飲酒量と肺がんリスクとの関連は、喫煙による交絡の可能性があり研究の解釈を複雑にしている。カナダのルーネンフェルト・タネンバウム研究所のGordon Fehringer氏らは、プールされた大規模なサンプルで、生涯非喫煙者のみの解析によって喫煙による潜在的な交絡を最小限に抑え、飲酒量と肺がんリスクとの関連を調査したところ、とくに飲酒量が低～中等度の人では、飲酒量と肺がんに負の相関を認めた。また、この関連はワインと蒸留酒において示され、ビールでは認められなかったという。International journal of cancer誌オンライン版2017年1月24日号に掲載。　著者らは、International Lung Cancer Consortium（ILCCO）とSYNERGY Consortiumにおける、北米・欧州・アジアでの22件の症例対照研究とコホート研究（生涯非喫煙の肺がん患者2,548人と生涯非喫煙者のコントロール9,362人を含む）を調査した。肺がんの組織分類ごとに分析し、またアルコールの種類（ワイン、ビール、蒸留酒）による関連も調査した。　主な結果は以下のとおり。・飲酒量は肺がんリスクと負の相関を示し、軽～中程度の飲酒者では非飲酒者に比べてリスクが低いことが示唆された。　　＞0～ 4.9g/日：OR＝0.80、95％CI：0.70～0.90　　5～ 9.9g/日：OR＝0.82、95％CI：0.69～0.99　　10～19.9g/日：OR＝0.79、95％CI：0.65～0.96・ワインと蒸留酒では負の相関がみられたが、ビールではみられなかった。　なお著者らは、この結果に喫煙による交絡の影響はないが、他の因子による交絡は排除できないとしている。

第35回：健全なるチーム医療は健全なる精神に宿るキーワードmindfulnessuncertaintyチーム医療

　未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）遺伝子転座を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、セリチニブ（商品名：ジカディア）は従来の化学療法に比べ予後を改善することが、フランス・パリ第11大学のJean-Charles Soria氏らが行ったASCEND-4試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年1月23日号に掲載された。ALK遺伝子転座は、NSCLC患者の3～7％にみられるドライバー遺伝子変異で、比較的若年、非喫煙/軽度喫煙歴、肺腺がんの患者に多い。セリチニブは、次世代の選択的経口ALK阻害薬で、血液脳関門を通過するため脳転移への効果も期待できるという。プラチナ製剤ベース化学療法と無作為化試験で比較　ASCEND-4は、ALK遺伝子転座陽性NSCLC患者におけるセリチニブとプラチナ製剤ベースの化学療法の有効性と安全性を比較する非盲検無作為化第III相試験（Novartis Pharmaceuticals社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ALK遺伝子転座を有する未治療の局所進行または転移性のNSCLC（Stage IIIB/IV）で、で、全身状態（WHO PS）が0～2、無症候性または神経学的に安定した脳転移を有する患者とし、術前または術後の全身療法の終了から12ヵ月以上経過後の再発例も可とした。　被験者は、セリチニブ（750mg/日）を経口投与する群またはプラチナ製剤ベースの化学療法を施行する群に無作為に割り付けられた。化学療法は、シスプラチン（75mg/m2）またはカルボプラチン（AUC 5～6）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごとに4サイクル施行後に、ペメトレキセドによる維持療法（500mg/m2、3週ごと）を行った。　主要評価項目は無増悪生存（PFS）とし、判定は、無作為割り付けされたすべての患者（最大の解析対象集団[FAS]）を対象に、独立の評価委員会が盲検下に行った。有効性解析はFASで、安全性解析は1回以上の薬剤の投与を受けた全患者で実施した。　2013年8月19日～2015年5月11日に、日本を含む28ヵ国134施設に376例（FAS）が登録され、セリチニブ群に189例、化学療法群には187例が割り付けられた。セリチニブ群は全例が、化学療法群は175例（シスプラチン：87例、カルボプラチン：88例）が治療を受け、化学療法群の127例（73％）が維持療法を受けた。PFS期間中央値が2倍以上に延長　ベースラインの年齢中央値はセリチニブ群が55.0歳、化学療法群は54.0歳で、女性がそれぞれ54％、61％、アジア人が40％、44％含まれた。また、非喫煙者はそれぞれ57％、65％、腺がんが95％、98％、転移性（Stage IV）が95％、97％、で、脳転移は31％、33％に認められた。　PFS期間中央値は、セリチニブ群が16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.6～27.2）と、化学療法群の8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.55、95％CI：0.42～0.73、p＜0.00001）。担当医判定のPFS期間中央値も、セリチニブ群が有意に優れた（16.8ヵ月 vs.7.2ヵ月、HR：0.49、95％CI：0.37～0.64、p＜0.00001）。　ベースライン時に脳転移のない患者のPFS期間中央値はセリチニブ群が26.3ヵ月、化学療法群は8.3ヵ月（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69）であり、脳転移がみられた患者はそれぞれ10.7ヵ月、6.7ヵ月（HR：0.70、95％CI：0.44～1.12）であった。　全生存（OS）のデータは解析時にはまだ不十分で、OS期間中央値はセリチニブ群が未到達（95％CI：29.3～推定不能）、化学療法群は26.2ヵ月（95％CI：22.8～推定不能）であった（HR：0.73、95％CI：0.50～1.08、p＝0.056）。　全奏効率（72.5％ vs.26.7％）、奏効までの期間中央値（6.1週 vs.13.4週）、奏効期間中央値（23.9ヵ月 vs.11.1ヵ月）、測定可能な頭蓋内病変の奏効率（72.7％ vs.27.3％）、患者報告アウトカム（EORTC QLQ-C30、QLQ-LC13、LCSS、EQ-5D-5L）は、全般にセリチニブ群が良好だった。　最も頻度の高い有害事象は、セリチニブ群が下痢（85％）、悪心（69％）、嘔吐（66％）、ALT上昇（60％）、化学療法群は悪心（55％）、嘔吐（36％）、貧血（35％）であった。Grade 3/4の有害事象は、セリチニブ群ではALT上昇（31％）、γ-GT上昇（29％）、AST上昇（17％）の頻度が高く、化学療法群では好中球減少（11％）、貧血（7％）、嘔吐（6％）、呼吸困難（6％）の順だった。　著者は、「セリチニブは、ALK遺伝子転座陽性NSCLCの1次治療における新たな治療選択肢とみなすことが可能である」と指摘している。

　アレクチニブは第I/II相試験でCNSへの活性を示している。この活性のさらなる評価のため、2つのシングルアーム第II相試験から、ALK陽性非小細胞肺がん（以下、NSCLC）患者への安全性と有効性のプール解析が行われた。　2試験とも、対象はクリゾチニブによる前治療を受けた患者で、アレクチニブ600mg×2/日の投与を受けていた。両試験の主要評価項目は、独立評価委員会によるRESIST ver.1.1に基づいた全奏効率（ORR）。追加の評価項目はCNS全奏効率（CORR）、CNS病勢制御率（CDCR）、CNS奏効期間（CDOR）であった。　136例（全対象患者の60％）の患者がベースライン時にCNS転移を有し、そのうち50例（37％）は測定可能なCNS転移であった。95例（70％）の患者はCNSへの放射線療法歴を有し、そのうち55例はアレクチニブ開始の6ヵ月以上前に放射線療法を完了していた。追跡期間中央値は12.4ヵ月（0.9～19.7ヵ月）である。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時に測定可能なCNS病変があった患者のCORRは64.0％（95%CI：49.2～77.1％) 、CDCRは90.0％（95％CI：78.2～96.7％）、CDORは10.8ヵ月（95％CI：7.6～14.1ヵ月）であった。・CNS病変測定可能かつ/または不能患者のCORRは42.6％（95％CI：34.2～51.4％）、CDCRは85.3％（95 CI：78.2～90.8％）、CDORは11.1ヵ月（95％CI： 10.3ヵ月～評価なし）であった。・放射線治療を受けた患者（95例）のCORRは35.8％（95％CI：26.2～46.3％）、放射線療法を受けていない患者（41例）では58.5％（95％CI：42.1～73.7％）であった。　アレクチニブは、ベースライン時のCNS病変の有無にかかわらず良好な忍容性を示し、クリゾチニブ抵抗性のALK陽性NSCLCに対する全身的な作用に加え、CNS転移に対しても良好な効果を示した。

肺腺がんはタバコと関係ない？ がんの多くは、がんができる前の細胞の性質が影響します。つまり、どの細胞ががんになるのかによって、がんの性質が変わります。 肺がんにも種類があります。そのなかで肺腺がんは「喫煙とは関係がないがん」と言われてきました。しかし、低タールタバコの普及に伴い、肺腺がんが増えています。 腺組織が多く、肺の深いところにできるのが、肺腺がんです。原因としては、タバコの薄い煙の影響が考えられています。※これに対して、扁平上皮が多く、肺の浅いところには扁平上皮がんができます。タバコの濃い煙の影響と考えられています。煙を吸う深さで、がんの深さが異なる ➡ タバコの煙はがんの原因！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.Copyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.

　スイスRoche社は2017年1月9日、FDA（米国食品医薬品局）がアテゾリズマブの生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）と優先審査を受理したことを発表した。対象はシスプラチンによる化学療法の適用がない局所進行または転移性尿路上皮がんで、前治療歴なし（1次治療）、あるいは術前・術後補助化学療法12ヵ月以降で病勢進行した患者。　このアテゾリズマブに関するsBLAの提出はIMvigor210試験を基にしており、FDAは2017年4月30日までに結論を出す予定。　IMvigor210試験は単群の第II相試験で、局所進行または転移性尿路上皮がん患者に対するアテゾリズマブの安全性と効果をBD-L1発現にかかわらず評価している。対象患者はコホート1と2の2つのコホートに登録された。今回の申請の基となったのは、シスプラチン適用のない未治療（1次治療）または術前術後補助化学療法12ヵ月以降で病勢進行した患者を対象としたコホート1。　アテゾリズマブは2016年5月、FDAにより、既治療の進行膀胱がんに対して30年ぶりに認められた。尿路上皮がんは、腎盂、尿管、尿路にみられ、膀胱がんの90％を占めている。■参考Roche社：プレスリリースIMvigor210試験 コホート1（ClinicalTrials.gov）■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A. は2017年1月10日、FDA（米国食品医薬品局）がペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）を受理したことを発表した。この申請は、同社の抗PD-1 抗体ペムブロリズマブと化学療法（ペメトレキセド＋カルボプラチン）の併用を、PDーL1発現の有無にかかわらず（EGFRおよびALK変異のない）転移性・進行の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療とするというもの。　これはペムブロリズマブが他の治療法との併用で承認を目指す初めての申請となる。この申請では、ペムブロリズマブ200mg（固定容量）と、ペメトレキセド500mg/m2＋カルボプラチンAUC5 の3週ごと4サイクルの併用についての迅速承認を求めている。申請の基礎となったKEYNOTE-021 part2 コホートGは、123例のEGFRおよびALK変異のない未治療の非扁平上皮NSCLCで、PDL1発現にかかわらない患者に対して行われた。　ペムブロリズマブは、PD-L1高発現（50％以上）で、EGFRおよびALK変異陰性のNSCLCの1次治療に承認されている。また、PD-L1発現1パーセント以下の場合、EGFRおよびALK変異陰性例では、プラチナを含む化学療法で病勢進行した患者に、EGFRおよびALK変異陽性例では、承認された各治療で病勢進行した患者での適応を有している。（ケアネット　細田 雅之）MERCK（米国）のニュースリリースはこちら関連情報ペムブロリズマブの追加が非小細胞肺がん1次治療の結果を改善：ESMOKEYNOTE-021試験（ClinicalTrials.gov）

第34回：脳転移、せん妄…緩和ケアの話キーワード脳転移せん妄LancetJAMA Intern MedMulvenna P, et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2016; 388: 2004-2014. Agar MR, et al. Efficacy of Oral Risperidone, Haloperidol, or Placebo for Symptoms of Delirium Among Patients in Palliative Care: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2016 Dec 5. [Epub ahead of print]

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：デイヴィド・フレドリクソン、以下、アストラゼネカ）、認定NPO 法人キャンサーネットジャパン（以下、CNJ)、がん情報サイト オンコロ（運営会社：株式会社クリニカル・トライアル、以下、オンコロ）は2016年12月14日、「進行・再発非小細胞肺がん患者への組織採取や遺伝子検査に関する意識調査」の結果を発表した。　EGFR遺伝子変異発現非小細胞肺がんでは、EGFR-TKIが個別化医療を進展させたが、近年はこのEGFR-TKI に対する薬剤耐性が課題として認識されている。そのような中、耐性のおよそ60％に発生する二次変異EGFR T790M 変異にも著効するオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）が2016年に上市された。同剤の処方にあたっては、腫瘍組織を採取（再生検）して、T790M 変異陽性を確認する必要となる。　本調査は、非小細胞肺がん患者が、適切な治療を決定する際に必須となる遺伝子検査をどのようにとらえ、何が受診の障害となっているかを明らかにすることを目的に、肺がん分子標的薬のリーディングカンパニー アストラゼネカ、がん患者へ治験を含む情報を提供するオンコロ、がん医療情報の発信に取り組みアカデミアと患者の連携を支援するCNJの三社が共同で行ったもの。調査結果のポイント・確定診断時に気管支鏡検査または経皮的肺生検を受けた進行・再発非小細胞肺がん患者132例のうち、102例（77.3％）が気管支鏡検査または経皮的肺生検がつらかったと回答。・進行・再発非小細胞肺がん患者167例のうち、遺伝子変異の種類によって効果の異なる薬剤がある場合、157例（94.0％）が遺伝子変異を調べる検査を受けたいと回答。・遺伝子変異の検査方法としては、「受けたい」と回答した157例のうち123例（78.3％）が「血液検査」を選択すると回答。肺がん確定診断時の検査に、つらい思いをした患者は「血液検査」を選択し、つらい思いをしていない患者は「どちらでも問題ない」を選択する傾向があった。・検査方法として「血液検査」／「どちらでも問題ない」と回答した148例の患者のうち、血液検査で遺伝子変異が特定できなかったが、気管支鏡検査（または経皮的肺生検）で遺伝子変異が特定できる可能性がある場合に、血液検査後に「気管支鏡検査（または経皮的肺生検）を受けたい」と回答したのは130例（87.8％）。・確定診断の検査時にてつらい思いをした92例においても、82例（89.2％）が再度そのつらい思いをした検査を受けると回答。　この調査の結果から、たとえ苦痛を伴う検査でも、その結果が最適な治療に結びつくならば、患者はその検査を選択することを示している。また、本調査監修者の北里大学医学部附属新世紀医療開発センター教授/北里大学病院集学的がん診療センター長 佐々木治一郎氏は、医師は独自の判断だけで患者さんの次の治療選択の機会を狭めてはいけない、と述べている。オンコロ（株式会社クリニカル・トライアル）のニュースリリースはこちら

　武田薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、以下「武田薬品」）とARIAD Pharmaceuticals, Inc. （本社：マサチューセッツ州ケンブリッジ、以下「ARIAD社」）は、2017年1月9日（米国時間1月8日）、武田薬品がARIAD社の発行済株式のすべてを1株当たり24.00米ドル（企業価値では総額約52億米ドル）で、現金により取得し、ARIAD社を買収することについて合意したことを発表。本買収は両社の取締役会にて承認されており、競争法上のクリアランス等の手続きを経た後、2017年2月末までに完了する予定。　ARIAD社の買収により、武田薬品は、オンコロジーポートフォリオを拡充する、ターゲットを絞った2つの革新的な治療薬を獲得することになる。臨床試験段階の薬剤であるbrigatinibは、遺伝的要因を有する非小細胞肺がん患者に対してグローバルに使用される、画期的な治療薬になりうるものと期待がかかる。また、慢性骨髄性白血病および特定の急性リンパ性白血病を対象とする治療薬であるIclusigの獲得で、武田薬品の血液がん分野の強固なフランチャイズが拡大する。　Iclusigは上市済みであり、売上伸長の持続が見込まれていることから、ただちに武田薬品の売上収益に貢献する。臨床試験段階の薬剤であるbrigatinibは年間10億米ドルを超える売上を達成できるポテンシャルを有しており、売上収益に長期的に貢献する。brigatinib は2017年の前半に米国にて承認される見込み。また、Iclusigやbrigatinibのみならず、ARIAD社が有する標的キナーゼに関する専門技術は臨床応用に通じるトランスレーショナル・サイエンスと結びついており、さらなる長期的な貢献をもたらすパイプラインを生み出す可能性も期待できるという。武田薬品工業ニュースリリースはこちら

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪府大阪市、代表取締役社長：デイヴィド・フレドリクソン、以下、アストラゼネカ）は、2017年1月5日より、タグリッソ 40mg/80mg（一般名：オシメルチニブメシル酸塩、以下、タグリッソ）のコンパニオン診断薬 コバスEGFR変異検出キットv2.0（ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社）を用いたT790M血漿検査結果の倫理提供（T790M血漿検査結果提供プログラム）を開始すると発表した。　この取り組みは、既存の腫瘍組織採取によるT790M遺伝子変異検査の実施が困難なEGFR-TKI耐性患者の緊急の治療ニーズを支援する倫理的観点から、2016年12月26日に薬事承認されたコバスEGFR変異検出キットv2.0によるT790M血漿検査が保険適用されるまでの期間、タグリッソが納入または採用されている医療施設に限定して、アストラゼネカがT790M血漿検査結果を無償提供するもの。　タグリッソは、治療開始前に十分な経験を有する病理医または検査施設において、患者のEGFR T790M変異陽性を確認する必要がある。検査にはコンパニオン診断薬 コバスEGFR変異検出キットv2.0、以下、T790M検査が用いられるが、現在本邦での保険適用は組織検体による検査のみである。そのため、再生検による腫瘍組織採取の侵襲性から組織採取が困難な場合があり、EGFR-TKI耐性獲得患者のおよそ40％が、T790M組織検査を受けられず、治療機会を逸してしまう可能性があるという。プログラム実施概要　名　称：T790M血漿検査結果提供プログラム　開始日：2017年1月5日　終了日：コバスEGFR変異検出キットv2.0を用いたT790M血漿検査の保険適用日前日　　　（予測困難な諸般の事情により、やむを得ず本プログラムを中止することがある）　対象施設：以下のいずれかの要件を満たす施設　　1. タグリッソが納入されている施設　　2. タグリッソが薬事審議会等の院内規定に基づいて正式採用　　　または仮採用（臨時採用等含む）されている施設　対象患者 ：以下のすべての要件を満たす患者　　1. EGFR-TKIに抵抗性の手術不能又は再発非小細胞肺がん患者　　2. 腫瘍組織の採取（再生検）が困難なため、T790M組織検査を実施できない患者　　3. T790M血漿検査を用いた臨床研究等により、検査費用が負担されていない患者アストラゼネカ株式会社プレスリリースはこちら

　EGFR-TKIはEGFR活性変異陽性非小細胞肺がん（以下、NSCLC）の1次治療薬である。しかし、初期の効果にもかかわらず、1～2年で耐性が発現し病勢進行にいたる。その耐性の60％を占める新たな変異は790Mをも標的とする第3世代EGFR-TKIオシメルチニブが本邦でも登場した。この新たなTKIの適正な使用には再生検などによるT790Mの特定が必要である。本邦の再生検では、経気管支組織による採取が一般的だが、腫瘍病巣へ到達の困難さや、侵襲性などにより、その成功率は制限される。　この研究は、本邦における進行・転移NSCLCにおける再生検の状況および成功率の調査を目的として、九州がんセンター 野崎要氏らにより行われた、本邦28施設による多施設後ろ向き観察試験である。再生検の結果・患者の年齢中央値は63歳、395例の再生検例が評価された。・再生検の成功率は79.5％であった。・経皮的生検の成功率は88.5％、経気管支生検の成功率は73.9％であった。・転移巣での成功率は85.1％で、他の部位より優れていた。・採取部位は原発巣55.7％、転移巣30.6％、所属リンパ節12.7％であった。・採取方法は経気管支組織生検が最も多く、62％を占めた。・再生検に関連した合併症は5.8％でみられ、もっとも多かった事象は気胸であった。初回生検と再生検の差異・採取部位は初回生検と再生検の間で差がみられ、転移巣が初回生検の9.1％から再生検で30.6％へ、区域リンパ節が7.1％から前出の12.7％へと比率が高まった。・採取方法についても初回生検と再生検で差がみられ、外科的切除が初回生検の1.8%から再生検で7.8％へ、経皮的組織生検が7.6％から29.1％に増加した。再生検でのT790Mの発現状況・再生検でのT790M変異は約半数に確認された。・T790Mの誘導を初期EGFR変異で層別化すると、Del19変異患者の55.6％、L858R変異患者の43.0％で起こった。・T790Mの誘導を初期治療のEGFR-TKI別で層別化すると、ゲフィチニブ単独例では52.8％、エルロチニブ単独では48.0％、と両剤で有意な差はみられなかった。一方、例数が少ないもののアファチニブ単独では20.0％であった。　オシメルチニブの登場で、再生検に注目が集まっている。今回の試験から得られた知見は、第3世代EGFR-TKIの臨床使用に際し、重要な情報となるであろう。

　第57回日本肺癌学会プレナリーセッションにて、EGFR-TKI耐性非小細胞肺がん（以下、NSCLC）に対する第3世代EGFR-TKIオシメルチニブの第III相試験AURA3について、第17回世界肺癌学会議（WCLC）で発表された主要結果とともに日本人サブ解析の結果を、愛知がんセンターの樋田豊明氏が発表した。　AURA3試験は、1次治療のEGFR-TKIで進行したT790M変異陽性のNSCLCに対し、オシメルチニブとプラチナベース化学療法とを比較した無作為化比較試験。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）である。　全体集団のPFSは、オシメルチニブ群10.1ヵ月、化学療法群4.4ヵ月（HR：0.30、p＜0.001）と、オシメルチニブ群で有意に延長した。日本人集団においては、オシメルチニブ群で12.5ヵ月（95％CI：6.9～NC）、化学療法群では4.3ヵ月（95％CI：4.0～6.7）と、全体集団と同じくオシメルチニブ群で延長した（HR：0.27、95％CI：0.13～0.56）。オシメルチニブは、中枢神経系においても効果を発揮することが示されている。当試験での脳転移例におけるPFSは、オシメルチニブ群8.5ヵ月、化学療法群4.2ヵ月（HR：0.32、95％CI：0.21～0.49）と、オシメルチニブ群で優れていた。ちなみに、脳転移のない例においては、オシメルチニブ群10.8ヵ月、化学療法群5.6ヵ月であった（HR：0.40、95%CI：0.29～0.55）。　Garde3以上の有害事象の発現率は、全体集団ではオシメルチニブ群で23％、化学療法群で47％であった。日本人集団ではオシメルチニブ群32％、化学療法群68％、と全集団と同様にオシメルチニブ群で少なかった。その中で、オシメルチニブ群の間質性肺疾患の発現は、全体集団では10例（Grade3以上は1例）、日本人集団では3例（Grade3以上は0）であった。　ディスカッサントである和歌山県立医科大学の山本信之氏は以下のように論述した。　今回のAURA3の日本人サブ解析の結果は、有効性についても有害事象についても、第II相試験の結果を踏襲するものである。オシメルチニブはT790M変異陽性NSCLCに対する標準治療として確立されたといえる。さらに、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療としての効果も期待される。このセッテイングにおいても、早期臨床試験で良好な結果が示されており、今後発表される第III相試験でも同様の良好な結果が示される可能性がある。しかし、耐性評価のための再生検については問題が残る。現状、T790Mは組織生検で評価するが、組織からのサンプル採取は容易ではない。自施設の経験では、4例に1例は複数回の生検を行っており、他科に組織採取を依頼せざるを得ない症例も少なくない。PDからオシメルチニブ投与の開始までの時間もかかる。リキッドバイオプシーの早期保険償還を期待したいと、同氏は述べた。参考AURA3試験（ClinicalTrials.gov）関連ニュース記事【ジャーナル四天王】オシメルチニブ、T790M変異陽性NSCLCのPFSを有意に延長／NEJMオシメルチニブ、T790M変異陽性NSCLCのPFSを6ヵ月延長：AURA3 試験T790M変異陽性NSCLCに対するオシメルチニブの有効性：AURA2試験

第33回：論評が変わった免疫チェックポイント阻害薬Johnson DB, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2016; 375: 1749-1755.

　第57回日本肺癌学会のプレナリーセッションにて、プラチナ既治療非小細胞肺がん（以下、NSCLC）に対するS-1とドセタキセルの第III相無作為化比較試験EAST-LC（East Asia S1 Trial Lung Cancer）の主要な結果について、日本人のサブ解析を交え仙台厚生病院の菅原俊一氏が発表した。　ドセタキセルは、進行NSCLCの2次治療以降の標準化学療法の1つと位置付けられている。一方、S-1は既治療のNSCLCに対する有効性・安全性が報告されている。当試験は、進行NSCLCの既治療患者における、S-1 のドセタキセルに対する非劣性を検討する試験であり、日本の7施設および中国、台湾、香港、シンガポールの東アジア5ヵ国で行われた。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS ）など。ドセタキセルは60mg/m2（海外では承認用量75mg/m2）を3週ごと、S-1は80～120mg/日を6週ごとに（4週投与、2週休薬）投与された。　両群で期待される生存期間中央値を12ヵ月、非劣性マージンのハザード比を1.2とした。対象は、ステージIIIBおよびIVの成人NSCLC。前治療歴が2レジメン以内で、少なくとも1つのプラチナベースの治療が行われている症例（EDFR- TKIを用いた場合は3レジメンまで許容）。1,154例が登録され、無作為にドセタキセル、S-1に1対1（ともに577例）に割り付けられた。　結果、OS中央値はドセタキセル群12.52ヵ月、S-1群12.75ヵ月であり、S-1の非劣性基準1.2を満たした（HR：0.945、95％CI：8.33～1.073）。日本人集団では、ドセタキセル群12.63ヵ月、S-1群13.37ヵ月（HR：0.922、95％CI：0.789～1.079）と同様の結果であった。また、QOLについては、全体集団および日本人集団ともにS-1 群で有意に良好であった。　有害事象は、血液毒性についてはドセタキセル群で白血球減少、好中球減少、発熱性好中球減少症など、S-1群で血小板減少が多く認められた。非血液毒性については、ドセタキセル群で四肢浮腫、末梢性ニューロパチー、脱毛が高頻度に認められ、S-1群では口腔粘膜炎、嘔吐、食欲不振、下痢などの消化器症状が多く認められた。これらは全体集団、日本人集団とも同様の傾向であった。

　「免疫チェックポイント阻害薬」の登場以降、がん治療における免疫療法には大きな関心が集まっている。　長年、がん免疫療法分野の研究に携わってきた慶應義塾大学医学部　先端医療科学研究所 教授の河上 裕氏は、医療課題から複合免疫療法まで免疫療法を取り巻く概況について講演した。　当月開催のプレスセミナー「免疫チェックポイント阻害薬の基礎と今後の展望」（主催：アストラゼネカ株式会社　2016年12月13日都内開催）より内容を抜粋して紹介する。求められる、使い方の工夫　免疫チェックポイント阻害薬（以下、免疫CP阻害薬）の登場以降、「がん免疫療法」には注目が集まっている。　ヒトの体には免疫機構が備わっているが、遺伝子異常を持つがん細胞には免疫防御をくぐり抜ける「がん免疫逃避機構」がある。この抗腫瘍免疫にブレーキをかける経路が、免疫チェックポイントと呼ばれるCTLA4経路や PD-1/PD-L1経路である。そして、このブレーキを解除するのが、免疫CP阻害薬である。　治療奏効率の高さで注目を集める免疫CP阻害薬だが、医療経済的課題から議論は続いている。河上氏は「使い方の工夫が必要」と述べる。使用時期、使用症例の選択は？　使い方で問題となるのが「使用時期」だ。河上氏は、「悪性黒色腫や肺がんは未治療例への奏効率が高く、最初に使うことで治療成績が上がる可能性がある」という。しかし、無駄な治療は前述の医療経済的課題につながる。　そこで「使用症例」の選択が重要となる。臨床で唯一使用されているバイオマーカーは「PD-L1」のみだが、今後臨床応用が期待されているバイオマーカーには以下がある。・CD8+T細胞の腫瘍湿潤度・DNA突然変異数、DNA修復関連遺伝子の不良（MMR、POLE、BRCA1/2など）・腫瘍組織の遺伝子発現解析（IFN signature,CTL signature）・治療後のTCRレパートリー解析　これらマーカーのさらなる開発、精度向上が期待されている。　このほか、効きが悪いがん種も明らかになりつつある。「膵がん」「大腸がん」「多発性骨髄腫」「前立腺がん」などは効きが悪い可能性が高い。そこで「効きが悪い症例をどこまで効く状態に変えられるか？」というアプローチにも注目が集まっている。それが「複合免疫療法」である。複合免疫療法で、効きが悪い症例を効く状態に　現在、「複合免疫療法」を検討した臨床試験は複数進行中だ。同じ免疫制御系の組み合わせとして注目されるのが、「抗PD-1 抗体+抗CTLA４抗体」の併用。2剤の併用は単剤治療に比べ奏効率を増加させたと報告されており、補完的作用が期待される。　そのほか、化学療法剤や分子標的治療薬と免疫CP阻害薬とを組み合わせた複合免疫療法の検討も進行中だ。抗腫瘍免疫ネットワークを総合的に制御する「複合免疫療法」の開発に期待がかかる。新しい時代を迎えたがん免疫療法　がん免疫療法はすでに標準がん治療の仲間入りをした。今後、新技術の開発によりがん免疫病態の解明も進むだろう。しかし、米国で1,000以上の臨床試験が進行している一方、日本での臨床試験実施数はまだまだ不足している。　河上氏は「今後は日本でも産学官連携がいっそう重要となる。日本で実施する臨床試験により、免疫病態の解析が進むことを期待したい。」と述べ、講演を締めくくった。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は12月7日、治療歴を有する小細胞肺がん（SCLC）患者を対象に、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）単剤療法およびニボルマブとイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法を評価した第I/II相非盲検 CheckMate-032試験におけるコホートの最新結果を発表した。　追加の追跡調査において、確定奏効率（主要評価項目）は、ニボルマブ・イピリムマブ併用群で25％（95％CI：15～37）、ニボルマブ単剤群で11％（95％CI：6～19）であった。奏効は、プラチナ製剤感受性および治療歴にかかわらず認められた。併用群では、患者3例が完全奏効を達成した。推定2年生存率は、ニボルマブ・イピリムマブ併用群で30％、ニボルマブ単剤群では17％であった。この解析において、新たな安全性シグナルは認められなかった。Grade3/4の治療に関連する投与中止率は、ニボルマブ・イピリムマブ併用群で10％、ニボルマブ単剤群で4％であった。これらの結果は、ウィーンで開催された第17回世界肺癌学会議で発表された。 　CheckMate-032試験は、進行期または転移性固形がんを対象に、ニボルマブ単剤療法またはニボルマブとイピリムマブの併用療法の安全性と有効性を異なる用量および投与スケジュールで評価した進行中の第I/II相非盲検臨床試験。本試験では、PD-L1発現および非発現患者の両方を組み入れた。主要評価項目は、RECIST 1.1基準に基づく治験担当医師の判定による確定奏効率（ORR）。副次的評価項目は、安全性、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）および奏効期間（DOR）であった。　CheckMate-032試験の小細胞肺がん（SCLC）コホートには、プラチナ製剤による化学療法の1次治療を含め、1種類以上の治療歴を有する進行性の患者217例が組み入れられた。この解析において、患者はニボルマブ3mg/kgを2週間ごとに、またはニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kgを3週間ごとに4サイクル静脈内投与され、その後ニボルマブ3mg/kgが2週間ごとに投与された。すべての患者は、病勢進行または忍容できない毒性が認められるまで投与を継続した。ニボルマブ・イピリムマブ併用群では中央値21ヵ月、ニボルマブ単剤群で15.7ヵ月追跡調査された。ベースライン時に患者の73％がPD-L1 発現について評価可能であり、そのうち17％において、PD-L1発現レベルが1％以上であった。生存率および奏効率に関して報告されたデータに加え、ニボルマブ・イピリムマブ併用群21例、 ニボルマブ単剤群11例において、確定部分奏効で有効性が認められた。確定された病勢安定は、両群で同様であった（併用療法群25例、単剤療法群24例）。DORの中央値は、併用療法群で11.7ヵ月（95％信頼区間：4.0、NR）、単剤療法群では未達であった。併用療法群と単剤療法群では、それぞれ33％（15 例中5例）と27％（11例中3例）で、投与開始から18 ヵ月以上奏効が継続していた。　単剤療法群および併用療法群において、患者の10％以上で報告されたGrade3/4 の治療関連有害事象（AE）は、それぞれ疲労（1％ vs.0％）、そう痒症（0％ vs.2％）、下痢 （0％ vs.5％）、悪心（0％ vs.2％）、発疹（0％ vs.5％）、甲状腺機能低下症（0％ vs.2％）、斑状丘疹状皮疹（0% vs.3%）およびリパーゼ上昇（0％ vs.8％）であった。Grade3/4の治療関連AEによる投与中止は、ニボルマブ単剤療法群の4％、併用療法群の10％で発生した。治療関連の新たな死亡は認められなかった。ブリストル・マイヤーズ（米国）プレスリリースはこちら

　扁平上皮・非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-L1抗体atezolizumabは、PD-L1蛋白質の発現状況にかかわらず、ドセタキセルに比べ全生存期間を有意に延長することが示された。安全性プロファイルも良好だった。ドイツLungenfachklinik Immenhausen病院のAchim Rittmeyer氏らが行った、第III相国際多施設共同無作為化非盲検試験「OAK」の結果で、Lancet誌オンライン版2016年12月12日号で発表した。OAKは、PD-L1をターゲットとした治療の初となる第III相無作為化試験だという。プラチナ製剤ベース化学療法実施後のStageIIIB・IVのNSCLCを対象に試験 　研究グループは2014年3月11日～2015年4月29日にかけて、31ヵ国、194の大学または地域のがん治療センターを通じ、扁平上皮・非扁平上皮NSCLCの18歳以上の患者で、固形がんの治療効果判定のためのガイドラインにより測定可能で、米国東海岸がん臨床試験グループ（ECOG）による全身状態の評価尺度が0～1の1,225例を対象に試験を行った。被験者は、プラチナ製剤ベースの化学療法を1～2回受けており、StageIIIBまたはIVのNSCLCだった。自己免疫性疾患やドセタキセル、CD137作動薬、抗CTLA4、PD-L1・PD-1パスウェイを標的とした治療をすでに受けていた人については、被験者から除外した。　同グループは被験者を無作為に2群に分け、atezolizumab 1,200mgまたはドセタキセル75mg/m2を3週ごとに静脈投与した。　主要評価項目は2つで、intent-to-treat解析による全生存期間と、PD-L1発現で分類したサブグループ（TC1/2/3またはIC1/2/3）の全生存期間だった。主要有効性解析は、1,225例中、最初の850例（atezolizumab群、ドセタキセル群ともに425例）を対象に行った。生存期間中央値、atezolizumab群で約4ヵ月延長　その結果、ITTおよびサブグループによる解析ともに、全生存期間（OS）はatezolizumab群でドセタキセル群に比べ有意に延長した。ITT解析では、atezolizumab群のOS中央値は13.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.8～15.7）に対し、ドセタキセル群は9.6ヵ月（8.6～11.2）だった（ハザード比[HR]：0.73、95％CI：0.62～0.87、p＝0.0003）。　PD-L1発現が1％以上の腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞に認められたサブグループ（TC1/2/3またはIC1/2/3）でもOS中央値は、atezolizumab群（241例）15.7ヵ月（95％CI：12.6～18.0）、ドセタキセル群（222例）10.3ヵ月（8.8～12.0）と有意差が認められた（HR：0.74、95％CI：0.58～0.93、p＝0.0102）。また、PD-L1発現が1％未満のサブグループ（TC0またはIC0）でも、OS中央値はそれぞれ12.6ヵ月、8.9ヵ月と、atezolizumab群で有意に延長した（HR：0.75、95％CI：0.59～0.96）。　生存期間の延長効果については、扁平上皮または非扁平上皮のNSCLCで同等だった。　なお、Grade3または4の治療に関連した有害事象の発生率は、ドセタキセル群43％に対してatezolizumab群は15％と少なかった。

　MSD株式会社（本社：東京都千代田区、社長：ヤニー・ウェストハイゼン、以下MSD）は2016年12月19日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ点滴静注20mgおよび100mg[遺伝子組換え]）について、PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんに対する効能・効果を追加する一部変更承認を取得したことを発表。ペムブロリズマブは、PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん患者に対する1次および2次の両治療に使用できる抗PD-1抗体となる。　PD-L1の発現状況を検査するため、ペムブロリズマブのコンパニオン診断薬としてアジレント・テクノロジー株式会社のPD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM「ダコ」が2016年11月25日に日本で承認を取得している。　ペムブロリズマブは、国内において、2016年9月28日に根治切除不能な悪性黒色腫に対する効能・効果について承認を取得。これに先立ち、2015年10月27日には、治癒切除不能な進行・再発の胃がんに対する効能・効果について、厚生労働省から『先駆け審査指定制度』施行後初めての対象品目の1つに指定されている。また、膀胱がん、乳がん、胃がん、頭頸部がん、肝がん、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、食道がん、腎細胞がん、大腸がん、卵巣がん、前立腺がんなどを対象とした後期臨床試験が進行中である。キイトルーダ薬価収載前の薬剤提供　MSDは、治療選択肢が限られているPD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんのうち、1次治療におけるPD-L1高発現の患者の緊急の要望にできるだけ早く応えるため、薬価基準収載までの期間に限りキイトルーダを無償で提供する。薬剤提供は、非小細胞肺がんに対する本剤開発治験実施施設のうち、同剤の実薬投与経験があり、かつ薬剤提供を希望し、MSD社が実施する市販直後調査・全例調査や適正使用推進など各種安全対策に協力することに合意した施設に限定して実施される。なお、本剤提供は承認取得日以降、準備が整った時点で開始し薬価収載日に終了となる。薬価収載前の薬剤提供に関する問い合わせ先・医療従事者　MSDカスタマーサポートセンター（抗がん剤専用）　0120-024-905　受付時間：9：00～17：30（土日祝日・MSD社休日を除く）・患者とその家族　　MSDカスタマーサポートセンター　0120-024-964　受付時間：9：00～17：30（土日祝日・MSD社休日を除く）

　Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は2016 年12 月7 日、PD-L1 高発現（PDL1発現陽性細胞の割合が50％以上：TPS≧50％）の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に抗PD-1 抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）と、現在の標準療法であるプラチナ製剤による化学療法を比較した第III相試験KEYNOTE-024の探索的解析で示された健康関連QOL（health-related quality of life: HR QOL）のデータを発表。　本データは、ウィーンで開催された第17回世界肺癌会議（WCLC）のプレナリーセッションで 、Johns Hopkins Kimmel Cancer Center のJulie Brahmer 氏により発表された。（アブストラクト#PL04a.01） 　KEYNOTE-024試験は、転移性非小細胞肺がん患者の1次治療としての、ペムブロリズマブの単独療法と標準治療のプラチナ併用化学療法を比較する無作為化第 III相検証試験。進行性病変に対する全身化学療法歴がなく、EGFR遺伝子変異またはALK転座が認められず、PD-L1高発現（TPS≧50％）の患者305例を対象として行われた。主要評価項目は無増悪生存期間で、主な副次評価項目は全生存期間、全奏効率および安全性であった。探索的アウトカムは奏効期間および患者報告アウトカムであった。　WCLCで発表された健康関連QOLデータは、全般的健康状態（身体、感情、知覚、社会機能のほか倦怠感、痛みなど）（QLQ-C30）および悪化時間（咳、胸痛、脱毛、呼吸困難などの症状）（QLQ-LC13）を評価する、欧州がん治療研究機構（EORTC）の2つの主なQOLに関するアンケート調査によるベースライン時から15週時の変化に基づくものであった。　すべての治療群で、患者報告アウトカムのコンプライアンスはベースライン時で90％以上、15週時において約80％であった。このデータでは、化学療法群と比較してペムブロリズマブ群で顕著なQOLおよび症状の改善または維持が認められた（少なくとも1つのアンケートに回答した299例の患者に基づく）。とくに、ベースライン時から15週時の全般的健康状態の変化（最小二乗の差、数値が高いほうで改善が大きい）は、化学療法群で－0.9（95％CI：－4.8～－3.0）であったのに対し、ペムブロリズマブ群では6.9（95％CI：3.3～10.6）であった。特定の機能や症状に基づく解析では、化学療法群よりペムブロリズマブ群でより多くの患者から、全般的健康状態やQOL、倦怠感、痛みの改善が報告された。ペムブロリズマブ群では化学療法群より悪化が認められた患者の割合が低く（それぞれ30.5％、39.2％）、悪化までの時間もペムブロリズマブ群の方が遅い結果となった（ハザード比：0.66、95％CI：0.44～0.97、p＝0.029）。MERCK（米国）のニュースリリースはこちら