CRAFITYスコア2点（AFP≧100ng/mLかつCRP≧1mg/dL）の肝細胞がん（HCC）患者に対する1次治療として、レンバチニブによる治療は免疫療法と比較して無増悪生存期間（PFS）が有意に良好で、同スコアが肝細胞がん1次治療のレジメン選択におけるバイオマーカーとして有用である可能性が示唆された。京都大学の上野 真行氏が後ろ向きコホート研究の結果を第22回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2025）で発表した。　これまでに同氏らが実施した、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法不応の予測マーカーを評価した多機関共同後ろ向き研究結果1）において、CRAFITYスコアが最も予測に適した因子であることが明らかになっていた。・対象：2018年3月～2023年12月に、日本国内の11施設において進行HCCに対しレンバチニブまたは免疫療法を1次治療として開始した789例のうち、ベースラインのCRAFITYスコア2点の患者・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効割合（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・1次治療開始時にCRAFITYスコア2点を有していた患者は92例（11.7％）で、レンバチニブによる治療を受けた患者が50例、免疫療法を受けた患者が42例（アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法が40例、デュルバルマブ＋トレメリムマブ併用療法が2例）であった。・ベースラインの患者特性について、年齢中央値はレンバチニブ群73.5歳vs.免疫療法群74.5歳、男性が78％vs.81％、ECOG PS 0/1が94％vs.93％、ウイルス性肝炎（病因）が34％vs.38％、Child-Pugh分類Aが60％vs.69％、BCLC病期分類B/Cが96％vs.95％、ALBIスコアが－1.98 vs.－2.02で両群に統計学的な有意差は認められなかった。・PFS中央値はレンバチニブ群6.0ヵ月vs.免疫療法群2.3ヵ月であり、レンバチニブ群で有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.30～0.88、p＝0.014）。・OS中央値はレンバチニブ群9.8ヵ月vs.免疫療法群5.5ヵ月であり、レンバチニブ群で良好な傾向がみられたが、統計学的な有意差は認められなかった（HR：0.68、95％CI：0.42～1.11、p＝0.123）。・ORRはレンバチニブ群20.0％vs.免疫療法群11.9％（p＝0.398）で統計学的有意差は認められなかった一方、DCRは62.0％vs.28.6％とレンバチニブ群で有意に良好であった。・Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）はレンバチニブ群46.0％vs.免疫療法群23.8％で発生し、レンバチニブ群で有意に多く認められた（p＝0.031）。　上野氏は今後、より大きなコホートでバリデーション研究を行う予定として講演を締めくくった。

　代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）は世界的に増加傾向にあり、好ましくない肝臓や肝臓以外における転帰の主な原因となっている。米国のMASLD患者のデータを使用し、性別と肝臓および肝臓以外の転帰との関連性を調査した、米国・スタンフォード大学医療センターのTaotao Yan氏らによる研究がJAMA Network Open誌2024年12月4日号に掲載された。　研究者らは2007～22年のMerative MarketScanデータベースからMASLDの成人患者を特定し、傾向スコアマッチングを使用して男性/女性群のベースライン特性のバランスを取った。肝臓関連の転帰（肝硬変、肝代償不全、肝細胞がん［HCC］）と肝臓以外の転帰（心血管系疾患［CVD］、慢性腎臓病［CKD］、肝臓以外の性別に関係ないがん）の発生率を推定し、性別ごとに比較した。　主な結果は以下のとおり。・MASLD患者76万1,403例のうち、ベースライン特性がマッチした男女34万4,436組が分析に含まれた。平均年齢（52.7歳/53.0歳）のほか、糖尿病や高血圧などの既往症、服薬状況などは2群間でバランスが取れていた。・女性は男性と比較して、1,000人年当たりのあらゆる肝臓関連の転帰（12.72対11.53）および肝硬変（12.68対11.55）の発生率が有意に高かった。・一方、男性は肝代償不全（10.40対9.37、ハザード比[HR]：1.11、95％信頼区間[CI]：1.08～1.14）、HCC（1.88対0.73、HR：2.59、95％CI：2.39～2.80）、CVD（17.89対12.89、HR：1.40、95％CI：1.37～1.43）、CKD（16.61対14.42、HR：1.16、95％CI：1.13～1.18）、および性別に関係のないがん（6.68対5.06、HR：1.32、95％CI：1.27～1.37）の発生率が高かった。　著者らは「これは性別とMASLDの好ましくない臨床転帰との関連性を調べるために設計された最大のコホート研究だ。女性のほうが肝硬変の発症率とリスクが高いことがわかったが、これはMASLDが米国の女性における肝移植の主な適応であるという観察結果と一致している。既存の研究結果と同様に、本研究でも、男性のMASLD患者はHCCリスク増との有意な関連性がわかった。さらに、男性のMASLD患者は女性よりもCVDと性別に関係のないがんのリスクが高いことで、一般集団では男性が女性よりもCVDとがんリスクが高いという既存の知識を裏付けた。私たちの研究は、MASLD患者の肝臓および肝臓以外の臨床転帰のリスクに有意な性差があるという証拠を提供し、性別に基づいたMASLD予防、モニタリング、および治療管理戦略の方針を支援するものである」とまとめた。

　切除不能な転移のない肝細胞がん（HCC）患者において、肝動脈化学塞栓療法（TACE）とレンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法は、TACE単独療法と比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長した。全生存期間（OS）については、OS率の数値的な改善は示されたが、より長期の追跡調査が必要だとしている。近畿大学医学部の工藤 正俊氏らLEAP-012 investigatorsが、33の国または地域から137施設が参加した第III相無作為化二重盲検試験「LEAP-012試験」の初回中間解析の結果を報告した。TACEは切除不能な転移のないHCCの標準治療であるが、TACEとマルチキナーゼ阻害薬の併用を評価した以前の研究では、臨床結果に有意な改善は示されなかった。Lancet誌オンライン版2025年1月8日号掲載の報告。TACE＋レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法vs.TACE＋プラセボを比較　LEAP-012試験は、18歳以上、切除不能/転移のないHCCでTACEの適応となる腫瘍を有し、ECOG PSが0または1、Child-Pugh分類Aの患者を対象とした。　研究グループは適格患者を研究施設、α-フェトプロテイン値、ECOG PS、アルブミン-ビリルビン（ALBI）グレードおよび腫瘍量で層別化し、TACE＋レンバチニブ（体重60kg以上：12mg、体重60kg未満：8mg、1日1回経口投与）＋ペムブロリズマブ（400mgを6週ごとに静脈内投与、最長2年間）群、またはTACE＋プラセボ（経口および静脈内投与）群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（有意水準片側p＝0.025）、およびITT集団におけるOS（有意水準片側p＝0.0012）とした。安全性は、試験治療を少なくとも1回受けた全患者（as-treated集団）で評価した。PFS、併用群14.6ヵ月vs.プラセボ群10.0ヵ月　2020年5月22日～2023年1月11日の期間に、847例がスクリーニングされ、そのうち480例（57％）が無作為に割り付けられた（レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群237例、プラセボ群243例、ITT集団）。　年齢中央値は66歳（四分位範囲[IQR]：58～73）で、女性82例（17％）、男性398例（83％）、白人98例（20％）、アジア人347例（72％）、黒人/アフリカ系米国人4例（1％）、アメリカインディアン/アラスカ先住民5例（1％）であった。　データカットオフ時点（2024年1月30日、追跡期間中央値25.6ヵ月［IQR：19.5～32.4］）において、PFS中央値はレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群14.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.6～16.7、イベント数132件［死亡20件、増悪112件］）、プラセボ群10.0ヵ月（8.1～12.2、154件［8件、146件］）、ハザード比（HR）は0.66（95％CI：0.51～0.84、片側p＝0.0002）であった。　データカットオフ時点で、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群の237例中69例（29％）、プラセボ群の243例中82例（34％）が死亡しており、24ヵ月OS率はレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群75％（95％CI：68～80）、プラセボ群69％（62～74）であった（HR：0.80、95％CI：0.57～1.11、片側p＝0.087）。　Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群で169/237例（71％）、プラセボ群で76/241例（32％）に発現し、主な事象は高血圧（それぞれ57例［24％］、18例［7％］）および血小板数減少（27例［11％］、15例［6％］）であった。TRAEによる死亡は、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群で4例（2％）（肝不全、消化管出血、筋炎、免疫性肝炎が各1例）、プラセボ群で1例（＜1％）（脳幹出血）が報告された。

　肝動脈化学塞栓療法（TACE）対象の切除不能な肝細胞がん（HCC）患者において、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブの併用療法が新たな標準治療となりうることが、スペイン・Clinica Universidad de Navarra and CIBEREHDのBruno Sangro氏らEMERALD-1 Investigatorsによる国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「EMERALD-1試験」の結果で示された。TACEは20年以上前に標準治療として確立されたが、TACEに関するガイドラインの記載は世界各地域で異なり、病期や腫瘍の大きさ、肝機能、合併症などが異なる多様な患者がTACEを受けている。無増悪生存期間（PFS）中央値は依然として約7ヵ月であり、研究グループは、ベバシズマブ併用の有無を問わずデュルバルマブの併用によりPFSを改善可能か評価した。著者は「最終的な全生存期間（OS）の解析および患者報告のアウトカムなども含むさらなる解析は、塞栓術が可能なHCCにおける、デュルバルマブ＋ベバシズマブ＋TACEの潜在的な臨床ベネフィットを、さらに特徴付けるのに役立つだろう」とまとめている。Lancet誌オンライン版2025年1月8日号掲載の報告。日本を含む18ヵ国157施設で試験、TACE単独療法と比較評価　EMERALD-1試験は、18歳以上のTACE対象の切除不能なHCCで、登録時ECOG PSが0または1、modified RECISTに基づく測定可能な肝内病変を少なくとも1つ有する患者を、日本を含む18ヵ国157施設（研究センター、総合および専門病院を含む）で登録して行われた。　適格患者を、TACEの手法、登録地域、門脈浸潤で層別化し、対話型音声応答またはweb応答システムを用いて、（1）TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群（4週ごとにデュルバルマブ1,500mg静脈内投与、その後3週ごとにデュルバルマブ1,120mg＋ベバシズマブ15mg/kgの静脈内投与）、（2）TACE＋デュルバルマブ併用療法群（ベバシズマブに代えてプラセボを投与）、（3）TACE単独療法群（デュルバルマブとベバシズマブに代えてそれぞれプラセボを投与）に1対1対1の割合で無作為に割り付けた。被験者、治験担当医師、アウトカム評価者はデータ解析まで治療割り付けを盲検化された。　主要評価項目は、ITT集団（治療に割り付けられた全被験者）におけるTACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群とTACE単独療法群を比較評価したPFS（RECIST ver1.1に基づく盲検下独立中央判定［BICR］による）であった。副次評価項目は、TACE＋デュルバルマブ併用療法群とTACE単独療法群を比較評価したPFS（RECIST ver1.1に基づくBICRによる）およびOS、患者報告アウトカムの悪化などであった。　なお、被験者は、OSに関して引き続きフォローアップを受けており、OSと患者報告アウトカムについては後日公表される予定となっている。また安全性の評価は、治療に割り付けられ、試験治療（すなわちデュルバルマブ、ベバシズマブ、あるいはプラセボのいずれか）を受けた被験者を対象に解析された。TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群のPFSが改善　2018年11月30日～2021年7月19日に、887例がスクリーニングを受け、616例（ITT集団）がTACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群（204例）、TACE＋デュルバルマブ併用療法群（207例）、TACE単独療法群（205例）に無作為に割り付けられた。年齢中央値は65.0歳（四分位範囲：59.0～72.0）、135/616例（22％）が女性、481/616例（78％）が男性。アジア人375例（61％）、白人176例（29％）、アメリカインディアン/アラスカ先住民22例（4％）、黒人/アフリカ系米国人9例（1％）、ハワイ先住民/他の太平洋諸島住民1例（＜1％）、その他の人種33例（5％）であった。　データカットオフ時点（2023年9月11日、PFSに関する追跡期間中央値27.9ヵ月［95％信頼区間[CI]：27.4～30.4］）のPFSは、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群15.0ヵ月（95％CI：11.1～18.9）、TACE＋デュルバルマブ併用療法群10.0ヵ月（9.0～12.7）、TACE単独療法群8.2ヵ月（6.9～11.1）であった。　TACE単独療法群と比較したPFSのハザード比は、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群0.77（95％CI：0.61～0.98、両側のp＝0.032）、TACE＋デュルバルマブ併用療法群0.94（0.75～1.19、両側のp＝0.64）であった。　最も多くみられた最大Grade3～4の有害事象は、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群では高血圧（9/154例［6％］）、TACE＋デュルバルマブ併用療法群では貧血（10/232例［4％］）、TACE単独療法群は塞栓後症候群（8/200例［4％］）であった。死亡に至った治療関連有害事象は、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群では報告されなかったが、TACE＋デュルバルマブ併用療法群では3/232例（1％）（動脈出血、肝損傷、多臓器不全症候群の各1例）、TACE単独療法群では3/200例（2％）（食道静脈瘤出血、上部消化管出血、皮膚筋炎の各1例）の報告があった。

　切除不能肝細胞がんにおいて、Intermediate Stage（中間期）における標準療法は塞栓療法（主にTACE療法）である。しかし、一部でTACE療法が適さない患者が存在し、その場合は全身療法が推奨となる。一方、既報のIMbrave150試験において、当時の標準化学療法のソラフェニブに対し、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが有意に予後を改善したことが報告されている。こうした背景から、切除不能な肝細胞がん患者におけるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法のTACE療法に対する代替可能性を検討するREPLACEMENT試験が計画された。欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2024）において公立松任石川中央病院の山下 竜也氏が全生存期間（OS）を含む本試験の最終解析結果を発表した。・試験デザイン：多施設単群第II相試験・対象：切除不能肝細胞がん（Intermediate Stage、腫瘍個数＋最大腫瘍径［cm］＞7［移植不適］、TACE治療歴なし、Child-Pugh A）・試験群：アテゾリズマブ1,200mg＋ベバシズマブ15mg/kg、3週ごと点滴静注・評価項目：［主要評価項目］mRECISTに基づく無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］RECIST v1.1に基づくPFS、奏効率（ORR）、奏効期間（DFS）、OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・2020年12月～2021年9月、74例が登録された。年齢中央値は74歳（SD 41～89）。65例（88％）が男性、CP-A5が49例（66.2％）、腫瘍個数＋最大腫瘍径（cm）＞11が25例（33.8％）だった。2024年3月31日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値は33.6ヵ月であった。・主要評価項目であるmRECISTに基づくPFSは9.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.1～10.2）であった。6ヵ月PFS率は66.8％（95％CI：54.7～76.4）であり、主要評価項目を達成した。・OS中央値は33.8ヵ月（95％CI：22.6～未到達）であった。・ORRは40.5％（95％CI：29.3～52.6）であった。・74例中65例（87.8%）がPFSイベントを経験し、61例（82.4%）が次治療を受けた。・Gradeを問わない治療関連有害事象は93.2％に発現した。Grade3/4の事象は33.8％に発生した。Grade3以上で多かったものは高血圧（18.9％）と蛋白尿（10.8％）であった。　山下氏らは「アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法は、Intermediate Stageの切除不能肝細胞がんでTACE不適例に対して臨床的に有意義な有効性を示した。安全性および忍容性は、既知のプロファイルと一致していた。本研究の結果により、同レジメンはTACE不適患者の代替治療となる可能性があると考えられる」とまとめた。

　切除不能肝細胞がん（HCC）に対する1次治療として、抗PD-L1抗体デュルバルマブと抗CTLA-4抗体トレメリムマブを併用するSTRIDEレジメンは、ソラフェニブ単剤療法と比較して全生存期間（OS）を有意に改善したことが、国際共同無作為化非盲検第III相HIMALAYA試験で示されている。今回、5年時OSおよびベースラインの肝機能による影響を評価した同試験の探索的解析結果を、近畿大学の工藤 正俊氏が欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2024）で報告した。・対象：局所療法の適応とならず、全身療法歴のない切除不能HCC患者（Child-Pugh分類A、Barcelona Clinic Liver Cancer［BCLC］病期分類B/C、ECOG PS 0/1）・試験群1：トレメリムマブ300mg 単回＋デュルバルマブ1,500mg 4週ごと（STRIDE群、393例）・試験群2：デュルバルマブ1,500mg 4週ごと（デュルバルマブ群、389例）・対照群：ソラフェニブ400mg×2/日（ソラフェニブ群、389例）・評価項目：［主要評価項目］OS（STRIDE群vs.ソラフェニブ群）［副次評価項目］OS（デュルバルマブ群vs.ソラフェニブ群、非劣性）、36ヵ月OS率、無増悪生存期間（PFS）、全奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性・5年時アップデート解析のデータカットオフ：2024年3月1日　主な結果は以下のとおり。・5年OS率はSTRIDE群19.6％ vs.ソラフェニブ群9.4％（OS率比：2.09）で、両群のOS率比は時間の経過とともに増加した（4年時のOS率比：1.67、3年時：1.54、2年時：1.24）。・ベースライン時点でalbumin-bilirubin（ALBI）グレード1の患者はSTRIDE群217例vs.ソラフェニブ群203例、グレード2/3の患者は175例vs.186例で、ALBIグレードによる両サブグループの人口統計学的特性および疾患特性は、治療群間で同様であった。・ALBIグレード1の患者におけるOS中央値はSTRIDE群23.43ヵ月vs.ソラフェニブ群19.02ヵ月（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.63～0.99）、5年OS率は24.3％ vs.13.6％であった。ALBIグレード2/3の患者におけるOS中央値は11.30ヵ月vs.9.72ヵ月（HR：0.79、95％CI：0.63～1.00）、5年OS率は13.7％ vs.4.7％であった。・48ヵ月以上の長期生存を達成した患者は、STRIDE群において人種、病因、全身状態、BCLC病期分類などによらずすべてのサブグループで確認された。・48ヵ月以上の長期生存を達成した患者の割合は、ALBIグレード1ではSTRIDE群26.3％ vs.ソラフェニブ群17.7％、ALBIグレード2/3では14.9％ vs.4.8％であった。・5年時点における治療関連の重篤な有害事象（SAE）の発生率は、安全性解析集団全体でSTRIDE群17.5％ vs.ソラフェニブ群9.9％、ALBIグレード1の患者で20.4％ vs.8.1％、ALBIグレード2/3の患者で14.0％ vs.11.9％であり、主要解析のデータカットオフ時点と比較して大きな変化はみられなかった。　工藤氏は、STRIDEレジメンはベースライン時点の肝機能によらず、5年時点でソラフェニブに対するOSベネフィットを維持し、長期の追跡による追加の安全性上の懸念は認められなかったと結論付けている。

　切除不能肝細胞がん（HCC）に対する1次治療として、抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法は、レンバチニブまたはソラフェニブ単剤療法と比較して全生存期間（OS）を有意に改善したことが、国際共同無作為化非盲検第III相CheckMate-9DW試験の結果示されている。今回、同試験のアジア人サブグループ解析結果を、香港・Queen Mary HospitalのThomas Yau氏が欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2024）で報告した。　全体集団において、追跡期間中央値35.2ヵ月におけるOS中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ群23.7ヵ月vs.対照群20.6ヵ月で、ニボルマブ＋イピリムマブ群における統計学的に有意な改善が認められた（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.65～0.96、p＝0.018）。・対象：全身治療歴のない切除不能HCC患者（RECIST v1.1に基づく測定可能病変1つ以上、Child-Pughスコア5または6、ECOG PS 0または1、Vp4の高度な門脈侵襲なし）　・試験群（ニボルマブ＋イピリムマブ群）：ニボルマブ（1mg/kg）＋イピリムマブ（3mg/kg）3週間隔で4サイクル→ニボルマブ（480mg）4週間隔　133例・対照群（治験責任医師による選択）：レンバチニブ（8mg）1日1回またはソラフェニブ（400mg）1日2回　147例・評価項目：［主要評価項目］OS［副次評価項目］RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）による奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）［その他の重要な探索的評価項目］RECIST v1.1に基づくBICRによる無増悪生存期間（PFS）、安全性・層別化因子：病因（HBV vs.HCV vs.非感染）、肉眼的血管浸潤（MVI）/肝外転移（EHS）の有無、α-フェトプロテイン（AFP、＜400ng/mL vs.≧400ng/mL）　主な結果は以下のとおり。・対照群では94％がレンバチニブによる治療を受けていた。・ベースライン時点の患者背景は、年齢中央値がニボルマブ＋イピリムマブ群64（範囲：37～85）歳vs.対照群66（32～89）歳、男性が79％ vs.84％を占め、日本人は19％ vs.21％含まれていた。HBVに起因する肝がんが62％ vs.59％、HCVに起因する肝がんが18％ vs.21％、AFP≧400ng/mLが38％ vs.36％、局所治療歴ありが57％ vs.60％であった。・追跡期間中央値35.7ヵ月におけるOS中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ群34.0ヵ月vs.対照群22.5ヵ月で、全体集団と同様にニボルマブ＋イピリムマブ群における臨床的に意味のある改善が認められた（HR：0.75、95％CI：0.54～1.03）。・OSベネフィットはすべてのサブグループでおおむね一貫していた。・ORRはニボルマブ＋イピリムマブ群37％（完全奏効［CR］：10％、部分奏効［PR］：27％） vs.対照群14％（CR：＜1％、PR：13％）であった。・病因別のORRは、HBVに起因する肝がんでニボルマブ＋イピリムマブ群28％ vs.対照群16％、HCVに起因する肝がんで63％ vs.16％、非感染者で38％ vs.3％であった。・PFS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群9.8ヵ月vs.対照群9.0ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.52～0.99）で、18ヵ月PFS率は44％ vs.20％、24ヵ月PFS率は40％ vs.11％であった。・何らかの後治療を受けていたのはニボルマブ＋イピリムマブ群56％（74例） vs.対照群63％（93例）で、全身療法として多かったのはニボルマブ＋イピリムマブ群ではレンバチニブ（36例）、対照群ではアテゾリズマブ＋ベバシズマブ（41例）であった。・治療期間中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群4.6ヵ月vs.対照群7.3ヵ月であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ＋イピリムマブ群43％ vs.対照群45％で発現し、ニボルマブ＋イピリムマブ群ではALT上昇（6％）、AST上昇（5％）、リパーゼ増加（5％）、対照群では高血圧（16％）、蛋白尿（10％）が多く認められた。・TRAEによる死亡はニボルマブ＋イピリムマブ群で2例（自己免疫性肝炎、肝不全が1例ずつ）、対照群で1例（肝腎症候群）確認された。・何らかの免疫介在性有害事象がニボルマブ＋イピリムマブ群の55％で発現し、甲状腺機能低下症（20％）、皮疹（17％）、肝炎（16％）が多く認められた。治療中止に至った免疫介在性有害事象は10％であった。　Yau氏はこれらの結果について、アジアにおける切除不能肝細胞がん患者に対するファーストラインの新たな標準治療として、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が有望であることを裏付けるものとコメントしている。

　肝細胞がん患者において、肝移植（LT）前の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の使用は転帰を悪化させないという研究結果が、「Journal of Hepatology」7月10日に掲載された。　中東肝疾患センター（イラン）のMohammad Saeid Rezaee-Zavareh氏らは、ICIの使用がLT後の転帰に及ぼす影響について、個々の患者データを用いたメタ解析で検討した。解析には、適格患者91人のデータが含まれた。　その結果、追跡期間中央値690.0日の間に、同種移植片拒絶反応が24例、肝細胞がん再発が9例、死亡が9例認められた。年齢（10年当たりの調整ハザード比〔aHR〕0.72）およびICIウォッシュアウト期間（1週間当たりのaHR 0.92）において、移植片拒絶反応との関連が認められた。同種移植片拒絶反応の確率が20％以下の患者における、ウォッシュアウト期間の中央値は94日であった。全生存は、同種移植片拒絶反応の有無による違いは認められなかった。肝細胞がんの再発患者は未再発患者よりもICIサイクルの中央値が少なかった（4.0対8.0）。ICI後にミラノ基準を満たした患者の割合は、再発患者の方が未再発患者よりも低かった（16.7％対65.3％）。　上席著者である米シダーズ・サイナイ医療センターのJu Dong Yang氏は、「免疫療法の最終投与から肝移植まで90日間の間隔があれば、臓器拒絶反応のリスクは免疫療法を受けなかった場合と変わらない」と述べている。　なお複数人の著者がバイオ医薬品企業、医療機器企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　切除不能肝細胞がん（HCC）では、肝動脈化学塞栓療法（TACE）が標準療法の1つだが、これにレンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法の上乗せが、TACE単独療法と比較して、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したという。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）Presidential Symposiumにおいてスペイン・バルセロナ病院のJosep Llovet氏がLEAP-012試験の初回解析結果を発表した。・試験デザイン：第III相多施設共同ランダム化二重盲検試験・対象：根治的治療不適のHCC患者、PS 0～1・試験群（併用群）：レンバチニブ（体重により8または12mgを1日1回経口投与）＋ペムブロリズマブ（400mgを6週間隔で静脈内投与、最長2年）＋TACE・対照群（プラセボ群）：プラセボを経口＋静脈内投与＋TACETACEは全身療法開始後2～4週間に行い、1つの腫瘍につき最大2回、計4回、1ヵ月に1回までとした。・評価項目：［主要評価項目］PFS、全生存期間（OS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・480例が併用群（n＝237）またはプラセボ群（n＝243）にランダムに割り付けられ、両群ともTACEを受けた。・初回解析までの追跡期間中央値は25.6ヵ月（SD 12.6～43.5）であり、計286件のイベントが発生した。・PFS中央値は併用群14.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.6～16.7）対プラセボ群10.0ヵ月（95％CI：8.1～12.2）であり、併用群はプラセボ群と比較してPFSが有意に改善した（ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.51～0.84、p＝0.0002）。・OSは未達だったものの、併用群が優位な傾向を示した（HR：0.80、95％CI：0.57～1.11、p＝0.0867）。・ORRは併用群46.8％に対し、プラセボ群33.3％だった。・Grade3～5の治療関連有害事象（TRAE）は、併用群の71.3％に発生したのに対し、プラセボ群では31.1％であった。TRAEにより併用群8.4％（20例）とプラセボ群1.2％（3例）の患者で薬剤投与が中止された。　Llovet氏は「LEAP-012は主要評価項目を達成した。レンバチニブ＋ペムブロリズマブ＋TACEは、PFSの統計的に有意で臨床的に意義のある改善を示し、OSについても早期に改善傾向を示した。有害事象も既知の安全性プロファイルと一致しており、この治療戦略は新たなオプションになる可能性がある。OSは今後の解析で再評価される予定だ」とまとめた。　CareNet.comにESMO2024消化器がん領域の速報を寄せた静岡県立静岡がんセンターの大場 彬博氏は「今年1月に行われたASCO-GIでは、HCCのデュルバルマブ＋ベバシズマブ＋TACEの、TACE単独に対する有用性を示したEMERALD-1試験の報告があった。TACEへの免疫療法の上乗せ効果は再現性がありそうだ。今後はどのレジメンがより有用かを探求することが主要な話題となってくるだろう」とした。

　アストラゼネカは、肝細胞がん（HCC）患者を対象に、治療実態と生活への影響を調査し、2024年7月にその結果を発表した。調査は全国47都道府県に住む173例のHCC患者を対象とし、2024年4月22日～5月7日に実施された。アンケートの概要　全国47都道府県に住むHCCと診断されたことのある患者173例（B型またはC型肝炎の罹患歴あり：76例、なし：91例、不明：6例。男性89%、平均年齢66歳）。2010年以前にはB型C型肝炎罹患歴「あり」の患者の割合が74％であったのに対し、2011～20年には約半数となり、2021年以降は26％にまで減った。初回治療の選択とその結果・過去10年以内に診断を受けた患者が80％を占めており、初回治療として最も多く選ばれたのは肝切除（開腹手術または腹腔鏡手術）で54％の患者が選択した。B型またはC型肝炎の罹患歴がない患者は、ある患者に比べて初回治療に薬物治療を選ぶ割合が高かった（24％対3％）。・初回治療から2次治療までの期間は、肝切除を受けた患者は平均32.8ヵ月だったのに対し、薬物治療を選択した患者は11ヵ月と短かった。就労への影響と治療の負担・診断時に就労していた患者は6割で、うち半数が「仕事への影響があった」と回答した。「仕事への影響があった」と回答した人のうち44％が休職、11％が退職を経験していた。とくに薬物治療を受けた患者では7割が「日常生活に治療の影響があった」と回答した。・治療に伴う入院率は初回治療～4次治療を通じて75％以上となり、治療が患者の社会生活や経済活動に大きな支障となっていることが確認された。・治療開始後の体調変化としては「疲れやすい、体がだるい」が34％と最多で、次いで「食欲の増加・低下」が20％、「発熱」が16％だった。医療従事者とのコミュニケーション・86％の患者が治療開始前に副作用や体調の変化について医師から説明を受けていたが、その頻度としては45％が「治療開始前に説明を受けたが、その後は受けていない」と回答しており、フォローアップ不足の可能性が伺われる結果となった。・3割の患者が治療期間中に体調の変化や症状を経験しているが、うち6割が次の診察日までその症状を医療従事者に伝えていなかった。その理由としては「我慢できる範囲だと思った」「急いで報告すべきとは思わなかった」が上位に挙がった。　本調査を監修した国立がん研究センター中央病院の奥坂 拓志氏は「肝がんはかつてはB型・C型肝炎を原因とするウイルス性が大半だったが、現在では非ウイルス性が増加している。非ウイルス性では生活習慣、とくに脂肪肝（アルコール性肝疾患やNAFLD）が大きなリスク因子となる。ALT値が30を超えたら受診を呼びかける日本肝臓学会の『奈良宣言』の徹底による肝がんの早期発見が重要だ」とした。

症例肝細胞がん患者に対する治療法（肝切除 or シスプラチンの肝動注化学療法［ Transhepatic Arterial Infusion：TAI］）の選択について、“どこまで説明をすべきか”という「説明義務違反」が争われた東京地裁平成26年11月27日判決（診療時は平成18年）を紹介する。争点は多岐にわたるが、治療法の選択肢の説明の点に絞ることとする。＜登場人物＞患者77歳・女性平成7年以降、肥満症、高血圧症で継続的に被告病院を受診し、血液検査を実施していた。原告患者の子被告大学附属病院、担当医（消化器内科医）事案の概要は以下の通りである。平成18年6月被告病院での血液検査で、γ-GTP高値を指摘された。受診時、左季肋部痛と心窩部圧痛の訴えあり。7月被告病院にて腹部エコー検査と腹部造影CT検査を受け、肝左葉S3に径約14×7cmの巨大腫瘍を認め、肝細胞がんの疑いとなった。8月8日被告病院におけるカンファレンスにて、シスプラチンのTAIが最適と判断され、治療法につき患者と家族に説明がなされた。8月9日消化器内科にてシスプラチンのTAI施行。治療時の腫瘍径は17cmであった。8月15日腹部造影CT検査にて、腫瘍径の増大（20×11cm）がみられた。8月18日消化器内科から消化器外科へ院内紹介され、肝切除術を行う方針となった。9月4日肝切除術施行。11月22日腹部造影CT検査にて、残肝に門脈腫瘍栓を伴う多発再発巣がみられた。以降、他院にて放射線療法や肝動脈化学塞栓術（TACE）を受けるも、平成19年4月27日に死亡した。実際の裁判結果裁判所は、治療の選択肢の説明義務違反につき、シスプラチンのTAIは確立した治療法ではなく、臨床的にも本件のような巨大な肝細胞がんに対する奏効率は低いこと、直ちに肝切除を実施する治療方針も十分に採り得たことなどを指摘した。そして裁判所は、医師らは「治療方針を説明した際、直ちに肝切除するという治療方針も採り得ることを説明すべき義務を負っていた…（中略）シスプラチンのTAIを施行するとその作用によって肝切除を行うまでに4～6週間の間隔を空けなければならないことについても説明すべき義務を負っていた」として、この点を説明していなかったことに対して、説明義務違反（慰謝料200万円）を認めた。なお、“直ちに肝切除をしなかったことが注意義務違反に当たるか”については、裁判所は、「腫瘍径の大きさなどからすれば、平成18年7月31日の時点で肝内転移や門脈侵襲を起こしていた可能性が相当高く…（中略）同日の時点で直ちに肝切除を行うという方針を採っても、その後早期に再発することが予想され、肝切除による予後の改善はほとんど期待し難いものと判断される状況にあった」と指摘し、「早期に肝切除をすること自体にどれほどの意義があったかについては疑問を持たざるを得ない」として注意義務違反はないと判断した。注意ポイント解説本件は、肝切除やシスプラチンのTAIといった複数の治療選択肢があった。当時、一般的に肝切除が行われていた一方で、シスプラチンのTAIは有効性を示すエビデンスが乏しく、診療ガイドラインや学会編集の診療マニュアルでも積極的に推奨されているものではなかった。このような中、直ちに肝切除するという治療法の選択肢が説明されておらず、また、シスプラチンのTAIを施行すると肝切除を行うまでに4～6週間の間隔を空ける必要がある、という医師の提示した治療法に付随する制約の説明もされていなかった。このため、これらの説明がなされていた場合には、患者が肝切除を選択することも合理的と考えられたことから、治療法の選択に関する患者の自己決定権を奪ったと判断された。治療法の有効性や安全性は時代と共に評価が変化しうるが、選択可能な治療法が複数存在する場合（とくに、一般的に行われている治療法と異なる治療法を勧める場合や、ガイドラインなどにおける治療法判断のアルゴリズムの当てはめに疑義が生じうる場合）においては、患者が、医師が最適と判断した治療法とは別の治療法を希望する可能性があることから、別の治療法についても患者に提示し、それぞれの治療法のメリットとデメリットなどを説明することが必要である。医療者の視点医師は最新の治療法に関する知識を常時アップデートする必要があります。また、限られた勤務時間の中で十分な説明を行うことは難儀です。しかし、複数の治療選択肢がある以上、医師は各治療法の特徴を熟知した上で、推奨する治療法以外についても患者に説明をしなければならないことを再認識しましょう。昨今では、医療者でなくても各種ガイドラインに容易にアクセス可能となりました。医師が推奨した治療方針とガイドラインとの間で齟齬がある場合、トラブルに繋がる可能性がある点にも留意しましょう。Take home message複数の治療選択肢が存在する症例では、各治療法のメリットやデメリットを患者に提示する必要がある。キーワード説明義務違反とは…患者の自己決定権の尊重の見地から、医師は、患者に対し、“治療方法などについて患者が自己決定するための情報（患者の状態、考え得る治療の選択肢とそのメリット・デメリット等）を説明する義務”を負う。医師がこの説明義務を怠った場合には、患者の自己決定権を侵害したものとして、これにより生じた損害を賠償する責任を負うこととなる。なお、医師の説明義務違反が問われる多くは上記のような“治療法の選択に関する説明”であるが、このほかにも“療養方法の指導としての説明”や“治療等が終了した場合の説明”の適否が争われることもあるので、この点も注意を要する。

画像を拡大するTake home messageウイルスと関連するがんを理解しよう。HBVとHPVはワクチンにより予防可能である。がんの原因にはさまざまな因子があることが知られていますが、その中でも近年とくに注目を浴びているのが、感染症によるがんです。人間に感染症を引き起こす病原微生物は、一般的には大きく細菌・ウイルス・真菌・寄生虫と分類されますが、その中でもとくにウイルスはがんと関連するものが多く報告されています。具体的には以下の8つです。EBウイルス（EBV）・バーキットリンパ腫 ・ホジキンリンパ腫 ・鼻咽頭がん　などB型肝炎ウイルス（HBV）・肝細胞がんC型肝炎ウイルス（HCV）・肝細胞がん ・非ホジキンリンパ腫HIV・カポジ肉腫 ・非ホジキンリンパ腫 ・子宮頸がん ・非AIDS関連がんヒトヘルペス8型ウイルス（HHV-8）・カポジ肉腫 ・原発性胸水性リンパ腫 ・多中心性キャッスルマン病ヒトパピローマウイルス（HPV）・肛門・子宮頸・陰茎・咽頭・膣がんHTLV-1・成人T細胞性白血病/リンパ腫メッケル細胞ポリオーマウイルス（MCPyV）・メッケル細胞がんこれらのうち、HBVとHPVに関してはワクチンが普及しており、予防可能であるといわれています。がん全体の約12～20％がウイルスと関連すると推定されており、実に大きな割合を占めています。このことを念頭に置き、必要な患者へのスクリーニングや早期発見に役立てましょう。1）Jennifer Brubaker. “The 7 Viruses That Cause Human Cancers”. American Society for Microbiology. 2019-01-25., (参照2024-05-01)

　脂肪性肝疾患の1つであるMASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）は、進行すると肝硬変や肝細胞がん、その他の合併症のリスクが高まるとされている。しかし、本邦においてMASLDに対する治療薬として承認されている薬剤はなく、治療法の開発が望まれている。アスピリンは前臨床研究や観察研究において、MASLDから肝線維化や肝細胞がんへの進展を抑制する可能性が示されており、MASLDの治療薬候補の1つと考えられている。そこで、米国・マサチューセッツ総合病院のTracey G. Simon氏らの研究グループは、海外第II相プラセボ対照無作為化比較試験を実施し、肝硬変を伴わないMASLDに対する低用量アスピリンの治療効果を検討した。その結果、低用量アスピリンは肝脂肪量を減少させることが示された。本研究結果は、JAMA誌2024年3月19日号にPreliminary Communicationとして掲載された。　本研究は、肝硬変のないMASLD患者80例を対象とした。対象患者を低用量アスピリン群（1日1回81mg）とプラセボ群に無作為に1対1の割合で割り付け、6ヵ月投与した。主要評価項目は、投与6ヵ月時点におけるMagnetic Resonance Spectroscopy（MRS）に基づく肝脂肪量の変化であった。主要な副次評価項目は、投与6ヵ月時点におけるMRSに基づく肝脂肪率の変化、MRSに基づく肝脂肪量30％以上減少の達成率、Magnetic Resonance Imaging-Proton Density Fat Fraction（MRI-PDFF）に基づく肝脂肪量の変化および肝脂肪率の変化であった。　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目の投与6ヵ月時点におけるMRSに基づく肝脂肪量の変化は、プラセボ群が3.6％であったのに対し、低用量アスピリン群は－6.6％であり、低用量アスピリン群が有意に減少した（群間差：－10.2％、95％信頼区間[CI]：－27.7～－2.6、p＝0.009）。・投与6ヵ月時点における肝脂肪率の変化は、プラセボ群が30.0％ポイントであったのに対し、低用量アスピリン群は－8.8％ポイントであり、低用量アスピリン群が有意に減少した（群間差：－38.8％ポイント、95％CI：－66.7～－10.8、p＝0.007）。・MRSに基づく肝脂肪量30％以上減少の達成率は、低用量アスピリン群がプラセボ群と比較して有意に高かった（42.5％ vs.12.5％、p＝0.006）。・MRI-PDFFに基づく肝脂肪量・肝脂肪率の変化も、低用量アスピリン群がプラセボ群と比較して有意に優れた（それぞれp＝0.004、p＝0.003）。

　根治目的の外科的切除または焼灼療法後に再発リスクが依然として高い肝細胞がん患者への術後補助療法として、アテゾリズマブ＋ベバシズマブの併用療法はアクティブサーベイランス（経過観察）と比較して無再発生存期間（RFS）を改善したことが、中国・南京中医薬大学のShukui Qin氏ら「IMbrave050試験」研究グループにより報告された。これまで再発リスクの高い肝細胞がん患者への術後補助療法は確立されていなかった。Lancet誌オンライン版2023年10月20日号掲載の報告。経過観察群と比較、被験者の82％がアジア人、B型肝炎が68％　IMbrave050試験は第III相国際非盲検無作為化試験で、世界保健機関（WHO）が定める4地域（欧州、アメリカ大陸、東南アジア、西太平洋地域）の26ヵ国における134の病院および医療センターから、外科的切除や焼灼療法を受けた高リスクの肝細胞がん成人患者を集めて行われた。　患者は双方向音声ウェブ応答システム（置換ブロック法、ブロックサイズ4）により、無作為に1対1の割合で、アテゾリズマブ1,200mg＋ベバシズマブ15mg/kgを3週ごと17サイクル（12ヵ月間）静脈内投与する群（アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群）または経過観察を受ける群に割り付けられた。　主要評価項目は、独立レビュー施設の評価によるITT集団のRFSであった。　2019年12月31日～2021年11月25日に無作為化を受けた患者668例がITT集団に包含された（アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群334例、経過観察群334例）。ベースライン特性の両群間のバランスは概して良好で、ITT集団は主に男性（555/668例［83％］）で占められ、年齢中央値は59歳（四分位範囲[IQR]：51～68）、ほとんどがアジア人（545/668例［82％］）であり、77％（515/668例）が中国本土、香港、日本、韓国、台湾からの参加であった。　両群とも肝細胞がんの主な原因はB型肝炎（416/668例［68％］）で、バルセロナ臨床肝がんStageAが84％（564/668例）を占めた。外科的切除を受けた患者が88％（585/668例）であり、これらの患者における腫瘍サイズ中央値（診断時の最大腫瘍の最長腫瘍径に基づく）は5.5cm（IQR：3.5～8.5）で、90％（526/585例）に孤立性腫瘍が認められ、61％（354/585例）で微小血管浸潤が報告された。焼灼療法を受けた患者の腫瘍サイズ中央値は2.5cm（IQR：2.3～3.0）であった。併用群でRFSが有意に延長　事前規定の中間解析（2022年10月）時点で、追跡期間中央値は17.4ヵ月（IQR：13.9～22.1）であった。　術後補助療法としてのアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群のRFS（中央値評価不能［NE］、95％信頼区間[CI]：22.1～NE）は、経過観察群のRFS（中央値NE、95％CI：21.4～NE）と比べて有意に延長した（ハザード比[HR]：0.72、補正後95％CI：0.53～0.98、p＝0.012）。　Grade3/4の有害事象の発現は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群で136/332例（41％）、経過観察群で44/330例（13％）が報告された。Grade5の有害事象の発現は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群で6例（2％、治療関連事象は2例）、経過観察群で1例（＜1％）であった。　アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群で、アテゾリズマブとベバシズマブ両方の投与中止に至ったあらゆるGradeの有害事象の発現は29例（9％）であった。　研究グループは、「われわれの知る限りIMbrave050試験は、肝細胞がんへの補助療法として肯定的な結果を報告した初の第III相試験である」と述べたうえで、「しかしながら、ベネフィット・リスクプロファイルを完全に評価するためには、RFSおよび全生存期間（OS）の両方について長期のフォローアップを行う必要がある」としている。

　切除不能な肝細胞がんの1次治療において、抗PD-1抗体camrelizumabとVEGFR-2を標的とするチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）rivoceranibの併用療法は、標準治療であるソラフェニブと比較して、無増悪生存期間（PFS）が有意に長く、全生存期間（OS）も延長しており、安全性は管理可能で新たな安全性シグナルは確認されなかったことが、中国・Nanjing Medical UniversityのShukui Qin氏らが実施した「CARES-310試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年7月24日号に掲載された。13の国と地域の無作為化試験、8割以上がアジア人　CARES-310試験は、13の国と地域の95施設で実施された非盲検無作為化第III相試験であり、2019年6月28日～2021年3月24日に参加者の無作為化が行われた（中国・Jiangsu Hengrui Pharmaceuticalsと米国・Elevar Therapeuticsの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上の肝細胞がん患者で、バルセロナ臨床肝がん（Barcelona Clinic Liver Cancer：BCLC）病期分類のBまたはCであり、手術または局所領域療法後に病勢が進行し、全身療法による治療歴がなく、肝機能の障害度がChild-Pugh分類A、全身状態が良好（ECOG PS 0/1）な患者であった。　被験者を、camrelizumab（200mg、静注、2週ごと）＋rivoceranib（250mg、経口、1日1回）、またはソラフェニブ（400mg、経口、1日2回）の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、PFS（RECIST 1.1に基づき盲検下に独立審査委員会が評価）とOSの2つであり、後者は中間解析の結果を報告した。　543例を登録し、camrelizumab＋rivoceranib併用群に272例（年齢中央値58歳［四分位範囲[IQR]：48～66］、男性83％、アジア人83％）、ソラフェニブ群に271例（56歳［47～64］、85％、83％）を割り付けた。全体の75％がB型肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんであり、74％が脈管浸潤または肝外転移、あるいはこれら双方を有していた。客観的奏効率も良好　追跡期間中央値7.8ヵ月（IQR：4.1～10.6）の時点におけるPFS中央値は、ソラフェニブ群が3.7ヵ月（IQR：2.8～3.7）であったのに対し、併用群は5.6ヵ月（5.5～6.3）と有意に改善した（ハザード比[HR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.41～0.65、片側検定のp＜0.0001）。　また、追跡期間中央値14.5ヵ月（IQR：9.1～18.7）の時点（2022年2月8日のOSに関する中間解析）でのOS中央値は、ソラフェニブ群の15.2ヵ月（IQR：13.0～18.5）に対し、併用群は22.1ヵ月（19.1～27.2）であり、有意に長かった（HR：0.62、95％CI：0.49～0.80、片側検定のp＜0.0001）。　客観的奏効率（最良総合効果としての完全奏効または部分奏効の割合）は、併用群が25％（69/272例）、ソラフェニブ群は6％（16/271例）であり、併用群で有意に優れた（群間差：19％、95％CI：14～25、片側検定のp＜0.0001）。　最も頻度の高いGrade3/4の治療関連有害事象は、高血圧（併用群38％［102/272例］vs.ソラフェニブ群15％［40/269例］）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（12％［33例］vs.15％［41例］）、AST値上昇（17％［45例］vs.5％［14例］）であった。　重篤な治療関連有害事象は、併用群24％（66例）、ソラフェニブ群6％（16例）で報告された。治療関連死が各群で1例ずつ認められた（併用群：多臓器不全症候群、ソラフェニブ群：呼吸不全と循環虚脱）。　著者は、「camrelizumab＋rivoceranib併用療法は良好なベネフィット-リスクプロファイルを示したことから、切除不能肝細胞がんに対する新たな1次治療の選択肢となると考えられる。免疫併用レジメンに経口投与の抗血管新生TKIを組み込むことで、臨床医がより柔軟に治療法を選択できるようになる可能性がある」としている。

　スタチン服用が肝疾患を予防する可能性が示唆されている。今回、ドイツ・University Hospital RWTH AachenのMara Sophie Vell氏らは、肝疾患・肝細胞がん発症の減少、および肝臓関連死亡の減少と関連するかどうかを3つのコホートで検討した。その結果、スタチン服用者は非服用者に比べ、肝疾患発症リスクが15％低く、肝細胞がん発症リスクについては最大74％低かった。また、このスタチンのベネフィットは、とくに男性、糖尿病患者、肝疾患の遺伝的リスクがある人で得られる可能性が高いことが示唆された。JAMA Network Open誌2023年6月26日号に掲載。　本コホート研究には、UK Biobank（2006～10年のベースラインから2021年5月の追跡終了まで登録、37～73歳）、TriNetX（2011～20年のベースラインから2022年9月の追跡終了まで登録、18～90歳）、およびPenn Medicine Biobank（2013年から2020年12月の追跡終了まで登録、18～102歳）のデータを使用した。年齢、性別、BMI、民族、糖尿病（インスリンもしくはビグアナイドの使用の有無）、高血圧、虚血性心疾患、脂質異常症、アスピリン服用、処方薬剤数により、傾向スコアマッチングを用いて登録者をマッチングした。主要アウトカムは肝疾患および肝細胞がんの発症と肝臓関連死亡とした。　主な結果は以下のとおり。・マッチングされた178万5,491例を評価した。追跡期間中に肝臓関連死亡581例、肝細胞がん発症472例、肝疾患発症9万8,497例が登録された。平均年齢は55〜61歳で、男性の割合がやや高かった（最大56％）。・肝疾患の診断を受けたことがないUK Biobankの登録患者（20万5,057例）において、スタチン服用者（5万6,109例）は肝疾患発症リスクが15％低かった（ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.78～0.92、p＜0.001）。また、スタチン服用者は肝臓関連死亡リスクが28％低く（HR：0.72、95％CI：0.59～0.88、p＝0.001）、肝細胞がん発症リスクが42％低かった（HR：0.58、95％CI：0.35～0.96、p＝0.04）。・TriNetX（156万8,794例）では、スタチン服用者の肝細胞がん発症リスクが74％低かった（HR：0.26、95％CI：0.22～0.31、p＝0.003）。・スタチンの肝保護作用は時間と用量に依存し、Penn Medicine Biobank（1万1,640例）では、スタチン服用1年後に肝疾患発症リスクが有意に低下した（HR：0.76、95％CI：0.59～0.98、p＝0.03）。・男性、糖尿病患者、ベースライン時にFibrosis-4 indexが高かった患者で、とくにスタチンが有用だった。また、PNPLA3 rs738409リスク対立遺伝子のヘテロ接合体保因者においてスタチンが有用で、肝細胞がん発症リスクは69％低かった（UK Biobank、HR：0.31、95％CI：0.11～0.85、p＝0.02）。　今回の3つのコホート研究の結果、スタチンと肝疾患予防に有意な関連が示され、とくに男性、糖尿病患者、肝疾患の遺伝的リスクのある人で有用だった。著者らは「特定のリスクカテゴリーに該当する人はスタチンで大きなベネフィットを得る可能性が高いので、スタチンの適応があるかどうかを判断するために十分に評価を受ける必要がある」としている。

　切除不能肝細胞がん（uHCC）に対する1次治療として抗PD-L1抗体デュルバルマブと抗CTLA-4抗体トレメリムマブの併用は、免疫介在性有害事象（imAE）発生の有無にかかわらず、全生存期間（OS）の延長を示していた。第III相のHIMALAYA試験の探索的解析の結果として、香港humanity and health clinical trial centerのGeorge Lau氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）にて発表した。　HIMALAYA試験はuHCCを対象とした国際多施設共同オープンラベル第III相試験である。デュルバルマブとトレメリムマブを併用するSTRIDEレジメンはソラフェニブに比べて有意なOS改善を、デュルバルマブ単剤はソラフェニブに対して非劣性を示していた。・対象：局所療法の適応とならない未治療のuHCC・試験群1：トレメリムマブ300mg 単回＋デュルバルマブ1,500mg 4週ごと（STRIDE群、388例）・試験群2：デュルバルマブ1,500mg 4週ごと（Dur群、389例）・対照群：ソラフェニブ400mg×2/日（Sora群、389例）・評価項目：［主要評価項目］OS（STRIDE群対Sora群）［副次評価項目］OS（Dur群対Sora群、非劣性）、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DOR）、全奏効率（ORR）、安全性など　今回は、HIMALAYA試験の探索的解析から、imAEとOSの関連について、STRIDE群とDur群で検討されている。　主な結果は以下のとおり。・STRIDE群およびDur群のimAEの多くは低Gradeであり、ほとんどが治療開始から3ヵ月以内に発現していた。・STRIDE群でのimAE発現は139例（35.8％）、非発現は249例（64.2％）、Dur群のimAE発現は64例（16.5％）、非発現は324例（83.5％）であった。・STEIDE群のimAE発現グループにおけるOS中央値は23.2ヵ月、非発現グループでは14.1ヵ月であり、ハザード比（HR）は0.727（95％信頼区間[CI]：0.557～0.948）であった。・STRIDE群におけるimAE発現および非発現グループの6ヵ月OS率は、それぞれ36.2％と27.7％であった。・Dur群でのimAE発現グループにおけるOS中央値は17.8ヵ月、非発現グループでは16.5ヵ月であり、HRは1.136（95％CI：0.820〜1.574）であった。　Lau氏は「imAEの発現はSTRIDEレジメンによるOSの延長を妨げず、また、STRIDEレジメンでは、imAE発現の有無にかかわらず長期生存が観察された」と述べた。

　肝細胞がん（HCC）に対するアテゾリズマブとベバシズマブの併用術後補助療法を評価するIMbrave050試験の探索的研究から、同レジメンは健康関連QOLや機能スコアに悪影響を及ぼさないことが示された。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、近畿大学の工藤 正俊氏が発表したもの。　追跡期間17.4ヵ月において、IMbrave050試験の主要評価項目である無再発生存期間（RFS）は、対照群と比較してアテゾリズマブ・ベバシズマブ併用群で有意に改善しており（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93、p＝0.012）、また、同併用療法の安全性についても既知の報告との一致していた。今回の発表は、患者報告アウトカム（PRO）に基づく追加解析である。・対象：切除または焼灼療法後の再発高リスクHCC患者（668例）・試験群：術後補助療法としてアテゾリズマブとベバシズマブを3週ごと12ヵ月または17サイクル投与（併用群、334例）・対照群：経過観察（観察群、334例）・評価項目：［主要評価項目］独立評価機関（IRF）評価のRFS［事前に設定された探索的PRO評価項目］全般的健康感（GHS）/QOL、身体・役割・感情・社会機能のベースラインからの変化（評価にはIL42-EORTC QLQ-C30が用いられた）　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、併用群、観察群とも93％超の患者において、IL42-EORTC QLQ-C30の実施が継続されていた。・ベースラインにおけるGHS/QOL、身体機能、役割機能、感情機能、社会機能の平均スコアは両群でほぼ等しく、いずれも一般集団に比べて高いスコアを示していた。・治療期間中17サイクルを通じ、併用群のGHS/QOL、身体機能、役割機能、感情機能、社会機能は維持され、どの時点においても臨床的に意味のある悪化は認められなかった。・ベースライン時から17サイクル目までの変化は両群とも同等であった。　発表者の工藤氏は、「アテゾリズマブとベバシズマブの併用は、再発高リスクHCCの術後補助療法の実臨床を変える治療選択肢となる可能性がある」と述べた。

　2023年4月4日（木）にアストラゼネカ主催のプレスセミナーが開催され、肝細胞がん治療における免疫チェックポイント阻害薬のさらなる可能性について、千葉大学大学院医学研究院消化器内科学 教授の加藤 直也氏が語った。加藤氏は、「肝細胞がんは肝予備能を維持し、悪化させないことが大切。デュルバルマブ（製品名：イミフィンジ）と2023年3月に薬価基準収載されたトレメリムマブ（製品名：イジュド）を併用するSTRIDEレジメンは肝臓に負担をかけにくく、理にかなっているのではないか」と述べた。外科的な治療が不可能なケースの多い肝細胞がんだが、薬物治療の新たな局面を迎え、長期生存率の向上が期待できそうだ。予後に大きく影響するのは“肝予備能”　肝細胞がんでは簡単に手術のできないケースが多く、手術ができる人はたった2割である。ただし、他がん腫と異なり、切除不能例であってもさまざまな治療選択肢がある。全生存期間延長を目標に据え、最適な治療選択を行うことが肝要である。　ただし、多くの選択肢を残すには肝予備能の維持が重要であり、予後に大きく影響する。加藤氏は、「肝予備能さえ保てれば、次の薬を試すことができる。複数の薬を使えるほうが予後は良くなる」と強調した。炎症なしタイプの肝細胞がんはプライミングの強化が必要　腫瘍細胞はCTLA-4、PD-1などが関与して誘導される免疫寛容により、免疫系からの攻撃を逃れている。免疫チェックポイント阻害薬は、この機能を阻害することで免疫系を活性化し腫瘍細胞を攻撃する薬だが、炎症の少ないがんには効きにくいと言われている。炎症が少なくてもキラーT細胞がある程度存在すればまだ有効であるが、そうでない場合は効果が薄い。炎症なしタイプが3分の2を占める肝細胞がんにおいて、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を高めるには、プライミングの強化がまず必要である。デュルバルマブ、トレメリムマブは免疫だけで肝がんと戦える　デュルバルマブとトレメリムマブの併用療法であるSTRIDEレジメンは、VEGF/VEGFR阻害なしの初めてのレジメンである。　プライミングフェーズとして、トレメリムマブがCTLA-4を介した免疫抑制経路を阻害し、T細胞の活性化を促す。そして、エフェクターフェーズで、デュルバルマブがPD-L1を介した免疫抑制経路を阻害し、T細胞によるアポトーシスを促す。両剤の併用によって、免疫反応の複数の段階で抗腫瘍活性をもたらすT細胞の活性化と機能増強が行われることで、抗腫瘍免疫を増強する。HIMALAYA試験の概要と結果　では、臨床試験の結果はどうだったのだろうか。本セミナーでは第III相ランダム化比較試験のHIMALAYA試験の結果が紹介された。　本試験ではトレメリムマブの初回1回投与、デュルバルマブ4週間隔で投与するSTRIDE群とソラフェニブ投与群、デュルバブマブ投与群で､ 全生存期間（OS）などを比較した。　OS中央値はSTRIDE群で16.43ヵ月［95％信頼区間[CI]：14.16～19.58］、ソラフェニブ群で13.77ヵ月［95％CI：12.25～16.13］であり、STRIDE群でOSの有意な延長がみられた。　STRIDE群の主な有害事象は下痢、そう痒症、発疹など。また、免疫関連有害事象の発現率はSTIRIDE群で35.8％、Grade3以上の有害事象発生率は12.6％であった。　切除不能肝細胞がんでは、OSの延長を目標に、最適な治療選択を行うことが最も重要である。今回、トレメリムマブとデュルバルマブの併用療法が1次治療の選択肢に新たに追加された。加藤氏は、「炎症なしタイプが半数以上を占める肝細胞がんでは、まずプライミング強化が必要となる。この点において、STRIDEレジメンは理にかなったものであり、1次治療の新しい選択肢となる」と語った。