラセボと比較して、90日時の機能障害の重症度に有意な差はなく、症候性頭蓋内出血の頻度にも差を認めないことが、中国・人民解放軍第三軍医大学のQingwu Yang氏らが実施した「RESCUE BT試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2022年8月9日号で報告された。中国の医師主導無作為化プラセボ対照比較試験　RESCUE BT試験は、脳主幹動脈閉塞による急性期虚血性脳卒中の治療における、血管内血栓除去術前のtirofiban静注の有効性と有害事象の評価を目的とする医師主導の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2018年10月～2021年10月の期間に、中国の55ヵ所の病院で参加者の登録が行われた（中国・Lunan Pharmaceutical Groupなどの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上（上限は設けず）、最終健常確認から24時間以内の急性期虚血性脳卒中で、NIHSS（0～42点、点数が高いほど神経障害が重度）スコアが30点以下、ASPECTS（0～10点、点数が高いほど梗塞巣が小さい可能性を示唆）が6点以上であり、CT血管造影またはMR血管造影、デジタル差分血管造影により頭蓋内内頸動脈または中大脳動脈（M1、M2）の閉塞が認められる患者であった。　被験者は、tirofibanまたはプラセボの静脈内投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。試験薬は、10μg/kgのボーラス投与後、0.15μg/kg/分で最長24時間持続的に静脈内注入された。全例が血管内治療を受けた。　主要アウトカムは、術後90日の時点における機能障害の程度とされ、修正Rankin尺度（0［まったく症候がない］～6［死亡］点）で評価された。安全性の主要アウトカムは、48時間以内の症候性頭蓋内出血の発生で、Heidelberg出血分類に準拠して評価が行われた。画像評価による症候性頭蓋内出血は有意に高率　948例（年齢中央値67歳［IQR：57～74］、女性391例［41.2％］）が無作為化の対象となり、全例が試験を完了した。463例がtirofiban群、485例がプラセボ群に割り付けられた。　最終健常確認から無作為化までの時間中央値は、tirofiban群が405分、プラセボ群は397分で、病院到着から試験薬の静脈内投与開始までの時間中央値はそれぞれ121分および116分、動脈穿刺から再灌流の達成または手技終了までの時間中央値は67分および70分だった。　90日時のmRSスコア中央値は、tirofiban群が3点（IQR：1～4）、プラセボ群も3点（IQR：1～4）であり、補正後共通オッズ比（OR）は1.08（95％信頼区間[CI]：0.86～1.36）と、両群間に有意な差は認められなかった（p＝0.50）。　また、臨床的有効性に関する6つの副次アウトカム（90日時のmRS 0～1点の達成または発病前のスコアへの回復、NIHSSスコアのベースラインからの変化、90日時のQOL［EQ-5D-5Lスコア］など）は、いずれも両群間に有意差はみられなかった。　48時間以内の症候性頭蓋内出血についても両群間に有意な差はなく、発生率はtirofiban群が9.7％（45/462例）、プラセボ群は6.4％（31/483例）であった（群間差：3.3％［95％CI：－0.2～6.8］、補正後OR：1.56［95％CI：0.97～2.56］、p＝0.07）。　一方、画像評価による症候性頭蓋内出血は、tirofiban群で発生率が有意に高かった（34.9％［161/462例］vs.28.0％［135/483例］、群間差：6.9％［95％CI：1.0～12.8］、補正後OR：1.40［95％CI：1.06～1.86］、p＝0.02）。90日死亡率には有意差がなかった（18.1％ vs.16.9％、1.2％［－3.6～6.1］、1.09［0.77～1.55］、p＝0.63）。　著者は、「tirofibanは、血管内治療のアウトカムを改善しないことが示された」とまとめ、「本試験におけるプラセボ群の実質的な再灌流達成率は90.5％（tirofiban群は92.2％、p＝0.38）と高く、これはステント型血栓除去デバイスに関する5つの無作為化試験のメタ解析での達成率（71％）を上回る。この差は、この間の血管内治療技術の進歩を反映していると考えられ、結果として、tirofiban投与によるさらなる改善の余地は限られたものであった」と考察している。

　現在標準治療として推奨されているtPA静注＋経皮的脳血栓回収術のBridging Therapyに対して、血栓回収術を単独で施行するDirect Thrombectomyの非劣性は示されなかった。とくに患者の半数を占めた中国とベトナムのアジア圏においてBTの有効性が高いという結果であった。　BT vs.DTに関しては下表※に示したように本研究を含めて6つの試験が行われている。しかしDTの非劣性が示されたのはDIRECT-MTとDEVTの2つであり、これら2試験は非劣性マージンが広いこと、Door-to-IVT timeが長いことなどが指摘されている（Turc G, et al. J Neurointerv Surg. 2022;14:209.）。　これらの結果から今後もtPA静注が可能な症例に対してはBTが標準治療として選択されることになるだろう。　なお本研究ではBT群の17％にテネクテプラーゼが使用されている。アルテプラーゼに比べて再開通率、患者転帰が良好であると報告されており、ボーラス投与で迅速に治療を開始できるテネクテプラーゼはBTの効果をさらに高めることが期待され、本邦でも使用可能になることが切望される。※表：筆者作成

　痛風患者では、心血管イベントの経験者は非経験者と比較して、イベント発生前の0～120日以内に痛風発作を発症する確率が有意に高く、痛風発作後の心血管イベントの一過性の増加と関連する可能性があることが、英国・ノッティンガム大学のEdoardo Cipolletta氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2022年8月2日号に掲載された。イングランドの後ろ向き観察研究　研究グループは、痛風発作が痛風患者における心血管イベントのリスクを一過性で増加させるとの仮説の検証を目的に、後ろ向き観察研究を行った（ノッティンガム大学などの助成を受けた）。　解析には、1997年1月1日～2020年12月31日の期間にイングランドのClinical Practice Research Datalinkに登録された電子健康記録（EHR）のデータが用いられた。　観察期間中に痛風を発症した患者を対象に多変量コホート内症例対照研究（nested case-control study）を行い、痛風発作と心血管イベントを有する患者において、季節と年齢を補正した自己対照ケースシリーズ（self-controlled case series）による解析を実施した。　痛風発作は、次の3つの要件のうち1つ以上を満たす場合と定義された。（1）総合診療医の記録で痛風発作の診断コードの記載、（2）退院時の診断で、痛風による入院の記述、（3）プライマリケア施設で痛風と診断され、その日に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）またはグルココルチコイド、コルヒチンを処方されている。　主要アウトカムは、心血管イベント（急性心筋梗塞、脳卒中）とされた。痛風発作後0～60日に、心血管イベントリスクが最も高い　新規に痛風と診断された6万2,574例（平均年齢76.5歳、男性69.3％）がコホート内症例対照研究に含まれた。このうち1万475例が心血管イベントを発症し、残りの5万2,099例（マッチさせた対照）は心血管イベントを伴わない痛風患者であった。　心血管イベントを発症した痛風患者は、これを伴わない痛風患者に比べ、痛風発作の確率が、過去0～60日以内（204/1万475例［2.0％］vs.743/5万2,099例［1.4％］、補正後オッズ比[OR]：1.93、95％信頼区間[CI]：1.57～2.38）、過去61～120日以内（170/1万475例［1.6％］vs.628/5万2,099例［1.2％］、1.57、1.26～1.96）の双方で有意に高かった。　これに対し、過去121～180日以内の痛風発作の確率は、心血管イベント発症痛風患者と非発症痛風患者で有意な差はなかった（148例［1.4％］vs.662例［1.3％］、補正後OR：1.06、95％CI：0.84～1.34）。　一方、自己対照ケースシリーズ（1,421例）では、1,000人日当たりの心血管イベントの割合は、痛風発作前の150日以内または発作後181～540日が1.32（95％CI：1.23～1.41）であったのに比べ、痛風発作後0～60日は2.49（2.16～2.82）、61～120日は2.16（1.85～2.47）、121～180日は1.70（1.42～1.98）と、高い値を示した。　また、痛風発作前の150日以内または発作後181～540日と比較して、痛風発作後0～60日以内における1,000人日当たりの心血管イベントの罹患率の差は1.17（95％CI：0.83～1.52）で、補正後罹患率比（IRR）は1.89（95％CI：1.54～2.30）であり、痛風発作後61～120日では、それぞれ0.84（95％CI：0.52～1.17）/1,000人日および1.64（95％CI：1.45～1.86）、121～180日では0.38（0.09～0.67）/1,000人日および1.29（1.02～1.64）であった。　著者は、「痛風は、NLRP-3インフラマソームの活性化に起因する好中球が豊富な急性炎症で特徴づけられる。好中球性炎症は、動脈硬化性プラークの不安定性や破綻をもたらす。プラーク内の活性化した炎症細胞は、メタロプロテイナーゼやペプチダーゼなどの宿主応答タンパク質のアップレギュレーションを引き起こし、酸化ストレスを促進するが、これらはすべてプラークの不安定化に寄与する。これは、心血管イベントと直近の痛風発作との関連の説明となる可能性がある」と指摘している。

　脳主幹動脈閉塞に起因する急性期脳梗塞に対する血栓回収術単独療法の有効性については、静脈内アルテプラーゼ＋血栓回収術（併用療法）と比較して、その非劣性は確認されず、単独療法による再灌流の成功率が有意に低いことが、Urs Fischerらのthe SWIFT DIRECT Collaboratorsによる無作為化非劣性試験によって示された。研究の詳細は、Fischer U, et al. Lancet. 2022;400:104-115.で報告された。多施設無作為化非盲検評価者盲検試験で検証　欧州とカナダで行われたこの多施設無作為化非盲検評価者盲検試験では、血栓回収術のデバイスとして、ソリティア ステント レトリーバーが用いられ、有効性の主要エンドポイントは、治療後90日の時点での修正Rankin scale（mRS）スコア0～2点の達成とされ、血栓回収術単独治療の併用療法に対する非劣性が評価された（Mantel-Haenszel リスク差の片側95％信頼区間[CI]の下限12％を非劣性マージンとした）。主な安全性評価項目は、すべての症候性頭蓋内出血とされた。血栓回収術単独療法の非劣性は確認されず　2017年11月29日から2021年5月7日までの間に、5,215例の患者がスクリーニングされ、423例がランダムに割り当てられた。そのうち408例（201例は血栓回収術単独療法、207例は併用療法）が、主要な有効性の分析に含まれた。血栓回収術単独療法に割り当てられた201例のうち114例（57％）が、併用療法に割り当てられた207例のうち135例（65％）が、治療後90日の時点でのmRSスコア0～2に達した (調整リスク差－7.3％、95％CI：－16.6～2.1、片側95％CIの下限－15.1％、－12％の非劣性マージンを超える）。症候性頭蓋内出血は、血栓回収術単独療法201例のうち5例（2％）、併用療法202例のうち7例 (3％）に発生した（リスク差－1.0％、95％CI：－4.8～2.7）。再灌流の成功率は、血栓回収術単独療法で少なかった（単独療法201例のうち182例（91％）vs.併用療法207例のうち199例（96％）、リスク差－5.1％、95％CI：－10.2～0.0、p＝0.047）。血栓回収術前の血栓溶解療法の除外に利益なし　著者らの無作為化非劣性試験によって、脳主幹動脈閉塞に起因する急性期脳梗塞に対する血栓回収術単独療法の有効性については、静脈内アルテプラーゼ＋血栓回収術（併用療法）と比較して、その非劣性は確認されず、単独療法による再灌流の成功率が有意に低いことが明確となった。以上より、適格患者に対して血栓回収術前の血栓溶解療法を除外することは、再灌流の成功率の低下につながることから、推奨されないと結論付けられた。　本試験と同時に報告されたTrevoデバイスを用いた「DIRECT-SAFE試験」（Mitchell PJ, et al. Lancet. 2022;400:116-125.）のサブグルーブ解析（アジア地域の患者）においても、同様の結果が認められ、著者であるPeter J. Mitchell氏は、「この試験で得られた付加的エビデンスは、血栓回収術前の血栓溶解療法を除外することによる利益を示すエビデンスはない（とくにアジア地域の患者で）との結論を支持するものである」としている。　これらの新たな知見は、今後の脳梗塞治療ガイドラインの改訂に際して、併用療法を標準治療として推奨するための有益な根拠になると考えられる。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の第7波の流行拡大が深刻な様相を呈している。発熱外来には連日長蛇の受診者がならび診療予約の電話が鳴りやまない。また、救急搬送は大都市圏で稼働率9割を超え、受け入れ先医療機関の不足や長い待機時間などが大きな問題となっている。　こうした事態を鑑み、日本感染症学会（理事長：四柳 宏）、日本救急医学会（代表理事：坂本 哲也）、日本プライマリ・ケア連合学会（理事長：草場 鉄周）、日本臨床救急医学会（代表理事：溝端 康光）の4学会は連名で「限りある医療資源を有効活用するための医療機関受診及び救急車利用に関する4学会声明」を8月2日に急遽発表した。　声明では、COVID-19に罹患したと思われる際の個々人の行動について、軽症で重篤化リスクのない人については、自宅療養を勧めるとともに、救急車を利用する際の指針について示している。COVID-19かなと思ったら？【声明の4つのポイント】1）症状が軽い＊場合は、65歳未満で基礎疾患や妊娠がなければ、あわてて検査や受診をする必要はありません。自宅療養を続けられます。この場合、新型コロナウイルス専用の特別な治療は行いません。医療機関での治療は、つらい発熱や痛みを和らげる薬が中心になり、こうした薬は薬局などで購入できます。限りある医療資源を有効活用するためにも、検査や薬のためにあわてて医療機関を受診することは避けてください。　＊症状が軽いとは「飲んだり食べたりできる、呼吸が苦しくない、乳幼児で顔色が良い」2）症状が重い**場合や、37.5℃以上の発熱が4日以上続く場合、65歳以上の方や65歳未満でも基礎疾患がある方、妊娠中、ワクチン未接種の方などは、重症になる可能性があります。早めにかかりつけ医に相談してください。高熱が続くなど症状が長引いたり、重くなるようでしたら、かかりつけ医や近隣の医療機関へ必ず相談、受診（オンライン診療を含む）してください。　＊＊症状が重いとは「水分が飲めない、ぐったりして動けない、呼吸が苦しい、呼吸が速い、乳幼児で顔色が悪い、乳幼児で機嫌が悪くあやしてもおさまらない」3）救急車を呼ぶ必要がある症状は、顔色が明らかに悪い、唇が紫色になっている、（表情や外見などが）いつもと違う、様子がおかしい、息が荒くなった、急に息苦しくなった、日常生活で少し動いただけで息苦しい、胸の痛みがある、横になれない、座らないと息ができない、肩で息をしている、意識がおかしい（意識がない）などがあります。このようなときには救急車を呼ぶことをためらわないでください。4）救急車の利用の目安については「救急車利用リーフレット（高齢者版、成人版、子供版）」をご活用ください。　判断に迷う場合には、普段からの体調を把握しているかかりつけ医への相談、各種相談窓口（行政などが設置している発熱相談窓口や♯7119などの救急安心センター・救急相談センター、♯8000）などの活用をしてください。7項目で診療集中の弊害を説明　上記の診療を受ける、救急車を利用する前のポイントを踏まえ、解説として7項目のCOVID-19のとくにオミクロン株に関する疾患情報やリスクの高い場合の対応を記している。以下に抜粋して示す。【オミクロン株にかかったときの自然経過】・オミクロン株への曝露があってから平均3日で急性期症状（発熱・喉の痛み・鼻水・咳・全身のだるさ）が出現するが、そのほとんどが2～4日で軽くなること。・COVID-19の検査を受けることは大切だが、検査を受けることができなくてもあわてないで療養（自宅での静養）することが大切。・重症化する人の割合は数千人に1人程度と推定（厚生労働省資料より）。【COVID-19を疑う症状が出た場合】・COVID-19の症状（発熱・のどの痛み・鼻水・咳・全身のだるさなど）が出た場合は、まず仕事や学校を休んで外出を避け、自宅療養を始める。【症状が軽く65歳未満で基礎疾患がない場合、妊娠中でない場合】・症状が軽く（飲んだり食べたりできて、呼吸が苦しくない、乳幼児で顔色が良い）、基礎疾患がない場合や妊娠がない場合は、検査や薬のためにあわてて医療機関を受診をする必要はない。・COVID-19専用の特別な治療は行わない。つらい発熱や痛みを和らげる薬（アセトアミノフェンなどの解熱鎮痛薬）が治療の中心で、このような薬は薬局など（ドラッグストアやインターネット販売も含む）で購入できる。・限りある医療資源を有効活用するためにも、検査を目的とした医療機関の受診は避ける。・市販の医療用抗原検査キットを使い、症状が出た翌日以降に自分で検査することもできるが、症状が出た当日に検査をすると新型コロナウイルスに感染しているのに陰性になる可能性が高いため、翌日以降の検査をお勧めする。【症状が重い、発熱が4日以上、65歳以上、基礎疾患がある場合、妊娠中の場合】・症状が重い（水分が飲めない、ぐったりして動けない、呼吸が苦しい、呼吸が速い、乳幼児で顔色が悪い、乳幼児で機嫌が悪くあやしても治まらない）場合や、37.5℃以上の発熱が4日以上続いている場合は、医療機関への受診（オンライン診療を含む）が必要。・たとえ症状が軽くても、65歳以上の方、基礎疾患がある方や妊娠中の方、ワクチン未接種の方などは、重症になる可能性があるので、早めにかかりつけ医に相談。・熱が続くなど症状が長引いたり、重くなるようだったら、かかりつけ医や近隣の医療機関に必ず相談、受診（オンライン診療を含む）。・次の主な重症化のリスク因子がある方は受診が必要。〔主な重症化のリスク因子〕65歳以上の高齢者/悪性腫瘍（がん）/慢性呼吸器疾患（COPDなど）/慢性腎臓病/糖尿病/高血圧/脂質異常症/心臓や血管の病気/脳梗塞や脳出血など脳血管の病気/高度肥満（BMIが30以上）/喫煙（ヘビースモーカーの場合）/固形臓器移植後の免疫不全/妊娠後期/免疫抑制・調整薬の使用/HIV感染症（参考：厚生労働省　新型コロナウイルス感染症COVID-19診療の手引き 第8.0版を改変）【医療機関への受診について】・医療機関に受診が必要な場合は、通常診療中の時間帯（平日の日中など）に、かかりつけ医や近所の医療機関に電話相談してから受診。【救急車の利用の目安について】・COVID-19により救急車を呼ぶ必要がある症状としては、顔色が明らかに悪い、唇が紫色になっている、（表情や外見などが）いつもと違う、様子がおかしい、息が荒くなった、急に息苦しくなった、日常生活で少し動いただけで息苦しい、胸の痛みがある、横になれない、座らないと息ができない、肩で息をしている、意識がおかしい（意識がない）などがある。このようなときには救急車を呼ぶことをためらわない。　以上、国民向けの内容であるが、外来診療などの際に患者さんにお伝えすることで、現在の診療への集中化の緩和につながればと期待する。

　今回は、処方カスケードを起こしやすい薬剤の代表である利尿薬と高尿酸血症治療薬に関する提案です。処方カスケードを発見するには処方順序や経緯を知ることが重要です。薬歴に処方開始の理由やその後のフォロー内容をまとめておくことで、処方カスケードを食い止めるきっかけになります。患者情報90歳、男性（施設入居）基礎疾患左放線冠脳梗塞、認知症、高血圧服薬管理施設職員処方内容1.オルメサルタンメドキソミル・アゼルニジピン配合錠HD 1錠 朝食後2.クロピドグレル錠50mg 1錠 朝食後3.ラベプラゾール錠10mg 1錠 朝食後4.アトルバスタチン錠10mg 1錠 朝食後5.フェブキソスタット錠10mg 1錠 朝食後本症例のポイントこの患者さんは脳梗塞の既往があるものの、施設内独歩が可能で、排泄や食事も自立していて、ADLは良好でした。血圧の推移は130〜140/70〜80であり、現行の治療薬で安定していました。高尿酸血症治療薬を服用していますが、痛風発作の既往はありません。代理で訪問診療に同行することになったため、担当薬剤師の薬歴を確認したところ、「OP：尿酸値のフォロー、過去にアゾセミド服用」とありました。記録をさかのぼって確認すると、過去に下腿浮腫のためアゾセミド錠30mgを服用していたことがわかりました。その1ヵ月後の血液検査では尿酸値：11.3mg/dLと高値であったことから、フェブキソスタット10mgが追加されていました。その2週間後には下腿浮腫は消失したため、アゾセミドは中止となっていました。＜薬歴から考察したこと＞（1）アゾセミドによる尿酸値上昇→フェブキソスタット追加アゾセミドなどのループ利尿薬は、尿酸と同じトランスポーターを競合的に阻害するため、尿酸排泄が低下したと考えられる。利尿作用により腎糸球体ろ過量が減少し、尿酸排泄が低下した可能性もある1）。これらの作用により尿酸値が上昇し、フェブキソスタットが追加されたのではないか。（2）アゾセミド中止後の高尿酸血症の治療評価が必要今回の尿酸値上昇は、原発の高尿酸血症の可能性は低く、アゾセミドによる二次性の高尿酸血症と考察した。そのためアゾセミド中止後の尿酸値のフォローは重要であり、純粋なフェブキソスタットの治療評価とはせずに、継続の必要性を検討する必要がある。以上のことから、高尿酸血症の治療評価を医師に直接提案することとしました。処方提案と経過医師に、上記の（1）（2）の考察を共有し、都合のよいタイミングで採血を行って高尿酸血症の治療評価ができないか相談しました。ちょうど定期採血のタイミングであったことから、すぐに尿酸値や腎機能を評価することとなりました。2週間後の診療で共有された血液検査の結果は、尿酸値：3.6mg/dL、Scr：0.89mg/dL、BUN：17.5mg/dLであり、フェブキソスタットは中止となりました。その後の定期採血結果でも、尿酸値：6.7mg/dLと基準値内を推移していて、関節痛の症状や母趾の腫脹などの痛風症状もなく、無症状で経過しています。薬歴には、「OP：高尿酸血症治療管理　●月●日〜フェブキソスタット中止（中止時の尿酸値：3.6mg/dL→中止後の尿酸値：6.7mg/dL）。再上昇に注意して要モニタリング」と変更の経緯とその後のフォロー内容を残しました。1）ダイアート錠　インタビューフォーム

　アルコール摂取に関する勧告は年齢および地域によって異なることを支持する強いエビデンスがあり、とくに若年者に向けた強力な介入が、アルコールに起因する世界的な健康損失を減少させるために必要であることが、米国・ワシントン大学のDana Bryazka氏らGBD 2020 Alcohol Collaboratorsの解析で明らかとなった。適度なアルコール摂取に関連する健康リスクについては議論が続いており、少量のアルコール摂取はいくつかの健康アウトカムのリスクを低下させるが他のリスクを増加させ、全体のリスクは地域・年齢・性別・年によって異なる疾患自然発生率に、部分的に依存することが示唆されていた。Lancet誌2022年7月16日号掲載の報告。年齢・男女・年別にTMRELとNDEを推定　解析には、204の国・地域における1990～2020年の死亡率と疾病負担を年齢別、性別に推計した世界疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD）のデータを用いた。22の健康アウトカム（虚血性心疾患、脳梗塞、がん、2型糖尿病、結核、下気道感染症など）に関する疾患重み付け用量反応相対リスク曲線を構築し、21地域の15～95歳の個人について1990～2020年の期間で、5歳ごとの年齢階級別、男女別および年別に、アルコールの理論的最小リスク曝露量（theoretical minimum risk exposure level：TMREL、アルコールによる健康損失を最小化する摂取量）と非飲酒者等価量（non-drinker equivalence：NDE、飲酒者の健康リスクが非飲酒者の健康リスクと同等時点でのアルコール摂取量）を推定するとともに、NDEに基づき有害な量のアルコールを摂取している人口を定量化した。有害量のアルコール摂取は若年男性で多い　アルコールに関する疾患重み付け相対リスク曲線は、地域および年齢で異なっていた。2020年の15～39歳では、TMREL（ドリンク/日：1ドリンクは純粋エタノール10g相当）は0（95％不確実性区間[UI]：0～0）から0.603（0.400～1.00）、NDEは0.002（0～0）から1.75（0.698～4.30）とさまざまであった。　40歳以上の疾患重み付け相対リスク曲線はすべての地域でJ字型であり、2020年のTMRELは0.114（95％UI：0～0.403）から1.87（0.500～3.30）、NDEは0.193（0～0.900）から6.94（3.40～8.30）の範囲であった。　2020年における有害量のアルコール摂取は、59.1％（95％UI：54.3～65.4）が15～39歳、76.9％（73.0～81.3）が男性であり、主にオーストララシア、西ヨーロッパ、中央ヨーロッパに集中していた。

第16回　ゴルフ中に突然のめまい！VADに注意!!ゴルフがきっかけで脳梗塞になるなんてことがあるのですか？そうなんです。水泳のクロールやテニス、カイロプラクティスなども若年性脳梗塞を引き起こすことがありますよ。いずれも椎骨動脈解離（VAD：vertebral artery dissection）が原因です。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】VAD【日本語】椎骨動脈解離【英字】vertebral artery dissection【分野】脳神経【診療科】脳神経外科・救急【関連】椎骨動脈解離性動脈瘤　VADA：vertebral artery dissecting aneurysm実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。めまいの鑑別診断で見逃せない疾患の1つに椎骨動脈解離（VAD）があります。見逃すと脳幹梗塞や小脳梗塞、くも膜下出血に至ることもあります。そんなVADは、筆者の経験上、研修医の先生に質問しても、あまり認知されていない疾患ですが、救急外来でめまいの診療をしていると、VADは決して稀な疾患ではありません。しかし、VADという疾患の存在を知らなければ疑うこともできません。また、必ずしも一般的な頭部画像検査ではVADが診断出来るとは限らず、きちんと疑うことができなければ、それに応じたMRオーダーが出来ず、末梢性めまいと誤診してしまう可能性もあります。そこで、今回はVADについて、診断の観点からフォーカスしたいと思います。VADとはVADは脳動脈解離の1つです。脳動脈解離の発症頻度は、椎骨脳底動脈系：頸動脈系＝3：1と椎骨脳底動脈系が高く、さらに椎骨脳底動脈系の解離の90％が椎骨動脈です。発症様式は、解離に伴う椎骨動脈内の狭窄で虚血を来す場合と、椎骨動脈の解離部分が瘤状化し椎骨動脈瘤を発症（椎骨動脈解離性動脈瘤）、それが破裂する出血性のものがあります。初期症状は後頸部痛や肩こりで、多くは片側ですが、解離が脳底動脈に及び、脳底動脈の解離であれば頸部痛が両側性になる可能性も十分あります。また、筆者の経験上は頸部痛や肩こりの程度はさまざまで頭重感程度の方もいます。ただ、普段は肩こりや頸部痛が無い人が、めまいで来院し、普段は経験していない肩こりや頸部痛、頭重感を呈している際には、VADの可能性を十分に想定します。VADの主な原因VADの病因は、特発性から外傷性（交通事故・頸椎骨折等）、スポーツ、血管炎、マルファン症候群の結合組織病などさまざまですが、頸部の捻転を伴う動作が発症契機として指摘されています。とくに頸部を急に捻る動きや過伸展を伴うスポーツ、たとえばゴルフや水泳のクロールやサーフィン、テニスやカイロプラクティスなどで症例報告があります。2020年にはくしゃみ直後の発症も報告されています。これは筆者の推測ですが、頸椎の横突孔を通過する椎骨動脈は、頸部の過伸展や捻転動作により、横突孔周囲の骨と強く接触し、ずり応力により血管壁が損傷し解離を来しやすいのではないかと推測しています。頸動脈系よりもVADが圧倒的に多いのは、椎骨動脈の解剖的な構造に由来するのではないかと考えています。VAD診断にはMRのVRFAやBPASが役立つVADの画像診断の上で留意したいのは、虚血発症のVADが必ずしも脳梗塞まで至っていないことがある点です。このため、発症して間もないVADを頭部単純CTでは診断できないのはもちろんですが、頭部MRIでも拡散強調画像で急性期脳梗塞病変を指摘できないことがあります。これは梗塞まで至っていない虚血状態の病態があることによります。そこで頭頸部MRAも併用しますが、椎骨動脈は先天的な左右差も多く、MRAで椎骨動脈が狭窄や途絶しかけているように見えても、椎骨動脈の低形成という場合も少なくありません。このときに参考になるのが、BPAS（basi-parallel anatomical scanning）です。BPASはMRAの撮影法の1つです。MRAが血管内の血流信号（≒血管内腔）を反映するのに対し、BPASは椎骨脳底動脈の外観を表示します。BPASとMRAで示される血管径に明らかな乖離があるとすれば、椎骨動脈に解離腔の存在を疑う、あるいは解離部分の瘤状化を疑う手がかりとして有用です。ただし、BPASで有用な情報を得られない症例も存在し、近年は新たな撮像方法として、可変フリップ角 （VRFA：variable refocusing flip angle）を利用したVRFA-3D-TSE法も登場し、より診断精度の向上が期待されます。しかし、どれほど診断機器が発達しても、まずは疾患を疑わなければ始まりません。VADの診断には病歴聴取がとても重要だと思います。急性のめまいの患者さんの診療においては、症状出現前に頸部の過伸展や捻転イベントがなかったか詳しく問診します。また、これまで経験のない片側の肩こりや頸部痛の有無も確認します。ただし、VADの全例に誘因や頸部痛・後頭部痛があるとは限りませんのでその点は注意が必要です。ですが、少なくとも問診や症状からVADを否定できず、検査前確率が高いと考える場合は、放射線技師と相談し、MRI撮影の依頼時にBPASやVRFAを検討いただくことをお薦めします。最後に筆者がヒヤッとした症例をご報告します。その患者さんはバレリーナで、バレエ中に首を過度に反らしたときに突然のめまいが出現しました。初期対応した医師の診断は、アナムネとCTで異常がないことを理由に良性発作性頭位めまい症（BPPV）と診断したようでしたが、帰宅後も症状持続に改善がなく、患者さんは翌日の内科外来を受診しました。発症状況からVADを否定できないと判断し、BPASも含めた頭部MRを実施したところ、椎骨動脈解離が見つかり緊急入院しました。VADは、受診後にくも膜下出血を来し心機能停止で再搬送されたケースも報告されています。めまいを訴える患者を末梢性めまいと結論付ける前に、中枢性めまいの可能性を慎重に否定する必要があります。なお、近年は脳動脈解離として頸動脈解離とVADが一括りに語られる傾向があり、筆者は少々違和感を持っています。同じ脳動脈解離でも、VADと頸動脈系では臨床像が異なるのがその理由で、現場の実務ではそれぞれの臨床像を知っておく必要があると考えています。1）戌亥 章平ほか. 臨床神経. 2020;60:573-580.2）沖山 幸一ほか. 脳卒中の外科. 2014;42:196-202.3）徳元 一樹ほか. 臨床神経. 2014;54:151-157.4）寺崎 修司ほか. 脳卒中. 1996;18巻:70-73.