今年も、4大医学誌の論文を日本語で紹介する『ジャーナル四天王』をはじめ、1,000本以上の論文をニュース形式で紹介してきました。その中で、会員の先生方の関心の高かった論文は何だったのでしょう？　ここでは、アクセス数の多いものから100本を紹介します。 1位 日本男性の勃起硬度はアレと関連していた (2014/11/13) 2位 日本人若年性認知症で最も多い原因疾患は：筑波大学 (2014/1/7) 3位 子供はよく遊ばせておいたほうがよい (2014/3/28) 4位 思春期の精神障害、多くは20代前半で消失／Lancet (2014/1/27) 5位 なぜコーヒーでがんリスクが低下？ (2014/7/31) 6位 メロンでかゆくなる主要アレルゲンを確認 (2014/4/15) 7位 新たな輸液プロトコル、造影剤誘発急性腎障害の予防に有効／Lancet (2014/6/9) 8位 体幹を鍛える腹部ブレーシング、腰痛に効果 (2014/5/7) 9位 コーヒーを多く飲む人は顔のシミが少ない (2014/8/7) 10位 スタチンと糖尿病リスク増大の関連判明／Lancet (2014/10/9) 11位 スルピリドをいま一度評価する (2014/5/16) 12位 米国の高血圧ガイドライン（JNC8）のインパクト／JAMA (2014/4/16) 13位 インフルエンザワクチン接種、無針注射器の時代に？／Lancet (2014/6/16) 14位 新規経口抗凝固薬4種vs.ワルファリン－心房細動患者のメタ解析－／Lancet (2013/12/25) 15位 アルコール依存症、薬物治療の減酒効果は？／JAMA (2014/5/29) 16位 SGLT２阻害薬「トホグリフロジン」の日本人への効果 (2014/2/28) 17位 大人のリンゴ病 4つの主要パターン (2014/7/29) 18位 脳動脈瘤、コイルvs. クリッピング、10年転帰／Lancet (2014/11/12) 19位 ACE阻害薬を超える心不全治療薬／NEJM (2014/9/8) 20位 アルツハイマーに有用な生薬はコレ (2014/11/14) 21位 塩分摂取と死亡リスクの関係はJカーブ／NEJM (2014/8/25) 22位 スタチン投与対象者はガイドラインごとに大きく異なる／JAMA (2014/4/14) 23位 食後血糖によい食事パターンは？（低脂肪vs低炭水化物vs地中海式） (2014/3/27) 24位 成人ADHDをどう見極める (2014/5/21) 25位 各種ダイエット法の減量効果／JAMA (2014/9/16) 26位 牛乳1日3杯以上で全死亡リスクが2倍／BMJ (2014/11/13) 27位 腰痛持ち女性、望ましい性交体位は？ (2014/11/21) 28位 ロマンチックな恋愛は幸せか (2014/3/26) 29位 無糖コーヒーがうつ病リスク低下に寄与 (2014/5/8) 30位 下肢静脈瘤、ベストな治療法は？／NEJM (2014/10/10) 31位 せん妄管理における各抗精神病薬の違いは (2014/9/18) 32位 降圧薬投与量の自己調整の有用性／JAMA (2014/9/11) 33位 深部静脈血栓症の除外診断で注意すべきこと／BMJ (2014/3/20) 34位 StageII/III大腸がんでのD3郭清切除術「腹腔鏡下」vs「開腹」：ランダム化比較試験での短期成績（JCOG 0404） (2014/2/26) 35位 たった1つの質問で慢性腰痛患者のうつを評価できる (2014/2/21) 36位 スタチン時代にHDL上昇薬は必要か／BMJ (2014/8/7) 37位 就寝時、部屋は暗くしたほうがよいのか：奈良医大 (2014/8/29) 38位 認知症のBPSD改善に耳ツボ指圧が効果的 (2014/10/28) 39位 統合失調症患者の突然死、その主な原因は (2014/4/18) 40位 うつ病と殺虫剤、その関連が明らかに (2014/7/9) 41位 帯状疱疹のリスク増大要因が判明、若年ほど要注意／BMJ (2014/5/26) 42位 慢性のかゆみ、治療改善に有用な因子とは？ (2014/7/1) 43位 女性の顔の肝斑、なぜ起きる？ (2014/5/8) 44位 DES1年後のDAPT：継続か?中断か?／Lancet (2014/7/30) 45位 駆出率が保持された心不全での抗アルドステロン薬の効果は？／NEJM (2014/4/23) 46位 レビー小体型認知症、パーキンソン診断に有用な方法は (2014/10/30) 47位 アトピー性皮膚炎患者が避けるべきスキンケア用品 (2014/2/6) 48位 タバコの煙を吸い込む喫煙者の肺がんリスクは3.3倍：わが国の大規模症例対照研究 (2014/6/18) 49位 世界中で急拡大 「デング熱」の最新知見 (2014/10/17) 50位 円形脱毛症とビタミンDに深い関連あり (2014/4/10) 51位 不眠の薬物療法を減らすには (2014/7/23) 52位 オメプラゾールのメラニン阻害効果を確認 (2014/11/6) 53位 タバコ規制から50年で平均寿命が20年延長／JAMA (2014/1/16) 54位 ICUでの栄養療法、静脈と経腸は同等／NEJM (2014/10/15) 55位 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット (2014/3/17) 56位 COPDにマクロライド系抗菌薬の長期療法は有効か (2014/1/13) 57位 座りきりの生活は心にどのような影響を及ぼすか (2014/5/12) 58位 PSA検診は有用か：13年後の比較／Lancet (2014/8/22) 59位 気道感染症への抗菌薬治療　待機的処方 vs 即時処方／BMJ (2014/3/17) 60位 血圧と12の心血管疾患の関連が明らかに～最新の研究より／Lancet (2014/6/19) 61位 マンモグラフィ検診は乳がん死を抑制しない／BMJ (2014/2/21) 62位 機能性便秘へのプロバイオティクスの効果 (2014/8/14) 63位 超高齢の大腸がん患者に手術は有用か：国内での検討 (2014/2/14) 64位 糖尿病予防には歩くよりヨガ (2014/8/4) 65位 乳がん術後リンパ節転移への放射線療法、効果が明確に／Lancet (2014/3/31) 66位 75歳以上でのマンモグラフィ検診は有効か (2014/8/11) 67位 大腸がん術後の定期検査、全死亡率を減少させず／JAMA (2014/1/23) 68位 「歩行とバランスの乱れ」はアルツハイマーのサインかも (2014/5/13) 69位 食事由来の脂肪酸の摂取状況、国によって大きなばらつき／BMJ (2014/4/28) 70位 心房細動合併の心不全、β遮断薬で予後改善せず／Lancet (2014/9/19) 71位 薬剤溶出ステントの直接比較、1年と5年では異なる結果に／Lancet (2014/3/24) 72位 ピロリ除菌、糖尿病だと失敗リスク2倍超 (2014/8/21) 73位 認知症にスタチンは有用か (2014/7/25) 74位 RA系阻害薬服用高齢者、ST合剤併用で突然死リスク1.38倍/BMJ (2014/11/20) 75位 腰痛へのアセトアミノフェンの効果に疑問／Lancet (2014/8/6) 76位 食べる速さはメタボと関連～日本の横断的研究 (2014/9/12) 77位 うつになったら、休むべきか働き続けるべきか (2014/9/16) 78位 英プライマリケアの抗菌治療失敗が増加／BMJ (2014/10/1) 79位 総胆管結石疑い 術前精査は必要?／JAMA (2014/7/21) 80位 歩くスピードが遅くなると認知症のサイン (2014/10/8) 81位 前立腺がん、全摘vs.放射線療法／BMJ (2014/3/10) 82位 緑茶が認知機能低下リスクを減少～日本の前向き研究 (2014/6/3) 83位 高力価スタチンが糖尿病発症リスクを増大させる／BMJ (2014/6/16) 84位 乳がんの病理学的完全奏効は代替エンドポイントとして不適／Lancet (2014/2/27) 85位 Na摂取増による血圧上昇、高血圧・高齢者で大／NEJM (2014/8/28) 86位 抗グルタミン酸受容体抗体が神経疾患に重大関与か (2014/8/15) 87位 歩数を2,000歩/日増加させれば心血管リスク8％低下／Lancet (2014/1/8) 88位 肩こりは頚椎X線で“みえる”のか (2014/3/19) 89位 地中海式ダイエットと糖尿病予防 (2014/4/7) 90位 閉塞性睡眠時無呼吸、CPAP vs. 夜間酸素補給／NEJM (2014/6/26) 91位 揚げ物は肥満遺伝子を活性化する？／BMJ (2014/4/3) 92位 6.5時間未満の睡眠で糖尿病リスク上昇 (2014/9/4) 93位 セロトニン症候群の発現メカニズムが判明 (2014/3/14) 94位 日本発！牛乳・乳製品を多く摂るほど認知症リスクが低下：久山町研究 (2014/6/20) 95位 肥満→腰痛のメカニズムの一部が明らかに (2014/8/8) 96位 低炭水化物食 vs 低脂肪食 (2014/8/7) 97位 認知症患者の調子のよい日/ 悪い日、決め手となるのは (2014/3/21) 98位 統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか (2014/7/2) 99位 血糖降下強化療法の評価―ACCORD試験続報／Lancet (2014/8/20) 100位 小児BCG接種、結核感染を2割予防／BMJ (2014/8/21) #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、日本の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しているNPO法人です。 本企画『CLEAR!ジャーナル四天王』では、CareNet.comで報道された海外医学ニュース『ジャーナル四天王』に対し、鋭い視点で解説します。 コメント総数は280本（2014年11月現在）。今年掲載されたなかからアクセス数の多かった解説記事のトップ20をお届けします。 1位 「降圧薬服用患者が大幅に減る見通し、というより減らした」というほうが正確かもしれない：EBMは三位一体から四位一体へ（解説：桑島 巌 氏） (2014/5/20) 2位 これがなぜLancetに!?（解説：桑島 巌 氏） (2014/9/19) 3位 慢性心不全治療のパラダイムシフト：ACE阻害薬はもはや標準薬ではない！（解説：平山 篤志 氏） (2014/9/8) 4位 脳動静脈奇形（未破裂）の予防的切除や塞栓術などの介入療法では予後を改善できない（解説：中川原 譲二 氏） (2014/1/13) 5位 過度な減塩は死亡率を増やすか？ ガイドライン推奨1日6g未満に一石を投じる研究（解説：桑島 巌 氏） (2014/8/21) 6位 患者に「歩け、歩け運動」を勧める具体的なエビデンス（解説：桑島 巌 氏） (2014/1/17) 7位 心臓マッサージは深度5cmで毎分100回：その自動化への課題（解説：香坂 俊 氏） (2014/1/8) 8位 心房細動アブレーションにおける新しいMRI指標：そのメリットとデメリット（解説：山下 武志 氏） (2014/2/18) 9位 DESは生命予後改善効果を持つ!?従来の説に一石（解説：野間 重孝 氏） (2014/7/28) 10位 よいメタ解析、悪いメタ解析？（解説：後藤 信哉 氏） (2014/1/21) 11位 急性心不全治療には新たな展開が必要では？（解説：平山 篤志 氏） (2014/1/10) 12位 大腸腺腫切除後の長期的な大腸がん死亡率（解説：上村 直実 氏） (2014/9/30) 13位 急性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療戦略―4万5,000症例メタ解析（解説：中澤 達 氏） (2014/10/29) 14位 期待が大きいと失望も大きい：プラセボをおくことの重要性を教えてくれた試験。（解説：桑島 巌 氏） (2014/4/15) 15位 これでC型肝炎を安全に完全に治せる？（解説：溝上 雅史 氏） (2014/5/29) 16位 スタチン治療はやはり糖尿病を増やすのか？そのメカニズムは？（解説：興梠 貴英 氏） (2014/11/6) 17位 破裂性腹部大動脈瘤に対する開腹手術 vs. 血管内修復術（解説：中澤 達 氏） (2014/2/12) 18位 診察室での血圧測定はもういらない？－高血圧診療は、自己測定と薬の自己調整の時代へ（解説：桑島 巌 氏） (2014/9/17) 19位 小児BCG接種、結核菌への感染を2割予防－（解説：吉田 敦 氏） (2014/9/26) 20位 このテーマまだ興味がわきますか？アブレーション vs. 抗不整脈薬（解説：山下 武志 氏） (2014/3/6) #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

　喀痰塗抹陽性・リファンピン（本邦ではリファンピシン）感受性の肺結核に対し、ガチフロキサシン（国内販売中止）を含む4ヵ月レジメンは、エタンブトール（商品名：エブトールほか）投与を含む6ヵ月標準レジメンとの比較において、非劣性は示されなかったことが報告された。英国のロンドン大学公衆衛生学・熱帯医学大学院のCorinne S. Merle氏らが、アフリカ5ヵ国で1,836例について行った非劣性無作為化非盲検比較試験で明らかにした。本検討は、結核の治療期間が短縮できれば、疾病コントロールの大きな改善につながることから行われたものであった。NEJM誌2014年10月23日号掲載の報告より。主要評価項目は治療失敗や再発などの不良アウトカム　試験対象は、アフリカ・サハラ砂漠以南の5ヵ国で、喀痰塗抹陽性でリファンピン感受性の肺結核の診断を新たに受けた18～65歳の患者1,836例であった。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方には2ヵ月の強化治療期間中にエタンブトール投与を行う6ヵ月標準レジメンを、もう一方の群には強化治療期間中にエタンブトールの代わりにガチフロキサシン（400mg/日）を投与し、その後もリファンピンとイソニアジドとともに継続投与する4ヵ月レジメンを行った。　主要有効性評価項目は、治療終了後24ヵ月時点における、治療失敗、再発、治療期間中の死亡や試験からの脱落といった不良アウトカムだった。非劣性マージンは国について補正後6％であった。国によりばらつき、4ヵ月レジメンは脱落・失敗率は低いが再発率は高い　結果、治療終了後24ヵ月時点における不良アウトカム発生率は、被験者全体（修正intention-to-treat集団、1,356例）では、4ヵ月レジメン群21.0％、6ヵ月標準レジメン群は17.2％で、補正後群間差は3.5％（95％信頼区間[CI]：－0.7～7.7％）だった。　しかし、国別にみるとばらつきが大きく（相互作用p＝0.02）、4ヵ月レジメン群の6ヵ月標準レジメン群との差は、ギニアでは－5.4％だった一方で、セネガルでは12.3％だった。　また、試験からの脱落率は、6ヵ月標準レジメン群5.0％に対し4ヵ月レジメン群は2.7％、治療失敗率はそれぞれ2.4％、1.7％と、いずれも4ヵ月レジメンで低率だったが、再発率については7.1％、14.6％と6ヵ月標準レジメンのほうが低かった。なお、4ヵ月レジメンとQT延長および糖代謝異常リスク上昇との関連を示すエビデンスは認められなかった。

　肺結核の1次治療では、高用量リファペンチン（国内未承認）＋モキシフロキサシン（商品名：アベロックス）の週1回投与を含む6ヵ月レジメンの有効性が、イソニアジド（同：イスコチンほか）＋リファンピシン（同：リファジンほか）の6ヵ月連日投与を要する標準治療に劣らないことが、英国・ロンドン大学セント・ジョージ校のAmina Jindani氏らが行ったRIFAQUIN試験で示された。現在の肺結核に対する6ヵ月レジメンは、薬剤感受性菌の場合、適切に投与すれば95％以上の無再発治癒達成が可能だが、より短期間で簡略化されたレジメンの確立が求められている。リファペンチンの間欠投与では再発率が高く、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の重複感染例ではリファマイシン系薬への抵抗性がみられるが、マウス実験では高用量リファペンチンとモキシフロキサシンの併用が治癒率を改善する可能性が示唆されている。NEJM誌2014年10月23日号掲載の報告。簡略、短期レジメンの非劣性を無作為化試験で評価　RIFAQUIN試験は、肺結核患者の1次治療において、高用量リファペンチン＋モキシフロキサシンの間欠投与を含む6ヵ月および4ヵ月レジメンの、標準治療であるイソニアジド＋リファンピシンの6ヵ月連日投与レジメンに対する非劣性を検証する国際的な無作為化対照比較試験。対象は、年齢18歳以上、体重35kg以上で、2つの喀痰塗抹の顕微鏡検査で結核菌陽性の未治療の患者であった。　被験者は、以下の3つのレジメンのいずれかに無作為に割り付けられた。（1）エタンブトール、ピラジナミド、イソニアジド、リファンピシンを2ヵ月連日投与後、イソニアジドとリファンピシンを4ヵ月連日投与する群（対照群）、（2）対照群のイソニアジドをモキシフロキサシンに変更して2ヵ月連日投与後、モキシフロキサシンとリファペンチン900mgを週2回、2ヵ月投与する群（4ヵ月レジメン群）、（3）対照群のイソニアジドをモキシフロキサシンに変更して2ヵ月連日投与後、モキシフロキサシンとリファペンチン1,200mgを週1回、4ヵ月間投与する群（6ヵ月レジメン群）。　喀痰検体の顕微鏡検査と培養検査を定期的に行った。主要評価項目は、治療不成功と再発の複合エンドポイント（治療効果不良）であった。非劣性マージンは6％とし、per-protocol（PP）解析とmodified intention-to-treat（mITT）解析の双方で90％信頼区間（CI）の上限値が6％を超えない場合に非劣性と判定することとした。4ヵ月レジメンでは効果はむしろ不良　2008年8月15日～2011年8月1日までに、南アフリカ、ジンバブエ、ボツワナ、ザンビアから827例が登録され、593例（6ヵ月レジメン群：277例、4ヵ月レジメン群：275例、対照群：275例）がmITT解析、514例（186例、165例、163例）がPP解析の対象となった。mITT集団の64％が男性、27％はHIVとの重複感染例だった。　PP解析では、治療効果不良率は対照群の4.9％に対し、6ヵ月レジメン群は3.2％（補正後対照群との差：－1.8％，90％CI：－6.1～2.4％）、4ヵ月レジメン群は18.2％（同：13.6％、8.1～19.1％）であった。　mITT解析では、治療効果不良率は対照群の14.4％に対し、6ヵ月レジメン群は13.7％（補正後対照群との差：0.4％、90％CI：－4.7～5.6％）、4ヵ月レジメン群は26.9％（同：13.1％、6.8～19.4％）であった。　すなわち、6ヵ月レジメン群はPP解析、mITT解析の双方で90％CIの上限値が6％を超えなかったことから、対照群に対する非劣性が確認された。一方、4ヵ月レジメン群はいずれの解析でも上限値が6％を超えており、非劣性であることは認められなかった。なお、より厳格な95％CIでは、6ヵ月レジメン群のPP解析は非劣性マージンを満たしたが、mITT解析は満たさなかった。　38例に45件の重篤または生命を脅かす有害事象がみられたが、治療に関連するものはなかった。割り付けの対象となった827例中25例が死亡し、このうち4例は結核による可能性があると判定された。　著者は、「高用量リファペンチンとモキシフロキサシンの週1回投与を含む6ヵ月レジメンは、HIV重複感染のない患者やイソニアジド抵抗性の患者などの1次治療として使用可能と考えられる」としている。

世界の先進国においては平均寿命が長くなり、平均寿命は70歳を超える時代に突入し、わが国を含む先進国の一部では女性は言うまでもなく90歳を超える勢いで、男性においても80歳を超える状況となっている。　本論文では、これ以上寿命を延ばすことにのみ目を向けるのではなく、健康寿命重視の立場から70歳未満のいわゆる早期死亡に視点を向け、早期死亡をいかにして減少させるかを国連（1970年～2010年）およびWHOのデータソース（2000年～2010年）を用いて検証し、具体的なデータに基づいて著者の考えをアピールしている。　Norheim氏らは、実施可能な目標こそが各国の政府に影響を与えるとして「2030年までに早期死亡の40％削減」を提案している。全死亡とヘルスケア改善には、修正可能な死亡原因や死亡の脅威となっている障害をすべて考慮することが必要であり、早期死亡の40％削減は、すべての国にとって不可避な課題であり、次の4つの目標達成を「2030年に向け継続可能な改善目標」として強化することを推奨している。（1）小児および妊産婦死亡の2/3削減、（2）結核、HIV、マラリアによる死亡の2/3削減、（3）非感染性疾患（NCDs）による早期死亡の1/3削減、（4）その他の要因（感染性疾患、低栄養、外傷）による死亡の1/3削減、である。　これらの目標達成が50歳未満死を半減し、50～69歳の死亡を1/3削減して、結果的には70歳未満死の40％削減が達成できるとしている。　この可能性を評価するために、人口上位25ヵ国、4つの所得国群および全世界の死亡動向をレビューしている。全死亡については1970～2010年の国連データを使用し、2000～2010年のWHOデータに基づき特異的原因死の動向調査を実施のうえ、2030年の各国人口を標準化した。　これらの情報を踏まえて著者は、「2000～2010年」にみられた死亡率減少の継続・維持・推進で、2030年の目標である疾患特異的死亡の2/3または1/3削減の目標達成は可能」としている。　この数値目標が達成されれば2030年の0～49歳の死亡は2,000万例のうち約1,000万例を、0～69歳の死亡は4,100万例のうち約1,700万例を減らすことが可能だと試算している。　この結果は、早期死亡を減らすことが発展途上国に限定されたものでなく先進国においてさえ、多少の差はあるとしてもあまねく健康改善の実現（健康長寿）に寄与することを強調している。また、NCDsのリスク因子であるタバコ、アルコールなどの使用を減らすことは早期死亡を減らすことに有効な手段となることは自明の理である。　単に長寿を追求する時代ではなくQuality of Lifeを考慮した健康長寿を目指す時代に私たちは生きている。

結核性心膜炎は、医療資源の限られたアフリカやアジアの国々において重大な問題となっている。とくにHIV感染者では合併頻度が高く、死亡率も高い。グルココルチコイドを併用することで炎症反応が弱まり、心タンポナーデや収縮性心膜炎による死亡のリスクが低下するとの報告もあるが、その有効性は確立しておらず、米国と欧州のガイドラインでは相反する勧告が示されている。　本研究は、結核性心膜炎を疑う患者に対するプレドニゾロン、またはMycobacterium indicus praniiによる免疫療法の有効性と安全性を調べるためにアフリカで行った、2×2 要因デザインのプラセボ対照ランダム化比較試験である。　1,400例の成人患者をプレドニゾロン投与群とプラセボ投与群に割り付けし、さらにそれぞれM. indicus pranii注射群とプラセボ注射群に割り付けした。死亡、心膜穿刺を要する心タンポナーデ、収縮性心膜炎の3項目のいずれか1つ以上の発生率を主要評価項目とした。M. indicus praniiは非病原性の迅速発育抗酸菌であるが、免疫付与による抗炎症効果を期待して投与された。本試験に参加した患者の3分の2がHIV感染者であった。　主要評価項目に関して、プレドニゾロン投与群とプラセボ投与群、M. indicus pranii注射群とプラセボ注射群は、ともに有意差を認めなかった（ハザード比：0.95、95%信頼区間：0.77～1.18、およびハザード比：1.03、95％信頼区間：0.82～1.29）。　ただし、プレドニゾロン投与群ではプラセボ投与群と比較して、二次評価項目である収縮性心膜炎の発生率と、入院率を有意に低下させた（ハザード比：0.56、95％信頼区間：0.36～0.87、およびハザード比：0.79、95％信頼区間：0.63～0.99）。安全性に関しては、プレドニゾロン投与群とM. indicus pranii注射群では、両群ともプラセボ群と比較してがんの発生率が有意に増加した。これらは主にカポジ肉腫などHIV感染症に関連したがんだった。　本研究では、心嚢液の抗酸菌塗抹検査、培養検査、あるいは核酸検査が陽性、心膜組織で乾酪性肉芽腫の存在あるいは核酸検査が陽性、のいずれかを満たした症例を“確定例”と定義しているが、確定例は17.1%に過ぎず、多くは“疑い例”だった。　そのため、“疑い例”の中に結核性心膜炎以外の疾患が紛れ込んでいる可能性は否定できない。しかしながら、“疑い例”の診断基準が妥当と思われること、結核性心膜炎の確定診断は難しく、臨床の現場でも“疑い例”に対して治療していることのほうが多いと思われることから、本試験の結果は実臨床の参考にすることができると考える。　主要評価項目では有意差を認めなかったものの、プレドニゾロン投与群で収縮性心膜炎の発生率や入院率が有意に減少した点は、臨床的に意義あることだと考える。しかし、HIV感染者ではプレドニゾロン投与によりがんの発生率が増加するため、結核性心膜炎患者に一律に投与するのではなく、収縮性心膜炎を起こすリスクが高い患者に選択的に投与できれば理想的である。大量の心嚢液貯留や、心嚢液中の炎症マーカー高値などが参考になるかもしれない。　M. indicus praniiによる免疫療法は、結核性心膜炎に対する抗炎症効果の機序もわかっておらず、本試験の結果からも、現時点では有効な治療法ということはできない。

第13回：潜在性結核感染症について監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 プライマリケアの現場では、結核の診断は悩まされるテーマの1つです。私も、年に数回結核と遭遇しますが、結核を疑わないと診断できないため、リスクの高い患者さんでは意識して診療するようにしています。世界的には潜在性結核感染症に対する治療の必要性についての認識が高まっており、今回American Family Physicianに潜在性結核感染症についてのまとめが掲載されたため、紹介します1) 。 なお、アジアは結核感染率が高いと紹介されていますが、本文中の図によるとアジアの中では日本と中東では感染率が低いとのことで意外でした。ちなみに、日本の新規登録結核患者数は毎年約2万人で推移し、そのうち新規登録潜在性結核感染症は平成25年で7,147人でした2) 。 以下、American Family Physician　2014年6月1日号1) より要旨（抜粋、意訳）潜在性結核感染症は、結核菌に感染しているが症状がなく、他者への感染力も持たない状態である。活動性結核へ進展する生涯リスクは5～10%であり、このうちの半分は初感染から2年以内に発症する。米国では、活動性結核の80%以上が潜在性結核感染症からの発症であるため、潜在性結核感染症へのスクリーニングと早期治療が必要と考えられている。潜在性結核感染症のスクリーニングは、高リスクグループにのみ推奨される。米国における高リスクグループとは、感染率の高い国（アフリカのほとんどの国、アジア、東ヨーロッパ、中米、南米）からの過去5年以内の移民、医療従事者、収容施設の入居者や労働者、ホームレスなどである。とくに、アジアからの移民は、非ヒスパニック系白人の25倍とリスクが高い。低リスクグループでは、仕事や旅行等で高リスク集団に入る者にのみスクリーニングが必要となる。スクリーニングに際しては、まず高リスク者を問診票で識別する。スクリーニング検査としては、ツベルクリン皮膚試験（tuberculin skin test;以下TST）と、IFN-γ刺激試験（interferon-gamma release assay;以下IGRA）がある。TSTは、評価のために再診が必要となること、BCG接種者（とくに接種後10年未満）や環境中の抗酸菌曝露者では偽陽性となるおそれがあるなど、いくつか限界がある。IGRAはこれらの欠点をカバーするが、費用と血液採取を要する点で制約される。また、5歳未満の小児では結果が不安定となるためTSTが望ましい。潜在性結核感染症に対しては、TSTとIGRAの有用性を比較した研究が乏しい。潜在性結核感染症の治療は、活動性結核を除外（患者の病歴、身体診察、胸部レントゲン撮影し、レントゲン異常があった場合は3回の喀痰塗抹検査）してから行うべきである。標準治療のイソニアジド9ヵ月投与は、効果は高いが完遂率が低いため、期間や薬剤の異なる複数のレジメンがある。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Hartman-Adams H, et al. Am Fam Physician. 2014; 89: 889-896. 2） 厚生労働省. 平成25年結核登録者情報調査年報集計結果（概況）.

　国連が掲げる「2030年に向けた持続可能な健康開発目標」に対して、ノルウェー・ベルゲン大学のOle F Norheim氏らは「各国の70歳未満の早期死亡40％削減と、すべての年代のヘルスケア改善」を提案した。40％削減という数値の根拠として各国の死亡率の傾向を国連およびWHOのデータでレビューし、「2010年現在の死亡率を維持推進すれば、戦争や紛争、新たな疫病がない地域では達成可能である」としている。また、高所得で低死亡率の国でも重大かつ達成すべき目標であると述べている。Lancet誌オンライン版2014年9月19日号掲載の報告より。非感染性疾患（NCD）による死亡削減目標は3分の1　Norheim氏らは、明確で実現可能な目標こそが各国の政府に対して影響力があるとして、「2030年までに早期死亡40％削減」を提案したとしている。そのうえで、全死亡とヘルスケア改善には、修正可能な死亡原因や、多くの死亡の脅威ともなっているあらゆる障害を考慮することが必要であり、早期死亡40％削減は、すべての国にとって重要であり、次の4つの目標達成が、「2030年に向けた持続可能な開発目標」を強化すると指摘している。すなわち（1）小児および妊産婦死亡の3分の2削減、（2）結核、HIV、マラリア死の3分の2削減、（3）非感染性疾患（NCD）による早期死亡3分の1削減、（4）その他要因（感染性疾患、低栄養、外傷）の死亡3分の1削減である。これらの目標達成が、50歳未満死を半減し、50～69歳の死亡（主にNCD）を3分の1削減して、結果として70歳未満死の40％削減に結びつくとしている。　その可能性を評価するため、人口上位25ヵ国、4つの所得国群および全世界の死亡率と動向をレビューした。全死亡については1970～2010年の国連のデータを用い、またWHOのデータで、2000～2010年の原因特異的死亡の動向を調べ、2030年の各国人口を標準化（20年間の伸び率は過去10年の42％または18％に低下とみて算出）した。過去10年のNCD 14％低下などの維持推進で達成可能　結果、1970～2010年の死亡率は、HIVまたは紛争の影響が大きかった国を除き世界中で、とくに小児において低下していた。　2000～2010年については、70歳未満の標準化死亡比は、19％低下していた（低・低中所得国の絶対増が大きかった）。　直近10年（2000～2010年）の低下率について、年代ごとにみると0～4歳34％、5～49歳17％、50～69歳15％だった。また、感染性疾患、周産期、母体または栄養に関する死亡率は30％低下、NCDによる死亡は14％低下、外傷（事故、自殺、殺人）死亡は13％低下していた。　これらを踏まえて著者は、「2000～2010年にみられた死亡率減少の維持推進で、2030年の目標である疾患特異的減少3分の2または3分の1削減の達成は可能と思われる」とまとめている。もしその数値が達成されれば、2030年の0～49歳の死亡は、2000万例のうち約1000万例を、0～69歳の死亡は4100万例のうち約1700万例を減らすことが可能だとしている。

第1回　関節リウマチ診療の現在　　　　 ～T2Tとはなんだ～第2回　早期診断のコツ　　　　 ～ぐっと握ってRAを疑う～第3回　関節リウマチの良し悪し　　　　 ～疾患活動性を評価する～ 第4回　抗リウマチ薬の使い方　　　　 ～寛解目指して一直線(1)～ 第5回　関節注射の勘どころ　　　　 ～寛解目指して一直線(2)～ 第6回　生物学的製剤の使い方　　　　 ～寛解目指して一直線(3)～ 関節リウマチ診療は近年大きな変貌を遂げ、「治らない疾患」から「寛解が可能な疾患」となりました。重要なのは疾患の早期発見・早期介入。関節リウマチを早期に診断し寛解へ導くには、プライマリ・ケア医の役割がとても大きいのです。一方で、何十年と長期で関節リウマチを患っている患者は、近年の著しい関節リウマチ医療進展の恩恵を受けていません。しかしながら、長期罹患患者も現在の関節炎の程度と身体障害の程度を適切に評価し、可能な限り疾患活動性を低くする治療を行えば、患者のQOLを高めることができます。つまり長期罹患患者に対しても、プライマリ・ケア医ができることはたくさんあります。この番組は、関節リウマチの診療の最新知見を「早期介入編」と「長期罹患編」に分け、プライマリ・ケア医が臨床上必要なリウマチ診療に関する知識と手技を、楽しい小噺を交え、手とり足とり解説します。第1回　関節リウマチ診療の現在 ～T2Tとはなんだ～ プライマリ・ケア医にとってはとっつきにくいイメージのある関節リウマチ。しかし近年、治療法が格段に進歩し、今では早期発見・介入し寛解を目指すのが常識となっています。この世界的な新しい関節リウマチ治療方針がTreat to Target（T2T）。その鍵を握っているのは、プライマリ・ケア医です。早期介入編第1回は「関節リウマチ診療の現在」と題して、まずリウマチ診療の昨今の激変を概観し、一般医にもできるリウマチ診療の道筋を示します。講師は、リウマチ専門医の若きホープDr.ハギーこと萩野昇先生。落語家に扮したリウマチ小噺を交え、わかりやすく、楽しくリウマチ診療の今をレクチャーします。第2回　早期診断のコツ ～ぐっと握ってRAを疑う～ 関節リウマチ診療において、早期診断は極めて重要です。そのために知っておかなければならないのは確定診断のための診断基準ですが、それ以前にプライマリ・ケア医にとって大事なのは、まず症状が軽微なうちからリウマチを疑う姿勢。そこで役立つのが「スクイーズテスト」です。第2回「早期診断のコツ」では、関節リウマチと診断する際の基準についての説明と、「ぐっと握って関節リウマチを疑う」スクイーズテスト、そして関節診察の実演を、まさに手とり足とりお伝えします。第3回　関節リウマチの良し悪し ～疾患活動性を評価する～ 関節リウマチは、『これさえ診ておけばよい』というスタンダードの検査値が存在しないため、疾患活動性の評価が難しいとされています。現在では、その指標のひとつに、膝から上の28関節を評価する「DAS（Disease Activity Score）28」と呼ばれるスコアが主に使用されています。28ヵ所の関節を押して圧痛・腫脹の有無を確認し、炎症反応などを加えてスコアリングし算出するものです。実演では、関節のどの部分にどのくらいの力加減で圧痛の有無を確認するか、丁寧にご説明します。ただし、膝から下の関節についての評価がすっかり抜けているので、足の診察も行いましょう。疾患活動性評価の一番の基本は診断と同じく、「まずは触ってみる」こと。患者の関節に触って、腫れや痛みを診ることが大切です。第4回　抗リウマチ薬の使い方 ～寛解目指して一直線(1)～ 抗リウマチ薬の中で非常に大きな成果を得た薬剤に「メトトレキサート（MTX）」があります。日本ではなかなか十分な量を処方できなかったMTXですが、2011年より最大量1週間に16mgまで使用できるようになりました。ただし、効き目があるからといってMTXをやみくもに使っていては寛解に導くことはできません。用量や増量スケジュール、どんな副作用があって投与方法はどうするか？今回は、MTXを中心とした抗リウマチ薬を手とり足とり解説します。禁忌がなければMTX。MTXを制する者は関節リウマチを制すると言っても過言ではありません。第5回　関節注射の勘どころ ～寛解目指して一直線(2)～ 関節リウマチ患者の関節の痛みを改善させる治療法の中で、とくに即効性があり、安価で副作用の少ない方法は関節腔内への注射療法ではないでしょうか。関節腔内・筋骨格軟部組織へのステロイド注射の手法は決して難しくなく、非専門医でも施行できます。ぜひ日常診療に取り入れて患者の悩み・痛みをピンポイントで解決してください。第5回「関節注射の勘どころ」では実演を織り交ぜて、関節腔内注射の準備・手順、そして関節へのアプローチまでをまさに手とり足とりお伝えします。第6回　生物学的製剤の使い方 ～寛解目指して一直線(3)～ 生物学的製剤はリウマチ診療にとってなくてはならないものになりつつあります。日本では10年以上の使用経験があり、すでに一般的治療となっている生物学的製剤ですが、どの患者にどの生物学的製剤が効果があるかなどを予想する方法は、実はまだ確立されていません。しかし現時点では、生物学的製剤を使用する前に潜在性結核に罹患しているかを確かめることが一番大切です。そのためにはどんなスクリーニングが必要か？潜在性結核のほかに必要な検査とは？Dr.ハギーが手とり足とり解説する生物学的製剤の基本ついて、プライマリ・ケア医もここまでは押さえておきましょう。

　薬剤感受性結核に対し、モキシフロキサシン（商品名：アベロックス）ベースレジメンの短期4ヵ月投与について検討した試験の結果、対照レジメンと比較し治療効果の非劣性は示されなかったことが報告された。英国セント・アンドルーズ大学医学部のStephen H. Gillespie氏らが行った、第III相無作為化試験の結果、明らかにされた。これまでに行われた初期フェーズおよび前臨床試験の結果、モキシフロキサシンベースのレジメンは4ヵ月治療について検討可能であることが示唆されていた。NEJM誌オンライン版2014年9月7日号掲載の報告より。モキシフロキサシンベースのレジメン2種を従来レジメンと比較　Gillespie氏らは、先行試験で検討可能な対象として示唆されていた、合併症のない薬剤感受性塗抹陽性肺結核で未治療の18歳以上患者1,931例を対象に、第III相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。モキシフロキサシンベースのレジメン2種について対照レジメンに対する非劣性を評価した。　第1グループ（対照群）には、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトールを8週間投与し、その後イソニアジドとリファンピンを18週間投与した。第2グループ（イソニアジド群）には、対照群レジメンのエタンブトールの代わりにモキシフロキサシンとしたレジメンを17週間投与し、その後9週間はプラセボを投与した。第3グループ（エタンブトール群）には、対照群レジメンのイソニアジドをモキシフロキサシンに代えて17週間投与し、その後9週間はプラセボを投与した。　主要エンドポイントは、無作為化後18ヵ月以内の治療不成功または再発とした。モキシフロキサシンレジメン、従来レジメンより良好なアウトカムは低率　per-protocol解析の結果、良好な治療結果が得られたのは、イソニアジド群では85％、エタンブトール群では80％と、対照群の92％より低率だった。対照群との差は、イソニアジド群が6.1ポイント（97.5％信頼区間：1.7～10.5ポイント）、エタンブトール群が11.4ポイント（同：6.7～16.1ポイント）だった。　結果は、修正intention-to-treat解析、全感度解析でも一貫してみられた。　一方、培養陰性までの所要日数は、対照群に比べイソニアジド群とエタンブトール群で有意に短縮していた。　またグレード3または4の有害事象の発生率は、イソニアジド群19％、エタンブトール群17％、対照群19％であり、有意差はみられなかった。

これまで小児へのBCG接種が、重症結核なかでも髄膜炎に対して60～80％の予防効果を有することが判明していたが、肺結核に対する効果は不定で、さらに既感染患者での発症予防にも効果がないと考えられていた。　今回英国・イングランド公衆衛生局（PHE）のA. Roy氏らは、インターフェロン-γ遊離試験（IGRA）を用いた検討のメタアナリシスを行い、これらの課題について新たな結論を導いた。BMJ誌2014年8月5日号掲載の報告より。IGRAで結核菌感染の有無をスクリーニング　研究グループは、Medlineなどの文献データベースをもとに、1950～2013年11月に発表された、肺結核患者からの曝露を受けた16歳未満の小児に関する検討を抽出し、BCG接種と結核菌感染予防の効果について、システマティックレビューとメタアナリシスを試みた。なおIGRAはBCG接種の影響を受けないため、BCG接種とIGRAによって判断した結核菌感染の有無を解析した試験に絞った。接種群は、感染後の発症も58％予防　結果として3,855例を含む14試験が該当した。BCG接種群の結核菌感染に関する推定リスク比は、非接種群に対し0.81（95％信頼区間[CI]：0.71～0.92）であった。つまり小児へのBCG接種は、非接種の場合に比べ、肺結核患者からの曝露による感染を19％低下させることが判明した。こうした予防効果は、IGRAの2法（エリスポット法、クォンティフェロン法）において同程度であった。　また、1,745例の6試験を対象に、結核菌感染が確認された被験者が活動性結核を発症するかどうかについて、接種の効果を調べた。感染の予防効果は27％（リスク比は0.73）、活動性結核発症の予防効果は71%（リスク比0.29）であり、BCG接種が感染から発症に至るのを予防する効果は、58％（リスク比：0.42、95％CI：0.23～0.77）であった。より好ましい成績が得られたのか？　IGRAはツベルクリン反応よりも結核の感染状態をよく反映するため、より精確な検討や比較が可能になった。このため今回のように、BCG接種による発症予防効果のみならず、感染予防効果の検討も容易になっている。一方、今回の検討は、地域、母集団、基礎疾患、流行状況に違いのある先行研究を、著者に元々のデータの提出を依頼しながら解析したものであり、含まれるデータの質には十分な配慮がされているといってよい。　これまで不確実な結論に終わっていた、BCGによる曝露後予防と発症予防に関し、より精確で定量的な解釈を与えた点で、本検討の価値は大きいと考える。

　結核性心膜炎患者に対し、補助的プレドニゾロン治療またはM. indicus pranii免疫療法のいずれも、有意な効果は認められなかったことが示された。南アフリカ共和国のケープタウン大学のBongani M Mayosi氏らが報告した。結核性心膜炎は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症を有している患者の頻度が高く、抗結核治療にもかかわらず有病率や死亡率が高いことが報告されている。また、補助的グルココルチコイド療法の効果については、死亡率の減少などが報告されていたが、HIV感染症患者についてはがんリスクを増大するといった報告が寄せられ、その使用について国際ガイドラインでは相反する勧告が示されている。研究グループは、補助的プレドニゾロンについてHIV感染症患者を含む結核性心膜炎に対し効果があるのではないかと仮定し検討を行った。NEJM誌オンライン版2014年9月1日号掲載の報告より。1,400例対象に、プレドニゾロンvs. M. indicus pranii免疫療法vs. プラセボ　検討は無作為化2×2要因試験にて、結核性心膜炎と診断または疑われた患者1,400例を対象に行われた。6週間のプレドニゾロンまたはプラセボを投与する群と、3ヵ月間で5回注射投与するM. indicus pranii免疫療法またはプラセボを投与する群に、無作為に割り付けた。　被験者のうち3分の2がHIV感染症を有していた。　主要有効性アウトカムは、死亡・心タンポナーデ・収縮性心膜炎の複合とした。主要複合アウトカムに有意差なし、がんリスク増大　結果、主要アウトカムの発生について、プレドニゾロン投与群（23.8％）とプラセボ投与群（24.5％）との間に有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.95、95％信頼区間[CI]：0.77～1.18、p＝0.66）。また、M. indicus pranii免疫療法群（25.0％）とプラセボ投与群（24.3％）との間にも有意差はみられなかった（同：1.03、0.82～1.29、p＝0.81）。　一方で、プレドニゾロン治療はプラセボと比較して、収縮性心膜炎の発生（4.4％対7.8％、HR：0.56、95％CI：0.36～0.87、p＝0.009）、入院（20.7％vs. 25.2％、HR：0.79、95％CI：0.63～0.99、p＝0.04）を有意に減少したことが示された。　しかし、プレドニゾロン治療およびM. indicus pranii免疫療法とも、それぞれプラセボと比較して、がん発生の有意な増大と関連しており（1.8％vs. 0.6％、HR：3.27、95％CI：1.07～10.03、p＝0.03／1.8％vs. 0.5％、同：3.69、1.03～13.24、p＝0.03）、主としてHIV関連のがん増大によるものであった。

　多剤耐性結核に対して、推奨基本レジメンに抗結核薬ベダキリン（国内未承認）を追加し24週間治療を行った結果、プラセボ追加と比較して120週時点の評価で、培養陰性化がより速やかかつ有意に高率に認められたことが報告された。死亡例はプラセボ群よりもベダキリン追加群が多かったが、因果パターンは示されなかったという。南アフリカ共和国・ステレンボス大学のAndreas H. Diacon氏らによる第2b相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験ステージ2の結果、報告された。ベダキリン（Sirturo、TMC207）は40年ぶりとなる新規の抗結核薬で、結核菌のATP合成酵素を阻害するジアリルキノリン系薬である。第2b相試験ステージ1の8週投与の検討において、ベダキリンの追加投与群では、喀痰培養陰性化までの期間が短縮したことが報告されていた。NEJM誌2014年8月21日号掲載の報告より。推奨基本レジメン＋ベダキリンの24週投与について検討　試験は、新たに多剤耐性結核と診断された18～65歳の喀痰スミア陽性患者160例を対象に行われた。被験者は、推奨されている基本レジメンに追加してベダキリン（79例）またはプラセボ（81例）を受ける群に無作為化され24週間投与を受けた（ベダキリンの投与は1日1回400mgを2週間、週3回200mgを22週間）。その後96週間は両群とも基本レジメンのみを投与され、計120週間フォローアップを受けた。　主要有効性エンドポイントは、液体培地での喀痰培養陰性化までの期間であった。24週時点、120週時点ともに、培養陰性率は有意に上昇　喀痰培養陰性化までの期間中央値は、プラセボ群125日に対しベダキリン群83日で、有意に短縮したことが認められた（ベダキリン群のハザード比：2.44、95％信頼区間[CI]：1.57～3.80、Cox回帰分析によるp＜0.001）。培養陰性率も24週時点（79％ vs. 58％、p＝0.008）、120週時点（62％ vs. 44％、p＝0.04）ともに、ベダキリン群が有意に高かった。　120週時点におけるWHOのアウトカム定義に基づいた多剤耐性結核の治癒率は、ベダキリン群58％、プラセボ群32％であった（p＝0.003）。　全体の有害事象の発現率は両群で同程度だった。死亡はベダキリン群10例、プラセボ群2例が報告されたが、投与薬との明らかな因果関係は認められなかった。

　小児へのBCG接種の予防効果について、肺結核患者への曝露後感染を19％予防できることが明らかにされた。また、結核菌感染が認められた場合も、接種者では発症予防効果が58％あることも判明した。英国・イングランド公衆衛生サービス（PHE）のA. Roy氏らがシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。これまでの研究結果から、小児へのBCG接種が、結核の重症症状、なかでも髄膜炎に対して予防効果（60～80％）があることは明らかにされていた。BMJ誌2014年8月5日号掲載の報告より。IGRA検査で結核菌感染の有無をスクリーニング　研究グループは、文献データベースMedlineなどをもとに、1950～2013年11月までに発表された、肺結核の患者への曝露が確認された16歳未満を含む試験を特定し、BCG接種と結核菌感染予防の効果について、システマティックレビューとメタ解析を行った。　被験者について、インターフェロン-γ遊離試験（IGRA検査）で、結核菌感染の有無についてスクリーニングを行った。接種群は、感染後の進行も58％予防　14試験（被験者総数3,855例）について、分析を行った。　その結果、BCG接種群の結核菌感染に関する推定リスク比は、非接種群に対し0.81（95％信頼区間[CI]：0.71～0.92）で、小児へのBCG接種は非接種の場合に比べ、肺結核患者への曝露後感染予防効果が19％であることが示された。こうした予防効果は、IGRAの種類別に検証したエリスポット法またはクォンティフェロン法のいずれにおいても、同程度であった。　また、6試験（被験者総数1,745例）を対象に、結核菌感染が確認された被験者の、発症に対するBCG接種の効果を調べたところ、非接種群で発症が認められた人の割合は71％だったのに対し、接種群では27％だった。すなわち、感染者に対するBCG接種の結核発症予防効果は、58％（リスク比：0.42、95％CI：0.23～0.77）であることが判明した。

結核は依然としてHIV感染患者における重要な日和見疾患である。今までにsystematic reviewや後ろ向き観察研究などで、イソニアジド単独、あるいはイソニアジド＋抗HIV療法によって結核発病のリスクを低減できることが示されてきた。WHOが途上国に向けて発信したガイドラインでは、HIV感染患者全例にイソニアジドの予防投与を行うことを推奨している。　しかしながら、抗HIV療法を施行している患者に対するイソニアジドの予防投与の有用性について、強いエビデンスは存在しなかった。　本研究は、抗HIV療法施行中のHIV感染患者に対するイソニアジドの結核予防効果を検討したランダム化二重盲検プラセボ対照試験である。エイズ、結核罹患率の高い南アフリカケープタウン近郊のカエリチャで実施された。　被験者を（1）イソニアジドを12ヵ月間予防投与する群（662例）と、（2）プラセボを投与する群（667例）に無作為に割り付けし、3,227人年が解析対象となった。スクリーニングの喀痰抗酸菌培養検査で判明した結核例は除外した。プライマリエンドポイントは、結核の発症（疑い例や不確定例も含む）とした。　その結果、イソニアジド群はプラセボ群と比較して37％結核発症率を低下させた（ハザード比：0.63、95％信頼区間：0.41～0.94）。Grade 3または4のALT値上昇のため試験薬投与を中断した患者数は、2群間で有意差を認めなかった（リスク比：1.9、95%信頼区間：0.90～4.09）。また、イソニアジド予防投与の効果が、ツベルクリン反応検査あるいはインターフェロンγ遊離試験が陽性の患者に限定されるというエビデンスは観察されなかった。　これらの結果を踏まえて、著者らは「結核発生リスクの高い地域では、ツベルクリン反応テストやインターフェロンγ遊離試験の結果にかかわらず、抗HIV療法を受けている患者全員に対してイソニアジドの予防投与を推奨すべきである」と提言している。　日本は先進国の中では結核罹患率の高い国ではあるが、アフリカ諸国などと比較すると低く、本試験の結果をそのまま日本での診療に当てはめることはできない。　しかしながら、米国のガイドラインでも潜在性結核感染を認めるHIV感染患者に対してはイソニアジドの投与を推奨しており、本邦でも潜在性結核感染と診断された場合には、イソニアジドの投与を検討してもよいかもしれない。ただし、イソニアジドの投与期間はガイドライン等によって異なり、議論の余地があると思われる。　HIV感染患者に対するイソニアジドの予防投与の有用性を検討したBOTUSA study1）では、主にツベルクリン反応陽性者において結核発症率の低下を示したが、本研究では、結核予防効果がツベルクリン反応検査やインターフェロンγ遊離試験の結果に左右されず、対照的な結果となった。　結核が蔓延している国では、おそらく多くの結核例が新たな感染や再感染によるので、イソニアジドは潜在性結核感染の治療だけでなく、新規感染や再感染の予防や治療の役割を果たしていたのかもしれない。また、ツベルクリン反応検査やインターフェロンγ遊離試験は、免疫不全が進行すると偽陰性となりやすいため、本試験の患者に偽陰性が多かった可能性は考えられる。【参考文献はこちら】1） Samandari T, et al. Lancet. 2011;377:1588-1598.

　抗レトロウイルス療法を受けているHIV-1感染患者へのイソニアジド（商品名：イスコチンほか）投与は、結核1次予防に有効であることが、南アフリカ共和国・ケープタウン大学のMolebogeng X Rangaka氏らが行った無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告された。結果を踏まえて著者は、「発生リスクの高い地域では、抗レトロウイルス療法を受けている患者全員に、イソニアジド接種を推奨すべきである」と提言している。Lancet誌オンライン版2014年5月14日号掲載の報告より。抗レトロウイルス治療患者を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験　本検討は、抗レトロウイルス療法を受けている18歳以上のHIV-1感染患者について、結核リスクに対するイソニアジド予防投与の効果を評価することが目的だった。　試験は、南アフリカのカエリチャで行われた。被験者を1対1の割合でイソニアジド予防投与を12ヵ月間受ける群またはプラセボ投与群に無作為に割り付けて検討した。被験者および担当医、薬局スタッフは、試験割り付けについて知らされなかった。またスクリーニング時点で、喀痰検査で判明した結核例は除外された。　主要エンドポイントは、結核の発症（確定、疑い、不確定例含む）で、試験薬投与前に試験参加を中止した被験者、ベースライン時の喀痰検査で結核が示唆された被験者を除外した修正intention-to-treatにて分析を行った。イソニアジド群のハザード比は0.63　2008年1月31日～2011年9月31日に、1,329例が無作為化を受け（イソニアジド群662例、プラセボ群667例）、3,227人年が追跡と分析を受けた。　記録された結核発症例は95例であった。そのうちイソニアジド群は37例で、発生率は2.3/100人年（95％信頼区間[CI]：1.6～3.1）、プラセボ群は58例で同3.6/100人年（同：2.8～4.7）で、イソニアジド群のハザード比（HR）は0.63（95％CI：0.41～0.94）だった。　一方、グレード3または4のALT値上昇のため試験薬投与を中断したのは、イソニアジド群19/662例、プラセボ群10/667例だった（リスク比1.9、95％CI：0.90～4.09）。　イソニアジド予防投与の効果について、ツベルクリン反応検査あるいはインターフェロンγ放出アッセイ（IGRA）が陽性であった患者に限定されるというエビデンスは認められなかった。すなわち、結果が陰性であった患者の補正後HRは、ツベルクリン反応検査0.43（95％CI：0.21～0.86）、IGRA 0.43（同：0.20～0.96）であり、陽性患者についてはそれぞれ0.86（同：0.37～2.00）、0.55（同：0.26～1.24）だった。　以上の結果を踏まえて著者は、「さらなる予測試験や有益性を予測する多変量アルゴリズム抜きで、イソニアジド予防投与は、中等度～高度の発生地域で抗レトロウイルス療法を受けているすべての患者に、ツベルクリン反応テストやIGRAの陽性・陰性の有無にかかわらず推奨されるべきである」とまとめている。

呼吸器疾患の治療薬の羅針盤。エキスパートがそのコツを伝授吸入薬、禁煙補助薬、抗結核薬、対症療法に用いる去痰薬や鎮咳薬、肺高血症の治療に用いる循環器系の薬剤、肺がん治療の分子標的薬、意外に深い含嗽薬やトローチまで、呼吸器科で用いる様々な薬の薬剤情報、薬理と臨床試験、処方に際しての注意点など医療従事者が知っておきたい薬の必要知識+αを人気ブログ「呼吸器内科医」の著者が膨大な資料と知見を基に解説します。合間のコラム「本当にあった医学論文」や一口メモも必読！画像をクリックすると、内容の一部をPDFでご覧いただけます。   呼吸器の薬の考え方，使い方定価　4,800円＋税判型　A5判頁数　372頁発行　2014年3月著者　倉原 優Amazonでご購入の場合はこちら

　英国・サセックス大学のSuzanne T. Anderson氏ら共同研究グループ（ILULU Consortium and KIDS TB Study Group）は、アフリカにおける小児結核の診断について、他疾患との鑑別に有用なデータが得られたことを報告した。小児結核については、微生物学的診断の困難さから真の世界的負荷はどれぐらいなのか明らかとなっていない。また過小診断により重篤になってからや死亡後に結核であったと確認されることも少なくなく、診断の改善が求められている。研究グループは、宿主血液の転写シグネチャーを用いることで、HIV感染の有無を問わずアフリカの小児における結核と他の疾患との鑑別が可能であるという仮説を立て検証試験を行った。NEJM誌2014年5月1日号掲載の報告より。診断シグネチャーを、宿主血液のRNA発現ゲノムワイド解析により特定　研究グループは、2008年2月～2011年1月にかけて、結核の疑いありとして評価を受けた南アフリカの小児655例、マラウイの小児701例、ケニアの小児1,599例について前向きコホート研究を行った。　被験児を診断結果に基づき、培養で確認された結核群、培養陰性の結核群、結核以外の疾患群、潜在性結核感染群に分類。結核とその他の疾患および潜在性結核感染とを鑑別した診断シグネチャーを、宿主血液のRNA発現ゲノムワイド解析により特定を行った。他疾患との鑑別感度82.9％、特異度83.6％　結果、南アフリカとマラウイの患児において、結核と他の疾患とを鑑別した51の転写シグネチャーを特定した（開発コホート）。　同データに基づくリスクスコアを、ケニアの患児（検証コホート）に当てはめて分析した結果、培養で確認された結核の診断に対して、感度は82.9％（95％信頼区間[CI]：68.6～94.3％）、特異度は83.6％（同：74.6～92.7％）を示した。　Mycobacterium tuberculosis培養陰性だったが結核治療を受けた患児（結核の可能性が非常に高い/可能性が高い/可能性がある患児）では、感度（実際の結核有病率との推定比較で算出）は、それぞれ62.5～82.3％、42.1～80.8％、35.3～79.6％だった。　対照的に、M. tuberculosisのDNA分子を検出するXpert MTB/RIF検査の感度は、培養で確認された結核群では54.3％（95％CI：37.1～68.6％）だった。また、培養陰性だったが結核治療を受けた患児のサブグループ群ではそれぞれ25.0～35.7％、5.3～13.3％、0％だった。同検査の特異度は100％だった。　これらの結果から著者は、「RNA発現シグネチャーから、アフリカの小児においてHIV感染の有無を問わず、結核と他の疾患との鑑別に有用なデータが得られた」と結論している。

循環器最終判決判例時報 1698号98-107頁概要潰瘍性大腸炎に対しステロイドを投与されていた19歳男性。4日前から出現した頭痛、吐き気、血の混じった痰を主訴に近医受診、急性咽頭気管支炎と診断して抗菌薬、鎮咳薬などを処方した。この時胸部X線写真や血液検査を行ったが、結果は後日説明することにして帰宅を指示した。ところが翌日になっても容態は変わらず外来再診、担当医が前日の胸部X線写真を確認したところ肺水腫、心不全の状態であった。急性心筋炎と診断してただちに入院治療を開始したが、やがて急性腎不全を合併。翌日には大学病院へ転送し、人工透析を行うが、意識不明の状態が続き、初診から3日後に死亡した。詳細な経過患者情報19歳予備校生経過1992年4月10日潰瘍性大腸炎と診断されて近所の被告病院（77床、常勤内科医3名）に入院、サラゾスルファピリジン（商品名：サラゾピリン）が処方された。1993年1月上旬感冒症状に続き、発熱、皮膚の発赤、肝機能障害、リンパ球増多がみられたため、被告病院から大学病院に紹介。2月9日大学病院に入院、サラゾピリン®による中毒疹と診断されるとともに、ステロイドの内服治療が開始された。退院後も大学病院に通院し、ステロイドは7.5mg/日にまで減量されていた。7月10日頭痛を訴えて予備校を休む。次第に食欲が落ち、頭痛、吐き気が増強、血の混じった痰がでるようになった。7月14日10:00近所の被告病院を初診（以前担当した消化器内科医が診察）。咽頭発赤を認めたが、聴診では心音・肺音に異常はないと判断（カルテにはchest clearと記載）し、急性咽頭気管支炎の診断で、抗菌薬セフテラムピボキシル（同：トミロン）、制吐薬ドンペリドン（同：ナウゼリン）、鎮咳薬エプラジノン（同：レスプレン）、胃薬ジサイクロミン（同：コランチル）を処方。さらに胸部X線写真、血液検査、尿検査、喀痰培養（一般細菌・結核菌）を指示し、この日は検査結果を待つことなくそのまま帰宅させた（診察時間は約5分）。帰宅後嘔気・嘔吐は治まらず一段と症状は悪化。7月15日10:30被告病院に入院。11:00診察時顔面蒼白、軽度のチアノーゼあり。血圧70/50mmHg、湿性ラ音、奔馬調律（gallop rhythm）を聴取。ただちに前日に行った検査を取り寄せたところ、胸部X線写真：心臓の拡大（心胸郭比53％）、肺胞性浮腫、バタフライシャドウ、カーリーA・Bラインがみられた血液検査：CPK 162（20-100）、LDH 1,008（100-500）、白血球数15,300、尿アセトン体（4＋）心電図検査：心筋梗塞様所見であり急性心不全、急性心筋炎（疑い）、上気道感染による肺炎と診断してただちに酸素投与、塩酸ドパミン（同：イノバン）、利尿薬フロセミド（同：ラシックス）、抗菌薬フロモキセフナトリウム（同：フルマリン）とトブラマイシン（同：トブラシン）の点滴、ニトログリセリン（同：ニトロダームTTS）貼付を行う。家族へは、ステロイドを服用していたため症状が隠されやすくなっていた可能性を説明した（この日主治医は定時に帰宅）。入院後も吐き気が続くとともに乏尿状態となったため、非常勤の当直医は制吐薬、昇圧剤および利尿薬を追加指示したが効果はなく、人工透析を含むより高度の治療が必要と判断した。7月16日主治医の出勤を待って転院の手配を行い、大学病院へ転送。11:00大学病院到着。腎不全、心不全、肺水腫の合併であると家族に説明。14:00人工透析開始。18:00容態急変し、意識不明となる。7月17日01:19死亡確認。当事者の主張患者側（原告）の主張1.病因解明義務初診時に胸部X線写真を撮っておきながら、それを当日確認せず心筋炎、肺水腫を診断できなかったのは明らかな過失である。そして、胸部X線で肺水腫があれば湿性ラ音を聴取することができたはずなのに、異常なしとしたのは聞き漏らしたからである2.転院義務初診時の病態はただちに入院させたうえで集中治療を開始しなければならない重篤なものであり、しかも適切な治療設備がない被告病院であればただちに治療可能な施設へ転院させるべきなのに、病因解明義務を怠ったために転院措置をとることができなかった初診時はいまだ危機的状況とまではいえなかったので、適切な診断を行って転院措置をとっていれば救命することができた病院側（被告）の主張1.病因解明義務初診時には急性咽頭気管支炎以外の異常所見がみられなかったので、その場でX線写真を検討しなかったのはやむを得なかった。また、心筋炎があったからといって必ず異常音が聴取されるとはいえないし、患者個人の身体的原因から異常音が聴取されなかった可能性がある2.転院義務初診時の症状を急性咽頭気管支炎と診断した点に過失がない以上、設備の整った病院に転院させる義務はない。仮に当初から心筋炎と診断して転院させたとしても、その重篤度からみて救命の可能性は低かったさらに大学病院の医師から提案されたPCPS（循環補助システム）による治療を家族らが拒否したことも、死亡に寄与していることは疑いない裁判所の判断当時の状況から推定して、初診時から胸部の異常音を聴取できるはずであり、さらにその時実施した胸部X線写真をすぐに確認することによって、肺水腫や急性心筋炎を診断することは可能であった。この時点ではKillip分類class 3であったのでただちに入院として薬物療法を開始し、1時間程度で病態の改善がない時には機械的補助循環法を行うことができる高度機能病院に転院させる必要があり、そうしていれば高度の蓋然性をもって救命することができた。初診患者に上記のような判断を求めるのは、主治医にとって酷に過ぎるのではないかという感もあるが、いやしくも人の生命および健康を管理する医業に従事する医師に対しては、その業務の性質に照らし、危険防止のため必要とされる最善の注意義務を尽くすことが要求されることはやむを得ない。原告側合計7,998万円の請求に対し、7,655万円の判決考察「朝から混雑している外来に、『頭痛、吐き気、食欲がなく、痰に血が混じる』という若者が来院した。診察したところ喉が赤く腫れていて、肺音は悪くない。まず風邪だろう、ということでいつも良く出す風邪薬を処方。ただカルテをみると、半年前に潰瘍性大腸炎でうちの病院に入院し、その後大学病院に移ってしまった子だ。どんな治療をしているの？と聞くと、ステロイドを7.5mg内服しているという。それならば念のため胸部X線写真や採血、痰培をとっおけば安心だ。ハイ次の患者さんどうぞ・・・」初診時の診察時間は約5分間とのことですので、このようなやりとりがあったと思います。おそらくどこでも普通に行われているような治療であり、ほとんどの患者さんがこのような対処方法で大きな問題へと発展することはないと思います。ところが、本件では重篤な心筋炎という病態が背後に潜んでいて、それを早期に発見するチャンスはあったのに見逃してしまうことになりました。おそらく、プライマリケアを担当する医師すべてがこのような落とし穴にはまってしまうリスクを抱えていると思います。ではどのような対処方法を採ればリスク回避につながるかを考えてみると、次の2点が重要であると思います。1. 風邪と思っても基本的診察を慎重に行うこと今回の担当医は消化器内科が専門でした。もし循環器専門医が患者の心音を聴取していれば、裁判官のいうようにgallop rhythmや肺野の湿性ラ音をきちんと聴取できていたかも知れません。つまり、混雑している外来で、それもわずか5分間という限定された時間内に、循環器専門医ではない医師が、あとで判明した心筋炎・心不全に関する必要な情報を漏れなく入手することはかなり困難であったと思われます。ところが裁判では、「いやしくも人の生命および健康を管理する医業に従事する医師である以上、危険防止のため必要とされる最善の注意義務を尽くさなければいけない」と判定されますので、医学生の時に勉強した聴打診などの基本的診察はけっしておろそかにしてはいけないということだと思います。私自身も反省しなければいけませんが、たとえば外来で看護師に「先生、風邪の患者さんをみてください」などといわれると、最初から風邪という先入観に支配されてしまい、とりあえずは聴診器をあてるけれどもざっと肺野を聞くだけで、つい心音を聞き漏らしてしまうこともあるのではないでしょうか。今回の担当医はカルテに「chest clear」と記載し、「心音・肺音は確かに聞いたけれども異常はなかった」と主張しました。ところが、この時撮影した胸部X線写真にはひどい肺水腫がみられたので、「異常音が聴取されなければおかしいし、それを聞こえなかったなどというのはけしからん」と判断されています。多分、このような危険は外来患者のわずか数％程度の頻度とは思いますが、たとえ厳しい条件のなかでも背後に潜む重篤な病気を見落とさないように、慎重かつ冷静な診察を行うことが、われわれ医師に求められることではないかと思います。2. 異常所見のバックアップ体制もう一つ本件では、せっかく外来で胸部X線写真を撮影しておきながら「急現」扱いとせず、フィルムをその日のうちに読影しなかった点が咎められました。そして、そのフィルムには誰がみてもわかるほどの異常所見（バタフライシャドウ）があっただけに、ほんの少しの配慮によってリスクが回避できたことになります。多くの先生方は、ご自身がオーダーした検査はなるべく早く事後処理されていることと思いますが、本件のように異常所見の確認が遅れて医事紛争へと発展すると、「見落とし」あるいは「注意義務違反」と判断される可能性が高いと思います。一方で、多忙な外来では次々と外来患者をこなさなければならないというような事情もありますので、すべての情報を担当医師一人が把握するにはどうしても限界があると思います。そこで考えられることは、普段からX線技師や看護師、臨床検査技師などのコメデイカルと連携を密にしておき、検査担当者が「おかしい」と感じたら（たとえ結果的に異常所見ではなくても）すぐに医師へ報告するような体制を準備しておくことが重要ではないかと思います。本件でも、撮影を担当したX線技師が19歳男子の真っ白なX線写真をみて緊急性を認識し、担当医師の注意を少しでも喚起していれば、医事紛争とはならないばかりか救命することができた可能性すらあると思います。往々にして組織が大きくなると縦割りの考え方が主流となり、医師とX線技師、医師と看護師の間には目にみえない壁ができてセクショナリズムに陥りやすいと思います。しかし、現代の医療はチームで行わなければならない面が多々ありますので、普段から勉強会を開いたり、症例検討会を行うなどして医療職同士がコミュニケーションを深めておく必要があると思います。循環器