大腿部までの長さの段階的弾性ストッキング（GCS）の着用は、脳卒中後の深部静脈血栓（DVT）のリスクを低減しないことが、イギリスEdinburgh大学臨床神経科学部のMartin Dennis氏らが実施した無作為化試験（CLOTS 1）によって明らかとなった。脳卒中後は一般にDVTや肺塞栓症が見られるが、手術を受けた患者を対象とした小規模な試験においてGCSによるDVTリスクの低減効果が確認されている。エビデンスとしては十分でないにもかかわらず、脳卒中ガイドラインはこれらの知見を外挿して脳卒中患者に対するGCSの使用を推奨している。Lancet誌2009年6月6日号（オンライン版2009年5月27日号）掲載の報告。GCSのDVT低減効果を検証する無作為化対照比較試験CLOTS（Clots in Legs Or sTockings after Stroke）1の研究グループは、大腿部までの長さのGCSによる脳卒中後のDVTの低減効果について評価するための無作為化対照比較試験を行った。2001年3月～2008年11月までに、イギリス、イタリア、オーストラリアの64施設から急性脳卒中発症後1週間以内に入院し、活動不能な状態の患者2,518例が登録された。これらの患者は、中央無作為化システムによってルーチン治療と大腿部までのGCSを着用する群（1,256例）あるいはルーチン治療のみを施行しGCSは使用しない群（1,262例）に割り付けられた。登録後7～10日および25～30日に、治療の割り付けを知らされていない技師によって両足の圧迫Doppler超音波検査が施行された。主要評価項目は、膝窩静脈あるいは大腿静脈の症候性、無症候性のDVTの発現とした。DVT予防効果はなく、皮膚有害事象が有意に多いすべての患者が解析の対象となった。主要評価項目の発現率は、GCS使用群が10.0%（126/1,256例）、GCS非使用群は10.5%（133/1,262例）であり、絶対リスク低減率は0.5%と有意な差は認めなかった。皮膚の裂傷、潰瘍、水疱や皮膚壊死の頻度は、GCS非使用群の1.3%（16/1,256例）に対しGCS使用群は5.1%（64/1,262例）と有意に高かった（オッズ比：4.18、95%信頼区間：2.40～7.27）。これらの結果により、著者は「急性脳卒中による入院患者に対して、DVTの予防を目的とした大腿部までの長さのGCSの着用は支持されない」と結論し、「脳卒中ガイドラインは、本試験の知見に基づいて改訂を検討すべきであろう」としている。（菅野守：医学ライター）

新たな経口第Xa因子阻害薬rivaroxabanの長期投与は、人工股関節全置換術（THA）を施行後の静脈血栓塞栓症（VTE）の予防において低分子ヘパリンであるエノキサパリン（商品名：クレキサン）の短期投与よりも有効なことが、21ヵ国が参加した大規模臨床試験（RECORD 2）で確認された。周術期のヘパリンベースの血栓予防療法は致死的肺塞栓症を減少させるが、THA後のVTEのリスクは退院後も持続するため、簡便な長期的抗血栓療法の探索が進められてきた。イギリスBarts and the London医科歯科大学のAjay K Kakkar氏が、Lancet誌2008年7月5日号（オンライン版2008年6月24日号）で報告した。21ヵ国、2,509例が参加した二重盲検ダブルダミー無作為化試験RECORD 2（REgulation of Coagulation in ORthopaedic surgery to prevent Deep-vein thrombosis and pulmonary embolism 2）は、THA施行例を対象にrivaroxaban（10mg/日、1日1回、経口）を31～39日投与する群（プラセボ静注、10～14日）と、エノキサパリン（40mg/日、1日1回、皮下注）を10～14日投与後プラセボを投与する群（31～39日）を比較する二重盲検ダブルダミー無作為化試験。2006年2月～2007年4月に21ヵ国123施設から登録された2,509例が、rivaroxaban群（1,252例）あるいはエノキサパリン群（1,257例）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、深部静脈血栓（両側静脈造影で検出された症候性あるいは無症候性の病変）、非致死的肺塞栓症、30～42日までの全死亡の複合エンドポイントとした。主要評価項目が有意に改善、出血の頻度は同等主要評価項目の解析対象となったのは、rivaroxaban群864例、エノキサパリン群869例。複合エンドポイントの発現率は、エノキサパリン群の9.3%（81/869例）に対し、rivaroxaban群は2.0%（17/864例）と有意に低下した（絶対リスク低下率：7.3%、95%信頼区間：5.2～9.4%、p＜0.0001）。安全性評価の対象はrivaroxaban群1,228例、エノキサパリン群1,229例。治療期間中の出血の発現率は、rivaroxaban群6.6%（81/1,228例）、エノキサパリン群5.5%（68/1,229例）と両群で同等であった（p＝0.25）。Kakkar氏は、「THA後の症候性のイベントを含むVTEの予防において、rivaroxaban長期投与はエノキサパリン短期投与よりも有意に高い有効性を示した」と結論し、「長期的血栓予防療法をさらに確実なものにするには、THAの予後に影響を及ぼす可能性のある出血や他の有害事象について、高リスク群に重点を置いた評価を行うべき」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

スウェーデン・Sahlgrenska大学病院のBengt I. Erikssonらが参加した抗凝固剤rivaroxaban（経口直接作用型第Xa因子阻害剤）の国際共同第III相臨床試験RECORD 1の検討結果。人工股関節全置換術を受けた患者の長期的な血栓予防について、有効性と安全性をエノキサパリン皮下注（国内販売名：クレキサン皮下注、2008年1月承認）とを比較した結果、安全性は同等で、rivaroxabanのほうが有効であると報告している。NEJM誌2008年6月26日号より。4,541例を治験薬経口投与と対照薬皮下注射に割り付け本無作為化二重盲検試験は、患者4,541例を、rivaroxaban 10mgを1日1回・術後から経口投与するグループと、エノキサパリン40mgを1日1回・手術前日夕方から皮下注するグループとに割り付け、プラセボ錠剤か注射を追加投与した。有効性の主要転帰は、深部静脈血栓症（症候性または、両側静脈造影で検出された無症候性のもの）、非致死的肺塞栓症、36日時点（範囲30～42日）での全死因死亡の複合とした。有効性の副次的転帰は、主要静脈血栓塞栓症（近位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症または静脈血栓塞栓症による死亡）とした。安全性に関する主要転帰は重大な出血。静脈血栓塞栓症のリスクは1.7ポイント低下被験者のうち1,388例を除外した計3,153例については優位性解析を、108例を除外した4,433例について安全性解析を行った。その結果、rivaroxaban群1,595例中18例（1.1%）、エノキサパリン群1,558例中58例（3.7%）でそれぞれ有効性についての主要転帰が確認された（絶対リスク低下：2.6ポイント、95%信頼区間：1.5～3.7、P

　肺塞栓症（PE）の診断では、Dダイマー（DD）測定とマルチスライスCT（MSCT）検査を実施すれば、下肢静脈超音波（US）を行う必要はないことが、スイスGeneva大学病院脈管/止血学のMarc Righini氏らが行った研究で明らかとなった。MSCTは肺区域・亜区域血管の可視化に優れるという。最近の大規模試験では、PEに対する感度は83%にすぎないが、PEの臨床的な疾患確率が低い症例における陰性的中率は95%、中等度の症例では89%と報告されている。Lancet誌2008年4月19日号掲載の研究。DD＋MSCTのDD＋US＋MSCTに対する非劣性を検証　研究グループは、PEを除外するにはDD＋MSCTで十分か、それともDD＋US＋MSCTを行う必要があるかという問題を解決するために、DD＋MSCTの非劣性を検証する多施設共同無作為対照比較試験を実施した。　対象は臨床的にPEが疑われた1,819例で、DD＋US＋MSCT群に916例が、DD＋MSCT群には903例が無作為に割り付けられた。改訂Genevaスコアで臨床的疾患確率が低い～中等度と判定された症例はDDを測定し、高いと判定された症例はDDを測定せずに画像検査が行われた。検査でPE陰性と診断された症例についてさらなる調査を行った。　主要評価項目は、診断検査でPEが除外され治療が行われなかった症例における3ヵ月後の静脈血栓塞栓症の発症リスクとした。アウトカム評価を行う研究者には割り付け状況をブラインドし、per protocol解析を行った。3ヵ月静脈血栓塞栓リスクは両群で同等　intention-to-treat解析によるPEの発症率は両群で同等であった［DD＋US＋MSCT群：20.6%（189/916例）、DD＋MSCT群：20.6%（186/903例）］。　DD＋US＋MSCT群の855例、DD＋MSCT群の838例に関するper protocol解析では、3ヵ月静脈血栓塞栓リスクは同等であった［DD＋US＋MSCT群：0.3%（2/649例、95%信頼区間：0.1～1.1）、DD＋MSCT群：0.3%（2/627例、95%信頼区間：0.1～1.2）］。　DD＋US＋MSCT群の574例のうち、USにより53例（9%）に深部静脈血栓がみつかり、これらの症例にはMSCTは施行されなかった。　Righini氏は、「PEの除外において、DDとMSCTを併用する診断戦略の安全性および有効性は、DD測定後にUSとMSCTを実施する診断法と同等である」と結論し、「DD＋MSCT群では、平均コストがPP解析で24%、ITT解析で21%削減された。CTが禁忌の症例にはUSが使用できる」と指摘している。

Women’s Health Initiative（WHI）試験は、米国国立衛生研究所（NIH）による閉経後女性（50～79歳、16,608人）を対象としたホルモン補充療法の大規模臨床試験。心臓疾患、股関節骨折、乳癌リスク増大を予防することを期待されたが2002年7月、健康リスクがベネフィットを上回ったため、平均追跡期間5.6年で中止となった。本論は、介入中止後3年（平均2.4）時の追跡調査の結果。JAMA誌2008年3月5日号より。介入中止後15,730例を追跡WHI試験は二重盲検プラセボ対照無作為化試験で、結合型エストロゲン（CEE、0.625mg/日）＋酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA、2.5mg/日）の合剤（国内未承認）を用いたホルモン補充療法を、1993～1998年の間、40の医療センターで50～79歳、16,608人の女性を対象に投与された。介入後の追跡試験開始は2002年7月8日、解析対象は15,730例。半年ごとのモニタリングとアウトカムの確認が試験プロトコルに基づき継続された。主要エンドポイントは、冠動脈性心疾患および侵襲性乳癌。リスクとベネフィットのバランスの全体指標には、他の原因による脳卒中、肺塞栓症、子宮体癌、大腸癌、股関節骨折および死亡に加えて2つの主要エンドポイントも含んで解析された。心血管イベント以外、リスクがベネフィットを上回る傾向続く介入後調査期間の心血管イベントリスクは、当初行われた無作為割付で比較できた。結果はCEE＋MPA群343イベントで1.97%（年率）、プラセボ群323イベントで1.91%だった。より悪性であるリスクはプラセボ群［1.26%（n=218）］よりもCEE＋MPA群で高く［1.56%（n=281）］、ハザード比は1.24（95%信頼区間：1.04～1.48）。乳癌についても同様の傾向がみられ、プラセボ群0.33%（n=60）に対しCEE＋MPA群0.42%（n=79）、ハザード比は1.27（95%信頼区間：0.91～1.78）。全死亡率の傾向も同様。プラセボ群1.06%（n=196）に対しCEE＋MPA群1.20%（n=233）、ハザード比は1.15（95%信頼区間：0.95～1.39）。全体指標のリスクとベネフィットは、無作為化当初から2005年3月31日まで変わらず（ハザード比：1.12、95%信頼区間：1.03～1.21）、CEE＋MPA投与のリスクはベネフィットを上回る結果が示された。この結果を受け、「CEE＋MPA群には介入後調査期間中、心血管リスクの増大は観察されなかったが、致命的あるいは非致死性の悪性度の高いリスクが確認された。全リスク指標は12%で、プラセボと比較してCEE＋MPAにランダムに割り付けられた女性でより高かった」と結論している。（朝田哲明：医療ライター）

　肺塞栓症が疑われる患者に対して、肺換気・血流シンチグラフィ （V/Q）とCT肺アンギオグラフィ（CTPA）は広く行われている画像診断法だが、多くの医療施設でCTPAが主流となりつつある。Dalhousie University（カナダ）のDavid R. Anderson氏らは、CTPAがV/Qスキャンより有用であるかを検討した。JAMA誌2007年12月19日号にて掲載。カナダ・アメリカ1,417例を対象にCTPAとV/Qを比較　V/QスキャンとCTPAについて正式に比較検討したものは少なく、またCTPAについては感受性が低い（臨床的に重要な肺塞栓見落としの可能性が高い）懸念が言われている。Anderson氏らは、急性肺塞栓症の診断を行う最初の肺画像診断として、CTPAがV/Qスキャンの安全な代替方法かどうかを確認するため、無作為単盲検臨床試験を実施した。　対象は、高度医療を担うカナダ4施設、米国1施設の医療機関で、2001年5月～2005年4月の間にWells clinical model score 4.5以上、Dダイマー検査陽性との結果に基づき急性肺塞栓症とみなされた1,417例の患者。　患者は、V/Q（701例）もしくはCTPA（716例）に無作為に振り分けられ、肺塞栓症と診断された患者は抗凝固療法を受け3ヵ月間フォロー。除外された患者についても、抗凝固療法を受けることなく3ヵ月間追跡調査が行われた。　主要評価項目は、肺塞栓症が除外された患者の症候性肺塞栓症または深在静脈血栓症の発現。CTPAはV/Qスキャンに劣っていない？　肺塞栓症と診断され抗凝固療法を受けたのは、CTPA群133例（19.2%）、V/Q群101例（14.2%）。初回検査による相違は5.0%（95%信頼区間：1.1％～8.9%）だった。肺塞栓症が除外された患者のうち、フォローアップ期間中に静脈血栓塞栓症を呈したのは、CTPA群2/561例（0.4%）、V/Q群6/611例（1.0%）。これには致死性肺塞栓症1例が含まれる。両群相違は－0.6%（95%信頼区間：1.6%～－0.3%）だった。研究者らは、「本研究においてCTPAは肺塞栓症を除外する際、V/Qスキャニングより劣ってはいなかった」としながらも、「CTPAアプローチで肺塞栓症と診断された患者が、かなり上回っていたが、CTPAで見つかった全ての肺塞栓症が抗凝固療法の対象としなければならないかどうか、さらなる調査が必要だ」とまとめている。

　静脈血栓症の患者では、深部静脈血栓症、肺塞栓症を問わず、発症直後より心筋梗塞、脳卒中のリスクが増加しているとの症例・対照研究が、Lancet誌11月24日号に掲載された。筆頭著者はAarhus University Hospital（デンマーク）のHenrik Toft Sorensen氏。静脈血栓発症後1年間で脳卒中リスク2倍以上今回の「症例」群は、静脈血栓症患者で心血管系疾患既往のない42,124例、デンマーク全国患者レジストリに登録された救急病院入院患者よりピックアップされた。内訳は「深部静脈血栓症」群（25,199例）と「肺塞栓症」群（16,925例）である。一方「対照」群は住民登録システムから「年齢」、「性別」、「居住区域」をマッチさせた心血管系疾患既往のない163,566名が抽出された。深部静脈血栓症の対照群は97,773例、肺塞栓症の対照群が65,793例だった。これらのコホートで比較したところ、静脈血栓症患者では短期・長期を問わず、心血管系イベントリスクが有意に増加していた。すなわち、深部静脈血栓発症後1年間の心筋梗塞発症相対リスクは1.60（95%信頼区間：1.35～1.91）、脳卒中は2.19（95%信頼区間：1.85～2.60）と、対照群に比べ著明な増加を示した。さらに2年後から20年後までのリスクを比較しても、心筋梗塞リスクは1.18（95%信頼区間：1.11～1.26）、脳卒中も1.31（95%信頼区間：1.23～1.39）と有意な増加が維持されていた。肺塞栓症も同様である。発症後1年間の心筋梗塞リスクは2.60（95%信頼区間：2.14～3.14）、脳卒中は2.93（95%信頼区間：2.34～3.66）と著明かつ有意な増加を認め、発症2年後から20年後のリスクも有意に増加していた。「静脈血栓が心血管系動脈のイベントリスクであることを示す、強力なエビデンスである」と著者らは記している。（宇津貴史：医学レポーター）