レポーター紹介今年のASCOもCOVID-19の影響でVirtual meetingとなり、2年連続Web開催となった。2021年6月4日から始まったが、いつものようなワクワク感がない。今年は、肝胆膵領域でそこまで面白い演題がなかったこともあるのだが、海外の先生と接する機会もなく質問もできないので、演題を生で聞かなきゃという気持ちに焦りもなく、あとでon demandで見ようという感じになる。また、ASCO期間中に集中して行われていたmeetingも数少なくなり、ASCOが終わって1ヵ月たってもだらだらと行われている感じである。そして、気が付いたらESMO-GI（WCGC）まで終わっているという状況であり、ASCOだという華やかさがなく、寂しさを感じた。やはり顔を見ながら、お互いの意見を突き付けてdiscussionする機会が欲しい。いろんな先生と交流の機会があることで、やる気も高まってくるものである。しかも、昨年、ASCO memberは参加費が不要だったので、今年も不要になることを信じて事前登録もしていなかったため、ASCO当日、慌てて全額を支払い、Virtual meetingに参加することとなった。当日参加は1,395ドルもかかり、非常に痛い出費である。「くっそー、COVIDの野郎め」と八つ当たりしながら、ChicagoでDeep-Dish Pizzaを食べている自分をイメージして、いつものDomino’s Pizzaを食べつつ、今年のASCOを振り返りたいと思う。肝臓がんさて、本題です。まずは肝臓がんから解説します。今年の肝胆膵領域はあまり面白い演題がなかったなというのが本音である。肝細胞がん領域では、Oral presentationに2演題が選ばれていたが、Poster discussionでは1演題も採択されていなかった。また、今年発表されるであろうと期待されていたデュルバルマブ＋tremelimumabの第III相試験（HIMALAYA）やペムブロリズマブ＋レンバチニブの第III相試験（LEAP-002）、tislelizumabの第III相試験（RATIONALE-301）などの大規模試験の結果を期待していたのだが、報告されなかった。そして、今年も中国からFOLFOX肝動注化学療法の第III相試験が2演題であり、中国1国のみでいくつもの第III相試験を発表しており、どんなに肝細胞がんの患者さんがいるのだろうかと感じずにはいられなかった。進行肝細胞がんに対するオキサリプラチン＋フルオロウラシル併用肝動注療法とソラフェニブ療法の比較：ランダム化第III相試験（The FOHAIC-1 study）著者：Ning Lyu, et al.、Oral presentation本試験は、肝内腫瘍量が多い進行肝細胞がん症例に対する1次薬物療法として、FOLFOX肝動注療法の有効性を、ソラフェニブをコントロールとして検証するランダム化第III相試験（FOHAIC-1試験）である。主な適格基準はBarcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）Stage BまたはC、Child-Pugh分類Ａ～B7、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）-Performance Status（PS）0～2などで、肝動注群とソラフェニブ群に1：1で割り付けられた。FOLFOX肝動注療法は、オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン（LV）200mg/m2、5-フルオロウラシル（5-FU）400mg/m2および5-FU 2,400mg/m2 46時間持続投与を3週間ごとに行い、ソラフェニブ群はソラフェニブ1回400mgを1日2回内服した。ソラフェニブ群の全生存期間（OS）の中央値を8.0ヵ月、肝動注群を14ヵ月、検出力90％、両側α＝0.05として、36ヵ月間の登録期間、最大60ヵ月の追跡期間として、247例の登録が必要となり、260例の登録を目標症例数として設定された。登録患者は肝動注群（130例）とソラフェニブ群（132例）に割り付けられた。患者背景は両群において有意な差は認めなかった。本試験の治療成績を表に示す。主要評価項目であるOSは、ソラフェニブ群と比べて肝動注群で有意に良好であった。薬物療法によるダウンステージングは、肝動注群で16例（12.3％）、ソラフェニブ群で1例（0.8％）に認めた。また、腫瘍の肝占拠割合が50％以上または門脈本幹に腫瘍栓を有する高リスク群のOSも肝動注群で有意に良好であった。RECISTv1.1による客観的奏効割合（ORR）は肝動注群で有意に良好だった（p＜0.001）。薬剤に関連したGrade3以上の有害事象はむしろソラフェニブ群で有意に多く、主な有害事象は、肝動注群のオキサリプラチン投与に伴う腹痛（40.6％）であったが、投与による有害事象で肝動注療法を中止した患者はいなかった。画像を拡大するこのように、肝内病変が進行した肝細胞がん患者を対象として、FOLFOX肝動注療法はソラフェニブと比較した第III相試験において、有意に良好なOSとORRが示された。かなり予後の厳しい肝腫瘍量が50％以上の症例や門脈本幹に腫瘍栓を有する症例でも有効であり、ダウンステージできた症例、局所療法にコンバージョンできた症例も高率に認められ、有害事象も低頻度であり、今後が期待される結果であった。しかし、本試験は中国単施設の結果で、B型肝炎の患者が90％前後を占める対象で行われた試験であり、解釈には注意が必要であることや、現在の標準治療であるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法と比較してどうなのかなど疑問点も残っており、この試験の結果に基づきFOLFOX肝動注療法が標準治療と位置付けられるまでには至っていない。術前補助療法としてのFOLFOX肝動注療法は、ミラノ基準外の切除可能BCLC Stage A/Bの肝細胞がん患者の予後を改善させた：多施設共同ランダム化第III相試験の中間解析著者：Li S, et al.、Oral presentationミラノ基準外のBCLC Stage A/Bの切除可能肝細胞がんに対して、術前補助療法FOLFOX肝動注療法を行った患者と肝動注療法は行わずに切除した患者の有効性と安全性を、多施設共同ランダム化第III相試験にて検討した。ミラノ基準外の切除可能BCLC Stage A/Bの肝細胞がん患者に対して、術前補助療法としてFOLFOX肝動注療法を施行した群と、術前補助療法を行わずに直接手術を行う群に1：1でランダムに割り付けられた。術前肝動注群は2サイクルのFOLFOX肝動注療法を施行し、忍容性があれば抗腫瘍効果を確認し、完全奏効/部分奏効が得られていれば切除、安定であれば追加の2サイクルの肝動注療法を行い、増悪の場合には次治療へ移行した。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、無再発生存期間（RFS）と安全性とした。切除可能肝細胞がん患者208例が登録され、術前化療群99例、切除先行群100例が解析対象となった。患者背景において、両群間に差は認めなかった。本試験の治療成績を表に示す。術前化療群では、ORR 63.6％、病勢制御割合（DCR）96.0％で、88例（88.9％）で肝切除が施行された。術前化療群は、脈管浸潤の割合が11.4％であり、切除先行群（39.0％）と比べて低値であった。OSとPFSは術前化療群で有意に良好であったが、RFSは両群間に有意差はなかった。FOLFOX肝動注療法群の有害事象は、Grade1を59.6％、Grade2を26.3％に認めたが、Grade3以上の重篤な有害事象は認めなかった。なお、OSとPFSのサブグループ解析では、50歳以下の若い患者や腫瘍が単発である患者、AFPが400ng/mL以上と高い患者、HBV-DNAが低い患者においてより良好な結果が示された。画像を拡大する著者らは、FOLFOXによる肝動注療法は、肝細胞がんに対して効果的で安全であること、ミラノ基準外の切除可能BCLC A/Bの肝細胞がん患者に対して生存期間の延長効果が見込まれることを結論付けた。本試験の結果、肝細胞がんの術前補助療法として、FOLFOX肝動注療法の有用性が示された。この演題のDiscussantは、39％の症例が多発例であり、通常、切除しないような症例が多数含まれていることや中国の5施設の結果であり、B型肝炎の患者が中心である点については注意して解釈すべきであり、日常診療に取り入れる前に世界規模または欧米での検証が必要であろうとコメントしていた。このように、中国からFOLFOX肝動注療法に関連する2演題が発表された。ともに、中国1ヵ国での第III相試験であり、全世界で受け入れられるには、さらなる試験が必要である。しかし、これだけの試験を中国だけで、症例集積できることが驚きである。しかも、この試験のほかにも、昨年、sintilimab＋ベバシズマブ-バイオシミラーの第III相試験（ORIENT-32）、donafenibの第III相試験、apatinibの第III相試験など、進行がんでも中国1ヵ国で行った試験の結果が報告されており、計り知れないほど患者さんがいて、臨床試験に参加してくれる環境ができていることを考慮すると、今後の肝細胞がんの薬物療法の開発において、中国の存在が重要になってくることが改めて予想された。また、この数年、アジアを中心に肝細胞がんに対する肝動注療法の有用性を示唆する結果が報告されてきており、肝細胞がんの薬物療法において、肝動注療法が再度、見直される日が来る可能性も十分にあることが示された。余談であるが、Q＆Aセッションで、抗がん剤の投与方法についてDiscussionがあった。通常、米国では肝動注を行う場合に抗がん剤が100mL程度注入できるポンプを皮下に埋め込んで投与を行うことが多い（ポンプは結構な大きさで、皮下に埋められる米国人患者もすごいのではあるが…）。中国ではポンプの合併症はどうかという質問があり、演者らはポンプを使用していないことを説明し、腫瘍の多いところにカテーテルを挿入して投与しているとのことであった。柔軟に対応が可能で、より効率よく抗がん剤が投与できることを解説していたが、では、カテーテルを留置せず、どうやって2日間のFOLFOXを投与しているのか、私には謎であった。質問できる知り合いの先生が中国にはいなかったため答えはわからないのであるが、おそらく3週に1回、血管造影を行い、カテーテルを挿入した後は2日間、動かずに安静にして投与しているのかなと勝手に想像しているところである。胆道がん胆道がんでは、ナノリポソーマルイリノテカン（Nal-IRI）＋5-フルオロウラシル（5-FU）＋ロイコボリン（LV）と5-FU/LVを比較したランダム化第II相試験がOral presentationで1演題、取り上げられていた。非常に期待できる2次治療のレジメンが報告されたが、遺伝子異常に基づく分子標的治療薬の開発に移行していた胆道がんが、また細胞障害性抗がん剤の開発に戻るのかなと、少し不安も隠せなかった。ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法後の転移性胆道がん患者に対するリポソーム型イリノテカンとフルオロウラシル、ロイコボリンの併用療法：多施設ランダム化比較第IIb相試験（NIFTY試験）著者：Yoo C, et al.、Oral presentation切除不能・転移性胆道がんに対してゲムシタビン＋シスプラチン療法（GC）後に進行した症例の2次治療の標準治療は確立していない。ABC-06試験によって、2次治療としてFOLFOX療法を行うことで、積極的な症状コントロールのみを行った患者と比べて、OSが延長したことが示されたが、まだその治療成績は十分とは言い難い。ゲムシタビン耐性の膵がんに対するナノリポソーマルイリノテカン（Nal-IRI）＋5-FU/ロイコボリン（LV）療法は、NAPOLI-1試験の結果、プラセボと比較してPFSとOSの延長が示された。胆道がんでも本レジメンによる治療が有効である可能性がある。1次治療でGC療法を行った転移性胆道がん患者を対象として、2次治療としてNal-IRI＋5-FU/LVと5FU/LVを比較した多施設共同非盲検ランダム化比較第IIb相試験（NIFTY試験）が行われた。対象は、1次治療でGC療法を行って病勢の進行が確認された胆道がん患者174例であった。患者は、Nal-IRI（70mg/m2、90分）＋5-FU（2400mg/m2、46時間）/LV（400mg/m2、30分）を2週に1回投与する群と、5-FU（2400mg/m2、46時間）/LV（400mg/m2、30分）を2週に1回投与する群に、1：1でランダムに割り付けられた。主要評価項目は盲検下の独立中央判定委員会によるPFSとして、副次評価項目は担当医師によるPFS、OS、ORR、安全性などであった。症例数設定は、Nal-IRI＋5-FU/LV群のPFS中央値を3.3ヵ月、5-FU/LV群の中央値を2ヵ月、検出力80％、両側α＝5％、ハザード比0.6で有意差が検出できるように設定し、総数174例が必要と判断された。患者背景において、両群に差は認めなかった。本試験の治療成績を表に示す。主要評価項目である独立中央判定委員会によるPFSはNal-IRI＋5-FU/LV群で有意に良好であった。副次評価項目である担当医師によるPFSやOSもNal-IRI＋5-FU/LV群で有意に良好であった。独立中央判定委員会によるORRは両群で有意差を認めなかったが、担当医師判定では統計学的な有意差を認めた。安全性について、好中球減少症と疲労は、5-FU/LV群と比較してNal-IRI＋5-FU/LV群に多く認められたが、膵がんに対して行われたNAPOLI-1試験の結果と同様の結果であった。画像を拡大するNal-IRI＋5FU/LV療法は、1次治療でGC療法を行った転移性胆道がん患者に対してPFS、OS、ORRを有意に改善させた。Nal-IRI＋5-FU/LV療法の有害事象は十分に管理可能で、膵がんに対するNAPOLI-1試験で示された安全性と同様の結果であった。今回の検討は韓国のみで行われた臨床試験であり、全世界に一般化できる結果ではないが、この試験の統計学的事項は十分な検出力があり、PFSやORRも中央判定で行われており、抗腫瘍効果も十分に評価できる。この試験の結果から、Nal-IRI＋5-FU/LV療法はGC療法で増悪した進行胆道がん患者に対する標準治療の1つとして考慮されるべきであると著者らは結論していた。確かに、本試験の結果はNal-IRI＋5-FU/LV療法は、GC療法の2次治療としてABC-06試験で優越性が示されたFOLFOXレジメンよりも良好なPFS、OS、ORRが示されており、かなり期待できるレジメンである。また、ランダム化第II相試験ではあるが、第III相試験と遜色のない試験デザインで行われている。演者であるYoo先生は知り合いなので、直接、試験デザインについて聞いてみたところ、症例数設定は第III相試験としても十分であるが、主要評価項目としてPFSを選択したので、第IIb相試験としたとコメントがあった。なるほど、第IIb相試験というあまり聞き慣れない相にしているのはそういうことであったか、と。そして、Yoo先生は、第III相試験と宣言して行えばよかったなと後悔されていた。しかし、仮に本試験が第III相試験であったとしても、韓国1ヵ国の試験であり、アジアの結果を米国のFDAや欧州のEMEAが受け入れるかどうかは微妙である。また、本試験でOSでも有意差があるといっても、PFSが主要評価項目であるランダム化第II相試験であり、OSを主解析として行った試験ではないため、この試験結果をもって標準治療とするには時期尚早と考える。今後、Nal-IRI＋5-FU/LVとFOLFOXのどちらが良いのかを明らかにする検討も必要であり、IDH1変異に対するIDH阻害剤、FGFR変異に対するFGFR阻害剤など、actionableな遺伝子変異を有する患者において、どちらを先行して治療すべきかなども明らかにする必要があると思われる。膵がん膵がんでは、Oral presentationに1演題も取り上げられていなかったが、Poster discussionでは6演題、取り上げられていた。膵がんにおいては薬物療法も停滞期で、なかなか次の良い薬剤が登場してこない状況である。今回のASCO2021で何らかの目を見張る結果が報告されることを期待したが、まだ突破口が見えていない現状であった。その中でも、やはり日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）からの発表などいくつか知っておいてほしい結果があるので、取り上げて解説する。局所進行膵がんに対するmodified FOLFIRINOXとゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の無作為化比較第II相試験（JCOG1407）著者：Ozaka M, et al.、Poster discussionFOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法（GEM＋nab-PTX療法）は、それぞれProdige4-ACCORD11試験およびMPACT試験においてゲムシタビン単剤と比較して優越性を示したレジメンである。どちらも遠隔転移膵がんのみを対象とした試験であり、局所進行膵がんに対する評価はこれまで十分に行われていない。今回、局所進行膵がん患者を対象として、FOLFIRINOX療法の5-FUの静注とイリノテカンの投与量を150mg/m2に減量し、有害事象を軽減させたmodified FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）療法とGEM＋nab-PTX療法の有効性と安全性を検討し、より有望な治療法を選択することを目的としてランダム化第II相試験（JCOG1407）が行われた。本試験の対象は、全身化学療法歴のない局所進行膵がん患者であり、mFOLFIRINOX療法群とGEM＋nab-PTX療法群に1：1でランダムに割り付けられた。主要評価項目はOS（1年生存割合）、副次的評価項目はPFS、無遠隔転移生存期間、ORR、CA19-9奏効割合、有害事象発生割合などであった。症例数設定は、2つの試験治療群のうち、1年生存割合が良好な群を53％、不良な群を63％と仮定し、良好な試験治療を正しく選択できる確率が85％以上となるように算出した。また、2つの試験治療群のうち、良好な群の期待1年生存割合を70％と仮定し、閾値1年生存割合を53％、片側有意水準α＝5％、検出力80％とし、必要症例数は120例と算出された。mFOLFIRINOX療法群に62例、GEM＋nab-PTX療法群に64例で、計126例が登録された。患者背景では、両群に大きな偏りは見られなかった。JCOG1407試験の結果を表に示す。1年生存割合はGEM＋nab-PTX療法群で良好だったが、2年生存割合はmFOLFIRINOX療法群で良好であり、ハザード比は1.162（95％CI：0.737～1.831）であった。PFSと無遠隔転移生存期間は有意差を認めなかったが、mFOLFIRINOX療法群で良好な傾向であった。ORRは有意差を認めなかったが、GEM＋nab-PTX療法群で良好であった。CA19-9奏効割合はGEM＋nab-PTX療法群で有意に良好であった。有害事象において、Grade3～4の好中球減少/白血球減少はGEM＋nab-PTX療法群で高率、全Gradeの悪心/嘔吐や下痢はmFOLFIRINOX療法群で高率に認められたが、治療関連死は見られなかった。画像を拡大する本試験は、局所進行膵がんに対する2つのレジメンを比較した最初のランダム化試験であった。GEM＋nab-PTX療法群の1年生存割合はmFOLFIRINOX療法群より良好であったが、mFOLFIRINOX療法群は2年生存割合が高く、その他の項目では良かったり悪かったりとなっており、どちらが良好とは言い難い結果であった。局所進行膵がんに対しては、『膵癌診療ガイドライン2019年版』でも転移性膵がんのエビデンスに基づき、mFOLFIRINOXとGem＋nab-PTXが提案されているが、しっかりしたランダム化比較試験は行われていない。今回はJCOG肝胆膵グループで行われたmFOLFIRINOXとGem＋nab-PTXを比較するランダム化第II相試験の結果は、主要評価項目である1年生存割合では、Gem＋nab-PTXが良好であったが、全体の生存曲線や2年生存割合ではmFOLFIRINOXが優勢であった。下痢、悪心、嘔吐などの消化器毒性はmFOLFIRINOX群で高頻度に認められたが、骨髄抑制や神経障害はGem＋nab-PTX群で高頻度に認められており、優劣はつけ難い結果であった。今後、長期間の追跡調査を行い、どちらを選択すべきかを明らかにしていくことが必要である。NRG1融合遺伝子陽性の膵がんや他の固形がんに対するzenocutuzumabの有効性と安全性著者：Schram AM, et al.、Oral presentation膵がんに対するNRG1融合遺伝子に対するzenocutuzumabのpreliminaryな結果が報告されていた。zenocutuzumab（MCLA-128）はADCC活性を持つHER2、HER3を阻害する二重特異性抗体で、HER3にNRG1 fusionのEGF-likeドメインの結合を阻害することで、HER2/HER3の二量体形成を阻害し、下流のPI3K/AKT/mTORシグナルによる腫瘍増殖を阻害する抗体製剤である。NRG1融合遺伝子を有する患者に有効性が期待され、開発が進んでいる。膵がんパートに登録された12例のうち5例（42％）に奏効が得られており、11例中11例全例でCA19-9の50％以上の低下が認められ、7例（64％）においては正常値まで低下したことが報告された。有害事象はGrade1～2であり、重篤な消化器や皮膚、心毒性は認めなかったことが報告され、期待されている薬剤である。膵がんにおけるNRG1融合遺伝子の頻度は1％未満といわれており、非常にまれではあるが、60歳以下の若年者やKRAS wildの患者に多く認められることを手掛かりとして、聖マリアンナ医大と国立がん研究センター東病院を中心に、NRG1のスクリーニングが行われている。術前化学放射線療法が膵がん患者の生存期間を改善させる：多施設共同第III相試験（PREOPANC）の長期治療成績著者：Van Eijck C, et al.、Poster discussion切除可能膵がんまたは切除可能境界膵がんに対して、ゲムシタビンによる術前化学放射線療法は、切除先行と比べて、R0切除割合や無病生存期間を改善させた。生存期間においては良好な傾向は示されていたが、有意な差を認めていなかった。今回、この試験を長期フォローアップすることで、生存期間への効果が検討された。結果を表に示す。R0切除割合やN0切除割合、Intention to treatによるOS、切除できた患者のOS、補助療法を受けた患者のOSにおいて、化学放射線療法群で有意に良好な結果が示された。切除可能膵がんまたは切除可能境界膵がんに対する術前治療の有効性が示されたことにより、日本ではすでに術前治療が標準治療であるが、海外でも術前治療へよりシフトすることが推測された。画像を拡大するまとめ今年のASCO2021では、肝細胞がんでは初回薬物療法として肝動注化学療法、胆道がんでは2次治療としてNal-IRI＋5-FU/LV、膵がんでは局所進行膵がんの1次治療としてmFOLFIRINOX/Gem＋nab-PTX、切除可能/切除可能境界膵がんに対する術前化学放射線療法など、少し昔の時代に戻ったかのように、主要演題には細胞障害性抗がん剤による治療が席巻していた。しかし、肝胆膵がんでは分子標的治療や免疫チェックポイント阻害薬を中心に治療開発が進んでおり、今後、新たなエビデンスはこれらの治療から生まれてくると思われる。今年のASCOでは世の中を大きく変えるような結果は出てこなかったが、世界的にも注目される重要な学会であり、Web開催であろうと、みんなが参加する学会である。ぜひ来年は、COVID-19が落ち着いて、現地でみんなと一緒にFace to Faceで談笑しながら、肝胆膵のOncologyについて語り合いたいものである。1）Ning Lyu, Ming Zhao. Hepatic arterial infusion chemotherapy of oxaliplatin plus fluorouracil versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: A biomolecular exploratory, randomized, phase 3 trial （The FOHAIC-1 study）. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4007）2）Shaohua Li, Chong Zhong, Qiang Li, et al. Neoadjuvant transarterial infusion chemotherapy with FOLFOX could improve outcomes of resectable BCLC stage A/B hepatocellular carcinoma patients beyond Milan criteria: An interim analysis of a multi-center, phase 3, randomized, controlled clinical trial. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4008）3）Changhoon Yoo, Kyu-Pyo Kim, Ilhwan Kim, et al. Liposomal irinotecan （nal-IRI） in combination with fluorouracil （5-FU） and leucovorin （LV） for patients with metastatic biliary tract cancer （BTC） after progression on gemcitabine plus cisplatin （GemCis）: Multicenter comparative randomized phase 2b study （NIFTY）. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4006）4）Masato Ozaka, Makoto Ueno, Hiroshi Ishii, et al. Randomized phase II study of modified FOLFIRINOX versus gemcitabine plus nab-paclitaxel combination therapy for locally advanced pancreatic cancer （JCOG1407）. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4017）5）Alison M. Schram, Eileen Mary O'Reilly, Grainne M. O'Kane, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab in advanced pancreas cancer and other solid tumors harboring NRG1 fusions. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 3003）6）Casper H.J. Van Eijck, Eva Versteijne, Mustafa Suker, et al. Preoperative chemoradiotherapy to improve overall survival in pancreatic cancer: Long-term results of the multicenter randomized phase III PREOPANC trial. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4016）

第1回　ウイルス性肝炎第2回　アルコール性肝疾患とNAFLD第3回　自己免疫性肝炎の原発性胆汁性胆管炎第4回　肝硬変第5回　急性胆嚢炎・胆管炎第6回　急性膵炎第7回　慢性膵炎　IPMN 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医11名を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。消化器の肝胆膵については、東京医科歯科大学の山田徹先生がレクチャー。最新のガイドラインに合わせて、変更された標準治療など要点を押さえます。肝胆膵のいずれ疾患も、アルコール性か否かによって異なる治療法を整理します。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　ウイルス性肝炎ウイルス性肝炎では、まず最も多いB型とC型を解説。B型肝炎は各種抗原抗体と一般的な感染パターンを相関図で整理。C型肝炎は、新しい直接型抗ウイルス薬（DAA）の開発が進み、慢性肝炎・代償期肝硬変だけでなく、非代償期肝硬変を含むすべてが治療対象となっています。最新のガイドラインに記載されている重症度別の第1選択薬を押さえます。日常臨床ではあまり見られない、A型・D型・E型肝炎についてもポイントを確認。第2回　アルコール性肝疾患とNAFLDウイルス性や自己免疫性が除外された肝疾患は、アルコール性と非アルコール性に分けられます。非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDの日本での有病率はおよそ30％で、現在増加傾向。肥満でない人にも多いのがポイント。NAFLD のうち、NASHは肝硬変への進展や肝がんの発生母地になるため、臨床的に重要な疾患概念です。バイオマーカーは未確定で、鑑別には原則肝生検が必要です。肝生検を行う目安を確認します。第3回　自己免疫性肝炎の原発性胆汁性胆管炎自己免疫性肝炎AIHは中年以降の女性に好発する肝疾患で、約30％に慢性甲状腺炎やシェーグレン症候群といった他の自己免疫性疾患を合併。AIHの10～20％に原発性胆汁性胆管炎PBCを合併したオーバーラップ症候群がみられます。PBCも中年以降の女性に好発し、他の自己免疫性疾患と合併する場合があります。ともに無症状から非特異的な症状が多く、診断のポイントとなる血液検査と病理検査が問題を解くカギです。第4回　肝硬変肝硬変の主な原因は、これまではC型肝炎でしたが、直接型抗ウイルス薬（DAA）の進歩により減少が予想されており、対してNASHの割合が増加傾向です。特徴的な身体所見を確認します。診断と予後予測には肝線維化を評価。肝硬変は低栄養や低血糖に陥りやすく、死亡率増加や各種合併症につながります。合併症となる食道静脈瘤、肝性脳症、腹水、特発性細菌性腹膜炎、肝腎症候群、肝細胞がんの各治療法も試験で問われるポイント。第5回　急性胆嚢炎・胆管炎急性胆嚢炎と急性胆管炎を比較しながら解説します。まず原因に胆石性の有無を確認することが重要。無石胆嚢炎は、症状は胆石性胆嚢炎と同じですが、外傷、心臓手術後、敗血症など高ストレス下で発症し、重症化しやすく死亡率が高いため、早期発見・早期治療が必須。急性胆嚢炎の画像診断は、腹部エコーが第1選択。診断基準となる数値を押さえます。急性胆嚢炎・胆管炎の治療は、抗菌薬・ドレナージ・手術の使い分けがポイント。第6回　急性膵炎急性膵炎の2大原因はアルコールと胆石。強い腹痛を伴う疾患で、約7割が心窩部痛です。重症度診断のスコアとともに、重症垂炎を除外するためのHAPSというスコアも有用です。発症早期の多量輸液が死亡率を下げるため重要。治療については、抗菌薬や蛋白分解酵素阻害薬の有効性について、最新の見解を整理します。膵周囲の液体貯留の定義である「改訂Atlanta分類」を踏まえて、感染性膵壊死の治療法を押さえます。第7回　慢性膵炎　IPMN慢性膵炎の原因はアルコールが68％を占めています。飲酒と喫煙がリスク因子で、原因が不明瞭な場合は遺伝子検査の対象になります。試験で出題されやすい画像診断では、膵石・石灰化、主膵管不整拡張といった所見が重要。無症状で偶発的に見つかることが多い膵管内乳頭粘液性腫瘍IPMN。画像診断はMRCPが第1選択。浸潤がんや悪性所見を見落とさないように、MCNやSCNとの鑑別ポイントを確認します。

　Alnylam Japanは、6月23日に急性肝性ポルフィリン症（AHP）の治療薬としてギボシラン（商品名：ギブラーリ皮下注189mg）が厚生労働省から製造販売承認を取得したと発表した。ギボシランは、国内における2成分目のRNA干渉（RNAi）治療薬であり、同社が国内で上市・販売する2番目の製品となる。なお、米国、EU、ブラジル、カナダ、スイスではすでに承認されている。発売日、薬価は未定。確定診断まで時間を要するAHP　AHPは、遺伝性の超希少疾患群であり、消耗性で生命を脅かしうる急性発作や患者さんによっては日常生活の機能（ADL）や生活の質（QOL）に悪影響を及ぼす持続症状を特徴とする。本症は、急性間欠性ポルフィリン症（AIP）、遺伝性コプロポルフィリン症（HCP）、異型ポルフィリン症（VP）、およびALA脱水酵素欠損性ポルフィリン症（ADP）の4つの病型があり、いずれの病型も遺伝子変異により肝臓内のヘム産生に必要な特定の酵素が欠如することで生じ、これにより体内のポルフィリンが毒性量まで蓄積する。AHPは労働年齢や出産年齢の女性に偏って発生し、症状はさまざまとなる。最もよくみられる症状は、重症かつ原因不明の腹痛であり、随伴症状として、四肢痛、背部痛、胸痛、悪心、嘔吐、錯乱、不安、痙攣、四肢脱力、便秘、下痢、暗色尿または赤色尿もみられる。また、AHPはその徴候および症状が非特異的であるため、婦人科疾患、ウイルス性胃腸炎、過敏性腸症候群（IBS）、虫垂炎などのより一般的な他の疾患と診断され、AHPと正確に診断されない原因となり、その結果、確定診断までの期間が15年に及ぶこともある。その他、本症では発作中に麻痺や呼吸停止を引き起こす可能性や長期罹患に伴う肝細胞がんなどのリスクもあることから、生命を脅かす危険もある疾患である。ギボシランの特徴　ギボシランは、AHPを治療するためのアミノレブリン酸合成酵素1（ALAS1）を標的とするRNAi治療薬。本治療薬は、アミノレブリン酸合成酵素1（ALAS1）メッセンジャーRNA（mRNA）を特異的に低下させることで、AHPの急性発作やその他の症状の発現に関連する神経毒性を減少させる。ENVISION（第III相）試験において、ギボシランはプラセボと比較し、入院、緊急訪問診療、自宅における静脈内ヘミン投与を要するポルフィリン症の発作率を有意に低下させることが示された。　用法・用量は、通常、12歳以上の患者には1ヵ月に1回ギボシランとして2.5mg/kgを皮下投与する。ポルフィリン症発作の年間複合発生率を74％低下　ENVISION試験は、日本を含む世界18ヵ国36施設から94例のAHP患者さんが登録された本症では過去最大の介入試験。登録された94例の患者さんのうち、3例は日本人。患者さんはギボシラン群またはプラセボ群に1：1で無作為割付けされた後、ギボシラン群には毎月ギボシラン2.5mg/kgが皮下投与され、二重盲検期間の投与完了後、適格例（99％）の患者さんはすべてENVISION試験のオープンラベル延長試験に組み入れられ、ギボシランの投与が継続された。　そして、試験結果は次の通りとなった。・プラセボ群と比較し、AIP患者さんにおけるポルフィリン症発作の年間複合発生率を74％低下・6ヵ月の治療期間中に発作のなかった患者さんの割合は、プラセボ群では16.3％だったの対し、ギボシランを投与した患者さんでは50％・AIP患者さんの報告に基づく1日当たりの最大の痛みは、プラセボ群と比べてギボシラン群で有意に改善した（p

　5月20日～22日まで完全WEB開催で開催された「第64回 日本糖尿病学会年次学術集会」（会長：戸邉 一之氏）の中で「第7回 肝臓と糖尿病・代謝研究会」（会長：同）が22日に併催された。その中で、日本肝臓学会（理事長：竹原 徹郎氏）と日本糖尿病学会（理事長：植木 浩二郎氏）の共同声明が発表された。　両学会は 2012 年より合同で委員会を設置し、研究会の開催のほか、共同研究として糖尿病外来における肝がんの発生実態の調査、糖尿病外来における肝がん高危険群の同定を目的とし、糖尿病外来における肝細胞がん発生の実態調査を行ってきた。　そこで、今回の研究会で両学会理事長による「肝がんのリスク評価指標に関する共同声明」が発表された。糖尿病患者で注意すべきがんの種類　糖尿病罹患によって全がん罹患のリスクは、1.2倍になるとされ、臓器別では、肝がん1.97倍、膵がん1.85倍、大腸がん1.4倍の順にリスクが高いことが報告され、悪性新生物は、糖尿病外来において注意すべき合併疾患とみなされていること、そして、最近ではウイルス肝炎を合併しない肝細胞がんが急増しており、背景に肥満・糖尿病患者の増加があると考えられている（日本糖尿病学会と日本癌学会の合同委員会による調査報告）。今後、糖尿病外来診療において、肥満関連肝障害およびそれを母体とした肝細胞がんの発生は、注意を払うべき合併疾患となりうることが提起されている。「FIB-4インデックス」が肝発がんのリスク評価に有効　糖尿病外来における肝がんの発生実態の調査、糖尿病外来における肝がん高危険群の同定を目的とし、両学会は2012年より合同で委員会を設置し、「糖尿病外来における肝細胞がん発生の実態調査を行ってきた」と報告。これを受けて、下記のように声明を行った。「糖尿病学会・肝臓学会双方の研修指定病院において通院歴のある2型糖尿病患者のうち、通院中に肝がんを発症したものを調査した。その結果、糖尿病患者における肝がんの発生率は、年0.1％程度であることが判明した。肝発がんの危険因子について分析したところ、『FIB-4インデックス』と呼ばれる肝臓の線維化を示す指標がリスク評価に極めて有効である事が判明した。有意な肝線維化を示す2.67以上で年発がん率0.6％、肝硬変を示唆する3.5以上で1.0％の高危険群を囲い込むことができる。FIB-4インデックスは、年齢、AST、ALT、血小板という日常臨床で用いられる項目のみで構成されており、日本肝臓学会のホームページでも計算できる」　糖尿病患者における今後の肝がん、肝炎の合併症の診療に活用いただきたい。

昔なじみの抗うつ薬と抗PD-1薬の併用でいっそうの抗腫瘍効果抗うつ薬として昔なじみのモノアミン酸化酵素阻害薬（MAO阻害薬）が免疫細胞によるがん駆除を助ける働きを担い、PD-1阻害薬と併用すればそれら単独投与以上の腫瘍抑制効果を発揮することがマウス実験で示されました1,2）。ペムブロリズマブやニボルマブ等のPD-1阻害薬は腫瘍細胞が免疫攻撃から逃れるために利用するT細胞表面分子を阻止します。PD-1阻害薬はうまくいけば何年も腫瘍を食い止めますが誰にでも効くというわけではなく、その効果を補う薬の標的探しが続けられています。カリフォルニア大学ロサンゼルス校のがん免疫学者Lili Yang氏のチームもその一つで、抗腫瘍免疫との関わりがこれまで知られていなかったモノアミン酸化酵素（MAO）の一つ・MAO-A遺伝子が腫瘍のT細胞で意外にも発現していることを突き止め、どうやらPD-1阻害薬の併用薬の標的として有望なことを見出しました。MAO-Aはドパミンやセロトニンなどの気分向上神経伝達物質を分解します。MAO-A活性が低い男性と攻撃的な振る舞いの関連が示されていることからMAO-A遺伝子は戦士の遺伝子として知られます3）。Yang氏等の新たな研究によるとMAO-AはT細胞の戦士化にもどうやら寄与しているらしく、マウスのMAO-A遺伝子を封じたところT細胞の抗腫瘍免疫が強力となり、腫瘍増殖が抑制されました。MAO-A阻害薬フェネルジン（phenelzine）も同様の効果があり、マウスの腫瘍を増殖し難くしました。また、MAO阻害薬とPD-1阻害薬の併用はいっそうの抗腫瘍効果をもたらしました。T細胞はセロトニンを作って抗腫瘍免疫を底上げし、MAO-Aはそのセロトニンを分解することで腫瘍のT細胞回避を助けてしまうようです。その回避路を断つMOA阻害薬とPD-1阻害薬の併用が試験で検討されることをYang氏は望んでいます。安上がりでどこでも手に入るMAO阻害薬はあわよくばがん患者の抑うつもついでに取り去ってくれるかもしれません。そのような併用試験をするなら前立腺がんは候補の一つになりそうです。というのもMAO-A は前立腺がんで過剰発現し、がん細胞や腫瘍開始細胞（がん幹細胞）の増殖を促して前立腺がんの発生を促すことが示唆されているからです4）。ただしMAO-A は必ずがんに味方するというわけではなさそうで、肝細胞がん、胆管がん、褐色細胞腫、神経芽腫、腎細胞がん、肺腺がんなどでは逆にがんと敵対する腫瘍抑制因子として働くと示唆されています5）。MAO阻害薬の試験ではMAO-Aに備わるせっかくの腫瘍抑制効果を意図せず妨げることがないように注意する必要があるでしょう。ユナイテッド航空がアボット社のCOVID-19抗原検査で楽々帰国できるようにするユナイテッド航空がAbbott（アボット）社と手を組み、海外旅行者の米国帰還の際に必要な新型コロナウイルス感染（COVID-19）陰性証明をよりすんなり取得できる仕組みを提供します6）。ユナイテッド航空の乗客はアボット社の抗原検査BinaxNOW Home Testを携えて出国し、海外滞在中にわざわざ検査センターに赴かずともそれを使って検査することで米国に帰還可能かどうかを判断できるようになります。遠隔医療が使える環境で旅行者がBinaxNOW Home Testのような抗原検査を自ら実施し、海外から米国への飛行機に搭乗するのに必要な陰性証明にその検査結果を使うことを同国は最近許可しています。BinaxNOW Home Testは手帳ほどの大きさで軽量であり、バッグに場所を取らず収めることができます。どっちつかずの検査結果となってしまった場合に備えて1つきりではなく幾つか持っていった方が良いようです。参考1）Wang X, et al. Sci Immunol. 2021 May 14; 6:eabh2383.[Epub ahead of print]2）An old antidepressant helps the immune system fight tumors in mice / Science3）Mentis AA, et al.Transl Psychiatry. 2021 Feb 18;11:130.4）Liao CP, et al. Oncogene.2018 Sep;37:5175-5190.5）Huang Y, et al. Front Oncol. 2021 Mar 8;11:645821.6）United and Abbott Partner to Make Return to U.S. Worry Free for International Travelers with Home-Testing Kits / PRNewswire

　国立がん研究センターは、全国のがん診療連携拠点病院等から収集した院内がん登録情報を用いて、2008年に診断された患者の10年生存率を発表した。がん診療連携拠点病院等をはじめとする国内240施設約24万例の登録データを集計したもので、10年生存率が発表されるのは初、既存の10年生存率集計としては最大規模となる。　がん種別には、胃がん、大腸がん、肝細胞がん・肝内胆管がん、小細胞肺がん・非小細胞肺がん、女性乳がん、食道がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮頸がん・子宮内膜がん、膀胱がん。肺がんや子宮がんをさらに分類した上で、Stage別のデータも集計された。　全がんの10年相対生存率は59.4％、がん種別で最も10年生存率が高かったのは前立腺がん（98.7％）、女性の乳がん（87.5％）、子宮内膜がん（83.0％）が続いた。最も低かったのは膵臓がん（6.5％）、続いて小細胞肺がん（9.1％）、肝内胆管がん（10.9％）となった。　リリースでは、これまで治癒の目安として5年生存率が用いられることが多かったが、肝細胞がんなど、がんによっては5年以降も長期的にフォローアップしていくことが必要、としている。誰もが使える「がん登録生存率集計結果閲覧システム」を公開　あわせて、3年・5年生存率データを簡易に検索できる「院内がん登録生存率集計結果閲覧システム」が公開された。　このシステムでは、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、肝がん（肝細胞がん・肝内胆管癌）、肺がん（小細胞肺がん・非小細胞肺がん）、乳がん、食道がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膀胱がん、甲状腺乳頭・濾胞がん、甲状腺未分化がん、甲状腺髄様がん、胆嚢がん、喉頭がん、腎がん、腎盂尿管がん、卵巣がんについてがん種類の生存率を検索できる。さらに詳細条件として性別、Stage（全体or Ⅳ期）、年齢、手術の有無の条件を設定したうえで、細かく調べることもできる。

1 疾患概要■ 概念・定義特発性門脈圧亢進症（idiopathic portal hypertension：IPH）とは、肝硬変、肝外門脈閉塞、肝静脈閉塞、およびその他の原因となるべき疾患を認めずに門脈圧亢進症を呈するもので、肝内末梢門脈枝の閉塞、狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群をいう。なお、門脈圧亢進症とは門脈系の血行動態の変化により、門脈圧（正常値100～150mmH2O）が常に200mmH2O（14.7mmHg）以上に上昇した状態である。■ 疫学IPHは比較的まれな疾患で、年間受療患者数（2004年）は640～1,070人と推定され、人口100万人当たり7.3人の有病率と推定されている（2005年全国疫学調査）。男女比は約1：2.7と女性に多く、発症のピークは40～50歳代で平均年齢は49歳である。欧米より日本にやや多い傾向があり、また都会より農村に多い傾向がある。■ 病因本症の病因はいまだ不明であるが、肝内末梢門脈血栓説、脾原説、自己免疫異常説などがある。中年女性に多発し、血清学的検査で自己免疫疾患と類似した特徴が認められ、自己免疫疾患を合併する頻度も高いことからその病因として自己免疫異常、特にT細胞の自己認識機構に問題があると考えられている。■ 症状重症度に応じ食道胃静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、汎血球減少、脾腫、貧血、肝機能障害などの症候、つまり門脈圧亢進症の症状を呈す。通常、肝硬変に至ることはなく、肝細胞がんの母地にはならない。■ 予後IPH患者の予後は静脈瘤（出血）のコントロールによって規定され、コントロール良好ならば肝がんの発生や肝不全死はほとんどなく、5年および10年累積生存率は80～90％と極めて良好である。また、長期観察例での肝実質の変化は少なく、肝機能異常も軽度である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ IPH診断のガイドラインIPHの診断基準は、厚生労働省特定疾患：門脈血行異常症調査研究班の定めた「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）のIPH診断のガイドラインに則る。1）一般検査所見（1）血液検査 1つ以上の血球成分の減少を示し、特に血小板数減少は顕著である。（2）肝機能検査正常または軽度異常が多い。（3）内視鏡検査食道胃静脈瘤を認めることが多い。門脈圧亢進症性胃腸症や十二指腸、胆管周囲、下部消化管などにいわゆる異所性静脈瘤を認めることもある。2）画像検査所見（1）超音波、CT、MRI、腹腔鏡検査a）巨脾を認めることが多い。b）肝臓は病期の進行とともに、辺縁萎縮と代償性中心性腫大となる。c）肝臓の表面は平滑なことが多いが、全体に波打ち状（大きな隆起と陥凹）を呈するときもある。d）結節性再生性過形成や限局性結節性過形成などの肝内結節を認めることがある。e）脾動静脈は著明に拡張している。f）著しい門脈・脾静脈血流量の増加を認める。g）二次的に門脈に血栓を認めることがある。（2）上腸間膜動脈造影門脈相ないし経皮経肝門脈造影肝内末梢門脈枝の走行異常、分岐異常を認め、その造影能は不良で、時に門脈血栓を認めることがある。（3）肝静脈造影しばしば肝静脈枝相互間吻合と「しだれ柳様」所見を認める。閉塞肝静脈圧は正常または軽度上昇にとどまる。（4）Scintiphotosplenoportography （SSP）SSPは経皮的に脾臓より放射性物質を注入し、その動態で最も生理的に近い脾静　脈血行動態のdynamic imageが得られるだけではなく、そのデータ処理にてさまざまな情報が得られる検査法である。SSPにより門脈血に占める脾静脈血の割合を求めると、正常では18.6％、慢性肝炎では48.0％、肝硬変では47.8％、IPHでは73.8％であった2）。つまりIPHでは、脾静脈血流が著明に増加している。3）病理検査所見（1）肝臓の肉眼所見時に萎縮を認める。表面平滑な場合、波打ち状や凹凸不整を示す場合、変形を示す場合がある。割面は被膜下の実質の脱落をしばしば認める。門脈に二次性の血栓を認める例がある。また、過形成結節を認める症例がある。肝硬変の所見はない。（2）肝臓の組織所見肝内末梢門脈枝の潰れ・狭小化、肝内門脈枝の硬化症および側副血行路を呈する例が多い。門脈域の緻密な線維化を認め、しばしば円形の線維性拡大を呈する。肝細胞の過形成像がみられ結節状過形成を呈することがあるが、周囲に線維化はなく、肝硬変の再生結節とは異なる。（3）脾臓の肉眼所見著しい腫大を認める。（4）脾臓の組織所見赤脾髄における脾洞（静脈洞）の増生、細網線維や膠原線維の増加、脾柱におけるGamna-Gandy結節を認める。本症は症候群であり、また病期により病態が異なることから、一般検査所見、画像検査所見、病理検査所見によって総合的に診断されるべきである。確定診断は肝臓の病理組織学的所見の合致が望ましい。除外疾患は肝硬変症、肝外門脈閉塞症、バッド・キアリ症候群、血液疾患、寄生虫疾患、肉芽腫性肝疾患、先天性肝線維症、慢性ウイルス性肝炎、非硬変期の原発性胆汁性胆管炎などが挙げられる。■ 重症度分類「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）ではIPHの重症度分類も定められている。重症度I  診断可能だが、所見は認めない。重症度II 所見は認めるものの、治療を要しない。重症度III所見を認め、治療を要する。重症度IV身体活動が制限され、介護も含めた治療を要する。重症度V 肝不全ないし消化管出血を認め、集中治療を要する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療適応IPHの治療対象は、門脈圧亢進症に伴う食道胃静脈瘤、脾機能亢進に伴う汎血球滅少症、脾腫である。治療法としては、食道胃静脈瘤症例では内視鏡的治療、塞栓術、手術療法など、内科的治療が難しい脾腫・脾機能亢進症例では塞栓術または手術療法を施行する。■ 食道静脈瘤1）食道静脈瘤破裂では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的静脈瘤結紮術（または内視鏡的硬化療法）にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合は緊急手術も考慮する。2）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療や待期手術を考慮する。3）未出血の症例（予防例）では、「門脈圧亢進症取扱い規約【第3版】」3）に従って静脈瘤所見を判定し、F2、3またはRC陽性の場合、内視鏡的治療や手術を考慮する。4）手術療法としては、選択的シャント手術として選択的遠位脾腎静脈吻合術（DSRS）や、直達手術として下部食道離断+脾摘+下部食道・胃上部血行郭清を加えた食道離断術または内視鏡的治療と併用して脾摘術＋下部食道・胃上部の血行郭清（ハッサブ手術）を行う。■ 胃静脈瘤1）食道静脈瘤と連続して存在する噴門部静脈瘤に対しては食道静脈瘤の治療に準じて対処する。2）孤立性胃静脈瘤破裂例では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的硬化療法にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合はバルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration：B-RTO）などの塞栓術や緊急手術も検討する。 3）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療追加やB-RTO などの塞栓術、待期手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。4）未出血症例（予防例）では、胃内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、塞栓術、手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。■ 脾腫、脾機能亢進症巨脾に合併する症状（疼痛、圧迫）が著しい場合および脾機能亢進症（汎血球減少）による高度の血球減少（血小板5×104以下、白血球3,000以下、赤血球300×104以下のいずれか1項目）で出血傾向を認める場合は部分的脾動脈塞栓術（PSE）または脾摘術を検討する。PSEは施行後に血小板数は12～24時間後に上昇し始め、ピークは1～2週間後である。2ヵ月後に安定し、長期的には前値の平均2倍を維持する。4 今後の展望IPHの原因はいまだ解明されていない。しかし、静脈瘤のコントロールが良好ならば、予後は良好であるため静脈瘤のコントロールが重要である。予後が良いため長期的に効果が持続する手術療法が施行されている。近年、低侵襲手術として腹腔鏡下手術が行われており、食道胃静脈瘤に対する手術も腹腔鏡下手術が中心となっていくであろう。5 主たる診療科消化器外科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病センター　特発性門脈亢進症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 門脈血行異常症ガイドライン 2018年改訂版. 2018．2）吉田寛. 日消誌. 1991;88:2763-2770.3）日本門脈圧亢進症学会. 門脈圧亢進症取扱い規約 第3版. 金原出版.2013.公開履歴初回2021年03月29日

第7回　肝臓がん2020 Wrap Up出演：国立がん研究センター 東病院 肝胆膵内科長　池田 公史氏2020年肝細胞がんの重要トピックを国立がん研究センター東病院の池田公史氏が、一挙に解説。これだけ見ておけば、今年の肝細胞がん研究の要点がわかる。

　非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の治療において、セマグルチドはプラセボに比べ、肝線維化の悪化を伴わないNASH消散が達成された患者の割合が有意に高いが、肝線維化の改善効果には差がないことが、英国・バーミンガム大学のPhilip N. Newsome氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年11月13日号で報告された。NASHは、脂肪蓄積と肝細胞損傷、炎症を特徴とする重度の非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）であり、肝線維化や肝硬変と関連し、肝細胞がんや心血管疾患、慢性腎臓病、死亡のリスク増大をもたらす。また、インスリン抵抗性は2型糖尿病と肥満に共通の特徴で、NASHの主要な病因とされる。2型糖尿病治療薬であるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬セマグルチドは、肥満および2型糖尿病患者の減量に有効で、血糖コントロールを改善し、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値や炎症マーカーを抑制すると報告されているが、NASH治療における安全性や有効性は明らかにされていない。16ヵ国143施設が参加したプラセボ対照無作為化第II相試験　本研究は、セマグルチドが組織学的なNASHの消散に及ぼす効果を評価する目的で実施された二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、日本を含む16ヵ国、143施設が参加し、2017年1月～2018年9月の期間に患者登録が行われた（Novo Nordiskの助成による）。　対象は、年齢18～75歳（日本は20～75歳）、生検でNASHが証明され、ステージF1、F2、F3の肝線維化を有し、2型糖尿病の有無は問われず、BMI＞25の患者であった。被験者は、3つの用量（0.1、0.2、0.4mg）のセマグルチドまたはそれぞれに対応するプラセボを1日1回皮下投与する群に、各用量群とも3対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、72週の時点における肝線維化の悪化のないNASHの消散とした。NASH消散は、NASH Clinical Research Networkの分類で炎症性細胞の軽度残存以下（スコア0～1点）で、かつ肝細胞の風船様腫大がない（スコア0点）場合と定義された。副次エンドポイントは、NASHの悪化がなく、かつ肝線維化の1ステージ以上の改善であった。これらのエンドポイントの解析は、肝線維化がステージF2またはF3の患者に限定して行われ、他の解析は全ステージの患者で実施された。肝酵素や体重減少も用量依存性に改善　320例（肝線維化のステージF2、F3は230例）が登録され、セマグルチド0.1mg群に80例、同0.2mg群に78例、同0.4mg群に82例、プラセボ群には80例が割り付けられた。全体の平均年齢は55歳、61％が女性、62％が2型糖尿病であり、平均体重は98.4kg、平均BMIは35.8であった。肝線維化のステージ別では、F1が90例（28％）、F2が72例（22％）、F3は158例（49％）だった。　72週時において線維化の悪化がなくNASHが消散した患者の割合は、0.1mg群が40％、0.2mg群が36％、0.4mg群が59％で、プラセボ群は17％であった。0.4mg群のプラセボ群に対するオッズ比（OR）は、6.87（95％信頼区間[CI]：2.60～17.63）であり、0.4mg群で有意に優れた（p＜0.001）。一方、72週時の肝線維化の1ステージ以上の改善は、0.4mg群では43％、プラセボ群では33％の患者で達成されたが、両群間に有意な差は認められなかった（OR：1.42、95％CI：0.62～3.28、p＝0.48）。　ALTおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、いずれもセマグルチドの用量依存性に低下し、72週時のベースライン時に対する測定値の比は、0.4mg群が0.42であったのに対し、プラセボ群は0.81だった（比が小さいほど、低下率が大きい）。また、72週時の体重減少率は用量依存性に増加し、0.4mg群が12.51％、プラセボ群は0.61％であった。セマグルチド群では、2型糖尿病の有無を問わず、糖化ヘモグロビン値の低下率が大きかった。　0.4mg群はプラセボ群に比べ、悪心（42％ vs.11％）、便秘（22％ vs.12％）、嘔吐（15％ vs.2％）の発生率が高かった。悪性新生物は、セマグルチド群で3例（1％）報告されたが、プラセボ群ではみられなかった。全体として、新生物（良性、悪性、詳細不明）の発生率はセマグルチド群で15％、プラセボ群では8％と報告され、特定の臓器での発生のパターンは観察されなかった。　著者は、「NASH消散と用量依存性の体重減少に関して大きな有益性が得られたとはいえ、肝線維化の改善に有意差がなかったという事実は予想外であった。肝線維化の重症度が高い患者が多かったことから、72週という期間では、肝線維化のステージの改善が明確になるまでの時間が十分でなかった可能性がある」としている。

　PALB2はBRCA2と相互作用するDNA修復に関連する分子で、PALB2遺伝子変異は乳がん、卵巣がんのリスクを増加させ、すい臓がんとの関連も指摘される。PALB2生殖細胞系列病的遺伝子変異（pathogenic or likely-pathogenic germline variant: PGV）を有する女性の70歳までの乳がんリスクは約35～50％、生涯の乳がんリスクは約5～8倍とされるが1）、その臨床的特徴に関する知見は限られる。樋上 明音氏（京都大学乳腺外科）らは、日本人乳がん患者約2,000例を調査し、PALB2 PGV症例の頻度と臨床的特徴について、第58回日本癌治療学会学術集会（10月22～24日）で報告した。PALB2に病的変異を有する乳がんの頻度は他国より低い傾向　対象は、2011年4月～2016年10月に京都大学医学部附属病院および関連施設で同意取得した1,995例。末梢血DNAを用いて乳がん関連11遺伝子についてターゲットシークエンスを行った先行研究2）のデータを元にPALB2に病的変異を認めた症例について乳がんの状況、診断時年齢、他がんの既往・家族歴等の臨床情報を後方視的に調査した。　　PALB2に病的変異を認めた症例について調査した主な結果は以下のとおり。・1,995例のうち9例にPALB2遺伝子に病的変異を認めた（0.45％）。・診断時の年齢中央値は49歳（42～73歳）。サブタイプはLuminal typeが5例（55.6％）、Luminal HER2 typeが1例（11.1％）、TNBCが2例（22.2％）、DCISが1例（11.1％）であった。・第3度以内の悪性腫瘍の家族歴を有する症例は4例（44.4％）。乳がん・卵巣がんの家族歴があったのは1例で、2人の姉が乳がん、もう1人の姉に境界悪性卵巣腫瘍、母に子宮がんを認めた。膵臓がんの家族歴は1例であり、その症例では大腸がんの家族歴も認めた。その他の症例では肝細胞がん、肺がん、胃がん、大腸がんの家族歴があった。・9例のうち4例、3バリアントはClinVarでは未報告のものであった。・非保有者との間で、サブタイプの割合に差はみられなかった。・BRCA1/2PGV症例と比較して、PALB2PGV症例では若年発症者が少なく、乳がん・卵巣がんの家族歴を有する割合が少ない傾向がみられた。・9例についてCanRisk（家族歴、生活習慣や遺伝子変異、マンモグラフィ密度などによる乳がんまたは卵巣がんの発症リスクの計算モデル）3）を用いたリスク評価を行ったところ、BRCA1/2 遺伝子変異を有する可能性が5％以上（NCCNガイドラインにおける遺伝学的検査の評価対象基準）となったのは2例のみ（22.2％）であった。　樋上氏は、日本の先行研究4）においてPALB2遺伝子病的変異を有する乳がん患者の頻度が0.40％と本結果と同程度であったことに触れ、他国における結果（ポーランド：0.93％5）、中国：0.67～0.92％6,7））と比較し低い傾向を指摘。未報告のバリアントがみられたことも踏まえ、バリアントの地域差がある可能性について言及した。　また、NCCNガイドラインにおける遺伝的検査の評価対象基準8）を今回の9症例で検討したところ、4例は該当しなかった。同氏は「BRCA1/2と比較して発症年齢が高く、乳がん・卵巣がんの家族歴が少ないため、散発性乳がんに近く、ハイリスク症例の拾い上げが難しい」とし、パネル検査の増加に伴う診断症例の増加や、PALB2 PGV症例に対するPARP阻害薬適応についての研究が進む中、拾い上げ基準やサーベイランスの最適化が重要と考察している。■参考文献・参考サイトはこちら1）Yang X,et al. J Clin Oncol. 2020 Mar 1;38:674-685.2）Inagaki-Kawata Y, et al. Commun Biol 3:578, 2020.3）CanRisk Web Tool4）Momozawa Y, et al. Nat Commun. 2018 Oct 4;9:4083.5）Cybulski C, et al. Lancet Oncol. 2015 Jun;16:638-44.6）Zhou J, et al. Cancer. 2020 Jul 15;126:3202-3208.7）Wu Y, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Feb;179:605-614.8）NCCN Guidelines for Detection, Prevention, & Risk Reduction「Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Version 1.2021」

レポーター紹介はじめにESMO VIRTUAL CONGRESS 2020はASCO 2020 Virtualに引き続き、オンラインでの開催となった。開催会場を模したトップページ上から各会場へとアクセスでき、これまでの開催のように人々が集う様子には新型コロナウイルス感染症の収束への願いが現れていた。本稿では肝胆膵領域からいくつかの演題を紹介したい。巨大肝細胞がんに対するFOLFOXを用いたHAICの有効性が示されるHepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial 【Presentation ID：981O】Intermediate stageの手術不能でかつ穿刺局所療法の対象とならない多血性肝細胞がんに対して行われるTACEの有効性は、巨大な肝細胞がんに対しては病勢制御割合は50％未満、全生存期間は9～13ヵ月といまだ十分とは言えない。FOLFOXを用いたHAICの第II相試験での良好な抗腫瘍効果を受けて、巨大な切除不能肝細胞がん患者におけるFOLFOXを用いたHAICおよびTACEを比較する無作為化第III相試験の結果が報告された。最大径7cm以上で大血管への浸潤もしくは肝外転移のない切除不能肝細胞がんを有する、Child-Pugh分類A、ECOG PS0または1の患者が適格とされた。登録された患者はHAIC（オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン400mg/m2、1日目にフルオロウラシルボーラス400mg/m2、およびフルオロウラシル注入2,400mg/m2を24時間、3週間ごとに繰り返し6サイクルまで投与）またはTACE（エピルビシン50mg、ロバプラチン50mg、リピオドールおよびポリビニルアルコール粒子）に1対1で割り付けられた。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目として無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）および安全性が評価された。データカットオフは2020年4月でフォローアップは継続されている。HAIC群に159例、TACE群に156例が登録された。患者背景に大きな差はなく、HAIC群/TACE群のHBV陽性例が88.1/90.4％、AFP 400ng/mL以上は52.2/48.1％であった。最大腫瘍径の中央値はHAIC群9.9cm（範囲：7～21.3）、TACE群9.7cm（7～19.8）であり、腫瘍数が3個以下であった症例はHAIC群51.6％、TACE群47.7％であった。治療回数の中央値はHAIC群で4回（2～5）、TACE群で2回（1～3）であった。治療のクロスオーバーはTACE群で多く、HAIC群では後治療として切除が行われた症例が多かった（p＝0.004）。RECIST ver.1.1によるHAIC群のORRは45.9％とTACE群の17.9％に比べ有意に高かった（p＜ 0.001）。Modified RECISTによる評価でも同様にHAIC群が有意に高い結果であった（48.4％ vs.32.7％、p＝0.004）。主要評価項目であるOS中央値はHAIC群23.1ヵ月（95％信頼区間：18.23～27.97）、TACE群16.07ヵ月（95％信頼区間：14.26～17.88)であり、HAIC群で有意な延長を認めた（HR＝0.58、95％信頼区間：18.23～27.97、p＜0.001)。PFS中央値は、HAIC群9.63ヵ月（95％信頼区間：7.4～11.86）、TACE群5.4ヵ月（95％信頼区間：3.82～6.98）であり、HAIC群で有意に延長した（HR＝0.55、95％信頼区間：0.43～0.71、p＜0.001）。Grade3以上の治療関連有害事象はHAIC群で19％、TACE群で30％とHAIC群で少なかった（p＝0.03）。巨大な切除不能肝細胞がんを有する患者に対するFOLFOXを用いたHAICはTACEに比べて有効性および安全性ともに良好であった。これまで本邦では5-FUおよびシスプラチンを併用したHAICは外科的切除およびその他の局所治療の適応とならない肝細胞がんを対象としてソラフェニブへの上乗せ効果を第III相試験で示すことができなかったことなどを含めて、標準治療とされてこなかった。しかし、今回のような巨大肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告、および門脈腫瘍栓を有する肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告などが続いており、今後の開発に注目していきたい。転移を有する膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が検討されるThe Canadian Cancer Trials Group PA.7 trial: Results of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs. GEM, Nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC)【Presentation ID：LBA65】ゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用療法（GnP）は転移を有する膵がんに対する標準的な1次治療として確立されている。一方で、DNAミスマッチ修復機構の欠損（mismatch repair deficient：dMMR）を呈する場合を除き膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性は限られたものとされるが、線維芽細胞を含めた腫瘍環境因子による免疫チェックポイント阻害薬の耐性はゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用により克服されるとの報告がある。これらを受け、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ(D）および抗CTLA-4抗体であるtremelimumab（T）をGnP療法に上乗せする4剤併用療法は、11例のsafety run-inコホートでの安全性が確認されたうえで、その有効性がランダム化第II相試験で検討された。試験はカナダ全域より28施設が参加し行われた。全身状態の保たれた未治療の転移のある膵管腺がんを有する患者が適格とされ、GnP群（ゲムシタビン、nab-パクリタキセルそれぞれ1,000mg/m2、125mg/m2を1日目、8日目、15日目に投与、28日を1サイクル）または4剤併用群(GnP療法に加えてD 1,500mgおよびT 75mgを1日目に投与）の2群に2対1の割合でランダム割り付けされた。ECOG PS、術後補助化学療法歴の有無により層別化が行われた。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、安全性、ORRが設定された。OSの中央値をGnP群8.5ヵ月に対して4剤併用群13.1ヵ月（HR＝0.65）、両側αエラー0.1、統計学的検出力0.8として150イベントが必要であると算出された。データカットオフは2020年3月15日とされた。4剤併用群に119例、GnP群に61例が割り付けられ、患者背景は両群に差はなかった。ECOG PS0/1は4剤併用群で22.7/77.3％、GnP群で23/77％、術後補助化学療法歴は4剤併用群で10.1％、GnP群で11.5％が有しており、アジア人が4剤併用群に8.4％、GnP群に9.8％含まれる集団であった。主要評価項目であるOSの中央値は4剤併用群9.8ヵ月(90％信頼区間：7.2～11.2）、GnP群8.8ヵ月（90％信頼区間：8.3～12.2）であり4剤併用群の優越性は示されなかった（層別HR＝0.94、90％信頼区間：0.71～1.25、p＝0.72）。PFSの中央値は4剤併用群5.5ヵ月（90％信頼区間：3.8～5.7）、GnP群5.4ヵ月（90％信頼区間：3.6～6.6）であった（層別HR＝0.98、90％信頼区間：0.75～1.29、p＝0.91）。ORRは4剤併用群30.3％、GnP群23.0％（オッズ比1.49、90％信頼区間：0.81～2.72、p＝0.28）であり、PFS、ORRいずれも両群に有意な差はなかった。治療期間中のGrade3以上の有害事象は両群に差はなく4剤併用群で84％、GnP群で76％に認められ、倦怠感、血栓塞栓イベント、敗血症などが多かった。治療期間中のGrade3以上の検査値異常はおおむね同等であったが、リンパ球減少が4剤併用群で38％、GnP群で20％と4剤併用群で有意に高かった（p＝0.02）。GnP療法へのデュルバルマブおよびtremelimumabの上乗せはOS、PFS、ORRいずれにおいても有意に改善することができなかった。現在cfDNAの網羅的遺伝子解析を用いて免疫学的観点からの有効性の探索が行われている。A multi-cohort phase II study of durvalumab plus tremelimumab for the treatment of patients (pts) with advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic or lung origin: The DUNE trial (GETNE 1601)【Presentation ID：1157O】TMB（tumor mutational burden）、PD-L1蛋白発現、およびリンパ球浸潤がいずれも低い、いわゆる「cold」な腫瘍である神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害の意義は限られたものである。しかしながら昨今、免疫チェックポイント阻害薬の併用がNENに対して良好な抗腫瘍効果を報告しており、今回抗PD-L1抗体であるデュルバルマブと抗CTLA-4抗体であるtremelimumabの併用療法がマルチコホート第II相試験で検討された。標準治療後に増悪した消化管、膵または肺を原発とする進行NENを有する患者が適格とされ、C1：ソマトスタチンアナログ（SSA）および分子標的薬または化学療法の治療歴を有する定型/非定型肺カルチノイド、C2：SSAおよび分子標的薬もしくは放射性核種療法の治療歴を有するGrade1/2消化管NEN、C3：化学療法、SSA、分子標的薬のうち2～4の治療歴を有するGrade1/2膵NENおよびC4：白金製剤を含む化学療法の治療歴を有するGrade3消化管および膵NENの4つのコホートに登録された。登録された患者はデュルバルマブ1,500mgおよびtremelimumab 75mgを4週ごとに4サイクルまで投与を受けた後、デュルバルマブ単剤療法を9サイクルまで継続して投与された。主要評価項目はC1からC3ではRECIST ver.1.1による9ヵ月時点の臨床的有効割合とされ、C4では9ヵ月時点の生存割合とされた。副次評価項目として安全性、PFS、OS、ORRおよび奏効期間（duration of response：DOR）が評価された。C1からC3では臨床的有効割合の閾値を30％、期待値を50％、C4では生存割合の閾値を13％、期待値を23％とし、片側αエラーを0.05、統計学的検出力を0.8として仮説検定に必要な症例数をそれぞれ28例および30例に設定された。C1/C2/C3/C4にそれぞれ27/31/32/33例が登録され、患者背景は以下のようであった。画像を拡大するC1からC3では主要評価項目である9ヵ月時点の臨床的有効割合はC1/C2/C3で7.4/32.3/25％であった。ORRはC1/C2/C3で0/0/6.9％（RECIST ver.1.1）および7.4/0/6.3％（irRECIST）であった。PFSはC1/C2/C3で5.3ヵ月（95％信頼区間：4.52～6.06）/8.0ヵ月（95％信頼区間：4.92～11.15）/8.1ヵ月（95％信頼区間：3.80～12.46）であった。C4では主要評価項目である9ヵ月時点の生存割合は36.1％（95％信頼区間：22.9～57）であった。ORRは7.2％（RECIST ver.1.1）および9.1％（irRECIST）であった。PFSは2.5ヵ月（95％信頼区間：21.5～2.75）であった。すべてのコホートにおける有害事象は倦怠感（43.1％）、下痢（31.7％）、掻痒（23.6％）などであった。進行消化管、膵および肺原発NETに対するデュルバルマブおよびtremelimumabの併用療法の抗腫瘍効果は十分なものではなかった。WHO grade3のNENに対する併用療法は事前に設定した統計学的設定を満たす結果であり、さらなる検討に資するものであった。これまで膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍はいずれもcold tumorとされ、免疫チェックポイント阻害薬の有効性は十分に示されていない。耐性克服のひとつの方向性として併用療法に大きな期待が寄せられていたが、今回の結果もまた厳しいものであった。免疫チェックポイント阻害薬の進行中のバイオマーカーの検討の結果が待たれるとともに、その他の薬剤との併用療法の開発などにも期待し、この領域における免疫療法の開発が継続していくことに期待したい。1次治療中にも転移を有する膵がん患者のQOLは損なわれているThe QOLIXANE trial - Real life QoL and efficacy data in 1st line pancreatic cancer from the prospective platform for outcome, quality of life, and translational research on pancreatic cancer (PARAGON) registry【Presentation ID：1525O】転移を有する膵がんは病勢が早く予後は不良である。GnP療法(ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル）はMPACT試験などの結果により転移を有する膵がんに対する1次治療として確立されているが、これを受ける患者のQOLに関する報告はいまだなかった。本研究は独95施設が参加する多施設共同前向き観察研究として行われ、GnP療法を受ける転移を有する膵がんが対象とされた。主要評価項目はITT集団における3ヵ月時点でのEORTC QLQ-C30のQoL/Global Health Status（GHS、全般的健康）が維持された患者の割合とされた。ベースラインと比較してスコアの変化が10ポイント未満であった場合に「QoL/GHS Scoreは維持された」と定義された。600人が登録され、患者背景は年齢の平均は68.7歳、男性/女性が58.2/41.8％、ECOG PS 0/1/2/3が32.0/48.7/12.3/1.5％、進行/再発は85.1/13.7％、膵頭部/体部/尾部は48.7/18.2/19.2％であった。GnP療法の投与サイクル数中央値(範囲）は4.0サイクル（0～12）で、45.7％で用量調整が行われており、後治療移行割合は48.5％であった。無増悪生存期間中央値は5.85ヵ月（95％信頼区間：5.23～6.25ヵ月）、全生存期間中央値は8.91ヵ月（95％信頼区間：7.89～10.19ヵ月）であった。Grade3以上の治療関連有害事象は貧血3.9％、好中球減少症5.1％、白血球減少4.3％などで、22例（3.8％）の治療関連死亡が報告された。EORTC QLQ-C30はベースラインでは588例（98％）、3ヵ月時点、293例（48.8％）で評価が可能であった。主要評価項目である3ヵ月時点でQoL/GHS Scoreが維持された患者の割合は61％であった。QoL/GHS Scoreが維持された期間の中央値は4.68ヵ月（95％信頼区間：4.04～5.59ヵ月）であった。単変量解析ではその他のサブスケールと同様にベースラインのQoL/GHS Scoreは生存に有意に寄与した（HR＝0.86、p＜0.0001）。多変量解析ではEORTC QLQ-C30の各サブスケールのうち、機能スケールでは身体機能（HR＝0.86、0.82～0.96、p＝0.004）、症状スケールでは悪心・嘔吐（HR＝1.06、1.01～1.13、p＝0.33）がそれぞれ生存に有意に寄与するものであった。これまでゲムシタビン単剤療法、mFOLFIRINOX療法およびオラパリブなどの第III相試験におけるQOLに関する報告はされていたものの、GnP療法を受ける転移を有する膵がん患者のQOLの情報は不足していた。今回はリアルワールドデータとしてGnP療法を受ける患者のQOLに関する検討が報告された。実臨床でも実感することであるかもしれないが、GnP療法を継続できている患者においても病勢増悪より先にQOLが低下している。転移を有する膵がんに対して、本邦でも今年ナノリポソーム型イリノテカンが承認されるなど治療の選択肢は着実に広がっている。治療をつなぐためにも、このような検討がさらに進んでいくことに期待したい。おわりに今回紹介しきれなかったが、胆道がんにおけるmFOLFIRINOX療法の有効性の報告や、欧州らしく免疫チェックポイント阻害薬以外にも多くの神経内分泌腫瘍に関する演題が多く報告されていた。ASCOに引き続くオンライン開催であったが、世界の最新のエビデンスに日本にいながらにして触れることができるなどオンラインだからこそのメリットもある。新型コロナウイルス感染症の早い収束を願うとともに、がん克服に向けた努力がさらに加速することに期待したい。

　中外製薬はアテゾリズマブ（商品名：テセントリク）およびベバシズマブ（商品名：アバスチン）について、切除不能な肝細胞がん（HCC）に対する適応追加の承認を、2020年9月25日、厚生労働省より取得したと発表。同治療は、2020年4月に優先審査に指定され、承認申請より7ヵ月での承認取得となった。　今回の承認は、全身薬物療法未施行の切除不能なHCCを対象に実施された第III相試験IMbrave150試験の成績に基づいている。アテゾリズマブとベバシズマブの併用療法は、ソラフェニブ単剤と比較し、死亡リスクを42％、病勢進行または死亡リスクを41％減少させた（OSハザード比：0.58、95％CI：0.42～0.79、p=0.0006［層別log-rank検定］）（PFSハザード比：0.59、95％CI：0.47-0.76、p

　MSDは、2020年9月10日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（一般名：キイトルーダ）について、切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸がんに対する製造販売承認事項一部変更承認申請を行った。　今回の製造販売承認事項一部変更承認申請は、治療歴のない切除不能な進行・再発のMSI-Highまたはミスマッチ修復機能欠損（dMMR）を有する結腸・直腸がん患者を対象とする多施設共同無作為化非盲検対照薬比較試験であるKEYNOTE-177のデータ等に基づいたもの。　ペムブロリズマブは、2017年2月15日に国内販売を開始し、これまでに「悪性黒色腫」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」「再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫」「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌」「がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形がん（標準的な治療が困難な場合に限る）」「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」「がん化学療法後に増悪したPD-L1陽性の根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌」の効能・効果について承認を取得している。また、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝細胞がん、小細胞肺がん、子宮頸がん、進行性固形がんなどを対象とした後期臨床試験が進行中である。

　MSDは、2020年8月21日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）のすべての効能・効果における用法・用量について、単剤または併用療法を問わず、これまでの「1回200mgを3週間間隔で30分間かけて点滴静注する」に加えて、「1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する」が追加となったと発表。　今回の用法・用量追加は、薬物動態シミュレーション、曝露量と有効性または安全性との関係に基づいて検討した結果、新規用法・用量である1回400mgを6週間間隔で投与した場合の有効性または安全性は、既承認の用法・用量である1回200mgを3週間間隔で投与した場合と明確な差異がないと予測され、承認に至ったもの。　ペムブロリズマブは、2017年2月15日に国内で販売を開始した。これまでに「悪性黒色腫」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」「再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫」「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌」「がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」の効能・効果について承認を取得している。また、乳がん、大腸がん、前立腺がん、肝細胞がん、小細胞肺がん、子宮頸がん、進行固形がんなどを対象とした後期臨床試験が進行中である。

　米国・マサチューセッツ総合病院がんセンターのAndrew X. Zhu氏は、切除不能に対する肝細胞がんに対するマルチキナーゼ阻害薬レンバチニブと免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体）ペムブロリズマブの併用療法の第Ib相試験の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。この併用療法が良好な抗腫瘍効果と安全性を示したと報告した。・対象：Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）ステージングシステムでStage B/C、Child-Pugh Aの切除不能肝細胞がん・介入：レンバチニブ8mg/日または12mg/日（連日）＋ペムブロリズマブ200mg（day1）3週ごと・評価項目：［主要評価項目］ Part 1（用量制限毒性コホート） 安全性・忍容性、Part 2（拡大コホート） 独立画像審査（IIR）評価によるmRECISTおよびRECIST v1.1による奏効率（ORR）、奏効期間（DoR） ［副次評価項目・探索的評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、無増悪期間（TTP）、薬物動態、抗ペムブロリズマブ抗体の発現状況　主な結果は以下のとおり。・評価はPart 1 6例、Part 2 98例で行った。・Grade3以上の治療関連有害事象（AE）発現率は67％、Grade3以上の主な副作用は高血圧の17％であった。・AEによる投与中止はレンバチニブ14％、ペムブロリズマブ10％、両剤とも中止は6％であった。・mRECISTでのORR は46%、DoR中央値は8.6ヵ月、奏効までの期間（TTR）中央値は1.9ヵ月、病勢制御率は88％であった。・RECIST v1.1でのORR は36％、DoR中央値は12.6ヵ月、TTR中央値は2.8ヵ月、病勢制御率は88％であった。・mRECISTでのPFS中央値は9.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～9.7）、RECIST v1.1では8.6ヵ月（95％CI：7.1～9.7）であった。・OS中央値は22.0ヵ月（95％CI：20.4～評価不能）であった。　Zhu氏は、「レンバチニブとペムブロリズマブの併用は高い奏効率と病勢制御率を示し、新たな毒性や予期せぬ毒性も認められなかった」と結論付けた。

レポーター紹介2020年のASCOは、COVID-19の影響でVirtual meetingとなり、2020年5月29日からWebで開催された。これまでのASCOの歴史の中でも初めてである。かれこれ10年以上、毎年この時期はシカゴに出掛けてASCOに参加している私にとって、何となく寂しさを感じずにはいられなかった。また、今年は自分の演題がPoster discussionに採択されていただけに、ぜひ、ASCOのマコーミックプレイスで皆と一緒にDiscussionしたかったなあとしみじみ感じました。ASCOの期間中に行われる製薬企業とのミーティングもWeb開催となり、海外の先生方や製薬企業の方々とパソコンの画面越しにdiscussionすることとなり寂しいものがあった。でも逆にVirtual meetingになったことで、毎年1週間ASCOのために診療を休んでいたが、今年は診療を休まなくて済み、外来が滞りなく進められた。また、今回参加費は無料で、ASCOの年会費だけで閲覧でき、旅費もかからないため数十万円の費用が浮いた。そういう意味では、非常に経済的なASCOであり、今後の学会の在り方を考えさせられるところもあった。しかし、やはりFace to Faceには代え難いものもあり、来年はCOVID-19が落ち着いて、皆で顔を見ながら、会話したいものである。さて、本題に移りたい。今年は、肝細胞がん領域では、Oral presentationが3演題、Poster discussionが2演題、計5演題が取り上げられており、例年より多くの演題が取り上げられていた。光栄なことに、この5演題のうち、私の発表が1演題、共著者が2演題であり、中国の演題以外には参画することができたことは誇らしかった。Poster発表でも、肝細胞がんは23演題と、膵がんの28演題に次いで多かった。最近、新規薬剤で立て続けにPositiveな結果が出ているためか、肝細胞がんの演題が急に増えてきた印象である。Oral Presentation切除不能肝細胞がんの1次治療例に対するdonafenib vs.ソラフェニブ 1）1次治療例に対するdonafenibとソラフェニブを比較した第II/III相試験が中国から報告された。donafenibは、ソラフェニブの重水素化誘導体であり、構造的にもよく似ているマルチキナーゼ阻害剤である。切除不能肝細胞がんの患者668例がdonafenib群とソラフェニブ群に1：1にランダム割付された。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）、病勢制御割合（DCR）、有害事象であった。本試験は、レンバチニブのREFLECT試験と同様の試験デザインで、まずは非劣性（非劣性マージン＜1.08）を確認し、非劣性が証明されたら、優越性を検討するデザインであった。患者背景は両群に差は認めなかったが、中国1ヵ国で行った試験であり、B型肝炎の患者が90％を占めていた。OS（中央値）はdonafenib 12.1ヵ月、ソラフェニブ10.3ヵ月、ハザード比0.831（95％信頼区間[CI]：0.699～0.98）で、有意差が認められた（p＝0.0363）。PFS（中央値）はdonafenib 3.7ヵ月、ソラフェニブ3.6ヵ月、ハザード比0.909（95％CI：0.763～1.082）で、有意差は認めなかった（p＝0.2824）。ORRとDCRはdonafenib群4.6％と30.8％、ソラフェニブ群3.6％と28.7％で、donafenibでやや良好であるが有意差は認めなかった。有害事象はソラフェニブでよく認められる手足症候群、肝機能障害、血小板減少、下痢等で、有害事象の種類は変わらないものの、頻度がやや少なく、Grade3以上の有害事象はdonafenibで有意に少なかった。したがって、donafenibは1次治療の1つとして考えられるべきであると、著者らは結論していた。コメントDiscussantもソラフェニブと比べて、初めて優越性を示したマルチキナーゼ阻害剤であると評価はしているものの、B型肝炎以外の患者での有用性や、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法よりも劣る成績であり、この併用療法が不適な患者における治療のOptionになるだろうと考察していた。私もDiscussantのコメントと同意見であり、今後、この薬剤の開発が中国以外の国で進められるかどうかは微妙と考えている。進行肝細胞がんの2次治療例に対するapatinib vs.プラセボ 2）apatinibはVEGFR-2を標的とした経口チロシンキナーゼ阻害剤である。進行肝細胞がんに対する2次治療としてapatinibの有効性と安全性を検証する第III相試験（AHELP試験）が中国1ヵ国で行われた。全身化学療法またはソラフェニブに不応または不耐である進行肝細胞がん患者400例が、apatinib群（750mg、1日1回）267例とプラセボ群133例に2：1でランダム割付された。主要評価項目はOSであり、副次評価項目は6ヵ月および12ヵ月OS、PFS、無増悪期間（TTP）、ORR、DCR、安全性などであった。患者背景は、両群のバランスは取れていたが、中国で行われた試験であり、donafenibの試験と同様に87％の患者がB型肝炎であった。また、前治療がソラフェニブの患者は40％にすぎず、全身化学療法（いわゆる細胞障害性抗がん剤による治療）が行われた患者が約60％を占めていた。OS（中央値）は、apatinib群8.7ヵ月、プラセボ群6.8ヵ月であり、ハザード比は0.785（95％CI：0.617～0.998）であり、apatinib群で有意に良好であった（p＝0.0476）。PFS（中央値）はApatinib群4.5ヵ月、プラセボ群1.9ヵ月であり、ハザード比は0.471（95％CI：0.369～0.601）であり、apatinib群で有意に良好であった（p＜0.0001）。ORRはApatinib群が10.7％、プラセボ群が1.5％、DCRはそれぞれ61.3％、28.8％だった。Apatinibの有害事象は、高血圧、手足症候群、好中球減少、血小板減少などが多く認められたが、管理可能と判断された。apatinibは前治療歴を有する中国人の進行肝細胞がん患者おいて、有用性を示したと結論された。コメント本試験はB型肝炎の患者が約9割、前治療として全身化学療法を受けた患者が約6割と、やや特殊な患者対象であり、DiscussantもB型肝炎の患者で、前治療として全身化学療法を受けた患者における治療のオプションであることと解説している。私も同意見であるが、肝細胞がんの2次治療としては、すでにレゴラフェニブ、ラムシルマブ（AFPが400ng/mL以上）が承認されており、これからカボザンチニブも承認見込みであり、これらの薬剤のOSのハザード比（レゴラフェニブ0.63、ラムシルマブ0.71、カボザンチニブ0.76）と比べて、apatinibは0.785と良好な結果ではなく、前治療として、マルチキナーゼ阻害剤による治療が行われた場合に有用性が示されるかどうかもわからないため、今後、中国以外の国で開発される可能性はあまりないかもしれない。tremelimumab＋デュルバルマブの有効性と安全性を検討する比較試験 3）ソラフェニブに不応、不耐またはソラフェニブ治療を拒否した進行肝細胞がん患者を対象として、抗CTLA-4抗体であるtremelimumab単剤（T）、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ単剤（D）、高用量（300mg）のtremelimumab単回投与とデュルバルマブの併用療法（T300＋D）、低用量（75mg）のtremelimumab 4回投与とデュルバルマブの併用療法（T75＋D）の4群にランダムに割り付け、有効性、安全性と推奨レジメンを検討する試験が行われた。高用量の抗CTLA-4抗体を単回投与することで、低用量で複数回に分けて投与するより、毒性を抑えながら、治療効果を高めることが可能と考えられたため、この試験が計画された。T300＋D群75例、D群104例、T群69例、T75＋D群84例がランダム割付された。T300＋D群、D群、T群とT75＋D群のOS（中央値）（95％CI）はそれぞれ、18.73ヵ月（10.78～27.27）、13.57ヵ月（8.74～17.64）、15.11ヵ月（11.33～20.50）、11.30ヵ月（8.38～14.95）であり、T300＋D群で良好であった。RECIST v1.1による独立中央判定による奏効割合（95％CI）はそれぞれ、24.0％（14.9～35.3）、10.6％（5.4～18.1）、7.2％（2.4～16.1）、9.5％（4.2～17.9）であり、T300＋D群で良好であった。PFS（中央値）（95％CI）はそれぞれ、2.17ヵ月（1.91～5.42）、2.07ヵ月（1.84～2.83）、2.69ヵ月（1.87～5.29）、1.87ヵ月（1.77～2.43）であり、差は認めなかった。安全性については、T300＋D群、D群、T群とT75＋D群において、治療関連のGrade3～4の有害事象はそれぞれ35.1％、17.8％、43.5％、23.2％、治療と関連した重篤な有害事象はそれぞれ16.2％、10.9％、24.6％、14.6％に認められ、T群で最も高率であったが、次いでT300＋D群であった。治療中止に至った有害事象はそれぞれ、10.8％、7.9％、13.0％、6.1％、ステロイドを必要とする治療関連有害事象はそれぞれ、24.3％、9.9％、26.1％、24.4％に認められた。T300＋D群の有害事象はT75＋D群と比べて、低率であり、忍容性は良好であった。コメント抗PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体の併用療法の推奨用量は、抗CTLA-4抗体は低用量分割投与よりも、高用量単回投与が有効であることが示唆される結果であり、興味深い結果であった。現在、T＋D vs.T＋D vs.D vs.ソラフェニブを比較した第III相試験（HIMALAYA: NCT03298451）が進行中であり、その結果が期待される。Poster discussionレンバチニブ＋ペムブロリズマブの第Ib相試験 4）レンバチニブは、非臨床のマウスモデルにおいて、腫瘍関連マクロファージを減少させ、インターフェロンγ産生CD8陽性T細胞を増加させることが示されており、抗PD-1阻害剤の抗腫瘍活性を高める作用を有している。ペムブロリズマブとレンバチニブを併用投与することで、免疫機構を介した相乗効果が期待され、日本と米国の2ヵ国で、第Ib相試験が行われた。切除不能肝細胞がんに対する初回薬物療法100例を解析対象として、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの有効性、安全性が評価された。主な有害事象は、高血圧、下痢、疲労、食欲減退、甲状腺機能低下症であり、治療と関連したGrade3、Grade4とGrade5の有害事象はそれぞれ63％、1％と3％に認められた。Grade5の有害事象は急性呼吸不全/急性呼吸窮迫症候群1例、肝機能異常1例と小腸穿孔1例だった。レンバチニブ、ペムブロリズマブ、両剤の中止に至った有害事象はそれぞれ14％、10％、6％に認められたが、本併用療法の忍容性は良好と判断された。確定まで確認したConfirmed ORR（95％CI）は、独立画像判定委員会でのmodified RECISTによる評価で46％（36.0～56.3）、独立画像判定委員会でのRECIST ver1.1に基づく評価で36％（26.6～46.2）であった。また、modified RECISTによる完全奏効が11例（11％）に認められ、modified RECISTによる奏効が得られるまでの期間（中央値）は1.9ヵ月と早期から効果が得られることも特徴であった。modified RECISTとRECIST ver1.1によるPFS（中央値）（95％CI）はそれぞれ、9.3ヵ月（5.6～9.7）、8.6ヵ月（7.1～9.7）であり、OS（中央値）（95％CI）は22.0ヵ月（20.4～推定不能）であった。このように、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法は臨床的にも意義のある奏効、長期間持続する奏効、非常に良好なPFSとOSが報告された。コメントこの併用療法は、Confirmed ORRで46％の奏効が得られ、奏効までの期間も1.9ヵ月ときわめて短く、しかも完全奏効例も11％に認めており、腫瘍に対する直接的な効果がかなり期待できるレジメンである。IMbrave150試験において、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法がソラフェニブに比較して、きわめて良好な抗腫瘍効果を示したが、それに匹敵するまたは上回るほどの直接的な抗腫瘍効果が示されている。しかし、有害事象はアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法と比べてやや高率であることには注意が必要である。現在、初回薬物療法の患者を対象として、レンバチニブ＋ペムブロリズマブとレンバチニブ＋プラセボを比較した第III相試験（LEAP-002: NCT03713593）が進行中であり、その結果が期待される。cTACE vs.DEB-TACEのランダム化比較試験 5）肝細胞がんに対する肝動脈化学塞栓療法（TACE）を区域または亜区域の腫瘍栄養血管にカテーテルを挿入して選択的に行う場合、エピルビシンによる薬剤溶出性ビーズを用いたTACE（DEB-TACE）と、エピルビシンとリピオドールを懸濁したTACE（cTACE）のどちらが良好な完全奏効割合が得られるかを検討したランダム化比較試験（PRESIDENT）が行われた。対象は、選択的TACEが予定された切除不能肝細胞がんで、Child-Pugh分類AまたはBの患者であり、選択的DEB-TACE群と選択的cTACE群に1：1の割合でランダム割付された。主要評価項目は、独立判定委員会により判定された治療3ヵ月後のmodified RECISTによる完全奏効割合、副次評価項目として、独立判定委員会により判定された治療1ヵ月後のmodified RECISTによる完全奏効割合と安全性であった。DEB-TACE群に99例、cTACE群に101例が組み入れられた。主要評価項目である治療3ヵ月後に独立判定委員会により判定されたmodified RECISTに基づく完全奏効割合は、DEB-TACE群27.6％、cTACE群75.2％であり、オッズ比8.44（95％CI：4.46～15.96）とcTACE群で有意に良好であった。治療1ヵ月後の完全奏効割合もDEB-TACE群35.7％、cTACE群84.2％、オッズ比7.30（95％CI：2.68～19.89）とcTACE群で有意に高かった。有害事象は、発熱、疲労、倦怠感、食欲不振、腹痛、低アルブミン血症、血中ビリルビン増加、血中AST増加、血中ALT増加などのいわゆる塞栓後症候群の割合はcTACE群で有意に高かった。完全奏効を狙って選択的にTACEを行う場合には、塞栓後症候群が忍容可能な患者においては、cTACEが選択されるべきと結論した。コメントこの試験では、DEB-TACEとcTACEはどちらを使用しても奏効割合や生存期間は変わりなく、有害事象がcTACEで高率であったというランダム化比較試験の結果が海外から報告されている。しかし、日本のInterventional radiologists（IVR）の先生方は、cTACEのほうが治療効果は高いと実感しており、それに答えるために行われた試験である。cTACEでは、リピオドールは類洞を通って、門脈域まで流れ込むことで、動脈、類洞や微小血管網そして門脈までリピオドールで塞いだ後に塞栓することで完全奏効が得られやすいが、その分、塞栓後症候群が出やすいといわれている。一方、DEB-TACEは栄養血管を動脈側からのみ塞栓することとなり、効果は減弱する可能性があるが、塞栓後症候群がマイルドになることが期待される。とくに日本では治療効果を期待して、選択的なTACEが行われることが多く、選択的TACEを施行する患者に対して、cTACEとDEB-TACEの完全奏効割合を比較したランダム化比較試験を計画した。実際、想定どおり、いや想定以上にcTACEの完全奏効割合が高かったが、塞栓後症候群も高率に認められた。したがって、日本のIVRの先生方の実感していることが、結果として示されたものであり、日本のIVRの先生方も安堵していることと思われる。Poster session初回薬物療法のNetwork meta-analysis 6）肝細胞がんの初回薬物療法として、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ、レンバチニブ、ソラフェニブが標準治療であり、ニボルマブはソラフェニブと比較した第III相試験で優越性を示すことができなかったものの、有望な薬剤である。アテゾリズマブ＋ベバシズマブ、レンバチニブとニボルマブは、ソラフェニブを対照薬として比較試験が行われており、直接比較はないが、Network meta-analysisの手法を用いて、これらの薬剤の比較を行った。OSに関して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブ、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとニボルマブを比較したところ、それぞれハザード比0.63 （95％CI：0.32～1.25）、0.68（95％CI：0.35～1.38）であり、90％以上の確率で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが優れていることが示された。PFSに関して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブ、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとニボルマブを比較したところ、それぞれハザード比0.91 （95％CI：0.23～3.65）、0.63（95％CI：0.16～2.59）であり、それぞれ61.5％、85.5％の確率で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが優れていることが示された。有害事象に関しては、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブはあまり変わりないことが示された。Network meta-analysisによって、アテゾリズマブ＋ベバシズマブは、レンバチニブやニボルマブ、ソラフェニブと比較して、OSとPFSの延長効果が示された。アテゾリズマブ＋ベバシズマブは切除不能肝細胞がんの患者に対する第1選択の治療として考えられるべきであると著者らは結論した。コメントアテゾリズマブ＋ベバシズマブとソラフェニブを比較した第III相試験（IMbrave150）、レンバチニブとソラフェニブを比較した第III相試験（REFLECT）、ニボルマブとソラフェニブと比較した第III相試験（CheckMate-459）のそれぞれのOSのハザード比からアテゾリズマブ＋ベバシズマブが最も優れた治療法であることは想定していたが、Network meta-analysisの手法を用いることによって、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが最も良好な治療効果が得られることが示された。この論文の結果は、臨床に応用しやすかったため、Posterではあるが引用した。まとめ今年のASCO2020では、肝細胞がんの重要演題が多かった。肝細胞がんでこの数年、免疫チェックポイント阻害剤、VEGR阻害剤やマルチキナーゼ阻害剤などさまざまな薬剤が標準治療として登場してきており、その勢いを反映したものであろう。また、1次治療でのDonafenibや2次治療でのApatinibなど、マルチキナーゼ阻害剤が第III相試験で主要評価項目を達成しており、新たな標準治療が加わっている。まだ中国1ヵ国からの発表であり、今後、他の地域での検証が必要であるが、期待される薬剤がさらに増えた。また、すでに中国だけで臨床試験が行える患者集積力も示されており、ある意味、中国は脅威である。とくに肝細胞がんはB型肝炎の患者が多い中国では相当数の患者がいるため、今後の肝細胞がんの開発においては重要な鍵を握る国であるかもしれない。現在、肝細胞がんの薬物療法の開発は、VEGF阻害剤＋免疫チェックポイント阻害剤や、免疫チェックポイント阻害剤同士の併用療法を中心に開発が進行中であるが、なかでもレンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法は、Confirmed ORRも50％近い結果が報告された。ソラフェニブの時代には、肝細胞がんは腫瘍縮小があまり得られないが、延命が期待できると言ってきたが、腫瘍縮小も十分に期待できるようになってきた。薬物療法の効果が高まると、薬物療法の良い適応であるBarcelona Clinic Liver Cancer group （BCLC）のAdvanced stageから、TACEの適応といわれるIntermediate stage、そして、切除可能なEarly stageの周術期治療として、薬物療法が入り込んでくることが予測されており、局所療法が主体であった肝細胞がんの治療が薬物療法を考慮した治療体系に変わりつつある。1）Feng Bi, Shukui Qin, Shanzhi Gu, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4506)2）Qiu Li, Shukui Qin, Shanzhi Gu, et al. Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4507)3）Robin Kate Kelley, Bruno Sangro, William Proctor Harris, Masafumi Ikeda, et al. Efficacy, tolerability, and biologic activity of a novel regimen of tremelimumab (T) in combination with デュルバルマブ (D) for patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4508)4）Andrew X. Zhu, Richard S. Finn, Masafumi Ikeda, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4519)5）Masafumi Ikeda, Yoshitaka Inaba, Toshihiro Tanaka, et al. A prospective randomized controlled trial of selective transarterial chemoembolization using drug-eluting beads loaded with epirubicin versus selective conventional transarterial chemoembolization using epirubicin-lipiodol for hepatocellular carcinoma: The JIVROSG-1302 PRESIDENT study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4518)6）Arndt Vogel, Lorenza Rimassa, Hui-Chuan Sun, et al. Clinical value of atezolizumab + bevacizumab for first-line unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A network meta-analysis. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4585)

レポーター紹介2020年のASCOは、2020年5月29日からWebで開催された。これは、COVID-19の影響で、Virtual meetingとなったためである。Virtual meetingとは、Oral presentation、Poster discussion、Poster presentationもすべてASCOのWeb site上にスライドがUploadされ、発表者が発表内容を録音しているものを聞くだけで、相互のDiscussionがあるわけではない。Oral presentationとPoster discussionにはDiscussantが付いていて、それぞれの演題にコメントをしているが、質疑応答があるわけでもなく、ちょっと物寂しい感じが否めなかった。私も気合を入れて、現地時間の朝8時（日本時間の5月30日の夜中12時）からの開催に胸を弾ませスタンバっていたが、その前からスライドは閲覧可能であり、先んじて見ることができた。むしろ夜中12時からはアクセスが集中し過ぎて、ASCOのサイトに入れない状況であり、なんだか肩透かしを食らった感じであった。今年のASCOのテーマは「Unite & Conquer: Accelerating progress together」で、「皆で団結して、がんを征服しよう：共に進歩を加速させよう」ということで、がん研究を一緒に分かち合い、国際的な共同研究を行い、がんの克服を目指して、協力していこうという、会長の意思がよくわかる学会である。そして、本学会の会長はHoward A. Burris III先生であり、膵がんを担当している先生なら知らない人はいないはず。そうです、1997年にゲムシタビンと5FUの比較試験の報告をした先生であり、とうとう会長にまで登り詰めたんだと、非常に感慨深いものがあった。さて、今年の胆膵領域では、Oral presentationで膵がんが2演題、Poster discussionで膵がんが2演題、胆道がんが1演題、胆膵がんその他が1演題、取り上げられていた。Poster発表では、膵がんが28演題、胆道がんは14演題、神経内分泌腫瘍は8演題などであった。やはり膵がんは全世界的にも患者は増加傾向であり、治療成績も十分ではないため、喫緊の課題である。このことを反映してか演題数も多かった。とくに、Trial in progressの発表は膵がんが14演題と圧倒的に多く、次いで胆道がんが5演題、神経内分泌腫瘍が1演題であった。やはり、今後の開発は膵がんが圧倒的に注目されていることを表す結果だと思われた。膵がんmFOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法による周術期化学療法の比較試験（SWOG S1505） 1）膵がんの周術期の治療は、日本ではPrep02/JSAP05試験により、ゲムシタビン（Gem）＋S-1併用療法による術前補助化学療法と、S-1による術後補助化学療法が標準治療となったが、世界的には術前化学療法は標準治療としては確立していない。しかし、術前補助化学療法は、早期から遠隔転移を抑制することができ、化学療法を効率よく行うことができ、切除を行ってもすぐに再発するような予後不良な患者を除外することができ、真に切除が必要な患者を選択できるため、臨床試験としてさまざまな取り組みが世界中で試みられている。本試験は、術前術後の補助化学療法として、modified FOLFIRINOX（mFFX）とGem＋ナブパクリタキセル（Gem＋nab-PTX）を比較したランダム化第II相試験（SWOG S1505）であった。主な適格規準は、膵がんに対する治療歴がない切除可能膵がん患者である。mFFX（フルオロウラシル 2,400mg/m2、オキサリプラチン 85mg/m2、イリノテカン 180mg/m2、2週ごと）とGem＋nab-PTX（Gem 1,000mg/m2、ナブパクリタキセル 125mg/m2、3投1休）に1対1の割合で割り付けられた。術前化学療法を12週行った後に画像評価し、切除可能と判断された場合は切除を行い、さらに術後に術前と同じレジメンの化学療法を12週間行った。主要評価項目は2年生存割合として、閾値を40％とし、検出力88％、片側αを0.05として、期待値58％を超えた治療を有望な治療と判断することとした。2015年10月から登録を開始し、2018年4月に147例の集積が完了し、最終的に102例の適格症例が登録された。mFFX群に55例、Gem＋nab-PTX群に47例が割り付けられた。2年生存割合はmFFX群が43.1％、Gem＋nab-PTX群が46.9％であり、両群とも閾値の40％を統計学的有意に超えることができなかった。全生存期間（中央値）は22.4ヵ月および23.6ヵ月であった。外科切除を行った患者のうち、R0切除割合は両群ともに85％であり、N0で切除できた症例はそれぞれ40％および45％であった。病理学的奏効割合はmFFX群が25％に対して、Gem＋nab-PTX群が42％と若干良好であり、その分、術後の無病生存期間もmFFX群10.9ヵ月に対して、Gem＋nab-PTX群14.2ヵ月と良好であった。有害事象は両群ともに同様であり、忍容可能と考えられた。コメント本試験の結果、両群ともに期待値に到達せず、“no winner（勝者はなし）”という結果になった。病理学的奏効割合はGem＋nab-PTX群が40％と、ｍFFXの25％よりも良好であった。術後補助療法では有意な結果を示せなかったGem＋nab-PTXであるが、術前補助療法としての有用性はまだ期待できる可能性が示された。本試験では、術前化学療法の有効性を示すことはできなかったが、現在、mFFXの術後治療6ヵ月と術前4ヵ月＋術後2ヵ月を比較したAlliance 021806試験が進行中であり、その結果が待たれるところである。切除境界可能膵がんに対するImmediate surgeryとゲムシタビン＋カペシタビン、ｍFFX、化学放射線療法の術前治療のランダム化第II相試験 2）切除境界可能膵がん（BR膵がん）に対するImmediate surgery（術前治療を行わない群）とゲムシタビン＋カペシタビン（Gem＋Cape）、ｍFFX、化学放射線療法の4群を比較し、どの術前治療が有効かを明らかにするランダム化第II相試験であった。主要評価項目は、R1＋R0切除割合と症例集積割合で、副次評価項目は、R0切除割合、有害事象と全生存期間であった。主要評価項目のR1＋R0切除割合は、Immediate surgery群で62％、術前治療群（Gem＋Cape、mFFX、化学放射線療法をあわせた群）で55％であり、有意差は認めなかった（p＝0.668）。また、R0切除割合もImmediate surgery群で15％、術前治療群で23％であり、有意差は認めなかった（p＝0.721）。症例集積割合は、1年当たり20.74例であり、症例集積にはかなりの時間を要することが示された。12ヵ月生存割合は、Immediate surgery群で42％、術前治療群で77％であり、有意に良好であった（ハザード比：0.28、95％信頼区間[CI]：0.14～0.57、p＜0.001）。また、術前治療別の12ヵ月生存割合は、Gem＋Capeが79％、ｍFFXが84％、化学放射線療法が64％であり、ｍFFXが最も良好であった。Immediate surgery群と術前治療群で、切除率に差は認めなかったが、12ヵ月生存割合は術前治療で有意に良好であり、なかでもｍFFXが最も良好な治療成績であった。BR膵がんに対しては、術前治療を行うことを考慮すべきであり、レジメンとしてはｍFFXが良好な可能性が示された。コメント著者らは術前治療推しの結語にしているが、実際には主要評価項目は達成しておらず、副次評価項目である生存期間が良好であったのが、術前治療であったため、BR膵がんに対しては術前治療を行うことを考慮すべきと結論付けている。少しずるい感じは否めないが、BR膵がんに対するUpfront surgeryと術前化学放射線療法を比較したランダム化比較試験の結果も術前治療群で有意に良好な結果が報告されているため、その結果に引っ張られる形での結語になっている。世の中の流れ的にも、BR膵がんは術前治療ありきだし、レジメンとしても最強なレジメンであるmFFXを考慮することは十分考えられうることであり、この結語に対する皆の受け入れは良いと思われる。ESPAC-4：術後補助化学療法Gem＋Cape vs.Gemの第III相試験の5年後の経過観察 3）術後補助化学療法の第III相試験（ESPAC-4）において、Gem＋Cape群は、Gem群と比べて有意に良好な生存期間が示され、標準的な術後補助化学療法として確立している。今回は、ESPAC-4試験の5年の長期経過観察後の結果の発表であった。Gem群366例、Gem＋Cape群364例が解析対象であり、生存期間（中央値）はGem群26.0ヵ月、Gem＋Cape群27.7ヵ月であり、有意差が得られたままであった（ハザード比：0.84、95％CI：0.70～0.99、p＝0.049）。多変量解析においても、切除断端陽性、術後CA19-9高値、術前CRP高値、低分化型、リンパ節転移陽性、最大腫瘍径と共に、有意な予後因子として、術後補助化学療法が選択された。術後補助化学療法のGem＋CapeはGemと比べて有意に生存期間の延長に寄与することが、長期経過観察の結果からも示された。コメント大規模な術後補助化学療法の5年の長期経過観察後の発表であるが、とくに驚くことのない試験結果であり、この演題がPoster discussionであることのほうがむしろ驚きである。今年はあまり採択すべき演題がなかったのかなと思ってしまった。膵がん切除後補助化学療法Gem＋nab-PTX vs.Gem aloneの第III相試験（APACT）の生存期間のUpdateと地域ごとの治療成績 4）ちょうど1年前のASCOで発表された、膵がん切除後の補助化学療法としてのGem＋nab-PTXとGem aloneを比較した第III相試験（APACT）の結果は、主要評価項目である中央判定による無病生存期間の延長は認めなかったため、標準的な術後補助化学療法としては位置付けられていない。しかし、副次評価項目である全生存期間の延長を認めており、担当医判断の無病生存期間においても有意な差が認められていたため、中央判定が良くなかったのではないかとまで言われている試験であった。この試験は、全世界179施設、21ヵ国で行われたGlobal試験であり、今回、このAPACT試験の生存期間のUpdateと地域ごとの治療成績の違いについて発表された。膵がん（T1-3、N0-1、M0）に対してR0またはR1切除を行い、術後に再発を認めず、CA19-9が100 U/mL未満に低下した患者をGem＋nab-PTX群432例とGem alone群434例にランダムに割り付けた。Updateされた全生存期間（中央値）は、Gem＋nab-PTX群41.8ヵ月とGem alone群37.7ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.687～0.973、ｐ＝0.232）と、主解析時点と同様の結果が得られた。欧州、北米、アジア、オーストラリアの4地域における患者背景、生存期間、有害事象の違いも報告された。患者背景では、オーストラリアの患者でPerformance statusが0の患者とR0切除割合がGem＋nab-PTX群で低率であったこと以外は両群で有意差は認めなかった。また、地域ごとの違いでは、アジアの患者で、R0切除、N0の患者が最も多く認められ、投与状況では累積投与量がアジアの患者でやや多かった。生存期間は、どの地域でもGem＋nab-PTX群で良好な傾向が認められており、地域によらず一定の効果が認められた。Gem＋nab-PTXの生存期間（中央値）は、欧州41.8ヵ月、北米38.5ヵ月、アジア46.8ヵ月、オーストラリア31.5ヵ月と患者背景を反映してか、アジアで良好であった。有害事象に関しては、これまでの報告と同様にGem＋nab-PTX群でGrade3以上の治療関連有害事象発現割合が高く、その内訳は好中球減少、貧血、白血球減少、末梢神経障害、疲労など、既知のものだった。また、地域ごとの違いはほぼ認められなかった。このように、4年の追跡調査結果は主解析と同様の結果であり、地域別の解析でも、全体での解析結果と同様の結果だった。コメント膵がん切除後の補助化学療法として、Gem＋nab-PTXとGemを比較した第III相試験（APACT）の生存期間のUpdateの結果と地域による治療成績の違いを検討した結果が報告された。くしくも、このAPACT試験の生存期間のハザード比は0.82であり、ESPAC-4試験でPositiveな結果となったGem＋Capeのハザード比0.84と同等からやや良好な結果が示されており、生存期間（中央値）もGem＋nab-PTXは41.8ヵ月、Gem＋Capeは27.7ヵ月であり、患者背景が違うため、単純に比較はできないが、APACT試験の結果が良好であった。あえてこのように並べて発表したのかはわからないが、Gem＋nab-PTXの術後補助化学療法の有効性を示唆する結果であった。また、地域による治療成績の違いの検討は、肝細胞がんでは地域による違いが問題になることもあるが、膵がん切除後の補助化学療法においては、地域による患者背景や治療成績に違いはほぼないことがわかり、今後、Global試験を行ううえで、非常に重要な結果が示されたと考えている。胆道がん進行胆道がんの初回治療例に対するGem＋Cisplatin＋Durvalumab＋Tremelimumab vs.Gem＋Cisplatin＋Durvalumabの第II相試験 5）切除不能または再発胆道がんの初回治療例に対して、Gem＋Cisplatin（GC）＋Durvalumab（D）＋Tremelimumab（T）のバイオマーカーコホート30例とGC＋Dコホート45例、GC＋D＋Tコホート46例の第II相試験の結果が韓国から報告された。奏効割合は、バイオマーカーコホート50.0％、GC＋Dコホート73.4％、GC＋D＋Tコホート73.3％と非常に良好であり、奏効までの期間（中央値）も2.3ヵ月と良好であった。無増悪生存期間（中央値）と生存期間（中央値）はそれぞれ、バイオマーカーコホート13.0ヵ月と15.0ヵ月、GC＋Dコホート11.0ヵ月と18.1ヵ月、GC＋D＋Tコホート11.9ヵ月と20.7ヵ月と、まだ打ち切り例が多いが、非常に良好な結果が報告された。バイオマーカーコホートで、1サイクル後のPD-L1の発現によって無増悪生存期間に違いが出る可能性が示唆された。全Gradeの有害事象は、悪心59.5％、好中球減少54.5％、掻痒55.4％に認めたが、忍容性は良好であったと解釈された。現在、GC＋D vs.GCの第III相試験（TOPAZ-1: NCT03875235）が進行中であることが報告された。コメント胆道がんにおける免疫チェックポイント阻害剤は期待されており、GC＋免疫チェックポイント阻害剤の併用療法の第III相試験がいくつか進行中である。今回、GCにDまたはD＋Tを併用することで非常に良好な治療成績が報告されているが、現在、進行中の第III相試験は、GC＋D vs.GC＋プラセボの第III相試験（TOPAZ-1）であり、Tの併用はない。今後、GC＋T＋Dのレジメンの開発がどうなるのかは、まったくわからない状況であった。胆道がんに対するその他の治療開発は、1次治療としてGC＋ペムブロリズマブvs.Gem＋プラセボの第III相試験（KEYNOTE-966）、GC＋Bintrafusp alfa（M7824）vs.GC＋プラセボの第II/III相試験（Trap0055）が進行中であり、2次治療以降では、ゲムシタビン、シスプラチンおよびS-1の前治療歴がある胆道がん患者を対象としたニボルマブの治験、職業関連胆道がん患者を対象としたニボルマブ単剤による医師主導治験などが進行中であり、やはり注目度は高い。胆膵がんその他ctDNAと組織でのクリニカルシーケンスの比較：SCRUM-Japan GI-Screen vs. GOZILA 6）SCRUM-Japanで行われてきた組織でのクリニカルシーケンス（GI-Screen）と血液でのctDNA（GOZILA）を比較した検討結果が、JCOG肝胆膵グループの若手のホープである国立がん研究センター中央病院の大場先生から報告された。SCRUM-Japanでは、消化器がんを中心にがん遺伝子のクリニカルシーケンスの研究として行ってきた。今回、組織でのクリニカルシーケンスであるGI-Screen研究に参加された2,952例と、リキッドバイオプシーであるctDNAによるがん遺伝子検査のGOZILA研究に参加された632例の患者背景、検査結果が判明するまでの時間、同定されたActionable遺伝子異常、臨床試験への参加割合と参加までの期間、臨床試験での奏効割合と無増悪生存期間を比較検討した。患者背景では、GOZILA研究に膵がんの患者が多く登録されており、膵がんは組織が採取しにくく、リキッドバイオプシーが好まれる傾向にあることが示された。検査結果が判明するまでの時間（中央値）は、GI-Screenでは37日、GOZILAでは12日と、GOZILAで有意に短かった（p1）Davendra Sohal, Mai T. Duong, Syed A. Ahmad, et al. SWOG S1505: Results of perioperative chemotherapy (peri-op CTx) with mfolfirinox versus gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nabP) for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4504)2）Paula Ghaneh, Daniel H. Palmer, Silvia Cicconi, et al. ESPAC-5F: Four-arm, prospective, multicenter, international randomized phase II trial of immediate surgery compared with neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine (GEMCAP) or FOLFIRINOX or chemoradiotherapy (CRT) in patients with borderline resectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4505)3）John P. Neoptolemos, Daniel H. Palmer, Paula Ghaneh, et al. ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) versus monotherapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma: Five year follow-up. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4516)4）Michele Reni, Hanno Riess, Eileen Mary O'Reilly, et al. Phase III APACT trial of adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine (nab-P + Gem) versus gemcitabine (Gem) alone for patients with resected pancreatic cancer (PC): Outcomes by geographic region. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4515)5）Do-Youn Oh, Kyung-Hun Lee, Dae-Won Lee, et al. Phase II study assessing tolerability, efficacy, and biomarkers for durvalumab (D) ± tremelimumab (T) and gemcitabine/cisplatin (GemCis) in chemo-naive advanced biliary tract cancer (aBTC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4520)6）Akihiro Ohba, Yoshiaki Nakamura, Hiroya Taniguchi, Masafumi Ikeda, et al. Utility of circulating tumor DNA (ctDNA) versus tumor tissue clinical sequencing for enrolling patients (pts) with advanced non-colorectal (non-CRC) gastrointestinal (GI) cancer to matched clinical trials: SCRUM-Japan GI-SCREEN and GOZILA combined analysis. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3516)

　全身療法未治療の切除不能肝細胞がん（HCC）に対する第III相IMbrave150試験において、アテゾリズマブとベバシズマブの併用はソラフェニブと比べ、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を統計学的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示した。主要解析時点（データカットオフ：2019年8月29日）の、ソラフェニブ群に対するアテゾリズマブ＋ベバシズマブ群のOSハザード比（HR）は0.58（95％CI：0.42～0.79、p＜0.001）PFS HRは0.59（95％CI：0.47～0.76、p＜0.0001）であった。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）では、IMbrave150試験において完全奏効（CR）となった患者のベースライン特性についての報告があった。　主な結果は以下のとおり。・mRECIST1.1による独立評価委員会（IRF）評価の奏効率（ORR）は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ群27％に対し、ソラフェニブ群12％（p＜0.0001）、IRF HCC mRECISTでは33％対13％（p＜0.0001）であった。・RECIST 1.1によるIRF評価のCR率は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ群では6％、ソラフェニブ群は0％であった。 ・奏効までの時間中央値は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ群で2.8ヵ月（1.2〜11.3）とソラフェニブで3.3ヵ月（1.2〜7.2）であった。 ・併用群のCR患者と全集団（ITT患者）のCR患者の特性は全体的には類似していたが、飲酒歴なし、大血管侵襲and/or肝外転移なし、局所治療歴ありでCR例が多かった。　アテゾリズマブ＋ベバシズマブによってCRとなった患者は、予後不良因子や病因にかかわらず確認された。

　切除不能肝細胞がん患者において、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法はソラフェニブと比較して、全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を延長した。米国・Geffen School of Medicine at UCLAのRichard S. Finn氏らが、国際共同非盲検第III相試験「IMbrave150試験」の結果を報告した。切除不能肝細胞がん患者を対象とした第Ib相試験で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法の抗腫瘍活性と安全性が示唆されていた。NEJM誌2020年5月14日号掲載の報告。アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用vs.ソラフェニブで有効性と安全性を検証　研究グループは、2018年3月15日～2019年1月30日の期間で、全身療法未治療の切除不能肝細胞がん患者をアテゾリズマブ＋ベバシズマブ群またはソラフェニブ群に2対1の割合で無作為に割り付け、それぞれ許容できない毒性の発現あるいは臨床的ベネフィットの消失まで投与を継続した。　主要評価項目は、intention-to-treat（ITT）集団における独立評価委員会判定によるOSおよびPFSで、RECIST 1.1を用いて評価した。　解析対象（ITT集団）は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ群336例、ソラフェニブ群165例であった。アテゾリズマブ＋ベバシズマブ群でOSとPFSが有意に延長　主要解析時点（クリニカルカットオフ日2019年8月29日）で、ソラフェニブ群に対するアテゾリズマブ＋ベバシズマブ群の死亡のハザード比（HR）は0.58（95％信頼区間[CI]：0.42～0.79、p＜0.001）であり、12ヵ月全生存率はアテゾリズマブ＋ベバシズマブ群67.2％（95％CI：61.3～73.1）、ソラフェニブ群54.6％（95％CI：45.2～64.0）であった。　PFS中央値は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ群6.8ヵ月（95％CI：5.7～8.3）、ソラフェニブ群4.3ヵ月（95％CI：4.0～5.6）であり、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ群で有意に延長した（HR：0.59、95％CI：0.47～0.76、p＜0.001）。　治験薬を1回以上投与された安全性解析対象集団において、Grade3/4の有害事象はアテゾリズマブ＋ベバシズマブ群（329例）で56.5％、ソラフェニブ群（156例）で55.1％に発現した。Grade3/4の高血圧症はアテゾリズマブ＋ベバシズマブ群で15.2％に確認されたが、その他のGrade3/4の有害事象の頻度は少なかった。　なお、著者は、本試験は非盲検試験であり、Child-Pugh分類Aの肝機能が保たれた患者を対象としていることなどを研究の限界として挙げている。

　米国食品医薬品局（FDA）は、3月10日、ソラフェニブ既治療の肝細胞がん患者に対するニボルマブとイピリムマブの併用療法を迅速承認した。　この併用療法の有効性は、ソラフェニブ治療で進行した、または不耐性の肝細胞がん患者を対象に実施された多施設コホート非盲検試験CheckMate-040のコホート4で調査された。合計49例の患者に、イピリムマブ3mg/kgとニボルマブ1mg/kgを3週間ごと4サイクル、その後ニボルマブ240mgを2週間ごと、疾患進行または忍容できない毒性が発現するまで投与した。　主要有効性評価項目は、盲検化独立中央委員会評価の全奏効率（ORR）と奏効期間（DoR）であった。ORRは33％（n＝16、CR4例、PR12例）であった。DoRは4.6〜30.5ヵ月以上で、奏効患者の31％は24ヵ月以上効果が持続した。　ニボルマブとイピリムマブの併用による一般的な副作用（20％以上）は、疲労、下痢、発疹、そう痒症、嘔吐、筋骨格痛、発熱、咳、食欲減退、嘔吐、腹痛、呼吸困難、上気道感染、関節痛、頭痛、甲状腺機能低下症、体重減少、めまいであった。