髙木 健督 氏新東京病院心臓内科治療手技Edwards SAPIEN（Edwards Lifesciences Inc, Irvine, CA）は、経大腿動脈、経心尖部アプローチが可能である（本誌p.27図1を参照）。(1) 経大腿動脈アプローチ（transfemoral：TF）（図1）現在、Edwards SAPIENの留置は16、18FrのE-Sheathを用いて行っている。E-Sheath挿入は、外科的cutdown、またはpunctureで行う2つの方法があり、どちらの場合も術前の大動脈造影、造影CTを用いて石灰化の程度、浅大腿動脈と深大腿動脈の分岐位置を確認することが大切である。TAVIに習熟している施設では、止血デバイス（パークローズProGlideTM）を2～3本使用し、経皮的に止血するケースも増えてきている。しかしながら、血管の狭小化、高度石灰化を認める場合、またTAVIを始めたばかりの施設ではcutdownのほうが安全に行うことができる。E-Sheathは未拡張時でも5.3～5.9mmあり、通常ExtrastiffTMのような固いワイヤーを用いて、大動脈壁を傷つけないよう慎重に進める。ガイドワイヤーの大動脈弁通過は、Judkins Right、Amplatz Left-1、Amplatz Left-2カテーテルを上行大動脈の角度に応じて使い分ける。また、ストレートな形状（TERUMO Radifocus、COOK Fixed Core wire）を用いると通過させやすい。ガイドワイヤーを慎重に心尖部に進めたあと、カテーテルも注意深く左室内に進める。その後、通常のコイルワイヤーを用いてPigtailカテーテルに入れ替える。さらに、Pigtailの形を用いながら、心尖部にStiffワイヤーを進める。StiffワイヤーはAmplatz Extra Stiff Jカーブを用いることが多い。左室の奥行きを十分に観察するため、RAO viewで可能な限りガイドワイヤーの先端を心尖部まで進めるが、経食道エコーを用いるとより正確に心尖部へ進めることが可能である。Edwards SAPIEN23mmには20/40mm、26mmには23/40mmのバルーンが付随しており、通常はこれを使用する。バルーン内の造影剤は15％程度に希釈すると粘度が下がり、バルーン自体の拡張、収縮をスムーズにする。バルーンを大動脈弁まで進め、一時的ペースメーカーにて180～200ppmのrapid pacingを行い、血圧を50mmHg以下にし、バルーンをinflation、そしてdeflationする。Rapid pacingは、血圧が50mmHg以下になるように心拍を調整する。一時pacingが1：2になるときは、160〜180ppmの低めからスタートし徐々に回数を上げるとよい。Pigtailカテーテルからの造影は、バルーンinflationの際に、冠動脈閉塞の予測、valveサイズの決定に有用である（図2a）。大動脈内にデリバリーシステムを進め、E-Sheathから出たところで、バルーンを引き込み、ステントバルブをバルーン上に移動させる。デバイスのalignment wheelを回転させバルーンのマーカー内にステントバルブの位置を調整する（図2b）。大動脈弓でデバイスのハンドルを回し、デバイスを大動脈に添わせるように進めていく（LAO view）。デバイスを左室内に進めたあと、システムの外筒をステントバルブから引き離し、Pigtailからの造影剤で位置を確認し、rapid pacing下で留置する（図2c, d）。留置後、経食道エコー、大動脈造影でparavalvular leakがないことを確認し、問題なければE-Sheathを抜去、止血を行う。図1　経大腿動脈アプローチ画像を拡大する(1)画像を拡大する(2)画像を拡大する(3)画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する図2　経大腿動脈アプローチの画像a　画像を拡大するb　画像を拡大するc　画像を拡大するd　画像を拡大する(2) 経心尖部アプローチ（transapical：TA）（図3）左胸部に5～7cmの皮膚切開をおき、第5、6肋間にて開胸を行う。ドレーピング後に清潔なカバーをした経胸壁エコーを用いてアクセスする肋間を決定する。心膜越しに心尖部をふれ、心尖部であることを経食道エコーで確認する。心尖部の心膜を切開し、心膜を皮膚に吊り上げる。穿刺部位を決定したら、その周囲にマットレス縫合またはタバコ縫合をかける。縫合の中央より穿刺し、透視下にガイドワイヤーを先行させる。その後、Judkins Rightを用いて下行大動脈まで進め、Stiffワイヤーに変更する。さらに、24Frデリバリーシースに変更し、20mmバルーンで拡張したあとにスタントバルブを留置する（図4a, b）。図3　経心尖部アプローチ画像を拡大する(1)画像を拡大する(2)画像を拡大する(3)画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する図4　経心尖部アプローチの画像a　画像を拡大するb　画像を拡大する治療成績症候性重症大動脈弁狭窄症（symptomatic severe AS：s AS）に対して、効果的な薬物療法がないため、保存的治療を選択した患者の予後が悪く、手術可能である患者には、外科手術（sAVR）が標準治療となっている1-3）。しかしながら、30％以上のs ASは、さまざまな理由で、sAVRは見送られているのが現状である4,5）。TAVIは、ハイリスクs ASに対して、sAVRの代替治療として2002年にDr. Alain CribierによってFirst In Man（FIM）が施行され6）、現在はヨーロッパを中心に10万例以上の治療が施行されている。TAVIは、balloon expandableタイプのEdwards SAPIEN、self expandableのCoreValve system（Medtronic, Minneapolis, MN）といった2つのシステムが、欧州を中心に用いられている。(1) Edwards' Registries現在までにEdwards SAPIENを用いたregistryでは、さまざまな報告がなされているが、有害事象が施設ごとに異なり統一された基準を用いていなかった。そうした状況を踏まえ、2011年には統一評価基準を定めたValve Academic Research Consortium （VARC）guidelines7）が発表され、その後はVARCを用いた治療成績が発表されるようになった。2012年に報告されたFrance 2 registryでは、3,195例の初期成績と1年成績が報告された（平均82.7歳、logistic EuroSCORE 21.9±14.3％、STS score 14.4±12.0％）。Edwards SAPIENが66.9％で用いられ、CoreValveは33.1％であった。アプローチはTF 74.6％、TS 5.8％、TA 17.8％であり、手技成功は96.9％で得られた。また、30日全死因死亡率9.7％、1年死亡率24.0％、30日心血管死亡率7.0％、1年心血管死亡率13.6％であり、手術ハイリスクであるs ASに対してTAVIは妥当な治療法であることが示された8）。また、長期予後に関しては、Webbら9）が、84人のTAVI施行後5年成績を発表しており、5年間で3.4％の中等度valve dysfunctionを認めたものの重篤なvalve dysfunctionを引き起こした症例は認めず、SAPIEN valveの長期耐久性が優れていることを証明した。またそのなかで、生存率は1年83％、2年74％、3年53％、4年42％、5年35％であり、COPD、中等度以上のmoderate paravalvular aortic regurgitation（PR）が全死因死亡に与える影響が大きいことを示した。(2) 無作為化比較試験PARTNER試験（Placement of AoRtic Tra-NscathetER Valves）はs ASにおけるハイリスク手術、手術不適応症例において、TAVIと標準治療（バルーン拡張術＋薬物療法）、外科手術を比較した初めての多施設無作為試験である。Cohort Aは、手術ハイリスクのs AS患者をTAVIとsAVRに割りつけ、cohort Bにおいては手術適応がないと判断されたs AS患者をTAVIと標準治療（バルーン拡張術）に割りつけた。手術ハイリスクとは、(1) STSスコアが10％以上、(2)予想30日死亡率が15％以上、(3)予測30日死亡率が高く、また50％以上の死亡率の併存疾患がある状態、と考えられた。除外基準は、2尖弁、非石灰化大動脈弁、クレアチニン3.0mg/dLまたは透析の重症腎不全、血行再建が必要な冠動脈疾患、左室機能低下（EF 20％以下）、大動脈弁径18mm以下または25mm以上、重症僧帽弁逆流症（＞3+）、大動脈弁逆流症（＞3+）、そして6か月以内に起きた一過性脳虚血発作または脳梗塞であった。2つのコホートの主要エンドポイントは研究期間中の全死亡であり、全死亡、再入院を合わせた複合イベントも検討された。PARTNER trial -cohort A-PARTNER trial cohort Aでは、手術ハイリスク（STS平均スコア11.8％）と判断されたs AS患者（25施設、699例）をTAVIとsAVRに割りつけ、術後1年時（中央値1.4年）の全死因死亡、心血管死亡、NYHA分類のクラス、脳卒中、血管合併症、出血を比較した。TA 104人に対しsAVRから103人、TF 244人に対しsAVRから248人が割りつけられた。30日全死因死亡率はTAVI群全体で3.4％、sAVR群で6.5％（p＝0.07）であった。またTF群3.3％に対しsAVR群は6.2％（p＝0.13）、TA群3.8％に対しsAVR群は7.0％（p＝0.32）で有意差は認めなかった。主要エンドポイントに設定された1年時死亡率は、TAVI群24.2％とsAVR群26.8％（p＝0.44）であり、TAVIの非劣性が確認された（非劣性のp＝0.001）。TF、TAに分けて分析しても、sAVRと比較し非劣性が確認された。脳卒中または一過性脳虚血発作の発生率はTAVI群で高かった（30日TAVI 5.5％ vs. sAVR 2.4％ p＝0.04、1年時8.3％ vs. 4.3％ p＝0.04）。しかしながら、重症の脳卒中（修正Rankinスケールが2以上）では、有意差はみられなかった（30日TAVI 3.8％ vs. sAVR 2.1％ p＝0.20、1年5.1％ vs. 2.4％ p＝0.07）。全死因死亡または重症脳卒中を合わせた複合イベントの発生率に差はなかった（30日TAVI 6.9％ vs. sAVR 8.2％ p＝0.52、1年26.5％ vs. 28.0％ p＝0.68）。主要血管合併症は、TAVI群に有意に多かったが（11.0％ vs. 3.2％ p＜0.001）、大出血と新規発症した心房細動はsAVR群で多かった（出血9.3％ vs. 19.5％ p＜0.001、心房細動8.6％ vs. 16.0％ p＝0.006）。TAVI群では、sAVR群より多くの患者が30日時点で症状の改善（NYHA分類でクラスII以下）を経験していたが、1年経つと有意差がなくなった。TAVI群のICU入院期間、全入院期間はsAVR群より有意に短かった（3日 vs. 5日 p＜0.001、8日間 vs. 12日間 p＜0.001）。以上のように、PARTNER trial -cohort A-より、1年全死因死亡率においてTAVIはsAVRに劣らないことが証明された10）。PARTNER trial -cohort B-PARTNER trial cohort Bでは、手術不適応と判断されたs AS患者（21施設、358例）を、バルーン大動脈弁形成術を行う標準治療群（control群）と、TAVI群に無作為に割りつけ比較検討を行った。1年全死因死亡率はTAVI群30.7％、control群50.7％であり（p＜0.001）、全死因死亡または再入院の複合割合は、TAVI群42.5％、control群71.6％であった（p＜0.001）。1年生存は、NYHA分類でⅢ/Ⅳ度を示した症例はTAVI群のほうが有意に少なかった（25.2％ vs. 58.0％ p＜0.001）。しかし、TAVI群はcontrol群と比較して30日での脳卒中（5.0％ vs. 1.1％ p＝0.06）と血管合併症（16.2％ vs. 1.1％ p＜0.001）を多く発症した。血管、神経合併症が多いものの、全死因死亡率、全死因死亡または再入院の複合割合は有意に低下し、心不全症状は有意に改善した10）。その後、2年成績も報告され、2年全死因死亡（TAVI群43.3％ vs. control群68.0％ p＜0.001）、心臓関連死（31.0％ vs. 68.4％ p＜0.001）はTAVI群で著明に少なく、TAVIで得られたadvantageは2年後も継続していることが示された11）。上記2つの試験により、現時点では手術不適応、手術がハイリスクであるs AS患者に対するTAVIはsAVRの代替療法になることが示されたが、中等度リスク患者においては、未だエビデンスが不十分である。そのため、中等度手術リスクのs AS患者に対する、TAVIの有効性、安全性を証明するには、TAVIとsAVRを比較したPARTNER2 trialの結果が待たれるところである。TAVIに関連する特記事項血管合併症（vascular complication）血管合併症はTFアプローチのTAVIの大きな問題であり、大口径カテーテルを用いること、治療対象がハイリスク症例であることから高率に発生する。小血管径、重篤な動脈硬化、石灰化、蛇行した血管はTAVIにおける血管合併症の主な原因である。最新の報告であるFrance 2 registryでは、デバイスは18Fr Edwards SAPIEN XTを含んではいるものの、全体で4.7％、TF群で5.5％と主要血管合併症の発生頻度は減少している8）。主要血管合併症、または主要出血と生存の関係は、何人かの著者によって証明されており、この合併症を予防するために、十分なスクリーニングが最も重要である。脳卒中（stroke）TAVIにおける有症状の脳梗塞は、致命的合併症である（1.7～8.3％）10-17）。脳梗塞発症の機序ははっきりしていないが、大口径のカテーテルが大動脈弓を通過するとき、高度狭窄した大動脈弁を通過させるとき、大動脈弁拡張時、rapid pacing中の血行動態に伴うもの、デバイス留置など、手技中のさまざまな因子によって引き起こされている可能性が示唆されている。現在のTAVI症例は、高齢であり心房細動、そして動脈硬化病変の割合が高く、脳梗塞イベントを増加させている。Diffusion-weighted magnetic resonance imaging（DW-MRI）を用いた2つの研究において、TFアプローチTAVI後に、新規に発症した脳梗塞が70％以上の患者に発生していたことが報告された18,19）。また、Rodés-CabauらはDW-MRIによってTAで71％、TFでも66％と同じように、脳梗塞を発症していることを報告した20）。しかしながら、ほとんどの症例が症状を伴わないため、臨床的なインパクトを決定するにはさらなる研究が必要である。脳梗塞予防デバイスが開発中であり、TAVI後の無症候性、症候性脳梗塞を減少させると期待されていたが、満足できる結果は報告されていない。また、術後の抗血小板療法については、抗血小板薬2剤併用療法を3か月以上行うのが主流だが、はっきりとした薬物療法の効果については報告されておらず、議論の余地がある。調律異常（rhythm disturbance）文献により新規ペースメーカー植え込み率は異なっているものの（CoreValve 9.3～42.5％ vs. Edwards SAPIEN 3.4～22％）、CoreValveは、左室流出路深くに留置し、長期間つづく強いradial forcesを生じることから、Edwards SAPIENよりも新規ペースメーカー留置を必要とする頻度が高いと報告されている。持続する新しい左脚ブロックの新規発現は、TAVI後の最も明らかな心電図上の所見であると報告されており、CoreValve留置後1か月の55％の症例で、そしてSAPIEN留置後1か月の20％の症例において認められ21）、その出現は全死因死亡の独立した因子であることが報告されている22）。一方で、TAVI後の完全房室ブロックの予測因子は、右脚ブロック、低い位置での弁の留置、植え込まれた弁と比較して小さな大動脈弁径、手技中の完全房室ブロック、そしてCoreValveと報告されており23,24）、一般的に心電図モニター管理は最低72時間、TAVI後の患者すべてに行われるが、この合併症の高リスク患者は退院するまでのモニター管理が必要である。弁周囲逆流（paravalvular regurgitation）Paravalvular regurgitation（PR）は、TAVI後に一般的にみられる。多くの症例では、mild PRを認め、7～24％の患者でmoderate以上のPRが観察される12,25-28）。SAPIEN Valveにおいて、moderate以上のPRの割合に経年的変化は認められない12,28）。一方、CoreValveは強いradial forcesによりPRが改善したと報告があるが25）、はっきりとしたコンセンサスは得られていない。TAVI後のmoderate PRは（PARTNER試験ではmild PRであっても）長期成績に影響を与えることがわかっており29-31）、PRを減らすことが非常に重要な問題となっている。PRを減らすためには、より大きなvalve sizeを選択する必要があるが32,33）、致命的な合併症である大動脈弁破裂を引き起こす可能性が増える。そのため、慎重なCT、エコーでの大動脈弁径、石灰化分布の評価が必要である。冠動脈閉塞（coronary obstruction）左冠動脈主幹部閉塞は稀であるが、BAV、TAVIの最中に起こりうる重篤な合併症である。急性冠動脈閉塞に対して迅速なPCI、またはバイパス手術で救命されたという報告がされている34-36）。大動脈弁輪と冠動脈主幹部の距離は、分厚い石灰化弁と同様に重要な予測因子となり、3Dエコー、CTでの正確な評価がこの致命的な合併症を避けるために必要である37）。ラーニングカーブTAVIにはラーニングカーブがあり、正確な大動脈弁径、腸骨大腿動脈径の測定、リスク評価、適切な症例選択、手技の習熟により、治療成績は劇的に改善することが報告されている。Webbらは168例の成績を報告し、初期の30日死亡率がTF 11.3％、TA 25％から、後半でTF 3.6％、TA 11.1％と改善したことを示し、TAVIにおけるラーニングカーブの重要性を明らかにした38）。おわりに本邦でも、Edwards SAPIEN XTを用いたPREVAIL JAPAN試験の良好な成績が発表され、2013年から保険償還され、本格的なTAVIの普及が期待されている。しかしながら、現在の適応となる患者群のTAVI治療後の1年全死因死亡率は20％以上であり、TAVIの適応については、議論の余地がある。特にADLの落ちている高齢者、frailtyの高い患者は、ブリッジ治療としてBAVを行い、心機能だけでなくADLが改善することを確認したうえで、TAVI治療を選択するといったstrategyも考慮する必要があるのではないだろうか。文献1）Bonow RO et al. 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近年の研究で、ヒトの脳にも“神経幹細胞”が存在し、新たな神経細胞をつくっていることが証明された。この神経幹細胞を有効に活用することで、脳神経を再生させる。それを実現する再生医薬品、SB623が開発されている。すでに米国での臨床試験も終了し、著しい効果を示しているという。今回は米国でその臨床試験を統括したスタンフォード大学 神経外科 総責任者である Gary Steinberg氏に聞いた。喜ばしい結果をもたらした初回の臨床試験今回の臨床試験では18人の移植患者に対し、SB623の影響をみた。当初は安全性試験であったが、同時に効果もみることとなった。まず安全性の結果を振り返ると、重篤な有害事象はみられず、また軽度なものも薬剤関連のものはみられなかった。一方、効果の1次評価項目はESS、2次評価項目としてその他の脳卒中評価指標および画像所見も取り入れている。その結果、統計学的にもベースラインからの有意な神経学的な改善が、投与1ヵ月後からみられている。改善は3ヵ月後にはさらに上昇し、6ヵ月後および12ヵ月後も有意な改善が維持されている。この改善効果は、ESS以外の神経評価指標でも確認された。Steinberg氏は「この一連の効果はわれわれの予測を大きく上回り、非常に喜ばしい驚きを与えてくれた」と述べた。予想外　画像所見と神経学的回復が相関したまた、予想外の事実の1つとして、脳MRI所見の変化がある。この所見は投与1週間後にみられた新しいシグナル変化である。この変化は1～2ヵ月後には消失するものの、患者の神経機能は改善し続ける。このシグナルは脳卒中のシグナルではない。このシグナルは運動機能に影響する前運動野に出現する。驚くべきことは、この所見の変化が6ヵ月と12ヵ月の神経学的回復と統計学的に有意に相関する。今後さらに探索する必要があるが、細胞にとって有益な何らかの炎症反応という可能性がある。もう1つ興味深い所見がある。脳のグルコース代謝をみているPETスキャンで脳卒中の病変部位と反対側の領域の代謝活性が上がっていたのである。そして、この代謝活性の上昇は6ヵ月と12ヵ月の神経機能改善と相関している。動物やヒトの研究が今盛んに行われているが、この反対側は卒中部位の回復促進に非常に重要で、卒中側の機能を引き継ぐ、あるいは卒中域を調整できることがわかっている。講演で紹介した患者は非常に印象的な回復をみせた。回復は投与1日で確認された。このようなケースは体験したことがなく、その驚きはショックと表現したほうが適切であった。とはいえ、すべての患者がこのように急速に回復するわけではない。18人の患者の全体像をみると、早期は1ヵ月程度で回復がみられ、3ヵ月で改善が増加し、6ヵ月、12ヵ月においても持続している。24ヵ月観察している患者は多くはないが、同様に改善が持続している。ちなみに、神経学的改善は年齢、用量、罹病期間とも相関せず、前述のフレアシグナルの出現と相関する。脳卒中発症後6ヵ月経過すると脳神経回路は死んで回復できないというのが、従来の定説である。しかし、この試験の結果は考え方を変えさせるものだ。個人的な推察ではあるが、脳卒中になっても脳の神経回路は死んでおらず、大きな阻害により働かない状態になっているが、再活性化されることで回路が再び働き始めるのではないだろうか。SB623の今後の可能性脳卒中においては、さまざまな幹細胞が研究されている。SB623はすでに臨床プログラムに進んでおり、またこれほどの効果を示せたことは画期的である。他の細胞は臨床に入ったばかりであり、それらと比べると明らかにアドバンテージがある。また、慢性脳卒中で効果をみせた意味は大きく、これは時間が経つとともに大きなベネフィットを生むだろう。この試験結果はわれわれに希望を与えるものだった。しかし、症例数は少なく対照群もない。解明すべき点も多々ある。次の段階として150人のアームで対照群と比較するPhase2B試験に進む。そして、より多くの被験者で効果を確認するPhase3試験へとさらに発展させる必要がある。脳卒中は破壊的な病気である。世界では1500万人の患者がいる。この薬剤の効果が証明されれば非常に多くの患者の人生が変化する。脳卒中の治療においては飛躍的進歩になると考えられる。日本の臨床医へのメッセージSteinberg氏メッセージ：2’11″

近年の研究で、ヒトの脳にも“神経幹細胞”が存在し、新たな神経細胞をつくっていることが証明された。この神経幹細胞を有効に活用することで、脳神経を再生させる。それを実現する再生医薬品、SB623が開発されている。すでに米国での臨床試験も終了し、著しい効果を示しているという。今回は米国でその臨床試験を統括したスタンフォード大学 神経外科 総責任者である Gary Steinberg氏に聞いた。喜ばしい結果をもたらした初回の臨床試験今回の臨床試験では18人の移植患者に対し、SB623の影響をみた。当初は安全性試験であったが、同時に効果もみることとなった。まず安全性の結果を振り返ると、重篤な有害事象はみられず、また軽度なものも薬剤関連のものはみられなかった。一方、効果の1次評価項目はESS、2次評価項目としてその他の脳卒中評価指標および画像所見も取り入れている。その結果、統計学的にもベースラインからの有意な神経学的な改善が、投与1ヵ月後からみられている。改善は3ヵ月後にはさらに上昇し、6ヵ月後および12ヵ月後も有意な改善が維持されている。この改善効果は、ESS以外の神経評価指標でも確認された。Steinberg氏は「この一連の効果はわれわれの予測を大きく上回り、非常に喜ばしい驚きを与えてくれた」と述べた。予想外　画像所見と神経学的回復が相関したまた、予想外の事実の1つとして、脳MRI所見の変化がある。この所見は投与1週間後にみられた新しいシグナル変化である。この変化は1～2ヵ月後には消失するものの、患者の神経機能は改善し続ける。このシグナルは脳卒中のシグナルではない。このシグナルは運動機能に影響する前運動野に出現する。驚くべきことは、この所見の変化が6ヵ月と12ヵ月の神経学的回復と統計学的に有意に相関する。今後さらに探索する必要があるが、細胞にとって有益な何らかの炎症反応という可能性がある。もう1つ興味深い所見がある。脳のグルコース代謝をみているPETスキャンで脳卒中の病変部位と反対側の領域の代謝活性が上がっていたのである。そして、この代謝活性の上昇は6ヵ月と12ヵ月の神経機能改善と相関している。動物やヒトの研究が今盛んに行われているが、この反対側は卒中部位の回復促進に非常に重要で、卒中側の機能を引き継ぐ、あるいは卒中域を調整できることがわかっている。講演で紹介した患者は非常に印象的な回復をみせた。回復は投与1日で確認された。このようなケースは体験したことがなく、その驚きはショックと表現したほうが適切であった。とはいえ、すべての患者がこのように急速に回復するわけではない。18人の患者の全体像をみると、早期は1ヵ月程度で回復がみられ、3ヵ月で改善が増加し、6ヵ月、12ヵ月においても持続している。24ヵ月観察している患者は多くはないが、同様に改善が持続している。ちなみに、神経学的改善は年齢、用量、罹病期間とも相関せず、前述のフレアシグナルの出現と相関する。脳卒中発症後6ヵ月経過すると脳神経回路は死んで回復できないというのが、従来の定説である。しかし、この試験の結果は考え方を変えさせるものだ。個人的な推察ではあるが、脳卒中になっても脳の神経回路は死んでおらず、大きな阻害により働かない状態になっているが、再活性化されることで回路が再び働き始めるのではないだろうか。SB623の今後の可能性脳卒中においては、さまざまな幹細胞が研究されている。SB623はすでに臨床プログラムに進んでおり、またこれほどの効果を示せたことは画期的である。他の細胞は臨床に入ったばかりであり、それらと比べると明らかにアドバンテージがある。また、慢性脳卒中で効果をみせた意味は大きく、これは時間が経つとともに大きなベネフィットを生むだろう。この試験結果はわれわれに希望を与えるものだった。しかし、症例数は少なく対照群もない。解明すべき点も多々ある。次の段階として150人のアームで対照群と比較するPhase2B試験に進む。そして、より多くの被験者で効果を確認するPhase3試験へとさらに発展させる必要がある。脳卒中は破壊的な病気である。世界では1500万人の患者がいる。この薬剤の効果が証明されれば非常に多くの患者の人生が変化する。脳卒中の治療においては飛躍的進歩になると考えられる。日本の臨床医へのメッセージSteinberg氏メッセージ：2’11″

　1980年代に循環器内科に進んだわれわれ世代の循環器内科医にとって、「心筋梗塞は死に至る病」であった。実際、再灌流療法も、抗血栓療法も標準化していない当時の心筋梗塞は院内死亡率も10％を超えていた。日本以上に冠動脈疾患の有病率の高い欧米では、「心筋梗塞」が日本の「がん」並みに恐ろしい病気と理解されたことは容易に想像できる。1970～80年代には心筋梗塞の原因が「冠動脈血栓」であるとの知識も普及していなかった。筆者ら、血栓症の専門家がAHA、ACCなどの欧米のmajorな学会では1990年代になってもマイノリティーであった。　循環器内科医一般に血栓症と抗血栓療法の知識が乏しかったため、心筋梗塞、ステント血栓症などの冠動脈イベントが「血栓症」とわかった後は、メーカーの強烈な宣伝に抗うすべもなく、抗血栓薬は循環器内科領域の標準治療として急速に普及した。多くの循環器内科医は、アスピリン、クロピドグレルの薬効メカニズムは理解していないが、使用の経験は蓄積されている状態にある。実際、アスピリンは抗血小板薬と言い切れない部分もある各種細胞のシクロオキシゲナーゼ（COX）-1阻害薬であるが、薬効メカニズムの詳細は筆者にもよくわからない。　クロピドグレルも臨床試験の結果に基づいて1997年に米国で承認された。「心筋梗塞が怖い」欧米人は、「冠動脈血栓予防」のためにクロピドグレルも大量使用した。クロピドグレルの薬効標的P2Y12がクローニングされたのは2001年である。われわれは、抗血小板薬は薬効メカニズムもわからないままに使用していたのだ。これが1990年代の医療の実態であった。P2Y12クローニング後、この標的に対する選択的阻害薬が開発された（日本のプラスグレルはクロピドグレルの類似薬として開発された）。その成功例がチカグレロルである。P2Y12 ADP受容体はADPに特異的な受容体であるが、構造上ADPはATPに近い。チカグレロルの構造もATPに近い。低分子の非可逆的受容体阻害薬である。　薬効もわからないクロピドグレルの急性冠症候群の試験が成功したので、薬効を理解したチカグレロルはクロピドグレルに対する優越性を示すPLATO試験に挑戦した。試験の内部には不均一性があり、日本と東アジアにて施行されたPHILO試験もPLATO試験と同様の傾向ではないので、PLATO試験の全体としての成功は「運の良さ」の寄与が大きい。それでもPLATO試験では死亡率低減効果を示したので、欧州では急性冠症候群に対する標準治療になろうとしている。　さて、チカグレロルが天馬の如く世界を駆けるか否かを規定するのは、急性冠症候群以外の慢性期の疾病適応を取得できるか否かにかかっている。クロピドグレルは、「冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患」という広い適応をCAPRIE試験により取得した。国際共同試験に「脳血管疾患」を入れると、画像診断の普及していない諸国にて脳梗塞と脳出血の弁別ができず、脳出血の増加により試験が失敗するリスクがある。　PEGASUS試験を実施したTIMI groupは、クロピドグレルの類似薬プラスグレル、トロンビン受容体vorapaxarの開発試験のデータベースを保有しているので、「脳血管疾患」の危険性を十分に理解していた。クロピドグレルのように「冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患」という広い適応が取れなくても、「心筋梗塞後慢性期の血栓イベント抑制」の適応を取得できれば、冠動脈疾患は急性期から慢性期までチカグレロルを天馬として羽ばたかせることができる。その意味でPEGASUS試験はきわめて重要であり、医師、企業関係者、投資家などの注目を集めた。　Gene Braunwald氏率いるTIMI groupは、「臨床の科学」にも妥協のない科学者グループである。PLATO試験ではチカグレロル群において出血が多い傾向を認めたことから、発症後1～3年の心筋梗塞では出血リスクが血栓リスク低減効果を超えることを危惧した。急性期に用いた90mg1日2回に加えて、60mg1日2回のチカグレロルのアームを作った。低用量のアームがあったことで、安全性重視のわが国の参加もPLATO試験よりは容易になった。実際、PLATO試験には本邦は参加しなかったが、PEGASUS試験には参加した。　「臨床の科学」の質を上げるためには、ランダム化した症例の追跡の徹底化を図る必要がある。実際、追加リスクがあるとはいっても、心筋梗塞後1～3年後の症例の心血管イベントリスクは、アスピリン単剤でも年率3％程度にすぎない（9.04％/3年）。60mg、90mgのチカグレロル服用により、年率2.6％程度（7.77％/3年：60mg、7.85％/3年：90mg）に低下したとはいっても、これだけの軽微な差異を統計学的に検出するためには、数例の追跡不能すら許されないのだ。心血管領域では、標準治療の進歩により「現在の標準治療」下における心血管イベントリスクが低い。1980年代に「怖い病気」であった心筋梗塞の「怖さ」は21世紀になって激減した。わずかな差異を科学的に占めるためには大量の症例を登録し、徹底的に追跡する必要がある。有効性を示したことでチカグレロルは天馬になるかもしれないが、関係者が尽くした努力は計りしれない。　抗血小板薬なので、出血リスクが増えることは予測の範囲である。「科学的に質の高い」試験であるため、出血イベントも精緻に計測した。われわれは、2次予防におけるアスピリン服用時の重篤な出血イベント発症率を、年率0.2～0.5％程度と理解して、患者からインフォームド・コンセントを取得していた。PEGASUS試験はわれわれの想定が現在も大きく違っていないことを裏付けた。アスピリン群の重篤な出血イベント発症率は1.06％/3年（年間0.3％程度）であった。60mg1日2回、90mg1日2回のチカグレロルを追加すると、重篤な出血イベント発症率は2.30％/3年、2.60％/3年と2倍以上に増加した。プラセボとの比較において、アスピリン服用者の頭蓋内出血が約1.6倍に増加していた過去の事実に比較すると、頭蓋内出血、致死性出血が増えていないことに関係者は胸をなでおろしたであろう。　アスピリン使用時には「この薬を飲むと1,000人のうち、2～5人くらいが重篤な出血を起こすけど、将来の心筋梗塞を25％減らせる。どうしようか？」との患者さんとのICのプロセスが、「アスピリンにチカグレロルを追加すると、1,000人のうち、5人に重篤な出血が起こるけど心筋梗塞や心血管死亡、脳卒中は15％くらい減る。どうしようか？」となる。重篤な出血に頭蓋内出血、致死的出血が含まれないことは朗報であるが、このような説明によって、どの程度の患者さんが長期のチカグレロルの服用を希望するかを予測することは難しい。ATPに似たチカグレロルでは徐脈、呼吸困難感などの自覚的、他覚的副作用の増加も実臨床では問題になる。認可承認後に爆発的に売り上げを伸ばしたクロピドグレルは、CAPRIE試験ではほんのわずかにアスピリンに勝る優越性を示したのみであった。筆者ら血小板研究の専門家は、クロピドグレルの爆発的売り上げを予測できなかった。抗血小板薬に比較すれば、はるかに重篤な出血イベントリスクの多い新規経口抗トロンビン薬、抗Xa薬が予防介入において広く使用されているのも、ランダム化比較試験を主導した研究者としての筆者の予測を超えた。チカグレロルがクロピドグレル並みの天馬となれば、わずかの差異のランダム化比較試験の結果が世界の医療界に影響を与える「てこ」のメカニズムを理解したいものである。

　2015年3月24日、「糖尿病患者と医師の意識の違い～調査から読み解く！糖尿病治療を継続させるために～」と題したプレスセミナー（主催：シオノギ製薬）が、寺内 康夫氏（横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授）を講師に迎え、東京都内において開催された。　このセミナーは、同社が行ったインターネット調査「糖尿病患者と医師の治療と行動に関する意識調査（T-CARE Survey2※）」の結果発表に合わせて行われたもの。寺内氏は、この結果を基に、糖尿病診療の現状や課題に触れたうえで、トータルケアの実践へ向けたサポート施策の在り方について述べた。※T-CARE Survey2：患者と医師双方に対し同内容の質問項目（発症状況の把握、治療の状況、生活満足度など）を設定し、両者の意識のギャップを明らかにすることで、今後の円滑な治療へ導くことを目的に行われた調査。全国の糖尿病患者3,580人（20～60代男女）ならびに医師298人を調査対象とし、2015年1月に実施された。医師が考えるよりも、患者は合併症リスクを軽く考えている　調査によると、合併症などのリスクについての説明は、医師が思っているほど患者には伝わっていないことが明らかになった。医師の「説明をしている」よりも患者の「説明を受けたことがある」がすべての項目で下回っており、とくに「脳梗塞や心筋梗塞を起こしやすくなる」説明を「受けたことがある」患者と「説明している」医師の間には、大きな開きがあった（患者49.1％vs.医師93.3％）。　このこととも関係してか、患者の合併症への心配・不安は、それほど高くない。たとえば「脳卒中になりそうで怖い」と思っている患者は、医師が考えているよりも少なく（患者23.2％vs.医師39.6％）、また、血糖値の治療目標値についても、医師が思っているほど患者には認知されていないことも判明した（目標血糖値を知っている:患者48.0％vs.医師62.1％）。生活習慣改善の治療実践はまだ不十分　その反面、医師が思っているよりも、治療継続の必要性を感じている患者は多い。糖尿病治療を「継続しなければならない」と回答した患者が89.4％であったのに対して、「患者自身が治療を継続しなければならないと思っている」と回答した医師は62.1％と、開きがあった。　一方で、患者に生活習慣改善治療に関して聞いたところ、「運動をしっかりやっている」（30.3％）、「食事の管理をしっかりやっている」（32.5％）と、いずれの回答も約3割にとどまった。どちらも医師が考えている割合（運動41.6％、食事管理42.3％）を下回っており、患者は医師が期待するほど生活習慣の改善を実践できていないことが判明した。医師以外の相談相手がいないと感じている患者たち　チームサポートの視点から見た場合、医師がメディカルスタッフに与えている役割については、施設間の格差が生じる結果となった。とくに看護師による「糖尿病教室」の開設（開業医7.5％vs. 病院32.2％）や「フットケア」の実施（開業医14.0％vs. 病院46.8％）では、開業医と病院で大きな開きが出た。　また、患者の7割弱が「医師以外に治療に関係している医療関係者がいない」（64.9％）と回答するなど、患者がメディカルスタッフを相談相手として認識できていないことも明らかとなった。半数の患者家族が病気に理解あり、ただし診察への同行まではしてくれない　家族を含む周囲のコミュニティサポートでは、家族が「治療やケアに協力的」な患者は半数にとどまり（患者55.2％vs. 医師46.1％）、また、家族が「診察に一緒に同行してくれる」と回答した患者は10人に1人にとどまった（患者12.7％vs.医師33.6％）。生活習慣の改善や家族の協力をいかに確保するか　最後に、今回の調査のまとめとして、以下の事項があげられた。すなわち、医師の意識よりも患者は「糖尿病の内容や治療の必要性を理解している」こと、その一方で医師が思うよりも患者は「自身の病状・合併症のリスクを理解しておらず、治療（とくに生活習慣改善）が実践できていない」こと、「治療実践に必要なメディカルスタッフや家族のサポートも少なく、医師以外に相談する意識も低い」ことなどである。　したがって、医師側の今後の課題としては、「合併症リスクの説明の充実」や「より一層の生活習慣改善の指導」に加え、「患者家族や周囲を巻き込んだサポート体制の構築」が挙げられる。　将来的には、現在国が推進している「地域包括ケアシステム」を念頭に、患者のトータルケア実践に向け、患者自らが治療方針や治療実践に積極的に関与できるように、医療機関や家族のサポート、地域ケアが円滑に進むことが期待されるとレポートを終えた。　なお、調査の詳細については、同社のサイトから確認することができる。　シオノギ製薬：調査結果一覧（PDF）

　脳卒中発症の時間的なパターンを知り、可能性のあるトリガーを探索することは、脳卒中発症率を減少させるために重要である。脳卒中が特定の曜日に頻繁に発症する場合、何らかの「トリガー因子」が脳卒中を誘発するものと考えられる。京都府医師会脳卒中登録事業委員会では、11年間にわたる病院ベースの脳卒中登録より、曜日による脳卒中発症率の違いを調査した。その結果、脳梗塞においては、年齢・性別にかかわらず日曜日より月曜日のほうが発症率が高かった。著者らは、脳梗塞では発症の「トリガー因子」が存在するという仮説を提案している。BMJ Open誌2015年3月24日号に掲載。　1999年1月～2009年12月の間に京都府全体で1万3,788例の脳卒中患者が特定され、京都府医師会脳卒中登録（KSR）に登録された。脳卒中を発症した曜日に基づいて患者を7グループに分類。曜日ごとの発症率の違いをχ2検定を用いて検討し、さらに日曜日の脳卒中発症率を基準とした各曜日の脳卒中発症のオッズ比（OR）と95%信頼区間（CI）を多項ロジスティック解析により算出した。　主な結果は以下のとおり。・脳卒中発症の各曜日のOR（95％CI）は、月曜日1.157（1.030～1.293）、火曜日1.101（0.981～1.236）、水曜日1.059（0.943～1.188）、木曜日1.091（0.972～1.225）、金曜日1.053（0.938～1.205）、土曜日1.074（0.956～1.205）であった。・脳卒中のサブタイプ別にみると、脳梗塞の発症率は、年齢・性別にかかわらず、日曜日より月曜日のほうが高かった（OR：1.189、95％CI：1.034～1.366、p＝0.014）。・脳出血やくも膜下出血では曜日による差はみられなかった。・周期的に生じる要因が脳梗塞の発症率に影響を与えると思われ、これは危険因子の長期曝露による累積的影響とは異なるメカニズムを示唆している。

　これまで降圧速度に関しては、急激な降圧が臓器虚血を誘発する可能性があるとの考え方から、概念的に「The slower the better（ゆっくりなほど、よし）」というコンセプトを持つ専門家が多かった。しかし、この考え方を支持する科学的根拠はほとんどなかったのである。　近年の心血管疾患のコンセプトは、血管病という概念により、酸素や栄養成分の補給路、ライフラインである“血管”の破綻が心筋梗塞や脳梗塞をもたらし、治療においては、血管保護こそが心血管疾患発症予防に重要であるとの考え方が主流になりつつある。　たとえていえば、傷んだ道路に対しては速やかな対策、すなわち通行制限が急務ということになり、高血圧治療では、速やかな降圧こそが心血管合併症予防に有効なのである。このことを証明したトライアルが、ARBバルサルタンの心血管疾患合併症予防効果をアムロジピンと比較したVALUE試験である。　value試験では、6ヵ月間の血圧調整期間において、アムロジピン群の降圧効果がバルサルタン群よりも大きかったために、心筋梗塞や脳卒中の発生が少なかったことから、速やかな降圧こそが重要であることを示唆した。　本研究は英国のプライマリケア受診症例の長期追跡による結果であるが、まさに、降圧は「The faster the better（速やかな降圧ほど、よし）」を科学的に証明したという点で意義がある。速やかとはいってもアダラートカプセルのように服用後1、2時間で降圧させることは危険であることは言うまでもなく、本論文の主旨は、数週間単位での降圧速度のことであり、まずは、少なくとも1.4ヵ月以内に収縮期血圧を150mmHg以下に下げることが、脳心血管合併症予防に重要であることを示唆している。

　PROTECT AF試験は、非弁膜症性心房細動に対する経皮的左心耳閉鎖術の有効性および安全性をワルファリン療法と比較した非盲検無作為化試験である。　経皮的左心耳閉鎖術とは、血栓の好発部位である左心耳の入口部に傘状のWATCHMANデバイス（Boston Scientific社製）を挿入し、左心耳を閉塞させ血栓形成を予防する方法である。心房細動患者に対する抗凝固療法の中止が期待できるのは、カテーテルアブレーションでの根治以外に、この左心耳閉鎖術が有力である。本試験の観察期間18ヵ月および2.3年の結果はすでに報告されているが、今回は3.8年と長期成績の報告である。　ワルファリン投与群のTTR（Time in Therapeutic Range）は70％であり、比較的良好な凝固コントロール群との比較である。左心耳閉鎖術は、ワルファリンと比較して、主要エンドポイントである複合イベント（脳卒中、全身性塞栓症、心血管死）について、非劣性であり全死亡を有意に抑制させた。　左心耳閉鎖術は、ワルファリン療法と同等以上の効果と安全性が示されたわけであるが、当然、NOACs（新規経口抗凝固薬）との比較が気になるところである。本試験の対象は707例であり、1万例を超えるNOACsの大規模臨床試験と直接の比較はできないが、それぞれのデータを見比べてみる。　本試験のCHADS2スコアは平均2.2とRELY試験（ダビガトラン）やARISTOTLE試験（アピキサバン）と類似する。複合イベント発生は有意に低下させたが、ワルファリン群と比べて虚血性脳卒中に差がついていない点は、RELY試験におけるダビガトラン300mg投与群を除くすべてのNOACsの試験と同様の傾向である。出血性脳卒中や心血管死、全死亡は低く、これらがエンドポイントに影響している可能性があり、これも他の試験と類似している。それぞれの試験デザイン、解析方法も違うが、効果に関してはNOACsと同等という印象である。　安全性の複合エンドポイント（頭蓋内出血、輸血を要する出血、LAA閉鎖術群では手技に関連する出血）の発生率は、左心耳閉鎖術はワルファリン群と同等となっているが、2つの点で改善の余地がある。まずは、左心耳閉鎖術はある程度のラーニングカーブが必要であり、手技の習得システムの確立と症例の経験により、周術期の出血の合併症を減らす事ができる。　もう1つ複合イベントの多くを占めているのが、術後の大出血である。デバイス挿入後の抗血栓療法は、ワルファリンとアスピリンの併用となる。動物実験の結果を基に、デバイスが内皮化するとされる術後45日頃に、経食道エコーで左心耳からのリークがなければワルファリンを中止する。代わりにクロピドグレルを追加し、半年間は抗血小板薬2剤となる。半年以降はアスピリン単剤となる。もとよりこのデバイスは出血のハイリスク症例が適応となるため、術後半年の抗血栓薬の併用療法が、大出血の要因となりかねない。小規模な試験ではあるが、術後の抗血栓療法なしの安全性も報告されており、今後のエビデンスの構築が望まれる。　また、本試験の対象はCHADS2スコアが比較的低く、発作性心房細動が43％も含まれており、このような症例にはアブレーションによる根治、抗凝固療法の中止が期待できるわけである。今後、より心耳閉鎖術の適応となるであろうROCKET AF試験（リバーロキサバン）のようなCHADS2スコアの高い、根治が困難な永続性心房細動を対象とした比較試験が必要と考える。さらには、本試験の症例は9割が白人であることには留意すべきで、とくに凝固能には人種間の差があるため、日本人独自の臨床試験が必要である。　WATCHMANデバイスによる左心耳閉鎖術が、つい先日（2015年3月13日）FDAにより承認されたので、近い将来この技術が日本にも入ってくる。デバイス挿入のサポートには経食道心エコーの技術が必須であり、当然全身麻酔も必要となる。日本のカテーテル検査室の現状を考えると、このデバイスを導入するにはいくつかのハードルを越えなければいけないが、抗凝固療法を中止できるのは非常に魅力的であり、脳梗塞予防における治療の選択肢の1つとして期待される。

　認知症リスクを持つ1,260人の高齢者を、食事療法・運動療法・認知トレーニング・血管リスクのモニタリングという、多領域にわたる介入群と対照群に無作為に振り分けたところ、介入群では認知機能低下を予防したというフィンランドからの報告である。実に当たり前の結果であるが、一流の論文とは当たり前のことをきちんと示すものだと認識しているので、まさに一流の論文だと思う。　医学の発展、国家の興隆は、人々に健康と長寿をもたらした。その結果、多くの病気は治るものとなった。となると、治療法がまだない高齢期に好発する疾患、つまり「認知症」が激増することは当たり前の現象である。エビデンスのある予防法が求められて久しい。　話は変わるが、私は地域の一般の方向けの講演などを頼まれることがある。人間関係などもあり、年に数回はしないといけなくなる。さて、多くの場合、どうやったら認知症を予防できるか話してほしいと求められる。そこで「説明いたしましたように、血管性認知症は、脳梗塞によって起きます。であれば、高血圧、糖尿病、肥満、運動不足、病気のコントロール不良などが危険因子であり、脳梗塞と同じなのです。認知症を予防したければ、真面目に生活習慣病と戦うことです。きちんとお医者さんに通い、出された薬は飲みましょう。食べ過ぎ、飲み過ぎはやめて、運動しましょう。月並みですね（笑）。それにね、どんなに頑張ってもなるときはなります。でも、小さな積み重ねは確率を下げてくれますよ」などと話すわけである。だが、質問コーナーでは大体が「あのー先生、○○を食べると認知症にならないって聞いたんですが、本当ですか？」などと聞かれて盛り上がる。ココナッツオイル、銀杏、米ぬかなどがよく登場し、生活習慣病の話は忘れ去られる。認知症にならない魔法のような方法はまだ需要が大きいようだ･･････。講師としても、人々の夢を壊すことを求められていないことは承知のうえで対応するが、微妙な気持ちにもなる。　本論文にあるように、それぞれの効果は弱くても、これらの方法を組み合わせることが効果を出すし、それぞれの方法は安全で受け入れやすいものである。繰り返しになるが、本論文は私が講演のたびに微妙な気持ちになるテーマに、一定のエビデンスを付与したものであり、当たり前のことをきちんと示したわけである。　なお、誤解のないように付記しておくと、講演の例では血管性認知症の予防を話題にしているが、本論文は特定の疾患（血管性認知症）に限定したものではない。アルツハイマー型認知症でも生活習慣病が危険因子であることがすでに示されており、本論文においても、リスクを持つ地域住民において多領域介入が（疾患の種類は問題にせず）認知機能低下を予防したという話である。

北川 一夫 氏東京女子医科大学医学部神経内科学はじめにスタチンは、脂質低下作用以外に多面的作用を有し、脂質低下と抗炎症作用をはじめとしたさまざまな機序により心血管疾患発症予防に寄与していると考えられている。本稿では、最初に脳卒中と血清脂質の疫学的な関連について解説したうえで、スタチンの脳卒中予防効果に関する臨床研究を概説し、最後に本件に関する著者の意見を述べてみたい。脳卒中発症と脂質との関係 ―臨床疫学的検討―脳卒中と脂質の関連は“cholesterol paradox”といわれるほど複雑である1）。疫学的に明確なのは、低コレステロール血症が脳出血のリスクとなる点である2）。臨床疫学研究のメタ解析でもコレステロールが低下すると脳出血リスクが高まることが報告されている。ちょうど30年以上前の日本人の食生活では、蛋白質、脂質の摂取量が少なく低栄養状態であり、かつ塩分摂取が多いため、高血圧とともに低コレステロール血症が脳出血リスクを増大していたと考えられる。近年の茨城県の一般住民を対象としたコホート研究でも、LDLコレステロールが80mg/dL未満の群では脳出血リスクが高いことが報告されている（本誌p.45図1を参照）3）。一方、脳梗塞と血清脂質との関連は明確でない。脳梗塞には、アテローム硬化を基盤として発症するアテローム血栓性脳梗塞、脳細動脈の閉塞が原因のラクナ梗塞以外に、脂質との関連が少ないと考えられる心原性脳塞栓症が含まれ、久山町研究では血清脂質とアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞との関連が示されている（本誌p.45図1を参照）4）。しかし脳梗塞の各病型を含めた解析では、LDLコレステロールで160mg/dL、総コレステロールで260mg/dLまでの軽度から中等度の脂質異常が脳梗塞のリスクとなるかどうかについては明確となっていない。心筋梗塞と血清脂質の関連が各年代でこれら脂質レベルでも明確なのと対照的である5）。また近年、脳梗塞を発症した患者ではむしろ血清脂質レベルが軽度上昇しているほうが、機能予後がよいことが報告されている6）。血清脂質レベルが低下している症例では、全身栄養状態が低下していることが多く、血清脂質レベル低値そのものあるいは、そのことに反映される栄養状態不良のどちらが、脳出血リスクや脳卒中発症後の予後不良に寄与しているのかは明らかとなっていない。スタチンの脳卒中予防効果脳卒中と血清脂質レベルの関連が疫学的に不明瞭であるのと対照的に、スタチンが脳卒中発症予防効果を示すことは多くの臨床試験から示されている。もともと冠動脈疾患の発症、再発予防を目的としたスタチンの介入試験で、副次エンドポイントとして評価されていた脳卒中が20%程度発症抑制されていた7）。特に冠動脈疾患既往を有する患者での臨床試験では一貫して脳卒中発症が抑制されていた。一方、血管疾患の既往を有さない患者を対象としたプラバスタチンの冠動脈疾患の初発予防効果を検証したMEGA研究では、プラバスタチン投与群で脳梗塞発症が低下する傾向がみられたが有意な差に至らなかった8）。海外では血管疾患の既往を有さないが血液高感度CRP濃度が軽度上昇した患者を対象としたJUPITER試験が実施され、ロスバスタチン投与により血清LDLコレステロール値とともに高感度CRP濃度も低下し、心筋梗塞および脳卒中発症が50％近く抑制されていた9）。このように多くの試験でスタチンの脳卒中予防効果が示されているが、発症抑制された脳卒中病型は脳梗塞であった。またスタチンの脂質低下レベルと脳卒中抑制効果には直線的な関係があり、治療開始時の脂質レベルによらず、スタチンを投与してLDLコレステロールが低下するほど脳卒中発症抑制効果が高いことが報告されている7）。一方、脳卒中既往患者を対象とした臨床試験としてSPARCL研究が発表されている。脳卒中または一過性脳虚血発作症例を対象としてアトルバスタチン80mg/日またはプラセボを投与して脳卒中再発を主要エンドポイントとした試験であるが、アトルバスタチン投与群で脳卒中再発が16%抑制され、特に脳梗塞再発が20%抑制されることが明らかとなった（本誌p.46図2を参照）10）。アトルバスタチン投与によりLDLコレステロールが十分に低下した場合に脳卒中、心筋梗塞発症が有意に抑制されていた。脳梗塞病型別の検討ではアテローム血栓性脳梗塞、内頸動脈狭窄を有する症例では、スタチン投与により脳卒中再発とともに心筋梗塞発症が抑制されることが明らかとされた11）。日本では常用量のスタチンであるプラバスタチンを用いた非心原性脳梗塞患者の再発予防効果を検証するJ-STARS試験が終了しており、その結果発表が待たれている12）。SPARCL研究では、脳卒中および脳梗塞再発は有意に抑制したが、アトルバスタチン投与群で脳出血が1.68倍増加したため、スタチンの脳出血リスクが危惧された。SPARCL試験のサブ解析では、脳出血のリスクとなる因子として、脳出血の既往、男性、高血圧が抽出されたが、LDLコレステロール値と脳出血との間には関連がみられず、LDLコレステロール値が50mg/dL未満の群でも脳出血リスクが高まる傾向はみられなかった13）。またスタチンを用いた臨床試験の大規模なメタ解析も行われ、スタチン投与と脳出血リスクとの間には関連がないことが報告されている14）。ただSPARCL研究のサブ解析では、脳梗塞のなかでも脳内小血管の疾患であるラクナ梗塞ではスタチン投与群で脳出血リスクが有意に高まっており、基盤に脳小血管病（脳出血、ラクナ梗塞）を有する患者では、スタチン投与に際して脳出血リスクを念頭におく必要があると考えられる。脳卒中再発予防にスタチンを使用すべきか？前述の内容をもとに、脳卒中再発予防におけるスタチンの意義について考察する。まず脳卒中のなかでも出血性脳卒中―脳出血、くも膜下出血―では脂質異常の関与は少ないため、脂質管理は動脈硬化疾患ガイドラインに沿ってLDLコレステロールが140mg/dL未満であれば、スタチンの投与は必要ないと考えられる。脳梗塞では、病型ごとにスタチンの投与を考えるべきであり、アテローム血栓性脳梗塞およびラクナ梗塞では、スタチンは脳卒中、特に脳梗塞再発抑制効果が期待できるため積極的に投与すべきと考えられる。一方動脈硬化疾患ガイドラインでは、これら脳梗塞病型ではLDLコレステロールを120mg/dL未満に管理することが推奨されているが、スタチンには血管炎症抑制効果15）があるため、LDLコレステロールの値にかかわらず投与したほうがよいという考えもあり、筆者も同意見に賛成である。内頸動脈狭窄や脳主幹動脈病変を有する場合は積極的なスタチン投与の適応と考えられ、脳卒中再発のみならず冠動脈疾患発症抑制効果も期待できる。一方、SPARCL研究で危惧されたスタチンの脳出血リスクについては、脳血管事故の既往のない症例ではメタ解析の結果から心配する必要はないと思われる。しかし脳卒中既往症例については、SPARCL試験の成績を念頭におく必要があろう。すなわち脳出血、ラクナ梗塞など脳小血管病の既往のある症例では、スタチン投与により脳出血リスクが高まる可能性が示唆されており、ラクナ梗塞でのスタチン投与に際しては、血圧管理を厳格に行うべきと考えられる。MRI検査の発達により、無症候性脳小血管病として脳微小出血（図）が検出されるようになり16）、脳微小出血が観察される症例についてもスタチンを投与する際には血圧管理を特に厳格にすべきであろう。脳梗塞既往患者ではほとんどの症例が抗血栓薬を内服しており、抗血栓薬、スタチンを併用しているラクナ梗塞患者では、収縮期血圧130mmHg未満をめざした管理が望ましいと考えられる。図　脳微小出血（脳MRI T2*画像）a. 健常者に観察される皮質下微小出血　 （→で示す）画像を拡大するb. 遺伝性脳小血管病患者で観察される　 多数の微小出血（→で示す）画像を拡大する脳卒中再発予防にスタチン以外の脂質低下手段は有効か？スタチン以外の脂質低下薬については、フィブラート、ナイアシンでは脳卒中発症予防に有効とのエビデンスは示されていない17）。近年、次々と新規薬剤が開発されているが、これらの薬剤について脳卒中予防効果は検討されていない。日本で脂質異常を有する患者にエイコサペンタエン酸（EPA）を常用量のスタチンに追加投与したJELIS試験が実施された。脳卒中発症に関しては全症例ではEPA投与の有用性は示されなかったが、卒中既往症例に限った解析ではEPAにより脳卒中再発が抑制されることが示されている18）。しかしpost hoc解析であり、脳卒中発症から登録までの期間も明らかでないため、強いエビデンスを示すには至っていない。おわりに表題の脳卒中再発予防にスタチンは有効か、という問いかけに対しては、出血性脳卒中、心原性脳塞栓症では有効性は低く、非心原性脳梗塞であるアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞では有効であるというのが現時点のコンセンサスであろう。なかでも内頸動脈狭窄、頭蓋内動脈閉塞・狭窄を伴いアテローム硬化の強い症例では、脂質レベルに関わりなくスタチンは積極的に投与すべきであろう。一方、ラクナ梗塞既往があり脳MRIで微小出血を有する症例ではスタチン投与の有効性は十分期待できるが、脳出血リスク低減のため血圧管理を厳格にした上でスタチンを使用すべきであるというのが著者の考えである。文献1）Amarenco P Steg PG. The paradox of cholesterol and stroke. Lancet 2007; 370: 1803-1804.2）Wang X et al. Cholesterol levels and risk of hemorragic stroke: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2013; 44: 1833-1839.3）Noda H et al. Low-density lipoprotein cholesterol concentrations and death due to intraparenchymal hemorrhage: the Ibaraki Prefectural Health Study. Circulation 2009; 119: 2136-2145.4）Imamura T et al. LDL cholesterol and the development of stroke subtypes and coronary heart disease in a general Japanese population: the Hisayama study. Stroke 2009; 40: 382-388.5）Prospective Studies Collaboration, Lewington S et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007; 370: 1829-1839.6）Olsen TS et al. Higher total serum cholesterol levels are associated with less severe strokes and lower all-cause mortality: ten-year follow-up of ischemic strokes in the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2007; 38: 2646-2651.7）Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke. Review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009; 8: 453-463.8）Nakamura H et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1155-1163.9）Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.10）The Stroke Prevention by Aggressive reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-559.11）Amarenco P et al. Results of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial by stroke subtypes. Stroke 2009; 40: 1405-1409.12）Nagai Y et al. Rationale, design, and baseline features of a randomized controlled trial to assess the effects of statin for the secondary prevention of stroke: the Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke (J-STARS). Int J Stroke 2014; 9: 232-239.13）Goldstein LB et al. Hemorrhagic stroke in the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels study. Neurology 2008; 70: 2364-2370.14）Hackam DG et al. Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011; 124: 2233-2242.15）Blum A, Shamburek R. The pleiotropic effects of statins on endothelial function, vascular inflammation, immunomodulation and thrombogenesis. Atherosclerosis 2009; 203: 325-330.16）Greenberg SM et al. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol 2009; 8: 165-174.17）Goldstein LB et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Hear t Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42: 517-584.18）Tanaka K et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients. Subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008; 39: 2052-2058.

Q23心房細動に対するアブレーションの適応は？発作性心房細動、とくに若年者では積極的に……もちろんインフォームドコンセントが重要ですが。発作性心房細動に対するカテーテルアブレーションは、もうすでに円熟期に入っていると感じています。2回行うという前提で考えれば、80～90％が心房細動フリーになるといってよい時代です。症状のある発作性心房細動が紹介されると、一度は抗不整脈薬を試すのですが、それでもカテーテルアブレーションという方法があることを伝え、とくに若年者ではむしろ積極的に勧めています。日本における多施設での経験も、J-CARAF研究として報告されています（3,373例）1)。合併症は、穿刺部の出血などもすべて含めて4.5％で、ドレナージを要する心嚢液貯留が1.3％、TIA、症候性・無症候性脳梗塞を合算して0.3％、死亡例は0％という数字です。しかし、慢性心房細動になれば、この成功率は確保できず、まだ発展途上の治療方法という位置付けです。だから、心房細動に対するカテーテルアブレーションは、心房細動が発作性のうちに行う……若年者では、（1）抗不整脈薬ではやがていつの日か慢性化してしまう2)、（2）合併症発現率も許容範囲であること、を考えれば、積極的に勧めていいと思っています。ちなみに日本循環器学会のガイドラインでは次のような推奨がなされています。クラス I高度の左房拡大や高度の左室機能低下を認めず、かつ重症肺疾患のない薬物治療抵抗性で有症候性の発作性心房細動に、年間 50 例以上の心房細動アブレーションを実施している施設で行われる場合。クラス IIa 薬物治療抵抗性で有症候性の発作性および持続性心房細動。パイロットや公共交通機関の運転手など、職業上制限となる場合。薬物治療が有効であるが、心房細動アブレーション治療を希望する場合。1）Inoue K, et al. Circ J. 2014; 78: 1112-1120. Epub 2014 Mar 17.2）Kato T, et al. Circ J. 2004; 68: 568–572.

解説事例では、不安定狭心症で通院中の患者に、アスピリンにランソプラゾールが配合されたタケルダ®を投与したところA事由（医学的に適応と認められないもの）を理由に査定となった。同剤の剤添付文書の「効能または効果」を見てみると、「次の疾患または術後における血栓・塞栓形成の抑制（胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往がある患者に限る）に適用がある」として、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）、心筋梗塞、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作[TIA]、脳梗塞）、冠動脈バイパス術（CABG）あるいは経皮経管冠動脈形成術（PTCA）施行後が、対象疾患として掲げられている。同剤投与の前提条件には「胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往」があることが、定められているのである。事例では、レセプト上からは既往の有無の判断がつかないことから、査定となったものと推測できる。対応として、投与対象者は胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍の既往のある患者に限定し、レセプトに「胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍の既往あり」のコメント記入を行っていただくよう医師にお願いした。なお、アスピリン薬とランソプラゾール薬の併用投与の場合の取り扱いも同様である。支払基金などでは、この取り扱いに対して、当分の間は返戻対応を行うとされているようであるが、査定となった事例も確認している。

矢坂 正弘 氏国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科はじめに非弁膜症性心房細動において新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulant : NOAC）の「脳卒中と全身塞栓症予防」効果はワルファリンと同等かそれ以上である1-3）。大出血や頭蓋内出血が少なく、管理が容易であることを合わせて考慮し、ガイドラインではNOACでもワルファリンでも選択できる状況下では、まずNOACを考慮するように勧めている4）。しかし、NOACはワルファリンより脳梗塞や頭蓋内出血の発症頻度が低いとはいえ、その発症をゼロに封じ込める薬剤ではないため、治療中の脳梗塞や頭蓋内出血への対応を考慮しておく必要がある。本稿では、NOACの療法中の脳梗塞や頭蓋内出血時の現実的な対応を検討する。NOAC療法中の急性脳梗塞NOAC療法中の症例が脳梗塞を発症した場合、一般的な脳梗塞の治療に加えてNOAC療法中であるがゆえにさらに2つの点、rt-PA血栓溶解療法施行の可否と急性期抗凝固療法の実際を考慮しなくてはならない。(1) rt-PA血栓溶解療法の可否ワルファリン療法中は適正使用指針にしたがってPTINRが1.7以下であればrt-PA血栓溶解療法を考慮できる5）。しかし、ダビガトラン、リバーロキサバンおよびアピキサバン療法中の効果と安全性は確立しておらず、明確な指針はない。表1にこれまで発表されたダビガトラン療法中のrt-PA血栓溶解療法例を示す6-8）。ダビガトラン療法中の9例のうち中大脳動脈広範囲虚血で190分後にrt-PAが投与された1例を除き、8例で良い結果が得られている。それらに共通するのは、ダビガトラン内服から7時間以後でrt-PAが投与され、投与前APTTが40秒未満であった。ダビガトランの食後内服時のTmaxが4時間であることを考慮すると、rt-PA投与が内服後4時間以降であり、APTTが40秒以下（もしくは前値の1.5倍以下）であることがひとつの目安かもしれない。内服時間が不明な症例では来院時のAPTTと時間を空けてのAPTTを比較し、上昇傾向にあるか、低下傾向にあるかを見極めてTmaxを過ぎているかどうかを判断することも一法であろう。NOAC療法症例でrt-PA血栓溶解療法を考慮する場合は、少なくとも各薬剤のTmax 30分から4時間程度、ダビガトランではAPTTが40秒以下、抗Xa薬ではプロトロンビン時間が1.7以下であることを確認し、論文を含む最新情報に十分に精通した上で施設ごとに判断をせざるを得ないであろう5）。アピキサバンはAPTTやPT-INRと十分に相関しないことに注意する。抗Xa薬では、血中濃度と相関する抗Xa活性を図る方法も今後検討されるかもしれない。表1　ダビガトラン療法中のtPA血栓溶解療法に関する症例報告画像を拡大する(2) 急性期抗凝固療法心原性脳塞栓症急性期は脳塞栓症の再発率が高いため、この時期に抗凝固療法を行えば、再発率を低下させることが期待されるが、一方で栓子溶解による閉塞血管の再開通現象と関連した出血性梗塞もこの時期に高頻度にみられる。したがって、抗凝固療法がかえって病態を悪化させるのではないかという懸念もある。この問題はまだ解決されていないため、現時点では、脳塞栓症急性期の再発助長因子（発症後早期、脱水、利尿薬視床、人工弁、心内血栓、アンチトロンビン活性低下、D-dimer値上昇など）や、抗凝固療法による出血性合併症に関連する因子（高齢者、高血圧、大梗塞、過度の抗凝固療法など）を考慮して、個々の症例ごとに脳塞栓症急性期における抗凝固療法の適応を判断せざるを得ない。われわれの施設では症例ごとに再発の起こりやすさと出血性合併症の可能性を検討して、抗凝固療法の適応を決定している。具体的には感染性心内膜炎、著しい高血圧および出血性素因がないことを確認し、画像上の梗塞巣の大きさや部位で抗凝固療法開始時期を調整している（表2）9）。表2　脳塞栓症急性期の抗凝固療法マニュアル（九州医療センター2013年4月1日版）画像を拡大する（別タブが開きます）出血性梗塞の発現は神経所見とCTでモニタリングする。軽度の出血性梗塞では抗凝固療法を継続し、血腫型や広範囲な出血性梗塞では抗凝固薬投与量を減じたり、数日中止し、増悪がなければ再開する10）。新規経口抗凝固薬、ヘパリン、およびワルファリン（ワーファリン®）の投与量および切り替え方法の詳細も表2に示す。ワルファリンで開始する場合は即効性のヘパリンを必ず併用し、PT-INRが治療域に入ったらヘパリンを中止する。再発と出血のリスクがともに高い場合、心内血栓成長因子である脱水を避けること，低容量ヘパリンや出血性副作用がなく抗凝血作用のあるantithrombin III製剤の使用が考えられる11）。NOAC療法中に脳梗塞を発症した症例で、NOAC投与を考慮する場合、リバーロキサバンとアピキサバンは第III相試験が低用量選択基準を採用した一用量で実施されているので、脳梗塞を発症したからといって用量を増量したり、調節することは適切ではない2,3）。他剤に変更するか、脳梗塞が軽症であれば、あるいは不十分なアドヒアランスで発症したのであれば、継続を考慮することが現実的な対応であろう。一方ダビガトランは第III相試験が2用量で行われ、各々の用量がエビデンスを有しているので、低用量で脳梗塞を発症した場合、通常用量の可否を考慮することは可能である1）。NOAC療法中の頭蓋内出血ここではNOAC療法中の頭蓋内出血の発症頻度や特徴をグローバルやアジアでの解析結果を参照にワルファリン療法中のそれらと対比しながら概説する。(1) グローバルでの比較結果非弁膜症性心房細動を対象に脳梗塞の予防効果をワルファリンと対比したNOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）の４つの研究（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF）においてワルファリン群と比較してNOAC群の頭蓋内出血は大幅に減少した（本誌p.24図1を参照）1-3,12）。(2) アジアでの比較結果各第III相試験サブ解析から読み取れるアジアや東アジアの人々の特徴は、小柄であり、それに伴いクレアチニンクリアランス値が低く、脳卒中の既往や脳卒中発症率が高いことである13-16）。またワルファリンコントロールにおけるtime in therapeutic range（TTR）が低く、PT-INRが低めで管理されている症例が多いにもかかわらず、ワルファリン療法中の頭蓋内出血発症率は極めて高い特徴がある（本誌p.24図2を参照）13-16）。しかし、NOACの頭蓋内出血発症率はワルファリン群より大幅に低く抑えられており、NOACはアジアや東アジアの人々には一層使いやすい抗凝固薬といえよう。(3) NOAC療法中に少ない理由NOACで頭蓋内出血が少ない一番の理由は、脳に組織因子が多いことと関連する16-18）。組織が損傷されると組織因子が血中に含まれる第VII因子と結びつき凝固カスケードが発動する。NOAC療法中の場合は第VII因子が血液中に十分にあるので、この反応は起こりやすい。しかし、ワルファリン療法中は第VII因子濃度が大幅に下がるのでこの反応は起こりにくくなり止血し難い。次にワルファリンと比較して凝固カスケードにおける凝固阻止ポイントが少ないことが挙げられる。ワルファリンは凝固第II、VII、IX、X因子の４つの凝固因子へ作用するが、抗トロンビン薬や抗Xa薬はひとつの凝固因子活性にのみ阻害作用を発揮するため、ワルファリンよりも出血が少ない可能性がある。さらに安全域の差異を考慮できる。ある薬剤が抗凝固作用を示す薬物血中濃度（A）と出血を示す薬剤の血中濃度（B）の比B／Aが大きければ安全域は広く、小さければ安全域は狭い。ワルファリンはこの比が小さく、NOACは大きいことが示されている19）。最後に薬物血中濃度の推移も影響するだろう。ワルファリンはその効果に大きな日内変動はみられないが、ダビガトランは半減期が12時間で血中濃度にピークとトラフがある。ピークではNOAC自身の薬理作用が、トラフでは生理的凝固阻止因子が主となり、2系統で抗凝固作用を発揮し、見事に病的血栓形成を抑制しているものと理解される（Hybrid Anticoagulation）（図）16,17）。トラフ時には生理的止血への抑制作用は強くないため、それが出血を減らすことと関連するものと推測される。図　ハイブリッド抗凝固療法画像を拡大する(4) 特徴NOAC療法中は頭蓋内出血の頻度が低いのみならず、一度出血した際に血腫が大きくなり難い傾向も有するようだ。われわれはダビガトラン療法中の頭蓋内出血8例9回を経験しケースシリーズ解析を行い報告した20）。対象者は高齢で9回中7回は外傷と関連する慢性硬膜下出血や外傷性くも膜下出血などで、脳内出血は2例のみであった。緊急開頭が必要な大出血はなく、入院後血腫が増大した例もなく、多くの転帰は良好であった。もちろん、大血腫の否定はできず、血圧、血糖、多量の飲酒、喫煙といった脳内出血関連因子の徹底的な管理は重要であるが、ダビガトラン療法中の頭蓋内出血が大きくなりにくい機序としては、前述の頻度が低い機序が同様に関連しているものと推定される。(5) 出血への対応1．必ず行うべき4項目基本的な対応として、まず(1)休薬を行うこと、そして外科的な手技を含めて(2)止血操作を行うことである。(3)点滴によるバイタルの安定は基本であるが、NOACでは点滴しバイタルを安定させることで、半日程度で相当量の薬物を代謝できるので極めて重要である。(4)脳内出血やくも膜下出血などの頭蓋内出血時には十分な降圧を行う。2．場合によって考慮すること急速是正が必要な場合、ワルファリンではビタミンK投与や新鮮凍結血漿投与が行われてきたが、第IX因子複合体500～1,000IU投与（保険適応外）が最も早くPT-INRを是正できる。NOACの場合は、食後のTmaxが最長で4時間程度なので、4時間以内の場合は胃洗浄や活性炭を投与し吸収を抑制する。ダビガトランは透析で除去されるが、リバーロキサバンやアピキサバンは蛋白結合率が高いため困難と予測される。NOAC療法中に第IX因子複合体を投与することで抗凝固作用が是正させる可能性が示されている21）。今後の症例の蓄積とデータ解析に基づく緊急是正方法の開発が急務である。抗体製剤や低分子化合物も緊急リバース方法の1つとして開発が進められている。おわりにNOACは非常に有用な抗凝固薬であるが、実臨床における諸問題も少なくない。登録研究や観察研究を積極的に行い、安全なNOAC療法を確立する必要があろう。文献1）Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 and Erratum in. N Engl J Med 2010; 363: 1877.2）Patel MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365: 883-891.3）Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.4）http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf5）日本脳卒中学会 脳卒中医療向上・社会保険委員会 rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法指針改訂部会: rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 第二版 http://www.jsts.gr.jp/img/rt-PA02.pdf6）矢坂正弘ほか. 新規経口抗凝固薬に関する諸問題.脳卒中2013; 35: 121-127.7）Tabata E et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) therapy in an acute stroke patient taking dabigatran etexilate: A case report and literature review, in press.8）稲石 淳ほか. ダビガトラン内服中に出血合併症なく血栓溶解療法を施行しえた心原性脳塞栓症の1例―症例報告と文献的考察. 臨床神経, 2014; 54：238-240.9）中西泰之ほか. 心房細動と脳梗塞. 臨牀と研究 2013;90: 1215-1220.10）Pessin MS et al. Safety of anticoagulation after hemorrhagic infarction. Neurology 1993; 43：1298-1303.11）Yasaka M et al. Antithrombin III and Low Dose Heparin in Acute Cardioembolic Stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 35-42.12）Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104.13）Hori M et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke 2013; 44: 1891-1896.14）Goto S et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation in East Asia with atrial fibrillation. Eur Heart J 2013; 34 (abstract supplement):1039.15）Wong KS et al. Rivaroxaban for stroke prevention in East Asian patients from the ROCKET AF trial. Stroke 2014, in press.16）Yasaka M et al. Stroke Prevention in Asian Patients with Atrial Fibrillation. Stroke 2014, in press.17）Yasaka M et al. J-ROCKET AF trial increased expectation of lower-dose rivaroxaban made for Japan. Circ J 2012; 76: 2086-2087.18）Drake TA et al. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol 1989; 134: 1087-1097.19）大村剛史ほか. 抗凝固薬ダビガトランエテキシラートのA-Vシャントモデルにおける抗血栓および出血に対する作用ならびに抗血栓作用に対するビタミンKの影響. Pharma Medica 2011; 29: 137-142.20）Komori M et al. Intracranial hemorrhage during dabigatran treatment: Case series of eight patients. Circ J, in press.21）Kaatz S et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-S145.

近年の研究で、ヒトの脳にも“神経幹細胞”が存在し、新たな神経細胞を作っていることが証明された。神経幹細胞を有効に活用することで脳神経を再生させる。この技術を活用した再生医薬品の1つが、サンバイオ株式会社（東京都 中央区）が開発するSB623である。このSB623、すでに米国での臨床試験も終了し、著しい効果を示しているという。今回は、米国で同剤の開発に当たるサンバイオ社 チーフメディカルオフィサー Damien Bates氏に最新情報を聞いた。神経再生能力を高めた骨髄由来幹細胞神経幹細胞の再生能力を活用し、治療法のない神経疾患の改善を目指した、新たな再生細胞医薬品の開発が進んでいる。その中で、実臨床での活用が現実味を帯びているのが、同社が開発するSB623である。SB623は、成人の骨髄間質細胞から分離した細胞に、一時的に遺伝子（ヒトNotch1）を導入して、再生能力を高めた骨髄由来神経再生細胞である。この遺伝子を導入することで、幹細胞は組織再生に必要な蛋白質を生み出す細胞に変化する。細胞の再生といえば、移植した細胞自身が新たな細胞に置換していくcell replacementを想像するが、SB623は患者の神経栄養因子の分泌を促すtrophic effectにより組織の再生を促す。再生のトリガーとして働くSB623はどのように神経細胞を再生するのだろうか？通常の脳では神経細胞の再生効率は非常に低い（脳神経細胞再生を現実にする（1）参照）。ここにSB623を移植すると、患者の脳は刺激され、成長因子や細胞外マトリックスなどの蛋白質を生み出す。成長因子は幹細胞の分裂・増殖や神経細胞への多様な分化、血管新生による細胞への栄養供給を促す。また、細胞外マトリックスは分裂した細胞の増殖基盤となり組織再生を促す。神経幹細胞が存在しても脳の損傷部位には到達できない。しかし、SB623により生み出された成長因子や細胞外マトリックスが、神経幹細胞を梗塞部位へ到達させる。さらに、SB623が体内から消失した後も、内在性の幹細胞は長期間生存し、損傷の修復を助ける。つまり、SB623は患者の細胞を刺激し、再生のトリガーとしての役割を担うのである。SB623 により神経幹細胞が脳の梗塞部位に到達するメカニズム「バイオブリッジ」（Damien Bates氏解説：0’50″)画像を拡大するSB623投与例では、神経幹細胞が梗塞部位に到達している（サンバイオ社提供）米国で先行する臨床試験SB623は、米国においてすでにPhaseI/IIaの臨床試験を完了した。最後の患者のフォローアップも本年（2015年）8月に完了する予定である。試験対象は、発症6ヵ月以上経過した慢性の脳梗塞患者18例であり、いずれも身体機能障害を有しながら、もはや治療法がない患者である。これら患者の脳の梗塞部位にSB623を外科的に注入し、6ヵ月後の患者の神経系機能の改善を分析している。試験結果は非常に有望だという。複数の神経学的指標による機能改善の評価においても、そのほとんどでベースラインから統計学的に有意な改善を認めている。腕も上げられず、床から起き上がることもできなかった患者が動けるようになるなど、臨床的にも著しい改善を示しているという。また、1回投与でありながら、効果は持続性であり、投与24ヵ月後も改善は持続している。さらに、安全性の問題が認められなかったことも非常に重要であるとBates氏は言う。画像を拡大するSB623によるFugl-Meyer脳卒中後感覚運動機能回復度評価の推移。投与6ヵ月時点で有意に改善、24ヵ月後も改善は持続している。（サンバイオ社提供）治療手段がない神経疾患への救世主となるか脳卒中は身体機能障害の最も重要な原因であるが、いまだ効果的な治療法はなく、社会的にも医学的にも大きな問題である。SB623は、これら治療法がない脳卒中患者の神経細胞を再生させる能力が期待できる薬剤である。また、脳卒中だけでなく、神経栄養因子が治療に貢献しうる、外傷性脳損傷や加齢黄斑変性症といった神経疾患にも適用できる可能性がある、とBates氏は述べた。Damian Bates氏からのメッセージ：1’50″なぜ米国での開発を選んだのか？SB623に関する技術は日本発であり、開発者であるサンバイオ社も日本企業である。しかし、なぜ米国での開発を選択したのか？ サンバイオ社共同代表の森敬太氏に聞いた。SB623の治験を開始した2011年当時、日本には再生医療分野を積極的に推進するための土壌が整っていなかった。一方、米国は再生細胞薬などの新規治療法に対して非常に積極的にあり、経験豊富で優秀な研究者も確保しやすい。また、グローバルな展開も行いやすい国であった。このような背景から米国での開発をスタートさせたという。本邦においても、昨年(2014年)11月の薬事法改正で、再生医療分野の新規開発や参入が格段にスムーズになってきた。SB623は、2009年に帝人株式会社との間で脳卒中治療薬としての専用実施権許諾契約を締結しており、米国での臨床試験の良好な結果も相まって、今後の日本国内での活用が期待されている。SB623臨床試験の結果：スタンフォード大学 教授 Gary Steinberg氏インタビュー（サンバイオ社ホームページより）

近年の研究で、ヒトの脳にも“神経幹細胞”が存在し、新たな神経細胞を作っていることが証明された。神経幹細胞を有効に活用することで脳神経を再生させる。この技術を活用した再生医薬品の1つが、サンバイオ株式会社（東京都 中央区）が開発するSB623である。このSB623、すでに米国での臨床試験も終了し、著しい効果を示しているという。今回は、米国で同剤の開発に当たるサンバイオ社 チーフメディカルオフィサー Damien Bates氏に最新情報を聞いた。神経再生能力を高めた骨髄由来幹細胞神経幹細胞の再生能力を活用し、治療法のない神経疾患の改善を目指した、新たな再生細胞医薬品の開発が進んでいる。その中で、実臨床での活用が現実味を帯びているのが、同社が開発するSB623である。SB623は、成人の骨髄間質細胞から分離した細胞に、一時的に遺伝子（ヒトNotch1）を導入して、再生能力を高めた骨髄由来神経再生細胞である。この遺伝子を導入することで、幹細胞は組織再生に必要な蛋白質を生み出す細胞に変化する。細胞の再生といえば、移植した細胞自身が新たな細胞に置換していくcell replacementを想像するが、SB623は患者の神経栄養因子の分泌を促すtrophic effectにより組織の再生を促す。再生のトリガーとして働くSB623はどのように神経細胞を再生するのだろうか？通常の脳では神経細胞の再生効率は非常に低い（脳神経細胞再生を現実にする（1）参照）。ここにSB623を移植すると、患者の脳は刺激され、成長因子や細胞外マトリックスなどの蛋白質を生み出す。成長因子は幹細胞の分裂・増殖や神経細胞への多様な分化、血管新生による細胞への栄養供給を促す。また、細胞外マトリックスは分裂した細胞の増殖基盤となり組織再生を促す。神経幹細胞が存在しても脳の損傷部位には到達できない。しかし、SB623により生み出された成長因子や細胞外マトリックスが、神経幹細胞を梗塞部位へ到達させる。さらに、SB623が体内から消失した後も、内在性の幹細胞は長期間生存し、損傷の修復を助ける。つまり、SB623は患者の細胞を刺激し、再生のトリガーとしての役割を担うのである。SB623 により神経幹細胞が脳の梗塞部位に到達するメカニズム「バイオブリッジ」（Damien Bates氏解説：0’50″)画像を拡大するSB623投与例では、神経幹細胞が梗塞部位に到達している（サンバイオ社提供）米国で先行する臨床試験SB623は、米国においてすでにPhaseI/IIaの臨床試験を完了した。最後の患者のフォローアップも本年（2015年）8月に完了する予定である。試験対象は、発症6ヵ月以上経過した慢性の脳梗塞患者18例であり、いずれも身体機能障害を有しながら、もはや治療法がない患者である。これら患者の脳の梗塞部位にSB623を外科的に注入し、6ヵ月後の患者の神経系機能の改善を分析している。試験結果は非常に有望だという。複数の神経学的指標による機能改善の評価においても、そのほとんどでベースラインから統計学的に有意な改善を認めている。腕も上げられず、床から起き上がることもできなかった患者が動けるようになるなど、臨床的にも著しい改善を示しているという。また、1回投与でありながら、効果は持続性であり、投与24ヵ月後も改善は持続している。さらに、安全性の問題が認められなかったことも非常に重要であるとBates氏は言う。画像を拡大するSB623によるFugl-Meyer脳卒中後感覚運動機能回復度評価の推移。投与6ヵ月時点で有意に改善、24ヵ月後も改善は持続している。（サンバイオ社提供）治療手段がない神経疾患への救世主となるか脳卒中は身体機能障害の最も重要な原因であるが、いまだ効果的な治療法はなく、社会的にも医学的にも大きな問題である。SB623は、これら治療法がない脳卒中患者の神経細胞を再生させる能力が期待できる薬剤である。また、脳卒中だけでなく、神経栄養因子が治療に貢献しうる、外傷性脳損傷や加齢黄斑変性症といった神経疾患にも適用できる可能性がある、とBates氏は述べた。Damian Bates氏からのメッセージ：1’50″なぜ米国での開発を選んだのか？SB623に関する技術は日本発であり、開発者であるサンバイオ社も日本企業である。しかし、なぜ米国での開発を選択したのか？ サンバイオ社共同代表の森敬太氏に聞いた。SB623の治験を開始した2011年当時、日本には再生医療分野を積極的に推進するための土壌が整っていなかった。一方、米国は再生細胞薬などの新規治療法に対して非常に積極的にあり、経験豊富で優秀な研究者も確保しやすい。また、グローバルな展開も行いやすい国であった。このような背景から米国での開発をスタートさせたという。本邦においても、昨年(2014年)11月の薬事法改正で、再生医療分野の新規開発や参入が格段にスムーズになってきた。SB623は、2009年に帝人株式会社との間で脳卒中治療薬としての専用実施権許諾契約を締結しており、米国での臨床試験の良好な結果も相まって、今後の日本国内での活用が期待されている。SB623臨床試験の結果：スタンフォード大学 教授 Gary Steinberg氏インタビュー（サンバイオ社ホームページより）

　CT灌流画像法（CT perfusion imaging：CTP）で近位部大脳動脈輪閉塞と救助可能な組織（salvageable tissue）の残存が確認された虚血性脳卒中患者では、ステント型血栓回収デバイスSolitaire FRを用いた早期血管内治療が、アルテプラーゼ（rt-PA）治療単独と比較して、再灌流や早期神経学的回復および機能的アウトカムを改善することが示された。オーストラリア・王立メルボルン病院のB.C.V. Campbell氏らが、無作為化試験EXTEND-IAを行い報告した。虚血性脳卒中の患者に対する血管内治療の試験報告にはばらつきがあることから、研究グループは、より最新の画像診断やデバイスを用いた早期の介入が、アウトカムを改善するのかについて検討した。NEJM誌オンライン版2015年2月11日号掲載の報告より。24時間時点の再灌流と3日時点の早期神経学的改善の2つが主要アウトカム　試験は、虚血性脳卒中患者を、発症後4.5時間以内のrt-PA（0.9mg/kg体重）治療とSolitaire FRによる血管内治療を受ける群（血管内治療群）、またはrt-PA治療単独を続ける群（rt-PA治療単独群）に無作為に割り付けて行われた。　全患者はCTPにて、内頸動脈または中大脳動脈の閉塞と救助可能な脳組織と70mL未満の虚血中心部（ischemic core）を有していることが確認された。　主要アウトカムは2つで、24時間時点の再灌流と早期の神経学的改善（3日時点でNIHSS［National Institutes of Health Stroke Scale］スコアが8ポイント以上低下、またはスコアが0か1）であった。副次アウトカムには、修正Rankin尺度で評価した90日時点の機能スコアなどが含まれた。主要アウトカムいずれも、血管内治療群で有意に改善　試験は計画では、オーストラリアとニュージーランドの14施設で100例を登録して行う予定であったが、70例（各群35例）が無作為化を受けた時点で有効性が確認されたとして早期終了となった（2012年8月～2014年10月、10施設［うち1施設がニュージーランド］）。　結果、24時間時点で虚血部位の再灌流が認められた割合は、rt-PA治療単独群よりも血管内治療群が有意に高かった（中央値100％ vs. 37％、p＜0.001）。　脳卒中発症後、中央値210分で開始した血管内治療は、3日時点の早期神経学的改善者の割合を有意に増大した（80％ vs. 37％、p＝0.002）。また、90日時点の機能アウトカムも改善し、機能的独立に至った患者の割合は血管内治療群が有意に多かった（修正Rankin尺度のスコア0～2：71％ vs. 40％、p＝0.01）。　死亡率（血管内治療群9％ vs. rt-PA治療単独群20％、p＝0.31）や症候性脳内出血（発生なし[0％] vs. 6％、p値NA）については、有意差はみられなかった。

　脳卒中が疑われる患者に対し、病院到着前に神経保護療法として硫酸マグネシウムの投与を行っても、予後は改善されないことが、米国南カリフォルニア大学のJeffrey L Saver氏らが行ったFAST-MAG試験で示された（NEJM誌2015年2月5日号掲載）。硫酸マグネシウムは、脳卒中の前臨床モデルで神経保護作用を有し、ヒトでは発症早期の投与において有効性の徴候および許容可能な安全性プロファイルが確認されている。病院到着前神経保護薬投与を無作為化試験で評価　FAST-MAG試験は、脳卒中が疑われる患者に対して症状発現後2時間以内の硫酸マグネシウム投与の有用性を評価する、多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験である（米国国立神経疾患・脳卒中研究所[NINDS]の助成による）。最初の負荷用量（硫酸マグネシウム4gを生理食塩水54mLに溶解し、15分でボーラス投与）は、病院到着前に救急隊員により開始され、病院到着後は24時間の維持療法（同16gを同240mLに溶解し、10mL/時）が行われた。主要評価項目は、修正Rankinスケール（mRSスコア：0～6点、点が高いほど障害が高度）による90日後の機能障害の程度であった。74.3％の患者で症状発現後1時間以内に投与が開始　2005年1月～2012年12月までに1,700例が登録され、マグネシウム群に857例、プラセボ群には843例が割り付けられた。全体の平均年齢は69（±13）歳、女性が42.6％で、治療前の脳卒中重症度評価のためのロサンゼルス運動スケール（LAMS、0～10点、点が高いほど運動麻痺が重度）の平均スコアは3.7（±1.3）であった。評価イベントの最終診断は脳虚血が73.3％、頭蓋内出血が22.8％、脳卒中類似病態が3.9％であった。脳卒中症状がないことが最後に確認された時刻から研究薬剤投与開始までの期間中央値は45分（四分位範囲：35～62）であり、74.3％の患者で症状発現後1時間以内に投与が開始された。両群間に機能障害のアウトカムに差はなし　90日後の両群のmRSスコアの患者分布は、0がマグネシウム群18.7％、プラセボ群18.4％、1が16.3％、16.2％、2が18.4％、18.3％、3が13.3％、13.3％、4が10.5％、10.6％、5が10.1％、10.2％、6は12.7％、13.0％であり、両群間には機能障害のアウトカムに差を認めなかった（Cochran-Mantel-Haenszel検定：p＝0.28）。同様に、90日後のmRSスコアの平均値は、両群ともに2.7であった（p＝1.00）。一方、死亡率（マグネシウム群15.4 vs. プラセボ群15.5％、p＝0.95）や、重篤な有害事象（51.2 vs. 50.1％、p＝0.67）、症候性頭蓋内出血（2.1 vs. 3.3％、p＝0.12）についても両群で有意差はなかった。超急性期治療の開始は救急車内から可能　硫酸マグネシウムの病院到着前投与は安全であり、脳卒中症状発現後2時間以内に治療を開始することが可能であったが、90日後の機能障害のアウトカムを改善できなかった。しかし、著者らは「薬剤の投与は、これまでのどの試験よりも迅速に行われ、患者の約4分の3で“golden hour”と呼ばれる発症後60分以内に治療が開始されており、救急車内での超急性期治療の開始というシステムに関する目的は達成された」と指摘している。　近年進歩が目覚ましい脳梗塞の血流再開療法では、治療成績の向上のためには発症から血流再開までの時間短縮が重要であることが明確となっており（International Stroke Conference 2015）、わが国でも脳梗塞患者の救急搬送と脳卒中センターでの診療が迅速に行われる体制の整備が必須となっている。神経保護治療の開始が救急車内から可能であることで、将来は、神経保護治療下での血流再開療法により脳梗塞急性期治療のさらなる成績の向上が期待される。

　急性期虚血性脳卒中の患者に対し、標準治療に加えステント型血栓回収デバイスによる迅速血管内治療を行うと、身体機能や死亡率が改善され、QOLも良好であることが、カナダ・カルガリー大学のMayank Goyal氏らが行ったESCAPE試験で示された。前方循環の動脈近位部閉塞に起因する脳卒中では、t-PA（アルテプラーゼ）治療を行っても患者の60～80％が発症後90日以内に死亡または機能的自立が回復されない。これまでの試験からは、閉塞の部位が動脈近位部であることを証明し、迅速かつ効果的な画像法で梗塞巣が大きい患者を除外し、効率のよい作業手順で迅速な再疎通と高い再灌流率を達成することが重要であり、血栓の回収には前世代よりもステント型デバイスのベネフィットが優れることが知られている。NEJM誌オンライン版2015年2月11日号掲載の報告。迅速血管内治療の追加をPROBEデザインの試験で評価　ESCAPE試験は、急性期虚血性脳卒中に対する標準治療への迅速血管内治療の追加の有用性を評価する多施設共同前向き無作為化非盲検アウトカムブラインド試験（PROBEデザイン）（Covidien社などの助成による）。対象は、発症前は機能的に自立し（Barthelインデックス［0～100点、点が高いほど日常生活動作が良好］≧90）、梗塞巣が小さく、前方循環の動脈近位部閉塞に起因し、側副血行が中等度～良好の虚血性脳卒中で、発症後12時間以内の患者とした。　被験者は、標準治療を施行する群（対照群）または標準治療に加え血管内治療を行う群（介入群）に無作為に割り付けられた。血管内治療はステント型血栓回収デバイスが推奨され、血栓回収時にはバルーン付きガイディングカテーテルによる吸引が勧められた。両群とも発症後4.5時間以内の場合はアルテプラーゼの静脈内投与が行われた。　主要評価項目は、90日時の修正Rankinスケール（mRS）のスコア（0～6点、点が高いほど機能障害が高度）とし、比例オッズモデルを用いて介入群のmRSスコアが対照群よりも低くなる尤度を測定し、共通オッズ比（mRSスコアの1点の改善のオッズを示す）を算出した（シフト解析）。　オランダのMR CLEAN試験により、ステント型血栓回収デバイスのベネフィットが報告された時点で計画にはない中間解析を行ったところ、事前に規定された有効性の境界値を超えており、介入群における有効性の有意な改善効果が確認されたため、データ・安全性監視委員会の勧告に基づき本試験は早期中止となった。mRS共通オッズ比2.6、死亡率は19.0％が10.4％に　2013年2月～2014年10月までに、カナダ、米国、韓国、アイルランド、英国の22施設に315例が登録され、介入群に165例、対照群には150例が割り付けられた。年齢中央値は介入群が71歳、対照群は70歳、女性がそれぞれ52.1％、52.7％で、アルテプラーゼの投与は120例（72.7％）、118例（78.7％）で行われた。介入群のCT検査開始から初回再灌流達成までの期間中央値は84分（四分位範囲：65～115分）であった。　90日mRSスコアの共通オッズ比は2.6（95％信頼区間［CI］：1.7～3.8）であり、介入群で有意に良好であった（p＜0.001）。90日mRSスコアの中央値は介入群が2であり、対照群の4に比べ有意に優れていた（p＜0.001）。90日mRSが0～2の患者の割合も、介入群が53.0％と対照群の29.3％に比し有意に高率であった（率比：1.8、95％CI：1.4～2.4、p＜0.001）。　90日死亡率は、介入群が10.4％であり、対照群の19.0％よりも有意に改善された（率比：0.5、95％CI：0.3～1.0、p＝0.04）。症候性の頭蓋内出血の発生率は、介入群が3.6％、対照群は2.7％であり、両群間に差はなかった（p＝0.75）。介入群のデバイス関連/手技関連合併症は18例に認められ、そのうち重篤例は4例だった。　90日時のBarthelインデックスが95～100点の患者の割合は、介入群が57.7％、対照群は33.6％（率比：1.7、95％CI：1.3～2.2）、NIH脳卒中スケール（NIHSS、0～42点、点が高いほど脳卒中の重症度が高度）が0～2点の患者はそれぞれ51.6％、23.1％（率比：2.2、95％CI：1.6～3.2）、EQ-5D視覚アナログスケールのスコア（0～100点、点が高いほどQOLが良好）の中央値は80点、65点（β係数：9.4、95％CI：3.5～15.2）であり、いずれも介入群で良好であった。　著者は、「迅速な血管内治療は急性期虚血性脳卒中患者の身体機能を改善し、死亡率の低減をもたらした」とまとめ、「本試験の知見は、MR CLEAN試験で示された血管内治療のベネフィットを確証するものである」と指摘している。

熊代 尚記 氏東邦大学医療センター大森病院　糖尿病・代謝・内分泌センターはじめに前項にて血糖コントロールが心血管イベント抑制につながる可能性について解説されたが、どのような高血糖が危険なのか、そしてどのように血糖コントロールを行えば心血管イベントを抑制できるのか、未だ多くの謎が残されている。本稿では、食後の高血糖が心血管疾患のリスクファクターである可能性、および食後高血糖の是正が心血管イベントを抑制する可能性について、これまでの報告をもとに解説する。病的な食後高血糖とはそもそも食後血糖値が食前血糖値より高いことは生理学的にごく自然なことである。いったいどの程度の血糖値が食後高血糖として問題になるのであろうか。最新の国際糖尿病連合（International Diabetes Federation : IDF）の食後血糖値の管理に関するガイドライン1）によると、正常耐糖能者の食後の血糖値は、一般的に食後2〜3時間で基礎値に戻るとされ、食後高血糖は摂食1〜2時間後の血糖値が140mg/dLを上回る場合と定義されている。そして、食後血糖値を160mg/dL以下に維持することを管理目標に掲げている。2013年5月に発表された日本糖尿病学会の熊本宣言2013では、糖尿病合併症予防のためのHbA1c目標値は7.0％とされ、対応する血糖値の目安は空腹時血糖値130mg/dL、食後2時間血糖値180mg/dL程度となっている。食前より食後の高血糖が心血管イベントにとって悪である食前と食後の血糖値は連動して上下するはずであるが、これまでの報告をまとめると、興味深いことに、食前の血糖値よりも食後ないし糖負荷後の血糖値のほうがより感度高く心血管イベントの発症を予測することがわかってきた。また、やみくもに血糖値を下げることは食前の低血糖を引き起こす恐れがあり、低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることが近年明らかとなってきたことも合わせて2-6）、食後の高血糖をターゲットとした治療ないし血糖変動を抑えるような治療が心血管イベント抑制に大切ではないかと注目されてきている。以下、食後の高血糖が悪であることを支持する報告、食後の高血糖是正が心血管イベント抑制につながる可能性を示唆する報告を具体的に挙げながら解説する。食後高血糖が心血管イベント発症を強く予測する新規発症2型糖尿病患者1,139名を11年間観察したDiabetes Intervention Study（DIS）7）では、空腹時血糖値が110mg/dL以下にコントロールされていても、朝食後1時間値が180mg/dLを超える場合は、140mg/dL以下の者と比べて心筋梗塞の発症率が3倍に増加した。心血管疾患死亡の相対リスクは、最も高い高血圧に次いで食後高血糖が高かったが、空腹時血糖値は死亡の予測因子やリスク因子にはならなかった。イタリアの2型糖尿病患者505名を14年間観察したSan Luigi Gonzaga Diabetes Study8）では、朝食前、朝食2時間後、昼食2時間後、夕食前の各血糖値を評価したところ、心血管イベントと最も関与していたのは昼食後の血糖値であった。ヨーロッパ系住民を対象とした前向きコホート試験20件のメタ解析であるThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe（DECODE）試験は、一般住民29,108名のグルコース負荷試験データをもとに、空腹時血糖値のみによる糖尿病診断では感度が不十分であることを示し9）、負荷後2時間血糖値が心血管イベントや全死亡と強く関連することを示した10）。また、アジア系住民（n=6,817）のデータをもとにメタ解析されたThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia（DECODA）試験11）でも、負荷後2時間血糖値が空腹時血糖値よりも心血管イベントと強く関連することが示された。山形県舟形町の住民2,651名のブドウ糖負荷試験を含む健診データを解析した前向きコホート試験（Funagata study）では、耐糖能正常者に比べて、境界型、糖尿病型となるほど心血管イベントが発症しやすく、同じ境界型であっても、IFG（空腹時血糖異常）ではなくIGT（負荷後血糖異常）で有意な心血管イベントの増加が見られることが示された12）。食後高血糖が血管内皮機能を悪化させる血管内皮は、血管最内層に位置する一層の細胞層（血管内皮細胞）より成る。血管内皮は血管内腔と血管壁を隔てるバリアーとなるばかりでなく、血管の拡張と収縮の調節、血管平滑筋の増殖調節、凝固調節、炎症の調節、酸化の調節に関与しており、これらは血管内皮機能と総称される。これらの血管内皮機能がバランスよく発揮されることで血管トーヌスが調節され、血管構造が維持される。血管内皮機能が保たれないと血管トーヌスの異常をきたし、血管構造が変化する（血管リモデリング）。この変化に内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が合わさり、血栓・塞栓が誘発されて、心血管イベントが発症すると考えられる。Cerielloらはグルコースクランプを用いて、5mMと15mMの6時間ごとに血糖を変動させると、持続高血糖よりも血中のニトロチロシン（ニトロ化の修飾を受けたチロシン残基）が上昇し、それがflow-mediated dilatation（FMD）で測定される血管拡張能の低下と相関することを報告している13）。また、アセチルコリンに対する前腕血流増加反応で見た血管内皮機能が、2型糖尿病患者では食後に低下しており、αGIやグリニド系薬剤、超速効型インスリンの投与により改善することが報告されている14-16）。われわれは現在、もう1つの食後高血糖治療薬であるDPP-4阻害薬（リナグリプチン）が血管内皮機能を改善するかどうか、FMDを用いて検討中である。マウスの食後高血糖モデルでは、内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が惹起され、この現象がαGIやグリニド系薬剤、インスリンによって予防できることが報告されている17-19）。今後、このような食後高血糖是正による血管内皮の保護が心血管イベントの抑制につながるかどうか、十分な検討が必要である。食後高血糖是正が心血管イベント発症を抑制するかもしれない以上の報告を踏まえて、食後高血糖が心血管イベントのリスクファクターであり、食後高血糖の是正が心血管イベントの発症を抑制するのではないかと期待されるようになった。しかし、結論的には、現状ではその効果は十分に証明されていない。以下、検証している報告について解説する。急性心筋梗塞後21日以内の2型糖尿病患者1,115名を、(1)超速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロ）3回を注射して食後2時間血糖値135mg/dL未満を目指す食後介入群と(2)持効型インスリンアナログ（インスリングラルギン）1回またはNPHインスリン2回を注射して空腹時血糖値121mg/dL未満を目指す食前介入群とに無作為に割り付けて比較検討したHyperglycaemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus（HEART2D）試験では、平均963日の観察後、HbA1cに群間差がなく、食後血糖値はリスプロ群が、食前血糖値はグラルギン群が有意に低かったが、主要血管イベントのリスクは両群で同程度であった（食後介入群31.2％、食前介入群32.4％、ハザード比0.98）20）。心血管ハイリスクのIGT患者9,306名を対象に、ナテグリニドとバルサルタンを用いた2×2 factorialデザインで実施された無作為化比較試験であるThe Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research（NAVIGATOR）試験では、中央値5年間のナテグリニド毎食前60mgの介入は、プラセボと比較して、糖尿病の発症（36％ vs. 34％、ハザード比1.07）でも心血管疾患の発症（7.9％ vs. 8.3％、ハザード比0.94）でも、予防効果を示すことはできなかった。なお、ナテグリニドは低血糖を増加させていた21）。したがって、前述のとおり低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることから、低血糖を起こさずに血糖コントロールを行っていれば、心血管イベントの予防効果を示すことができたかもしれない。この点に関して、Mitaらは、早期2型糖尿病患者を対象にナテグリニドを投与し、低血糖の出現や有意な体重増加を認めなかったうえで、心血管イベントのサロゲートマーカーである頸動脈の内膜中膜複合体厚（intima media thickness : IMT）を抑制することができたことを報告している（本誌p.16図1を参照）22）。IGT患者1,429名を対象にアカルボースを用いて糖尿病発症予防を試みたStudy to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus（STOP-NIDDM）試験では、アカルボース毎食前100mgによる介入が糖尿病の発症を予防した（32％ vs. 42％、ハザード比0.75、p=0.0015）23）。さらに、post-hoc解析によって高血圧（ハザード比0.66、p=0.006）や心血管イベントの発症（ハザード比0.51、p=0.03）も予防できたことが報告されている24）。このことは、1年以上継続したアカルボースの介入試験7件のメタ解析（Meta-analysis of Risk Improvement with Acarbose 7: MeRIA7、n=2,180）において、心筋梗塞（ハザード比0.36、p=0.0120）や全心血管イベント（ハザード比0.65、p=0.0061）が抑制されたこととも一致している25）。しかしながら、これらの報告には解釈において注意すべき点がいくつか存在する。まずSTOP-NIDDMにおいては、大血管障害の評価が2次エンドポイントであった。統計解析において、2次エンドポイントや後付解析は仮説を実証するものではなく、示唆するデータに過ぎないことを理解しておかなければならない26, 27）。さらに、心血管イベントの抑制効果（絶対的なリスクの低下）は数％程度であり、ごくわずかであった。服薬中断率も24％であり、これらを大きく差し引いて解釈する必要がある。MeRIA7については、対象となった7件の無作為化比較試験のうち、3件は未発表（2件は製薬企業がデータを提供）であることから、その妥当性は低い28, 29）。実際、日本糖尿病学会の『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013』では、エビデンスレベル「なし」と位置づけられており、玉石混交のメタ解析の評価には注意が必要である。以上から、αGIを用いた食後高血糖治療が心血管イベントを抑制するかどうかの判断には、更なる検討が必要である。最後に、食後高血糖改善効果があり、体重増加と低血糖をきたしにくいDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果に関して、最近2件のエビデンスが発表された。Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus（SAVOR-TIMI）53研究30）では、約16,000人の大血管障害の既往または高リスクの2型糖尿病患者（アジア人を含む）が無作為にサキサグリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられたが、心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった（本誌p.17図2、表を参照）。同時に発表されたExamination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin（EXAMINE）研究31）では、急性冠動脈症候群を発症した2型糖尿病患者（日本人を含む）約5,000人が無作為にアログリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられ、アログリプチンのプラセボに対する非劣性を証明することを1次エンドポイントとして実施されたが、この研究でも心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった。両者ともRCTではあるが、服薬中断率が高いこと、追跡期間が2～3年と比較的短いこと、筆者・解析者に試験薬の製薬会社員が含まれていることなどの限界・バイアスがあるため、これらを差し引いて解釈する必要がある。現時点ではDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果については明確な答えを出せず、進行中の残りのDPP-4阻害薬の試験結果を待っている状態である。以上、食後高血糖是正が心血管イベントを抑制する期待は高いのであるが、実際のところは十分に証明されておらず、低血糖を回避した血糖コントロールなど、工夫をしながらデータを蓄積して検討を続けることが必要である。私見としては、UKPDS80やEDIC studyで早期からの血糖コントロールが心血管イベントの抑制につながると報告されているにもかかわらず、食後高血糖をターゲットにした上述の試験では心血管イベントを抑制できなかった理由として、食後のみの高血糖のような軽症の状態での血糖値が心血管イベントに与える悪影響が、脂質や血圧などの他のリスクファクターに比べて影響が小さく、食後血糖値のみを穏やかに数年間改善させても十分な心血管イベントの抑制ができなかっただけなのではないかと推測している。そういった点では、早期から低血糖を予防しながら食後血糖値を抑制しつつ、全体的に血糖値がよくなるように厳格な血糖コントロールを行うことが大切なのではないかと考える。おわりに以上、本稿では食後高血糖が心血管イベント発症のリスクファクターであること、食後高血糖をターゲットとした血糖コントロールが心血管イベントの発症抑制につながるかもしれないことについて解説した。本稿が、本誌の主な読者である循環器専門医、脳血管、末梢血管疾患を担当される専門医の方々の糖尿病診療に役立ち、メタボリックシンドロームや糖尿病患者の心血管イベントの抑制に少しでも貢献すれば幸甚である。文献1）International Diabetes Federation Guideline Development G: Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. 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「中枢神経系はいったん発達が終われば再生しない」、それが定説であった。ところが、近年の研究で、ヒトの脳にも“神経幹細胞”が存在し、新たな神経細胞を作っていることが証明された。さらに、この研究結果を応用した、神経疾患に対する再生医療も現実化しつつある。今回は、神経再生医療の世界的権威であり、世界で初めて神経幹細胞を発見した、慶應義塾大学 医学部 生理学教室 教授 岡野栄之氏に聞いた。神経細胞再生についての定説が覆る中枢神経系はいったん発達が終われば再生しない。それが定説であった。しかし、胎生期においては、ヒトの脳で新たな神経細胞が活発に生み出されている。実際には、神経細胞の元となる神経幹細胞が存在し、それが活発に分裂することで、新たな神経細胞とグリア細胞を生産している。この分裂能力は成体では消失し、脳では新たな神経細胞は生み出されないと考えられてきた。ところが、ここ十数年の研究で、成体の脳にも神経幹細胞は存在し、新たな神経細胞を作る能力があることがわかってきた。神経幹細胞マーカーMusashiの発見岡野氏は最先端の神経発生の研究の中、神経幹細胞のマーカーMusashiを発見する。Musashiは神経幹細胞に強く発現するRNA結合蛋白質であり、種を超えて存在する。そのMusashiを用いたマウスの神経発生の研究の結果、胎生期のマウスにはMusashiを発現する神経幹細胞が豊富に存在しており、そのMusashi陽性細胞は生後も脳室周囲に存在することが明らかになった。そこで、ヒト成人の脳にもMusashi陽性の神経幹細胞があるのではないか？と考え、岡野氏は、米国コーネル大学教授（当時）Steven Goldman氏と共同研究を開始する。「Musashi」とはショウジョウバエの神経発生遺伝子として発見された。岡野氏らは、この遺伝子が種を超えて中枢神経系の前駆細胞に広く発現することから、その産生蛋白質が神経系発生マーカーとしての役割を果たすことを解明した。Musashiの名称は、その遺伝子変異によりハエの1つの毛穴から2本の毛が生える異常がみられたことから、宮本武蔵の二刀流になぞらえたもの。ヒト成人の脳にも再生能力がある共同研究の結果、てんかん患者の剖検脳の脳室周囲にMusashi陽性細胞が存在することが明らかになる。そして、Musashi陽性細胞は培養液中で分裂し、新たな神経細胞を作ることも明らかになった。つまり神経幹細胞である。このことから、ヒト成人の脳にも神経幹細胞は存在することが、世界で初めて証明された。1998年のことである。（Pincus DW, et al. Ann Neurol. 1998; 43:576-585.）。一方、増殖細胞の検出ツールBrdU*を用いた、米国とスウェーデンのがん増殖に関する共同研究で、新たに分裂した神経細胞がヒトの脳内（海馬）に存在することが、ほぼ同時期に明らかになった。この2つの研究を相補的に考えると、ヒト成人の脳には神経幹細胞が存在し、何らかのプロセスを経て、脳内で新たな神経細胞が生み出されていることがわかった。*BrdU（bromodeoxyuridine）：チミジンアナログ。新たに合成されたDNAに取り込まれる。標識することで増殖細胞の検出ツールとなる。ヒト成人の脳でも神経幹細胞は存在し、梗塞部位に神経細胞が再生するメカニズムを岡野氏が解説する。（岡野栄之氏解説：4’24”）日本発の神経細胞再生医薬品への発展しかし、その再生効率はきわめて低い。神経系を効率よく再生させるためには、内在性の神経幹細胞をより活性化させることが必要だという。そのためには、薬剤で活性化を促すか、不足する神経幹細胞を外部から移植することが根本であるとわかり、2000年代半ばから、神経幹細胞を用いた再生医療の研究が進み出す。その1つとして、岡野氏が顧問を務めるサンバイオ社が再生医薬品SB623を開発している。SB623は骨髄間質細胞に、ある遺伝子を導入し、再生能力を高めた神経再生細胞である。脳梗塞巣に移植することで、脳内のさまざまな栄養因子を出すなど、間接的に再生能力を高め、脳梗塞によって失われた機能を回復させる。すでに米国では動物実験で効果が確認され、スタンフォード大学、ピッツバーグ大学でのPhaseI/IIaが実施されている。その結果は良好で、米国では次のステージへ向け進行しているという。一方、本邦においても2014年の薬事法改正で、"再生医療等製品の条件及び期限付き承認制度"が導入された。ある程度の安全性と有効性が確認されると、条件付きで承認が得られるというものである。この改正で再生医薬品の承認までの時間が短縮されるといわれている。そのため、多くの企業などによる、さまざまな再生医薬品の開発が繰り広げられると考えられる。そのような中、SB623については、すでに米国での治験実績があり、本邦でも同じスキームで開発が進められると期待できると岡野氏は言う。その有用性が証明されれば、日本発の再生医薬品は予想以上に早く臨床に登場するかもしれない。もはや夢物語ではない神経疾患の再生医療岡野栄之氏からのメッセージ：1’04”岡野氏は最後に、「再生医療の研究により、今まで治らなかった神経疾患に対し、さまざまな治療法が開発されている。実際、多くの臨床試験が次々に始まっており、日常診療においても再生医療は夢物語ではない」と述べた。