第97回　非小細胞肺がん周術期内科と外科でDiscussionニボルマブの術前補助療法が適応追加となり非小細胞肺がんの周術期治療は新時代を迎える。これら新治療の優れた有効性を生かすためには、診療科の枠を超えたコンセンサスが必要となる。今回は日本の肺がん治療における内科と外科のオピニオンリーダーに症例を基に議論いただいた。出演＜ファシリテーター＞近畿大学　光冨 徹哉氏（兼プレゼンター）＜パネリスト＞（五十音順）国立がん研究センター東病院　青景 圭樹氏静岡県立静岡がんセンター　釼持 広知氏国立がん研究センター中央病院　堀之内 秀仁氏（兼プレゼンター）北九州市立医療センター　松原 太一氏

2023年も多くの医学書が刊行されました。CareNet.comでは、会員医師1,000人（内科、循環器科、呼吸器科、消化器科、精神科/心療内科・各200人）に、「今年読んでよかった医学書」についてアンケートを実施しました（今年刊行された本に限らず、今年読んだ本であればOK）。アンケートでは「ご自身の専門分野でよかった本」「専門分野以外でよかった本」を1冊ずつ、理由も添えて挙げてもらいました。本記事では、複数の医師から名前の挙がった書籍を、お薦めコメントと共に紹介します（アンケート実施日：12月5日）。ぜひ、年末年始の読書の参考にしてください。内科幅広いテーマの書籍が「専門分野」として挙げられた内科。『今日の治療薬』（南江堂）、『ハリソン内科学』（メディカル・サイエンス・インターナショナル）、『当直医マニュアル』（医歯薬出版）といった「ド定番」のほか、糖尿病治療に関する書籍と「日本内科学会雑誌」を挙げる人が目立ちました。『ジェネラリストのための内科外来マニュアル 第3版』（金城 光代ほか［編］、医学書院、2023年）内科外来のトップマニュアルが6年ぶりの改訂。内科医以外からも多くの推薦がありました。●推薦コメント「外来診療に役立った」「疾患別に緊急性や重症度などを考えさせるように導く内容となっていて面白い」『胃炎の京都分類 改訂第3版』（春間 賢［監修］、日本メディカルセンター、2023年）多くの画像で胃炎を解説する定番書の改訂第3版。●推薦コメント「慢性胃炎に対する内視鏡的・肉眼的考察により、これまでの慢性胃炎の概念を体系化した書物」「臨床に生かせる」『内科学 第12版』（矢崎 義雄・小室 一成［編］、朝倉書店、2022年）初版は1977年、病態生理を中心に内科的疾患の最新の知見を集大成した改訂12版。●推薦コメント「鉄板です」「ザ・定番と思われるため」循環器科内科医からも多くの推薦があった『ジェネラリストのための内科外来マニュアル』のほか、個別テーマでは心電図、PCIを扱った書籍が多く挙げられました。『循環とは何か？ 虜になる循環の生理学』（中村 謙介［著］、三輪書店、2020年）難解な循環の生理学を、深くかつわかりやすく解説。●推薦コメント「面白い」「知識の整理になった」『PCIで使い倒す IVUS徹底活用術 改訂第2版』（本江 純子［編］、メジカルビュー社、2020年）「もっとこうしたらIVUSをより有効に活用できる」という手順・方法などを、実例と共に解説。●推薦コメント「IVUSの基本的な読影やトラブルシューティングなど、理論的にわかりやすかった」「説明がわかりやすく、実践的」『心不全治療薬の考え方，使い方 改訂2版』（齋藤 秀輝ほか［編］、中外医学社、2023年）心不全治療薬の整理のほか、使い分けや未知の事柄も追記した実践的な書の改訂版。●推薦コメント「いつも参考にしています」「心不全治療薬の“革命”を経て…、U40新世代が作り上げるバイブル」呼吸器科「間質性肺炎」「肺がん」「喘息」「気管支鏡」「人工呼吸」「咳」など、「専門」とする書籍テーマのバリエーションが多様だった呼吸器科。回答者によってさまざまな疾患に対応していることが垣間見える結果となりました。『ポケット呼吸器診療2023』（倉原 優［著］、シーニュ、2023年）CareNet.comの連載でもおなじみの倉原氏による定番の一冊の最新版。●推薦コメント「毎年非常に詳しく書かれているから」「ガイドラインや最新の治療薬のアップデートを記憶するのに役立つ」「呼吸器診療のtipsがコンパクトにまとめられている」『誤嚥性肺炎の主治医力』（飛野 和則［監修］、吉松 由貴［著］、南山堂、2021年）飯塚病院 呼吸器内科の著者らによる誤嚥性肺炎診療の実践書。●推薦コメント「気を付けるポイントを再認識した」「読みやすく、わかりやすかった」『抗菌薬の考え方，使い方 ver.5』（岩田 健太郎［著］、中外医学社、2022年）未曽有のコロナ禍を経て、新たに刊行された改訂版。●推薦コメント「大学の授業で習うべき重要な内容」「基本的な抗菌薬の知識を臨床の面から解説してある」「普段何気なく使用している抗菌薬の使用方法を見直すきっかけになった」消化器科内科医からも多く挙げられた『胃炎の京都分類 改訂第3版』のほか、医学誌「胃と腸」や『胃と腸アトラス』を「基本知識、専門知識がよくわかる」「読影の参考になる」「症例問題集が面白く勉強になる」と推薦する声が目立ちました。『専門医のための消化器病学 第3版』（下瀬川 徹ほか［監修］、医学書院、2021年）消化器専門医が知っておきたい最新知見を各領域のエキスパートが解説。●推薦コメント「内容が新しくてよい」「専門医として知っておくべき内容がまとめてあり、わかりやすい」「網羅的に消化器病の知識が記されており、教科書兼辞書として重宝している」『カール先生の大腸内視鏡挿入術 第2版』（軽部 友明［著］、日本医事新報社、2020年）内視鏡手技をテーマとした書籍が多いなか、内視鏡挿入のテクニックを動画付きで解説した本書を挙げる人が目立ちました。●推薦コメント「図が豊富」「基本的な内容が理解できた」「わかりやすく、新しい発見があった」『患者背景とサイトカインプロファイルから導く IBD治療薬 処方の最適解』（杉本 健［著］、南江堂、2023年）炎症性腸疾患（IBD）の治療薬について、著者独自の観点から患者ごとの最適解の考え方を提供。●推薦コメント「目から鱗でした」「わかりやすく、的確な具体例もある」精神科/心療内科他科と比較して同じ本を選択した回答者が多く、刊行から時間が経過した本も多く選ばれる傾向がありました。『精神診療プラチナマニュアル 第2版』（松崎 朝樹［著］、メディカル・サイエンス・インターナショナル、2020年）精神診療に必要かつ不可欠な内容をハンディサイズに収載。●推薦コメント「ノイヘレン（新人）時代にこういった入門書があればよかった。今でも復習に役立つ」「内容がわかりやすくまとまっている」「最新の話題が記載されている」『［新版］精神科治療の覚書』（中井 久夫［著］、日本評論社、2014年）「医者ができる最大の処方は希望である」。精神科医のみならず、すべての臨床医に向けられた基本の書。●推薦コメント「読みやすい」「改めて読み直してみて、初心を思い出せた」『カプラン臨床精神医学テキスト 第3版』（井上 令一［著・監修］、メディカル・サイエンス・インターナショナル、2016年）DSM-5準拠、高評と信頼を得た最高峰のテキストの改訂版。●推薦コメント「精神科医が学ぶことがおおむね網羅されている」「DSM-5に準じ体系化されていて、たくさんの疾患が網羅されている」「精神科専門医試験もここから多く出ていた」専門も専門外も！「信頼のシリーズ」アンケートの設問では「事典やガイドライン、医学雑誌以外の本を推薦ください」と条件を付けたものの、医師にとって最も身近であるこれらの書籍や、医学生・研修医、非専門医、コメディカルを対象とした定番シリーズを挙げる方も多くいました。「極論で語る」シリーズ（丸善出版）●推薦コメント「循環器疾患についてメカニズムと対応方法をわかりやすく解説してくれる」（『極論で語る循環器内科』/循環器科）、「体液コントロールにおける腎臓の視点を取り入れることができる」（『極論で語る腎臓内科』/循環器科）「病気がみえる」シリーズ（メディックメディア）●推薦コメント「看護学校の講師をしていますが、初心に返ることができた」（循環器科）、「基礎の確認になった」（循環器科）「レジデントのための」シリーズ（日本医事新報社）●推薦コメント「内科診療の疑問をEBMの側面でまとめてくれている」（『レジデントのための 内科診断の道標』/精神科）、「実臨床に即しており、非常にわかりやすい」（『レジデントのための これだけ輸液』/呼吸器科）どの科も必須「このテーマ」新型コロナウイルス感染症が収まり切らないなか、「専門外」の良書としてどの科の医師からも名前が挙がった本には、感染症をテーマとするものが多数ありました。『レジデントのための感染症診療マニュアル 第4版』（青木 眞［著］、医学書院、2020年）初版から20年。読み継がれてきた「感染症診療のバイブル」の最新版。●推薦コメント「抗菌薬の選択に参考となる」（呼吸器科）『感染症プラチナマニュアル Ver.8 2023-2024』（岡 秀昭［著］、メディカル・サイエンス・インターナショナル、2023年）2015年初版、ベストセラー「感染症診療マニュアル」の改訂第8版。●推薦コメント「実臨床に即しており、非常にわかりやすい」（呼吸器科）キラリと光る「新定番」絶対数としてはさほど多くないものの、最近刊行された注目の書籍が、複数の科の医師から「専門外の好著」として名前が挙がりました。『誰も教えてくれなかった皮疹の診かた・考えかた』（松田 光弘［著］、医学書院、2022年）皮膚科疾患のロジックが身に付く、フローチャートを用いた解説が好評の一冊。●推薦コメント「皮膚科が苦手だったが、まさに目からウロコ」（内科）、「皮疹を診る際の皮膚科医の思考過程がよくわかる」（内科）、「他科の医師でも皮疹診療についての基本がわかる」（呼吸器科）『世界一わかりやすい 筋肉のつながり図鑑』（きまた りょう［著］、KADOKAWA、2023年）100点以上のオールカラーイラストで筋肉のつながり・仕組みを平易に解説した一般書のベストセラー。●推薦コメント「筋肉の解剖学的特徴がわかりやすい」（内科）、「イラストがよい、わかりやすい」（消化器科）『心電図ハンター 心電図×非循環器医』（増井 伸高［著］、中外医学社、2016年）非循環器医をターゲットに、即座に判断できない微妙な症例を集め、心電図判読のコツを紹介。●推薦コメント「実際の臨床の場面を想定した形での判断基準などがわかりやすい」（内科）、「知りたいことがコンパクトにまとめてある」（呼吸器科）こんな本も！ 医師ならではの一冊医学書以外でも、医師ならではの視点から、熱のこもったコメントと共に寄せられた本がありました。『蘭学事始』（杉田 玄白［著］、緒方 富雄［校註］、岩波文庫、1959年）江戸後期、杉田 玄白が著した蘭学創始期の回想録。●推薦コメント「印象に残った」（呼吸器科）『医療現場の行動経済学 すれ違う医者と患者』（大竹 文雄・平井 啓［編著］、東洋経済新報社、2018年）●推薦コメント「インフォームドコンセントからSDMになり、なんとなく感じていた違和感が、行動経済学的な考え方によりすっきりした」（消化器科）『嫌われる勇気』（岸見 一郎・古賀 史健［著］、ダイヤモンド社、2013年）アドラー心理学を解説する、100万部突破のベストセラー。●推薦コメント「承認欲求に気付くことができた」（循環器科）『わたしが誰かわからない ヤングケアラーを探す旅』（中村 佑子［著］、医学書院、2023年）●推薦コメント「一体ヤングケアラーとは誰なのか。世界をどのように感受していて、具体的に何に困っているのか。取材はドキメンタリーを読むようだ」（消化器科）

　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」は、2023年の1年間で、がん専門医によく読まれた記事ランキングを発表した（対象期間は2023年1月1日～12月19日）。　昨年まで上位に入っていた新型コロナ関連の話題はトップ10から姿を消し、国内外の臨床腫瘍に関する学会の話題や、注目の臨床試験の結果を掲載したジャーナルの紹介記事が上位にランクインしている。【1位】第20回日本臨床腫瘍学会の注目演題／JSMO2023｜CareNet.com（2/22公開）　2023年3月16～18日に開催された日本臨床腫瘍学会学術集会。2月16日に開催されたプレスセミナーで、会長の馬場 英司氏（九州大学）らが注目演題を発表した。【2位】Doctors' Picks　2023 ASCO特設サイト｜CareNet.com（5/31公開）　2023年6月2～6日（現地時間）、世界最大の腫瘍学会であるASCO2023（米国臨床腫瘍学会年次総会）が米国シカゴとオンラインのハイブリッド形式で開催。がん種別のお勧め演題をエキスパートのコメントと共に紹介。【3位】EGFR陽性NSCLCの術後補助療法としてのオシメルチニブ／ADAURA試験OS解析｜ASCO（4/27公開）　EGFR陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法としてのオシメルチニブはすでに有用な結果が報告されているが、この第III相ADAURA試験の全生存期間（OS）の解析結果が国臨床腫瘍学会（ASCO2023）のPlenary Sessionで発表された。【4位】ASCO2023 FLASH　消化器がん／国立がん研究センター中央病院 大場 彬博氏｜CareNet.com（6/6公開）　2023年6月2日から6日まで開催された2023 ASCO Annual Meetingで発表されたplenary sessionのPROSPECT試験をはじめとした消化器腫瘍のトピックを、国立がん研究センター中央病院の大場 彬博氏が動画でレビュー。【5位】Guardant360 CDxリキッドパイオプシー検査が保険償還｜GUARDANT（7/11公開）　米国Guardant Healthは、同社のGuardant360 CDxリキッドバイオプシー検査について、7月24日付で日本国内における保険償還が承認される見通しだと発表した。　6～10位は以下のとおり。【6位】ESMO2023、肺がん領域の注目演題／新潟県立がんセンター新潟病院 三浦 理氏｜ESMO（10/16公開）【7位】MSI-High固形がんに対するペムブロリズマブ／KEYNOTE-164最終解析｜Clinical Cancer Research（5/16公開）【8位】神経内分泌がん、化学療法耐性後のFOLFIRI vs.FOLFIRI＋ベバシズマブ｜Lancet Oncology (2/7公開)【9位】IO+Chemo後のラムシルマブ＋ドセタキセルの評価／NEJ-051｜Eur J Cancer（3/14公開）【10位】ASCO2023 FLASH　肺がん／神奈川県立循環器呼吸器病センター 池田 慧氏｜CareNet.com（6/8公開）

第155回：米・がんセンター、オオタニさんのFA移籍で盛り上がる

第66回　心肺蘇生を希望されたとき終末期の患者さんをケアするうえで、よく話題に出るのが「心肺蘇生」です。原疾患の進行に伴う終末期の状況では、多くの場合で心肺蘇生のデメリットのほうが大きくなるため、「実施しない」という判断が妥当になります。ただ、そうした場合でも、ご家族が希望することがあります。そのようなときには、どのように対応すればよいでしょうか？今回の質問先日在宅で、もうすぐお看取りになりそうな患者さんの家族から、「遠方の家族が間に合うよう、心臓マッサージをしてください」と言われました。びっくりしたのですが、そのような対応は病院であっても難しい、と説明してなんとか納得してもらいました。このような際には、どのように対応すればよいのでしょうか？病状が徐々に悪化し、それが時間をかけて共有される場合には、心肺蘇生を希望するご家族は少ないように思います。一方、経過が早かった場合や比較的若年の患者さんの場合には、心肺蘇生の希望が出るという経験を私もしています。また、ドラマなどの影響で、「最期は心臓マッサージをするもの」とイメージしている方もいます。ここからは、「医学的に適応のない状況で、家族が心肺蘇生を希望している」という状況を想定してお話しします。まず、こういった問題でしばしばあるのが、医療者側から「心臓マッサージをしますか？ しませんか？」と聞くケースです。患者や家族に提供する医療内容に対する希望を尋ねることは大切ですが、そもそも医師として心肺蘇生が有効な状況でないと判断しているのであれば、この質問は適切ではありません。なぜなら、有効でない治療だと判断しているものを、まるで有効な治療であるかのように誤解を与えるからです。そして、家族にとっては大切な方の重要な最期の場面に、非常に大きな責任を背負わせてしまう構図になります。「心臓マッサージをしてほしい」と話されるご家族に対して、私がどのように話しているかを紹介します。まずは、その言葉の背景にある想いをしっかり聞きます。そうすると、多くのケースで「家族のつらい気持ち」や、「本人にしてあげたいケアの内容」などが出てきます。たとえば、今回のご質問のご家族だと、「最期は家族が皆で一緒に過ごしてあげたい」といった気持ちを感じます。それ自体は当然の気持ちと共感できるものです。気持ちを聞いた後は、「お話を伺うと、そのように希望されるのも当然だと感じます」と、家族の想い受け止めたことを伝えます。そして、「ただ、病状を考えると、心臓マッサージで回復することは難しいと思います」と、自分の見解を率直に伝えます。そして、それで終わりではなく、「『最後は一緒にいてあげたい』というお気持ちは、本当に大切なものだと思います。私たちからみて、そろそろだなと思ったら、早めにご家族に共有して、できるだけ一緒に過ごせるように工夫します」といった、心肺蘇生の希望の背景にある気持ちに応えるような話をします。いかがでしたでしょうか？ 皆さまの工夫も、ぜひ教えてください。今回のTips今回のTips心肺蘇生をする・しないだけでなく、背景にある「想い」を探ってみよう。

　2019年にがん遺伝子パネル検査が保険適用となり、2023年8月までに6万例を超えるがん患者が本検査を受けている。しかし、検査結果に基づく次治療へ到達できる患者の割合は10％未満とされている。また、治験などの研究段階の治療の最新情報を把握することは難しく、各エキスパートパネルの推奨治療にばらつきがあることも報告されている。そこで、国立がん研究センター中央病院・東病院と日本臨床腫瘍学会は、がんゲノム医療拠点病院27施設のエキスパートパネル構成員に対し、エビデンスレベルが低く最新情報の把握が難しい治療に関する情報を共有する教育プログラムを実施した。教育プログラムの前後における、がんゲノム医療拠点病院のエキスパートパネルの推奨治療を評価した結果、教育プログラムによってエキスパートパネルの推奨治療の精度が向上することが明らかになった。また、探索的に実施したAIによる推奨治療の精度検証では、とくにエビデンスレベルの低い治療に関する情報において、AIはがんゲノム医療拠点病院のエキスパートパネルよりも精度が高かった。本研究結果は、国立がん研究センター中央病院の角南 久仁子氏らによって、JAMA Oncology誌オンライン版11月30日号で報告された。　模擬症例50例をA群25例とB群25例に分け、以下の流れで研究を実施した。（1）参加者による教育プログラム実施前にA群25例に対する推奨治療を作成（2）教育プログラム参加（3）参加者による教育プログラム実施後にB群25例に対する推奨治療を作成　推奨治療の精度検証については、模擬症例に対する推奨治療の模範解答（がんゲノム医療中核拠点病院12施設のエキスパートパネル代表者の合意に基づく推奨治療）との一致率（正答率）で評価した。　主な結果は以下のとおり。・教育プログラム実施前後における、がんゲノム医療拠点病院のエキスパートパネルの正答率は、58.7％から67.9％へ有意に上昇した（オッズ比：1.40、95％信頼区間：1.06～1.86）。・AIを用いた診断支援プログラムは、教育プログラム実施前後で評価可能であった1 社について評価した。教育プログラム実施前後における正答率は、それぞれ80％、88％と高かった。・教育プログラム実施後における、エビデンスレベルが低い治療の正答率は、がんゲノム医療拠点病院のエキスパートパネルが49.1％であったのに対し、AIは81.3％と有意に高かった（p＝0.022）。　本研究結果について、研究グループは「本研究の結果、実臨床においてもこの教育プログラムを実施することで、エキスパートパネルがより適切な推奨治療を挙げることができるようになり、遺伝子異常に合致した推奨治療への到達割合の向上につながることが期待される。また、将来的にAIがエキスパートパネルの代替となりうることも示唆される」とまとめた。

　非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD、欧米では2023年6月より病名と分類法を変更）の発症年齢は低下傾向にあるが、年齢が異なる約6万4,000例を対象としたコホート研究において、NAFLDはがんリスク上昇と関連し、発症年齢が若いほどがんリスクが高いことが示された。中国・首都医科大学のChenan Liu氏らによる本研究の結果はJAMA Network Open誌2023年9月25日号に掲載された。　2006～21年にKailuan Cohort Studyに参加した17万9,328例から、計4万6,100例のNAFLD発症例が同定された。各症例について、年齢および性別でマッチさせた参加者を無作為に選択して新たな研究コホートを作成、NAFLDの発症年齢とさまざまながん種のリスクとの関連を重み付けCox回帰モデルを用いて評価した。異なる年齢におけるNAFLDとがんリスクとの関連を定量化するため、人口寄与割合（Population Attributable Fraction：PAF）を用いた。データ解析は2022年12月～2023年4月に行われた。　主な結果は以下のとおり。・6万3,696例（平均年齢51.37［SD：12.43］歳、男性5万2,764例［82.8％］）が組み入れられ、3万1,848例がNAFLD群、同数が対照群となった。・中央値10.16（四分位範囲[IQR]：7.89～11.67）年の追跡期間中に2,415例ががんと診断された。NAFLD発症時の年齢が45歳未満の患者は高いがんリスクを示し（調整ハザード比[aHR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.09～2.12）、NAFLDの発症年齢が高くなるにつれがんリスクは低下した（45～54歳のaHR：1.50、95％CI：1.15～1.97／55～64歳のaHR：1.13、95％CI：0.97～1.33／65歳以上のaHR：0.75、95％CI：0.45～1.27）。・NAFLD発症時の年齢が45歳未満の患者では、発症したがんは主に消化器がんと肺がんで、aHRは2.00（95％CI：1.08～3.47）と2.14（95％CI：1.05～4.36）であった。・NAFLD発症時の年齢が45歳未満の患者では、がんリスクの17.83％（95％CI：4.92～29.86）がNAFLDに起因することが示された。　著者らは、本研究により、早期発症NAFLDががんリスクの上昇と関連していることが明らかになり、NAFLDの進行に適時に介入することが、NAFLD関連がんの発生率の低下および公衆衛生上の負担の軽減と関連する可能性を示唆している、とした。

第65回　お看取り期、家族への上手な説明法は？緩和ケアにおいて、患者本人はもちろん、家族への説明も非常に重要な要素です。その重要性は誰もが認めるところでしょうが、実際に取り組むのは難しいものです。何に注意するとよいのでしょうか？今日の質問在宅でお看取りが近い病状の患者さん。ご家族とのやりとりが増えてきました。つらい気持ちが少しでも和らぐようにお話ししたいのですが、どんな点に注意すればよいのでしょうか？お看取りが近くなると、ご家族と毎日のように病状や見通しについて話す必要が出てきます。患者さんの症状が変化するスピードが速いときには、「午前中に話をして、夕方にもう一度話す」と、目まぐるしいこともあります。こうした状況に対する、家族の反応はさまざまです。気が動転して説明があまり伝わらない家族もいれば、「あとどれくらいですか？」「ほかの親族にも連絡したほうがよいでしょうか？」といった具体的な質問をする家族もいます。個別性の高いケアを求められる、難しい場面です。個別の状況においては、好ましいと思われるコミュニケーションを調査した研究もあるのですが、総合的には、ケースごとに医療者が望ましいと考える対話をしているのが実情かと思います。私が看取りの近い家族への説明で、意識しているコツを共有します。最初は、「家族の気掛かりをしっかり聞く」ことを徹底します。先ほど述べたように個別性の高い対応が求められる状況なので、まずは、目の前の家族がどういった心理状況にあるかをしっかりアセスメントします。それらの情報を基に、どういった話をするかを考えます。話を聞いた後にお伝えするのは、「苦痛が和らぐよう、きちんと対応していく」「不安を感じたら、改めて相談してほしい」という点です。今後の見通しについて、「何があってもおかしくありません」といった抽象的な伝え方は、基本的にはしないようにしています。理由としては、あまりにも見通しが立たないと、かえって家族の不安が強まるからです。「医師としての見解をお伝えすると、もしかしたら、今晩にも亡くなるかもしれません。不安にさせたくはありませんが、ご家族の心構えも大切なのでお話しさせていただきました。こうした話を聞かれていかがですか？ 不安に感じていることがあれば、一緒に考えたいので教えていただけないでしょうか？」といったように続けます。最後に、「ご家族にできること」をお伝えします。点滴をしている患者さんであれば、むくみが強くなっていないかをご家族にも確認してもらい、ケアに参加してもらうことを提案します。もちろん、強制はしませんが、こうした提案で「家族のおかげでよいケアを提供できている」と伝えやすくなり、家族もそれを実感しやすくなるのです。今回のTips今回のTips終末期の家族への説明、話の順番やケアへの参加を工夫しよう。

　サーモフィッシャーサイエンティフィックは、次世代シーケンシング（NGS）技術を用いたコンパニオン診断システム「オンコマイン Dx Target Test マルチ CDxシステム（以下、オンコマインDx）」について、「テポチニブ塩酸塩水和物」のMET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対するコンパニオン診断システムとして、2023年12月4日付で厚生労働省に医療機器製造販売承認事項一部変更申請を行ったことを発表した。　上記の一部変更が承認されると、オンコマインDxの判定補助対象は、非小細胞肺がんの7ドライバー遺伝子（BRAF、EGFR、HER2、ALK、ROS1、RET、MET）、甲状腺がんの1ドライバー遺伝子（RET）、甲状腺髄様がんの1ドライバー遺伝子（RET）となる。

　ダコミチニブは第2世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）であり、進行または転移を有するEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、第1世代EGFR-TKIのゲフィチニブと比べて無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を改善したことが報告されている1,2）。しかし、脳転移を有するNSCLC患者に対するダコミチニブの有用性は明らかになっていない。そこで韓国・成均館大学のHyun Ae Jung氏らの研究グループは脳転移を有するEGFR遺伝子変異陽性進行NSCLC患者におけるダコミチニブの有用性を検討した。その結果、ダコミチニブの頭蓋内奏効率（iORR）およびORRは共に96.7％であり、無増悪生存期間（PFS）中央値も17.5ヵ月と良好であった。本研究結果は、ESMO Open誌2023年11月27日号で報告された。・試験デザイン：単施設海外第II相単群試験・対象：未治療の脳転移（5mm以上）を有するEGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）進行NSCLC患者30例・投与方法：ダコミチニブ45mg（1日1回）を病勢進行または許容できない毒性の発現まで（75歳超またはBSA 1.5m2未満の場合は開始用量を30mg［1日1回］とすることを許容）・評価項目［主要評価項目］iORR［副次評価項目］頭蓋内PFS（iPFS）、ORR、PFS、安全性など・データカットオフ日：2023年2月28日　主な結果は以下のとおり。・対象患者のEGFR遺伝子変異の内訳は、ex19delが46.7％、L858Rが53.3％であった。また、65歳以上の割合は36.7％、女性の割合は70％であった。・データカットオフ時点の追跡期間中央値は25.6ヵ月（範囲：8.6～26.1）であった。・iORRは96.7％（CR：19例、PR：10例）であった。・iPFS中央値は未到達で、12ヵ月iPFS率は78.6％、18ヵ月iPFS率は70.4％であった。・ORRは96.7％（CR：1例、PR：28例）であった。・PFS中央値は17.5ヵ月であった。・Grade3の治療関連有害事象が16.7％に認められたが（下痢［10％］、ざ瘡様皮膚炎［6.7％］など）、Grade4以上は認められなかった。ダコミチニブの減量を要した患者の割合は83.3％であったが、ダコミチニブによる治療を完全に中止した患者はいなかった。

　喫煙ががんの主因であることは周知の事実だが、喫煙によりがんが発生する機序の一端を解き明かす研究結果が、カナダの研究グループにより発表された。この研究によると、喫煙は、DNAのストップゲイン変異と呼ばれる危険な変異と関連しており、この変異が特に、がん抑制遺伝子で多く認められることが明らかになったという。オンタリオがん研究所（OICR、カナダ）のJuri Reimand氏らによるこの研究の詳細は、「Science Advances」に11月3日掲載された。　ストップゲイン変異では、DNA塩基の変異によりアミノ酸をコードする部分がタンパク質合成を終結させる終止コドンと呼ばれるコードに置き換わってしまう。その結果、正常なタンパク質が作られず、そのタンパク質が本来持つはずの機能を発揮できなくなる可能性がある。Reimand氏は、「われわれの研究により、喫煙が、がん抑制遺伝子の変異と関連することが明らかになった。がん抑制因子が作られなければ、細胞の防御機能が働かずに異常な細胞が増殖し続け、がんが発生しやすくなる」とOICRのニュースリリースで説明している。　Reimand氏らは、18の主要な組織に由来する1万2,341件のがんゲノムを解析し、一塩基置換（single-base substitution；SBS）がタンパク質のコーディング領域に及ぼす影響を調べた。その結果、SBSはがん発生において重要な経路や、TP53、FAT1、APCなどのがん抑制遺伝子に頻繁に影響を与えていることが明らかになった。特に肺がんでは、喫煙に起因するストップゲイン変異と喫煙量が強い相関を示し、それが最終的にはがんをより複雑で治療困難なものにする可能性のあることが示された。　Reimand氏は、「喫煙はDNAに大きなダメージを与え、細胞の機能に深刻な影響を与える。われわれの研究は、喫煙が、細胞の基本的な構成要素である重要なタンパク質の働きを阻害し、それが長期的な健康に影響を与え得る可能性を示したものだ」と述べている。　さらに、APOBECと呼ばれる酵素群（DNAやRNAのシトシンをウラシルに置換する機能を持つ）もストップゲイン変異の発生に関わる要素として特定され、特に、乳がん、頭頸部がん、子宮体がん、肺がん、食道がんと強く関連することが示された。このほか、不健康な食生活、飲酒なども同様にDNAにダメージを与える可能性があるが、Reimand氏は、「これらが具体的にどのようにDNAに作用するのかを完全に理解するためには、さらなる情報が必要だ」と述べている。　論文の筆頭著者である、トロント大学（カナダ）のNina Adler氏は、喫煙は世界的に見てもがんの主因の一つであり、本研究結果は、その関連を理解するための重要な手がかりとなり得るとの見方を示す。同氏は、「喫煙ががんの原因となり得ることは広く知られているが、ライフスタイル要因ががんリスクに及ぼす影響を理解するためには、その影響を分子レベルで説明することが重要な一歩となる」と説明している。

　高血圧とがんリスクとの関連についての報告は一貫していない。今回、岡山大学の久松 隆史氏らが、日本人の前向きコホートNIPPON DATA80において、高血圧と胃がん、肺がん、大腸がん、肝がん、膵がんによる死亡リスクとの関連を調査したところ、30～49歳における高血圧は、後年における大腸がん死亡リスクと独立して関連していることがわかった。Hypertension Research誌オンライン版2023年11月22日号に掲載。　研究グループは、NIPPON DATA80（厚生労働省の循環器疾患基礎調査）において、ベースライン時に心血管系疾患や降圧薬服用のなかった8,088人（平均年齢48.2歳、女性56.0％）を2009年まで追跡。喫煙、飲酒、肥満、糖尿病などの交絡因子で調整したFine-Gray競合リスク回帰を用いて、血圧が10mmHg上昇した場合のハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。逆の因果関係を考慮し、追跡開始後5年以内の死亡を除外して解析した。　主な結果は以下のとおり。・29年の追跡期間中に、胃がんで159人（2.0％）、肺がんで159人（2.0％）、大腸がんで89人（1.1％）、肝臓がんで86人（1.1％）、膵臓がんで68人（0.8％）が死亡した。・高血圧は大腸がん死亡リスクと正の関連を認めたが、他のがんによる死亡リスクとは関連を認めなかった。・収縮期および拡張期血圧と大腸がん死亡率の関連は30～49歳で明らかだった（収縮期血圧におけるHR：1.43、95％CI：1.22～1.67、拡張期血圧におけるHR：1.86、95％CI：1.32～2.62）が、50～59歳および60歳以上では認められなかった（収縮期および拡張期血圧における年齢交互作用のp＜0.01）。・これらの関連は、喫煙、飲酒、肥満、糖尿病の有無で層別化した解析でも同様にみられた。

　聖マリアンナ医科大学は、2023年11月13日、同学附属大学病院でのがん遺伝子パネル検査において、ゲノムデータの解析（アノテーション）にAIでデータ解析を行うことができる「MH Guide」を活用する取り組みを開始した。　MH Guideは、ドイツ・Molecular Health社が開発したAIシステムで、遺伝子パネル検査から得られるデータを解釈し、エビデンスに基づいた治療方針決定を支援する解析ソフトウェアである。このソフトウェアは、分子データから臨床的に重要な遺伝子異常を自動的に同定し、患者の分子プロファイルに基づく治療選択肢と、関連する可能性のある進行中の臨床試験を検出することができる。　同学ゲノム医療推進センターでは、欧州ではすでに臨床実装済みのMH Guideが、日本のがんゲノム医療でも使用可能かを検証する臨床試験を開始した（UMIN000052151）。

　米国がん協会（ACS）は、前回の2013年から10年ぶりに改訂された肺がん検診ガイドラインに関するレポートを、「CA: A Cancer Journal for Clinicians」に11月1日発表した。改訂版のガイドラインでは、検診対象者の年齢と喫煙歴の基準が変更され、また、喫煙をやめてからの経過年数にかかわりなく喫煙歴のある全ての人に対する年1回の検診実施が推奨されている。　米国では、肺がんはがんによる死亡原因として最も多く、また、男女ともに、がんの診断件数としても2番目に多い。ACSは、2023年には23万8,340人（男性11万7,550人、女性12万790人）が新たに肺がんと診断され、12万7,070人（男性6万7,160人、女性5万9,910人）が肺がんにより死亡すると予測している。　肺がん検診を受けることが推奨される対象の基準に関して、前回のガイドラインから今回のガイドラインで変更された主な点は以下の通り。・対象年齢：前回の55〜74歳から50〜84歳へ・喫煙歴（パックイヤー）：前回の30パックイヤー（1日1箱を30年）以上から20パックイヤー以上へ・禁煙年数：前回の15年以下から、禁煙年数にかかわりなく喫煙歴のある人は全てへ　ACSの早期がん発見科学（Early Cancer Detection Science）のシニア・バイス・プレジデントであるRobert Smith氏は、「これまでのガイドラインでは、喫煙歴があっても禁煙から15年が経過すれば肺がんリスクは極めて低くなり、検診の対象から外しても良いと考えられていた。しかし、喫煙歴が極めて長い人では、実際には、肺がんの絶対リスクが継続していることが明らかになった。具体的には、禁煙後に肺がんリスクは多少低下するが、やがて平坦化した後に再び上昇に転じ、最終的にはかなり急増することが示されたのだ。例えば、タバコを1日に20本吸っていた場合には、肺がんリスクは年に約9％ずつ増加していた」と話す。　Smith氏によると、これらの推奨は、基本的には2年前に発表された米国予防医療専門委員会（USPSTF）の推奨と一致する内容であるが、唯一、禁煙年数に関係なく検診を推奨している点が異なるという。そのため、検診にかかる費用が保険でカバーされない患者が出てくるケースも見込まれると同氏は話す。　さらにSmith氏は、肺がん検診の対象となる人の中に健康保険未加入者が多いことを指摘する。同氏は、「検診対象となる現喫煙者や元喫煙者は、低所得者であることが多く、医療制度の中にうまく組み込まれていないため、その恩恵もあまり受けていない。喫煙には多くのスティグマがつきものであり、中でも喫煙が原因で生じる病気としての肺がんに関わるスティグマは多い」と話す。　米ブラウン大学医学部教授で、このガイドラインレポートの付随論評の共著者であるDon Dizon氏は、「喫煙者に対する低線量CTスキャンによる肺がん検診は、肺がんによる死亡を減少させることが示されている」と述べ、肺がん検診の重要性を強調する。その一方で同氏は、「それでも、肺がんリスクを低下させる最善の方法は、非喫煙者はそれを継続し、喫煙者であれば禁煙することだ」と主張する。　Dizon氏は、米国では検診対象者の18〜30％しか検診を受けていないことを指摘し、「禁煙年数を検診の基準から外すことで、検診を受ける人が増えるだろう」と話す。同氏によると、今回の改訂により検診を受ける人は、白人、ヒスパニック系、アジア系では30％、黒人では27％の増加が見込まれているという。　米ノースウェル・ヘルス社の呼吸器専門医であるBrett Bade氏は、「肺がんは今や、検診によりがんを早期発見すれば、新しい治療法によって生存が見込める疾患だ」と述べる。同氏によると、肺がん検診により、肺がんの50％が早期発見される可能性があるという。

第154回：米国ではハロウィーンに外来化学療法室でも仮装するってホント？

第64回　死亡直前の身体的変化「お看取り」、緩和ケアでは避けて通れない場面ですが、死亡の際には独特の身体的変化が見られます。こうしたことを、私自身は医学部教育であまり習った記憶がないのですが、最近はどうなのでしょうか？ あまり真面目な学生ではなかったので覚えていないだけかもしれませんが…。知っておくべきことが多いと感じる分野です。今日の質問僻地勤務をしており、在宅医療にも関わっています。最近、在宅のお看取りが近いご家族から「少し呼吸の様子が変わってきました。あとどれくらいでしょうか？」と尋ねられました。これまでは「いつ亡くなるかは、誰にもわかりません」と説明していましたが、心配するご家族のためにも、もう少し情報提供ができればと思っています。ご家族からよく尋ねられる質問ですね。かつては自宅で亡くなる方が多数派で、家族を看取る経験も身近でした。しかし、現在では核家族化が進み、かつ多くの方が医療機関で亡くなるため、ご家族も看取りの経験が乏しく、見通しが立たずに不安になるのも当然でしょう。ちなみに、自宅と病院・診療所の死亡数が入れ替わったのは1970年代です。私が生まれる10年前は、まだ自宅で大半の方が亡くなっていた、というのはちょっと想像できません。今とはまったく異なる社会状況だったのです。話を本題に戻しましょう。呼吸の様子などの身体徴候から、亡くなるタイミングを予想することはできるのでしょうか。答えとしては「幅はあるものの、ある程度までの予測は可能」とされています。下顎呼吸になると多くの方が24時間以内に亡くなることがわかっており、それに基づいて「こうした呼吸は、徐々に呼吸をする体力がなくなってきているサインです。多くの方がその日中に亡くなることが多いので、そのような心構えでわれわれもケアをさせていただきます」とお話しします。質問のように、今後の見通しを心配されるご家族もよくお会いします。こうしたことが話題になる時点で、ご家族は死別自体には心構えができていることが多いでしょう。より具体的に情報を求めているのであれば、もう少し詳しい説明をしてもよいかもしれません。こうした状況において、私がよく活用しているのが、こちらのパンフレットです1）。最近は看護師から説明してもらうことも多くなっています。フリーでダウンロード可能ですので、今後の経過について心配されているご家族がいたら、一緒に見てみるとよいでしょう。今回のTips今回のTips死亡直前期の身体的変化は予後予測にも有効。予見される変化を家族とも共有しよう。1）看取りのパンフレット「これからの過ごし方について」／緩和ケア普及のための地域プロジェクト

　肺がん遺伝子検査は、「コンパニオン診断→標準治療→CGP検査（遺伝子パネル検査）」という流れで行われる。CGP検査は、標準治療が終了あるいは終了見込みとなった段階で保険診療での使用が可能とされている。しかし、検査が受けられる病院が限られていたり、保険適用となるのは生涯で1回のみということもあったりすることから、肺がん患者においては十分に普及しているとは言い難い。そこで、近畿大学病院における肺がん患者のCGP検査の実態が調査された。その結果、非小細胞肺がん（NSCLC）患者では、想定以上にCGP検査後に遺伝子検査結果に基づく次治療へ到達していたことが明らかになった。高濱 隆幸氏（近畿大学医学部腫瘍内科/近畿大学病院ゲノム医療センター）が、本研究の詳細を第64回日本肺癌学会学術集会で報告した。NSCLC患者の約2割がCGP検査で次治療に到達　高濱氏らの研究グループは、2019～22年に近畿大学病院において保険診療でCGP検査を受けた肺がん患者100例（NSCLC 76例［腺がん58例、扁平上皮がん10例、大細胞神経内分泌がん3例、その他5例］、小細胞肺がん［SCLC］24例）を対象として、CGP検査の実態を調査した。CGP検査の検体は92％の患者が組織検体を利用しており、そのうち70％は生検検体であった。　調査の結果、NSCLC患者の17％（13/76例）はCGP検査後にエキスパートパネル推奨に基づく次治療へ到達していた。13例の治療薬の内訳は、承認薬5例、治験薬7例、患者申出療養1例であった。SCLC患者では、次治療へ到達した患者はいなかった。　また、CGP検査でドライバー遺伝子変異が認められた患者のうち、10％以上の患者は次治療に到達できなかった。主な理由は、PS不良、治験の適格基準不適合、患者の意思（治験施設が遠方で不可など）であった。　がんゲノム情報管理センター（C-CAT）の調査では、CGP検査後に次治療へ到達した患者の割合は9.4％（エキスパートパネル推奨に基づく治療薬の提示は44.5％）と報告されている1）。これらのことから、高濱氏は今回の結果について、単施設での調査という限界は存在するものの、NSCLC患者において想定よりも高い割合でCGP検査が次治療に結びついたのではないかとまとめた。どのようにCGP検査を活用すべきか？　肺がんCGP検査は組織型を限定するべきであろうか？ これについて、今回の調査で扁平上皮がんや大細胞神経内分泌がんでも次治療に到達した患者がいたこと、生検検体と手術検体では組織型が一致しない場合があること2）、西日本がん研究機構（WJOG）の調査（REVEAL試験）では非腺がんの8.5％にドライバー遺伝子変異を認めたことを例に挙げ、NSCLCについては腺がんだけでなく、非腺がんでもCGP検査の実施を検討する余地があると述べた。　また、マルチコンパニオン診断でドライバー遺伝子変異が認められた患者にCGP検査を行う意義はあるのか、考察されていた。分子標的薬に対する耐性変異の発見に有用な場合があること、コンパニオン診断では報告対象外のバリアントがCGP検査で発見されて次治療につながる可能性があることを高濱氏は指摘した。　とくに、EGFR遺伝子については、マルチ遺伝子検査で検出ができないがCGP検査で検出できるバリアントが多く存在する。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）でも、uncommon変異に対するアファチニブの有用性が報告されており（ACHILLES/TORG1834試験）3）、uncommon変異の検出も今後は重要となっていくものと思われる。いつ、誰にCGP検査を実施すべきか？　最後に、高濱氏はCGP検査をすべき患者と実施タイミングについて以下のとおりまとめた。＜対象＞・とくに腺がん、ドライバー遺伝子変異がみつかっていない患者・長期生存の患者（過去のバイオマーカー検査が不十分な可能性がある患者）・初回生検検体が不足していた患者、IHCでの検体が不十分な患者、腫瘍マーカーで腺がんの要素が考えられる患者は、非腺がんでも考慮＜タイミング＞・NGS検査が可能なクオリティー・量の生検検体を最初に採取し、CGP検査が出せるようにしておく・CGP検査には時間がかかるため、1次治療開始時から相談を開始し、標準治療終了「見込み」の時点で検査をオーダーする・がんゲノム医療が提供できる病院以外で治療を受けている患者は、CGP検査が受けられる病院への紹介が必要となるため、早くから主治医の先生と相談していくことが重要

　EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬のオシメルチニブと化学療法の併用療法は、オシメルチニブ単剤と比べて無増悪生存期間（PFS）を改善することが、国際共同第III相無作為化比較試験FLAURA2試験で報告されている（治験担当医師評価に基づくPFS中央値は併用群25.5ヵ月、単独群16.7ヵ月、ハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.49～0.79）1）。本試験の日本人集団の結果について、小林 国彦氏（埼玉医科大学国際医療センター）が第64回日本肺癌学会学術集会で発表した。試験デザイン：対象：EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失/L858R）のStageIIIB、IIIC、IVの未治療NSCLC成人患者557例（日本人94例）試験群：オシメルチニブ（80mg/日）＋化学療法（ペメトレキセド［500mg/m2］＋シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5］を3週ごと4サイクル）→オシメルチニブ（80mg/日）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごと（併用群、279例［日本人47例］）対照群：オシメルチニブ（80mg/日）（単独群、278例［日本人47例※］）評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1を用いた治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など※：1例は治療開始前に死亡　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・日本人集団の患者背景は、併用群でEGFR遺伝子L858R変異が多かったが（併用群51％、単独群34％）、それ以外は両群で同様であった。日本人集団はPS 0が多く（全体集団はいずれの群も37％であったのに対し、日本人集団はそれぞれ53％、43％）、腫瘍径が小さかった（平均値は全体集団がそれぞれ65mm、64mmであったのに対し、日本人集団はそれぞれ48mm、51mm）。・治験担当医師評価に基づくPFS中央値は、併用群が24.8ヵ月、単独群が16.4ヵ月であった（HR：0.49、95％CI：0.28～0.86）。・OSはデータカットオフ時点で未成熟（成熟度：29％）であった。参考値ではあるが、データカットオフ時点のOS中央値は、併用群が31.9ヵ月、単独群が未到達であった（HR：0.70、95％CI：0.32～1.54）。・奏効率は、併用群が87％（CRは0例）、単独群が72％（CRは0例）で、奏効期間中央値は、それぞれ23.3ヵ月、13.8ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は併用群に多く発現したが（併用群47％、単独群13％）、治療関連死はいずれの群においても認められなかった。　また、全体集団におけるベースライン時の脳転移の有無別、EGFR遺伝子変異の種類別にみた治験担当医師評価に基づくPFSの結果も報告された。PFS中央値およびHR、95％CIは以下のとおり。・脳転移あり集団：併用群24.9ヵ月、単独群13.8ヵ月（HR：0.47、95％CI：0.33～0.66）。・脳転移なし集団：併用群27.6ヵ月、単独群21.0ヵ月（同：0.75、0.55～1.03）。・exon19欠失変異集団：併用群27.9ヵ月、単独群19.4ヵ月（同：0.60、0.44～0.83）。・L858R変異集団：併用群24.7ヵ月、単独群13.9ヵ月（同：0.63、0.44～0.90）。　本試験結果について、小林氏は「オシメルチニブ＋プラチナ製剤＋ペメトレキセドは、日本人においてもEGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCに対する1次治療の新たな選択肢となるだろう」とまとめた。

　アストラゼネカは2023年11月1日付のプレスリリースにて、第III相FLAURA2試験の探索的解析において、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）と化学療法の併用療法はオシメルチニブ単剤療法と比較して、ベースライン時に脳転移を有していたEGFR遺伝子変異陽性の転移のある進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者（本臨床試験に参加した患者の40％）における中枢神経系（CNS）の無増悪生存期間（PFS）を42％改善したと発表した。本結果は、10月21日にスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告された。＜FLAURA2試験 探索的解析＞・対象：EGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）のStageIIIB～IVの未治療NSCLC患者222例・試験群（化学療法併用群）：オシメルチニブ80mg/日＋化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5［3週ごと4サイクル］）→オシメルチニブ80mg/日＋ペメトレキセド500mg/m2（3週ごと）118例・対照群（オシメルチニブ単剤療法群）：オシメルチニブ80mg/日 104例・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など　主な結果は以下のとおり。・盲検下独立中央判定（BICR）の評価では、化学療法併用群は、オシメルチニブ単剤療法群と比較して、2年時点におけるCNSの病勢進行または死亡リスクが42％減少した（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.33～1.01）。・2年時点におけるCNSでの病勢進行または死亡が認められなかった患者の割合は、化学療法併用群では74％だったのに対し、オシメルチニブ単剤療法群では54％だった。・CNSでの完全奏効（CR）が認められた患者の割合は、化学療法併用群で59％、オシメルチニブ単剤療法群で43％だった。・化学療法併用群におけるオシメルチニブの安全性プロファイルは、おおむねコントロール可能だった。有害事象は化学療法併用群で発現率が高かったものの、既知のプロファイルと一貫していた。・オシメルチニブの投与中止に至った割合は、化学療法併用群では11％、オシメルチニブ単剤療法群では6％だった。　本試験の治験責任医師でGustave Roussy Institute of Oncologyの胸部腫瘍医David Planchard氏は、「オシメルチニブは血液脳関門を通過することができ、脳転移のない患者よりも予後不良となることが多い中枢神経系への転移を伴う肺がん患者の転帰を改善することが証明されている。FLAURA2試験では、オシメルチニブに化学療法を併用することで、中枢神経系への転移を伴う患者の半数以上でCRおよび脳内の腫瘍消失が認められた」と述べた。　また、AstraZeneca（英国）のオンコロジー研究開発エグゼクティブバイスプレジデントであるSusan Galbraith氏は、「今回の結果から、ベースライン時に脳転移を有していた患者にFLAURA2レジメンを用いたところ意義のある結果が認められ、脳にがんが転移した患者に希望をもたらした」とコメントした。

レポーター紹介2023年のESMOはスペインのマドリードで開催されました。昨年・一昨年以上に参加人数が多かったようで、ポストコロナ時代の学会として大変盛況でした。さて、肺がん領域においてはPractice Changeにつながる可能性の高い重要な演題が多く発表されました。とくに、ここ2年間で劇的に進歩した肺がん周術期治療やEGFR・RETなどのdriver mutation陽性の進行例に対する新たな知見が複数報告されております。今回はその中から、7つの演題を取り上げ概括したいと思います。CheckMate77T試験切除可能なIIA～IIIB（N2）期の非小細胞肺がんを対象として、術前の化学療法を標準治療として、術前のニボルマブ＋化学療法および術後のニボルマブ療法の優越性を検証した無作為化比較第III相試験である。CheckMate816試験を基に現在保険承認されている術前のニボルマブ＋化学療法に術後1年間のニボルマブ療法を加えた、いわゆるサンドイッチレジメンである。主要評価項目は中央判定での無イベント生存期間（EFS）で、副次評価項目は中央判定での病理学的完全奏効（pCR）、中央判定での病理学的奏効（MPR）、全生存期間（OS）、安全性プロファイルが設定されていた。患者背景として、病期やPD-L1発現などはCheckMate816試験と同様であった。主要評価項目の結果としては、CheckMate816試験やほかのサンドイッチレジメンと同様にEFSを有意に延長し（ハザード比：0.58、95％信頼区間[CI]：0.42～0.81）、副次評価項目であるpCRやMPRも化学療法と比較して有意に良好であった（pCR：25.3％ vs.4.7％、MPR：35.4％ vs.12.1％）。EFSのサブ解析を見ても、おおむねどの集団においてもニボルマブ併用群で良好な結果であった。また、ほかのサンドイッチレジメンと同様にpCRやMPR別でのEFSの解析も行われ、こちらも今までと同様にpCRやMPRの有無でEFSに大きな差が認められた。安全性のデータも報告されたが、目新しい有害事象（AE）の報告はなく、過去の周術期ICIのレジメンと同様であった。本レジメンも将来的に保険承認されると予想されるが、ほかのペムブロリズマブやデュルバルマブなどのサンドイッチレジメンとの差別化が図れるようなデータは今回の報告からは見られなかった。ALINA試験本年のASCOで、EGFR遺伝子変異陽性肺がん完全切除例に対するオシメルチニブによる術後補助療法が、プラセボと比較してOSを有意に延長したことが大きな話題となったが、ESMOではALK遺伝子転座陽性非小細胞肺がんに対するアレクチニブの術後補助療法の有効性が報告された。UICC-7版でのIB～IIIA期のALK陽性非小細胞肺がんが対象で、標準治療であるプラチナ併用化学療法による補助療法に対するアレクチニブを2年間内服する術後補助療法の有効性を検証する無作為化比較第III 相試験である。主要評価項目は無病生存期間（DFS）で、副次評価項目はCNSのDFS、OS、安全性であった。主要評価項目はII～IIIA期で評価された後、ITT集団を対象として階層的に評価されるデザインであった。257例が登録されており、アジア人が約半数でIIIA期が約半数登録された試験であった。主要評価項目であるII～IIIA期DFSは、標準治療と比較してアレクチニブ群のハザード比は0.24（95％ CI：0.13～0.45）であり、ITT集団を対象とした解析でもハザード比は0.24（95％ CI：0.13～0.43）と、ともに主要評価項目を達成した。サブ解析でもほぼすべての集団でアレクチニブ群のDFSが良好であった。副次評価項目の1つであるCNSのDFSも、アレクチニブ群は標準治療と比較してハザード比は0.22（95％CI：0.08～0.58）と良好であった。再発後の治療はアレクチニブ群の約半数、標準治療群では約75％でALK-TKIが投与されており、今回の発表のデータカットオフ時点ではOSのイベントはわずか6例しか認められなかった。安全性は、Grade3以上は30％で治療関連の死亡は認められなかった。主なAEは、CPK上昇（約40％）、便秘（約40％）、AST上昇・ALT上昇（約40％前後）と、過去のALEX試験やJ-ALEX試験と同様のプロファイルであった。今回、DFSの良好な結果が報告されたが、オシメルチニブと同様にOSの延長にも寄与するかが今後期待される。ただ、ALK陽性肺がんの予後を考えると、数年後まで結果は出てこない可能性が高い。今回の結果からは、今後バイオマーカーの結果によって周術期治療戦略も進行期と同様に細分化されると考えられる。MARIPOSA試験EGFR遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺がんに対する1次治療として確立しているオシメルチニブを標準治療とした、無作為化比較第III相試験である。試験治療群はEGFRとMETの二重特異性抗体であるamivantamabと第3世代EGFR-TKIであるlazertinibの2剤併用療法もしくはlazertinib単剤の3群の比較試験で、主要評価項目はamivantamab・lazertinib併用療法のオシメルチニブに対する中央判定によるPFSであった。 1,074例が登録され、amivantamab・lazertinib併用療法、オシメルチニブ療法、lazertinib療法に、それぞれ2：2：1に割り付けられた。EGFR変異の種別はExon19欠失が60％でL858R点変異が40％、約40％が脳転移を有していた。主要評価項目のPFSはamivantamab・lazertinib併用群で中央値23.7ヵ月、オシメルチニブ群で中央値16.6ヵ月、ハザード比0.70（95％CI：0.58～0.85）と、amivantamab・lazertinib併用群のオシメルチニブに対するPFS延長効果が証明され、主要評価項目を達成した。サブ解析では、おおむねどの集団においてもamivantamab・lazertinib併用群で良好な結果であったが、65歳以上の集団ではハザード比1.06であった。奏効率（ORR）は併用群およびオシメルチニブ群ともに約85％で、OSは今回の中間解析時点では2年時点で5％約の差（75％ vs.69％）で併用群が良好であった。有効性について有望な結果が得られたamivantamab・lazertinib併用群であったが、AEが強く発現する点に注意する必要がある。Grade3以上のAEは75％で、皮膚障害・粘膜障害についてもGrade3以上がamivantamab・lazertinib併用群で強く発現していた。さらに特筆すべきは静脈血栓症（VTE）で、オシメルチニブ群の9％と比較して併用群では37％と高く、発症時期は中央値で84日と比較的早期に発症することが特徴である。現在実施されているamivantamab・lazertinib併用の治験では、治療開始後4ヵ月間は予防的抗凝固療法が推奨されているとのことであった。今回、オシメルチニブに対するPFS延長を示したamivantamab・lazertinib併用療法であるが、AEが強く発現する点から、個人的には今後オシメルチニブに完全に置き換わるよりは、使い分けが重要となってくると予想する。MARIPOSA-2試験先述したMARIPOSA試験と同じセッションで発表された本試験は、オシメルチニブに対して病勢増悪を来したEGFR遺伝子変異陽性例を対象として、カルボプラチン＋ペメトレキセドによる化学療法を標準治療として、amivantamab＋lazertinib＋化学療法の4剤併用療法もしくはamivantamab＋化学療法の3剤併用療法の3群に割り付ける無作為化比較第III相試験で、657例が登録された。主要評価項目は中央判定による4剤併用療法と化学療法を比較するPFSと、3剤併用療法と化学療法を比較したPFSである。登録前のオシメルチニブは、70％が1次治療、30％が2次治療で投与されていた。主要評価項目のPFSの結果は、4剤併用療法群の中央値が8.3ヵ月、3剤併用療法群の中央値が6.3ヵ月、化学療法群の中央値が4.2ヵ月で、それぞれハザード比が0.44（95％CI：0.35～0.56）、0.48（95％CI：0.36～0.64）と、4剤併用療法、3剤併用療法ともに化学療法に対する有意なPFS延長効果を証明した。サブ解析においても、すべての集団でPFSは良好な結果であった。ORRは両群63％程度（化学療法は36％）で頭蓋内のPFSも両群とも良好であった（4剤併用：12.8ヵ月、3剤併用：12.5ヵ月、化学療法：8.3ヵ月）。AEは先述したMARIPOSA試験同様に注意すべき点である。とくにlazertinibを加えた4剤併用療法では、Grade3以上のAEは92％、治療関連死亡は5％に認めた。3剤併用療法はGrade3以上のAEが72％であった。なかでも好中球減少や血小板減少などの血球減少は多く見られ、吐き気や倦怠感、食欲不振といった自覚症状として出てくるAEも4剤併用療法や3剤併用療法で多く認められた。血球減少が多く見られたことから、4剤併用療法のレジメンが見直され、lazertinibはカルボプラチン終了後に開始となるレジメンにmodifyされた。この修正後のレジメンの有効性・安全性データは今後評価予定となっている。今回、オシメルチニブ後の治療として有望な結果が得られたが、効果と安全性のバランスを考えると3剤併用療法がより使いやすい印象はある。先述したMARIPOSA試験と併せて、EGFR遺伝子変異陽性の最適な治療シークエンスが今後検討されることであろう。LIBRETTO-431試験本試験は肺腺がんの1～2％に認められるRET融合遺伝子陽性の非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、RET阻害薬であるセルペルカチニブを試験治療として、カルボプラチン＋ペメトレキセド（＋ペムブロリズマブ：investigator choice）療法を標準治療とした無作為化比較第III相試験である。標準治療群に割り付けられても病勢増悪後にセルペルカチニブにクロスオーバーが可能な試験である。主要評価項目は中央判定によるPFSであった。PFSはITT集団とITT-pembrolizumab（ITT-P）集団という2つの対象で評価された。261例が2：1に割り付けられた。約20％に脳転移を認め、40％強がPD-L1発現を認めた。主要評価項目であるPFSはITT-P集団でハザード比0.465（95％CI：0.309～0.699）、ITT集団で0.482（95％CI：0.331～0.700）と、規定された2つの集団でセルペルカチニブのPFSの有意な延長効果が証明された。サブ解析ではPD-L1陰性例よりも陽性例で良好な結果であった。セルペルカチニブのORRは83.7％（標準治療群：65.1％）、頭蓋内のORRも82.4％（標準治療群：58.3％）と、ともに良好な結果であった。CNS転移の累積発生率で見ても、12ヵ月時点で標準治療群が約20％であるのに対して、セルペルカチニブ群は5.5％とCNS転移をしっかりと抑えていることが示された。AEについては、セルペルカチニブの承認の元になった第I/II相試験であるLIBRETTO-001試験と同様のプロファイルであった。Grade3以上のAEは約70％に認められ、頻度の高いAEはAST上昇（Grade3以上13％）、ALT上昇（Grade3以上22％）、高血圧（Grade3以20％）、下痢（Grade3以上：1％）であった。約80％の症例でセルペルカチニブの用量変更が必要であったことも特筆すべきことである。今回の第III試験の報告で、RET融合遺伝子陽性例の1次治療としてセルペルカチニブは確立したものとなったと考える。本試験の結果は発表と同時にNew England Journal of Medicine誌にpublishされたことも報告された。TROPION-Lung01試験既治療の進行・再発非小細胞肺がんを対象として、ドセタキセル療法を標準治療としたdatopotamab deruxtecan（Dato-DXd）の優越性を検証する無作為化比較第III相試験である。Dato-DXdはTROP2を標的とした抗体薬物複合体である。EGFRやALKなどのdriver mutationを有する症例について、標的治療およびプラチナ併用化学療法（＋ICI）の治療を終えた症例であれば組み込むことは可能であった。主要評価項目は中央判定によるPFSとOSであった。604例が1：1に割り付けられ、非扁平上皮がんが約80％、EGFR遺伝子変異陽性例は約15％登録されていた。主要評価項目のPFSはDato-DXd群で中央値が4.4ヵ月、ドセタキセル群で中央値が3.7ヵ月、ハザード比は0.75（95％CI：0.62～0.91）とDato-DXdの有意なPFS延長効果が示された。ORRはDato-DXd群は26.4％、ドセタキセル群では12.8％と、こちらもDato-DXd群で良好であった。PFSのサブ解析で特筆すべきは組織型での差であった。非扁平上皮がんではDato-DXd群のハザード比が0.63であったのに対して、扁平上皮がんでは1.38と組織型でDato-DXd療法の有効性が異なることが示唆された。今回の中間解析時点でのOSはDato-DXd vs.ドセタキセルで0.90（95％CI：0.72～1.13）であり、今後のフォローアップデータが待たれるところである。治療期間の中央値はDato-DXdが4.2ヵ月、ドセタキセルは2.8ヵ月であった。Dato-DXdのAEについて、Grade3以上のAEは25％、減量を要した症例の割合は20％と、どちらもドセタキセルと比較して低い傾向にあった。頻度の多いAEは口内炎（47％）、吐き気（34％）、脱毛（32％）であった。またDato-DXdに特徴的なAEとしてドライアイや流涙などの眼関連のAEが19％に発生した。また、ILDは8％で、7例（2％）にILDによる治療関連死亡が発生したことも注意すべきAEとして取り上げたい。これらの結果から、既治療の非扁平上皮がんに対してDato-DXdが重要な治療選択肢になりうると結論付けられた。ACHILLES/TORG1834試験最後に、本邦からの重要な第III相試験の報告を紹介する。TORGを中心に全国の臨床試験グループが参加して行われたインターグループスタディであるACHILLES試験の結果が、新潟県立がんセンター新潟病院の三浦 理氏より報告された。本試験は、EGFR遺伝子変異の中でExon19欠失もしくはL858R点変異を除く、いわゆるuncommon変異を有する未治療例を対象として、標準治療をプラチナ＋ペメトレキセド、試験治療をアファチニブとして、PFSを主要評価項目に設定した無作為化比較試験である。109例が登録され、標準治療群とアファチニブ群に1：2に割り付けられた。変異の種類としてはG719Xが約40％と最も多く、L861Qが約18％であった。複数のuncommon変異を同時に有するcompound変異は約30％であった。ベースの脳転移は約30％に認めた。主要評価項目のPFSはアファチニブ群の中央値が10.6ヵ月、標準治療群では5.7ヵ月で、ハザード比は0.422（95％CI：0.256～0.694）であり、アファチニブの有意なPFS延長効果が示された。ORRはアファチニブで61.4％、標準治療で47.1％とアファチニブで良好であった。安全性は過去のLUX-Lung試験と同様のプロファイルであった。uncommon変異に対する初めての第III相試験であり、OSの結果が待たれるところであるが、同対象への標準治療としてアファチニブの地位はほかのEGFR-TKIよりリードしたものと考える。終わりに今回のESMOでは、取り上げた演題以外にもMini Oralやポスター発表で非常に興味深い発表が多かったです。今回のレポートが、多くの先生の臨床にお役に立てれば幸いです。