話題となっている画期的な免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、2014年に悪性黒色腫に対する保険適用を取得し、その後、非小細胞肺がん・腎細胞がん・ホジキンリンパ腫・頭頸部がんおよびこの9月には胃がんに対する適応を取得した。さらに、食道がん・小細胞肺がん・肝細胞がん・子宮がん・卵巣がんなどに対して臨床治験中であり、多くの切除不能がん患者に対して福音を与えてくれる薬剤である。　本論文は、オプジーボの胃がんに対する有用性を示した報告である。標準治療が不応または不耐の切除不能な進行または再発胃がん患者（日本人・韓国人・台湾人）を対象とした国際共同第III相臨床試験において、平均生存期間がプラセボ投与群4.14ヵ月と比較してオプジーボ群5.26ヵ月で平均1.12ヵ月長く生存することができ、1年後の生存率もオプジーボ群26.2％がプラセボ群10.9％より有意に高値であった。　結果は予想どおりであるが、対象の主な包含基準が、20歳以上、2つ以上の化学療法が奏効しなかった切除不能な進行または再発の胃がん症例であり、かつECOG PS：0～1、すなわち通常の事務作業などが可能な元気な患者群を対象とした臨床試験である。登録された601名のうち最終的に被験者として適合したのは53歳から69歳の493名（82％）であった。したがって、本研究結果は「50歳から60歳代の切除不能ないしは再発胃がんで2つ以上のレジメンが奏効しなかった患者でかつPS1以下の元気な患者を対象とした研究においてオプジーボの有用性が示された」とされるものである。　わが国のがん診療の現場で遭遇する切除不能胃がん患者は「70歳以上で合併症を有し、かつPSが2以上の状態になっている患者」が多く、本研究の対象となっている患者群は少数派かもしれない。実際、検証精度の高さが求められる抗がん剤の臨床治験の対象は、年齢（75歳以下）やPS（0ないしは1）の適合基準および厳格な除外基準に適合する必要があるが、保険適用後の診療現場で使用される患者の多くは治験では除外基準に抵触するものが多い。RCTなどの研究デザインによりエビデンス・レベルの高さが決定される昨今であるが、患者に向き合う臨床医は、臨床研究の対象と実臨床の現場で遭遇する患者との乖離を理解した対応が必要である。

　ニーマンピック病C1型の患者に対し、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）を髄腔内投与は、病状進行を遅らせる可能性があるようだ。またその安全性については、中間～高周波の聴力損失が認められたほかは、重篤な有害事象は認められなかった。米国・ワシントン大学のDaniel S. Ory氏らが行った、第I-IIa相の非盲検用量漸増試験の結果で、Lancet誌オンライン版2017年8月10日号で発表した。ニーマンピック病C1型は進行性の神経変性によって特徴づけられるライソゾーム病に含まれる先天性代謝異常症の一種。HPβCDはマウスとネコモデルを用いた前臨床試験で、小脳のプルキンエ細胞消失を顕著に遅らせ、神経症状の進行を遅らせて寿命を延伸させたことが示されていた。ニーマンピック病C1型患者14例をHPβCDの開始投与量で分類　研究グループは2013年9月21日～2015年1月19日に米国国立衛生研究所（NIH）から登録・適格基準を満たした、ニーマンピック病C1型で神経症状のある患者14例を対象に試験を行った。　被検者は、HPβCDの開始投与量が50mg/月（3例）、200mg/月（3例）、300mg/月（3例）、400mg/月（3例）、900mg/月（2例）の髄腔内投与を受ける群に非無作為に順次分類された。　HPβCD治療開始1年間で、2例がgrade 1毒性のため1回の投与（2ヵ月目）を中断したものの、被験者14例全員について、12ヵ月時点の評価を行った。12～18ヵ月では、1例が原発性肝細胞がんのため17ヵ月で投与を中止。また1例が、ケア提供者の苦痛から、2回の投与（14、15ヵ月目）について中断した。さらに1例が乳様突起炎で1回の投与（18ヵ月目）を中止した。18ヵ月時点での評価は11例について行った。　また、2013年12月～2014年6月にラッシュ大学医療センターでニーマンピック病C1型患者3例の被験者を登録して、2週ごとHPβCD投与について評価する検討を行った。被験者を非無作為に2群に分け、一方にはHPβCDの開始投与量を200mg/隔週（2例）で、もう一方には同400mg/隔週（1例）で髄腔内投与を行い、18ヵ月後に評価を行った（中断例なし）。　コレステロール値の変化の指標として、神経細胞コレステロール恒常性の指標である血漿24(S)-ヒドロコレステロール（24(S)-HC）値を測定した。症状の進行については、ニーマンピック病神経重症度スコア（NNSS）を用いて、同年代のHPβCD非投与のニーマンピック病C1型患者21例（対照群）と比較した。ニーマンピック病神経重症度スコアによる臨床症状の進行がHPβCD投与で遅延　血漿24(S)-HC値のROC曲線下面積は、HPβCDを900mgまたは1,200mg投与後に対照群と比較して有意に増加した（p＝0.0063、p＝0.0037）。また、3例の患者は、髄液24(S)-HC値が、HPβCDを600mgまたは900mg投与後に、約2倍に上昇した（p＝0.0032）。　薬剤関連の重篤な有害事象は認められなかった。有害事象として予測されていた中間～高周波の聴力損失は全被験者で認められたが、補聴器を使うことで日常コミュニケーションに支障はなかった。　臨床症状に関する総ニーマンピック病神経重症度スコアは、対照群は年間2.92点の増加だったのに対し、HPβCDを投与した14例の増加は年間1.22点にとどまった（p＝0.0002）。具体的には、歩行（p＝0.0622）、認知（p＝0.0040）、言語（p＝0.0423）の項目で障害進行の遅延が確認された。

　レンバチニブ（商品名：レンビマ）は、VEGFR1～3、FGFR1～4、PDGFRα、RET、KITを標的とした経口マルチキナーゼ阻害薬であり、進行肝細胞がん（HCC）において、従来の標準治療薬であるソラフェニブ（商品名：ネクサバール）に対する非劣性が国際無作為化オープンラベル第III相非劣性試験REFLECT試験で示されている。第15回日本臨床腫瘍学会では、同試験の日本人集団の解析結果が、国立がん研究センター東病院池田 公史氏より発表された。　REFLECT試験は、全身化学療法治療歴のない切除不能な肝細胞がん患者954例を対象とし、レンバチニブ群とソラフェニブ群に１：１に無作為に割り付けられた。主要評価項目は全生存期間（OS）非劣性の検証、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、無増悪期間（TTP）、客観的奏効率（ORR）、安全性であった。全集団のOSはレンバチニブ群で13.6ヵ月、ソラフェニブ群では12.3ヵ月。HRは0.92、95％CIは0.79～1.06であり、主要評価項目の非劣性マージン1.08を達成し、PFS、TTP、ORRの有意な改善を示した。　日本人集団のOSは、レンバチニブ群17.6ヵ月（12.2～23.0）、ソラフェニブ群17.8ヵ月（11.9～19.5）であった。HRは0.90、95％CIは0.62～1.29であり、全集団に比べ若干長い傾向であった。日本人集団のORRはレンバチニブ群29.6％（19.7～39.6）、ソラフェニブ群6.9％（1.6～12.2）と、レンバチニブ群で有意であった（p＝0.00006）。　レンバチニブ群の有害事象発現率は、下痢、疲労感を除き全集団に比べ、日本人集団で多くみられた。■参考REFLECT試験（Clinical Trials.gov）

　2017年7月27日（木）から3日間にわたって、第15回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、プレナリーセッションをはじめ、「免疫・細胞療法」「Precision medicine」「AYA世代のがん治療」「緩和・支持療法」の4つのテーマにおける注目トピックが紹介された。　はじめに、本学術集会会長の谷本 光音氏（岡山大学大学院 血液・腫瘍・呼吸器内科学講座）より、未発表の結果が発表されるプレナリーセッション3題の紹介がなされた。プレナリーセッション日時：7月28日（金）15：30～17：00場所：Room1（ポートピアホール）※Room 10（神戸際会議場メインホール）にて中継（1）「切除不能大腸癌に対するmFOLFOX6/CapeOX+BmabとS-1/CPT-11+Bmabとの第3相試験：TRICOLORE試験」蒲生 真紀夫（大崎市民病院 腫瘍内科）（2）「全身化学療法治療歴のない切除不能な肝細胞がん患者を対象としたレンバチニブの臨床第Ⅲ相試験の日本人部分集団解析」池田 公史（国立がん研究センター東病院 肝胆膵内科）（3）「PD-L1高発現の未治療非小細胞肺癌に対するペムブロリズマブの国際共同ランダム化第Ⅲ相試験（KEYNOTE-024）の日本人集団解析」里内 美弥子（兵庫県立がんセンター 呼吸器内科）　続いて、「免疫・細胞療法」分野の最新動向・注目演題について前田 嘉信氏（岡山大学病院 血液・腫瘍内科 講師）が登壇した。以下、前田氏のコメントと注目演題を紹介する。【前田 嘉信氏コメント】　免疫・細胞療法は、手術療法、放射線療法、化学（薬物）療法に続く第4の治療法として近年大きな注目を集めている。とくに免疫チェックポイント阻害薬は、2014年に進行悪性黒色腫に対して抗PD-1抗体が国内承認を得て臨床応用されて以来、非小細胞肺がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、大腸がんなどに次々に応用されている。　最も広く用いられている肺がんに関しては、インターナショナルシンポジウムをはじめ、免疫療法に関する一般口演の大半を占めるほど多くの発表が予定されている。免疫チェックポイント阻害薬に関する最新情報は教育講演で、また、免疫チェックポイント療法を最適化するための大きなテーマとして、副作用の対策がシンポジウムで取り上げられている。ここでは、各分野からの副作用対策が提案され、議論される。さらに、最適化のために効果を予測するバイオマーカーの研究や免疫チェックポイントの基礎的研究がインターナショナルシンポジウムで討論される予定となっている。　免疫チェックポイント療法を超えて免疫・細胞療法の今後の展開を考えるうえで、「免疫制御とがん治療」と題した特別講演と、インターナショナルシンポジウム「Cancer Immunotherapy -What's the next?」が予定されている。【注目演題】シンポジウム「免疫チェックポイント阻害薬の副作用とその対策」日時：7月27日（木）9：00～11：00場所：Room1（神戸ポートピアホテル南館1F　ポートピアホール）International Symposium「Immunotherapy for head and neck cancer: Future direction」日時：7月27日（木）14：30～16：30場所：Room 11（神戸国際会議場3F　国際会議室）「Emerging evidence of immunocheckpoint inhibitors in non-small cell lung cancer」日時：7月28日（金）8：20～10：20場所：Room 2（神戸国際展示場2号館1F　コンベンションホール南）「The future of immune checkpoint therapy」日時：7月28日（金）17：00～19：00場所：Room 2（神戸国際展示場2号館1F　コンベンションホール南）「Cancer Immunotherapy -What's the next?」日時：7月29日（土）8：20～10：30場所：Room 1（神戸ポートピアホテル南館1F　ポートピアホール）一般口演「免疫療法 1」日時：7月28日（金）8：20～9：20　場所：Room 11（神戸国際会議場3F　国際会議室）「免疫療法 2（非小細胞肺がん）」日時：7月28日（金）9：20～10：20　場所：Room 11（神戸国際会議場3F　国際会議室）「免疫療法 3（有害事象）」日時：7月28日（金）10：20～11：20　場所：Room 11（神戸国際会議場3F　国際会議室）「呼吸器 4（免疫療法）」日時：7月29日（土）8：20～9：20場所：Room 5（神戸国際展示場1 号館2F　Hall B）教育講演「免疫チェックポイント阻害剤最新情報」日時：7月29日（土）16：30～17：00場所：Room 1（神戸ポートピアホテル南館1F　ポートピアホール）特別講演「免疫制御とがん治療」日時：7月29日（土）15：00～16：00場所：Room 1（神戸ポートピアホテル南館1F　ポートピアホール）【第15回日本臨床腫瘍学会学術集会】■会期：2017年7月27日（木）～29日（土）■会場：神戸コンベンションセンター、Junko Fukutake Hall（岡山大学鹿田キャンパス）■会長：谷本 光音氏（岡山大学大学院 血液・腫瘍・呼吸器内科学講座）■テーマ：最適のがん医療— いつでも、何処でも、誰にでも —第15回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　オンコリスバイオファーマ株式会社（本社：東京都港区、代表取締役社長：浦田泰生）は2017年06月27日、国立がん研究センター東病院より腫瘍溶解ウイルス テロメライシン（OBP-301）と他の治療法との併用による効果検討に関する医師主導治験実施申請が、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）に提出された旨を発表した。　本試験では、進行性または転移性固形がん患者を対象とし、テロメライシンと抗PD-1抗体ペムブロリズマブを併用投与した際の安全性・忍容性などの評価検討を行う。今後は、PMDAによる治験申請受理後、試験実施施設である国立がん研究センター東病院において、投与開始に向けた準備が進められていく予定。本試験は、世界で初めての、テロメライシンと抗PD-1抗体併用の医師主導治験となる。　同社では、これまでの研究で、テロメライシンの腫瘍溶解作用がCTL活性（細胞傷害性T細胞活性）を誘導することによる腫瘍免疫増強効果を検討してきた。また、テロメライシンは、現在米国でメラノーマ第Ⅱ相臨床試験の一例目投与準備が進められているほか、台湾・韓国での肝細胞がん第Ⅰ/Ⅱ相試験では、単剤での最大投与量までの安全性が確認されている。国内では、日本初のテロメライシン企業治験となる放射線併用での食道がん第Ⅰ相臨床試験の一例目投与準備が進められている。■参考オンコリスバイオファーマ株式会社ニュースリリース

　バイエル薬品株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：ハイケ・プリンツ）は2017年6月26日、抗悪性腫瘍剤レゴラフェニブ（商品名：スチバーガ）が、厚生労働省より「がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌」に対する効能・効果の承認を取得した旨を発表した。本邦において、切除不能な肝細胞がん（HCC）の全身療法として承認を得ている治療選択肢は、ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）しかなく、同剤による治療後に病勢進行した場合の2次治療薬は8年もの間、アンメット・メディカル・ニーズとなっていた。　レゴラフェニブのHCCに対する本承認は、ソラフェニブ治療後に病勢進行が認められた切除不能なHCC患者を対象とする国際共同多施設プラセボ対照第Ⅲ相臨床試験RESORCE試験から得られたデータを根拠資料としている。同試験における全生存期間（OS）は、レゴラフェニブ群の10.6ヵ月に対してプラセボ群は7.8ヵ月と、レゴラフェニブ群で統計的に有意に延長したことが示された（HR：0.63、95％CI：0.50～0.79、p＜0.0001）。また、安全性と忍容性はレゴラフェニブの既知プロファイルとおおむね一貫しており、被験者において多く見られたGrade3/4の副作用は、高血圧（レゴラフェニブ群15％、プラセボ群5％）、手足症候群（同13％、同1％）、疲労（同9％、同5％）、下痢（同3％、同0％）であった。　バイエル薬品は、2016年10月にHCCに対するレゴラフェニブの製造販売承認事項一部変更承認申請を厚生労働省に行い、2017年1月に同省より優先審査に指定されていた。本邦におけるレゴラフェニブの効能・効果は、「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」「がん化学療法後に増悪した消化管間質腫瘍（GIST）」に続き、今回のHCCで3つ目のとなる。■参考バイエル薬品株式会社プレスリリース

【第1回】～【第6回】は こちら【第7回　消化器（消化管）】　全9問消化器は、最近ガイドライン改訂が続いているため、新たなガイドラインはチェックしておきたい。また潰瘍性大腸炎とクローン病については毎年出題されているので、両疾患の相違点を確認しておくことも重要である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）胃食道逆流症（GERD）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）コレシストキニンは下部食道括約筋（LES）収縮作用を持つ（b）シェーグレン症候群の合併症に胃食道逆流症（GERD）がある（c）食道粘膜障害の内視鏡的重症度は、自覚症状の程度と相関する（d）非びらん性胃食道逆流症はびらん性胃食道逆流症と違い、肥満者に多いという特徴を持つ（e）除菌治療によるピロリ菌感染率低下により、今後、患者数は減少すると予想されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第8回 消化器（肝胆膵）】　全8問肝臓については、各々の肝炎ウイルスの特徴と肝細胞がんの新たな治療アルゴリズムを確認しておきたい。膵臓については、膵炎の新たなガイドラインについて出題される可能性があるので、一読の必要がある。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肝炎について正しいものはどれか？1つ選べ（a）急性肝炎でAST（GOT）＞ALT（GPT）は、極期を過ぎて回復期に入ったことを示している（b）de novo B型肝炎は、HBV既往感染者（HBs抗原陰性・HBc抗体陽性・HBｓ抗体陽性）にステロイドや免疫抑制薬を使用した際にHBV再活性化により肝炎を発症した状態であり、通常のB型肝炎に比べて劇症化や死亡率は低い（c）HBVゲノタイプC感染に伴うB型急性肝炎では、肝炎が遷延もしくは慢性化する可能性がほかのゲノタイプよりも高い（d）B型急性肝炎とキャリアからの急性発症との鑑別にIgM-HBc抗体価が使用される（e）HBs抗原陽性血液に曝露した場合の対応として、 被曝露者がHBs抗原陰性かつHBs抗体陰性であれば十分な水洗いと曝露時のワクチン接種ならびに72時間以内のB型肝炎免疫グロブリン（HBIG）が推奨されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第9回 血液】　全7問血液領域については、何といっても白血病が設問の中心である。認定内科医試験では、治療よりも染色の特徴、検査データ、予防因子についてよく出題される傾向がある。このほか、貧血に関する出題も多いので、しっかりと押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）急性白血病について正しいものはどれか？1つ選べ（a）急性骨髄性白血病（AML）MO・M5b・M7では、MPO染色陰性であるため、注意する必要がある（b）急性前骨髄球性白血病（APL）では、白血病細胞中のアズール顆粒内の組織因子やアネキシンIIにより、播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併する（c）AMLのFAB分類M5では、特異的エステラーゼ染色・非特異的エステラーゼ染色とも陽性を示す（d）AMLの予後不良因子は、染色体核型がt（15：17）・t（8：21）・inv（16）である（e）ATRAを用いた治療中にレチノイン酸症候群または分化症候群を発症した場合、治療中断による白血病増悪を考え、ステロイド併用などを行いつつ治療を継続すべきである例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第10回 循環器】 全9問循環器領域については、弁膜症や心筋梗塞など主要疾患の診断確定に必要な身体所見と検査所見をしっかり押さえることが重要である。高血圧や感染性心内膜炎の問題は毎年出題されているので、フォローしておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）弁膜症について正しいものはどれか？1つ選べ（a）僧帽弁狭窄症（MS）は、本邦では高齢化に伴い近年増加傾向である（b）僧帽弁狭窄症（MS）では、拡張期ランブルを聴診器ベル型で聴取する（c）僧帽弁狭窄症（MS）では、心音図でQ-I時間が短いほど、II-OS時間が長いほど重症と判定する（d）僧帽弁狭窄症（MS）の心臓超音波検査では、僧帽弁前尖の拡張期後退速度（DDR）の上昇を認める（e）僧帽弁逸脱症（MVP）は肥満体型の男性に多く認める例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第11回 神経】　全8問神経領域については、今年度も「脳卒中治療ガイドライン2015」と血栓溶解療法の適応に関する出題が予想される。各神経疾患における画像所見、とりわけスペクトとMIBGシンチグラフィは毎年出題されている。アトラス等でしっかりと確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）脳梗塞について正しいものはどれか？1つ選べ（a）心原性脳塞栓症は、階段状増悪の経過をとることが多い（b）一過性脳虚血発作（TIA）で一過性黒内障の症状を認めた場合、椎骨脳底動脈系の閉塞を疑う（c）TIAを疑う場合のABCD2スコアは、A：Age（年齢）、B：BP（血圧）、C：Consciousness level（意識障害の程度）、D：duration（持続時間）とdiabetes（糖尿病の病歴）の5項目をスコアリングし、合計したものである（d）CHADS2スコア1点の非弁膜症性心房細動（NVAF）患者の脳卒中発症予防には、ワルファリンによる抗凝固療法が勧められている（e）血栓溶解療法（アルテプラーゼ静注療法）は、血小板8万/mm3では適応外である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第12回 総合内科/救急】　全5問総合内科/救急では、「心肺蘇生ガイドライン2015」や、JCS・GCSスコアリング、確率計算の出題が予想される。2016年12月に「日本版敗血症診療ガイドライン2016」が発表されたので、内容を押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）事前確率25％で感度60％・特異度80％の検査が陽性であった場合の正しい事後確率はどれか？1つ選べ（a）15％（b）20％（c）50％（d）60％（e）80％例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【例題の解答】第7回：（b）、第8回：（d）、第9回：（b）、第10回：（b）、第11回：（e）、第12回：（c）【第1回】～【第6回】は こちら

　肝細胞がんは世界第2位の死亡原因であり、毎年74万5,000人が死亡している。ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）は、進行肝細胞がん（HCC）の1次治療で唯一、生存期間延長が証明された全身療法である。最近10年間で、幾多の第III相試験がソラフェニブに対する非劣性あるいは優越性評価を行ったものの、失敗に終わっている。レンバチニブ（商品名：レンビマ）は、VEGFR1～3、FGFR1～4、PDGFRα、RET、KITを標的とした経口マルチキナーゼ阻害薬であり、進行HCCの第II相試験において優れた臨床活性を示している。進行HCCの1次治療でソラフェニブとレンバチニブを比較した、国際無作為化オープンラベル第III相非劣性試験REFLECT試験の最終結果を台湾National Taiwan University HospitalのAnn-Lii Cheng氏が報告した。　この無作為化オープンラベル非劣性試験では、全身療法未治療の切除不能HCC患者をレンバチニブ（体重60kg以上は12mg/日、60kg未満は8mg/日）群またはソラフェニブ（400mg×2/日）群に無作為に割り付けた。患者は、測定可能な標的病変を有し、バルセロナクリニック肝臓がん病期分類（BCLC）BまたはC、ECOG PSは1以下であった。主要評価項目は全生存期間（OS）による非劣性の評価で、あらかじめ定義された非劣性マージンは1.08であった。非劣性が証明されたのち、副次有効性評価項目による優越性が評価された。副次有効性評価項目は、修正RECIST（mRESIST）による無増悪生存期間（PFS）、無増悪時間（TTP）および客観的反応率（ORR）であった。 　結果、954例が登録された（レンバチニブ群478例、ソラフェニブ群476例）。主要評価項目であるOSは、レンバチニブ群で13.6ヵ月（12.1～14.9）、ソラフェニブ群では12.3ヵ月（10.4～13.9）であった。HRは0.92、95％CIは0.79～1.06であり、主要評価項目の非劣性マージン1.08を達成した。　mRECISTによるPFSは、レンバチニブ群で7.4ヵ月（6.9～8.8）、ソラフェニブ群で3.7ヶ月（3.6～4.6）と、レンバチニブ群で有意に延長した（HR：0.66、95％CI：0.57～0.77、p

　進行肝細胞がん（HCC）における1次治療薬の選択肢はソラフェニブ(商品名：ネクサバール)だけである。本年（2017年）レゴラフェニブ（商品名：スチバーガ）が2次治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認されたが、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブはこれらの患者集団における新たな選択肢となるのだろうか。　Checkmate040試験は進行HCC患者に対するニボルマブ（製品名：オプジーボ）の第I/II相試験。シカゴにて開催された米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）で、米国Providence Cancer CenterのTodd S. Crocenzi氏らが発表した。　Checkmate040試験ではニボルマブ投与患者を、ソラフェニブ非治療群とソラフェニブ治療群に分け、さらに各群を用量漸増アーム（ニボルマブ投与量0.1～10mg/kg）と拡大アーム（ニボルマブ投与量3mg/kg）に分けて効果と安全性を評価している。今学会ではソラフェニブ非治療群と治療群の生存と効果の持続性の成績が発表された。主要評価項目は用量漸増アームでは安全性と忍容性、拡大アームでは奏効率（ORR）。副次的評価項目はORR（用量漸増アームのみ）、病勢コントロール率（DCR）、初回奏効までの期間、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）であった。　合計264例の患者が登録された。Child-Pughスコアは全例が5以上。多くの患者が重度の治療を受け、肝外転移を有していた。　盲検下独立中央判定（BICR）によるORRは、ソラフェニブ非治療群で20％、ソラフェニブ治療群の漸増アームで19％、同群の拡大アームでは14％であった。DCRは、ソラフェニブ非治療群で54％、ソラフェニブ治療群で55％であった。効果の発現は早く、客観的奏効を達成した患者のうち、ソラフェニブ非治療群の56％、ソラフェニブ治療群の64％が3ヵ月以内に奏効した。DORはソラフェニブ非治療群で17ヵ月、ソラフェニブ治療群では19ヵ月。OSはソラフェニブ非治療群で28.6ヵ月、ソラフェニブ治療群漸増アームでは15.0ヵ月、拡大アームでは15.6ヵ月であった。ニボルマブの効果は、ソラフェニブ治療経験の有無、HCCの病因またはPD-L1発現の有無とは無関係であった。また、ニボルマブの安全性プロファイルは、いずれの群でも既知のものであった。　現在、1次治療でのニボルマブとソラフェニブの第III相比較試験CheckMate459試験が進行中である。■参考 ASCO2017 Abstract Checkmate040試験（Clinical Trials.gov）■関連記事肝細胞がんに対するニボルマブの優先審査を受理：FDA

　ブリストル・マイヤーズスクイブ社は2017年5月24日、米国食品医薬品局（FDA）が、ソラフェニブ治療歴のある肝細胞がん（HCC）を対象としたニボルマブ（商品名：オプジーボ）の適応拡大を求める生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）を受理したと発表した。FDAは、以前にHCC治療薬としてニボルマブを希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）に指定しており、今回、本申請を優先審査の対象として受理した。FDAによる審査完了期日は、2017年9月24日である。　この申請は、B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス感染および非感染進行HCC患者に対するニボルマブの第I/II相試験CheckMate-040の結果に基づいている。この試験データは、Lancet誌に最近掲載され、本年（2017年）の米国臨床腫瘍学会（ASCO）総会ポスターディスカッションセッションで発表される。■参考 ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社ニュースリリース El-Khoueiry AB, et al. Lancet. 2017 Apr 20. [Epub ahead of print] Checkmate-040試験（Clinical Trials.gov）

第5回　内分泌 第6回　代謝 第7回　消化器（消化管）第8回　消化器（肝胆膵） 認定内科医試験に向けた全3巻の実践講座の第2巻です。重要ワードは「頻出」。長年試験問題を分析し続けている長門先生が、実際の試験問題に近い予想問題を作成し、頻出ポイントをテンポよく解説します。もちろん最新のガイドラインのアップデートにも対応。各科目で試験に問われやすいポイントを押さえていますので、認定内科医試験はもちろん、総合内科専門医試験を受ける先生方も確実に得点アップにつながります。年々難しくなっているといわれる内科系試験。このDVDでぜひ合格を勝ち取ってください。第5回　内分泌 内分泌の領域では、検査をどの順に進めて診断確定を行うかまで、細かく問われる傾向があります。とくに、甲状腺と副腎について出題が多いので、知識を整理しておきましょう。妊婦や授乳婦への禁忌項目も要チェックです。第6回　代謝代謝領域では、メタボリックシンドロームとアデポカインは近年、毎年出題されています。また、インスリンを含む糖尿病治療薬については細かく問われる傾向があります。薬剤の作用・適応・副作用・特徴をしっかり整理しておきましょう。第7回　消化器（消化管）消化管の領域では、潰瘍性大腸炎とクローン病ついて、毎年出題されています。両疾患の違いもポイントになるので、試験の「出るところ」をしっかり確認して確実に得点をとれるようにしましょう。長門流の予想問題では、新しいガイドラインの改訂にも対応しています。ぜひチェックしてください！第8回　消化器（肝胆膵）肝胆膵の領域では、肝炎ウイルスの特徴、肝細胞がんの新しい治療アルゴリズムについての出題が多い傾向があります。また、2015年に改訂があった「急性膵炎診療ガイドライン」からの出題も予想されます。この番組で頻出ポイントをしっかり押さえて、試験勉強を効率的に行ってください。

　小野薬品工業株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：相良暁）とブリストル・マイヤーズ スクイブ社は2017年4月24日、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が、4月21日付で「胆道がん」を対象に、厚生労働省が定める「先駆け審査指定制度」の対象品目として指定を受けたと発表した。　本邦においてオプジーボは、根治切除不能な悪性黒色腫の治療薬として2014年9月に発売され、2015年12月に切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん、2016年8月に根治切除不能または転移性の腎細胞がん、同年12月に再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、2017年3月には再発又は遠隔転移を有する頭頸部がんに対する承認を取得している。承認申請中は胃がん、臨床試験実施中には食道がん、胃食道接合部がん、小細胞肺がん、肝細胞がん、膠芽腫、尿路上皮がん、悪性胸膜中皮腫、卵巣がん、胆道がんなどがある。（ケアネット 細田 雅之）参考ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社プレスリリース

　エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫）は、自社創製の抗がん剤レンバチニブ（商品名: レンビマ）が、全身化学療法歴のない切除不能な肝細胞がんにおけるソラフェニブを対照とした臨床第III相試験（304試験）において、主要評価項目を達成したと発表。　304試験は、全身化学療法歴のない切除不能な肝細胞がん患者を対象に、レンバチニブについて、標準治療薬ソラフェニブとの有効性および安全性を比較する多施設共同、非盲検、無作為化グローバル臨床第III相試験。当試験では、954例の患者を各群に1：1の割合で無作為に割り付け、レンバチニブ投与群（n＝478）には体重によって12mgまたは8mg/日、ソラフェニブ投与群（n＝476）には400mg×2/日を投与した。投与は病勢進行あるいは忍容できない有害事象の発現まで継続された。主要評価項目は全生存期間（OS）とし、非劣性の検証を目的に実施した。副次評価項目として、無増悪生存期間（PFS）、無増悪期間（TTP）、奏効率（ORR）などを評価した。　結果、レンバチニブ投与群は、ソラフェニブ投与群に比較して、OSにおける非劣性が統計学的に証明され、PFS、TTP、ORRにおいて、統計学的に有意かつ臨床的意義のある改善を示した。本試験のレンバチニブ投与群で確認された有害事象（上位5つ）は、高血圧、下痢、食欲減退、体重減少、疲労であり、これまでにレンバチニブの投与で認められた安全性プロファイルと同様であった。その他の副次評価項目（QOL、血漿中薬物動態）や安全性の解析は継続中である。　エーザイは、本試験結果に基づき、日本、米国、欧州、中国を含むアジアの各当局と申請に向けた協議を行う予定。また、本試験結果の詳細について、今後の学会等で発表する予定である。エーザイ株式会社のニュースリースはこちら

　慢性C型肝炎に対するRG-101の第IB相二重盲検無作為化試験の結果が、オランダ・Academic Medical CenterのMeike H van der Ree氏らにより報告された。2mg/kgまたは4mg/kgの単回投与は、いずれも忍容性良好であり、投与を受けた全患者28例で4週間にわたってウイルス量の低下が認められ、3例については76週にわたるウイルス量低下の持続が認められた。RG-101は、C型肝炎ウイルス（HCV）複製の重要な宿主因子であるmiR-122を拮抗するN-アセチルガラクトサミン抱合オリゴヌクレオチドをターゲットとする。Lancet誌オンライン版2017年1月10日号掲載の報告。2mg/kgまたは4mg/kgとプラセボを投与し評価　試験は、さまざまなHCV遺伝子型の患者を多施設から登録し、RG-101またはプラセボに7対1の割合で無作為に割り付けて行われた。被験者は、年齢18～65歳、男性および閉経後または子宮摘出後の女性で、HCV遺伝子型1、3または4に24週以上感染していると診断され、インターフェロンαベース未治療患者と同治療後再発患者を対象とした。複数ウイルスに感染（B型肝炎ウイルスやHIVウイルス）、非代償性肝硬変や肝細胞がん歴のある患者は除外した。無作為化はSAS procedure Proc Planを用いて独立的に非盲検下で統計家によって行われた。　試験は、第1コホートにはRG-101の2mg/kg皮下注またはプラセボを、第2コホートには4mg/kg皮下注またはプラセボをそれぞれ投与して行われた。　被験者は、無作為化後8週間のフォローアップ（全患者対象）と、最長76週間のフォローアップ（ウイルス増殖のない患者、プラセボ群への割り付け患者は除く）を受けた。試験の主要目的は、RG-101の安全性と忍容性の評価であった。2mg/kg、4mg/kgとも忍容性良好でウイルス量は持続的に低下　2014年6月4日～10月27日の間に32例が登録された。年齢中央値は52歳（IQR：49～57）、男性被験者が24例、女性は8例で、HCV遺伝子型別では1型16例、3型10例、4型6例であった。　第1コホートでは、14例がRG-101の2mg/kg皮下注群に、2例がプラセボ群に割り付けられた。第2コホートでは14例がRG-101の4mg/kg皮下注群に、2例がプラセボ群に割り付けられた。　結果、1つ以上の治療関連有害事象を報告したのは、28例中26例であった。　4週時点で、ベースラインからのウイルス量の持続的低下中央値は、2mg/kg皮下注群が4.42（IQR：3.23～5.00）log10IU/mL、4mg/kg皮下注群が5.07（IQR：4.19～5.35）log10IU/mLであった。また3例の患者については、RG-101単回投与後76週間、HCV RNAが検出されなかった。12週時点またはそれ以前のウイルス増殖は耐性出現と関連しており、HCV遺伝子の5’UTRにおけるmiR-122結合領域の代替と関わるものであった。

　ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）治療後に病勢進行がみられた原発性肝細胞がんに対し、レゴラフェニブ（同：スチバーガ）の投与により、全生存期間が有意に延長したことが示された。無増悪生存期間や病勢進行までの期間についても、レゴラフェニブによる改善が認められた。スペイン・バルセロナ大学のJordi Bruix氏らが行った、第III相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果で、Lancet誌オンライン版2016年12月5日号で発表した。21ヵ国、573例を対象に試験　研究グループは2013年5月14日～2015年12月31日にかけて、21ヵ国152ヵ所の医療機関を通じて、原発性肝細胞がんでソラフェニブ最大投与量（治療28日間中20日以上で400mg/日以上投与）に忍容性を示したが病勢進行が認められた、Child-Pugh分類Aの患者573例を対象に試験を行った。　被験者を2対1の2群にコンピュータ無作為化にて割り付け、一方の群には支持療法に加えレゴラフェニブ160mg/日を4週サイクル（1～3週に投与、4週目は休薬）で投与した（379例）。もう一方の群には、支持療法に加えてプラセボを投与した（194例）。　主要評価項目は、全生存期間（無作為化から死亡までの期間）だった。生存期間中央値、プラセボ群7.8ヵ月、レゴラフェニブ群10.6ヵ月　有効性解析は全登録被験者573例を対象に、また安全性解析は、登録被験者のうち割付治療を受けた567例（レゴラフェニブ群374例、プラセボ群193例）を対象に評価した。　結果、レゴラフェニブ群で全生存期間の改善が認められた。生存期間中央値は、プラセボ群が7.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.3～8.8）に対し、レゴラフェニブ群は10.6ヵ月（同：9.1～12.1）で、レゴラフェニブ群のプラセボ群に対するハザード比（HR）は0.63（95％CI：0.50～0.79、片側検定p＜0.0001）だった。　有害事象については、レゴラフェニブ群の全員と、プラセボ群の93％で報告された。Grade3または4の有害事象は、高血圧症（レゴラフェニブ群15％、プラセボ群5％）、手足症候群（それぞれ13％、1％）、疲労感（同9％、5％）、下痢（同3％、0％）だった。　試験期間中の死亡は88例で、そのうち治験責任者が試験薬と関連があるとみなしたのは、レゴラフェニブ群2％（7例）、プラセボ群1％（2例）だった。　副次的評価項目の無増悪生存期間、病勢進行までの期間などについても、レゴラフェニブ群で有意な改善が認められた。　結果を踏まえて著者は、「レゴラフェニブは、ソラフェニブ治療後に病勢進行が認められた肝細胞がん患者にとって、生存ベネフィットをもたらす唯一の全身療法である。さらなる試験で、ソラフェニブとレゴラフェニブの治療無効または忍容性のない患者に対するサードライン治療として、レゴラフェニブとその他の全身療法薬の組み合わせを検討する必要がある」と述べている。

　ドイツ・バイエル社は2016年11月7日、経口マルチキナーゼ阻害剤レゴラフェニブについて、適応を切除不能な肝細胞がんに対する2次治療の承認申請を米国、日本、欧州で行ったことを発表した。　本承認申請は、国際共同、多施設、プラセボ対照第III相臨床試験RESORCE（REgorafenib after SORafenib in patients with hepatoCEllular carcinoma）から得られたデータを根拠資料としている。　第III相臨床試験RESORCE（REgorafenib after SORafenib in patients with hepatoCEllular carcinoma）は、ソラフェニブ治療後に病勢進行が認められた573例を、レゴラフェニブとベストサポーティブケアの併用群（レゴラフェニブ群）またはプラセボとベストサポーティブケアの併用群（プラセボ群）に2対1に無作為に割付け実施された。主要評価項目は全生存期間、副次評価項目は無増悪期間、無増悪生存期間、奏効率および病勢コントロール率。HRQoLは、「FACT-Hep」と「EQ-5D」の質問票を用いて評価し、安全性と忍容性も継続的に観察された。本試験の結果、全生存期間の中央値は、レゴラフェニブ群で10.6ヵ月、プラセボ群で7.8ヵ月であり、レゴラフェニブ群で有意に延長した（HR：0.63、 95％CI：0.50～0.79、p＜0.001）。安全性と忍容性はレゴラフェニブの既知プロファイルとおおむね一致し、健康関連QOL（HRQoL）の評価では、レゴラフェニブ群とプラセボ群との間に臨床的に意味のある差は認められなかった。バイエル薬品株式会社のニュースリリースはこちら（PDF）

1 疾患概要■ 概念・定義原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、病因・病態に自己免疫学的機序が想定される慢性進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。中高年女性に好発し、皮膚掻痒感で初発することが多い。しかし、多くの症例では無症候性の時期にたまたま発見され、長く無症候性のまま経過する。黄疸はいったん出現すると、消退することなく漸増することが多い。一部の症例では門脈圧亢進症状が高頻度に出現する（表1）。画像を拡大する従来、病名は「原発性胆汁性肝硬変」となっていたが、現在は早期に診断することができるようになり、またウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid;UDCA）の効果もみられることから、現在診断されている多くの患者は肝硬変には至っていない。実際は肝硬変ではないにもかかわらず「肝硬変」が病名に入っていることで、患者の精神的負担が大きい、との患者団体の要請に応じ、2016年より世界的に、英文字略語のPBCはそのまま残し、「Primary Biliary Cholangitis（PBC）」と改名された。日本語では、「原発性胆汁性胆管炎」と改名されることになった。■ 疫学男女比は約1：7、診断時平均年齢は50～60歳で、幼小児期での発症はみられない1）。発生数は1980年の調査開始以来増加傾向にあったが、1990年代以降は横ばいで推移している。新たに診断される症例のうち約70～80％は無症候性PBCである。無症候性PBCを含めた総患者数は全国で約5万～6万人と推計される1）。■ 病因本症は種々の免疫異常とともに、自己抗体の1つである抗ミトコンドリア抗体（Anti-mitochondrial antibody：AMA）が特異的（90％）かつ高率（90％）に陽性化し、また、慢性甲状腺炎、シェーグレン症候群などの自己免疫性疾患や膠原病を合併しやすい。さらに、組織学的には障害胆管周囲にT細胞優位の高度の単核球浸潤がみられることなどから、病態形成には自己免疫学機序が強く関与していると考えられる。多くの疾患同様、本疾患も多因子疾患であり、遺伝学的要因を基盤に環境要因が作用することよって発症し、病態形成がなされることが想定されている。家族集積性のあることや一卵性双生児における一致率がきわめて高いことなどから、発症には遺伝的素因の関与が示唆される。HLA-DR8 （DRB1*08）が人種を超えて疾患感受性遺伝子として働いている可能性が想定され、ゲノムワイド関連解析（GWAS）により、HLA-DR以外の新たな疾患関連遺伝子多型の情報が集積されつつある2）。環境因子としては、大腸菌などの細菌からの感染が想定されている。また、工業地帯や汚染廃棄物処理施設の近郊で発症が多いとの疫学研究などより、大気汚染や化学物質、化粧品などによる抗原の修飾がPBC発症のきっかけとなっている可能性が想定されている。■ 症状本疾患にみられる症状は、（1）胆汁うっ滞に基づく症状（2）肝障害・肝硬変および随伴する病態に伴う症状（3）合併した他の自己免疫疾患に伴う症状に分けて考えることができる。病初期は無症状であるが（無症候性PBC）、黄疸を呈する以前から胆汁うっ滞に基づく搔痒感が出現する。身体所見としては、症候性PBCでは黄疸のほか、掻痒のために生じた掻き傷、高脂血症に伴う眼瞼黄色腫が観察され、肝臓は腫大していることが多い。本疾患は他の自己免疫性疾患・膠原病を合併しやすく、なかでもシェーグレン症候群、慢性甲状腺炎、関節リウマチの頻度が高い。門脈圧亢進症状を早期から呈しやすく、高齢者や進行例では肝細胞がんの併発も考慮する必要がある。■ 分類1）臨床病期分類皮膚搔痒感、黄疸、食道静脈瘤、腹水、肝性脳症など肝障害に基づく症候を伴う症候性PBC（sPBC）とこれらの症候を欠く無症候性PBC（aPBC）に分類される。症候性PBCはさらに、皮膚掻痒感のみ認め血清総ビリルビン値が2.0mg/dL未満のs1PBCと、血清総ビリルビン値が2.0mg/dL以上の黄疸を認めるs2PBCに細分される1）。2）組織学的病期分類わが国の診療ガイドラインでは、サンプリングエラーを最小限にするように工夫された中沼らによる新しい分類の使用が推奨されている。1期（no progression）、2期（mild progression）、3期（moderate progression）、4期（advanced progression）の4期に分類される。3）特殊型特殊なタイプとして、以下の病態がある。（1）PBC-AIHオーバーラップ症候群（PBC-AIH overlap syndrome）PBCの特殊な病態として、肝炎の病態を併せ持ちALTが高値を呈する本病態がある。副腎皮質ステロイドの投与によりALTの改善が期待できるため、PBCの亜型ではあるが、PBCの典型例とは区別して診断する必要がある。（2）AMA陰性PBC、自己免疫性胆管炎（AIC）AMAは陰性であるが、PBCに特徴的な臨床像と肝組織像を呈し、PBC症例の約10％を占める。これらのうち抗核抗体陽性を呈する病態に対しautoimmune cholangiopathyあるいはautoimmune cholangitis（AIC）などの名称が提唱された。副腎皮質ステロイドの投与が奏効する症例もあり、UDCAの効果がみられない症例に対して試みられる。■ 予後PBCの進展形式は、緩徐進行型、門脈圧亢進症先行型、黄疸肝不全型の大きく3型に分類される（図）。多くは長期間の無症候期を経て徐々に進行するが（緩徐進行型）、黄疸を呈することなく食道静脈瘤が比較的早期に出現する症例（門脈圧亢進症型）と早期に黄疸を呈し、肝不全に至る症例（黄疸肝不全型）がみられる。肝不全型は比較的若年の症例にみられる傾向がある。黄疸期（s2PBC）になると進行性で予後不良である。5年生存率は、血清総ビリルビン値が5.0mg/dLで55％、8.0mg/dLを超えると35％となる。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は、厚労省研究班の診断基準（表1）に則って行うが、（1）血液所見で慢性の胆汁うっ滞所見（ALP、γ-GTPの上昇）（2）AMA陽性所見（間接蛍光抗体法またはELISA法）（3）肝組織学像で特徴的所見（CNSDC、肉芽腫、胆管消失）の3項目が重要である1）。〔肝組織像が得られる場合〕（1）組織学的にCNSDCを認め、検査所見がPBCとして矛盾しないもの。（2）AMAが陽性で、組織学的にはCNSDCの所見を認めないが、PBCに矛盾しない（compatible）組織像を示すもの。〔肝組織像が得られない場合〕AMAが陽性で、しかも臨床像および経過からPBCと考えられるもの。■ 臨床検査成績慢性の胆道系酵素（ALP、γ-GTP）の上昇、血清IgMの高値、AMAの出現が特徴的である。■ 抗ミトコンドリア抗体（AMA）と抗核抗体AMAの対応抗原として、ピルビン酸脱水素酵素E2コンポーネント（PDC-E2）をはじめとするミトコンドリア内膜に存在するオキソ酸脱水素酵素複合体を構成する蛋白が明らかになっている。PDC-E2反応性CD4陽性T細胞がPBC患者の肝臓、所属リンパ節および末梢血で有意に増加していることが示され、本疾患の成立・維持に重要な役割を果たしていることが想定される。PBCではAMAのほか、抗セントロメア抗体、抗核膜孔抗体（抗gp210抗体）、抗multiple nuclear dot抗体（抗sp100抗体）など数種の抗核抗体も陽性化する。核膜孔の構成成分に対する抗gp210抗体は特異度ほぼ100％と疾患特異性が高く、PBC患者の約20～30％で陽性化する。本抗体は予後不良なPBC症例で陽性になる率が高く、PBCの臨床経過の予測因子として有用であることが示されている1）。■ 肝組織像自己免疫機序を反映する肝内胆管病変（CNSDC）がPBC肝の基本病理所見であり、肉芽腫の形成も特徴的である。肝内小型胆管が選択的に進行性に破壊される。その結果、慢性に持続する肝内胆汁うっ滞が出現し、肝細胞障害、線維化、線維性隔壁が2次的に形成され肝硬変に進行する。■ 鑑別診断・除外診断画像診断（超音波、CT）で閉塞性黄疸を完全に否定したうえで、慢性の胆汁うっ滞性肝疾患および自己抗体を含む免疫異常を伴った疾患という観点から鑑別診断が挙げられる（表2）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根治的治療法は確立されていないが、ウルソデオキシコール酸はPBC進展抑制効果を有し、現在第1選択薬である。予後の改善も期待でき、実際UDCAが投与される以前の時期と比較するとPBCの予後はかなり改善している。進行したPBCではUDCAで進展を止めることは難しく、肝硬変・肝不全に進行すれば肝移植が唯一の治療手段となる。血清総ビリルビン値が5.0mg/dL以上になると肝移植を考慮し、肝移植専門医へ紹介することが望まれる。■ 薬物療法1）ウルソデオキシコール酸（UDCA）（商品名：ウルソなど）胆道系酵素の低下作用のみでなく、組織の改善、肝移植・死亡までの期間の延長効果が確認されている1）。通常1日600mgが投与されるが、効果が不十分の場合は900mgに増量される。2）ベザフィブラート（同：ベザトールSR、ベザリップなど）UDCAの効果が乏しい症例でベザフィブラート（400mg/日）が有効な症例もみられる1）。UDCAとは作用機序が異なることから併用投与が望ましいとされる。3）副腎皮質ステロイド通常のPBCに対する投与は病態の改善には至らず、とくに閉経後の中年女性においては骨粗鬆症を増強する副作用が表面に出てくるので、むしろ禁忌とされている。PBC-AIHオーバーラップ症候群で肝炎所見が明瞭である場合は、本剤の投与が推奨される1）。■ 肝移植胆汁うっ滞性肝硬変へと進展した場合は、もはや内科的治療で病気の進展を抑えることができなくなるため、肝移植が唯一の救命法となる1）。肝移植適応時期の決定は、Mayo（updated）モデルや日本肝移植適応研究会のモデルが用いられている。移植後は免疫抑制薬を投与し、術後合併症、拒絶反応、再発、感染に留意し経過を追う。4 今後の展望本疾患を含め、自己免疫疾患の病因および発症原因の早期解明は期待しがたい。したがって、根本治療の開発にはまだ長い期間がかかるものと思われる。しかし、UDCAについては確実に長期効果もみられており、また、ベザフィブラートについては長期効果のレベルの高いデータは得られていないものの、作用機序に関する基礎データを含め、臨床データも集積しつつあり、UDCAとの併用効果が確立するものと思われる。一方、細胞レベルでの解析や、疾患感受性および進行に関与する遺伝子の解析データも出つつあり、病因の解明とともに、個別化医療が可能となる日もそう遠いものではないと思われる。5 主たる診療科内科、肝臓内科、消化器内科、肝臓移植外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）診療ガイドライン厚生労働科掌研究費補助金難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班:原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイドライン2012（医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省難病情報センターホームページ　原発性胆汁性胆管炎（PBC）ガイドブック（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公的助成情報難病情報センター　各相談窓口紹介（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会東京肝臓友の会（患者向けの情報）大阪肝臓友の会（患者向けの情報）1）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班．原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイドライン（2012年）. 肝臓. 2012; 53: 633-686.2）厚生労働省「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイド. 文光堂. 2010.3）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 患者さん・ご家族のための原発性胆汁性胆管炎（PBC）ガイドブック. 研究班2013事務局. 2013.4）The Intractable Hepatobiliary Disease Study Group supported by the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan Guidelines for the management of primary biliary cirrhosis. Hepatol Res. 2014; 44: 71-90.公開履歴初回2014年01月09日更新2016年03月29日

　2016年3月15日、東京都中央区で大日本住友製薬株式会社により、「知られていない肝臓病のかゆみ」をテーマにプレスセミナーが開催され、2つの講演が行われた。肝臓病の「かゆみ」でQOL低下　初めに、鈴木　剛氏（東都医療大学ヒューマンケア学部　教授）より「肝臓病はかゆくなる？」と題した講演が行われた。　慢性肝疾患では、症状の進行に伴い「かゆみ」が生じることがあり、B型肝炎の8%1）、C型肝炎（肝硬変、肝細胞がん等を含む）の15～25％2,3）でかゆみの症状が発現すると報告されている。なかでも原発性胆汁性肝硬変（PBC）では、かゆみの発現率が69％と高い傾向にあり、そのうちの74％が睡眠障害を訴えたとの報告もある4）。日本でも「皮膚がかゆい（22.4％）」、「よく眠れない（18.8％）」といったアンケート結果が得られている。このように肝疾患におけるかゆみは、時に強く現れ、活動性や睡眠を著しく阻害するため、患者のQOLを低下させる原因の1つといわれている。　肝疾患によるかゆみは、「中枢性のかゆみ」であり、βエンドルフィン等（かゆみ誘発系）とダイノルフィン（かゆみ抑制系）のバランスが崩れ、βエンドルフィン等が増えることで引き起こされると考えられている。かゆみの特徴について、鈴木氏は「“かゆくて眠れない”、“全身に現れる”、“皮膚の病変がなくとも、掻痒感がある”、“抗ヒスタミン薬や鎮静剤などを投与しても、有効でない場合も多い”、“かゆい部分をかいても緩和されないことが多い”などが挙げられる」と述べた。さらに「慢性肝疾患に伴う掻痒症の患者数を推定するための医師調査を実施したところ、“かゆみを有する患者がいる”と答えた数が実際の患者数と比べ低くなる、つまり医師と患者のかゆみに対する捉え方が解離しているケースがある」と指摘した。肝疾患に伴う「かゆみ」は患者の立場で考える　次に、熊田 博光氏（虎の門病院分院長）より「慢性肝疾患に伴う掻痒症について」と題した講演が行われた。　肝疾患患者に実施された肝炎関係研究分野のアンケートによると、「体がだるい」、「手足がつる」、「体がかゆい」の順に訴えが多い。熊田氏は、「これらはC型肝疾患の3大症状だが、“体がだるい”は肝炎が完治すると改善し、“手足がつる”は芍薬甘草湯などの薬剤で改善がみられる。しかし、“体がかゆい”についてはもっと効果のある薬があれば…」と感じていたという。というのも、虎の門病院で肝疾患患者にかゆみのアンケートを実施したところ、かゆみを訴えた患者（肝疾患患者全体で35.7％、PBC患者で54.5％）のうち、従来のかゆみ止めで56.1％は良くなったが、43.9％は“かゆみが残る”、“良くならない”といった「難治性のかゆみ」を伴っていることが明らかになったためである。　昨年、肝疾患患者における、これら従来のかゆみ止めで効果不十分な難治性のかゆみに対して、ナルフラフィンによる治療が選択肢に加わった。熊田氏は、「この薬剤により、かゆみが抑えられ、よく寝られるようになるケースも多い。肝疾患患者の立場になって考えると、非常に大きな効果と言えるかもしれない」と述べた。続けて、「今、日本では脂肪性肝炎が増えてきている。この疾患は自覚症状がないため、患者を早期に見つけることは大切。今後は、かゆみを抑えるなど、肝疾患患者の生活環境を良くすることにも力を入れていく必要があるのではないか」と述べ、講演を締めくくった。参考文献1)Bonachini M. Dig Liver Dis. 2000;32:621-625.2)Cribier B, et al. Acta Derm Venereol.1998;78:355-357.3)南 健ほか. 日皮会誌. 2001;111:1075-1081.4)Rishe E, et al. Acta Derm Venereol. 2008;88:34-37.

1 疾患概要■ 定義肝臓およびさまざまな臓器に銅が蓄積し、臓器障害を来す常染色体劣性遺伝性の先天性銅代謝異常症である。■ 疫学わが国での発症頻度は約3万5千人に1人、保因者は約120人に1人とされている。■ 病因・病態本症は、銅輸送ATPase（ATP7B）の遺伝子異常症で、ATP7Bが機能しないために発症する。ATP7B遺伝子の変異は症例によりさまざまで、300以上の変異が報告されている。正常では、ATP7Bは肝細胞から血液および胆汁への銅分泌を司どっており、血液中への銅分泌のほとんどは、セルロプラスミンとして分泌されている。ATP7Bが機能しない本症では、肝臓に銅が蓄積し、肝障害を来す。同時に血清セルロプラスミンおよび血清銅値が低下する。さらに肝臓に蓄積した銅は、オーバーフローし、血液中に出てセルロプラスミン非結合銅（アルブミンやアミノ酸に結合しており、一般に「フリー銅」といわれている）として増加し、増加したフリー銅が脳、腎臓などに蓄積し、臓器障害を来すとされている（図1）。画像を拡大する■ 症状・分類5歳以上のすべての年齢で発症する。40～50歳で発症する例もある。神経型は肝型に比較して、発症年齢は遅く、発症は8歳以上である。ウィルソン病は、症状・所見により、肝型（肝障害のみ）、肝神経型（肝機能異常と神経障害）、神経型（肝機能は異常がなく、神経・精神症状のみ）、溶血発作型、その他に分類される。本症での肝障害は非常に多彩で、たまたま行った検査で血清トランスアミナーゼ（ALT、AST）高値により発見される例（発症前）から、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変などで発症する例がある。神経症状の特徴はパーキンソン病様である。神経型でも肝臓に銅は蓄積しているが、一般肝機能検査値としては異常がみられないだけである。肝機能異常が認められなくても、表1の神経・精神症状の患者では、本症の鑑別のために血清セルロプラスミンと銅を調べるべきである。画像を拡大する神経・精神症状は多彩で、しばしば診断が遅れる。本症患者で当初はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などと誤診されていた例が報告されている。表1の「その他の症状」が初発症状を示す患者もいる。したがって、表1の症状・所見の患者で原因不明の場合は、本症を鑑別する必要がある。■ 予後本症に対する治療を行わないと、病状は進行する。肝型では、肝硬変、肝不全になり致命的になる。肝細胞がんを発症することもある。神経型では病状が進行してから治療を開始した場合、治療効果は非常に悪く、神経症状の改善がみられない場合もある。また、改善も非常に緩慢であることが多い。劇症型肝炎や溶血発作型では、迅速に対応しなければ致命的になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断に有効な検査を表2に示す。また、診断のフローチャートを図2に示す。表2の補足に示すように、診断が困難な場合がある。現在、遺伝子診断はオーファンネットジャパンに相談すれば実施してくれる。画像を拡大する症状から本症を鑑別する場合、まずは血清セルロプラスミンと銅を測定する。さらに尿中銅排泄量およびペニシラミン負荷試験で診断基準を満たせば、本症と診断できる。遺伝子変異が同定されれば確定診断できるが、臨床症状・検査所見で本症と診断できる患者でも変異が同定されない場合がある。確定診断に最も有効な検査は肝銅濃度高値である。しかし、劇症肝不全で肝細胞が著しく壊死している場合は、銅濃度は高くならないことがある。患者が診断されたら、家族検索を行い、発症前の患者を診断することも必要である。鑑別診断としては、肝型では、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎などが挙げられる。神経型はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などである。また、関節症状では関節リウマチ、心筋肥大では心筋症、血尿が初発症状では腎炎との鑑別が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症の治療薬として、キレート薬（トリエンチン、ペニシラミン）、亜鉛製剤がある（表3）。また、治療の時期により初期治療と維持治療に分けて考える。初期治療は、治療開始後数ヵ月で体内に蓄積した銅を排泄する時期でキレート薬を使用し、その後は維持治療として銅が蓄積しないように行う治療で、亜鉛製剤のみでよいとされている。画像を拡大する肝型では、トリエンチンまたはペニシラミンで開始する。神経型では、キレート薬、とくにペニシラミンは使用初期に神経症状を悪化させる率が高い。したがって神経型では、亜鉛製剤またはトリエンチンで治療を行うのが望ましい。ウィルソン病は、早期に診断し治療を開始することが重要である。とくに神経型では、症状が進行すると予後は不良である。早期に治療を開始すれば、症状は消失し、通常生活が可能である。しかし、怠薬し、急激な症状悪化を来す例が問題になっている。治療中は怠薬しないように支援することも大切である。劇症型肝炎、溶血発作型では、肝移植が適応になる。2010年現在、わが国での本症患者の肝移植数は累計で109例である。肝移植後は、本症の治療は不要である。発症前患者でも治療を行う。患者が妊娠した場合も治療は継続する。亜鉛製剤で治療を行っている場合は、妊娠前と同量または75mg/日にする。キレート薬の場合は、妊娠後期には、妊娠前の50～75％に減量する。4 今後の展望1）本症は症状が多彩であるために、しばしば誤診されていたり、診断までに年月がかかる例がある。発症前にマススクリーニングで、スクリーニングされる方法の開発と体制が構築されることが望まれる。2）神経型では、キレート薬治療で治療初期に症状が悪化する例が多い。神経型本症患者の神経症状の悪化を来さないテトラチオモリブデートが、米国で治験をされているが、まだ承認されていない。3）欧米では、本症の診断治療ガイドラインが発表されている。わが国では、2015年に「ウィルソン病診療指針」が発表された。5 主たる診療科小児科、神経内科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）患者会情報ウィルソン病友の会1）Roberts EA, et al. Hepatology. 2008; 47: 2089-2111.2）Kodama H, et al. Brain & Development.2011; 33: 243-251.3）European Association for the Study of the Liver. J Hepatology. 2012; 56: 671-685.4）Kodama H, et al. Current Drug Metabolism.2012; 13: 237-250.5）日本小児栄養消化器肝臓学会、他. 小児の栄養消化器肝臓病診療ガイドライン・指針.診断と治療社;2015.p.122-180.公開履歴初回2013年05月30日更新2016年02月02日

第14回：J. カーター氏の脳腫瘍回復報道、米国オンコロジストはこう捉えるキーワードメラノーマ肝細胞がんpembrolizumabニボルマブ