EGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、EGFR-TKIエルロチニブと抗VEGF-R2抗体ラムシルマブの併用が、エルロチニブ単剤と比較して無増悪生存期間（PFS）を大きく延長した。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、第III相RELAY試験の中間解析結果を、近畿大学の中川 和彦氏が発表した。　エルロチニブを含む第1～第2世代TKIによる治療後、30～60％でT790M変異が発現する。第3世代TKIのオシメルチニブはT790M変異に対して有効だが、1次治療でオシメルチニブを投与した場合、その後の治療選択肢は限られる。　RELAY試験は、活性型EGFR変異（Exon19delまたはExon21 L858R）を有し、CNS転移のない、未治療の進行NSCLC患者を対象とした第III相国際共同二重盲検無作為化試験。登録患者はラムシルマブ（10mg/kg、2週ごと投与）＋エルロチニブ（150mg/日）群と、プラセボ＋エルロチニブ（150mg/日）群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。また、患者は性別、地域（東アジア vs.その他）、EGFR変異ステータス（Ex19del vs.L858R）、EGFR変異検査法（Therascreen/Cobas vs.その他）で層別化された。　主要評価項目は治験責任医師の評価による無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は奏効率（ORR）、奏効持続期間（DoR）、PFS2（無作為化から2度目の病勢進行あるいは全死因死亡のいずれかの発生までの期間）、全生存期間（OS）、血漿T790M変異、安全性などであった。　主な結果は以下のとおり。・13ヵ国100施設から449例が登録され、ラムシルマブ併用群に224例、プラセボ群に225例が割り付けられた。女性は両群で63％、アジア人は両群で77％、年齢中央値は65歳/64歳、Ex19delは55％/54％であった。・データベースロックは2019年2月14日、追跡期間中央値は20.7ヵ月。・主要評価項目であるPFS中央値は、併用群が19.4ヵ月、プラセボ群で12.4ヵ月と、併用群で有意な延長が認められた（ハザード比[HR]：0.591、95％信頼区間[CI]：0.461～0.760、p＜0.0001）。・EGFR変異のステータス別でも、併用群でPFS中央値を有意に延長していた：Ex19delを有する患者で19.6ヵ月 vs. 12.5ヵ月（HR：0.651、95％CI：0.469～0.903）、L858Rを有する患者で19.4ヵ月 vs. 11.2ヵ月（HR：0.618、95％CI：0.437～0.874）。・ORRは76.3％ vs.74.7％と差がみられなかったが、DoR中央値は18.0ヵ月 vs.11.1ヵ月と、併用群で有意に延長した（HR：0.619、95％CI：0.477～0.805、p＝0.0003）。・PFS2中央値は両群ともに未到達、併用群で有意に延長した（HR：0.690、95％CI：0.490～0.972、p＝0.0325）。・中間解析時点でのOS中央値は両群ともに未到達、HR：0.832、95％CI：0.532～1.303、p＝0.4209となっている。・ベースライン時にT790M変異陽性の患者はいなかったが、病勢進行30日後の測定では、併用群43％、プラセボ群47％で発現しており、両群に差はみられなかった（p＝0.849）。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は併用群で72％、プラセボ群で54％の患者に発現した。しかし、TRAEによる治療中止は併用群が13％、プラセボ群が11％と同等であった。・併用群では高血圧（45％ vs.12％）が多く発現したが、Grade4の症例はなかった。また、ALT（43％ vs.31％）、AST（42％ vs.26％）、出血性イベント（55％ vs.26％）も併用群で多い傾向がみられたが、多くがGrade1～2であった。

2019年5月31日から6月4日まで開催されるASCO2019の肺がんトピックを、神戸低侵襲がん医療センター呼吸器腫瘍内科の秦明登氏が現地シカゴからオンサイトレビュー。レポーター紹介

5剤目のEGFR変異陽性非小細胞肺がん治療薬「ビジンプロ錠15mg/45mg」今回は、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）「ダコミチニブ水和物（商品名：ビジンプロ錠15mg/45mg）」を紹介します。本剤は、上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）、ヒト上皮細胞増殖因子受容体（HER）2および4のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害することで、がん細胞の増殖を抑制します。＜効能・効果＞本剤は、EGFR遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん（NSCLC）の適応で、2019年1月8日に承認され、2019年3月1日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはダコミチニブとして1日1回45mgを経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量し、副作用が現れた場合には、添付文書に記載されている基準を考慮して休薬、減量または中止します。本剤とCYP2D6基質の薬剤（デキストロメトルファンなど）を併用すると併用薬の血中濃度が上昇する恐れがあり、また、PPIなどの胃内pHを上昇させる薬剤を併用すると本剤の血中濃度が低下して有効性が減弱する可能性があるため、それぞれ併用注意となっています。＜副作用＞化学療法歴のないEGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発NSCLC患者を対象とした非盲検無作為化国際共同第III相試験において、本剤が投与された227例（日本人患者40例を含む）中220例（96.9％）に副作用が認められました。主な副作用は、下痢193例（85.0％）、爪囲炎140例（61.7％）、口内炎（口腔内潰瘍形成、アフタ性潰瘍など）135例（59.5％）、ざ瘡様皮膚炎111例（48.9％）、発疹・斑状丘疹状皮疹・紅斑性皮疹など82例（36.1％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として間質性肺疾患（2.2％）、重度の下痢（8.4％）、重度の皮膚障害（31.7％）、肝機能障害（28.6％）が認められています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、EGFRというタンパク質などの働きを抑えることで、がん細胞の増殖を抑えます。2.空咳、発熱など風邪のような症状が現れ、息切れや息苦しさを感じた場合には使用を中止し、すぐに受診してください。3.飲み始めに下痢が生じることが多いので、下痢止め薬が処方されている場合は持ち歩くようにしてください。脱水予防のため、水、白湯、お茶、スポーツドリンクなどでこまめに水分を補給しましょう。4.バランスのよい食事を心掛け、調理をする際は消化をよくするように工夫してください。乳製品、繊維質や脂質が多い食品、香辛料やコーヒー、アルコールなどの刺激物はなるべく控えましょう。5.薬を飲み続けていると、爪周囲や口腔内の赤み、腫れ、痛みなどが生じることがあります。患部は清潔に保ち、日常生活に支障がある場合はご相談ください。6.吹き出物や発疹などの皮膚症状が生じることがあります。症状の予防や軽減のため、低刺激の保湿剤によるスキンケアをこまめに行い、外出時は紫外線対策をしましょう。＜Shimo's eyes＞NSCLCは肺がん症例の約85％とされており、日本人のNSCLC患者の30～40％にEGFR遺伝子変異があるといわれています。本剤は、ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（同：タルセバ）、アファチニブ（同：ジオトリフ）、オシメルチニブ（同：タグリッソ）に続く、国内で5剤目のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）です。優先審査品目に指定され、申請から7ヵ月での承認となりました。本剤は、EGFRやHER2、HER4のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害することにより、EGFR遺伝子変異陽性のがん細胞の増殖を抑制すると考えられています。本剤で治療を行うためには、既存のEGFR-TKIと同様にEGFR遺伝子変異検査を実施する必要があります。臨床試験では副作用が高頻度で認められたため、患者さんには事前に発現率が高い副作用の好発時期を知らせておくことが重要です。個人差はありますが、投与を開始してから副作用が発現するまでの時期として、下痢は2ヵ月程度（中央値6日）、ざ瘡などの皮膚障害は4ヵ月程度（中央値9日）、口内炎や爪囲炎は6ヵ月間程度（それぞれの中央値9日、29日）が目安となります。投与初期から発現する可能性が高いので、それぞれの副作用への対策法も伝えるように心掛けましょう。NSCLCは分子標的薬の登場により着実に予後が改善しています。治療選択肢となる分子標的薬も増えたため、それぞれの薬剤の副作用プロファイルや用法を確認し、患者さんが安心して治療に専念できるように積極的にフォローしましょう。

2019年5月31日から6月4日まで、米国シカゴにて2019ASCO Annual Meetingが開催される。この重要な会議における、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネットでは会員現役ドクターによる聴講レポートを企画。現在そして今後のがんの診療トレンドを順次紹介していく。

2019年5月31日から6月4日まで開催されるASCO2019の肺がんトピックを、新潟県立がんセンター新潟病院　三浦理氏が現地シカゴからオンサイトレビュー。レポーター紹介

第1回　新型タバコ時代！電子タバコと加熱式タバコは何が違う？（1）Key Points新型タバコとは、加熱式タバコと電子タバコのことを指す。加熱式タバコと電子タバコは別物だが、患者さんや一般の人は、加熱式タバコも電子タバコだと思っていることが多い。世界的には電子タバコはe-cigaretteであり、タバコではないものとして扱われる。英語論文を読む場合には要注意。タバコを吸うことは、肺がん、胃がん、大腸がんなどの多くのがん、心筋梗塞、脳卒中などの循環器疾患、COPDや糖尿病に加え、関節リウマチ、不妊や勃起不全など非常に多くの病態と関連することがわかっています。そしてタバコといえば、これまでずっとライターやマッチで火をつけて使う、紙巻タバコでした。本連載では、加熱式タバコと電子タバコを合わせて、新型タバコと呼びます。加熱式タバコは、海外ではheated tobacco productsと呼ばれ、日本語では加熱式タバコとなります。加熱式タバコという呼び名よりも、商品名であるアイコスやプルーム・テック、グローと言ったほうが伝わりやすいかもしれません。2014年にタバコ会社フィリップモリス・インターナショナルは世界に先駆けて、日本でアイコスの販売を開始しました。日本たばこ産業（JT）およびブリティッシュ・アメリカン・タバコは2016年からプルーム・テックおよびグローをそれぞれ販売開始しました。電子タバコは英語ではelectronic cigarettes（e-cigarettes）またはvapor（ベイパー）と呼ばれます。日本では、e-cigarettesに対する訳語として電子タバコという“タバコ”という表現を含む言葉が一般に使用されており、文字通り「電子タバコ」はタバコの一種だと考えている日本人が多いようです。私も日本の多くの人々と同様に、電子タバコはタバコの一種として扱えばよいのではないかと考えていますが、世界的にはその解釈は簡単には受け入れられないものと言えるでしょう（図）。画像を拡大する電子タバコの英語の名称（e-cigarettes）には、タバコ（tobacco）という文字は含まれていません。世界的には、英国などでは紙巻タバコに替えて電子タバコを使用することをハームリダクション＊になるとして推奨している現状があるのです。いわゆるタバコは悪いものであるが、電子タバコ（e-cigarettes）は悪いものではなく、電子タバコ（e-cigarettes）はいわゆるタバコ製品ではない、とタバコ研究業界の権威者が主張しているのです。そのため、たとえば論文で電子タバコ（e-cigarettes）をタバコ製品として記述すると、「電子タバコはタバコではない」という指摘を受けることとなります。本連載では、加熱式タバコと電子タバコを合わせて新型タバコと呼びますが、世界的な英語論文ではこのようには定義されていません。新型タバコに関する英語論文や海外からの情報を読む場合には、ご注意ください。第2回では、「加熱式タバコと電子タバコの構造」についてお伝えします。＊ハームリダクション：大きな害のある行動をそれよりも小さな害の行動に置き換えることで、害を完全にはなくせないが、少なくさせるという考え方。タバコ問題の場合、どうしてもタバコを止められない人に対して、代わりにニコチン入り電子タバコを吸ってもらえば、有害物質への曝露を減らせるのではないかという戦略。電子タバコがハームリダクションになるのかどうか、世界的に、専門家の間でも意見が割れている。

　がん化学療法の有害事象の抑制に朗報となる知見が寄せられた。中国・同済大学上海肺科病院のJie Zhang氏らは、進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対するカルボプラチン・パクリタキセル併用療法時のパクリタキセルの投与量について、体表面積に基づいた量と個別の薬物動態ガイド下での量を比較する、前向き無作為化臨床試験を行った。その結果、薬物動態ガイド下でのパクリタキセル投与は治療効果に悪影響を及ぼすことなくGrade4の血液毒性およびGrade2の神経障害を有意に低下させることが認められたという。British Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2019年5月11日号掲載の報告。　研究グループは、1次化学療法を受けるStage IIIB/IVのNSCLC患者319例を登録し、3週ごとのカルボプラチン・パクリタキセル併用療法を実施。1サイクル目をパクリタキセル175mg/m2で実施後、体表面積に基づいた量を投与する群（BSA群）と、血漿中パクリタキセル濃度が0.05μmol/Lを超える時間（PTXTc＞0.05）が26～31時間になるよう薬物動態ガイド下で投与する群（PK群）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、Grade4の血液毒性、副次評価項目は神経障害、客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）である。　主な結果は以下のとおり。・2サイクル以上の化学療法を完了した患者は275例（86％）であった（BSA群140例、PK群135例）。・1サイクル目におけるパクリタキセルの曝露（PTXTc＞0.05）は平均37時間（範囲18～57時間）であった。・2～4サイクルの間、PK群はBSA群と比較しパクリタキセルの平均投与量（128 mg/m2 vs.161mg/m2、p＜0.0001）および平均曝露（29時間 vs.35時間、p＜0.0001）が有意に低かった。・PK群はBSA群と比較し、Grade4の血液毒性（15％ vs.24％、p＝0.004）、Grade4の好中球減少症（15％ vs.23％、p＝0.009）、およびGrade2の神経障害（8％ vs.21％、p＝0.005）の発現率が有意に低かった。・PK群とBSA群で、ORR（32％ vs.26％、p＝0.28）およびOS（21.0ヵ月vs.24.0ヵ月、p＝0.815）は同程度であった。・PFSはPK群でわずかに改善した（4.67ヵ月vs.4.17ヵ月、p＝0.026）。

第75回：米国がんセンターの職場環境評価～あなたは今の病院で10年後も働きたいと思いますか～

第7回　リキッドバイオプシーの次なる展開は？1)Rothwell DG, et al. Utility of ctDNA to support patient selection for early phase clinical trials: the TARGET study. Nat Med. 2019;25:738-743.その他、参考文献としてLeighl NB, et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Apr 15. [Epub ahead of print]Akamatsu H, et al. Clinical significance of monitoring EGFR mutation in plasma using multiplexed digital PCR in EGFR mutated patients treated with afatinib (West Japan Oncology Group 8114LTR study). Lung Cancer. 2019;131:128-133.Lin CC, et al. Outcomes in patients with non-small-cell lung cancer and acquired Thr790Met mutation treated with osimertinib: a genomic study. Lancet Respir Med. 2018;6:107-116.Blakely CM, et al. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. Nat Genet. 2017;49:1693-1704.Chae YK, et al. Detection of Minimal Residual Disease Using ctDNA in Lung Cancer: Current Evidence and Future Directions. J Thorac Oncol. 2019;14:16-24.Bettegowda C, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med. 2014;19;6:224ra24.肺がん領域ではEGFR-TKI耐性例におけるT790M変異検出目的で広く浸透したリキッドバイオプシー。最近では毎月のように論文発表がなされているが、今後どのような方向性が検討されているのか。最近の研究を基に解説する。1）について英国での前向き研究。2つのパートからなり、今回はリキッドバイオプシーの忍容性を組織診断と比較したパートA部分（100例）が報告された。他の検討項目として、cell-free DNA（以下、cfDNA）解析結果の信頼性、結果報告までの日数、臨床応用の可能性、費用が挙げられている。対象は進行期悪性腫瘍で、患者数の多い順に大腸がん、乳がん、非小細胞肺がん、原発不明がんとなっている（これらの合計が67例）。過去の化学療法歴の中央値は2であった。がん関連遺伝子641個を収載したパネルを用い、cfDNA検体の解析成功率は99％、組織検体の成功率は95％であった（late lineの患者が多く含まれていることもあり、組織検体の採取時期がやや古い：2/3の患者で1年以上前、36％の患者で3年以上前）。結果報告までの日数中央値は、cfDNAで33日（範囲20～80日）、組織検体で30日と、かなり遅い印象である。組織検体と血液検体の一致率（変異陰性例も含む）は74.5％。約2割では組織で検出された変異が血液では確認できなかった。何らかの変異が確認されたのは41例。乳がん、原発不明がん、小細胞肺がんでは80％以上の症例で変異陽性とされたが、まったく変異が陰性のがん腫もあり、がん種による陽性率の差が示唆されている。変異陽性例では対応する阻害剤の第I相試験に参加可能であったが、確認された41例のうち参加者は11例にとどまった（17例では施設で該当治験がなかったことが不参加の理由）。11例の奏効率は36％。非小細胞肺がん患者では13例中9例（69％）で何らかの変異が検出され、4例がEGFR阻害剤、1例がMEK阻害剤を投与された。解説多くのドライバー変異が同定され、それぞれに対応する分子標的薬がすでに保険承認されている肺がんと異なり、他がん腫ではバイオマーカーの同定、薬剤開発に苦労しているものもある。そのような状況において、低侵襲に広範囲な変異を確認できるリキッドバイオプシーの実用可能性を示したのが本論文である。ただし現場ではHER2/HER3変異陽性例に対するneratinibのバスケット試験（Hyman DM. Nature. 2018.）のように、cfDNAの結果のみでも参加可能な試験が増えており、診断精度という観点ではそれほど新規性が高いわけではない。ただし肺がんにおいてもオシメルチニブやALK阻害剤の多彩な耐性機序などが昨今明らかになっており、リキッドバイオプシーを用いた臨床研究の実現可能性や介入の対象などはより多くの議論が交わされていくと思われる。臨床への応用という観点で、本論文における1ヵ月という結果報告までの時間（turn-around time：TAT）はとても厳しいと思われるが、Guardant360を用いたLeighlらの最近の報告（Leighl NB. Clin Cancer Res. 2019.）では導入が進むにつれTATが短縮し、最終的な中央値は9日とされている。「近い将来、どのような対象について介入が必要か」であるが、昨今注目されている話題の1つは慢性骨髄性白血病（CML）など血液腫瘍で実地応用されている治療早期のmolecular responseが長期予後を予測するという知見であり、肺がんでも国内外を問わず、すでに多数の報告が出そろっている（Akamatsu H, Lung Cancer. 2019.、Lin CC, Lancet Respir Med. 2018.）。また早期症例も含め、リキッドバイオプシーを用いた再発予測が画像より早期に可能ではないか、という指摘も多くなされており（Blakely CM, Nat Genet. 2017.）、これらに対する介入が検討されている（ChaeYK, J Thorac Oncol. 2018.）。一方で、cfDNAの陽性率が進行期においても腫瘍量に比例することはかなり前から示されており（Bettegowda C, Sci Transl Med. 2014.）、本研究でも2割では組織検体でのみ変異が検出されていることに注意は必要である。リキッドバイオプシーは測定・結果返却のシステムさえ整えば、（費用は別として）臨床でのハードルが高くないため、今後はより多数例の大規模な解析が報告されると思われる。本論文の後半で示されているが、彼らはそうした情報をwebで共有する計画を進めており（eTARGET）、将来的にこうしたデータベースを基にした研究・臨床への応用が準備されているようである。適切なバイオマーカーを有する患者に対する分子標的薬の効果の高さは皆が認めるところであり、本邦でも早急にこのような試みが検討されるべきであろう。

　EGFR変異を有するIV期の非小細胞肺がん（NSCLC）における1次治療として、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）と胸部放射線療法を組み合わせた有効性と安全性が、前向き研究により検討された。　今回、中国・Xinqiao Hospitalがん研究所のLinPeng Zheng氏らが行った研究結果は、The oncologist誌オンライン版2019年4月30日号に掲載された。末期NSCLCにおける1次治療としてのEGFR-TKIと胸部放射線療法の併用は、原発性肺病変の長期管理を可能にするかもしれない。EGFR-TKIと胸部放射線療法の併用による客観的奏効率は50％　本試験は、当該施設において2015年1月～2018年3月までに401例の患者がスクリーニングされ、そこから抽出された10例の患者（男女各5例）を対象に行われた単群第II相臨床試験。　各患者は、EGFR-TKI療法の開始から2週間以内にEGFR-TKI（エルロチニブ150mg/日またはゲフィチニブ250mg/日）と胸部放射線療法（54～60Gy/27～30F/5.5～6週間）を受け、疾患の進行または治療継続が困難な有害事象のいずれかが現れるまで治療が続けられた。　IV期のNSCLC治療におけるEGFR-TKIと胸部放射線療法の併用を評価した主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は55歳（40〜75歳）、追跡期間の中央値は19.8ヵ月（5.8〜34ヵ月）だった。・1年間の無増悪生存率は57.1％、PFS中央値は13ヵ月、照射病変の進行までの期間中央値は20.5ヵ月だった。・客観的奏効率は50％であり、疾病コントロール率は100％だった。・Grade3以上の有害事象は、放射線肺臓炎（20％）および発疹（10％）だった。そのうち1例が肺炎の治療を拒否した後死亡したが、他の患者たちの肺臓炎は良好に管理され、再発しなかった。

ASCO、ESMOの重要トピックを紹介ASCOESMOASCO2019現地シカゴからオンサイトレビュー06/05　ASCO2019現地速報　肺がん（2）06/04　ASCO2019現地速報　肺がん（1）2018現地シカゴからオンサイトレビュー06/04　ASCO2018現地速報　肺がん（1）06/04　ASCO2018現地速報　肺がん（2）会員聴講レポート06/13　ASCO2018肺がん会員聴講レポートESMO2019現地バルセロナからオンサイトレビュー10/02　ESMO2019レポート現地速報　肺がん2018現地ミュンヘンからオンサイトレビュー10/24　ESMO2018レポート現地速報　肺がん会員聴講レポート11/26　ESMO2018レポート　肺がん

　切除不能な局所進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対する化学放射線同時療法の維持治療にデュルバルマブが適応になるなど、放射線治療と免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせは相乗効果をもたらすとされる。しかし、IV期NSCLCにおける放射線治療の意義を明確に示した報告は少ない。埼玉医科大学国際医療センターの山口央氏らは、放射線療法（RT）の治療歴がその後のニボルマブ（抗PD-1抗体）の治療効果や予後に影響を与えるかを後方視的に解析した。Thoracic Cancer誌2019年4月号の掲載報告。　2016年2月～2017年12月に既治療の進行NSCLC患者124例にニボルマブが投与された。この研究では、それらの患者をニボルマブ開始前に何らかの放射線治療歴のある群（RT群）と放射線治療歴のない群（非RT群）に分け比較検討した。　主な結果は以下のとおり。・124例中RT群は66例（53％）で、脳以外への照射が52例（42％）、胸部への照射は40例（32％）であった。・ニボルマブ治療期間の中央値は4サイクルであった。・ニボルマブ治療全体（124例）の客観的奏効率（ORR）は28.0％、病勢コントロール率（DCR）は58.4％であった。・RT群のORRは36.4％、非RT群は19％で、RT群で有意に高かった。・ニボルマブの治療効果はとくに脳以外に照射歴のある非腺がん患者（59例）および扁平上皮がん患者（38例）で高く、非腺がんのORRは48.3％、DCRは87.1％、扁平上皮がんのORRは52.6％、DCRは84.2％であった。・多変量解析では放射線治療歴と喫煙歴が無増悪生存期間（PFS）の独立した予後因子であった。・脳以外に照射歴のある非腺がん患者（59例）を対象とした予後解析ではRT群は非RT群に比べPFSと全生存期間が有意に延長していた。　RTはニボルマブ治療との相乗効果を示し、進行NSCLC患者のORR、PFSを改善することが確認された。RT治療歴は、ニボルマブの治療効果に関する予後良好因子の1つ考えられる。

第25回　IV期NSCLCにおける放射線療法とICIの相乗効果：筆頭著者 山口央氏に聞く お詫び：当コンテンツの表題の一部に誤植がございました。ご迷惑をかけ申し訳ございませんでした。出演：埼玉医科大総合医療センター 呼吸器内科　山口 央氏放射線療法の治療歴が免疫CP阻害薬の治療効果や予後に影響を与えるかを、 IV期非小細胞肺がん（NSCLC）で後方視的に解析した結果が発表された。筆頭著者の埼玉医科大学国際医療センターの山口央氏に研究の背景などについて聞いた。Yamaguchi O, et al.Radiotherapy is an independent prognostic marker of favorable prognosis in non-small cell lung cancer patients after treatment with the immune checkpoint inhibitor, nivolumab. . Thorac Cancer. 2019;10:992-1000.記事本文はこちら

　降圧薬のがん生存率に対する影響について結論は出ていない。米国ヴァンダービルト大学医療センターのYong Cui氏らは、主な降圧薬と乳がん、大腸がん、肺がんおよび胃がんの全生存（OS）・がん特異的生存（DSS）との関連について、潜在的な交絡因子を包括的に調整し、時間依存Cox回帰モデルにより検討した。その結果、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β遮断薬、Ca拮抗薬が、消化器がんの生存を改善する可能性が示唆された。American Journal of Epidemiology誌オンライン版2019年5月7日号に掲載。　本研究の対象は、中国の上海で実施されたShanghai Women's Health Study（1996～2000）およびShanghai Men's Health Study（2002～2006）の参加者で、2,891例の乳がん、大腸がん、肺がん、胃がんの患者が含まれた。降圧薬の使用は電子カルテから調べた。　主な結果は以下のとおり。・がん診断後の追跡期間中央値3.4年（四分位範囲：1.0～6.3）において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬を使用していた大腸がん患者（OSの調整HR：0.62、95％CI：0.44～0.86、DSSの調整HR：0.61、95％CI：0.43～0.87）および胃がん患者（OSの調整HR：0.62、95％CI：0.41～0.94、DSSの調整HR：0.63、95％CI：0.41～0.98）、β遮断薬を使用していた大腸がん患者（OSの調整HR：0.50、95％CI：0.35～0.72、DSSの調整HR：0.50、95％CI：0.34～0.73）でアウトカムが改善した。・さらに、Ca拮抗薬（DSSの調整HR：0.67、95％CI：0.47～0.97）および利尿薬（OSの調整HR：0.66、95％CI：0.45～0.96、DSSの調整HR：0.57、95％CI：0.38～0.85）を使用していた胃がん患者においてもアウトカムが改善した。

　2019年3月29日、日本臨床腫瘍学会が編集した『がん免疫療法ガイドライン第2版』が発刊。2016年に初版が発行されてから2年。非常にスピーディな改定が行われた。今回の改定では、この間に明らかとなった各疾患での治療エビデンスや副作用管理などが集約化された。解説内が細分化され読みやすく　本ガイドラインの構成についての大幅なリニューアルはないが、各項の解説が「発症の頻度」、「臨床症状と診断」、「治療方針」に細分化されたことで、実臨床に役立てやすくなっている。　免疫チェックポイント療法の副作用については、“心筋炎を含む心血管障害”が追加。また、これまで甲状腺や副腎などの副作用は、 機能障害として大きなくくりで記載されていたが、それぞれ甲状腺機能低下症、副腎皮質機能低下症へと記述が変更されている。これに伴い、「発症の頻度」に市販後調査の報告が追加され、副作用出現時の管理方法などが充実した。同様に記述が変更した下垂体機能低下症の項には、CTCAE Grade評価の追加。これまで投与中止となっていた重症例は、Grade3、4に区分され、投与可否についても“投与休止”へと変更されている。このように、細かい変更点があるため、第2版の副作用管理について熟読されることをお薦めする。　各がん種別エビデンスについては、初版発刊時には推奨される免疫療法がなかった「胃がん」「大腸がん」「小児腫瘍」などへの推奨が加わった。肺がんは、悪性胸膜中皮腫の記載が盛り込まれたことから、「胸部悪性腫瘍」の項に収められた。そのほか、「高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復機構の欠損（dMMR）を有する切除不能・転移性の固形癌」の章が追加されている。　ガイドライン作成委員長の中西 洋一氏（九州大学大学院胸部疾患研究施設教授）は、本ガイドラインの冒頭で、「非がん領域の専門家の力も借り、徐々に集積してきた知見も織り込んで、しっかりとした内容に仕上がっている」と述べている。

　自分が受けているがん治療に対し、患者は何を望み、どのように考え、どんな情報を求めているのだろうか。　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は、「非小細胞肺がん（NSCLC）患者さんにおける治療選択に関する意識調査」を実施し、その結果を2019年5月9日に発表した。　本調査は、2018年12月13～16日に、NSCLC治療経験のある患者（現在薬物治療中または薬物治療終了から1年未満）139例を対象に、がん情報サイト「オンコロ」にてアンケート形式で実施された。　主な結果は以下のとおり。・がん治療を行ううえで望むことは「生存期間が延びること（28.8%）」が最も多く、次いで「進行/再発しない期間が延びること（23.7%）」「これまでと変わらない生活ができること（23.7%）」だった。・薬剤を選ぶに当たり参考にした情報は「主治医の説明（85.6%）」が最も多く、次いで「患者さんが書いているブログ（36.0%）」「学会からの情報（ガイドライン等）（32.4%）」だった。・患者の41.7%は「薬剤による効果の差」について説明を受け、そのうち「生存期間」について説明を受けた患者は22%に留まった。・「二次治療で使う薬剤について」説明を受けた患者は30.2%だった。・初回の薬物治療開始時に先生から受けた説明の満足度を聞いたところ、37.5%の患者が、「どちらとも言えない」「あまり満足していない」「満足していない」と回答した。選択した理由として、「説明不足だと感じた」「選択肢が無いように思えた」「知識がなく質問などができなかった」などの回答が得られた。・薬剤を投与できる可能性が何％であっても再生検（遺伝子検査）を受けたいと回答した患者が70.5％にのぼり、陰性であった場合でも繰り返し検査を受けたいという意向を持つ患者は73.4％だった。・87.6%がリアルワールドデータを参考にしたいと回答し、96.4％の患者が自分のデータを進んで活用してもらいたいと回答した。「活用してもらいたいと思わない」と回答した患者はいなかった。　本調査結果を受けて、小林 国彦氏（埼玉医科大学リサーチアドミニストレーションセンター 教授）は「この調査からQOLを保ちつつ長期生存を望む患者さんの姿が明らかになった。また、初回治療だけではなく、二次治療も含めた治療の全体像を説明してもらいたいという様子が伺える。とくに重要な情報源は医師からの情報だが、十分な説明がされていないと感じている患者さんも少なくなく、医師と患者さんのコミュニケーションギャップが見てとれるため、一人ひとりの希望を聞きながら患者さんと一緒に治療選択を進めていく重要性が確認された」とコメントしている。■参考日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 プレスリリースがん情報サイト「オンコロ」

　ペムブロリズマブの3つ無作為化比較試験KEYNOTE-010、024、042のプール解析の結果、高齢の非小細胞肺がん（NSCLC）患者では、ペムブロリズマブでの全生存期間が化学療法を有意に上回った。この研究は3件の臨床試験の高齢（75歳以上）患者264例と75歳未満の患者2,292例の結果を比較したもので、九州がんセンターの野崎 要氏らが欧州肺癌学会（European Lung Cancer Congress 2019）で発表した。対象患者はPD-L1（TPS）1％以上であり、高齢患者の半数はPD-L1（TPS）50％以上であった。　主な結果は以下のとおり。・PD-L1（TPS）1％以上の高齢患者における化学療法群と比較したペムブロリズマブ群の全生存期間（OS）のHRは0.76（95％CI：0.56～1.02）であった。 ・PD-L1（TPS）50％以上の高齢者のOSにおいてもペムブロリズマブ群が化学療法群に比べ改善した（HR：0.41、95％CI：0.23～0.73）。・高齢患者と若年者を比較した1年OS率は、PD-L1 （TPS）1％で53.7％対54.9％、PD-L1 （TPS）50％以上で61.7％対61.7％と、共に同程度であった。・ペムブロリズマブ群高齢患者の治療関連有害事象（TRAE）の頻度は、化学療法群に比べ少なかった（68％対94％）。Grade3～5のTRAEも、ペムブロリズマブ群で少なかった（24％対61％）。・高齢患者における免疫関連有害事象およびインフュージョンリアクションはペムブロリズマブ群で多くみられた（25％対7％）ものの、その頻度は若年者と同様であった（25％）。

　手術や放射線治療では根治できないと判断された進行固形がんにおけるがん薬物療法は、正常細胞とがん細胞との“生物学的な違い”をターゲットにする「分子標的薬」や「免疫チェックポイント阻害薬」が主流になりつつある。わが国におけるがんゲノム医療の現状は、どのようになっているのだろうか。　2019年4月、中外製薬株式会社が「第1回 がんゲノム医療に関する基礎メディアセミナー」を都内にて開催した。そこで、土原 一哉氏（国立がん研究センター 先端医療開発センター トランスレーショナルインフォマティクス分野 分野長）が講演を行った。米国に引けを取らないがん遺伝子検査　従来のがん薬物療法は、がん種を診断した後、そのがんに承認されている薬を使っていく形式だが、将来的には治療前に遺伝子診断を行うことで、患者さんにとって最もメリットの高い治療が効率的に選ばれる時代になることが期待されている。　ヒトゲノムの解析コストは、次世代シーケンサーの登場とともに劇的に低下しているが、全ゲノムシークエンスを実臨床に用いるには、解析結果から変異を抽出する作業やクオリティコントロールに高いコストがかかるため、もう少し時間がかかると言われている。検査の効率化を目指して、任意のゲノムを選択的に読み取るターゲットシークエンスや全エクソンシークエンスなども並行して開発が進んでおり、治療の選択に必要なバイオマーカーの研究も進展している。　「“日本のゲノム医療は米国と比較して遅れている”と言われる傾向にあるが、米国が承認したがん関連遺伝子検査は日本でも1年以内に承認されており、現在わが国で全国的に使えるものに関しては、日米でそれほど大きな差はない」と土原氏は説明した。整備されるがんゲノム医療の実施体制　わが国におけるがんゲノム医療の実施体制は整えられつつあり、2019年4月現在、全国に「がんゲノム医療中核拠点病院」が11ヵ所、「がんゲノム医療連携病院」が156ヵ所設置されている。中核拠点病院は、がんゲノム医療を牽引する高度な機能を有する医療機関として、連携病院は、中核拠点病院と連携して遺伝子検査結果を踏まえた医療を実施する医療機関として、国が指定した。　これにより、均てん化されたがんゲノム医療の提供が可能になり、質の高い遺伝子検査や公的保険の整備、説明・同意手順の標準化による患者保護などの、がんゲノム医療のベストプラクティスが目指されている。また、「がんゲノム情報管理センター」が国立がん研究センター内に設置され、中核拠点病院などから得られたゲノム情報や臨床情報をデータベースとして集約し、今後の診療や研究開発に役立てることが目標とされている。がんゲノム医療は拡大しつつあるが、まずは安全性が第一　従来から、エビデンスに基づいた承認薬によるがんゲノム医療は全国の保険医療機関で実施されており、最近は「遺伝子プロファイル検査」の導入も検討されるようになった。これは、中核拠点病院などで実施された患者の遺伝子検査結果などをもとに、専門家会議で総合的に判断し、医学的に効果が期待できる未承認薬を臨床試験や適応外使用として考慮するというもので、今後の適応拡大への足掛かりとして位置付けられている。　がん治療において、結果的に治療薬の効果が得られなかった場合、身体への侵襲性やコストなどを考えると、患者にとって非常にデメリットが大きい。医療経済的な側面を考えても、今後そういったミスマッチを減らしていくのは大きなポイントだという。　同氏は「新しい薬を使う際、その薬が効くか効かないかより、安全性が担保されているのか、予期せぬ副作用への対処法が確立されているのかをまず確認しなければならない。新しい薬の使い方は、わが国の医療全体で確立していくべき。これは、ゲノム解析だけでは解決できない」と慎重な姿勢を示した。がんゲノム医療の情報を医療機関で制御することも必要　1回の検査で複数の変異遺伝子を調査できる「がん遺伝子パネル検査」は、現在薬事承認の段階で、今年度中の保険適用が目指されている。2017年には日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会が合同で『次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス（第1.0版）』を発刊した。しかし、本ガイダンスは遺伝子パネル検査が先進医療として認められる前に発刊されたため、現場での経験などを踏まえ、より使いやすいよう今年度に改訂予定だという。　「現在は、最先端医療を支えるための体制として、まず仕組みを作った段階。ゲノム医療についてTVなどで報道されると、医療現場にはさまざまな質問が寄せられる。患者が情報に溺れないよう、医療者側は正しい認識を持ち、患者に方向性を示すことも必要」と呼びかけた。がんゲノム医療の今後の課題はすでに見えてきている　遺伝子異常の“臨床的意義付け”に関する情報は日々更新されており、3ヵ月前の情報はすでに古くなっている可能性がある。診断をする際、最新の情報にどうアクセスするか、さらに、検査結果を伝えた後の患者などに、その情報をどう伝えていくかなどの方法を今後検討していく必要がある。　より確実な治療効果を予測するためには、多数例のゲノム情報と治療効果を含む臨床情報の集積が求められる。新しい技術をどれだけ早くコストをかけずに実現するのかはがんゲノム医療の当面の課題だが、研究と臨床のインターバルは短くなってきており、現在研究中の技術が実臨床に移るのはそう遠くない未来と考えられている。　同氏は「保険診療などの堅牢な規制と先進医療などの柔らかな規制を組み合わせて、より柔軟な枠組みが必要。新しい技術については、費用対効果の検証をどれだけ早く系統的に行うかなど、課題はひとつひとつ解決していかなくてはならないが、現段階においては安全性が最優先であることを念頭に置いてほしい。また、患者にはゲノム医療がすべての人に効果があるわけではないことをあらかじめ理解してもらう必要がある。医療者側は常に最新情報のアップデートをしていってほしい」と講演を締めくくった。

　2017年3月、英国政府は、食品製造および小売業界との協働で、シリアルや菓子類など特定の食品群の砂糖含有量を2020年までに20％削減する計画を発表した。イングランド公衆衛生庁（Public Health England）は、砂糖摂取目標を1日摂取カロリーの5％までとすることで摂取カロリーを11％削減し、これによって年間砂糖関連死を4,700件減らし、医療費を年間5億7,600万ポンド抑制するとのモデルを打ち出した。今回、同国オックスフォード大学のBen Amies-Cull氏らは、砂糖減量計画の潜在的な健康上の有益性について予測評価を行い、BMJ誌2019年4月17日号で報告した。砂糖減量計画の肥満、疾病負担、医療費への影響を検討　研究グループは、英国政府による砂糖減量計画が子供および成人の肥満、成人の疾病負担、医療費に及ぼす影響の予測を目的にモデル化研究を行った（特定の研究助成は受けていない）。　全国食事栄養調査（National Diet and Nutrition Survey：NDNS）の2012～13年度と2013～14年度におけるイングランドの食品消費と栄養素含有量データを用いてシミュレーションを行い、砂糖減量計画によって達成される体重およびBMIの潜在的な変化を予測するシナリオをモデル化した。　シナリオ分析は、個々の製品に含まれる砂糖の量の20％削減（低砂糖含有量製品へ組成を変更または販売の重点の転換［砂糖含有量の多い製品から少ない製品へ］）または製品の1人前分量の20％削減について行った。イングランドに居住する4～80歳のNDNS調査対象者1,508例のデータを用いた。　主要アウトカムは、子供と成人の摂取カロリー、体重、BMIの変化とした。成人では、質調整生存年（QALY）および医療費への影響などの評価を行った。10年で、糖尿病が15万4,550例減少、総医療費は2億8,580万ポンド削減　砂糖減量計画が完全に達成され、予定された砂糖の減量がもたらされた場合、1日摂取カロリー（1kcal＝4.18kJ＝0.00418MJ）は、4～10歳で25kcal（95％信頼区間[CI]：23～26）低下し、11～18歳も同じく25kcal（24～28）、19～80歳では19kcal（17～20）低下すると推定された。　介入の前後で、体重は4～10歳で女児が0.26kg、男児は0.28kg減少し、これによってBMIはそれぞれ0.17、0.18低下すると予測された。同様に、11～18歳の体重は女児が0.25kg、男児は0.31kg減少し、BMIはそれぞれ0.10、0.11低下した。また、19～80歳の体重は女性が1.77kg、男性は1.51kg減少し、BMIは0.67、0.51低下した。　全体の肥満者の割合は、ベースラインと比較して、4～10歳で5.5％減少し、11～18歳で2.2％、19～80歳では5.5％減少すると予測された。　QALYについては、10年間に、女性で2万7,855 QALY（95％不確定区間[UI]：2万4,573～3万873）、男性では2万3,874 QALY（2万1,194～2万6,369）延長し、合わせて5万1,729 QALY（4万5,768～5万7,242）の改善が得られると推算された。　疾患別のQALY改善への影響は、糖尿病が圧倒的に大きく、10年間に女性で8万9,571例（95％UI：7万6,925～10万1,081）、男性で6万4,979例（5万5,698～7万3,523）、合計15万4,550例（13万2,623～17万4,604）が減少すると予測された。また、10年で大腸がんが5,793例、肝硬変が5,602例、心血管疾患は3,511例減少するが、肺がんと胃がんの患者はわずかに増加した。総医療費は、10年間に2億8,580万ポンド（3億3,250万ユーロ、3億7,350万米ドル、95％UI：2億4,970万～3億1,980万ポンド）削減されると推定された。　3つの砂糖減量アプローチ（製品組成の変更、1人前分量の削減、販売の重点の転換）のうち、1つで摂取カロリー削減に成功しなかった場合、疾病予防への影響が減衰し、健康上の有益性が容易に失われる可能性が示唆された。　著者は、「英国政府による砂糖減量計画では、砂糖の量および1人前の分量の削減が、摂食パターンや製品組成に予期せぬ変化をもたらさない限り、肥満および肥満関連疾患の負担の軽減が可能と考えられる」としている。

　肺がんスクリーニングは肺がん死を減少するのか。National Lung Screening Trial（NLST）では、低線量CTによる年1回3年間の肺がんスクリーニングが肺がん死を減少させたことが示されている。イタリア・Foundation IRCCS国立がん研究所のUgo Pastorino氏らは、低線量CTによるさらに長期のスクリーニングについて評価する前向き無作為化臨床試験「Multicentric Italian Lung Detection：MILD試験」を行った。その結果、5年を超える長期スクリーニングは、NLST研究と比較し、早期発見のベネフィットの増強が可能であり、全死亡および肺がん死を大きく減少できる可能性が認められたという。Annals of Oncology誌オンライン版2019年4月1日号掲載の報告。　研究グループは、49～75歳の喫煙歴のある試験参加希望者4,099例を、低線量CTによるスクリーニングを実施する介入群（2,376例）と、実施しない対照群（1,723例）に無作為に割り付けた。介入群ではさらに、年1回群（1,190例）と隔年群（1,186例）に無作為に割り付け、中央値で6年間のスクリーニングを実施した。　主要評価項目は、10年間の全死亡および肺がん特異的死亡であった。低線量CTによるスクリーニングの長期効果を検討するため、最初の5年間における肺がん発症および死亡を除外したランドマーク分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・2005～18年までに、3万9,293人年の追跡調査が行われた。・介入群では対照群と比較し、10年で肺がん死亡リスクが39％減少し（HR：0.61、95％CI：0.39～0.95）、全死亡リスクが20％減少した（HR：0.80、95％CI：0.62～1.03）。・低線量CTのベネフィットは、5年目以降のスクリーニングも改善した。肺がん死亡リスクは58％減少（HR：0.42、95％CI：0.22～0.79）、全死亡リスクも32％減少した（HR：0.68、95％CI：0.49～0.94）。