自己免疫疾患を有するがん患者では、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の投与によって免疫関連有害事象（irAE）が発現する割合は高いものの、これらは軽度で管理可能であり、がんへの反応性には影響がなかったことを、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのMaria A. Lopez-Olivo氏らが明らかにした。European Journal of Cancer誌2024年8月号掲載の報告。　自己免疫疾患を有するがん患者は、ICIのランダム化比較試験から除外されていることが多い。そこで研究グループは、自己免疫疾患の既往があり、ICIを投与されたがん患者を含む観察試験と非対照試験のシステマティックレビューおよびメタ解析を実施し、新規イベントや自己免疫疾患の再燃を含むirAEの発現率、irAEによる入院・死亡などを調査した。　研究グループは、5つの電子データベースを2023年11月まで検索した。研究の選択、データ収集、質の評価は2人の研究者によって独立して行われた。　主な結果は以下のとおり。・解析には、95件の研究から、がんおよび自己免疫疾患の既往を有する2万3,897例が組み込まれた。がん種で多かったのは肺がん（30.7％）、皮膚がん（15.7％）であった。・自己免疫疾患のある患者は、自己免疫疾患のない患者と比較して、irAEの発現率が高かった（相対リスク：1.3、95％信頼区間[CI]：1.0～1.6）。・すべてのirAEの統合発現率（自己免疫疾患の再燃または新規イベント）は61％（95％CI：54～68）で、自己免疫疾患の再燃は36％（95％CI：30～43）、新規のirAE発現は23％（95％CI：16～30）であった。・自己免疫疾患が再燃した患者の半数はGrade3未満であり、乾癬/乾癬性関節炎（39％）、炎症性腸疾患（37％）、関節リウマチ（36％）の患者で多かった。・irAEが発現した患者の32％は入院を必要とし、irAEの治療として72％にコルチコステロイドが用いられた。irAEによる死亡率は0.07％であった。・自己免疫疾患のある患者とない患者の間で、ICIに対するがんの反応性に統計的な有意差は認められなかった。　研究グループは「これらの結果から、ICIは自己免疫疾患を有するがん患者にも使用可能であることが示唆されるが、患者の3分の1以上が自己免疫疾患の再燃を経験したり、入院を必要としたりするため、注意深いモニタリングが必要である。これらの知見は、がん専門医がモニタリングと管理の戦略を改善し、ICI治療の利点を最大化しつつリスクを最小化するための重要な基盤となるものである」とまとめた。

第165回：肺がん、アレクチニブの術後療法とオシメルチニブのCRT地固め療法を考える

　がんと肥満を併存している患者は正常体重の患者に比べて予後が不良であるとされているが、一部のデータでは体格指数（BMI）が高い場合のほうが、治療後の全生存率がより良好であるとの報告もあり、これは「肥満パラドックス」とされている。大阪公立大学・井原 康貴氏らは、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、BMIが免疫療法または化学療法後の全生存率（OS率）に関連するかを調査した。JAMA Network Open誌2024年8月1日号掲載の報告。　研究チームは2015年12月1日～2023年1月31日、日本の急性期病院のレセプトデータを用いた後ろ向きコホート研究を実施した。参加者は新規診断を受けた成人の進行NSCLC患者であり、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療または従来の化学療法を受けた。分子標的薬（TKI）治療や化学放射線療法を受けた患者は除外された。主要評価項目はOS率、解析は初回治療後3年の追跡期間を対象とした。BMI 18.5未満を低体重、18.5～24.9を標準体重、25.0～29.9を過体重、30以上を肥満と定義した。　主な結果は以下のとおり。・計3万1,257例が同定された。うち1万2,816例（平均年齢：70.2［SD 9.1］歳、男性1万287例［80.3％］、平均BMI：21.9［SD 3.5］）がICI治療、1万8,441例（70.2［8.9］歳、男性1万4,139例［76.7％］、平均BMI：22.1［3.5］）が化学療法を受けた。・初回治療から3年以内に死亡した患者の割合は、ICI治療群は28.0％（3,586/1万2,816例）、化学療法群は35.9％（6,627/1万8,441例）と化学療法群のほうが高かった。・BMIが28未満では、ICI治療群は化学療法群と比較して死亡のハザードが有意に低かった（BMI 24のハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.75～0.87）。しかし、BMI 28以上の患者ではこの関連は認められなかった（BMI 28のHR：0.90、95％CI：0.81～1.00）。・ICI治療群では、BMIが15～24まではBMIの増加につれて死亡率が減少したが、24を超えるとリスクは増加し、BMIと死亡率のあいだにU字型の関連が認められた。・一方で、全体としては、低体重と比較して、過体重または肥満のほうが死亡リスクは低かった。　著者らは、「本研究の結果として、過体重または肥満の患者においては、ICI治療は化学療法と比較して生存率の改善と関連していなかった。本研究の結果は、過体重または肥満の患者において、ICI治療が最適な初回療法ではない可能性を示唆している。そのような患者では従来の化学療法の使用も考慮すべきである」としている。

　診療科横断的な治療アプローチの好例として、腫瘍循環器学が挙げられる。がん治療には、治療を遂行する腫瘍医、がん治療による心不全などの副作用に対応する他科の医師、この両者の連携が欠かせない。しかし、両者の“がん患者を救う”という目的は同じであっても、患者の予後を考えた際にどこまで対応するのが適切であるか、については意見が分かれるところである。実際に、がん患者の予後に対する両者の意識を明らかにした報告はなく、がん患者に対し“インターベンション治療などの積極的治療をどこまで行うべきなのか”、“どのタイミングで相談し合うか”などについて、現場ではお互いに頭を悩ませている可能性がある。　そこで、志賀 太郎氏（がん研有明病院 腫瘍循環器・循環器内科/総合診療部長）が「JOCS創設7年目の今、腫瘍医、循環器医、それぞれの意識は～インターネットを用いた『余命期間と侵襲的循環器治療』に対するアンケート調査結果～」と題し、8月4、5日に開催された第7回日本腫瘍循環器学会学術集会にて、腫瘍医と循環器医の連携意識の差や今後の課題について報告した。　本講演内で触れているアンケートは志賀氏を筆頭に大倉 裕二氏（新潟県立がんセンター新潟病院腫瘍循環器科）、草場 仁志氏（浜の町病院腫瘍内科 部長）、向井 幹夫氏（大阪がん循環器病予防センター総合健診/循環器病検診部 部長）が設問を作成し、CareNet.com会員医師1,000人（循環器医：500人、腫瘍医＊：500人）を対象として、2023年11月2～15日にインターネット調査したもの。＊呼吸器、消化器、乳腺外科、血液内科、腫瘍科に属する医師「腫瘍循環器的治療の介入時、患者予後（余命）を意識する場面」に関するアンケート＜腫瘍医向け＞Q1：進行がん患者に対し、侵襲的な循環器治療を希望するか？Q2：がんによる予後がどれくらいだとがん患者の循環器的介入を依頼するか？Q3：カテーテル治療などの侵襲的治療を循環器医に依頼する上で重視していることは何か？＜循環器医向け＞Q1：進行がん患者に対する侵襲的な循環器治療の相談を受けた際、戸惑ったことはあるか？Q2：がんによる予後がどのくらいだとがん患者に対する侵襲を伴う循環器的介入に積極的か？Q3：カテーテル治療などの侵襲的治療を行う上で重視していることは何か？＜共通質問＞Q4：コンサルテーションをする上で注意していることは何か？　アンケート回答の結果は以下のとおり。・アンケート回答者の年齢別割合は、循環器医（30代：34％、40代：29％、50代：24％、60代：13％）、腫瘍医（30代：30％、40代：29％、50代：26％、60代：14％）で、共に30代が最も多かった。・腫瘍医の診療科別割合は、消化器科：49％、呼吸器科：21％、乳腺外科：20％、血液内科：8％、腫瘍科：2％であり、呼吸器科は40代、乳腺外科は50代の回答者が多い傾向であった。・進行がん患者への侵襲的循環器治療について、腫瘍医の33%が希望すると回答し、こうした侵襲的治療の依頼に循環器医の83%が戸惑った経験があると回答した。・がんによる予後（余命）期間と侵襲的循環器治療の介入について、腫瘍医は「半年から1年未満の期間があれば治療介入を依頼する」と回答した医師が、循環器医は「1～3年未満の期間があれば治療介入する」と回答した医師が最も多かった。・侵襲的循環器治療を行う上で重視することは、腫瘍医、循環器医いずれにおいても「患者/家族の希望」「がんによる予後（余命）」という回答が多く、一方で「ガイドライン」を重視するという回答は最も少なかった。・腫瘍循環器領域を問わず、コンサルテーションをするうえで最も注意している点については「医師同志のコミュニケーション方法（対面、電話、カルテ内）」と回答した医師がいずれにおいても最も多かった。また、腫瘍医は「専門家の意向を尊重する」という回答が上位であった。　この結果を踏まえ、同氏は「余命期間と侵襲的循環器治療に対する腫瘍医と循環器医の意識に違いがあり、腫瘍医は半年以上の予後が期待される場合に侵襲的な循環器治療介入を考慮（依頼）する傾向にあることが明らかになった。こうした違いを理解しつつ連携を深めていくことが肝要」とし、「この差を埋めていく必要性があるのかは不明であるが、このような差があることを伝えていくことにも力を入れていきたい」としている。

　抗HER2抗体薬物複合体トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は、前治療歴があり代替の治療手段のない切除不能または転移を有するHER2陽性（IHC 3+）固形がんについて、米国食品医薬品局（FDA）より2024年4月に迅速承認を取得している1）。本承認は、組織検体をもとにHER2陽性（IHC 3+）が認められた患者での有効性が評価されており、リキッドバイオプシー検体でも同様の結果が得られるかは、明らかになっていなかった。そこで、血中遊離DNA（cfDNA）でERBB2（HER2）遺伝子増幅が検出された切除不能固形がん患者を対象に、医師主導治験として、国内多施設共同第II相単群試験「HERALD/EPOC1806試験」が実施された。その結果、対象患者は前治療ライン数中央値3であったが、奏効率（ORR）は56.5％と高率であった。本研究結果は、八木澤 允貴氏（いまいホームケアクリニック）らによって、Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2024年8月1日号で報告された。　本研究は、進行消化器がん患者のリキッドバイオプシー研究「GOZILA Study」2）のスクリーニング対象患者について、cfDNAを用いてHER2遺伝子増幅がみられる患者を抽出した。cfDNAの解析にはGuardant360を用いた。なお、免疫染色によるHER2発現の評価は不要とした。cfDNAでHER2遺伝子増幅がみられた患者に対し、T-DXd（3週ごと、5.4mg/kg）を病勢増悪または許容できない毒性が認められるまで投与した。主要評価項目は、治験担当医師評価に基づくORRとした。副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DOR）などとした。　主な結果は以下のとおり。・cfDNA検査を実施した4,734例中252例にHER2遺伝子増幅がみられた。そのうち、16がん種の62例が対象となった。前治療ライン数中央値は3であった。・13がん種で奏効が認められ、治験担当医師評価に基づくORRは56.5％（35/62例）であった。内訳は以下のとおり。　食道がん50.0％（6/12例）　大腸がん50.0％（5/10例）　唾液腺がん100％（7/7例）　子宮体がん83.3％（5/6例）　子宮頸がん40.0％（2/5例）　胆道がん25.0％（1/4例）　膵がん0％（0/4例）　卵巣がん100％（2/2例）　小腸がん100％（2/2例）　尿路上皮がん50.0％（1/2例）　胃がん（組織検体のHER2遺伝子陰性）50.0％（1/2例）　非小細胞肺がん0％（0/2例）　悪性黒色腫100％（1/1例）　乳房外パジェット病100％（1/1例）　前立腺がん100％（1/1例）　原発不明がん0％（0/1例）・治験担当医師評価に基づくPFS中央値は7.0ヵ月、DOR中央値は8.8ヵ月であった。・ベースラインのHER2遺伝子のコピー数中央値で2群に分けて解析した結果、2群間でORRに有意差はみられなかった。・2サイクル目の1日目のcfDNA検査でHER2遺伝子増幅がみられなくなった患者は、ORRが88.0％（22/25例）と高率であった。・間質性肺疾患は16例（26％）に発現したが、ほとんどが軽度であった（Grade1が14例、Grade2が1例、Grade3が1例）。

　がんによる死亡の半数近くとがん症例の4割に、喫煙や運動不足などのライフスタイルが関係していることが、新たな研究で明らかになった。特に喫煙はがんの最大のリスク因子であり、がんによる死亡の約30％、がん発症の約20％は喫煙に起因することが示されたという。米国がん協会（ACS）がん格差研究のシニア・サイエンティフィック・ディレクターを務めるFarhad Islami氏らによるこの研究結果は、「CA: A Cancer Journal for Clinicians」に7月11日掲載された。　Islami氏らは、米国における2019年のがんの罹患率とがんによる死亡率に関する全国データとそのリスク因子を分析し、ライフスタイルのリスク因子に起因するがんの症例数と死亡数を推定した。その結果、2019年に30歳以上の米国成人に発生した、メラノーマを除くがん症例の40.0％（178万1,649例中71万3,340例）とがんによる死亡の44.0％（59万5,737例中26万2,120例）は、是正可能なライフスタイルのリスク因子に起因することが示された。　それらのリスク因子の中でも、がん罹患とがんによる死亡への寄与度が特に高かったのは喫煙であり、あらゆるがん症例の19.3％、がんによる死亡の28.5％は喫煙に起因すると推測された。この結果についてIslami氏は、「米国での喫煙に起因する肺がん死亡者数は、過去数十年の間に喫煙者が大幅に減少したことを考えると憂慮すべき数だ」と懸念を示す。同氏は、「この知見は、各州で包括的なたばこ規制政策を実施して禁煙を促進することの重要性を強調するものでもある。さらに、治療がより効果的になる早期段階で肺がんを見つけるために、肺がん検診の受診者数を増やす努力を強化することも重要だ」と付け加えている。　そのほかの因子でがん罹患とがんによる死亡への寄与度が高かったのは、過体重（同順で7.6％、7.3％）、飲酒（5.4％、4.1％）、紫外線曝露（4.6％、1.3％）、運動不足（3.1％、2.5％）であった。Islami氏は、「特に、若年層で体重過多と関連するがん種が増加していることを考えると、健康的な体重と食生活を維持するための介入により、米国内のがん罹患者数とがんによる死亡者数を大幅に減少させることができるはずだ」との考えを示している。　さらに本研究では、がん種によってはライフスタイルの選択によりがんの発症を完全に、もしくは大幅に回避できる可能性があることも判明した。例えば、子宮頸がんは、ヒトパピローマウイルス（HPV）感染を防ぐワクチンの接種により全て回避できる可能性がうかがわれた。論文の上席著者であるACSのサーベイランスおよび健康の公平性に関する科学のシニアバイスプレジデントを務めるAhmedin Jemal氏は、「同様に、肝臓がん予防も、その原因となるB型肝炎ウイルスに対するワクチンの接種が効果的だ。B型肝炎ウイルスは、肝臓がん以外にも肛門性器や口腔咽頭のがんの原因にもなる」と説明する。その上で同氏は、「推奨されている時期にワクチン接種を受けることで、これらのウイルスに関連する慢性感染、ひいてはがんのリスクを大幅に減らすことができる」と付け加えている。

　EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、オシメルチニブが標準治療として広く用いられている。そこで、上原 悠治氏（国立がん研究センター/都立駒込病院）らの研究グループは、リアルワールドデータを用いて、1次治療に第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）オシメルチニブを用いた場合と、第1世代または第2世代EGFR-TKIを用いた場合の治療成績を後ろ向きに比較した。その結果、1次治療の薬剤選択によって全生存期間（OS）には有意差がみられなかった。また、1次治療で第1世代または第2世代EGFR-TKIを用いたのちに、2次治療でオシメルチニブを用いた患者は、1次治療でオシメルチニブを用いた患者よりもOSが良好な傾向にあった。本研究結果は、ESMO Real World Data and Digital Oncology誌2024年9月号に掲載された。　本研究は、2015年1月～2021年3月の期間にEGFR-TKIによる治療を受けた、EGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性NSCLC患者485例を対象とした。対象患者を1次治療でオシメルチニブによる治療を受けた患者（1Lオシメルチニブ群）、1次治療で第1世代または第2世代EGFR-TKIによる治療を受けた患者（1L 1G/2G TKI群）に分類し、無増悪生存期間（PFS）とOSを比較した。さらに、1L 1G/2G TKI群を2次治療でオシメルチニブによる治療を受けた患者（2Lオシメルチニブ群）、オシメルチニブによる治療を受けなかった患者（オシメルチニブなし群）に分類して、OSの12ヵ月ランドマーク解析を実施した。また、1Lオシメルチニブ群と1L 1G/2G TKI群で傾向スコアマッチングを実施して比較した。　主な結果は以下のとおり。・1Lオシメルチニブ群は213例、1L 1G/2G TKI群は272例であった。・PFS中央値は、1Lオシメルチニブ群23.4ヵ月、1L 1G/2G TKI群13.9ヵ月であり、1Lオシメルチニブ群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.46～0.74、p＜0.001）。・OS中央値は、1Lオシメルチニブ群33.7ヵ月、1L 1G/2G TKI群41.8ヵ月であり、両群間に有意差はみられなかった（HR：0.92、95％CI：0.65～1.29）。・OSの12ヵ月ランドマーク解析において、OS中央値は1Lオシメルチニブ群34.4ヵ月、2Lオシメルチニブ群63.8ヵ月、オシメルチニブなし群22.5ヵ月であった。・病勢進行は319例（66％）に認められた。中枢神経系の病勢進行は、1Lオシメルチニブ群（7％）と2Lオシメルチニブ群（10％）が、オシメルチニブなし群（35％）と比較して少なかった。肺の病勢進行は、1Lオシメルチニブ群（28％）が、2Lオシメルチニブ群（51％）やオシメルチニブなし群（53％）と比較して少なかった。・傾向スコアマッチング後、各群188例ずつ抽出された。・傾向スコアマッチング後のOS中央値は、1Lオシメルチニブ群33.7ヵ月、1L 1G/2G TKI群46.6ヵ月であり、両群間に有意差はみられなかった（HR：0.95、95％CI：0.67～1.45）。・同様に、OSの12ヵ月ランドマーク解析では、OS中央値は1Lオシメルチニブ群34.4ヵ月、2Lオシメルチニブ群51.8ヵ月、オシメルチニブなし群29.3ヵ月であった。

第81回　緩和ケアのポリドクター問題「ポリドクター」をご存じでしょうか？ 「初めて聞いた」という方も多いかもしれません。患者さんが必要以上に多くの医師にかかってしまう状況を指した言葉で、一般的になってきた「ポリファーマシー（多剤併用問題）」とも密接な関係があります。患者さんと家族を支えるため、複数の医師が関わることはしばしばありますが、関係者が増えるが故の難しさもあります。今回の質問基幹病院の通院を続けながら、私のクリニックを外来受診する患者さん。オピオイドなどの薬剤調整や治療方針の確認のたびに、病院の主治医とのやりとりが発生します。主治医との連絡がつきにくいうえ、複数の診療科を受診しており、やりとりが煩雑です。自分の裁量でどこまでしてよいのか、悩むことも多いです。肺がん治療のために大学病院の呼吸器内科に定期通院しながら、併存疾患の糖尿病のために近隣のクリニックにも通院する……。皆さんもよく見る、ありふれた光景ではないでしょうか。1人の患者さんに複数の医師が関わることで、手厚い医療が受けられるメリットがある一方、「誰が主治医機能を提供するか」という問題が生じます。現実には、「どの医師も自分が主治医だと思っていなかった」という笑えないオチもあります。診療所でかかりつけ医として関わる立場であれば、基幹病院との連携でこうしたことは生じやすいでしょう。「連携」と簡単に言っても、その実務はとても手間がかかります。なかなか連絡が取れなかったり、確認事項が出るたびに診療情報提供書を作成したりするのも大変です。私は基幹病院と診療所勤務の両方の立場を経験しましたが、この状況は構造的な問題が生み出しているので、すぐに解決するのは難しいと感じます。とくに運営母体が別の医療機関で共通のシステム基盤がなく、電話やFAXなどで対応せざるを得ない場合、状況を大きく変えることは難しいでしょう。とはいえ、嘆いてばかりいても仕方ないので、実臨床家としてできることをやっていくしかありません。私の工夫は「定期的に診療情報提供書をやり取りする」「退院時共同指導などで直接あいさつする機会をつくる」ことです。基幹病院の医師は数年で入れ替わることが多く、すぐに効果が出るわけでもありませんが、こうした小さな積み重ねが重要だと考えています。医療が高度化し、高齢化する社会にあって、患者さんに必要な医療と生活を支える機能を単一の医療機関で提供することは難しくなっています。病診連携の難しさを述べてきましたが、地域で患者さんを支えるため、複数の医師で連携して診療に当たることは今後さらに重要になるでしょう。今回のTips今回のTips「ポリドクター」のデメリットを理解し、地域の医師と上手に連携しよう！

　本邦初の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）ニボルマブ。2014年7月4日に製造販売承認を取得してから、早くも10年が経過した。ICIによるがん免疫療法は、どれだけ社会に認知されているのだろうか。また、ICIはがん治療においてどのようなインパクトを与えたのだろうか。小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、これらの疑問に答えるべく「免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法のいまとこれから」と題し、2024年7月24日にメディアセミナーを実施した。ICIは医師には定着も、患者さんへのさらなる情報発信が必要　小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、がん免疫療法に対する医師・患者さんの現状評価を把握することを目的として、がん治療に関わる医師100人とがん患者さん900人を対象にアンケート調査を実施した。本調査の結果について、高井 信治氏（小野薬品工業 メディカルアフェアーズ統括部長）が紹介した。　アンケート調査の結果、医師の90.0％は「ICIはがん治療の選択肢としての地位を築いた」と回答し、ICIによるがん免疫療法が実臨床に定着したことが示された。また、87.0％が「さらなる発展を期待したい治療法である」と回答し、ICIへの期待の高さがうかがわれた。　しかし、ICIによる治療を受けたことがないがん患者さんでは「複数のがん免疫療法を知っている」と回答したのは2.9％、「知っているがん免疫療法がある」と回答したのは9.6％に留まり、「名前を聞いたことがある」と回答した50.6％を含めても、がん免疫療法の認知率は63.0％であった。また、この集団（がん免疫療法を認知しているICI未経験の患者さん）に対し、がん免疫療法について知っていることを聞いたところ、「医学的に効果が認められているがん免疫療法には、抗がん剤治療などとは異なる副作用がある」と回答した割合は26.3％に留まり、免疫関連有害事象（irAE）に関する認知や理解が低いことが示唆された。このことから、がん患者さんや一般生活者の方々への正しいがん免疫療法の認知、理解促進に向けてさらなる情報発信が必要であると考えられた。　がん免疫療法の正しい理解促進に向けて、小野薬品工業では患者さん向けの啓発サイト「ONO ONCOLOGY」の充実を図るほか、ブリストル・マイヤーズ スクイブと共同で、臨床試験結果の論文を平易な言葉で要約する「プレーン・ランゲージ・サマリー」を公表している。【アンケート調査の概要】＜調査実施期間＞2024年6月21～28日＜調査対象＞医師：ICI適応がん腫いずれかに関連する診療科で全身化学療法によるがん治療経験のある医師（病床数200床以上）100人患者さん：（1）20～70代のICIによるがん治療を受けたことのある200人、（2）20～70代のICI適応のがん腫ではあるがICIによる治療は受けたことのない700人ICIの登場により患者さんへの説明は大きく変わった　続いて「免疫チェックポイント阻害薬ががん治療に与えたインパクト」というテーマで林 秀敏氏（近畿大学医学部 内科学腫瘍内科部門 主任教授）がICI登場後のがん治療の変化を紹介した。　林氏が専門とする肺がんの場合、ICIの登場前は進行期の患者さんの5年生存率は5％未満であったが、ICIの登場後は20％程度に改善していると述べた。ICIの登場前は、進行期の患者さんへ「長生きするチャンスはありますが、治るというのは難しいです」と伝えていたという。ところが、ICIの登場後は治癒に近い形で長期生存が得られる患者さんも存在するようになり、「高い効果がみられるのは2割程度です」との前置きは必要としつつも、患者さんへ大きな希望を持たせることができるようになったと語った。　また、ICIの登場により希少がんの治療薬開発状況も変化している。ICIの登場前は、希少がんに対する治療薬の開発は非常に困難であった。しかし、ICIの登場により希少がんや原発不明がんに対する治療薬の開発が可能となった。実際に、林氏らの研究チームは、原発不明がんに対するニボルマブの有効性を検討する医師主導治験（NivoCUP試験）を実施し、その結果をもとにニボルマブは原発不明がんに対する適応を取得している。この反響は非常に大きかったという。「本試験の結果がYahoo!ニュースのトップに掲載され、近畿大学に行けばICIによる治療を受けられるのかという電話が数多くかかってきたことを覚えています。原発不明がんの患者さんは日本中にいて、治療薬の開発を求めていたことを実感しました」と林氏は述べた。なお、原発不明がんに対してICIの保険適用が得られているのは、日本におけるニボルマブのみである。irAEの伝え方は？　アンケート調査結果では、がん免疫療法を認知していてもICIによる治療を受けたことのない患者さんでは、irAEに関する理解が不十分であることが示唆された。そこでセミナー終了後、ICIによる治療を実施する際の患者さんへの説明方法を林氏へ聞いた。　アンケート調査結果を踏まえて、irAEをどう伝えるべきかを聞いたところ、林氏は「irAEは頻度が少ないのに種類が多いため、患者さんへの教育にも限界があります。では、どこまで伝えるのが適切かというのはすごく難しいと感じます。患者さんによって理解度は異なりますし、複雑な伝え方をしてしまうと理解できず、びっくりさせて不安を与えるだけになってしまいます」と話した。そこで、実際にどのように伝えているかを聞いたところ「私はシンプルに伝えています。38℃以上の熱があったらとりあえず連絡をください、下痢が止まらなかったら連絡をくださいという形で、できるだけシンプルに伝えています。100％の説明にならなくてもよいと思います。100％で説明して理解されないよりも、50％で伝えて理解できるほうがよいと思っています」と述べた。ただし、この伝え方が必ずしも正解とは限らないとも述べ、患者さんへの説明用アプリなどの開発とその活用への期待も語った。

第17回　ASCO2024肺がん周術期トピック

第80回　家族から「どうしても死に目に会いたい」と言われたら…家族からよく出る要望として、「死に目に会いたい」というものがあります。とはいえ、家族が遠方に住んでいたり、予想より早いタイミングで看取りになったりなど、実現が難しい場合もあります。われわれ医療者はこうした要望にどう応えればよいのでしょうか？今回の質問訪問診療で診ている患者さん。お看取りが近くなってきたので、家族に説明していた時のことです。「県外に住む家族がいるので、その家族が着くまで命を持たせることができませんか？」と質問されました。「死に目に会いたい」というのですが、在宅でずっと心肺蘇生するのも現実的ではありません。こうした患者さんは容態が悪くなったら救急搬送するしかないのでしょうか？「お看取りの際は、できるだけ家族と一緒に過ごせるように」というのは、多くの医療者が大切にしていることでしょう。とくに緩和ケアに関わる医療者はこうした要望に応えたくなる“本能”を持つ方が多いように思います。ただ、私は「死に目に会わせる」ことを必ずしもケアの目標とする必要はない、と考えています。私は救急診療に当たっていた時期もあります。心肺停止状態で運ばれてきた患者さんの家族に救命が難しいことを説明する際、「今から病院に向かうので、到着まで心肺蘇生を継続してほしい」と頼まれるケースがあり、こうした場合にはできる限り要望に応えていました。一方、ご質問や緩和ケアでは、治癒困難な疾患により看取りとなる状況が大半でしょう。患者さんが呼吸停止に至った状況では、蘇生行為は無益であることが予想されます。そのような状況で、ご家族の「死に目に会いたい」という要望に応えるにはどうすればよいでしょうか？ 私自身、緩和ケアの専門医になってからも「家族の要望で、フルコード（心肺停止時に心肺蘇生を含めさまざまな治療をする方針）でお願いします」と申し送りを受けることがありました。しかし、こうしたケースでも、ご家族とゆっくり話すと状況が変わることもあります。「なかなかそばにいてあげられなかったので、最後くらい一緒にいないとかわいそう」といった家族の気持ちを一通り聞いたうえで、「病状を考えると延命は難しいと思います」「できるだけ早く、病状を共有するようにします」と伝えます。そして「看取り時にご家族と会える可能性が高まるよう、できることを取り組んでいきます」とお話しすると、たいてい納得してもらえます。「家族が死に目に会えるか」は、医療者の対応だけで解決する問題ではありません。家族にも遠方に住んでいる、仕事を休めないといったさまざまな事情を抱えています。医療者としてできることに誠実に取り組むのは当然ですが、結果的に「死に目に会えなかった」としても、医療者が全責任を負う必要はないでしょう。それはそれでその患者さんとご家族の生活であり、人生です。少しドライかもしれませんが、患者さんと距離の近い看護師の方などから「最期にご家族に会わせてあげられなかった。十分なケアではなかった」と後悔する声を聞くことがあります。そうした方には、このような私の考えを伝えています。皆さんはどう考えますか？今回のTips今回のTips「死に目に会いたい」は、希望であって義務ではない。医療者として背負わなくてよいこともある。

　『口腔癌診療ガイドライン2023年版 第4版』が昨年11月に4年ぶりに改訂された。口腔がんは歯科医も治療を担う希少がんだが、口腔がんを口内炎などと見間違われるケースは稀ではないという。そこで今回、日本口腔腫瘍学会学術委員会『口腔癌診療ガイドライン』改定委員会の委員長を務めた栗田 浩氏（信州大学医学部歯科口腔外科学 教授）に口腔がんの疫学や鑑別診断などについて話を聞いた。　本ガイドライン（以下、GL）では、日常的に出くわす臨床疑問に対してClinical Question（CQ）を設定、可能な限りのエビデンスを集め、GRADEアプローチに準じ推奨を提案している。希少がんであるがゆえ、少ないエビデンスから検証を行っていることもあり、FRQ（future research question）やBQ（background question）はなく、すべてがCQだ。同氏は「アナログな手法ではあるが、システマティック・レビューで明らかになっているCQの “隙間を埋める”ように、明らかにされていない部分のCQを作成し、全部で60個を掲載した」と作成経緯を説明した。口腔がん、日本人で多い発生部位やその要因　口腔がんとは、顎口腔領域に発生する悪性腫瘍の総称である。病理組織学的に口腔がんの90％以上は扁平上皮がんであり、そのほかには小唾液腺に由来する腺系がんや肉腫、悪性リンパ腫、転移性がんなどがあるが、本GLでは最も頻度が高い口腔粘膜原発の扁平上皮がんを「口腔がん」として記している。　口腔がんの好発年齢は50歳以降で加齢とともに増加し、男女比3：2と男性に多いのが特徴である。これまで国内罹患数は年間5,000～8,000人で推移していたが、近年の罹患数は年間1万人と増加傾向にあるという。これについて栗田氏は「もともと世界的にはインドや欧州での罹患率が高いが、日本人で増えてきているのは高齢化が進んでいることが要因」とコメントした。部位別発生率については、2020年の口腔がん登録＊の結果によると、舌（47.1％）、下顎歯肉（18.4％）、上顎歯肉（11.9％）、頬粘膜（8.6％）、口底（6.6％）、硬口蓋（2.6％）、下顎骨中心性（1.7％）、下唇（0.8％）で、初診時の頸部リンパ節の転移頻度は25％、遠隔転移は1%ほどである。＊日本口腔外科学会および日本口腔腫瘍学会研修施設における調査。扁平上皮がん以外も含む。　また、口腔がんの場合、口腔以外の部位にがんが発生（重複がん）することがあり、重複がんの好発部位と発生頻度は上部消化管がんや肺がんが多く、11.0～16.2％に認められる。これはfield cancerizationの概念1,2）で口腔と咽頭、食道は同一の発がん環境にあると考えられているためである（CQ1、p.80）。　これまで、全国がん登録を含め口腔がんの統計は口腔・咽頭を合算した罹患数の集計になっていたため、口腔がん単独としては信頼性の高いデータは得られていなかった。同氏は「咽頭がんと口腔がんでは性質が異なるので別個の疾患として捉えることが重要」と、口腔がんと咽頭がんは別物であることを強調し、「本GLに記されている罹患率は口腔がん登録のものを記しているため、全国がん登録の罹患状況とは異なる。その点に注意して本GLを手に取ってもらいたい。今後、口腔がんに特化したデータの収集を行うためにも口腔がん登録が厳正に進むことを期待する」と説明した。口腔がんが疑われる例、現在の治療法　口腔がんが生じやすい部位や状態は、舌がん、歯肉がん、頬粘膜がんの順に発生しやすく、鑑別に挙げられる疾患として口内炎、歯肉炎、入れ歯による傷などがある。「もし、口内炎であれば通常は3～4日、長くても2週間で治る。この期間に治らない場合や入れ歯が合わないなどの原因をなくしても改善しない場合、そして、白板症、紅板症のような前がん病変が疑われる場合は歯科や口腔外科へ紹介してほしい。またステロイド含有製剤の長期投与はカンジダなど別疾患の原因となる可能性もあり避けてほしい」と話した。　口腔がんの治療は主に外科療法で、口腔を含む頭頸部がんにも多くの薬剤が承認されているが、薬物療法のみで根治が得られることは稀である。再発リスク因子（頸部リンパ節節外進展やその他リスク因子）がある場合には、術後化学放射線療法や術後放射線療法を行うことが提案されている（CQ33、p.146）。外科手術や放射線療法の適応がない切除不能な進行がんや再発がんにおいては、第1選択薬としてペムブロリズマブ/白金製剤/5-FUなどが投与されるため、がん専門医と連携し有害事象への対応が求められる。口腔がんの予防・早期発見、まずは口腔内チェックから　口腔がんの主な危険因子（CQ2～4、p.81～85）として喫煙や飲酒、合わない入れ歯による慢性的な刺激、そしてウイルス感染（ヒトパピローマウイルス［HPV］やヒト免疫不全ウイルス［HIV］など）が挙げられるが、「いずれも科学的根拠が乏しい。早期発見が最も重要であり、50歳を過ぎたら定期的な口腔内チェックが重要になる」と強調した。　現在、口腔以外の疾患で入院している患者では周術期などの口腔機能管理（口腔ケア、栄養アセスメントの観点からの口腔内チェックなど）が行われており、その際に口腔がんが発見されるケースもある。健康で病院受診をしていない人の場合には、近年では各歯科医師会主導の集団検診や人間ドックのオプションとして選択することがリスク回避の場として推奨される。同氏は「歯周病検診は口腔機能をチェックするために、口腔がん検診は生活習慣病の一貫として受けてほしい。口腔がん検診は目に見えるため容易に行えるほか、前がん病変、口腔扁平苔癬、鉄欠乏性貧血、梅毒による前がん状態などの発見にもつながる」と説明した。　最後に同氏は「口腔がんは簡単に見つけられるのに、発見機会が少ないがゆえに発見された時点で進行がんになっていることが多い。進行がんでは顔貌が変化する、食事は取りづらい、しゃべることが困難になるなど、人間の尊厳が奪われ、末期は悲惨な状況の患者が多い。そのような患者を一人でも減らすためにも早期発見が非常に重要」とし、「診察時に患者の話し方に違和感を覚えたり、食事量の低下がみられたりする場合には、患者の口腔変化を疑ってほしい」と締めくくった。

安藤 雄一 氏（教授）満間 綾子 氏（病院講師）近藤 千晶 氏（病院助教）宮井 雄基 氏（医員）講座の基本情報医局独自の取り組み・特徴化学療法部では、腫瘍内科の診療とともに、外来化学療法室の運用、がんゲノム医療外来、診療科横断的なカンファレンスやコンサルテーション対応、化学療法レジメンの整備、緩和ケアチームの活動、がん診療連携拠点病院の事業、そしてがん薬物療法の実践的な教育などに取り組んでいます。いずれも日頃からの各診療科や部門との連携によって、初めて実践できるものです。専用病床では、新規抗がん薬の治験や稀ながんや重篤な合併症をもつ患者さんの診療を行っています。名大病院は「臨床研究中核病院」、「がんゲノム医療中核拠点病院」に選定されており、それらの関連事業においても化学療法部は重要な役割を果たしています。昨年度から開始されている文部科学省「次世代のがんプロフェッショナル養成プラン（がんプロ）」では、がん医療を担う大学院生や専門医療人材の養成に取り組んでいます。毎朝行われる多職種カンファレンス同医局でのがん診療/研究のやりがい、魅力外来化学療法室では、小児から高齢者まで外来で抗がん薬の点滴投与を受けるすべての患者さんに対応しています。殺細胞性抗がん薬はもちろん、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬など臓器横断的に使用されるレジメンが増える中で、多彩な副作用をうまくコントロールすることが求められています。担当医だけでなく、今までがん医療と関連が少なかった分野の専門医や多職種との連携、地域との連携など院内外でのチーム医療が重要です。腫瘍内科学のオンザジョブトレーニングを通して科学的で適切ながん薬物療法を実践できる環境です。外来化学療法室での処置医局の雰囲気、魅力医局では大学院生から医員、教員まで、多様なバックグラウンドをお互いに尊重しながらそれぞれの特色を活かした診療や学術活動を行っています。今後のキャリアパスを考える上で、ロールモデルを見つけることもできますし、迷いが生じた時にはさまざまな経験に基づいたアドバイスを得ることが可能です。これまでの経歴大学卒業後、市中病院で初期研修を行いました。研修終了後の進路として腫瘍に加え、アレルギー、感染など多様な分野が含まれるという理由で呼吸器内科を選択しました。各分野の疾患の診療を通じて難治である進行肺がんの化学療法、中でも分子標的薬に興味を持ち、がん薬物療法専門医を取得するとともに、大学院で学びました。このような経歴もあって、現在はがん種横断的にがんゲノム医療に関わり、化学療法部での仕事・診療とともに名大病院のがん遺伝子パネル検査とエキスパートパネルの運営を行っています。今後のキャリアプランがんの性質を知り、がん患者さんの化学薬物療法の選択肢を広げるためのがんゲノム医療は、2019年の保険診療開始から常に状況が変化しています。がんゲノム医療を多くの患者さんに届け、また名大病院内や地域のがんゲノム医療の普及のための活動、研究を続けたいと考えています。これまでの経歴初期研修を終えたのち、大学院入学とともに入局しました。基礎と臨床の両方を学ぶため、横断的ながん薬物療法の臨床経験を積みながらがん薬物療法専門医を取得する一方で、腫瘍病理学でがんの間質に多く存在するがん関連線維芽細胞に注目し、これらが免疫治療の効果にどう影響するかについての基礎研究にも励んでいます。現在学んでいること治療法の最新動向の把握や有害事象への対応法だけでなく、腫瘍学以外の分野も含めて幅広い知識を日頃から学んでいます。最近は、定量的解析手法の習得に注力しています。具体的には、大規模オミクスデータを解析する手法や高度な統計手法を学び、実際に臨床データや実験データの高精度な解析に応用しています。今後のキャリアプラン海外留学など異なる文化圏での仕事や、他分野の研究者と接することで、視野を広げたいと考えています。この過程で目標が変わる可能性もありますが、現時点では、まだ治療法が少ない、あるいは治療薬開発への機運が乏しい、稀な悪性腫瘍の治療実績の改善に貢献できる医師・医学研究者となることを目指しています。名古屋大学医学部　化学療法学（附属病院化学療法部）住所〒466-8560　愛知県名古屋市昭和区鶴舞町65問い合わせ先chemo-sec@med.nagoya-u.ac.jp医局ホームページ名古屋大学医学部附属病院化学療法部専門医取得実績のある学会日本臨床腫瘍学会日本緩和医療学会日本人類遺伝学会日本内科学会　など研修プログラムの特徴（1）臓器横断的な臨床腫瘍学のトレーニングが可能（2）がん薬物療法学、緩和ケア、ゲノム医療、トランスレーショナルリサーチなど多様な領域の研修・研究が可能名古屋大学医学部附属病院化学療法部【動画】

　未治療の上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、標準治療であるオシメルチニブ（第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬［TKI］）と比較して、amivantamab（EGFRと間葉上皮転換因子［MET］を標的とする二重特異性抗体）＋lazertinib（活性化EGFR変異とT790M変異を標的とする第3世代EGFR-TKI）の併用療法は、無増悪生存期間（PFS）が有意に長く、安全性のデータは既報の第I、II相試験と一致することが、韓国・延世大学校医科大学のByoung C. Cho氏らMARIPOSA Investigatorsが実施した「MARIPOSA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年6月26日号に掲載された。実薬対照の国際的な無作為化第III相試験　MARIPOSA試験は、amivantamab＋lazertinib併用療法の有効性と安全性の評価を目的とする日本を含む国際的な無作為化第III相試験であり、2020年11月～2022年5月に参加者の無作為化を行った（Janssen Research and Developmentの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、未治療の局所進行または転移を有するEGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失またはL858R）NSCLC患者1,074例を登録し、amivantamab＋lazertinib群（非盲検）に429例（年齢中央値64歳、女性64％）、オシメルチニブ群（盲検）に429例（63歳、59％）、lazertinib群（盲検）に216例を無作為に割り付けた。　主要評価項目は、オシメルチニブ群との比較におけるamivantamab＋lazertinib群のPFSとし、盲検下独立中央判定による評価が行われた。中間解析でのOSは評価不能　全体の追跡期間中央値は22.0ヵ月で、投与期間中央値はamivantamab＋lazertinib群18.5ヵ月、オシメルチニブ群18.0ヵ月であった。　PFS中央値は、オシメルチニブ群が16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：14.8～18.5）であったのに対し、amivantamab＋lazertinib群は23.7ヵ月（19.1～27.7）と有意に長かった（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.58～0.85、p＜0.001）。lazertinib群のPFS中央値は18.5ヵ月（95％CI：14.8～20.1）だった。　また、奏効率は、amivantamab＋lazertinib群が86％（95％CI：83～89）、オシメルチニブ群は85％（81～88）であった。奏効期間中央値は、それぞれ25.8ヵ月（95％CI：20.1～評価不能）および16.8ヵ月（14.8～18.5）だった。　一方、予定された中間解析における全生存期間（OS）中央値は両群とも未到達であり、死亡のHRは0.80（95％CI：0.61～1.05）であった。EGFR阻害関連の有害事象が多い　主な有害事象はEGFR阻害関連の毒性作用であり、爪囲炎がamivantamab＋lazertinib群の68％、オシメルチニブ群の28％で、皮疹がそれぞれ62％および31％で発現した。注入に伴う反応（infusion-related reaction）は、amivantamab＋lazertinib群の63％に認め、その大部分はサイクル1の1日目に発生した。　Grade3以上の有害事象は、amivantamab＋lazertinib群が75％、オシメルチニブ群が43％で発現し、重篤な有害事象はそれぞれ49％および33％で発現した。治療関連有害事象によるすべての試験薬の投与中止は、amivantamab＋lazertinib群が10％、オシメルチニブ群は3％に認め、死亡の原因となった有害事象はそれぞれ34例（8％）および31例（7％）で発現した。　著者は、「amivantamabをlazertinibと併用する科学的根拠は、オシメルチニブに対する腫瘍の耐性機序への積極的な対処法となることであった。この併用療法には、化学療法を後の治療ラインに温存できるという利点もある」と述べ、また「治療関連有害事象によるすべての試験薬の投与中止の頻度は低く、ほとんどの患者が治療を継続できることが示唆された」としている。

レポーター紹介昨今、ASCOで老年腫瘍に関する重要な臨床研究の結果が発表されるようになった。高齢がん患者を対象とする臨床研究の枠組みとしては、（1）高齢がん患者を対象とした治療開発（特定の治療の有用性を検証）に関する臨床試験、（2）特定の因子、とくに高齢者機能評価が予後因子になるか否かを評価する臨床研究、（3）「高齢者機能評価＋脆弱性に対するサポート」の有用性を評価する臨床試験に大別されるだろう。ASCO2024では、それぞれの枠組みの中で、日常診療の参考になる臨床研究が多数発表されていた。その中から、興味深い研究を紹介する。転移性膵がんを患う「脆弱な」高齢者を対象としたランダム化比較試験（GIANT study： ＃40031））近年、高齢者という集団は不均一であり、暦年齢だけで治療方針を決めるべきではない、という認識が浸透しつつあるように思う。とくに欧州では、高齢者という集団を全身状態の良いほうから順番に、fit、vulnerable、frailに分類するという考え方が提唱されている。すなわち、“fit”は、積極的ながん治療の恩恵を受けられるような全身状態の良い患者、“frail”はベストサポーティブケアの適応となるような全身状態の悪い患者、“vulnerable”は、その中間に位置することが提唱されている2）。しかし、それぞれの分類の線引きは定まっておらず、がん種ごと、病態ごとに定義が異なっているのが現状である。米国のECOG-ACRINグループが実施したGIANT試験は、“vulnerable”な高齢者を独自に定義し、GEM＋nab-PTX vs.5FU/LV＋nal-IRIの有用性を比較したランダム化比較第II相試験である。70歳以上、転移性膵管腺がんを有する、ECOG-PS：0～2かつ高齢者機能評価（生活機能、併存症、認知機能、暦年齢、老年症候群［転倒、失禁］）の結果で“vulnerable”な高齢者と判断された患者が本試験に登録された（表1）。登録患者は、ゲムシタビン（1,000mg/m2）とナブパクリタキセル（125mg/m2）を14日ごとに投与するA群および5-フルオロウラシル（2,400mg/m2）、ロイコボリン（400mg/m2）、リポソームイリノテカン（50mg/m2）を14日ごとに投与するB群に無作為に割り付けられた。Primary endpointは全生存期間、secondary endpointsは、無増悪生存期間、奏効割合、有害事象などであった。A群の生存期間中央値を7.7ヵ月、B群を10.7ヵ月（HR：0.72）、片側α：0.10、検出力80％とした場合、予定登録患者数は184例であった。本試験は想定よりも予後が悪すぎたため、第1回目の中間解析で無効中止となった。92施設から176例の患者が登録され、年齢中央値は両群とも77歳。登録はしたものの治療を開始できなかった患者はA群で10.2％、B群で14.8％、1～3コースしか治療ができなかった患者はA群で34.2％、B群で42.7％であった。全生存期間は、A群で4.7ヵ月、B群で4.4ヵ月（HR：1.12、0.76～1.66、p=0.72）であり、無増悪生存期間はA群3.0ヵ月、B群2.4ヵ月であった。Grade3以上の有害事象発生割合は、A群45.6％、B群58.7％であった。残念ながら早期中止となってしまったが、“vulnerable”な高齢者を対象として治療開発を試みた意欲的な試験である。高齢者機能評価を用いて高齢者を分類するという手法を用いた臨床試験は過去にも複数存在3）するが、このタイプの臨床試験では試験結果がnegativeになった場合、「試験治療が適切なのか」という問題以外にも、「そもそも高齢者機能評価を用いた分類方法が適切なのか」という問題がつきまとう。本試験の場合、両群で治療強度を弱め過ぎたのかもしれないという問題と、本試験で定義した“vulnerable”という分類方法が適切ではなかったのではないかという問題が生じる。治療が開始できなかった患者や治療期間が極端に短かった患者が多かったことを踏まえると、本試験で定義した“vulnerable”の大部分が本当は“frail”なのではないかという疑問を持ってしまう。患者の大多数は、認知機能障害（46％）、暦年齢が80歳以上（36％）、併存疾患（31.4％）により“vulnerable”と判断されており、これらの患者は、より慎重に化学療法を実施、またはベストサポーティブケアを提案してもよいのかもしれない。一方、サブグループ解析では、75歳以上と75歳未満の集団の生存曲線に大きな違いはなかったため、やはり暦年齢だけで治療方法を決めるのは避けるべきなのだろう。本試験は早期中止となり、また“vulnerable”な高齢者を定義することの難しさを改めて知ることになったが、このような意欲的な試験のデータが蓄積されていくことで、より適切な集団を設定することができ、その集団に適切な治療を提供できるようになると考えている。画像を拡大する日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析（NEJ041/CS-Lung001： ＃15024））“vulnerable”な高齢者をどう定義するのか、という議論は以前からある。生理的予備能が乏しい高齢者が全身化学療法などで重篤な有害事象が生じると全身状態が悪化することが予想されるため、重篤な有害事象が生じうる集団を“vulnerable”な高齢者とするという考え方もある。化学療法の毒性を予測するツールで有名なものとして、米国の高齢がん研究グループ（Cancer and Aging Research Group：CARG）が作成したChemo Toxicity Calculator（以下、CARGスコア）がある。CARGスコアは簡単な11項目（年齢、がんの種類、予定されている化学療法の投与量、予定されている化学療法の薬剤数、ヘモグロビン、クレアチニンクリアランス、聴力、転倒、服薬管理、身体活動、社会活動）を評価するだけでGrade3以上の有害事象の出現頻度を予測できるとされている5,6）。CARGスコアは米国では妥当性が検証されており、また正式な手順で翻訳されたCARGスコア日本語版があるため日本でも使用しやすいツールである（当該URLのlanguageをJapaneseにすれば日本語になる）7）。しかし、日本人での有用性が評価されていないこと、また分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬などは予測式を作成する際の対象集団に含まれていなかったことから、その使用には注意が必要であるとされていた。今回、日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析の中で、日本人におけるCARGスコアの有用性が評価された。NEJ041/CS-Lung001は、非小細胞肺がんを患う75歳以上の患者を対象とした、高齢者機能評価＋介入の患者満足度における有用性を評価したクラスターランダム化比較試験であり、主たる解析の結果はASCO2023で報告された。1,021例が登録され、そのうち911例がCARGスコアで評価された。CARGスコアは19点満点であり、0～5点を「低い」、6～9点を「中間」、10～19点を「高い」とした場合、米国のデータでは、それぞれのカテゴリーとGrade3以上の有害事象の発生割合に関連がみられたため、CARGスコアは重篤な有害事象を予測できるという結論に至ったが、今回の日本人データではそれらに関連がみられなかった。また、CARGスコアの対象外とされていた分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬を受けている集団でもCARGスコアの有用性を評価したものの、いずれもCARGスコアのカテゴリーと重篤な有害事象に明らかな関連はみられなかった。欧米のKey opinion leaderが提唱しているツールをそのまま日本に流用することなく、日本人データで妥当性を検証し、日本人でのCARGスコアの有用性をきちんと否定するという重要な研究である。CARGスコアの日本語版はCARGのホームページに掲載してもらっているのだが、日本人でも毒性を予測できるか否かの評価がされていなかったため、研究目的以外でのCARGスコアの使用は推奨してこなかった。今回、副次的解析ではあるものの、日本人ではCARGスコアの有用性が示せなかったことは、臨床上重要である。ただし、欧米でもCARGスコアは絶対的なツールではない。実際、「全がん種」を対象として生まれたCARGスコアでは予測精度が低いという理由で、「乳がん」に特化した予測ツールCARG-BC（Breast Cancer）が作成されている8）。このように、それぞれのがん種、人種に特化した予測ツールが望まれており、今後、日本独自の毒性予測ツールが求められる。『高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療』モデルの費用対効果分析（＃15099））欧米の老年腫瘍ガイドラインでは、高齢者機能評価（Geriatric Assessment：GA）を実施するのは当然であり、「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」、いわゆるGeriatric Assessment and Management （GAM）の実施までもが推奨されるようになった。これは、世界中で「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の有用性を検証するランダム化比較試験が公表されたためである。ただ、それぞれの試験におけるGAMの診療モデルはまったく異なるため、どの診療モデルが最適なのかはわかっていない。このため今回、GAMの有用性を検証したpivotal study 4試験のデータを基に、費用対効果分析が行われた（表2）。これらの試験のGAMモデルを概説すると、（1）The 5C試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる電話を用いてフォローアップするモデル」10）、（2）GAIN試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」11）、（3） GAP70+試験は「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」12）、（4）INTEGERATE試験は「適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル」13）である。本試験はカナダの研究者が実施したため、カナダの医療費をベースとして、さまざまなシナリオの下でそれぞれの試験における12ヵ月以内の、がん薬物療法に伴う費用、有害事象に伴う費用、入院/救急外来受診に伴う費用、GAM実施に伴う費用を推定し、質調整生存年（Quality-adjusted life years：QALY）当たりの医療費および増分純金銭便益（incremental monetary benefit、INMB）を計算した（INMB＝［λ*ΔQALY］-ΔCosts、閾値は50,000ドル）。患者当たりの平均QALYはGAM群で0.577～0.662、通常診療群（GAMを実施しない通常診療）で0.606～0.665、平均総費用は、GAM群で3万1,234～3万9,432ドル、通常診療群で2万9,261～4万1,756ドルであった。がん薬物療法の費用は総費用の46～66％を占めていた。INTEGERATE試験およびGAP70+試験では、INMBが3,975ドルおよび1,383ドルと正の値だったが、GAIN試験、The 5C試験では、INMBの値がそれぞれ－3,492ドル、－2,125ドルと負の値であった。INTEGERATE試験の診療モデル（適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル）は最も高価なモデルであったが、入院の減少（GAM群での入院/救急外来受診割合：26.6％、通常診療群：40.2％）により費用対効果が良好になったと考察されている。結果の解釈には慎重になる必要がある研究である。すなわち、12ヵ月のみのデータであること、カナダの医療費を基に計算されたものであること、入院/救急外来受診のしやすさは環境によって変わりうることなど、多くのlimitationがある。しかし、それぞれの診療モデルの一長一短は推察できるため、どの診療モデルが自施設に適していそうかの考察には使えると考えている。欧米の老年腫瘍ガイドラインがGAMを推奨しており、また日本老年医学会が発刊した『高齢者総合機能評価（CGA）に基づく診療・ケアガイドライン2024』でも悪性腫瘍を患う患者に高齢者総合機能評価（ほぼGAMと同じ意味）は推奨しているが、これらガイドラインはGAMを推奨しているにもかかわらず、具体的にどのようなモデルを用いればよいかは提示していない。日本では現状、がん治療に携わる老年科医が少ないため、「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」、すなわちGAP70+モデルが費用対効果の意味でも適しているのかもしれない。しかし、将来的には老年科医と協働して高齢がん患者の診療を進めてゆける環境がつくられることを祈っている。画像を拡大する参考1）Dotan E, et al. A randomized phase II study of gemcitabine and nab-paclitaxel compared with 5-fluorouracil, leucovorin, and liposomal irinotecan in older patients with treatment-naive metastatic pancreatic cancer (GIANT): ECOG-ACRIN EA2186.J Clin Oncol.2024;42:s4002）Ferrat E, et al. Performance of Four Frailty Classifications in Older Patients With Cancer: Prospective Elderly Cancer Patients Cohort Study. J Clin Oncol. 2017;35:766-777.3）Corre R, et al. Use of a Comprehensive Geriatric Assessment for the Management of Elderly Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III Randomized ESOGIA-GFPC-GECP 08-02 Study. J Clin Oncol. 2016;34:1476-1483.4）Furuya N, et al. Geriatric assessment in older patients with non-small cell lung cancer: Insights from a cluster-randomized, phase III trial―ENSURE-GA study (NEJ041/CS-Lung001).J Clin Oncol.2024.42:s15025）Hurria A, et al. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a prospective multicenter study. 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Clarithromycin for early anti-inflammatory responses in community-acquired pneumonia in Greece (ACCESS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trialGiamarellos-Bourboulis EJ, et al. Lancet Respir Med. 2024 Apr;12:294-304.＜ACCESS試験＞：全身性炎症反応を認める市中肺炎においてβラクタム系抗菌薬へのマクロライドの追加は早期臨床反応を改善市中肺炎の治療においてβラクタム系抗菌薬へのマクロライド追加の上乗せ効果については、観察研究で証明されてきました。今回、全身性炎症反応症候群、SOFAスコア2点以上、プロカルシトニン0.25ng/mL以上を有する市中肺炎の入院成人患者を対象として、無作為化比較試験としては初めて、マクロライドの有益性が示されました。Perioperative Nivolumab in Resectable Lung CancerCascone T, et al. N Engl J Med. 2024 May 16;390:1756-1769.＜CheckMate 77T試験＞：非小細胞肺がんへの術前ニボルマブ併用化学療法＋術後ニボルマブ単剤で無イベント生存期間を改善切除可能な非小細胞肺がん患者を対象とした無作為化比較試験で、術前ニボルマブ併用化学療法＋術後ニボルマブ単剤投与が、無イベント生存期間を有意に改善することが明らかとなりました。新たな安全性シグナルは認められませんでした。Dupilumab for COPD with Blood Eosinophil Evidence of Type 2 InflammationBhatt SP, et al. N Engl J Med. 2024 May 20.＜NOTUS研究＞：タイプ2炎症を有するCOPDにおいてデュピルマブで増悪が減少タイプ2炎症を有するCOPD患者に対するヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体デュピルマブの有効性を評価した二重盲検無作為化比較試験です。末梢血好酸球数300/uL以上のCOPD患者において、デュピルマブはプラセボに比べて中等度または重度の増悪の減少と有意に関連していました。Bisoprolol in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease at High Risk of Exacerbation: The BICS Randomized Clinical TrialDevereux G, et al. JAMA. 2024 May 19.＜BICS研究＞：ハイリスクCOPD患者へのビソプロロールで増悪は減少せずCOPD患者において、β1受容体選択性遮断薬ビソプロロールがCOPD増悪を減少させるかどうかを検証した無作為化比較試験です｡増悪リスクの高いCOPD患者において、ビソプロロールによる治療はCOPD増悪を減少させませんでした。しかし、呼吸器系を含む有害事象の増加をビソプロロールで認めることはなく、ビソプロロールの安全性が示されました。Morphine for treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis (PACIFY COUGH): a prospective, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, two-way crossover trialWu Z, et al. Lancet Respir Med. 2024 Apr;12:273-280. ＜PACIFY COUPH試験＞：特発性肺線維症患者においてモルヒネで咳嗽が減少特発性肺線維症（Idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）患者の咳嗽に対する低用量徐放性モルヒネの効果を検証した無作為化比較試験です。モルヒネはプラセボと比較して、客観的覚醒時咳嗽頻度を39％減少させました。この研究は、IPF患者の咳嗽に対するモルヒネの有用性を報告した初めての研究です。

　新たながん治療の登場は新たな有害事象（AE）との遭遇とも言える。認定NPO法人西日本がん研究機構（WJOG）では、継続的に全医療者を対象とした学習機会を設けている。7月には2024年5月に承認されたゾルベツキシマブを速やかに臨床現場に導入するためのグループワークを実施する。WJOG教育広報委員会副委員長で恵佑会札幌病院腫瘍内科の川上 賢太郎氏に聞いた。新薬の登場は未経験の有害事象との出合い　川上氏は、「分子標的薬の登場で、消化器がん領域では従来の殺細胞性抗がん剤では経験のないAEを経験した」と言う。　2010年大腸がんのKRAS検査が保険適用となり抗EGFR抗体が臨床で使われるようになる。その際、皮膚障害などの新たなAEに遭遇する。皮膚の乾燥、発疹、爪囲炎など消化器科医にとっては「まったく経験したことのない有害事象」だったと振り返る。　近年、消化器がん領域に免疫チェックポイント薬（ICI）が保険適用となる。ICIもまた、消化器科医にとって未知のAEをもたらした。「ICIはメラノーマや肺がんが先行していたので、皮膚科医や肺がん治療医などから使用経験を共有してもらい対応していた」。しかし、「実際に他人ごとから自分ごとになったときに『さあ、どうしよう？』となる。結局自分たちで経験してみないとわからないことも多々ある」と川上氏。医療者全体で対応する　有害事象の対応は医師だけではカバーできない。事前にわかっていれば化学療法委員会やレジメン審査委員会などで看護師、薬剤師など多職種からなるチームで対応策を練る。導入後から対処する場合は、知識や対応経験のあるスタッフによる院内講習会、対応マニュアルなどを作成するが、これは医師だけでは難しい。　また、外来あるいは入院後、患者が帰宅してから起こる有害事象への対応も看護師、薬剤師の協力が必要だ。　川上氏によれば「単純なカルテ記載では拾いきれない事象を拾い上げる」ことが重要である。そのためにも医療者全体で知識を持合い共有する場は欠かせない。消化器がん領域、話題の新薬ゾルベツキシマブでの勉強会を実施　そのような中、WJOGは職種横断的な若手医療者向けセミナーを企画している。2024年7月に取り上げるのが、新規治療薬として注目される抗CLDN18.2抗体ゾルベツキシマブだ。　2024年5月に承認されたゾルベツキシマブは、CLDN18.2陽性切除不能胃がんに対し化学療法併用で有効性を示す。CLDN18.2は多くのがん細胞表面で発現し、幅広いがんターゲットとしても期待される一方、正常の胃粘膜にも発現する。　その影響か、ゾルベツキシマブでは悪心・嘔吐の発現が多い。実際、Pivotal試験であるSPOTLIGHT試験、GLOW試験の2つの第III相試験におけるゾルベツキシマブの悪心・嘔吐発現（全Grade）はそれぞれ89.2％、81.9％と高い。ゾルベツキシマブの悪心・嘔吐の発現は早く、薬剤投与中に起こることもあるという。日本癌治療学会も「ゾルベツキシマブ併用一次化学療法における制吐療法」としてガイドライン速報を出している。　「制吐療法の発達・普及により近年は殺細胞性抗がん剤の悪心・嘔吐はコントロールできているが、ゾルベツキシマブについては従来の方法ではコントロールできない可能性もある」と川上氏は言う。　同セミナーでは対面式のグループワークも含め、「新規治療導入時に解決すべき課題」「多職種で出来る工夫」などを議論する。WJOG2024年多職種の若手で考えるプロジェクト 第2回若手医療従事者向けセミナー多職種で学ぶ！胃がん診療-新規治療導入時のポイント：ゾルベツキシマブ導入について考えよう日時：2024年7月27日（土）場所：東京、品川TKPカンファレンスセンター WJOGイベント参加募集ページ

第100回　Dr.光冨の肺がんキーワード解説「RET」肺がんではさまざまなドライバー変異が解明されている。それに伴い、種々の標的治療薬が登場する。それら最新の情報の中から、臨床家が知っておくべき基本情報を近畿大学の光冨 徹哉氏が解説する。