2015年7月16日（木）から3日間にわたり、札幌にて、第13回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち、6月25日、日本臨床腫瘍学会（JSMO）主催のプレスセミナーが開催され、今年のJSMOで取り上げられる各領域のトピックスや、期待が高まるがん免疫療法などについて、それぞれ紹介された。　いま最も注目されているがん免疫療法については、北野 滋久氏（国立がん研究センター中央病院 先端医療科）より、免疫チェックポイント阻害薬の開発状況や注目演題などが紹介された。　がん医療の進歩に貢献してきた「手術療法」「放射線療法」「化学（薬物）療法」の3大治療に続き、第4の治療として「がん免疫療法」への期待がますます高まっている。わが国でも昨年、「免疫チェックポイント阻害薬」の1つである抗PD-1抗体療法が進行悪性黒色腫に対して承認された。現在、非小細胞がんに対しても国内承認の期待が高まり、さらに他の多くのがん種においても後期臨床試験が実施されている。　　「がん免疫療法」の中でも臨床開発が最も成功し、世界的な注目を集めている「免疫チェックポイント阻害薬」の開発状況は、以下のようである。●メラノーマ・進行メラノーマに対して、抗CTLA-4抗体（イピリムマブ）が2011年3月に米国FDA承認済みで、国内でも承認（2015年7月3日）。・進行メラノーマに対して、抗PD-1抗体（ニボルマブ）が2014年7月国内承認、次いで米国FDAがペムブロリズマブ、ニボルマブの順で承認。・B-raf変異陰性進行メラノーマに対して、1次治療として抗PD-1抗体がダカルバジンを上回る臨床効果を認められた。●肺がん・進行扁平上皮肺がんに対して抗PD-1抗体（ニボルマブ）が2015年3月にFDA承認。国内申請中。・進行非扁平上皮非小細胞肺がんに対して抗PD-1抗体がFDA承認申請。・既治療進行非小細胞肺がんに対して、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体の第III相試験が施行されている。・進行非小細胞肺がんに対する1次治療として、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体の第II相試験が実施または計画中。●その他・既治療の腎細胞がん、頭頸部がん、胃がん、膀胱がんなどにおいて、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体の第III相試験が施行または準備されている。　また、JSMOでのがん免疫療法に関する注目演題は以下の通り。・Special LectureImmune checkpoint inhibitors日時：2015年7月17日（金）8：45～9：30会場：Room1（ニトリ文化ホール）・ESMO/JSMO合同シンポジウムImmune checkpoint blockade in cancer therapy: new insights, opportunities, and prospects for a cure日時：2015年7月17日（金）9：30～11：30会場：Room1（ニトリ文化ホール）・プレナリーセッションPS-2 A Phase III Study (CheckMate 017) of Nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1) vs Docetaxel (DOC) in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)PS-3 Phase III study of pembrolizumab (MK-3475) versus ipilimumab in patients with ipilimumab-naïve advanced melanoma日時：2015年7月17日（金）14：05～15：20会場：Room1（ニトリ文化ホール）・教育講演EL-23 免疫チェックポイントの基礎日時：2015年7月18日（土）10：30～11：00会場：Room11（札幌市教育文化会館1F大ホール）EL-24　使って分かる免疫チェックポイント阻害薬日時：2015年7月18日（土）11：00～11：30会場：Room11（札幌市教育文化会館1F大ホール）・シンポジウムSY-5 がん免疫制御の現況と次なるホープ日時：2015年7月16日（木）9：00～11：00会場：Room6（ロイトン札幌2Fハイネスホール）SY-6 がん幹細胞の分子標的・免疫制御の新展開日時：2015年7月16日（木）12：30～14：30会場：Room6（ロイトン札幌2Fハイネスホール）・セミナーCAR-T細胞療法セミナー　基礎と臨床日時：2015年7月17日（金）16：00～17：30会場：Room6（ロイトン札幌2Fハイネスホール）【第13回日本臨床腫瘍学会学術集会】■会期：2015年7月16日（木）～18日（土）■会場：ロイトン札幌・ホテルさっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館■会長：秋田 弘俊氏（北海道大学大学院医学研究科 腫瘍内科学分野 教授）■テーマ：難治がんへの挑戦　医学・医療・社会のコラボレーション第13回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

タバコには放射性物質が?!タバコから取り込まれる放射性物質 タバコには、肥料由来とされる放射性物質（ポロニウム210など）が含まれていることが知られています。タバコ煙の粒子BベンツピレンPo ポロニウムPb 鉛210…気管分岐部にポロニウムなどの煙の粒子が付着し、放射線（α線）を出し続ける。（10シーベルト/20年※） タバコを吸うと、ポロニウムが肺内に入り、気管分岐部に付着して、放射線（α線）を出し続けます。肺がんを発症??※一生の内部被ばくは0.1シーベルト以下に抑える（厚生労働省）社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

第3回　今年のASCO、サウスカロライナのヘイトクライムキーワードASCO2015米国の医療保険サウスカロライナのヘイトクライム

　米国・ロズウェルパークがん研究所のKatharine A Dobson Amato氏らは、同研究所の肺がん患者における禁煙パターンの特徴、および禁煙と生存率との関連を調査した。その結果、肺がんと診断された患者において、禁煙によって全生存期間が延長する可能性を報告した。Journal of thoracic oncology誌オンライン版2015年6月20日号に掲載。　この研究所を受診した肺がん患者について、標準化された喫煙評価でスクリーニングし、過去30日以内に喫煙した患者には、自動的に禁煙電話サービスが紹介された。2010年10月～2012年10月にこのサービスを紹介されたすべての肺がん患者について、電子カルテとロズウェルパークがん研究所の腫瘍登録を介して、人口統計的情報や臨床情報、および最終コンタクト時の自己申告による喫煙状況を取得した。禁煙およびその他の要因が2014年5月までの生存と関連するかを評価するために、記述統計とCox比例ハザードモデルを使用した。　主な結果は以下のとおり。・禁煙サービスを紹介された388例の肺がん患者のうち313例に、禁煙コールが試行された。・そのうち80%の患者（313例中250例）にコンタクトでき、これらの患者は少なくとも1回の電話による禁煙指導を受けた。・コンタクトできた患者のうち40.8%（250例中102例）は、最終コンタクトで禁煙したことを報告した。・年齢、喫煙歴（pack-year）、性別、ECOG performance status、診断から最終コンタクトまでの期間、腫瘍の組織、臨床ステージによる調整後、禁煙は、最終コンタクトで継続的に喫煙していた場合と比べ、統計的に有意な生存期間の延長と関連した（HR 1.79、95%信頼区間：1.14～2.82）。また、全生存期間中央値は9ヵ月改善した。

　進行扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）で化学療法中または療法後に疾患進行が認められた患者に対し、ニボルマブ（本邦ではメラノーマを対象に商品名オプジーボとして承認）投与はドセタキセル投与に比べ、生存を有意に改善したことが示された。米国ジョンズ・ホプキンス病院シドニー・キメル総合がんセンターのJulie Brahmer氏らが行った無作為化非盲検国際共同第III相試験の結果、報告された。ニボルマブは、完全ヒト型抗PD-1免疫チェックポイント阻害薬IgG4抗体の新しい分子標的薬である。一方、既治療で疾患進行が認められた進行扁平上皮NSCLC患者への治療オプションは限定的で、研究グループは、NSCLCでは腫瘍細胞においてPD-L1発現が一般的であることから本検討を行った。NEJM誌オンライン版2015年5月31日号掲載の報告より。ニボルマブを2週間ごと vs.ドセタキセルを3週間ごと投与　試験は2012年10月～2013年12月にかけて、272例を対象に行われた。研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはニボルマブ（3mg/kg）を2週間ごと、もう一方の群にはドセタキセル（75mg/体表面積m2）を3週間ごと投与した。　被験者の年齢中央値は63歳、男性の割合は76％だった。　主要評価項目は、全生存期間だった。全生存期間中央値はドセタキセル群6.0ヵ月、ニボルマブ群9.2ヵ月　結果、全生存期間中央値は、ドセタキセル群が6.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.1～7.3ヵ月）だったのに対し、ニボルマブ群は9.2ヵ月（同：7.3～13.3）だった。　ニボルマブ群のドセタキセル群に対する死亡に関するハザード比は、0.59（同：0.44～0.79、p＜0.001）で、ニボルマブ群の死亡リスクが41ポイント有意に低かった。　1年時点の全生存率は、ドセタキセル群24％（同：17～31）に対し、ニボルマブ群は42％（同：34～50）で、奏効率はそれぞれ9％、20％だった（p＝0.008）。　無増悪生存期間の中央値も、ドセタキセル群2.8ヵ月に対し、ニボルマブ群は3.5ヵ月だった（死亡または疾患進行についてのハザード比：0.62、同：0.47～0.81、p＜0.001）。　なお、検討では、PD-1のリガンドであるPD-L1発現レベル別（事前規定1、5、10％）で評価したが、有効性エンドポイントとの関連は示されなかった。　治療に関連したグレード3、4の有害事象の発生は、ドセタキセル群55％に対し、ニボルマブ群は7％だった。　上記を踏まえて著者は、「既治療の進行扁平上皮NSCLC患者に対し、全生存期間、奏効率、無増悪生存期間はいずれも、PD-L1発現レベルに関係なく、ドセタキセル投与群よりもニボルマブ群で有意に良好だった」とまとめている。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）関連記事 ASCO : nivolumab、肺がんに“前例なき”効果

第2回　米国腫瘍内科医のday to day practiceキーワード腫瘍内科の日常臨床人気職業Physician AssistantClinician Educator

　身体的な検査を行わなくても、通常の問診のみで得た情報が、中高年者の全死因死亡を最も強力に予測する可能性があることが、英国のバイオバンク（UK Biobank）の約50万人のデータを用いた検討で明らかとなった。スウェーデン・カロリンスカ研究所のAndrea Ganna氏とウプサラ大学のErik Ingelsson氏がLancet誌オンライン版2015年6月2日号で報告した。とくに中高年者の余命を正確に把握し、リスクを層別化することは、公衆衛生学上の重要な優先事項であり、臨床的な意思決定の中心的課題とされる。短期的な死亡に関する予後指標はすでに存在するが、これらは主に高齢者や高リスク集団を対象としており、サンプルサイズが小さい、リスク因子数が少ないなどの限界があるという。地域住民ベースの前向き研究で問診の予測スコアを開発　2人の研究者は、UK Biobankのデータを用いて全死因および死因別の5年死亡の評価を行い、個別の死亡リスクを推定するために、患者の自己申告による情報のみを用いて5年死亡の予後指標に基づく予測スコアを開発し、その妥当性の検証を行った。　UK Biobankへの参加者の登録は、2007年4月～2010年7月の間に、イングランド、ウェールズ、スコットランドの21施設で、標準化された方法を用いて行われた。約50万人から、採血、質問票、身体検査、生体試料に基づくデータが収集された。　血液検査、人口統計学、健康状態、生活様式などに関する10群、655項目のデータと、全死因死亡および6つの死因別の死亡カテゴリー（新生物、循環器系疾患、呼吸器系疾患、消化器系疾患、意図的自傷行為や転倒などの外因によるもの、その他）の関連を、Cox比例ハザードモデルを用いて男女別に評価した。参加者の80％以上で欠損した測定値や、サマリデータが得られなかったすべての心肺健康検査の測定値は除外した。　予測スコアの妥当性の検証は、スコットランドの施設で登録された参加者で実施した。英国の生命表と国勢調査の情報を用いて、スコアを英国の全人口に換算した。重篤な疾患がない場合の最大の死亡リスク因子は喫煙　37～73歳の49万8,103例が解析の対象となった。女性27万1,029例（平均年齢56.36歳）、男性22万7,074例（56.75歳）であった。　追跡期間中央値4.9年の間に8,532例（39％[3,308例]が女性）が死亡した。最も多い死因は、男性が肺がん（546例）、女性は乳がん（489例）だった。　男性では、自己申告による健康状態が最も強力な全死因死亡の予測因子であった（C-index：0.74、95％信頼区間[CI]：0.73～0.75）。女性では、がんの診断歴が全死因死亡を最も強力に予測した（0.73、0.72～0.74）。　重篤な疾患を有する者（Charlson comorbidity index：＞0）を除外した35万5,043例（55％が女性）のうち、4.9年間に3,678例が死亡し、この集団における最も強力な全死因死亡の予測因子は男女とも喫煙習慣であった。　予測スコアは、男性が13項目、女性は11項目の自己申告による予測因子から成り、男女とも良好な識別能が達成された（男性のC-index：0.80、95％CI：0.77～0.83、女性は同：0.79、0.76～0.83）。死亡率は英国の一般人口より低かったため、生命表と国勢調査の情報に基づいて予測スコアを調整した。　専用のウェブサイト（http://ubble.co.uk/）では、対話形式のグラフ（Association Explorer）で655項目の変数と個々の死因の関連性を閲覧できると共に、オンライン問診票により5年死亡の個別のリスク計算（Risk Calculator）が可能である（正確な予測は40～70歳の英国居住者のみ）。　著者は、「この研究からはさまざま重要なメッセージが読み取れるが、最も重要な知見は、身体的な検査なしに通常の口頭での問診で得られる情報（たとえば、患者の自己申告による健康状態や日常的な歩調など）が、中高年者の全死因死亡の最も強力な予測因子であることが示唆される点である」と結論している。　また、「この予測スコアを用いれば、看護師などの医療者は、患者の自分の健康状態への認識を高め、医師は、死亡リスクの高い患者を同定して特定の介入の対象を絞り込み、政府や保健機関は、特定のリスク因子の負担を軽減することが可能と考えられる」と指摘している。

第1回　米国の腫瘍内科スタッフとなってキーワードサウスカロライナ州チャールストン腫瘍内科フェローシップ

　気管支鏡検査による肺がん診断の精度改善に、気管支上皮細胞の遺伝子発現分類を加味することが有用であることが、米国・南カリフォルニア大学のGerard A. Silvestri氏らが行った2つの多施設共同前向き試験（AEGIS-1、AEGIS-2）の結果、示された。米国では年間約50万例の気管支鏡検査が行われているが、そのうち約半数例は肺がんの診断が不能で、それらの多くで追加の侵襲的検査が行われ、結果として良性病変であることが多いという。研究グループは、気管支の遺伝子発現分類を用いることで気管支鏡検査の診断が改善することを確認するため本検討を行った。NEJM誌オンライン版2015年5月17日号掲載の報告より。2つの前向き試験でスコアを作成、検証　2つの試験は、米国、カナダ、アイルランドの28施設で、肺がん疑いで気管支鏡検査を受けた現在または元喫煙者を登録して行われた。　被験者の正常とみられた主気管支から採取した上皮細胞を用いて遺伝子発現分類を作成し、肺がんの可能性について評価した。　遺伝子発現分類は、AEGIS-1に登録された患者を、試験セット群と確認セット群に無作為に割り付け、試験セット群から遺伝子発現分類アルゴリズム（23遺伝子と年齢から成る）を抽出。これを用いて、AEGIS-1の確認セット群とAEGIS-2の全被験者のスコア分類を行い、事前規定の閾値を用いて、陽性スコアと陰性スコアに分類したものであった。　各試験の被験者は、気管支鏡検査後、肺がんと診断されるまで、もしくは12ヵ月間フォローアップを受けた。中リスク患者、遺伝子発現分類スコアで多くが侵襲的検査を回避可能　検討には、包含基準を満たした639例（AEGIS-1試験298例、AEGIS-2試験341例）が組み込まれた。そのうち43％（272例）は、肺がんの診断が不能であった。このうち侵襲的検査を受けたことが確認された患者は170/267例（64％）だった。最終的に良性病変であった患者で侵襲的検査を受けていたのは、35％（52/147例）であった。　AEGIS-1試験における遺伝子発現分類のROC曲線下分類（AUC）は0.78（95％信頼区間[CI]：0.73～0.83）、感度は88％（同：83～92％）、特異度は47％（同：37～58％）であった。AEGIS-2試験についてはそれぞれ、0.74（95％CI：0.68～0.80）、89％（同：84～92％）、47％（同：36～59％）であった。　遺伝子発現分類と気管支鏡検査結果を合わせた場合、病変サイズや部位にかかわらず、感度はAEGIS-1試験で96％（95％CI：93～98％）、AEGIS-2試験は98％（同：96～99％）で、各試験の気管支鏡検査単独による感度（それぞれ74％、76％）と比べて有意な改善が認められた（両比較のp＜0.001）。　また、医師の評価に基づくがん見込み分類（低：10％未満、中：10～60％、高：60％超）で中リスク群とされた患者101例についても検討した。そのうち83％が気管支鏡検査で診断不能で、肺がんの診断感度は41％（95％CI：26～58％）であったが、同患者の遺伝子発現分類による陰性適中率は91％（同：75～98％）、陽性適中率は40％（同：27～55％）であり、遺伝子発現分類と気管支鏡検査の結果を組み合わせた診断感度は93％（同：80～98％）であった。　これらを踏まえて著者は、「気管支鏡検査で診断不能であった中リスク群の患者には、陰性の遺伝子発現分類スコアを加味することで、より多くの侵襲的検査アプローチの回避につながる」とまとめている。

第20回：大腸がんのスクリーニングとその後のフォロー監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 近年、わが国の大腸がん死亡率および罹患率は著しく増加しています。2013 年の人口動態統計によれば、女性の大腸がん死亡は全悪性新生物による死亡の中で最多であり、男性では肺がん、胃がんに次いで多く、過去 50 年間でおよそ 10倍となっています1)。 大腸がんは、早期であればほぼ100％近く治すことができますが、一般的には早期の段階では自覚症状はありません。したがって、無症状の時期に発見することが重要となります。今回の記事で大腸がんのスクリーニングとその後のフォローについて確認してみましょう。また日本では、これを参考にした大腸がんの検診ガイドライン2)も出されていますので、一度目を通してみるとよいかもしれません。 なお、日本の『大腸ESD・EMRガイドライン』では、径6mm以上の腺腫（一定の担がん率・SMがんも存在することから表面陥凹型腫瘍は径5mm以下でも）切除が勧められています。遠位大腸に存在する径5mm以下の典型的な過形成性ポリープは放置可能（エビデンスⅣb・推奨度B）3)など対応に違いがあります。 タイトル：大腸がんのスクリーニングおよびサーベイランスColorectal Cancer Screening and Surveillance以下、American Family Physician 2015年1月15日号4)より◆疫学～スクリーニング（USPSTF；米国予防サービスタスクフォースの推奨）大腸がんは男女ともに3番目に頻度の多いがんである。早期発見/治療により過去20年間で発生率と死亡率は減少している。平均的な大腸がんリスクのある人には、50歳でスクリーニングを開始すべきである。75歳以上へのルーチンスクリーニングは個別の判断を推奨している。（リスクとがん死亡を比較してスクリーニングの有用性が上回る場合、患者と医師で相談して決定する）【無症状、平均リスクの成人に対するスクリーニングの推奨】下記はどれも同等の推奨度。年に1回の高感度便潜血検査5年ごとの軟性S状結腸鏡検査と3年ごとの高感度便潜血検査10年ごとの大腸内視鏡検査【リスクを持つ成人の大腸内視鏡スクリーニング】60歳以上で大腸がんもしくは高度異型腺腫※と診断を受けた1親等の親族が1人いる場合→50歳で全大腸内視鏡検査スクリーニング開始、10年ごとに施行60歳未満で大腸がんもしくは高度異型腺腫と診断を受けた1親等の親族が1人いる場合→40歳もしくは親族が診断を受けた年齢より10年若いときに全大腸内視鏡検査スクリーニング開始、5年ごとに施行どの年齢でも大腸がんもしくは高度異型腺腫と診断を受けた1親等の親族が2人いる場合→40歳もしくは親族のうちより若年で診断を受けたその年齢より10年若いときに全大腸内視鏡検査スクリーニング開始、5年ごとに施行※高度異型腺腫＝10mm以上の腺腫で絨毛要素を持ち、高度異型性であるものをいう。【大腸内視鏡検査フォローアップ期間】2012年に出されたU.S.Multi-Society Task Force on Colorectal Cancerからのサーベイランスガイドライン異常なし（ポリープなし、もしくは生検で異常なし ）　→10年ごと過形成性ポリープ直腸もしくはS状結腸に10mm未満の過形成性ポリープ　→10年ごと低リスクポリープ10mm未満の管状腺腫が1、2個　→5～10年ごと異型性のない10mm未満の小無茎性鋸歯状ポリープ　→5年ごと高リスクポリープ　→3年ごと3～10個の管状腺腫10mm以上の管状腺腫もしくは鋸歯状ポリープ絨毛もしくは高度異形成を持つ腺腫細胞学的異形成との固着性鋸歯状ポリープ古典的鋸歯状腺腫他の事情10個以上の腺腫　→ 3年ごと鋸歯状ポリープ症候群　→1年ごと※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 国立がん研究センターがん対策情報センター. 人口動態統計によるがん死亡データ(1958年～2013年). http://ganjoho.jp/professional/statistics/statistics.html (参照 2015.5.25) 2） 平成16年度厚生労働省がん研究助成金「がん検診の適切な方法とその評価法の確立に関する研究」班. 有効性評価に基づくがん検診ガイドライン. 国立がん研究センターがん予防・検診研究センター. http://canscreen.ncc.go.jp/guideline/daicyougan.html (参照 2015.5.25) 3） 田中信治ほか. 日本消化器内視鏡学会誌. 2014;56:1598-1617. 4） Short MW, et al. Am Fam Physician. 2015;91:93-100.

　すでにご承知の読者も多いであろうが、非小細胞肺がんの臨床において2002年から登場した上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）は現在不可欠な薬剤となっている。2014年版日本肺癌学会編『EBMの手法による肺癌診療ガイドライン』1)においても、手術不能非扁平上皮がんでEGFR遺伝子変異陽性例に治療推奨グレードAと位置付けられた。　第1世代EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）導入後には、高度な薬剤性肺障害の合併、無効症例の存在、人種差、薬剤耐性獲得などの問題点が指摘された。これらの課題は、合併肺疾患の有無や、組織型選択、性別、組織検体でのEGFR遺伝子変異といった評価プロセスを経ることにより、ある程度の改善が得られている。そして最大の未解決点は1～2年程度で生じてしまう薬剤耐性問題である。治療当初は良好な腫瘍縮小効果が得られた症例も恒久的効果は困難であり、この解決を目指して新規EGFR-TKI薬の開発が進められている。　今回、新規2薬剤の臨床試験が同時にNEJM誌に掲載されたが、本稿ではアジア人主体で日本人を含む検討がなされた第3世代EGFR-TKI（AZD9291）についての、Janne氏らの論文を概説する。　薬剤耐性獲得の約60％はEGFR T790M変異と考えられているが、AZD9291は非小細胞肺がんのEGFR-TKI活性化変異とEGFR T790M耐性変異を選択的かつ不可逆的に阻害する第3世代経口EGFR-TKIであり、前臨床モデルではこれら変異に有効である一方、野生型EGFRに対する効果は少ない。　AZD9291の安全性と有効性評価のための第I相試験は2013年3月から2014年8月まで行われた。対象は、既治療で、EGFR-TKI活性化変異が確認された、または他のEGFR-TKI治療によっても病勢が進行している、進行非小細胞肺がんである。　253例が登録され、用量漸増コホートに31例、拡大コホートには222例が割り付けられた。内訳は女性が62％、アジア人が62％、腺がんが96％で、80％に細胞傷害性化学療法歴があった。拡大コホート登録症例の62％で EGFR T790Mが検出された。用量漸増コホート31例で、28日間の1日1回20～240mg経口まででは用量制限毒性が発現しなかったため、最大耐用量は確定されなかった。　有害事象として、下痢（47％）、皮疹（40％）、悪心（22％）などが認められ、グレード3以上の有害事象は32％に、重篤な有害事象は22％にみられた。アジア人と非アジア人で重症度や頻度に差はなかった。肺臓炎様イベントは6例（2例はアジア人、4例は非アジア人）にみられ治療中止となったが、データ解析時には回復したか、回復しつつあった。7例が有害事象で死亡したが、薬剤関連の可能性は1例（肺炎）であった。　登録症例中239例で治療効果が判定でき、123例が部分奏効、1例が完全奏効、奏効率51％（95％信頼区間[CI]：45～58％）、病勢安定33％（78例）であった。また、EGFR T790M陽性例のうち評価可能であった127例は奏効率61％（95％CI：52～70％）、陰性例61例では奏効率21％（95％CI：12～34％）だった。奏効例のうち奏効期間が6ヵ月以上の患者の割合は85％で、 EGFR T790M陽性例では88％、陰性例では69％であった。全体の無増悪生存期間中央値は8.2ヵ月、T790M変異陽性例で9.6ヵ月（95％CI：8.3～未到達）、陰性例では2.8ヵ月（95％CI：2.1～4.3）であった。　本邦では第2世代薬のアファチニブが2014年に導入されたが、薬剤耐性について十分な問題解決には到達していない。Janne氏らは、第3世代のAZD9291はEGFR-TKIによる前治療下で病勢が進行してしまった EGFR T790M変異陽性の進行非小細胞肺がん患者に腫瘍縮小効果を示し、EGFR T790Mが本薬有効性の予測マーカーでもあることが示唆された、と結論している。　彼らの成績はencouragingではあるものの、観察期間が短いことや比較試験ではないことなど、さらなる検討を待たなければならない。ただ、非小細胞肺がん治療では治療前だけでなく増悪期においても、組織検体からEGFR遺伝子変異を評価することがますます重要となることは間違いない。なお、肺がんとEGFR-TKIについての手引きが日本肺癌学会より発行されている2)。

　ロシレチニブ（rociletinib）は、T790M耐性変異による上皮成長因子受容体（EGFR）変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）で、多くの前治療歴がある患者に対し、優れた抗腫瘍効果と持続的な病勢コントロールをもたらすことが、米国・マサチューセッツ総合病院のLecia V Sequist氏らの検討で示された。EGFR変異陽性NSCLC患者における既存のEGFR阻害薬に対する耐性の原因の多くはEGFR T790M変異である。ロシレチニブは新規の経口EGFR阻害薬であり、EGFR変異陽性NSCLCの前臨床モデルにおいて、T790M耐性変異の有無にかかわらず抗腫瘍活性が確認されている。NEJM誌2015年4月30日号掲載の報告。T790M耐性変異陰性例も含む第I/II相試験　研究グループは、EGFR変異陽性NSCLCに対するロシレチニブの安全性と有効性の評価を目的に第I/II相試験を行った。対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（ECOG PS 0/1）で、第1、2世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による前治療中に病勢が進行したEGFR変異陽性NSCLC患者であった。　T790M耐性変異の有無の同定のためにスクリーニング時に全例で腫瘍生検が行われた。第I相試験（用量決定期）の参加者はT790M耐性変異の有無は問われなかったが、第II相試験（拡大期）は中央判定による陽性例に限定された。　第II相試験では、ロシレチニブ500mg（1日2回）、625mg（同）、750mg（同）のいずれかの用量が投与された。治療は、21日を1サイクルとし、病勢進行、許容されない有害事象、患者の希望による中止のいずれかとなるまで継続した。　2012年3月～2014年4月に、米国、フランス、オーストラリアの10施設に合計130例が登録された。年齢中央値は60.0歳、女性が77％で、アジア人が15％含まれた。前治療レジメン数中央値は4、T790M耐性変異陽性例は57％だった。最大耐用量は不明、陽性例で奏効率59％、PFS中央値13.1ヵ月　最初に登録された57例は、遊離塩基型のロシレチニブ（150mg［1日1回］～900mg［1日2回］）が投与された。残りの患者には、薬物動態プロファイルを改善した臭化水素酸塩（HBr）型のロシレチニブ（500mg［1日2回］～1,000mg［1日2回］）が投与されたが、2型とも活性部分は同じである。　第I相試験では、最大耐用量（用量制限毒性の発現率が33％未満である最大投与量）は同定されなかった。頻度の高い用量制限毒性は高血糖のみであった。　治療用量（遊離塩基型900mg［1日2回］およびHBr型500mg［1日2回］、625mg［同］、750mg［同］、1,000mg［同］）の投与を受けた92例で有効性解析を行った。63例（T790M耐性変異陽性例：46例、陰性例：17例）で評価が可能であった。　T790M耐性変異陽性例では、部分奏効（PR）が27例（59％）、病勢安定（SD）が16例（35％）で得られ、客観的奏効率は59％であり、病勢コントロール率は93％に達した。無増悪生存期間（PFS）中央値は13.1ヵ月であった。　一方、T790M耐性変異陰性例では、PRが5例（29％）、SDが5例（29％）で、客観的奏効率は29％、病勢コントロール率は59％であり、PFS中央値は5.6ヵ月であった。　治療関連有害事象は全般に頻度が低く軽度であった。治療用量投与例（92例）では、高血糖が47％、悪心が35％、疲労感が24％、下痢が22％、食欲減退が20％にみられた。Grade 3の有害事象として、高血糖が22％、補正QT間隔延長が5％に発現したが、下痢は認めなかった。　高血糖のほとんどは減量や経口血糖降下薬でコントロールが可能であり、治療中止例はなかった。Grade 3の補正QT間隔延長に症状はみられず、全例が減量にてコントロール可能であり、心室性不整脈の報告はなかった。また、ざ瘡様皮疹は認めなかったが、Grade 1の斑状丘疹状皮疹が1例にみられた。　著者は、「ロシレチニブは、中央値で4という多くの前治療歴のあるNSCLC患者において、T790M耐性変異陽性例で優れた抗腫瘍活性を示すとともに、陰性例にも一定の効果をもたらした」としている。

　開発中の上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるAZD9291は、既存のEGFR-TKIに耐性となった非小細胞肺がん（NSCLC）に対し高い抗腫瘍効果を発揮することが、米国・ダナファーバーがん研究所のPasi A Janne氏らの検討で示された。 EGFR T790M変異は、 EGFR 変異を認める肺がん（ EGFR 変異陽性肺がん）患者のEGFR-TKIに対する薬剤耐性の獲得機構として最も頻度が高いとされる。AZD9291は、EGFR-TKI活性化変異およびT790M耐性変異を選択的かつ不可逆的に阻害する第3世代の経口EGFR-TKIで、前臨床モデルではこれらの変異の双方に有効であることが確認されている。NEJM誌2015年4月30日号掲載の報告より。約6割がアジア人の国際的第I相試験　本研究は、既治療の進行NSCLC患者におけるAZD9291の安全性と有効性を評価する国際的な第I相試験。対象は、EGFR-TKI活性化変異が確認されているか、または既存のEGFR-TKIによる前治療中あるいは治療後に画像検査で病勢の進行が確認された局所進行・転移性NSCLC患者であった。　被験者は、用量漸増コホートまたは用量拡大コホートに分けられ、両コホートとも5段階の用量（20、40、80、160、240mg、1日1回、経口投与）に無作為に割り付けられた。拡大コホートの患者は、 EGFR T790Mの有無を中央判定で確証するために、試験前に腫瘍生検が求められた。　日本、韓国、台湾を含む9ヵ国の33施設に253例が登録され、用量漸増コホートに31例、拡大コホートには222例が割り付けられた。女性が62％（156例）、アジア人が62％（156例）、腺がんが96％（242例）で、80％に細胞傷害性化学療法薬の投与歴があった。拡大コホートの62％（138例）で EGFR T790Mが検出された。T790M耐性変異例で奏効率61％、PFS中央値9.6ヵ月　本研究は進行中であり、2013年3月6日に患者登録が開始され、データのカットオフ日は2014年8月1日であった。用量漸増コホートの31例では、28日間の評価期間中に用量制限毒性（DLT）が発現しなかったため、最大耐用量（MTD）は確定されなかった。　全原因による有害事象で頻度の高いものとして、下痢（47％）、皮疹（40％）、悪心（22％）、食欲減退（21％）などが認められた。下痢と皮疹は用量依存性に増加する傾向がみられた。　Grade 3以上の有害事象は32％に発現した。有害事象による減量が7％、治療中止は6％に認められた。重篤な有害事象は22％にみられ、そのうち担当医が治療関連と判定したのは6％だった。アジア人と非アジア人で重症度や頻度の差はなかった。　肺臓炎様イベントは6例（2例は日本人以外のアジア人、4例は非アジア人）にみられ、いずれも治療中止となったが、データ・カットオフ時にすでに回復したか、回復しつつあった。また、高血糖が6例、補正QT間隔の延長が11例にみられた。7例が有害事象で死亡したが、薬剤関連の可能性が報告されたのは1例（肺炎）であった。　全体の客観的奏効率は51％（95％信頼区間[CI]：45～58％）であり（123/239例、完全奏効[CR]は1例）、病勢安定（SD）は33％（78例）であった。また、 EGFR T790M陽性例のうち評価が可能であった127例の奏効率は61％（95％CI：52～70％）、陰性例61例の奏効率は21％（95％CI：12～34％）だった。　奏効例のうち奏効期間が6ヵ月以上の患者の割合は85％であり、 EGFR T790M陽性例は88％、陰性例は69％であった。また、全体の無増悪生存期間（PFS）中央値は8.2ヵ月で、陽性例が9.6ヵ月（95％CI：8.3～未到達）、陰性例は2.8ヵ月（95％CI：2.1～4.3）であった。　著者は、「AZD9291は、EGFR-TKIによる前治療で病勢が進行した、 EGFR T790M変異陽性例を含む進行NSCLC患者において高い抗腫瘍活性を示した」とまとめ、「 EGFR T790Mは、NSCLCの予後バイオマーカーとされるが、今回の知見は本薬の有効性の予測バイオマーカーでもあることを示唆する」「EGFR-TKI耐性例ではMET阻害薬などと本薬の併用によりさらなる臨床転帰の改善が期待される」と指摘している。

　ベーリンガーインゲルハイム ジャパン株式会社（本社：東京都品川区）は2015年4月、肺がん専門医を対象としたの国際調査の結果を発表。この国際調査は、進行非小細胞肺がん（以下、NSCLC）の診断、遺伝子変異検査、治療実態について把握することを目的として、10ヵ国（カナダ、フランス、ドイツ、イタリア、日本、韓国、スペイン、台湾、英国、米国）、562人の医師を対象に行われた。調査期間は2014年12月～2015年1月。ベーリンガーインゲルハイムがスポンサーとなり実施され、本年（2015年）の欧州肺癌学会議（ELCC）において発表された。　調査の結果、NSCLCと診断された患者のうちEGFR遺伝子変異検査を受けた割合はアジアでは92％と、欧州および米国の77％に対し高かった。なかでも日本では95％の患者に検査が実施されていた。　また、遺伝子変異検査前に1次治療を受けていた患者の割合は、アジアの12％に対し、米国26％、欧州30％と、地域により大きな差がみられた。検査が行われていない理由は、組織量が不十分であること、組織量が十分であるが不確実であること、患者の体力不良、検査結果が出るのが遅すぎることなどであった。またがん専門医の約半数（51％）が治療決定にEGFR遺伝子変異のサブタイプは影響しなかったと回答した。この点も、アジアでは28％、欧州では60％と、地域によって著しい差がみられた。ベーリンガーインゲルハイム ジャパンのプレスリリースはこちら。

　2015年4月、ファイザー社はクリゾチニブ（商品名：ザーコリ）が、ROS1陽性非小細胞肺がん（以下、非小細胞肺がんをNSCLC）治療薬として、米食品医薬品局（FDA）によりブレークスルー・セラピーに指定されたと発表した。　今回のブレークスルー・セラピー指定は、海外第I相試験（1001試験）の拡大コホートのデータ解析に基づくもの。この試験では、50人のROS1陽性進行NSCLCによるザーコリの評価が行われた。データは、New England Journal of Medicine誌2014年11月20日号（当サイト内紹介記事：ROS1陽性NSCLCへのクリゾチニブ、奏効率72%／NEJM）に掲載され、クリゾチニブが、ROS1陽性進行NSCLCに対し高い抗腫瘍効果活性を示したことを報告している1)。ファイザー株式会社のプレスリリースはこちら。

　小野薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：相良暁）は、ヒト型抗ヒトPD-1（programmed cell death-1）モノクローナル抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、2015年4月22日、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（非扁平上皮がんを除く）」に対する効能追加承認申請を行った。　ニボルマブはPD-1とPD-1リガンドの経路を阻害する免疫チェックポイント阻害剤。化学療法治療歴を有する進行期肺扁平上皮がん患者に対する海外第Ⅲ相臨床試験（CheckMate-017）の中間解析において、ドセタキセルと比較して死亡リスクを41％低減させ、全生存期間（OS）の改善を示した。OS中央値はニボルマブ群が9.2ヵ月（95％CI：7.3～13.3）、ドセタキセル群が6.0ヵ月（95％CI：5.1～7.3）であった。　ニボルマブは2014年7月に「根治切除不能な悪性黒色腫」を効能・効果として、日本で製造販売承認された。また、海外でも、2014年12月に米国で「イピリムマブでの治療後、かつ、BRAF V600変異陽性の場合は、BRAF阻害剤での治療後に病勢進行が認められた切除不能または転移性悪性黒色腫」の治療薬として迅速承認され、さらに2015年3月、「プラチナ製剤による化学療法での治療中または治療後に進行・再発が認められた進行期肺扁平上皮がん患者の治療」の適応が追加承認された。小野薬品工業のプレスリリースはこちら。

　現在の進行非小細胞肺がん（NSCLC）の標準治療の全生存期間（OS）中央値は約1年にすぎず、新たな治療薬の開発が切望されている。米国カリフォルニア大学ロサンゼルス校のEdward B Garon氏らは、進行NSCLCに対する免疫チェックポイント阻害薬ペンブロリズマブ（国内未承認）の国際的な第I相試験（KEYNOTE-001試験、Merck社の助成による）を行い、副作用プロファイルは許容範囲内であり、持続性の抗腫瘍活性を発揮することを示した。研究の成果は、米国がん学会（AACR、2015年4月18～22日、フィラデルフィア）で発表され、4月19日号のNEJM誌オンライン版に掲載された。有用性とバイオマーカーを評価する国際的第I相試験　現在の進行NSCLCの標準治療は、プラチナ製剤ベースの化学療法±維持療法後に細胞傷害性化学療法薬による2次治療を施行するアプローチである。一方、近年、プログラム細胞死-1（PD-1）などの免疫チェックポイントを標的とするがん免疫療法の有用性が示され、NSCLCでも持続性の抗腫瘍効果が確認されている。　PD-1は、活性化T細胞表面に発現する抑制性の共刺激受容体で、これに腫瘍細胞表面に発現するリガンド（PD-L1、PD-L2）が結合すると、細胞傷害性T細胞の応答が抑制される。腫瘍は、この経路を利用してT細胞による抗腫瘍活性を回避しているとされる。ペンブロリズマブは、PD-1に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体であり、PD-1とPD-L1、PD-L2の結合を阻害することで、T細胞による腫瘍の認識を回復させ、抗腫瘍効果を発揮するという。　本試験の対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）0/1の局所進行・転移性NSCLCの患者であった。2012年5月～2014年2月までに本薬の投与を1回以上受けた495例が登録され、安全性と有効性に加え、本薬の効果が高い患者を検出するバイオマーカーとしてPD-L1の発現状況の評価が行われた。　被験者は、トレーニング群（182例、既治療171例、未治療11例）またはバリデーション群（313例、既治療223例、未治療90例）に割り付けられ、本薬を3週ごとに2mg/kgまたは10mg/kg、2週ごとに10mg/kgを投与する治療が行われた。　また、腫瘍サンプルを用い、免疫組織化学的解析により細胞膜上のPD-L1が染色された腫瘍の占有率（プロポーション・スコア）を算出した。抗腫瘍効果の評価は9週ごとに中央判定で行った。有害事象Grade 3以上は9.5％、奏効期間が1年以上　患者の背景因子は進行NSCLCに典型的なものであった。フォローアップ期間中央値は10.9ヵ月だった。　治療関連有害事象は70.9％（351例）に発現したが、用量や投与スケジュールによる差は認めなかった。最も頻度の高い有害事象として、疲労（19.4％）、そう痒（10.7％）、食欲減退（10.5％）がみられた。また、Grade 3以上の有害事象は9.5％（47例）に発現した。　炎症性または免疫性の治療関連有害事象として、注射関連反応が3.0％（15例）、甲状腺機能低下症が6.9％（34例）、肺臓炎が3.6％（18例）にみられた。肺臓炎のうち9例（1.8％）がGrade 3以上で、1例が間質性肺疾患で死亡した。　全体の客観的奏効率は19.4％（既治療例：18.0％、未治療例：24.8％）で、病勢安定（SD）は21.8％であり、奏効期間中央値は12.5ヵ月（同：10.4ヵ月、23.3ヵ月）であった。また、無増悪生存期間（PFS）中央値は3.7ヵ月（同：3.0ヵ月、6.0ヵ月）、OS中央値は12.0ヵ月（同：9.3ヵ月、16.2ヵ月）だった。プロポーション・スコア≧50％が有効性の改善と相関　トレーニング群の検討では、腫瘍細胞におけるPD-L1発現細胞の占有率≧50％（プロポーション・スコア≧50％）がカットオフ値に選定された。バリデーション群でプロポーション・スコア≧50％の患者の検討を行ったところ、奏効率は45.2％（既治療例：43.9％、未治療例：50.0％）と良好であった。　全体のプロポーション・スコア≧50％の患者のPFS中央値は6.3ヵ月（既治療例：6.1ヵ月、未治療例12.5ヵ月）であり、OS中央値には未到達であった。また、プロポーション・スコア≧50％の患者に比べ、1～49％、＜1％の患者は、PFS中央値およびOS中央値が短かった。一方、奏効期間中央値はプロポーション・スコアにかかわらず類似しており、≧50％が12.5ヵ月、1～49％が7.2ヵ月、＜1％は未到達だった。　著者は、「ペンブロリズマブは既治療および未治療の進行NSCLCに対し持続的な抗腫瘍活性を有し、安全性も良好で、用量や投与スケジュールの違いによる差はないことが示された。PD-L1検査は実行可能であり、本薬の臨床的有効性が高い患者の同定に有用である」としている。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国・ニューヨーク/CEO：ランベルト・アンドレオッティ）は2015 年4月21日、既治療の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対するニボルマブ（商品名：オプジーボ）の第III相非盲検無作為化試験（CheckMate-057）の結果について、独立データモニタリング委員会がニボルマブ投与群は対照群に対して優れた全生存期間（OS）を示し評価項目を達成したと結論付けたため、試験を早期に終了したと発表した。　CheckMate -057 試験は、治療歴を有する進行・再発性非扁平上皮NSCLCに対してニボルマブとドセタキセルを比較する第III相非盲検無作為化試験。582人の患者をニボルマブ2週間ごと3mg/kg 投与群とドセタキセル3週間ごと75mg/m2投与群に無作為に割り付け、主要評価項目は全生存期間、副次的評価項目は奏効率と無増悪生存期間（PFS）であった。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社プレスリリースはこちら。

テレビの視聴時間が長いと肺がんのリスクが高まる？ >足成より使用 テレビを見るとこんなに弊害があるのかというほど文献は数多くありますが、賢明な読者の皆様はあまりテレビを怖がらないようにしてくださいね。別にテレビが健康に悪いというわけではなく、本稿の趣旨に合った論文を探しているとテレビがたまたま引っかかっただけです。 さて、紹介するのはテレビの視聴時間と肺がんの関連を調べた日本の論文です。 Ukawa S, et al. Prospective cohort study on television viewing time and incidence of lung cancer: findings from the Japan Collaborative Cohort Study. Cancer Causes Control. 2013;24:1547-1553. この論文はテレビの視聴時間が長い成人が肺がんになりやすいかどうかを検証したものです。日本の40歳から79歳の成人において行われた大規模コホート研究です。がんの既往のない5万4,258人（男性2万3,090人、女性3万1,168人）が登録され、中央値で15.6年フォローアップされました。Cox比例ハザードモデルを用いてテレビ視聴時間が肺がん発症に及ぼす影響を調べました。テレビの視聴時間は、アンケートによって「1日2時間未満」、「1日2～4時間」、「1日4時間以上」の3つに分類されました。フォローアップ後、798人の参加者が肺がんと診断されました。驚くべきことに、男性において1日4時間以上のテレビを視聴する参加者は、1日2時間未満の参加者と比較して肺がんを発症するハザード比が1.36（95％信頼区間1.04～1.80）という結果が得られました。テレビ視聴時間の長さは肺がんのリスクだけでなく、大腸がんのリスク（Howard RA, et al. Cancer Causes Control. 2008;19:939-953.）、卵巣がんのリスク（Zhang M, et al. Cancer Causes Control. 2004;15:83-89.）を上昇させる可能性が示唆されています。これは坐位が長時間に及ぶことが原因ではないかと考えられています。ちなみに日本人のテレビ視聴時間は1日平均3～4時間と考えられており、アメリカ人と比較すると1時間程度少ないそうです。インデックスページへ戻る