千葉県柏市にある在宅医療特化型薬局「つなぐ薬局」の鈴木です。私は現在、施設往診同行や在宅訪問などで積極的に医師とコミュニケーションを取り、処方提案を行っています。これまの学びを処方提案という形でアウトプットすることで、薬剤師の立場と視点による薬物治療の適正化を推進し、患者さんがより良い状態になっていくことを実感しています。このコラムでは、薬学的管理の質を向上させる処方提案の重要性とともに、薬局薬剤師の視点での提案のコツをお伝えしたいと思います。処方提案する際には、ご家族からの訴えが重要な手掛かりとなることがあります。認知症様の症状が生じていると聞き取り、検査値や処方薬を見直したところ、高齢者では注意が必要な薬剤がありました。今回は腎機能を起点に処方提案した症例についてご紹介します。患者情報75歳、女性、身長：140cm、体重：45kg現病歴：脳梗塞、認知症同居の家族から、最近話が通じにくいことが多いと訴えあり。処方内容アスピリン腸溶錠100mg 1錠 分1 朝食後マニジピン錠10mg 1錠 分1 朝食後プラバスタチン錠10mg 1錠 分1 朝食後ファモチジン錠20mg 2錠 分2 朝夕食後酸化マグネシウム錠330mg 2錠 分2 朝夕食後メマンチン錠20mg 1錠 分1 夕食後前月の検査値（L/D）Scr：1.02mg/dL、eGFR：40.63mL/min/1.73m2、Mg：2.0mg/dLHDL：45mg/dL、LDL：118mg/dL本症例の着眼点この患者さんは、脳梗塞の2次予防のために低用量アスピリンを服用継続していて、その消化性潰瘍予防のためファモチジンを服用していました。処方箋の受付時に家族から聴取した「会話のつじつまが合わないことが多い」という訴えは、認知症に伴う周辺症状の可能性もありますが、ファモチジンによるせん妄や意識障害の可能性も示唆されます。腎機能が低下している場合、腎排泄型のH2受容体拮抗薬であるファモチジンの血中濃度が持続して過量投与となることがあります。『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015』において、「すべてのH2受容体拮抗薬は可能な限り投与を控える。とくに入院患者や腎機能低下患者では、必要最小限の使用にとどめる」ということが記載されています。腎機能を正しく評価して薬剤投与設計を行うために、下記の評価を行いました。腎機能の評価Cockcroft-Gaultの式を用いて推算CCrを算出することができます。計算するために必要なパラメータはScr（血清クレアチニン）、年齢、体重、性別で、女性は筋肉量が少ないため、係数の0.85を乗じます。＜Cockcroft-Gaultの式＞男性：CCr（mL/min）＝（140－年齢）×体重（kg）/（72×Scr）女性：CCr（mL/min）＝（140－年齢）×体重（kg）/（72×Scr）×0.85通常は上記の簡易式が用いられるが、身長が考慮されていないので、肥満患者では腎機能を過大評価してしまう可能性がある。そのため、実体重ではなく標準体重や理想体重を用いて計算することもある。＜標準体重（男女共通）＞身長（m）×身長（m）×22（係数）＜理想体重＞男性＝50＋{2.3×（身長－152.4）}/2.54女性＝45＋{2.3×（身長－152.4）}/2.54今回の患者さんの場合、CCr（Cockcroft-Gaultの式にて推算）：33.9mL/min、体重未補正eGFR：30.5mL/minであり、60mL/min＞CCr＞30mL/minの場合のファモチジンの推奨投与量は、20mg 1日1回あるいは10mg 1日2回となります。本症例において、ファモチジンは過量投与です。なお、腎機能が低下している場合、マグネシウムの蓄積に伴う高Mg血症を評価することも重要ですが、検査結果は基準値内であり、自覚症状の面からも高Mg血症は否定的です。処方提案と経過腎機能を評価したところ、ファモチジンが過量投与となっており、減量が望ましいと判断しました。また、せん妄のような症状も現れており、H2受容体拮抗薬が影響していることも考えられます。そこで、処方医に電話で、ファモチジンを1日1回に減量あるいは肝代謝型のPPI（プロトンポンプ阻害薬）に変更してみるのはどうか提案しました。その結果、ファモチジンは中止となり、ランソプラゾールOD錠15mgが開始となりました。後日家族に確認したところ、会話のつじつまが合わないということは減ったと聴取しました。本症例のポイント・定期的に血液検査の結果と身長・体重を聴取する。・薬物投与設計のための腎機能評価を正しく理解する。・H2受容体拮抗薬は腎排泄型薬剤が主であり、高齢者においてはせん妄や意識障害のリスク因子となる。「透析患者に対する投薬ガイドライン」, 白鷺病院,（参照：2019年6月24日）日本老年医学会ほか 編. 高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015. メジカルレビュー社;2015.

　抗血小板薬2剤併用療法（Dual antiplatelet therapy：DAPT）は、脳梗塞の既往がある患者さんやステント留置後の患者さんでよく行われるため、薬局で処方を見掛けることも多いと思います。今回は、2018年にBMJ誌に掲載された軽症虚血性脳梗塞または高リスク一過性脳虚血発作（TIA）患者におけるクロピドグレル＋アスピリンのDAPTとアスピリン単独療法を比較したシステマティックレビュー（以下、SR）を紹介します1）。この研究が行われた背景には、BMJ Rapid Recommendations（RapidRecs）プロジェクトの一環として、治療方法の推奨を作るという目的があります。インパクトのある新規研究が発表されたら、診療ガイドラインの推奨を素早く作成するのが望ましいですが、現実的には特定の臨床上の疑問（Clinical question）に対して網羅的に研究を調査し、それらをまとめて分析統合を行う手順、つまりSRが行われ、新規研究が出てから推奨を作成するまでの時間的ギャップが課題となっています。たとえば、SRが最新かつ信頼があつい期間といえる“寿命”を調べた研究では、後行研究が出た後の統計的有意差の変化、効果量の50％を超える相対的な変化や意思決定に影響を与えるために十分な新情報、先行研究への重要な警告、より優れた治療法の出現を既存SRの寿命のシグナルとみた場合に、SRの“寿命”の中央値は5.5年で、1年以内に15％、2年以内に23％のエビデンスが覆り、7％はすでに出版時点で逆の結果が出ているという報告があり2）、タイムリーに新規研究を含めたまとめを作ることの大切さを物語っています。2020年には医学情報量が倍増するのにかかる期間はわずか0.2年（73日）になるという予測すらありますから3）、RapidRecsのように即座にSRを行う重要性は今後ますます増えるでしょう。DAPTを24時間以内に開始し、10～21日間の継続でベネフィット最大DAPT vs.アスピリン単独療法のSRに話を戻しますと、本研究は2018年7月にNew England Journal of Medicine誌に掲載されたPOINT trial（Johnston SC, et al. N Engl J Med. 2018;379:215-225.PMID: 29766750）の結果を受けて行われています。内容としては、急性軽症虚血性脳卒中または高リスクTIAと診断された患者で、クロピドグレル＋アスピリンのDAPTを発症後3日以内に開始した場合と、アスピリン単独療法を発症後3日以内に開始した場合を比較し（最終的に組み入れられた研究は発症後24時間以内または12時間以内）、90日までの転帰（全死亡、脳卒中による死亡、非致死的虚血性/出血性脳卒中、頭蓋外出血、TIA、心筋梗塞、機能的転帰など）を調査した研究です。データベースのMEDLINE、EMBASE、CENTRAL、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WHO website、PsycINFO、grey literatureを網羅的に検索して研究を集めています。2名の評価者によって、各研究のバイアスのリスクが評価され、最終的な合意形成は第三者を交えてされています。バイアスのリスクの評価基準は、Cochraneのrisk of biasツールの調整版が用いられており、各研究におけるランダム割り付けの有無、脱落データの割合、割り付けの隠蔽化、研究参加者/介入者/アウトカム評価者のマスキング、その他バイアスが評価されていますので、厳密な方法論で行われたSRとみてよいと思います。最終的に採用されたランダム化比較試験は3件（FASTER、CHANCE、POINT）で、合計症例数は1万447例でした。アウトカムごとに統合された結果をみると、DAPT群ではアスピリン単独群に比べ、非致死的脳卒中の再発が低減しており、リスク比は0.70（95％信頼区間[CI]：0.61～0.80）、絶対リスク減少率は1.9％（NNT換算すると53）でした。総死亡については両群で有意差はありませんでしたが（リスク比：1.27、95％CI：0.73～2.23）、中等度または重度の頭蓋外出血については、DAPT群のリスク比は1.71（95％CI：0.92～3.20）、絶対リスク上昇率は0.2％とアスピリン単独群よりも増加傾向にあり、軽微または小出血もDAPT群のリスク比は2.22（95％CI：1.60～3.08）、絶対リスク上昇率は0.7％と有意に増加しています。機能的転帰には有意差はありませんでした。経時的変化を見てみると、脳卒中イベントの発症の多くはDAPT群でもアスピリン単独群でもランダム化後10日以内に生じていますが、21日以降はほぼ平行線となっています。一方で、出血イベントはDAPT群で長期的にやや増えていきます。これらのことから、ハイリスクのTIAおよび軽度の虚血性脳卒中の患者における本研究の結果は、BMJ誌のClinical Practice Guideline4）のまとめとして以下の2点が強く推奨されています。イベント発生後24時間以内にDAPTを開始するDAPTは10～21日間継続し、21日を超える継続はしないDAPT継続中の患者さんの中には、脳卒中の再発が心配で治療を継続させたいという方もいるかもしれませんが、もし2剤で21日を超えて長期間投与されている場合は出血イベントのリスクを考慮し、処方医への情報提供を検討すべきと思います。1）Hao Q, et al. BMJ. 2018;363:k5108.2）Shojania KG, et al. Ann Intern Med. 2007;147:224-233.3）Densen P. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2011;122:48-58.4）Prasad K, et al. BMJ. 2018;363:k5130.

　アルテプラーゼによる血栓溶解療法は脳梗塞発症後4.5時間までが推奨されているが、4.5時間以上か睡眠中に発症し、救済しうる脳組織がある患者に血栓溶解療法が有効であることを灌流画像が同定できるかどうかをメタ解析により検討した研究である。脳梗塞発症後4.5～9時間か起床時に脳卒中症状がある患者においてMRIかCTで灌流を評価しているアルテプラーゼのプラセボ対照無作為化比較試験を検索し、1次評価項目として3ヵ月後の転帰良好（改訂ランキン尺度0または1）、安全性評価項目として死亡または症候性頭蓋内出血を検討している。　実際に解析対象となったのは、EXTEND、ECASS4-EXTEND、EPITHETの3試験であった。合計411例、アルテプラーゼ群211例、プラセボ群201例の個別データが解析された。転帰良好例はアルテプラーゼ群で36％、プラセボ群で29％であり、アルテプラーゼ群で有意に多かった（オッズ比：1.86、95％信頼区間：1.15～2.99、p＝0.011）。症候性頭蓋内出血はアルテプラーゼ群（10例）でプラセボ群（1例）より多かったが、この増加が血栓溶解療法の効果を打ち消すことはなく、灌流画像により選択された、発症後4.5～9時間か睡眠中発症例に対する血栓溶解療法の有効性が証明されたといえる。大血管閉塞例には機械的血栓回収療法のほうが有効であるが、まだ施行可能な施設が限られており、汎用性のある血栓溶解療法の治療時間枠が拡大できることが確認できた意義は大きい。

　イングランド全域における脳卒中による死亡率の推移がBMJに掲載された1）。その結果によると、2001～10年までの10年間に脳卒中による年齢調整死亡率は半減した。その多く（7割程度）は致死率の低下によりもたらされており、神経画像診断の進歩・脳梗塞に対する血栓溶解療法の適応拡大・血管内治療の出現など脳卒中治療の改善が大きく寄与したものと考えられる。　一方、脳卒中発症率の推移をみると、10年間に約2割程度しか減少していない。さらに悪いことに、55歳未満では脳卒中発症率が増加していた。INTERSTROKE研究2）で示唆されたように脳卒中発症の9割が予防できるにもかかわらず、十分に予防できていないのは非常に残念である。　日本のデータをみると、2001～10年までの10年間における脳卒中の年齢調整死亡率の減少は、イングランドよりも緩やかである。日本においてもこの10年間に血栓溶解療法の承認・血管内治療の出現など脳卒中治療の劇的な改善がみられたことを考えると、わが国における脳卒中発症も十分に予防できていないのではないかと推測される。わが国の脳卒中発症を最大限に予防するため、高血圧など管理可能な危険因子のコントロールに最大限の努力を注ぐべきであると考える。

　出血リスクが高い患者に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）において、薬剤コーティングバルーンはベアメタルステントに比べ優れていることが示された。フィンランド・North Karelia Central HospitalのTuomas T. Rissanen氏らが、同国内5施設で実施した単盲検無作為化非劣性試験「Drug-Eluting Balloon in stable and Unstable angina Trial：DEBUT試験」の結果を報告した。抗血小板療法や抗凝固療法の進歩、あるいは新世代薬剤溶出ステント（DES）の導入にもかかわらず、現状では、高出血リスク患者におけるPCIの最適な技術はわかっていない。Lancet誌オンライン版2019年6月13日号掲載の報告。薬剤コーティングバルーンで治療可能な出血リスク因子1つ以上、対象血管径2.5～4.0mmの新規患者が対象　DEBUT試験の対象は、薬剤コーティングバルーンで治療可能な、対象血管径が2.5～4.0mmの新規冠動脈虚血性病変のある、1つ以上の出血リスク因子（経口抗凝固薬内服中、80歳以上、貧血または血小板減少症、活動性悪性腫瘍、脳梗塞または頭蓋内出血の既往、重度の腎機能障害または肝不全、BMI＜20、治療を要する重大な出血など）を有する患者である。ST上昇型心筋梗塞患者、2つのステントを要する分岐部病変、ステント内再狭窄、前拡張後の標的血管の重度血管解離または高度再狭窄（＞30％）を有する患者は除外された。　標的病変の前拡張成功後、対象患者を、パクリタキセルとイオプロミドでコーティングされたバルーンを用いるPCI（バルーン群）、またはベアメタルを用いるPCI（ベアメタル群）のいずれかに1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、9ヵ月時点での主要心血管イベント（MACE；心血管死、非致死性心筋梗塞、虚血による標的血管再血行再建の複合）である。絶対リスク差が3％未満の場合に非劣性とし、非劣性が検証された場合は優越性の検定を行った。intention-to-treat集団を対象に解析を行った。薬剤コーティングバルーンの優越性をMACEに関して確認　2013年5月22日～2017年1月16日の期間で、220例が募集され、そのうち208例がバルーン群（102例）とベアメタル群（106例）に無作為に割り付けられた。9ヵ月時点のMACEはバルーン群で1例（1％）、ベアメタル群で15例（14％）に発生した（絶対リスク比：－13.2ポイント［95％信頼区間[CI]：－6.2～－21.1］、リスク比：0.07［95％CI：0.01～0.52］、非劣性のp＜0.00001、優越性のp＝0.00034）。ベアメタル群ではステント血栓症（definite）が2例発生したが、バルーン群では急性の血管閉塞は確認されなかった。　著者は、予定より症例数が少なく、MACEの発生も予想より低かったことなどを研究の限界として挙げたうえで、「薬剤コーティングバルーンは出血リスクが高い患者に対する新しい治療戦略であり、今後、新世代DESを用いたPCIとの無作為化比較試験が必要である」とまとめている。

　EXTENDは、発症後4.5～9.0時間以内か、睡眠の中間時刻から9時間以内の覚醒時に発症していた脳梗塞のうち、自動灌流画像解析装置（RAPID）で救済しうる血流低下部位がある症例において、アルテプラーゼかプラセボを無作為割り付けして投与し、90日後の転帰良好例（改訂ランキン尺度が0または1）の割合を比較した介入試験であった。この試験にはオーストラリアと台湾の10施設ずつと、ニュージーランドとフィンランドの1施設ずつが参加した。　転帰良好例はアルテプラーゼ群でプラセボ群より有意に多かったが、症候性頭蓋内出血もアルテプラーゼ群で多かった。本試験は、睡眠中に発症した脳梗塞患者を対象とした試験としては、脳卒中発症後の推定時間がWAKE-UP試験、あるいは血栓除去術のDAWN試験やDEFUSE試験の9時間以内より長く、12時間以内の症例が含まれたことになるが、それでも有意な転帰改善効果があったことに意味がある。症候性頭蓋内出血もアルテプラーゼで増加したものの発現率は6％であり、上記の諸試験と同程度であった。　本試験は他の試験で先に良好な結果が報告されたため途中で中止されたことから、この治療可能時間枠に最終結論を下すにはパワー不足であり、さらなるエビデンスが必要であろう。また、RAPIDは非常に高価な装置なのでわが国では普及に問題があり、通常のMRIで簡便にミスマッチを評価できる方法の確立が望まれる。

　明らかな原因が見当たらない脳梗塞である塞栓源不明脳塞栓症（Embolic Stroke of Undetermined Source：ESUS）に対する、ダビガトランの再発予防効果を検証する国際共同臨床試験RE-SPECT ESUS試験が発表された。さらに日本脳卒中学会2019で、RE-SPECT ESUS日本人サブグループ解析も発表され、この分野は大変注目されている。ESUSを巡る経緯　脳梗塞は世界各国の死因の上位を占める重篤な疾患である。とくに日本を含めた東アジアでの罹患率が高く、わが国の死因順位第４位が脳血管疾患である。脳梗塞の最も重要な問題点は、脳梗塞後遺症のため介護が必要となる可能性が高いことであり、超高齢社会を迎えるわが国の最重要疾患と位置付けられる。　脳卒中の4分の3は脳梗塞であり、内訳はラクナ梗塞が25％、アテローム血栓性脳梗塞が25％、心原性脳塞栓症が20％であり、そのほか動脈解離、血管炎など特定の原因による脳梗塞が5％に認められる。一方、原因疾患の明らかでない脳梗塞が全体の25％程度あり、潜因性脳卒中（Cryptogenic Stroke）と呼ばれてきたが、2014年Hart氏らは潜因性脳卒中のうちの原因不明な塞栓性梗塞をESUSと称することを提唱した。　ESUSに対する有効な薬物治療法は現在確立していないが、2006年に発表されたアスピリンとワルファリンで比較したWARSS試験のESUSに関するサブ解析で、有効性に差がなく、ワルファリンに重大な出血性合併症が多かった結果から、アスピリンが推奨されてきた。近年の研究から、ESUSの原因として最も頻度が高く重要と考えられるのが潜在性発作性心房細動であることから、心原性脳血栓塞栓症予防に用いられる直接トロンビン阻害薬や第Xa因子阻害薬などの直接経口抗凝固薬が有効かもしれないとの仮説が立てられ、検証されることとなった。RE-SPECT ESUS試験の結果　ESUS患者の多施設共同無作為化二重盲検試験で、ダビガトラン150mgまたは110mgの1日2回投与と、アスピリン100mgの1日1回投与とを比較。主要転帰は脳梗塞の再発、主要安全性転帰は大出血。564施設で5,390例が登録され、ダビガトラン群（ダビ群：2,695例）とアスピリン群（ASA群：2,695例）に無作為に割り付けられた。中央値19ヵ月の追跡期間中に、脳梗塞の再発はダビ群177例（6.6％、4.1％/年）とASA群207例（7.7％、4.8％/年）に発生し、ダビガトランのアスピリンに対する優越性は示せなかった（HR：0.85、95％CI：0.69～1.03、p=0.10）。また大出血は、ダビ群77例（1.7％/年）とASA群64例（1.4％/年）に発生し、ダビ群とASA群は同等であった（HR：1.19、95％CI：0.85～1.66）。RE-SPECT ESUS試験の意義　本試験は、一見すると失敗と思える。しかし、昨年発表されたリバーロキサバンのNAVIGATE ESUSでは、脳梗塞の再発予防についてはダビガトランと同様にリバーロキサバンでも優越性は認められなかったが（リバーロキサバン群（リバ群）172例：5.1％/年、ASA群160例：4.8％/年、HR：1.07、95％CI：0.87-1.33、p=0.52）、大出血発症率はダビガトランと異なりリバ群のほうがASA群より有意に高かった（リバ群62例：1.8％/年、ASA群23例：0.7％/年、HR：2.72、95％CI：1.68-4.39、p＜0.001）。　ダビガトランとリバーロキサバンの大出血発症率の違いは、両薬剤の性質で理解できるが、なぜ両剤ともアスピリンに対してESUSの再発予防で優越性を示せなかったのか？ その一因がRE-SPECT ESUSの日本人サブグループ解析で明らかとなった。　RE-SPECT ESUSには、わが国からは594例（11％）が登録されている。この日本人データを解析したものが日本人サブグループ解析である。解析の結果、脳梗塞の再発はダビ群294例中20例（4.3％/年）とASA群300例中38例（8.3％/年）に発生し、試験全体の解析結果と異なり、ダビ群で有意に低い結果であった（HR：0.55、95％CI：0.32～0.94）。一方、大出血はダビ群294例中10例（2.5％/年）、ASA群300例中15例（3.8％/年）で同等という全体の解析と一貫した結果であった（HR：0.73、95％CI：0.32～1.62）。　試験全体で有意差のない大規模試験において、n数を約10分の1にして有意差が出ることは通常期待できないものであるが、なぜ日本人サブグループ解析で有効性が証明されたのか？ この要因として、日本人という均一性と、わが国の脳卒中治療に携わる医師がESUSの定義をかなり厳密に考える国民性にある。ESUSは、頭部CTまたはMRI、12誘導心電図、経胸壁心エコー、心電図モニター（24時間以上）、頭蓋内外動脈の画像検査などを用いて、（1）ラクナ梗塞でない病巣の検出、（2）虚血病巣を灌流する頭蓋内外の血管に50％以上の狭窄性病変がない、（3）高リスク塞栓源心疾患がない、（4）脳梗塞を来す他の特異的な疾患（血管炎、動脈解離など）がない、の4項目すべてに該当する場合をESUSと定義する。したがって、ESUSが基本的には原因疾患が明らかな脳梗塞を除外する必要性のある診断である以上、種々のモダリティーを用いて除外診断を丁寧に行い、いかに登録患者を純化したのかにかかっている。これらの検査をきちんと行ってESUSと診断できた患者だけを登録する国民性は、世界に誇れるものである。最後に　これまでの大規模試験でも、世界全体の結果と日本人だけを集めた結果とが大きく異なっていることは多々あった。これには、人種差、日本人集団という均一性だけでなく、試験医師の国民性も影響することを知るべきである。RE-SPECT ESUS試験から、ESUSと診断した患者に対するダビガトラン投与は、今後わが国でのESUSの標準治療となる。ダビガトランのESUS適応拡大に導く朗報であり、早急な適応拡大を望む。

　臨床研究法が施行されて早1年。2019年3月までは移行期間ということもあり、倫理委員会への登録などで忙殺された方が多かったようだ。本年4月からの新たな申請はこれまでに比べ、少ないというが、日本の臨床研究は法律に則り、滞りなく進んでいるのだろうか。NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR/理事長 桑島 巖氏）は2019年4月20日、都内においてJ-CLEAR講演会を開催。6名の先生が特定臨床研究の現状や糖尿病領域の臨床試験の変遷などについて発表した。　本稿では、第1部「特定臨床研究法施行のあとさき」の話題をお届けする。“医の倫理”は産業としての医療から生まれた　「特定臨床研究法、ここが問題－現場から」について発表した植田 真一郎氏（琉球大学医学研究科臨床薬理学講座 教授）は、世界初の倫理委員会発足から日本で臨床研究法が施行するまでの変遷について紹介。　天然痘が流行した時代、被験者保護の概念は乏しく、脆弱な人々は研究者自身の好奇心を満たす対象とされていた。これに対し、ヘンリー・K・ビーチャーが臨床研究における倫理指針を提唱、臨床研究を規制するためのNational Research Act（1974年）やベルモント・レポート（1979年）が作成されるようになり、医療の産業化と共にCOIの概念が発達していった。　ところが、産業としての医療が発達していく中でCOIの問題がますます表面化し、さらには「me too drug」の概念から企業による販売促進のための研究が拡大していったという。近年の日本の現状として、「倫理審査委員会を通過すればなんとかなると考え、“研究計画書の改定を倫理委員会に届けない”人々」の存在についてコメント。これを問題視した植田氏は、「臨床研究法施行によって計画書の改訂報告が義務付けられたことは良い」と述べた。“臨床研究法”はCOIを守り患者を保護する法律なのか？　臨床研究法が策定された背景には、未承認薬・適応外薬の臨床試験の枠組みはもちろんのこと、「臨床研究として有効性や安全性に対する試験デザインが適切になされているか、将来の患者さんを守るためのものになっているかが一番重要なことである」と植田氏は述べ、「最善の研究デザイン、研究計画について思考停止せずに考え続けること」を強調した。　臨床研究法を守ればなんでもやって良いわけではないことを再認識する必要がありそうだ。臨床研究法の矛盾　山本 晴子氏（国立循環器病研究センター・臨床試験推進センター長）は医療機器における観察・介入研究の判別の難しさについて、ロボットスーツを例に示した。このロボットスーツは医療機器としても福祉用具としても販売されているが、福祉用具としてのロボットスーツを脳梗塞患者のリハビリに診療で使用するとなると、特定臨床研究が必要になるのだという。これに対し山本氏は、「研究の“意図”に少しでも“治療”の匂いがすると法律を適用するのは、過剰規制ではないか？」と問題提起。このほか、医薬品と医療機器を同列に扱う点についても“国際的なズレ”を指摘し、「臨床研究法は『臨床指針』と隔絶しており、研究者が理解に苦しい」といった点を強く訴えた。コホート研究の本来の意味とは？　近年、なぜここまで多くの臨床試験が糖尿病領域においてなされているのか。景山 茂氏（東京慈恵会医科大学 特命教授）は、「患者の選択基準において、さまざまな薬剤を服用している患者やハイリスク患者を除外してはいけない」などの2008年にFDAが提言した5TOOsを挙げ、臨床研究に対する歴史的背景から覚えきれない程の臨床試験で溢れるようになった現況を説明し、臨床研究法の演題から第2部の「相次ぐ糖尿病新規治療薬：助っ人、それとも敵？」に繋げる役割を担った。

　翼口蓋神経節（sphenopalatine ganglion：SPG）刺激療法は、血栓溶解療法の適応がなく、発症から8～24時間の急性期虚血性脳卒中の患者に対し安全に施行可能であり、とくに皮質病変を有する集団では機能アウトカムの改善をもたらす可能性があることが、イスラエル・Shaarei Zedek医療センターのNatan M. Bornstein氏らが行ったImpACT-24B試験で示された。研究の成果はLancet誌オンライン版2019年5月24日号に掲載された。SPG刺激は、前臨床研究において側副循環の血流増加、血液脳関門の安定化、梗塞サイズの縮小が報告され、ヒトでの無作為化パイロット試験では有益性をもたらす可能性が示唆されている。mRSの改善をシャム刺激と比較する無作為化試験　本研究は、18ヵ国73施設が参加した二重盲検シャム対照無作為化試験であり、2011年6月～2018年3月に患者登録が行われた（BrainsGateの助成による）。　対象は、年齢が男性40～80歳、女性40～85歳で、再灌流療法が施行されておらず、発症から8～24時間の前方循環系急性期虚血性脳卒中の患者であった。被験者は、SPG刺激またはシャム刺激を行う群に無作為に割り付けられた。SPG刺激は、画像ガイドシステムを用い、局所麻酔下に神経刺激電極（長さ23mm、直径2mm）をSPG近傍の翼口蓋管に植え込み、1日4時間、5日間施行された。　有効性の主要エンドポイントは、3ヵ月後の修正Rankinスケール（mRS）スコアの期待値を超える改善とした。ベースラインのNIH脳卒中スケール（NIHSS）スコア、年齢、脳卒中部位（左脳/右脳）によって事前に規定された予後モデルに基づくmRSの期待値と比較して1点以上低かった場合を、期待値を超える改善と定義した。このエンドポイントは、修正intention-to-treat（mITT）集団および確認された皮質病変（CCI）を有する集団で解析を行った。　安全性の主要エンドポイントは、3ヵ月時のすべての重篤な有害事象（SAE）、植え込み/除去に関連するSAE、刺激に関連するSAE、神経症状増悪（発症から10日以内の神経学的イベントに関連するNIHSSスコアの4点以上の上昇）、および死亡であった。CCI集団で、刺激の強さと主要エンドポイントに逆U字型用量反応関係　1,000例（mITT集団、年齢中央値70歳［IQR：63～77］、女性51％）が1回以上の治療を受けた（SPG刺激群481例、シャム刺激群519例）。CCI集団は520例（71歳［64～77］、49％）で、SPG刺激群244例、シャム刺激群276例だった。　mITT集団では、3ヵ月時の身体機能が期待値よりも改善した患者の割合は、SPG刺激群が49％（234/481例）と、シャム刺激群の45％（236/519例）よりも高かったが、有意差は認めなかった（オッズ比[OR]：1.14、95％信頼区間[CI]：0.89～1.46、p＝0.31）。一方、CCI集団では、期待値よりも改善した患者の割合は、SPG刺激群が50％（121/244例）であり、シャム刺激群の40％（110/276例）に比べ有意に優れた（1.48、1.05～2.10、p＝0.0258）。　CCI集団におけるSPG刺激の強さと主要エンドポイントには、逆U字型の用量反応関係が認められた。すなわち、良好なアウトカムを示した患者の割合は、低強度の40％から中強度では70％に上昇したが、高強度では40％へと、低強度と同じ割合に低下した（p＝0.0034）。　mRS 0～2の割合（mITT集団：p＝0.47、CCI集団：p＝0.06）、mRS 0～3の割合（p＝0.13、p＝0.01）、脳卒中関連QOL（SIS-16、p＝0.23、p＝0.01）、機能障害関連QOL（UW-mRS、p＝0.24、p＝0.05）にも、CCI集団ではSPG刺激群で良好な傾向が認められた。　死亡率（SPG刺激群14.2％ vs.シャム刺激群12.3％、p＝0.38）およびSAE（全体：30.0％ vs.28.1％、p＝0.50、植え込み/除去関連：0.6％ vs.0.0％、p＝0.09、刺激関連SAE：0.6％ vs.0.4％、p＝0.68、神経症状増悪：7.6％ vs.6.6％、p＝0.49）には、両群に差はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、CCIを有する急性期虚血性脳卒中患者の治療における、SPG刺激療法の臨床導入を支持するものである」としている。

　近年、注目されるようになった“multi-morbidity（マルチモビディティ）”という概念をご存じだろうか。multi-morbidityの明確な定義はまだ存在しないが、「同時に2種類以上の健康状態が併存し、診療の中心となる疾患が設定し難い状態」を示し、数年前から問題視されてきている。　このmulti-morbidityについて、2019年5月23日から3日間、仙台にて開催された第62回 日本糖尿病学会年次学術集会のシンポジウム12「糖尿病合併症 co-morbidityかmulti-morbidityか」で行われた竹屋 泰氏（大阪大学大学院医学系研究科 老年・総合内科学講師）の発表が参考になるので、以下に紹介する。multi-morbidityは「老年症候群」と共通する部分も多い　multi-morbidityは、複雑で持続的なケアを要する状態で、基本的には、高齢者に特有な健康状態を示す「老年症候群」と共通する部分も多い。　multi-morbidityをわかりやすく例えると、めまいを主訴とする患者について考えたとき、患者が若年者や中年者であれば、めまいを起こす原因がいくつか特定できるだろう。しかし、加齢による生理的・病的・社会的な機能低下を伴う高齢者では、複数の小さな原因が複雑に交絡し合った結果、それらが収束され「めまいという一つの不調」を呈していることがある。　こういったケースの場合、原因を特定しづらく、対症療法として薬を処方した結果、いつの間にかポリファーマシーにより新たな不調を生じる恐れまで出てくるのが、主たる問題となるところだ。multi-morbidityの具体的な症例　高血圧、2型糖尿病、慢性心房細動、慢性心不全、COPDの診断を受け、通院中の88歳女性。3ヵ月前に転倒が原因と思われる硬膜下血腫に対し、血腫除去術を行っている。この際、服用していた抗凝固薬を休薬している。そのほかに、整形外科から鎮痛薬と骨粗鬆症薬、かかりつけ医（内科）からインスリンを含む9種、計12種類の薬剤が処方されている。一人暮らしで、要介護1。認知機能の低下も見られ、ケアマネジャーからは大量の残薬があると報告を受けている。　抗凝固薬を再開する益と害を考えると、CHADS2スコア：4点（脳卒中の年間発症リスク：高）、HAS-BLEDスコア：4点（重大な出血の年間発症リスク：高）だった。multi-morbidityの難しさ～休薬中の抗凝固薬を再開するか？　この症例について、生命予後、QOL、患者の希望、医療経済なども加味して、患者本人、家族、薬剤師、ケアマネジャーなどと相談し、非常に悩んだ結果、抗凝固薬の再開について決断しなくてはならないとする。竹屋氏は、2つの選択肢を提示した。（1）抗凝固薬は害のほうが大きいと判断し、休薬を続行（2）抗凝固薬は益のほうが大きいと判断し、再開　（1）の休薬を続行した場合、この患者は1年後、心原性脳梗塞により左半身麻痺、寝たきりとなり、さらに1年後死亡した。こうなると、「あのとき、抗凝固薬を再開していればよかった」と思うかもしれない。では、もう一方の結末はどうなのだろうか。　（2）の抗凝固薬を再開した場合、1年後、患者が自宅で転倒し動けずにいるところをヘルパーが発見。脳出血により意識不明となり、そのまま9ヵ月後に死亡した。そうなると、「抗凝固薬を再開するべきではなかった」と思うだろう。とはいえ、選ばなかったほうの結末は誰にもわからない。　「こういった難しさがあるのが、multi-morbidity。現行の疾患別診療ガイドラインですべてに対応することは困難だ」と竹屋氏は指摘した。multi-morbidityに対しては治療方針の決定が容易でない　高齢者の複雑性（＝multi-morbidity）に対しては、疾患ごとのガイドラインに従って薬物介入を行えばあっという間にポリファーマシーになってしまう。あるいは、ある疾患に対する有益な治療が、別の疾患に対して有害な治療になってしまうなど、治療方針の決定が容易でない。　このような状況にどう対応すべきか明確な答えはなく、エビデンスがあるものについては従来の疾患別ガイドラインを用い、ない場合は『高齢者ケアの意思決定プロセスに関するガイドライン1）』などを参考に適切なプロセスを実践していくしかないのが現状だ。　竹屋氏は、「高齢者の治療では、一つ一つの検査値やスコアなどの単純な足し算だけでなく、体重の変化、握力、歩行速度など患者の全体像（phenotype）を把握し、個別に介入していくことが有用であるかもしれない」と語った。亡くなった患者（症例）の本当の結末は…　今回のケースにおいて、2つの選択肢はいずれも、患者の死という一つの結末に帰結する。この症例は実際にあったことで、通夜には家族や担当した薬剤師、ケアマネジャーなどが集まり、故人の昔話に花を咲かせた。最期まで介護を続けた長女からは「先生のおかげで悔いはないです。精一杯看取りました」と言われたという。多職種で一生懸命考えた努力が報われた結果となった。　竹屋氏は、「真摯に取り組んだつもりでも、多少の悔いは残る。患者さんはどう思っていたのか？ 本当のところはわからないが、今でも時々自問自答する。私たちの判断は正しかったのか？ まずは、われわれ医療者の1人ひとりが、このような症例にどう向き合うかを考えていくことが大切かもしれない」と締めくくった。

　発症後4.5時間超の虚血性脳卒中またはwake-up脳卒中で救済可能な脳組織を有する患者に対し、アルテプラーゼの投与はプラセボよりも、良好な機能的アウトカムを達成することが示された。症候性脳内出血の発生頻度はアルテプラーゼが有意に高率だったが、著者は「血栓溶解治療のネットベネフィットを打ち消すものではなかった」と述べている。オーストラリア・メルボルン大学のBruce C. V. Campbell氏らが、システマティック・レビューとメタ解析を行い明らかにし、Lancet誌オンライン版2019年5月22日号で発表した。現行ではアルテプラーゼによる脳卒中の血栓溶解療法は、発症後0～4.5時間と推奨されている。3ヵ月時点の最良の機能的アウトカムを評価　研究グループの本検討における目的は、発症後4.5時間超の症候性脳卒中または起床時症候性脳卒中の患者で血栓溶解治療によりベネフィットを得られる救済可能な脳組織を有する患者を、灌流画像検査により特定できるかどうかを調べることだった。　2006年1月1日～2019年3月1日に英語で発表された無作為化試験結果をPubmedで検索し、個別患者データを用いてシステマティック・レビューとメタ解析を行った。また、血栓溶解療法に関する既報のシステマティック・レビューの引用文献の再評価や、虚血性脳卒中に関する介入試験についてClinicalTrials.govの検索も行った。　解析の包含適格基準は、発症後4.5時間超の虚血性脳卒中またはwake-up脳卒中で、灌流・拡散MRIまたはCT灌流画像検査を受けた18歳以上の患者を包含する、アルテプラーゼvs.プラセボの比較試験とした。　主要アウトカムは、ベースライン時の年齢と臨床的重症度で補正後の、3ヵ月時点の最良の機能的アウトカム（修正Rankinスケール[mRS]スコアが0～1）とした。安全性のアウトカムは、死亡と症候性脳内出血だった。　ベースライン時の年齢とNIH脳卒中スケール（NIHSS）スコアで補正し、混合効果ロジスティック回帰モデルを用いてオッズ比（OR）を算出し評価した。症候性脳内出血リスクはアルテプラーゼ群で10倍に　適格試験として、「EXTEND」「ECASS4-EXTEND」「EPITHET」の3試験が特定された。3試験には合計414例が参加しており、アルテプラーゼ群には213例（51％）、プラセボ群は201例（49％）が割り付けられていた。そのうち3ヵ月時点のmRS評価データを有していたのは、それぞれ211例、199例だった。　3ヵ月時点における最良の機能的アウトカムを達成していたのは、アルテプラーゼ群76/211例（36％）、プラセボ群58/199例（29％）だった（補正後OR：1.86、95％信頼区間[CI]：1.15～2.99、p＝0.011）。　症候性脳内出血の発生患者数は、アルテプラーゼ群がプラセボ群よりも有意に多かったが（10/213例［5％］vs.1/201例［1％未満］、補正後OR：9.7、95％CI：1.23～76.55、p＝0.031）、死亡患者数は両群間で有意差はなかった（29/213例［14％］vs.18/201例［9％］、補正後OR：1.55、95％CI：0.81～2.96、p＝0.19）。

　脳内出血の生存例は、出血性および閉塞性の血管疾患イベントのリスクが高いが、これらの患者で抗血小板薬が安全に使用可能かは明らかでないという。英国・エジンバラ大学のRustam Al-Shahi Salman氏らRESTART試験の研究グループは、抗血栓療法中に脳内出血を発症した患者への抗血小板療法は、これを行わない場合と比較して脳内出血再発率が低い傾向にあり、安全性は保持されることを示した。研究の詳細はLancet誌オンライン版2019年5月22日号に掲載された。再発リスクが閉塞性血管イベント抑制効果を上回るかを検証　研究グループは、脳内出血の再発予防における抗血小板薬の有効性を評価し、再発のリスクが閉塞性血管イベントの抑制効果を上回るかを検証する目的で、非盲検エンドポイント盲検化無作為化試験を行った（英国心臓財団の助成による）。　対象は、抗血栓療法中に脳内出血を発症したため治療を中止し、その後、発症から24時間以上生存し、閉塞性血管疾患の予防のために抗血栓薬（抗血小板薬、抗凝固薬）の投与を受けている年齢18歳以上の患者であった。　被験者は、抗血小板療法を行う群と行わない群に無作為に割り付けられた。主要アウトカムは、最長5年の症候性脳内出血の再発とした。再発率：4％ vs.9％、閉塞性血管イベント発生率：15％ vs.14％　2013年5月～2018年5月までに、脳内出血生存例537例（発症からの期間中央値76日［IQR：29～146］）が登録された。抗血小板療法群に268例、非血小板療法群には269例（1例が脱落）が割り付けられた。追跡期間中央値は2.5年（IQR：1.0～3.0、追跡完遂率：99.3％）だった。　ベースラインの全体の平均年齢は76歳、約3分の2が男性で、92％が白人であった。62％が脳葉出血で、88％に1ヵ所以上の閉塞性血管疾患（ほとんどが虚血性心疾患、脳梗塞、一過性脳虚血発作）の既往があり、割り付け時に約4分の3が高血圧、4分の1が糖尿病や心房細動を有していた。　脳内出血再発率は、抗血小板療法群が4％（12/268例）と、非血小板療法群の9％（23/268例）に比べ低い傾向がみられたものの、有意な差はなかった（補正後ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.25～1.03、p＝0.060）。　主な出血イベント（再発性症候性脳内出血［主要アウトカム］、外傷性頭蓋内出血など）の発生率は、抗血小板療法群が7％（18例）、非血小板療法群は9％（25例）であり、有意差は認めなかった（補正後HR：0.71、95％CI：0.39～1.30、p＝0.27）。また、主な閉塞性血管イベント（脳梗塞、心筋梗塞、腸間膜虚血、末梢動脈閉塞、深部静脈血栓症など）の発生率は、それぞれ15％（39例）および14％（38例）と、こちらも両群に有意差はみられなかった（1.02、0.65～1.60、p＝0.92）。　著者は、「脳内出血例における閉塞性血管疾患の予防ための抗血栓療法では、抗血小板療法による脳内出血の再発リスクの増加はきわめてわずかであり、おそらく2次予防において確立された抗血小板薬の有益性を超えるものではない」とまとめ、「現在、別の無作為化試験が進行中であり、本試験と合わせたメタ解析や、適切な検出力を持つ信頼性の高い無作為化試験が求められる」としている。

第10回　高齢者糖尿病の薬物療法（メトホルミン、SGLT2阻害薬）Q1 腎機能低下を考慮した薬剤選択・切り替え（とくにメトホルミンの使用法）について教えてくださいeGFR 30mL/分/1.73m2未満の腎機能低下例では、メトホルミン、SU薬、SGLT2阻害薬は使用しないようにします。腎機能の指標としては血清クレアチニン値を用いたeGFRcreがよく用いられますが、筋肉量の影響を受けやすく、やせた高齢者では過大評価されてしまうことに注意が必要です。このため、われわれは筋肉量の影響を受けにくいシスタチンC （cys）を用いたeGFRcysにより評価するようにしています。メトホルミンの重大な副作用として乳酸アシドーシスが知られており、eGFR 30mL/分/1.73m2未満でその頻度が増えることが報告されています1)。したがって、本邦を含めた各国のガイドラインでは、eGFR 30未満でメトホルミンは禁忌となっています。しかし30以上であれば、高齢者でも定期的に腎機能を正確に評価しながら投与することで、安全に使用できると考えています。各腎機能別のメトホルミンの具体的な使用量は、eGFR 60以上であれば常用量を投与可能、eGFR 45～60では500mgより開始・漸増し最大1,000mg/日、eGFR 30～45では最大500mg/日とし、eGFR 30未満では投与禁忌としています。なお、重篤な肝機能障害の患者への使用は避け、手術前後やヨード造影剤検査前後の使用も中止するようにします。心不全に関しては、メトホルミン使用の患者では死亡のリスクが減少することが報告されており、FDAでは禁忌ではなくなっています。ただし、本邦ではまだ禁忌となっているので注意する必要があります。また腎機能は定期的にモニターし、eGFRが低下するような場合には、上記の原則に従って減量する必要があります。また経口摂取不良、嘔気嘔吐など脱水のリスクがある場合（シックデイ時）には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが重要です2)。SGLT2阻害薬については、次のQ2で解説します。Q2 高齢者でのSGLT2阻害薬の適否の考え方は？近年、心血管リスクの高い糖尿病患者に対する、SGLT2阻害薬の心血管イベント抑制作用や腎保護作用が相次いで報告されています。SGLT2阻害薬は腎機能が高度に低下しておらず（eGFR≧30 mL/分/1.73m2が目安）、肥満・インスリン抵抗性が疑われる患者には適しており、これらの患者には、メトホルミンと同様に治療早期から使用しているケースも多いです。ただし、下記に挙げるさまざまな注意点があり、通常は75歳まで、最高でも80歳前後までの患者への投与を原則とし、80歳以上の患者にはとくに慎重に投与しています。75歳未満の患者では下記に留意し、対象患者を定めています：1.脱水や脳梗塞のリスクがあるため、認知機能やADLが保たれており飲水が自主的に十分できる患者かどうか（利尿薬投与中の患者ではとくに注意が必要）2.性器・尿路感染のリスクがあるため、これらの明らかな既往がないかどうか3.明らかなエビデンスはないが、筋肉量減少の懸念があるため、サルコペニアが否定的で定期的な運動を行えるかどうかそのほか、メトホルミンと同様に、シックデイ時には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが非常に重要です3)。Q3 認知症で服薬アドヒアランスが低下、投薬の工夫があれば教えてください認知症患者の服薬管理においては、認知機能の評価とともに、社会サポートがあるかどうかの確認が重要です。家族のサポートが得られるか、介護保険の申請はしてあるか、要支援・要介護認定を受けているかを確認し、服薬管理のために利用できるサービスを検討します。実際の投薬の工夫としては、以下に示すような方法があります。1.服薬回数を減らし、タイミングをそろえるたとえば食前内服のグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）にあわせて、他の薬剤も食直前にまとめる方法がありますが、そもそも1日3回投与薬の管理が難しい場合は、1日1回にそろえてしまうことも考えます。最近、DPP-4阻害薬で週1回投与薬が登場しており、単独で投与する患者にはとくに有用ですが、他疾患の薬剤も併用している場合にはむしろ服薬忘れの原因となることもあるので、注意が必要です。なお、最近ではGLP-1受容体作動薬の週1回製剤も利用できますが、これはDPP-4阻害薬よりも血糖降下作用が強く、さらに訪問や施設看護師による注射が可能なため、われわれは認知症患者に積極的に使用しています。2.配合薬を利用するDPP-4阻害薬とメトホルミンなど、複数の成分をまとめた薬剤が次々登場しています。配合薬は、服薬錠数を減らし、服用間違いや負担感を減らすと考えられますが、たとえば経口摂取不能時や脱水時などシックデイの状態のときにSU薬やメトホルミンなど特定の薬剤だけを減量・中止したいときに扱いづらいという欠点があり、リスクの高い患者にはあえて使用しないこともあります。3.一包化する服薬タイミングごとの一包化も服薬忘れの軽減に有用ですが、配合薬と同様、シックデイ時にSU薬などを減量・中止することが難しくなるため、リスクの高い患者には当該薬剤だけを別包にするケースもあります。2、3ともに、シックデイ時にどの薬剤を減量・中止するのか、医療機関に連絡させ受診させるのか、という点について、介護者を含めて事前に話し合い、伝えておくことが重要です。4.配薬、服薬確認の方法を工夫するカレンダーや服薬ボックスにセットする方法が一般的であり、家族のほか、訪問看護師や訪問薬剤師にセットを依頼することもあります。しかしセットしても患者が飲むことを忘れてしまっては意味がありません。内服タイミングに連日家族に電話をしてもらい服薬を促す方法もありますが、それでも難しい場合、たとえば連日デイサービスに行く方であれば、昼1回に服薬をそろえて、平日は施設看護師に確認してもらい、休日のみ家族にきてもらって投薬するという方法も考えられます。 1）Lazarus B et al. JAMA Intern Med. 2018; 178:903-910.2）日本糖尿病学会.メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）3）日本糖尿病学会.SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）

　脳梗塞リスクが高いものの、経口抗凝固薬が適さない心房細動（AF）患者に対しては、異なった脳梗塞予防の戦略が必要となる。両側の頸動脈に直接植込むことができる、新規のコイル型永久フィルターは、径が1.4mm以上の塞栓を捕捉するようにデザインされている。　この論文は、Icahn School of Medicine at Mount Sinai（米、ニューヨーク）のVivek Reddy氏とHomolka Hospital（チェコ、プラハ）のPetr Neuzil氏がJACC誌オンライン版5月3日号に発表したものである。米国では新規のデバイスに対するFDAの審査が厳しく、治験に時間がかかる。そのため、不整脈分野においては最近、Reddy氏が新しいデバイスの試験をチェコで行うことが多く、このデバイスについても同様に、チェコをはじめとする欧州で治験が行われている。初のヒト臨床試験における頸動脈フィルター植込み　これは多施設非無作為化試験で、頸動脈フィルターに関する初めてのヒト臨床試験である。両側の頸動脈にフィルターを安全に植込み、使用できるかを評価することを目的に実施された。対象は、心房細動を有し、CHA2DS2-VAScスコアが2以上、経口抗凝固薬が内服できず、総頸動脈サイズが4.8～9.8mm、30％を超える動脈狭窄が存在しない患者。超音波ガイド下で直接経皮的に頸動脈の穿刺を24ゲージの針で行うと、電動式のユニットがフィルターを押し出して頸動脈で広がるようになっている。患者は、アスピリンとクロピドグレルを3ヵ月内服し、その後はアスピリンを継続した。主要評価項目は、（１）手技の成功（両側の頸動脈に適切にフィルターが留置されること）、（２）30日間の主要有害事象、死亡、脳梗塞、出血、フィルターの移動、頸動脈の血栓や狭窄の発生の有無。頸動脈エコーは、手技後、退院前、１週間後、１、３、６、12ヵ月後に実施された。脳梗塞の発症なし、4例で血栓捕捉　試験には、4施設から25例が参加した。平均年齢は71±9歳、CHA2DS2-VASc スコアは4.4±1.0、参加者の48％に塞栓の既往があった。手技の成功率は92％（25例中23例）で、1例は片側の留置のみに終わった。デバイスや手技に関連した重大事象は認められなかった。穿刺部位における軽度の血腫が5例（20％）に認められた。平均6ヵ月のフォローアップ後、脳塞栓の発症は認められなかった。4例で、フィルターでの血栓捕捉が認められたが、それに伴う症状は認められなかった。全例において、ヘパリンの皮下投与により塞栓は溶解した。1例で、2度の非総頚動脈領域における軽度の脳梗塞が認められた。　筆者らは、脳梗塞予防のための植込み型頸動脈フィルターは、技術的に可能で、安全に実施できると結論付けている。■関連記事発作性心房細動に対する第2世代クライオバルーンの長期成績【Dr.河田pick up】心房細動患者への抗凝固薬とNSAID併用で大出血リスク上昇【Dr.河田pick up】スマートウオッチによる自動心房細動検知の精度は？【Dr.河田pick up】心房細動、サイナスになっても 脳梗塞リスク 高いまま／BMJ

　塞栓源不明の脳塞栓症（ESUS）を発症した患者に対し、ダビガトラン投与群はアスピリン投与群との比較において、再発予防効果について優越性は示されなかった。一方で、大出血ではないものの臨床的に重要な出血の発生リスクは、ダビガトラン群が高かった。ドイツ・Duisburg-Essen大学のH.-C. Diener氏らによる、42ヵ国5,390例の患者を対象に行った多施設共同無作為化二重盲検試験の結果で、NEJM誌2019年5月16日号で発表した。脳梗塞の20～30％は原因不明で、その大半がESUSに分類されるという。これらESUS後の再発予防において、先行無作為化試験で、リバーロキサバンの有効性はアスピリンと同程度であることが示されていた。ダビガトランがESUS再発予防に有効であるかは不明であった。42ヵ国564ヵ所を通じて5,390例を対象に無作為化試験　研究グループは2014年12月～2018年1月にかけて、42ヵ国564ヵ所の医療機関を通じて、ESUSを発症した5,390例を対象に試験を開始した。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはダビガトラン（150mgまたは110mg、1日2回、2,695例）を、もう一方にはアスピリン（100mg、1日1回、2,695例）を投与した。　主要アウトカムは、脳梗塞の再発。安全性に関する主要アウトカムは、大出血だった。脳梗塞再発は両群とも7～8％　追跡期間中央値は19ヵ月だった。その間に脳梗塞の再発が認められたのは、ダビガトラン群177例（6.6％、年率4.1％）、アスピリン群207例（7.7％、年率4.8％）で、両群間に有意差はなかった（ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.69～1.03、p＝0.10）。脳梗塞の発症は、ダビガトラン群172例（6.4％、年率4.0％）、アスピリン群203例（7.5％、年率4.7％）だった（HR：0.84、95％CI：0.68～1.03）。　大出血の発生は、ダビガトラン群77例（2.9％、年率1.7％）、アスピリン群64例（2.4％、年率1.4％）だった（HR：1.19、95％CI：0.85～1.66）。　一方で、大出血ではないものの臨床的に重要な出血の発生は、アスピリン群41例（年率0.9％）に対し、ダビガトラン群は70例（年率1.6％）と発生頻度が高かった（HR：1.73、95％CI：1.17～2.54）。

　救済可能な脳組織を有する急性期脳梗塞患者の治療において、発症後4.5～9時間または脳梗塞の症状を呈して起床した場合のアルテプラーゼ投与による血栓溶解療法は、プラセボと比較して神経障害がない/軽度（修正Rankinスケールスコアが0/1）の患者の割合が有意に高いことが、オーストラリア・メルボルン大学のHenry Ma氏らが行ったEXTEND試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年5月9日号に掲載された。急性期脳梗塞に対する静脈内血栓溶解療法の開始時期は、一般に発症後4.5時間以内に限られる。一方、画像所見で、脳組織の虚血がみられるが梗塞は認めない患者では、治療が可能な時間を延長できる可能性が示唆されている。低灌流だが救済可能な脳領域を有する患者が対象　本研究は、研究者主導の多施設共同無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2010年8月～2018年6月の期間に、オーストラリア16施設、ニュージーランド1施設、台湾10施設、フィンランド1施設で患者登録が行われた（オーストラリア国立保健医療研究審議会などの助成による）。　対象は、18歳以上、登録前の身体機能が修正Rankinスケールスコア（0［症状なし］～6点［死亡］）＜2点、脳卒中の重症度はNIH脳卒中スケール（NIHSS、0～42点、点数が高いほど重症度が高い）4～26点であり、自動解析灌流画像で低灌流だが救済可能な脳の領域が認められる脳梗塞患者であった。　被験者は、脳梗塞発症後4.5～9時間、または起床時に脳梗塞の症状がみられる場合（睡眠の中央時間から9時間以内）に、アルテプラーゼ（0.9mg/kg体重［最大90mg］、静脈内投与）群、またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、90日時の修正Rankinスケールスコアが0または1であることとした。主要アウトカムのリスク比は、ベースラインの年齢と臨床的重症度で補正した。　予定された310例のうち225例が登録された時点で、先行する試験（WAKE-UP試験）により肯定的な結果が報告され、均衡が失われたため、2018年6月6日に本試験は中止された。症候性脳出血の頻度は血栓溶解療法のほうが高い　225例のうち、113例（平均年齢73.7±11.7歳、男性52.2％）が血栓溶解療法であるアルテプラーゼ群に、112例（71.0±12.7歳、58.9％）はプラセボ群に割り付けられた。初回臨床評価時のNIHSSスコア中央値は、アルテプラーゼ群が12.0点（IQR：8.0～17.0）、プラセボ群は10.0点（6.0～16.5）だった。　脳梗塞発症から無作為化までの時間は、全体の25％が治療可能時間の後期（発症後＞6.0～9.0時間）で、10％が早期（発症後＞4.5～6.0時間）であり、残りの65％は発症時間が不明で起床時に症状がみられた患者であった。　主要アウトカムは、血栓溶解療法のアルテプラーゼ群が40例（35.4％）で達成され、プラセボ群の33例（29.5％）に比べ有意に良好であった（補正後リスク比：1.44、95％信頼区間[CI]：1.01～2.06、p＝0.04）。補正前リスク比に有意差はなかった（1.2、0.82～1.76、p＝0.35）。　副次アウトカムである修正Rankinスケールのスコア分布の順序尺度に関する分析では、90日時の身体機能の改善（修正Rankinスケールスコアで1点以上の改善）において両群間に有意な差はみられなかった（共通オッズ比：1.55、95％CI：0.96～2.49）。24時間時の再灌流や再疎通、早期の主要な神経学的改善（NIHSSスコアが8点以上低下または0/1点）は、アルテプラーゼ群のほうが良好だった。　症候性脳出血は、血栓溶解療法のアルテプラーゼ群で7例（6.2％）に認められ、プラセボ群の1例（0.9％）に比べ多かった（補正後リスク比：7.22、95％CI：0.97～53.5、p＝0.05）。　著者は、「本試験は早期に終了となり、副次アウトカムの身体機能の改善に関して両群間の有意差を示すことができなかったため、限定的な結論にとどまる。この治療可能時間における血栓溶解療法については、さらなる試験が求められる」としている。

今回は意識レベルの異常を来した患者さん2例を紹介します。「意識障害」と「意識消失発作」はともによく耳にする言葉ですが、これらの違いはご存じでしょうか？2つの症例を通して学びたいと思います。患者さんDの場合◎経過──182歳、男性。施設入所中の方です。杖をついて歩くことができ、施設内でのレクリエーションにも積極的に参加しています。生活習慣病として高血圧症・糖尿病・脂質異常症があり、主治医からは降圧薬・経口血糖降下薬処方されています。普段は元気に過ごされていますが、2日前から発熱・嘔吐・下痢があり、ウイルス性胃腸炎との診断で嘱託医から胃粘膜保護薬と整腸薬が処方されました。本日、あなたが施設に行くと、職員があわただしく動き回っている光景を見ました。「大丈夫ですか!? 大丈夫ですか!?」見ると、いつも元気で過ごしているEさんが、ベッド上にぐったりとして意識がないようです。一方で、他の職員は嘱託医に電話連絡しているところでした。意識と、意識の中枢と、意識障害意識という言葉は、医学だけでなくいろいろな分野でいろいろな意味合いで使われているようですが、一般的には「目が覚めていて（覚醒）、自分や周囲の状況が認識できている（認知）状態」と定義されます。これらが障害された状態を意識障害といいます。ヒトは覚醒しているとき、脳幹にある「脳幹網様体」と呼ばれる部分に身体の感覚が入り、それが脳の視床という部分を介して大脳皮質に伝わります（上行性網様体賦活系といいます）〈図〉。この脳幹網様体が障害された時、または、両側の大脳が広範に障害された時に意識障害を生じます。意識障害の状態は表1のJapan Coma Scale（JCS）を参考にしてください。スライドを拡大する◎経過──2意識がないEさんを目の当たりにして、あなたは少し動揺してしまいました。（先生には連絡が行っているはずだから、こういうときこそ落ち着いて、基本に立ち返って...）あなたは一度深呼吸をして、バイタルサインを確認しました〈表2〉。Eさんはぐっしょりと全身に汗をかいています。（意識レベル以外にあまり異常はないわ...。どうしよう）意識障害の原因前述の通り、脳幹網様体や、両側大脳が広範に障害されると意識の状態が悪くなります（＝意識障害を来します）。これらが障害されるのは、脳出血・脳梗塞といった頭蓋内疾患の場合もありますし、脳幹や大脳に影響を及ぼすような脳以外の疾患の場合もあります。意識障害の原因を検索するとき、表3のような「アイウエオチップス」という覚え方があります。表3を見ていただくと、実は脳の疾患に伴う意識障害よりも、脳以外の疾患を原因とする意識障害の方が多いことに気がつきます。ですから、「意識障害＝脳の疾患」という訳ではありません。意識障害の鑑別には、その場のバイタルサインだけでなく、意識障害に至った病歴、既往歴、服用歴、身体診察、さらに血液検査、血液ガス分析、頭部CTを含めた画像診断が必要となります。この観点から、意識障害の患者さんは必ず病院の受診が必要ですが、意識障害の原因疾患の中でも緊急度の高いのは、バイタルサインに異常を来している場合（呼吸や循環にも異常がある場合）と低血糖です。スライドを拡大する◎経過──3（そういえばEさん、糖尿病の薬を内服している！）そう思ったとき、嘱託医が到着しました。医師が診察を始めるのと同時に、看護師は医師の指示で血糖を測定しました〈写真〉。「血糖『20未満』です」看護師が言うと、医師は静脈路確保の後、50%ブドウ糖液を40mL静注し、まもなくEさんの意識レベルは改善しました。最近の嘔吐・下痢で食事があまり摂れないのに、経口血糖降下薬は継続していたため、低血糖になったと考えられました。内服薬の効果の持続する時間を考えると、低血糖が遷延する可能性があり、提携している病院に入院することとなりました。医師はEさんを搬送するため、救急車に同乗していきました。

　エドキサバンはFXa（活性化血液凝固第X因子）を選択的に阻害することにより、心房細動患者において脳梗塞を予防する。心房細動アブレーションを受ける患者に対するエドキサバンの継続療法に関しては、これまで試験が行われていない。　ELIMINATE-AF試験は、多国籍、多施設共同、オープンラベルの無作為化並行群間比較試験。カテーテルアブレーションを受ける心房細動患者における、ワルファリンと比較したエドキサバン（1日1回60mg、減量投与が必要な患者には30mg）の安全性と有効性を評価するために行われた。ドイツのStefan H. Hohnloser氏、チェコのJosef Kautzner氏らヨーロッパのグループによる、European Heart Journal誌オンライン版4月11日号への報告。プライマリーエンドポイントは全死亡、脳卒中、大出血イベント　患者は２：１の割合でエドキサバン群とワルファリン群に無作為に割り付けられた。プライマリーエンドポイントは、アブレーション終了から治療終了まで（90日）の、全死亡、脳卒中、国際血栓止血学会が定めた大出血の最初の発生までの期間とされた。ヨーロッパ、アジア、カナダの11ヵ国の58施設から全体で632例が組み入れられ、614例が無作為化された。553例が割り当てられた薬剤を投与され、アブレーションを受けた。そのうち177例は、無症候性の脳梗塞を評価するために頭部MRIを受けている。プロトコールを遵守して最終的な解析（パー・プロトコール解析）を受けたのは417例（エドキサバン316例、ワルファリン101例）であった。　アブレーション前の抗凝固療法は、ガイドラインに準じて21～28日間行われた。また、アブレーション前に経食道エコーが行われ心内血栓が見つかった場合、手技は中止された。内因性のXa因子の阻害を保つため、最後のエドキサバン投与からアブレーションまでの時間は最大で18時間とした。プライマリーエンドポイントの発生はエドキサバン群2.7%、ワルファリン群1.7%　プライマリーエンドポイント（大出血のみ発生）は、エドキサバン群で0.3%（1例）、ワルファリン群で2.0%（2例）であった（ハザード比：0.16、95%信頼区間：0.02～1.73）。アブレーションを受けた患者において（アブレーション患者を含む修正intention-to-treat[ITT]解析集団）、プライマリーエンドポイントは、アブレーション開始から治療終了時までの間にエドキサバン群で2.7%（10例）、ワルファリン群で1.7%（3例）に発生した。虚血性脳梗塞、脳出血による脳梗塞が1例ずつ発生し、ともにエドキサバン群であった。微小脳梗塞はエドキサバン群で13.8%（16例）、ワルファリン群で9.6%（5例）に認められた（名目上のp=0.62）。　全期間を通しての大出血イベントはエドキサバン群（1日1回60mg）2.5%であり、これはRE-CIRCUIT試験におけるダビガトラン（1日2回150mg）での1.6%、とAXAFA試験におけるアピキサバン（1日2回5mg）での3.1%と同様であったとしている。　また、ワルファリン群とエドキサバン群の間で大出血に統計学的な有意差は認められなかったが、臨床経過中に認められた非大出血はエドキサバン群で多い傾向にあり、これらのほとんどが術後48時間以内に起こったものであった。エドキサバンとワルファリン、プライマリーエンドポイントで有意差は認められず　結論として筆者らは、心房細動アブレーションを受ける患者においてエドキサバンの継続はワルファリンの継続の代替となりうるとしている。また、これまでの研究結果と同様、DOAC投与群で術後のMRIで無症候性の微小脳梗塞が高頻度で認められていたことも重要であろう。

　兵庫医科大学脳神経外科講師 内田 和孝氏らは、病院到着前に脳卒中の病型（脳卒中、脳大血管閉塞［LVO］、頭蓋内出血［ICH］、クモ膜下出血［SAH］）を予測する脳卒中病型分類スコア（JUST）を開発した。研究の成果は、Stroke誌2018年8月号に掲載された。　脳卒中は、その病型により治療アプローチや緊急度が大きく異なるため、病院到着前に脳卒中の病型が予測できれば、より早期により適切な治療を提供することが可能となる。しかし、現在報告されている病型予測ツールは、1つの病型のみを対象とするものや病型を分類せずに脳卒中全般を扱うものであった。そこで、本研究は、救急救命士が脳卒中を疑う患者に、脳卒中、LVO、ICH、およびSAHを予測するスコアを開発することを目的に実施された。Derivationと validationの2段階でJUSTスコアを構築・検証　JUSTスコアを開発する研究では、モデル作成（derivation）段階およびモデル検証（validation）段階のコホート研究がそれぞれ実施された。　DerivationおよびValidationは、それぞれ2015年6月～2016年3月の後向き多施設共同コホート、2016年8月～2017年7月の前向き多施設共同コホートにて行われ、それぞれ1,229例および1,007例が含まれた。　評価項目は、症状、徴候、病歴からなる29の予測変数であった。JUSTスコアが脳卒中およびその病型を病院到着前から見分ける有用なツールであることを証明　主な結果は以下のとおり。・Derivationコホート1,229例（年齢中央値72歳、男性55％）のうち、脳卒中 533例、LVO 104例、ICH 169例、SAH 57例が観察された。・DerivationコホートにおけるJUSTスコアの予測能は、AUCが、脳卒中 0.88、LVO 0.92、ICH 0.84、SAH 0.89であった。・Derivationコホートにおける多変量ロジスティック回帰モデルでは、21の変数が、脳卒中、LVO、ICH、SAHのいずれとも独立して関連していた。・Validationコホート 1,007例（年齢中央値75歳、男性56％）の脳卒中 617例、LVO 131例、ICH 183例、SAH 50例が観察された。・ValidationコホートにおけるJUSTスコアの予測能は、AUCが、脳卒中 0.80、LVO 0.85、ICH 0.77、SAH 0.94であった。・救命救急士による21項目の変数入力にかかる時間の中央値は37秒であった。　本研究で開発されたJUSTスコアは、病院前段階で脳卒中の病型を同時に分類する最初のツールであり、脳卒中疑い患者の適切な病院への搬送や、急性期脳卒中患者への適切な治療提供（血管内治療、tPA、手術など）に役立つことが期待される。　本論中において、著者らは、JUSTスコアの利用が患者の生命を救い、急性期脳卒中患者の機能予後を間違いなく減少させるだろうと結論した。

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──191歳、女性。脳梗塞による後遺症のため寝たきりの生活で、施設に入所しています。自力では起き上がることができず、介助により車いすに移乗します。食事も介助を必要とします。自分でトイレに行くことができないのでオムツを使用しています。本日、あなたが施設に薬を届けに行くと、いつもは車いすに座っているのですが、今日はぐったりした様子でベッドに横になっていました。「少し熱があるみたいなんです」と施設の職員が言いました。「そうですか...」あなたは本日嘱託医が処方した内服薬に、解熱鎮痛薬が含まれていることに気が付きました。その日のバイタルサインは、表1のとおりです。体温の調節と発熱私たちの体温は、脳の視床下部にある体温調節中枢で調節されており、病原体に感染したりして侵襲を受けると上昇します。これが発熱です。猛暑のときの高体温（熱中症）とは機序が異なり、治療法も異なることは知っておくべきです。また、体温が１℃上昇すると、脈拍数が約20回/分上昇することも、思い出しておいてくださいね。◎経過──2数日後、たまたま別の用件でその施設を訪れたあなたは、施設の職員に先日発熱していた女性が具合悪そうだと聞きました。昨日の夜から食事も摂れない状態でした。もともと元気のある方ではないのですが、先日よりぐったりして呼びかけても眼を開けません。呼吸は速いように見えます。手をとると体温がとても高いことがすぐにわかりました。手首の動脈（橈骨動脈）を触れると脈は速くて弱く、毛細血管再充満時間（capillary refilling time; CRT）は3秒にまで延長していました。あなたは「ショックの徴候がある...」と考えました。「先生への連絡は？」とあなたが職員に尋ねると、「先ほど連絡しましたから、もうそろそろ着く頃と思うのですが...」と言われました。あなたが確認したバイタルサインは、表2のとおりです。到着した医師・看護師は診察を行い、導尿（尿道に管を入れて尿を排出させること）すると、膿のような濁った尿が排出されました。「尿路感染による（敗血症）だ」医師はそうつぶやくと、職員に家族を呼ぶよう依頼しました。看護師は生理食塩液の点滴を末梢静脈から速い速度で開始しました。