ギリアド・サイエンシズ株式会社（以下、ギリアド）は9月1日、ジェノタイプ1型のC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症改善を適応とするNS5A阻害薬と核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害薬の配合剤である「ハーボニー配合錠」（以下、ハーボニー）（一般名：レジパスビル・ソホスブビル配合剤）を発売した。　ハーボニーは、1日1回1錠の経口投与による治療薬で、投与期間も12週間に短縮される。C型慢性肝炎患者を対象とした国内第III相臨床試験では、治療歴、代償性肝硬変の有無、年齢およびNS5Aの耐性変異の有無にかかわらず、100％の著効率（SVR12）を達成している。詳細はギリアド・サイエンシズ株式会社のプレスリリースへ

　日本ベーリンガーインゲルハイムは、特定疾患治療研究事業の対象疾患である「特発性肺線維症」（IPF）の治療薬ニンテダニブ（商品名：オフェブ）の製品記者発表会を、8月20日都内において行った。　ニンテダニブは、本年7月に製造販売を取得、今秋にも発売が予定されている治療薬で、特発性肺線維症では初めての分子標的薬となる。特発性肺線維症は特徴的な所見で気付　はじめに本間 栄氏（東邦大学医学部医学科 内科学講座呼吸器内科学分野 教授）が、「特発性肺線維症 -病態・疫学-」と題してレクチャーを行った。　特発性肺線維症は、肺胞壁などに炎症ができるため抗生物質、ステロイド、免疫抑制薬が効果を発揮しない治療抵抗性の難病である。　画像所見による診断では、X線単純所見で横隔膜の拳上が確認され、HRCT（高分解能胸部断層撮影）で胸膜下に蜂巣肺が確認されるのが特徴となる。また、臨床症状としては、慢性型労作性呼吸困難、乾性咳嗽、捻髪音（ベルクロ・ラ音）、ばち状指、胃食道酸逆流などが認められる。臨床経過で注意するポイントは、本症では急性増悪がみられ、わずか1年で呼吸不全に至る点である。　確定診断では、「特発性間質性肺炎診断のためのフローチャート」が使用され、原因不明のびまん性肺疾患をみたら、特発性肺線維症を疑いHRCT検査の施行、専門施設での診断などが望まれる。特発性肺線維症に喫煙をする高齢の男性は注意　特発性肺線維症の疫学として「北海道スタディ」より有病率は10万人当たり10.0人、わが国での推定患者数は1万3,000人程度と推定されている。男性に多く、中年以降の発症が多いのが特徴で、高齢化社会を背景に患者数は増加している。　予後について5年生存率でみた場合、肺がん（20％未満）に次いで悪く（20～40％未満）、死亡者数も増えている。また、わが国では患者の40％が「急性増悪」で亡くなっているほか、特発性肺線維症は発がん母地ともなり、30％程度の患者が肺がんへと進行する。　特発性肺線維症のリスクファクターは、患者関連因子と環境関連因子に分けられ、前者では、男性、高齢、喫煙、特定のウイルス（例：EBウイルス）、遺伝的素因、胃食道逆流などが挙げられ、後者では動物の粉塵曝露、鳥の飼育、理髪、金属や木材、石などの粉塵が挙げられる。問診などで社会歴も含め、よく聴取することが診断の助けとなる。特発性肺線維症治療の歴史　続いて、杉山 幸比古氏（自治医科大学 呼吸器内科 教授）が、「特発性肺線維症治療の現状と将来展望」と題して、解説を行った。　はじめに特発性肺線維症の病因として慢性的な刺激による肺胞上皮細胞傷害が、傷害の修復異常・線維化を引き起こすという考えに基づき、抗線維化薬の開発が行われた経緯などを説明した。　効果的な治療薬がない中で、吸入薬であるアセチルシステイン（商品名：ムコフィリン）は、導入薬としてながらく、安全かつ有害事象が少ない、安価な治療薬として使用されてきたことを紹介する一方で、経口薬で行われた海外の試験では効果が否定的とされたことと、ネブライザーでの吸入が必要なことで、コンプライアンスに問題があることを指摘した。　次に2008年に初めての抗線維化薬として登場したのが、ピルフェニドン（同：ピレスパ）であり、欧米で広く使用され、無増悪生存期間を延長し、呼吸機能の低下を抑制することが知られていると説明した。本剤の開発がきっかけとなり、世界的に抗線維化薬の開発が進んだ。特発性肺線維症に抗線維化薬で初めての分子標的薬　次に登場したのが、ニンテダニブ（同：オフェブ）である。ニンテダニブは、肺の線維化に関与する分子群受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害する分子標的薬で、25ヵ国が参加した第II相試験では、用量依存的に努力性肺活量（FVC）の低下率を68.4％抑制し、急性増悪を有意に低下させたほか、QOLの有意な改善を認めたとする結果が報告された。また、第III相試験では、40歳以上の軽症～中等の特発性肺線維症患者、約1,000例について観察した結果、プラセボとの比較でFVCの年間減少率を約半分に抑える結果となった（-113.6％ vs. -225.5％）。また、373日間の期間で初回急性増悪発現までの割合を観察した結果、ニンテダニブが1.9％（n＝638）であるのに対し、プラセボでは5.7％（n＝423）と急性増悪の発生を抑えることも報告された。　主な有害事象としては、下痢（62.4％）、悪心（24.5％）、鼻咽頭炎（13.6％）などが報告されている（n＝638）。とくに下痢に関しては、対症療法として補液や止瀉薬の併用を行うか、さらに下痢が高度な場合は、ニンテダニブの中断または中止が考慮される。　今後は、国際ガイドラインでも推奨されているように広く適用があれば使用すべきと考えられるほか、がんとの併用療法も視野に入れた治療も考える必要がある。　最後に特発性肺線維症治療の展望と課題として、「線維化の機序のさらなる解明、急性増悪因子の解明とその予防、患者ごとに治療薬の使い分けと併用療法の研究、再生医療への取り組みなどが必要と考えられる」とレクチャーを終えた。

　インターネットを利用して手洗い行動を促す介入法は、気道感染症の拡大の抑制に有効であることが、英国・サウサンプトン大学のPaul Little氏が実施したPRIMIT試験で示された。手洗いは、気道感染症の拡大予防に広く支持され、とくに新型インフルエンザA（H1N1）ウイルスのパンデミック（pandemic）の際には世界保健機関（WHO）が推奨した。一方、主な感染経路は飛沫とする見解があるなど、手洗いの役割については議論があり、また非貧困地域の成人に関する質の高い無作為化試験のエビデンスはこれまでなかったという。さらに、パンデミックのリスクの増大に伴い、迅速に利用できる低コストの介入法が求められている。Lancet誌オンライン版2015年8月6日号掲載の報告。プライマリケアでのネット介入の効果を検証　PRIMIT試験は、プライマリケアにおいて、手洗い行動へのインターネットを用いた介入（https://www.lifeguideonline.org/player/play/primitdemo）による気道感染症の拡大の抑制効果を評価するオープンラベルの無作為化試験（英国Medical Research Councilの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、1人以上の同居者がいる者とし、英国の一般医（GP）の患者リストから無作為に選んで、インフルエンザの感染拡大を防止する試験への参加を呼びかける書面を郵送した。被験者は、ウェブベースの介入を受ける群（介入群）またはこれを受けない群（対照群）に無作為に割り付けられた。　ウェブベースのセッションは週1回、合計4回行われ、内容は毎回更新された。セッションでは、インフルエンザの重要性や手洗いの役割に関する情報が提供された。また、手洗いの意欲を最大化する計画を立て、手洗い行動を管理し、個々の参加者に合わせたフィードバックを行うなどの介入が行われた。　主要評価項目は16週のフォローアップを完了した集団における気道感染症のエピソードであった。感染率：51 vs.59％、パンデミック期にも有効な可能性　2011年1月17日～2013年3月31日までに、英国内各地域344ヵ所のGP施設に2万66例が登録され、介入群に1万40例、対照群に1万26例が割り付けられた。このうち1万6,908例（84％、介入群8,241例、対照群8,667例）が16週のフォローアップを完了した。　16週時に、介入群の51％（4,242例）が1回以上の気道感染症のエピソードを報告したのに対し、対照群は59％（5,135例）であり、介入による有意な感染抑制効果が認められた（多変量リスク比[mRR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.83～0.89、p＜0.0001）。　同居者の気道感染症エピソード（44 vs.49％、mRR：0.88、95％CI：0.85～0.92、p＜0.0001）、インフルエンザ様疾患（6 vs.7％、0.80、0.72～0.92、p＝0.001）、消化器感染症（21 vs.25％、0.82、0.76～0.88、p＜0.0001）も、介入群で有意に抑制された。　介入により、気道感染症は同居者への感染だけでなく同居者からの感染も抑制された。また、16週および1年後のプライマリケアにおける抗菌薬の使用、および気道感染症によるプライマリケアでのコンサルテーションや入院も、介入群で有意に改善された。　試験期間中に両群2人ずつが感染症で入院した。ベースライン時に皮膚症状を認めなかった集団では、介入に伴い軽度の皮膚症状（自己申告）が増加した（4％［231/5,429例］ vs.1％［79/6,087例］、p＜0.0001）が、皮膚関連のコンサルテーションに影響はなかった。重篤な有害事象は報告されなかった。　著者は、「気道感染症やインフルエンザ様疾患では手から口への感染が重要であり、非パンデミック期における手洗い行動の増加を目指した簡便なインターネットベースの行動介入は、急性気道感染症の抑制に有効であることが示された」とし、「パンデミック期には、より関心が高まり、情報を求めてインターネットへのアクセスが増加することを考慮すると、このような介入はパンデミック期にも効果的に実施可能と考えられる」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis：GCA）は、大動脈とその分枝の中～大型動脈に起こる肉芽腫性血管炎である。頸動脈の頭蓋外の動脈（とくに側頭動脈）が好発部位のため、以前は、側頭動脈炎（temporal arteritis：TA）といわれた。発症年齢の多くは50歳より高齢であり、しばしばリウマチ性多発筋痛症（PMR）を合併する。1890年HunchingtonらがTAの症例を報告し、1931年にHortonらがTAの臨床像や病理学的特徴を発表したことからTAとしての古い臨床概念が確立し、また、TAは“Horton’s disease”とも呼ばれてきた。その後1941年Gilmoreが病理学上、巨細胞を認めることから“giant cell chronic arteritis”の名称が提唱された。この報告により「巨細胞性動脈炎（GCA）」の概念が確立された。GCAは側頭動脈にも病変を認めるが、GCAのすべての症例が側頭動脈を傷害するものではない。また、他の血管炎であっても側頭動脈を障害することがある。このためTAよりもGCAの名称を使用することが推奨されている。■ 疫学　1997年の厚生省研究班の疫学調査の報告は、TA（GCA）の患者は人口10万人当たり、690人（95％CI：400～980）しか存在せず、50歳以上では1.48人（95％CI： 0.86～2.10）である。人口10万人当たりの50歳以上の住民のGCA発症率は、米国で200人、スペインで60人であり、わが国ではTA（GCA）は少ない。このときの本邦のTA（GCA）の臨床症状は欧米の症例と比べ、PMRは28.2％（欧米40～80％）、顎跛行は14.8％（8～50％）、失明は6.5％（15～27％）、脳梗塞は12.1％（27.4％）と重篤な症状はやや少ない傾向であった。米国カリフォルニア州での報告では、コーカシアンは31症例に対して、アジア人は1例しか検出されなかった。中国やアラブ民族でもGCAはまれである。スカンジナビアや北欧出身の家系に多いことが知られている。■ 病因病因は不明であるが、環境因子よりも遺伝因子が強く関与するものと考えられる。GCAと関連が深い遺伝子は、HLA-DRB1*0401、HLA-DRB1*0404が報告され、約60％のGCA症例においてどちらかの遺伝子を有する。わが国の一般人口にはこの2つの遺伝子保持者は少ないため、GCAが少ないことが推定される。■ 症状全身の炎症によって起こる症状と、個別の血管が詰まって起こる症状の2つに分けられる。 1）全身炎症症状発熱、倦怠感、易疲労感、体重減少、筋肉痛、関節痛などの非特異的な全身症状を伴うので、高齢者の鑑別診断には注意を要する。2）血管症状（1）頸部動脈：片側の頭痛、これまでに経験したことがないタイプの頭痛、食べ物を噛んでいるうちに、顎が痛くなって噛み続けられなくなる（間歇性下顎痛：jaw claudication）、側頭動脈の圧痛や拍動頸部痛、下顎痛、舌潰瘍など。（2）眼動脈：複視、片側（両側）の視力低下・失明など。（3）脳動脈：めまい、半身の麻痺、脳梗塞など。（4）大動脈：背部痛、解離性大動脈瘤など。（5）鎖骨下動脈：脈が触れにくい、血圧に左右差、腕の痛みなど。（6）冠動脈：狭心症、胸部痛、心筋梗塞など。（7）大腿・下腿動脈：間歇性跛行、下腿潰瘍など。3）合併症約30％にPMRを合併する。高齢者に起こる急性発症型の両側性の頸・肩、腰の硬直感、疼痛を示す。■ 分類側頭動脈や頭蓋内動脈の血管炎を呈する従来の側頭動脈炎を“Cranial GCA”、大型動脈に病変が認められるGCAを“Large-vessel GCA”とする分類法が提唱されている。大動脈を侵襲するGCAは、以前、高安動脈炎の高齢化発症として報告されていた経緯がある。GCA全体では“Cranial GCA”が75％である。“Large-vessel GCA”の中では、大動脈を罹患する型が57％、大腿動脈を罹患する型が43％と報告されている（図）。画像を拡大する■ 予後1998年の厚生省全国疫学調査では、治癒・軽快例は87.9％であり、生命予後は不良ではない。しかし、下記のように患者のQOLを著しく阻害する合併症がある。1）各血管の虚血による後遺症：失明（約10％）、脳梗塞、心筋梗塞など。2）大動脈瘤、その他の動脈瘤：解離・破裂の危険性に注意を要する。3）治療関連合併症：活動性制御に難渋する例では、ステロイドなどの免疫抑制療法を反復せねばならず、治療関連合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）で臓器や関連の合併症にてQOLが不良になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1990年米国リウマチ学会分類基準に準じる。5項目のうち3項目を満足する場合、GCAと分類する（感度93.5、特異度91.2％）。厚生労働省の特定疾患個人調査票（2015年1月）は、この基準にほぼ準拠している。5項目のうち3項目を満足する場合に、GCAと診断される（表1）。画像を拡大する■ 検査1）血液検査炎症データ：白血球増加、赤沈亢進、CRP上昇、症候性貧血など。CRP赤沈は疾患活動性を反映する。2）眼底検査必須である。虚血性視神経症では、視神経乳頭の虚血性混濁浮腫と、網膜の綿花様白斑（軟性白斑）を認める。3）動脈生検適応：大量ステロイドなどのリスクの高い免疫抑制治療の適応を決めるために、病理学的検討を行うべきである。ただし、進行性の視力障害など、臨床経過から治療を急ぐべきと判断される場合は、ステロイド治療開始を優先し、側頭動脈生検が治療開始の後でもかまわない。側頭動脈生検の実際：症状が強いほうの側頭動脈を局所麻酔下で2cm以上切除する。0.5mmの連続切片を観察する。病理組織像：中型・大型動脈における（1）肉芽腫性動脈炎（炎症細胞浸潤＋多核巨細胞＋壊死像）、（2）中膜と内膜を画する内弾性板の破壊、（3）著明な内膜肥厚、（4）進行期には内腔の血栓性閉塞を認める。病変は分節状に分布する（skip lesion）。動脈生検で巨細胞を認めないこともある。4）画像検査（1）血管エコー：側頭動脈周囲の“dark halo”（浮腫性変化）はGCAに特異的である。（2）MRアンギオグラフィー（MRA）：非侵襲的である。頭蓋領域および頭蓋領域外の中型・大型動脈の評価が可能である。（3）造影CT/3D-CT：解像度でMRAに優る。全身の血管の評価が可能である。3次元構築により病変の把握が容易である。高齢者・腎機能低下者には注意すること。（4）血管造影：最も解像度が高いが、侵襲的である。高齢者・腎機能低下者には注意すること。（5）PET-CT（2015年1月現在、保険適用なし）：質的検査である。血管壁への18FDGの取り込みは、血管の炎症を反映する。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。5）心エコー・心電図など：心合併症のスクリーニングを要する。■ 鑑別診断1）高安動脈炎（Takayasu arteritis：TAK）欧米では高安動脈炎とGCAを1つのスペクトラムの中にある疾患で、発症年齢の約50歳という違いだけで分類するという考えが提案されている。しかし、両疾患の臨床的特徴は、高安動脈炎がより若年発症で、女性の比率が高く（約1：9）、肺動脈病変・腎動脈病変・大動脈の狭窄病変が高頻度にみられ、PMRの合併はみられず、潰瘍性大腸炎の合併が多く、HLA-B*52と関連する。また、受診時年齢と真の発症年齢に開きがある症例もあるので注意を要する。現時点では発症年齢のみで分けるのではなく、それぞれGCAとTAKは1990年米国リウマチ学会分類基準を参考にすることになる。2）動脈硬化症動脈硬化症は、各動脈の閉塞・虚血を来しうる。しかし、新規頭痛、顎跛行、血液炎症データなどの臨床的特徴が異なる。GCAと動脈硬化症は共存しうる。3）感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒細菌学的検査などの感染症の検索を十分に行う。4）膠原病に合併する大動脈炎など（表2）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の目標は、（1）全身炎症症状の改善、（2）臓器不全の抑制、（3）血管病変の進展抑制である。ステロイド（PSL）は強い抗炎症作用を有し、GCAにおいて最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。■ 急性期ステロイド初期量：PSL 1mg/kg/日が標準とされるが、症状・合併症に応じて適切な投与量を選択すること。2006～2007年度の診療ガイドラインでは、下記のように推奨されている。とくに、高齢者には圧迫骨折合併に注意する必要がある。1）眼症状・中枢神経症状・脳神経症状がない場合：PSL 30～40 mg/日。2）上記のいずれかがある場合：PSL 1mg/kg/日。■ 慢性期ステロイド漸減：初期量のステロイドにより症状・所見の改善を認めたら、初期量をトータルで2～4週間継続したのちに、症状・赤沈・CRPなどを指標として、ステロイドを漸減する。2006～2007年度の診療ガイドラインにおける漸減速度を示す。1）PSL換算20mg/日以上のとき：2週ごとに10mgずつ漸減する。2）PSL換算10～20mg/日のとき：2週ごとに2.5mgずつ漸減する。3）PSL換算10mg/日以下のとき：4週ごとに1mgずつ、維持量まで漸減する。重症例や活動性マーカーが遷延する例では、もう少しゆっくり漸減する。■ 寛解期ステロイド維持量：維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。2006～2007年度の診療ガイドラインでは、GCAへのステロイド維持量はPSL換算10mg/日以下とし、通常、ステロイドは中止できるとされている。しかし、GCAの再燃例がみられる場合もあり、GCAに合併するPMRはステロイド減量により再燃しやすい。■ 増悪期ステロイドの再増量：再燃を認めたら、通常、ステロイドを再増量する。標的となる臓器病変、血管病変の進展度、炎症所見の強度を検討し、（1）初期量でやり直す、（2）50％増量、（3）わずかな増量から選択する。免疫抑制薬併用の適応：免疫抑制薬はステロイドとの併用によって相乗効果を発揮するため、下記の場合に免疫抑制薬をステロイドと併用する。1）ステロイド効果が不十分な場合2）易再燃性によりステロイド減量が困難な場合免疫抑制薬の種類：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミドなど。■ 経過中に注意すべき合併症予後に関わる虚血性視神経症、脳動脈病変、冠動脈病変、大動脈瘤などに注意する。1）抗血小板薬脳心血管病変を伴うGCA患者の病変進展の予防目的で抗血小板薬が用いられる。少量アスピリンがGCA患者の脳血管イベントおよび失明のリスクを低下させたという報告がある。禁忌事項がない限り併用する。2）血管内治療/血管外科手術（1）各動脈の高度狭窄ないし閉塞により、重度の虚血症状を来す場合、血管内治療によるステント術か、バイパスグラフトなどによる血管外科手術が適応となる。（2）大動脈瘤やその他の動脈瘤に破裂・解離の危険がある場合も、血管外科手術の適応となる。4 今後の展望関節リウマチに保険適用がある生物学的製剤を、GCAに応用する試みがなされている（2015年1月現在、保険適用なし）。米国GiACTA試験（トシリズマブ）、米国AGATA試験（アバタセプト）などの治験が行われている。わが国では、トシリズマブの大型血管炎に対する治験が進行している。5 主たる診療科リウマチ科・膠原病内科、循環器内科、眼科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　巨細胞性動脈炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）今日の臨床サポート　巨細胞性動脈炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）J-STAGE（日本臨床免疫学会会誌）　巨細胞性動脈炎（医療従事者向けのまとまった情報）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（GCAについては1285～1288参照）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Grayson PC, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1329-1334.3）Maksimowicz-Mckinnon k,et al. Medicine. 2009;88:221-226.4）Luqmani R. Curr Opin Cardiol. 2012;27:578-584.5）Kermani TA, et al. Curr Opin Rheumatol. 2011;23:38-42.

解説事例では、ニキビの腫れ、痛みで受診、鼻周囲膿瘍と鼻腔への浸出液がみられたため「毛包炎」と診断、クリンダマイシン酸エステルゲル（ダラシンTゲル®）を処方したところ、C事由（医学的理由による不適当）として査定となった。その理由を調べてほしいと連絡があった。使用されたクリンダマイシン酸エステルゲル（ダラシンTゲル®）の添付文書をみてみる。抗菌薬に分類され、適応菌種は「クリンダマイシンに感性のブドウ球菌属、アクネ菌」に限定されている。適応疾患は「ざ瘡（化膿性炎症を伴うもの）」のみであった。毛包炎に適応はなかった。医師は「毛包炎とざ瘡は同じような疾患であって、事例の場合は薬剤が著効した」と説明した。しかし、レセプトの実日数は1日であり、細菌検査のコメントもなく、医師の説明を読み取るすべがない。その旨を説明し、適応疾患のない薬剤投与は原則として査定されるので、添付文書を意識した投与をお願いした。

　腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症の治療は、薬剤耐性菌の増加と蔓延によって選択できる薬剤が限られ、困難な状況に直面している。セファロスポリン系の注射薬であるセフトロザンとタゾバクタムの合剤である、セフトロザン/タゾバクタムは、βラクタマーゼを産生するグラム陰性桿菌に効果を有するとされ、これまで腹腔内感染症や院内肺炎で評価が行われてきた。今回、複雑性尿路感染症例を対象とした第III相試験が行われ、その効果と副作用が検証され、Lancet誌に発表された。用いられたランダム化比較試験　成人に1.5 gを8時間ごとに投与を行った、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験であり、欧州・北米・南米など25ヵ国で実施された。膿尿があり、複雑性下部尿路感染症ないし腎盂腎炎と診断された入院例を、ランダムにセフトロザン/タゾバクタム投与群と高用量レボフロキサシン投与群（750mg /日）に割り付けた。投与期間は7日間とし、微生物学的に菌が証明されなくなり、かつ、治療開始5～9日後に臨床的に治癒と判断できた状態をエンドポイントとした（Microbiological modified Intention-to-treat：MITT）。同時に、合併症・副作用の内容と出現頻度を比較した。レボフロキサシンに対して優れた成績　参加した1,083例のうち、800例（73.9％）で治療開始前の尿培養などの条件が満たされ、MITT解析を行った。うち656例（82.0％）が腎盂腎炎であり、2群間で年齢やBMI、腎機能、尿道カテーテル留置率、糖尿病・菌血症合併率に差はなかった。また776例は単一菌の感染であり、E. coliがほとんどを占め（629例）、K. pneumoniae（58例）、P. mirabilis（24例）、P. aeruginosa（23例）がこれに次いだ。なお、開始前（ベースライン）の感受性検査では、731例中、レボフロキサシン耐性は195例、セフトロザン/タゾバクタム耐性は20例に認めた。　結果として、セフトロザン/タゾバクタム群の治癒率は76.9％（398例中306例）、レボフロキサシン群のそれは68.4％（402例中275例）であり、さらに尿中の菌消失効果もセフトロザン/タゾバクタム群が優れていることが判明した。菌種別にみても、ESBL産生大腸菌の菌消失率はセフトロザン/タゾバクタムで75％、レボフロキサシンで50％であった。合併症と副作用に及ぼす影響　セフトロザン/タゾバクタム群では34.7％、レボフロキサシン群では34.4％で何らかの副作用が報告された。ほとんどは頭痛や消化器症状など軽症であり、重い合併症（腎盂腎炎や菌血症への進行、C. difficile感染症など）はそれぞれ2.8％、3.4％であった。副作用の内容を比べると、下痢や不眠はレボフロキサシン群で、嘔気や肝機能異常はセフトロザン/タゾバクタム群で多かった。今後のセフトロザン/タゾバクタムの位置付け　セフトロザン/タゾバクタムは抗緑膿菌作用を含む幅広いスペクトラムを有し、耐性菌の関与が大きくなっている主要な感染症（複雑性尿路感染症、腹腔内感染症、人工呼吸器関連肺炎）で結果が得られつつある。今回の検討は、尿路感染症に最も多く用いられているフルオロキノロンを対照に置き、その臨床的・微生物効果を比較し、セフトロザン/タゾバクタム群の優位性と忍容性を示したものである。　しかしながら、ベースラインでの耐性菌の頻度からみれば、レボフロキサシン群の効果が劣るのは説明可能であるし、尿路の基礎疾患（尿路の狭窄・閉塞）による治療効果への影響についても本報告はあまり言及していない。そもそも緑膿菌も、さらにESBL産生菌も視野に入れた抗菌薬を当初から開始することの是非は、今回の検討では顧みられていない。また、腸管内の嫌気性菌抑制効果も想定され、これが常在菌叢の著しいかく乱と、カルバぺネム耐性腸内細菌科細菌のような耐性度の高いグラム陰性桿菌の選択に結び付くことは十分ありうる。実際に、治療開始後のC. difficile感染症はセフトロザン/タゾバクタム群でみられている。　セフトロザン/タゾバクタムをいずれの病態で使用する場合でも、その臨床応用前に、適応について十分な議論がなされることを期待する。販売し、いったん市場に委ねてしまうと、適応は不明確になってしまう。本剤のような抗菌薬は、適応の明確化のみならず、使用期間の制限が必要かもしれない。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気をつけろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そしてときにまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回はついに、この「気を付けろッ！」の大本命、デング熱の気を付け方について考えたいと思います。総まくりデングウイルスの基礎知識デング熱といえば、ご存じのとおり昨年日本でも大流行を起こした感染症であります。2014年は、日本国内で感染したと考えられるデング熱患者が162人も診断されました1)。デング熱は、基本的に自然に治癒する感染症ですので、すべての患者が病院を受診しているとは限りません。診断されていない症例はもっといるだろうと想像されます。熱帯・亜熱帯地域でデング熱を媒介しているのは主にネッタイシマカAedes aegyptiですが、日本では成田空港で見つかったことがあるのみです。したがって、今回のアウトブレイクの原因となった媒介蚊はヒトスジシマカAedes albopictusであり、日本の広い地域に分布しています。温暖化の影響により、ヒトスジシマカの分布域は北上しており、現在では本州（青森県以南）から 四国、九州、沖縄まで広く分布していることが確認されています（図）。画像を拡大する昨年の流行は、代々木公園（東京都渋谷区）から始まりました。最終的には代々木公園以外の場所で感染したと推定される患者さんも報告されましたが、大半は代々木公園で感染したと推定される症例ばかりでした。最初にデングウイルスを日本に持ち込んだのが、日本人旅行者であったのか、外国人旅行者であったのかはわかりませんが、とにかく海外でデングウイルスに感染した人が日本で発症し、代々木公園でヒトスジシマカに刺されたことによって、代々木公園のヒトスジシマカがデングウイルスを持つようになったのだと考えられます。このヒトスジシマカが代々木公園を訪れた人々を刺すことによって、海外渡航歴のない人もデングウイルスに感染し、デング熱を発症することになったのです。デングウイルスの爆発的な広がり具合からして、おそらく最初に持ち込んだ人は、代々木公園で一度ではなく何度も蚊に刺されたのだろうと想像します。今年の代々木公園は大丈夫か？「なぜ流行の起点が、代々木公園であったのか？」というと「たまたま代々木公園だった」ともいえますが、やはりいくつかの理由があると考えられます。1つは人と蚊が密集している場所であるということです。デング熱は、蚊を介して人から人にうつっていく感染症ですが、代々木公園はこの「人→蚊→人」のサイクルが作られやすい環境にある公園といえます。都会の中心に位置するため、連日多くの人々が集まりますし、多くの木々や水たまりは蚊の発生しやすい環境です。また、代々木公園では、毎週のように週末にはイベントが催されています。表は、アウトブレイク前夜に代々木公園で行われていたイベントの一覧です。画像を拡大するブラジルフェスティバルだの、タイフェアだの、デング熱が流行している国をフィーチャリングしたイベントの開催があったことが、おわかりいただけたかと思います。これは1つの可能性に過ぎませんが、もしかしたらこれらの国からイベントに参加した人が、デングウイルスを持ち込んだ可能性もあるのかもしれません。ちなみに最近の調査によりますと、東京都の蚊への対策のかいもあって、今年の代々木公園は蚊が昨年よりもかなり少ないと聞いております。しかし、代々木公園の蚊は減っているとはいえ、今年もデング熱の国内流行が起こる可能性は十分にありますッ！　昨年の大流行からさらにさかのぼること1年前、2013年に日本で、デング熱に感染したと考えられるドイツ人女性が、報告されたのを覚えていらっしゃいますでしょーか3)。すでに2013年には、日本国内にデングウイルスを持った蚊はいたと考えられます。また、昨年の162例の感染例のうち熱海市で報告された1例は、その他の症例とは起源の異なる株であることもわかっています。つまり、この2年間に日本国内には、3つのデングウイルスが侵入していたことになるのですッ!!　蚊は、日本では越冬できないためデングウイルスも冬にはいなくなると考えられていますが、今シーズンもデングウイルスが日本国内に持ち込まれる可能性は、十分にありますッ！さて、それでは次回は、どのようなときにデング熱を疑えば良いのか、また治療はどうするのかについて考えたいと思います。1）Kutsuna S, et al. Emerg Infect Dis. 2015;21:517-520.2）厚生労働省.デング熱国内感染事例発生時の対応・対策の手引き 地方公共団体向け（第1版）.3）Schmidt-Chanasit J, et al. Euro Surveill. 2014;19:20681.

　2～16歳児を接種対象とした長期サーベイランス中のデング熱ワクチン（遺伝子組み換え型生減弱4価タイプ：CYD-TDV）について、3年時点の中間解析結果が発表された。同期間中の全被験者リスクは、ワクチン接種群が対照群よりも低下したが、9歳未満児で原因不明の入院リスクの上昇がみられたという。インドネシア大学のSri Rezeki Hadinegoro氏らCYD-TDVデング熱ワクチンワーキンググループが、アジア太平洋およびラテンアメリカでそれぞれ行われている3件の無作為化試験の結果を統合分析して報告した。NEJM誌オンライン版2015年7月27日号掲載の報告。2～16歳児3万5,000例超を対象にサーベイランス進行中　デング熱ワクチンは現在、両地域の2～16歳児3万5,000例超を対象とした3件の臨床試験が行われている。2件は第III相無作為化試験で、アジア太平洋地域で2～14歳児を（CYD14試験）、ラテンアメリカで9～16歳児を（CYD15試験）対象とし、計3万1,000例超が参加。ワクチンの接種は3回（0、6ヵ月、12ヵ月）で、25ヵ月間（接種完了後13ヵ月）の有効性サーベイランスフェーズの評価後、長期フォローアップフェーズ（接種後3～6年）に移行し、安全性の評価（ウイルス学的に確認されたデング熱による入院発生をエンドポイント）が行われている。　もう1件はタイ共和国の1施設で行われている第IIb相の試験で、方法は同様に4～11歳4,002例が参加し（CYD23試験）、その後4年間のフォローアップフェーズでの安全性評価が行われている（CYD57）。　研究グループは、25ヵ月時点のプールデータから、ワクチンの有効性について分析した。入院発生の相対リスク、9歳以上0.50に対して9歳未満は1.58、全年齢は0.84と低下　分析データは、CYD14試験の被験者1万275例中1万165例（99％）、CYD15試験は2万869例中1万9,898例（95％）、およびCYD23試験（4,002例）からCYD57試験に組み込まれた3,203例（80％）について入手できた。　統合解析の結果、ウイルス学的入院が確認できたデング熱症例は、ワクチン接種群2万2,177例中65例、対照群1万1,089例中39例であった。対照群との比較による接種群のプール相対リスクは、全被験者では0.84（95％信頼区間[CI]：0.56～1.24）だった。ただし9歳未満では1.58（同：0.83～3.02）、9歳以上では0.50（同：0.29～0.86）で9歳未満での発生が高率だった。　また、独立モニタリング委員会の定義による重症のデング熱入院例は、3年間でワクチン接種群2万2,177例中18例、対照群1万1,089例中6例であった。　25ヵ月間の症候性デング熱に対するワクチンのプール有効率は、全被験者60.3％（95％CI：55.7～64.5）、9歳以上では65.6％（同：60.7～69.9）、9歳未満は44.6％（同：31.6～55.0）であった。　著者は、「2～16歳児のリスクは、対照群よりも接種群で低下が認められた。しかし、原因は不明だが9歳未満において3年間のデング熱入院発生率が高く、長期フォローアップでの注意深い観察が必要である」とまとめている。

　世界の慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染症の有病率は3.61％であり、アフリカおよび日本を含む西太平洋地域が最も高率であることなどが、ドイツ・ヘルムホルツ感染症研究センターのAparna Schweitzer氏らにより明らかにされた。世界的分析結果は初となるもので、研究グループは、1965～2013年の発表データを系統的にレビューし、プール解析を行った。Lancet誌オンライン版2015年7月28日号掲載の報告。1965～2013年の発表データを系統的にレビュー　レビューは、1965年1月1日～2013年10月23日のMedline、Embase、CAB Abstracts（Global health）、Popline、Web of Scienceのデータベースを検索し、血清疫学データが入手できた国で一般集団に占めるHBV有病率（B型肝炎表面抗原［HBsAg］例）を報告している論文を適格とした。　各国のHBsAg有病率を、95％信頼区間[CI]値（試験サイズで加重）とともに推算し、また、2010年の国連人口統計を用いて、慢性HBV感染者数を算出した。世界で約2億4,800万人がHBsAg陽性と推計　検索により1万7,029件の文献を調べ、161ヵ国をカバーする1,800本のHBsAg有病率に関する報告が入手できた。　世界のHBsAgでみた慢性HBV感染症の有病率は、3.61％（95％CI：3.61～3.61）だった。WHOの6つの地域分類でみた結果、高率の地域はアフリカ（同地域の全体推計有病率8.83％、95％CI：8.82～8.83）と、日本を含む西太平洋（同：5.26％、5.26～5.26）だった。　また低率の地域でも、国によって有病率にばらつきがみられた。アメリカ地域では、メキシコの0.20％（同：0.19～0.21）からハイチの13.55％（同：9.00～19.89）まで、アフリカ地域ではセーシェル諸島の0.48％（同：0.12～1.90）から南スーダンの22.38％（同：20.10～24.83）までの差がみられた。　2010年の世界のHBsAg陽性者は、約2億4,800万人と推計された。　なお、日本の推定有病率は1.02％（同：1.01～1.02）、陽性者129万4,431例と報告されており、同地域では3番目に低かった。同地域で最も低率だったのはオーストラリアの0.37％。隣国では中国が5.49％、韓国は4.36％と報告されている。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。 本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」（まあ誰も呼んでないんですけどね）は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そしてときにまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回はクリプトコッカス・ガッティのガチな気を付け方について考えたいと思います。海外渡航歴がなくても感染する時代へ！そもそもガッティという名前を聞いたことのない方もいらっしゃるかと思います。クリプトコッカスといえばCryptococcus neoformansですよね。現に日本でみられるクリプトコッカス症のほとんどがCryptococcus neoformansによるものです。Cryptococcus gattii（C. gattii）は、1999年にカナダのブリティッシュコロンビア州で最初の感染事例が報告されました1)。この地域では、その後も200例以上の患者が報告されており、現在も流行地域となっております。また、アメリカ合衆国でカナダに接するワシントン州とその隣のオレゴン州でもC. gattii感染症が報告されています。しかし、これらの地域以外にも、ヨーロッパ、アジア、アフリカ、南アフリカ、オーストラリアで報告されています2)。C. gattii感染症は世界中でみられているのですッ！それでは日本ではどうなのかといいますと……けっして他人ごとではありませんッ!!これまで日本では、オーストラリアで感染したと考えられる事例が報告されていました3)。しかし近年、なんと海外渡航歴のないC. gattii感染症の事例が報告されているのですッ4, 5)!! テラヤバス!!今のところ報告数は限られているため、基本的に国内での感染はまれとは考えられますが、海外渡航歴がなくてもC. gattiiに感染しうるということは覚えておいても良いかもしれません。では、いったいどのようにしてC. gattiiに感染するのかが気になるところでありますが、今のところ木々などの環境中に存在するC. gattiiをヒトが肺に吸い込むことで、感染すると考えられています（図）。ですので、ヒト-ヒト感染はありません。クリプトコッカス・ガッティを疑ったらC. gattiiの臨床的特徴についてですが、やはり同じクリプトコッカスであるC. neoformans感染症と似た臨床像をつくります。発熱、悪寒、頭痛などがみられ、感染臓器は肺、脳、あるいはその両方であることが多いです。感染して発症するまでの期間は、まだよくわかっていません。C. gattiiに特徴的といえるのが、肺や脳に腫瘤をつくりやすい点です。これまでの日本での報告例もすべて脳内にクリプトコッカス腫（Cryptococcoma）がみられています。C. gattiiは、C. neoformansと比較して病原性が強いといわれていますが、実際にC. neoformans感染症よりも予後が悪いのかというと、まだ検証が十分ではありません。診断は、C. neoformansによるクリプトコッカス症と同様に、髄液培養や髄液中のクリプトコッカス抗原によりますが、クリプトコッカス抗原での診断ではクリプトコッカスであることはわかっても菌種まではわかりませんので、C. gattii感染症と診断するためには、培養で同定する必要があります。「これはただのクリプトコッカスじゃない……ガチ（C. gattii）なヤツだ！」と思ったら、積極的に培養検査で菌種を同定しにいきましょう！　ちなみにC. gattiiの同定は簡単ではなく、L-canavanine glycine bromothymol blue（CGB）培地という特殊な培地や分子生物学的同定法が必要になります。「流行地域への渡航歴がある」「クリプトコッカス腫がある」などC. gattii感染症が疑わしいと思った場合は、まずは細菌検査技師さんに相談してみましょう。なお、治療は基本的には通常のクリプトコッカス症に準じるのが一般的です。これについては米国感染症学会（IDSA）のガイドライン6)などをご参考ください。さて、次回は今年も国内例が出るのか注目が集まる「デング熱」について取り上げたいと思います。締め切りに遅れまくっている私の原稿が先か、2015年度の国内例の初報告が先か、勝負であります！1）MacDougall L, et al. Emerg Infect Dis. 2007;13:42-50.2）Springer DJ,et al. Emerg Infect Dis. 2010;16:14-20.3）Tsunemi T,et al. Intern Med. 2001;40:1241-1244.4）Okamoto K, et al. Emerg Infect Dis. 2010;16:1155-1157.5）堀内一宏, ほか. 臨床神経. 2012;52:166-171.6）Perfect JR, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:291-322.

　肺炎は、今でも入院や死亡原因となる重要な感染症である。肺炎球菌ワクチンが普及し、微生物検査が進歩した現代において、市中肺炎の発生率と原因微生物を調査するためにCDC（米国疾病管理予防センター）がactive population-based studyを実施した。　本研究では、シカゴとナッシュビルの5病院に市中肺炎で入院した18歳以上の成人を対象とし、28日以内の入院歴のある患者や免疫不全患者（気管切開や胃瘻が造設されている患者、臓器移植後、嚢胞線維症、CD4数200/μl未満のHIV感染症患者など）は除外された。肺炎は、発熱などの急性感染症状があること、咳などの急性呼吸器症状があること、胸部X線で肺炎像があることと定義した。病原体診断は、細菌培養（血液、胸水、良質な喀痰、気管吸引物）、遺伝子検査（喀痰、胸水、鼻咽頭・口腔咽頭スワブ）、尿中抗原検査、ペア血清による抗体検査で行った。　2010年1月～2012年6月の調査期間で、2,320例が胸部X線で肺炎像を確認された。そのうち498例（21％）が集中治療を必要とし、52例（2％）が死亡した。入院が必要な肺炎の発生件数は、年間1万人当たり24.8（95％信頼区間：23.5～26.1）だった。年齢ごとにみると、18～49歳の発生率が6.7（同：6.1～7.3）、50～64歳が26.3（同：24.1～28.7）、65～79歳が63.0（同：56.4～70.3）、80歳以上が164.3（同：141.9～189.3）であり、高齢になるほど高い傾向がみられた。　2,259例で細菌検査とウイルス検査の両方が実施され、853例（38％）で病原体が検出された。ウイルスのみが530例（23％）、細菌のみが247例（11％）、ウイルスと細菌を同時検出したのが59例（3％）、真菌あるいは抗酸菌が17例（1％）だった。検出された病原体は、多い順にヒトライノウイルス（9％）、インフルエンザウイルス（6％）、肺炎球菌（5％）だった。　本研究では、過去の研究よりも検出感度の高い微生物検査を用いたにもかかわらず、肺炎患者から病原体を検出できたのは38％のみだった。その理由としては、下気道検体を採取できなかったこと、検体採取前の抗菌薬投与の影響、非感染性疾患の可能性などが挙げられる。肺炎の原因微生物を決定することは、現在の微生物検査のレベルをもってしても困難であることを知っておくべきだろう。　肺炎像を呈している患者から最も多く検出された病原体は、“かぜ”の原因微生物として知られるヒトライノウイルスだった。このウイルスが肺炎の原因微生物になっているのかは疑問の余地があるが、無症候コントロール群ではまれにしか検出されておらず、成人の市中肺炎発症に関与している可能性は十分考えられる。　原因微生物として、インフルエンザウイルスや肺炎球菌が多いことも示された。これらに対してはワクチンが存在するため、さらなるワクチンの普及、啓発が重要であると考える。

　2015年7月14日、東京都中央区でギリアド・サイエンシズ株式会社（以下、ギリアド）の主催により、「国内のC型肝炎の70～80％を占める“ジェノタイプ1型”治療のこれから」をテーマに、C型慢性肝炎プレスセミナーが開催された。冒頭では、代表取締役社長 折原 祐治氏により同社の会社紹介が行われた。ギリアドについて　ギリアドは、開発当初から患者さんの服薬アドヒアランスを考え、STR（single tablet resume）により、可能な限り1日1回1錠の薬剤を開発している。この特徴に加えて、アクセス・プログラム（薬剤の特許期間中、低所得国の患者さんであっても1日でも早く治療を開始してもらうためのギリアド・サイエンシズ独特のプログラム）を実施し、世界中の「治したい」に応えている点も特徴的である。　折原氏は、「C型肝炎だけではなく、今後はB型肝炎にも注力し、さらに並行してオンコロジー領域の新薬開発に取り組む」と今後の展望を述べた。インターフェロンフリー時代の展望　次に、溝上 雅史氏（国立研究開発法人 国立国際医療研究センター 国府台病院 内科系統括部長、肝炎・免疫研究センター長）より「ジェノタイプ1型のC型慢性肝炎における最新治療～インターフェロンフリー時代の展望～」と題した講演が行われた。　わが国において肝がんは、男性、女性ともに部位別がん死亡数の上位を占め1)、予後不良な疾患といわれている。肝がんの発症原因は、約7割がC型肝炎ウイルス（HCV）の感染といわれており2)、わが国のHCV感染者は、150～200万人に上ると推測されている。　これまで、C型肝炎治療は、インターフェロンによる治療が一般的だったが、患者の多くが高齢（65～76％が60歳超）で合併症を有していることや、すでに治療経験があることなどから、インターフェロンが使えないケースや効かないケースが増加している。　こうした背景の下、インターフェロンフリーの治療薬発売が続いているが、今月3日、新たにジェノタイプ 1 型 C型慢性肝炎治療薬「ハーボニー配合錠」（以下、ハーボニー、一般名：レジパスビル・ソホスブビル配合錠）が、製造販売承認を取得した。ハーボニーは、1）1日1回1錠、12週間の経口投与で治療を完了する抗ウイルス剤、2）SVR12率は100％を達成、3）治療歴、代償性肝硬変の有無、年齢および投与前のNS5A耐性変異の有無にかかわらず、SVR12率は100％、4）HCV RNA合成を直接阻害する世界初の核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤ソホスブビルとNS5A阻害剤レジパスビルの配合剤、5）良好な安全性と忍容性、などの特性がある。溝上氏は、「これまでHCV治療薬の課題とされている点をクリアする驚くべき薬剤」と驚嘆する。一方、「しっかり服用すれば効果が期待できる薬剤だが、中途半端な服用では、十分な効果が得られない。薬局などの力も借りて、患者さんにしっかりと服用してもらう工夫が必要だ」と指摘した。新薬を待つ患者の声　最後に、米澤 敦子氏（特定非営利活動法人 東京肝臓友の会 事務局長）より「患者視点からのC型慢性肝炎におけるアンメットニーズ～東京肝臓友の会の活動について～」と題した講演が行われた。　東京肝臓友の会は、肝臓病の相談や情報提供を行うほか、講演・交流・相談会を通じて肝炎対策の推進などを行う患者の会である。特徴は、相談を受ける東京肝臓友の会の方自身が、B・C型肝炎患者や自己免疫肝疾患などの治療経験者という点である。ここ最近、同社より発売されたソバルディや、ハーボニーの製造販売承認の取得に伴い、相談件数が増えているという。　米澤氏によると、実際の患者さんからの声として、「うつのため、インターフェロン治療が受けられなかったが、私でも新しい治療は受けられるか」などの相談や、「インターフェロン治療は、仕事との両立が難しく、仕事を辞めざるを得ないケースもあったが、今度の新薬はどうか」といった質問が増えてきているという。　米澤氏は、「薬価が高いため、服用できる患者さんが限られてしまったり、治療開始が遅れる、服用が続けられなくなるといった事態が問題だ」と述べた。　ハーボニーの登場により、今までのインターフェロン療法（注射剤、治療期間24週）から、治療期間12週（1日1回）の内服療法が可能になる。これにより患者さんの治療負担が軽減され、またSVR 100％と効果が優れていることから、実際に治療を受ける患者さんおよび医師からも大きな期待が寄せられている。本剤が1日でも早く患者さんの元へ届くことを願ってやまない。参考文献1）国立がん研究センターがん情報サービス2）工藤正俊 ほか. 肝臓. 2010; 51: 460-484.（PDF）

　米国疾病管理予防センター（CDC）のSeema Jain氏らは、市中肺炎による入院について詳細な調査を行った。その結果、高齢者で入院率が高いこと、最新の検査法を駆使したが大半の患者で病原体を検出できなかったこと、一方で呼吸器系のウイルス感染が細菌感染よりも検出頻度が高かったことなどを報告した。米国では、市中肺炎が成人の感染症による入院および死亡の要因であることは知られていたが、詳細は不明であった。NEJM誌オンライン版2015年7月14日号掲載の報告。市中肺炎による入院患者の病原体を調査　研究グループは、シカゴ、ナッシュビルの5病院にて、18歳以上の市中肺炎による入院について調べるアクティブ住民ベースのサーベイランスを行った。直近の入院や重度免疫抑制状態にある患者は除外した。　血液、尿、呼吸器検体を系統的に集めて培養検査、血清学的検査、抗原検出、遺伝子検査を行い、また試験担当の放射線科医が個別に胸部X線写真をレビューした。　そのうえで、年齢と病原体別に市中肺炎入院の住民ベース発生率を算出した。病原体が検出されたのは38%　2010年1月～2012年6月の間に、サーベイ適格成人としてスクリーニングを行った3,634例のうち2,488例（68％）を登録した。　そのうちX線検査で肺炎の所見が認められた患者は2,320例（93％）で、患者の年齢中央値は57歳（四分位範囲：46～71）であった。　集中治療を要した患者は498例（21％）、死亡は52例（2％）であった。　病原体は、肺炎のX線所見と細菌およびウイルス両検査について検体が入手できた2,259例の患者において、853個（38％）が検出された。530例（23％）で1つ以上のウイルスが、247例（11％）で細菌が、また59例（3％）で細菌とウイルスの病原体が、そして17例（1％）で真菌類またはマイコバクテリウム属の細菌がそれぞれ検出された。　最も検出頻度が高かった病原体は、ヒトライノウイルス（患者の9％で検出）、インフルエンザウイルス（6％）、肺炎連鎖球菌（5％）であった。　肺炎の年間罹患率は、成人1万人当たり24.8例（95％信頼区間：23.5～26.1）であり、年齢別にみると65～79歳（成人1万人当たり63.0例）、80歳以上（同164.3例）で高率であった。病原体別にみた罹患率は、年齢とともに増大が認められた。

　インターネットを介した自己診断およびトリアージアドバイスツールの利用が増大しているが、いずれも有用でないことが明らかにされた。これまで、それらツールの臨床的パフォーマンスを十分に評価した検討は行われていなかったが、米国ハーバード・メディカル・スクールのHannah L Semigran氏らが、一般公開されている23のツールについて監査試験（audit study）を行い報告した。トリアージアドバイスは、大体がリスクを回避するものであったという。BMJ誌オンライン版2015年7月8日号掲載の報告。23のフリーツールの診断およびトリアージ能を検証　オンライン症状チェッカー（患者の自己診断やトリアージを補助するコンピュータアルゴリズムを用いたツール）の診断およびトリアージの精度を確認する検討は、一般公開されている英語版のフリーツールで、幅広い症状に対するアドバイスを提供している23個を対象とした。　「緊急治療が必要（例：肺塞栓症）」「非緊急治療が適切（例：中耳炎）」「セルフケアが適切（例：ウイルス性上気道感染症）」の3カテゴリに等分できる45の標準的患者像を用いてチェッカー機能を評価した。　主要評価項目は、診断能については、770例の標準的患者像評価において、チェッカーが最初の診断で正確な診断を提示したか、または可能性があるとして提示した上位20に正確な診断を含んでいるかで評価した。またトリアージの推奨能については、532例において、3カテゴリを正しく推奨できたかどうかで評価した。トリアージアドバイスは概してリスク回避型　結果、チェッカー23個が、最初の診断で正確な診断を提示したのは34％（95％信頼区間[CI]：31～37％）、上位20の診断に正しい診断を提示したのは58％（同：55～62％）であった。また、適切なトリアージアドバイスを提示したのは57％（同：52～61％）であった。　トリアージ能は症状の緊急度によってばらつきがみられ、緊急治療が必要な症例については80％（95％CI：75～86％）、非緊急症例は55％（同：47～63％）、セルフケア症例については33％（同：26～40％）であった（p＜0.001）。　標準的患者評価における適切なトリアージアドバイス能は、23個のツール全体で33％（95％CI：19～48％）～78％（同：64～91％）に及んだ。　著者は、「症状チェッカーはトリアージ、診断のいずれの能力も不十分であった。トリアージアドバイスは、セルフケアが適切である症状に対して治療を勧告するというように、大体がリスクを回避するものであった」と述べている。

第22回：成人の頸部リンパ節腫脹について監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 プライマリケアの現場で、頸部リンパ節腫脹はそれ自体を主訴に受診する場合のほか、急性疾患に罹患して受診した際に気付かれる、時に見られる症候の一つです。 生理的な範疇なのか、反応性なのか、それとも悪性なのかの区別をつけることが、臨床的には重要になります。 以下、American Family Physician 2015年5月15日号1)より原則として、経過が急性・亜急性・慢性かで鑑別を考える。急性【外傷性】外傷性の場合、組織や血管系の損傷による。少量であれば自然軽快するが、大きく、急性に増大する場合はすぐに処置や外科的精査を要する。剪断力が追加されると偽性動脈瘤の形成・動静脈瘻の形成につながる。その場合はスリルや雑音を伴った柔らかい、拍動性腫瘤として触れる。【感染・炎症性】最も多い原因である。歯や唾液腺のウイルス・細菌によるものが代表的である。性状は腫脹、圧痛、発赤や熱感を伴う。可動性がある。ウイルス性の上気道症状は1～2週続くことが一般的だが、リンパ節腫脹は上気道症状改善後3～6週以内に治まってくることが多い。そのため、上気道症状改善後にも頸部腫脹が続くことで心配して受診する患者さんもいる。病原ウイルスはライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザが多い。生検が適応になるのは、4～6週経っても改善しなかったり、夜間の寝汗・発熱・体重減少・急速な腫瘤増大といった悪性を示唆する所見があったりする場合である。よって、この点について病状説明を行うべきと考える。細菌性感染では、頭部・頸部がフォーカスの場合に主に頸部リンパ節腫脹を来す。肺外結核も頸部リンパ節腫脹を起こす。びまん性、かつ両側性にリンパ節腫脹があり、多発し、可動性もなく、硬く圧痛もなく、胸鎖乳突筋より後ろの後頸三角地帯に存在していることが特徴である。疑えば、ツベルクリン反応を行うべきだが、結果が陰性だからといって否定はできない。亜急性週～月単位の経過で気付かれる。ある程度は急速に増大しうるが、無症候性に増大するため発症スタートの段階では気付かれない。成人で持続する無症候性の頸部腫瘤は、他の疾患が否定されるまでは悪性を考えるべきである。喉頭がんなどでは診断が遅れる事で生存率が下がるため、家庭医にとって頭頸部がんの一般的な症状については認識しておくことが最重要である。【悪性腫瘍】頭頸部の原発性悪性腫瘍で最も多いのは上気道消化管の扁平上皮がんである。よくある症状としては、改善しない潰瘍・構音障害・嚥下障害・嚥下時痛・緩いもしくは並びの悪い歯・咽頭喉頭違和感・嗄声・血痰・口腔咽頭の感覚異常がある。悪性疾患を示唆するリンパ節の性状は、硬い・可動性がない・表面不整であることが多い。上気道消化管がんのリスクファクターとしては、男性・アルコール・タバコ・ビンロウの実（betel nut：東南アジアではガムを噛むようによく使用されている）である。口腔咽頭がんのリスクファクターは頭頸部扁平上皮がんの家族歴・口腔衛生不良である。扁平上皮がんの一部はヒトパピローマウイルス感染との関連も指摘されている（とくにHPV-16がハイリスク）。病変は急速に腫大し、嚢胞性リンパ節（持続性頸部リンパ節過形成）、口蓋・舌扁桃の非対称性、嚥下障害、声の変化、咽頭からの出血といった症状を来す。集団としてリスクが高いのは、35歳～55歳の白人男性で喫煙歴・重度のアルコール常用者・多数の性交渉相手（とくにオーラルセックスを行っている場合）の存在である。唾液腺腫瘍の80%近くが良性であり、耳下腺由来である。これらの腫瘍は一側性で無症候性、緩徐に増大し可動性のある腫瘤である。一方、悪性腫瘍では、急速増大、可動性がなく、痛みを伴い、脳神経（とくにVII）も巻き込むという違いがある。黒色腫のような皮膚がんもまた局所のリンパ節に転移する。局所のリンパ節腫脹を説明しうる原発の頭頸部がんが存在しない場合、臨床医は粘膜に関わる部位（鼻・副鼻腔・口腔・鼻咽頭）の黒色腫を検索するべきである。まれに基底細胞がんや扁平上皮がんからの転移でリンパ節腫脹を来すこともある。発熱、悪寒、夜間寝汗、体重減少といった全身症状は遠隔転移を示唆しうる。頸部リンパ節腫脹を来す悪性腫瘍の原発部位は肺がん、乳がん、リンパ腫、子宮頸がん、胃食道がん、卵巣がん、膵がんが含まれる。頸部はリンパ腫の好発部位であり、無痛性のリンパ節腫脹で出現して急速に進行し、その後有痛性へと変わる。びまん性のリンパ節腫脹や脾腫よりも先に全身症状が出現することが多い。転移によるリンパ節腫脹と比べ、リンパ腫の性状は弾性軟で可動性がある。Hodgkinリンパ腫では二峰性の年齢分布（15～34歳、55歳以上）があり、節外に症状が出る事はまれである。Non-Hodgkinリンパ腫では高齢者で多く、咽頭部の扁桃輪のようにリンパ節外にも症状が出る。リウマチ性疾患では唾液腺腫大を来すのは3%、頸部リンパ節腫脹を来すのは4%存在する。唾液腺腫大や頸部リンパ節腫大を来すリウマチ性疾患にはシェーグレン症候群やサルコイドーシスがある。慢性小児期から存在する先天性腫瘤がほとんどで、緩徐に進行し成人になっても持続している。慢性の前頸部腫瘤の原因として最も多いのは甲状腺疾患であるが、進行が緩徐であることがほとんどである。びまん性に甲状腺腫大がみられた場合、バセドウ病・橋本病・ヨード欠乏による可能性があるが、甲状腺腫を誘発するリチウムのような物質曝露によるものも考える。傍神経節腫は神経内分泌腫瘍で、側頸部の頸動脈小体の化学受容体・頸静脈・迷走神経を巻き込む。通常無症候性だが、機能性になる時はカテコラミン放出の結果として顔面紅潮・動悸・高血圧を起こす。診断的検査は血漿もしくは24時間蓄尿でカテコラミン・メタネフリンを測定する事である。診断手段成人の持続する頸部腫瘤に対しては、まず造影CTを選択する。大きさ・広がり・位置・内容などに関して評価しうる初期情報が得られるためである。加えて、造影剤は腫大していない悪性リンパ節を同定する助けにもなり、血管とリンパ節の区別の一助になりうる。造影CTでの精査は頸部腫瘤の評価に対しては第1選択として推奨される。しかし、ヨードを用いた造影剤検査は甲状腺疾患の病歴のある、もしくは転移性甲状腺がんの心配のある患者へは避けるべきである。PET-CTは予備的診断として使用するには効果的でなく、悪性腫瘍の最終的な評価目的で使用すべきである。超音波検査はCTの代わり、もしくは追加で行われるとき、嚢胞性疾患と充実性疾患との区別に有用であり、結節の大きさや血流の評価にも有用である。CTと超音波の使い分けとして、より若年で放射線被曝を減らしたい場合に超音波を選択する。また、造影剤腎症を避けるために腎疾患が基礎疾患にある方へは造影剤使用を控える。FNAB（fine needle aspiration biopsy：穿刺吸引生検）については、施行に当たり重要な構造物を含んでいないことが確認できていれば進めていく。FNABでは、細胞診、グラム染色、細菌培養、抗酸菌培養を通じて得られる情報が多い。FNABでの悪性腫瘍診断については、感度77～97%、特異度93～100%である。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） James Haynes, et al. Am Fam Physician. 2015; 91: 698-706.

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ（まあ誰も呼んでないんですけどね）」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。前回は緊急特番として「MERSに気を付けろッ！」をお送りしましたが、今回は前々回の続きとして「チクングニア熱に気を付けろッ！ その2」をお届けしたいと思います。デング熱との鑑別診断は大事なポイント前々回の「その1」では、チクングニア熱を野球界で例えると本塁打を60本打ったときのバレンティン選手（ヤクルトスワローズ）であり、手の付けようがないので敬遠するしかないというお話でした。そこで、今回はチクングニア熱の特徴とその敬遠の仕方についてお話ししたいと思います。チクングニア熱の臨床症状は、デング熱と非常に良く似ています。ネッタイシマカやヒトスジシマカによって媒介されるところも同じですし、発熱、頭痛、関節痛といった非特異的な症状もそっくりです。おまけに皮疹までデング熱によく似ています。しかし、チクングニア熱がデング熱と異なる点もいくつかあります。チクングニア熱の潜伏期はおおむね2～4日とされており、デング熱（おおむね3～7日）よりやや短い期間で発症します1）。また、発熱は3～5日間くらい続くことが多く、これも5～7日間続くデング熱よりも短い傾向にあります。デング熱では少ない頻度ではありますが重症化し、出血症状が現れることがありますが、チクングニア熱では出血症状はまれです。また、チクングニア熱では関節痛だけでなく「関節炎」まで起こすことがあるのが特徴です。しかも、タチの悪いことに、この関節痛・関節炎は遷延化することがあり、長い人では3年経っても関節炎が残っていたという報告があります2）。図は熱が出た後から1ヵ月くらい両肩関節炎のため肩が上がらないという主訴で、国立国際医療研究センターを受診された患者さんです。チクングニア熱による慢性関節炎と診断しました。長期間QOLが低下してしまうという意味では、デング熱よりもやっかいな感染症です。また、左右対称性の慢性多関節炎ということで、関節リウマチが疑われてリウマチ膠原病科を受診する方もいらっしゃるようです。診断は、ウイルス血症を呈している急性期にPCR法でチクングニアウイルスを検出するか、亜急性期～慢性期にチクングニアに対するIgM抗体陽性、あるいはペア血清でのIgG抗体の陽転化または有意な上昇を確認することで診断されます（表1）。現在のところ、採算の面から気軽に行える検査ではありませんので、保健所に連絡をして地方衛生研究所または国立感染症研究所で検査をしてもらうことになるでしょう。チクングニア熱は感染症法で4類感染症に指定されていますので、確定診断後にただちに保健所に届け出る必要があります。忘れないようにしましょう！やっぱり蚊に刺されないことが1番の予防さて、肝心のチクングニア熱の治療ですが……ありませんッ！　残念ながら今のところ対症療法しかないのです。関節痛が強いので、ついNSAIDsを使いたくなるのですが、デング熱との鑑別ができていない時点では、NSAIDsの使用は避けたほうがいいでしょう。なぜなら、デング熱であった場合にNSAIDsが出血症状を助長してしまうからですッ！　チクングニア熱と診断されれば、NSAIDsの使用は可能です。なお、チクングニア熱による慢性関節炎に対するステロイドの有効性は今のところ不明です。というわけで、チクングニア熱にかかってしまったら大変ですので、チクングニア熱は敬遠するのが一番です。チクングニア熱のワクチンはまだ実用化されておりませんので、現実的には「蚊に刺されないこと」が重要となってきます。具体的な防蚊対策として、（1）蚊が多い時間・時期・場所を避ける（2）肌の露出を最小限にするため長袖長ズボンを着用する（3）DEETを含む防虫剤を適正に使用する（4）蚊帳の使用などが挙げられますが、とくに重要なのはDEET（N,N-ジエチル-3-メチルベンズアミド）を含む防虫剤を適正に使用することであり、表2の持続有効時間ごとに塗り直す必要があります。わが国で販売されている防虫剤は、最大でも12％までしかDEETが含まれていません。そのため、基本的には2時間ごとにこまめに塗り直すことが推奨されます。海外のデング熱やチクングニア熱の流行地にいく場合には、より濃い濃度のDEETを含む防虫剤が販売されていますので、20～30％のDEETを含む製品を購入し、4～6時間ごとに塗り直すのがお勧めです。これでチクングニア熱をバッチリ予防しましょう！前回お話ししたようにチクングニア熱は毎年輸入例が報告されていますし、いつ日本で流行してもおかしくない感染症です。感染を広げないためには早期に診断し、感染者が蚊に刺されないよう指導することが重要になります。チクングニア熱の正しい知識を身に付け、症状を診察したときに正しく診断できるようにしておきましょう！さて、次回はクリプトコッカス界の新興感染症、Cryptococcus gattiiのガチな（シャレですう）気を付け方について、お話したいと思います！1）Borgherini G, et al. Clin Infect Dis.2007;44:1401-1407.2）Schilte C, et al. PLoS Negl Trop Dis.2013;7:e2137.3）Fradin MS, Day JF. N Engl J Med.2002;347:13-18.

　エボラウイルス感染のための迅速診断検査キット「ReEBOV Antigen Rapid Test」は、ポイント・オブ・ケア検査（POCT）でもその診断感度が100％であることが報告された。米国・Partners In Health（ボストン）のMara Jana Broadhurst氏らが、106例を対象とした実地試験の結果、報告した。なお同氏らは284例を対象に検査センターでも試験を行い、同様な結果が確認されたことを報告している。Lancet誌オンライン版2015年6月25日号掲載の報告より。シエラレオネの2ヵ所の医療機関で、ポイント・オブ・ケア検査試験　研究グループは、シエラレオネの2ヵ所の医療機関で、エボラウイルス感染が疑われる患者106例について、指先穿刺による血液検体を用いた迅速診断検査キット「ReEBOV Antigen Rapid Test」の診断能について検証した。　同グループは被験者の検体を、臨床現場でのReEBOV Antigen Rapid Testと、検査センターでのリアルタイムRT-PCR（RealStar Filovirus Screen RT-PCR）の両方で検査し比較した。ReEBOV Antigen Rapid Testの結果については、2人の研究者が個別に結果を判断し、相違があった際には3人目を交えて判断した。　さらに別の試験として、シエラレオネの複数の医療機関から検査センターに集められた284の検体について、迅速診断検査とRT-PCRを行い、同じく結果を比較した。臨床現場・検査センターでも、迅速診断検査の感度100％、特異度92％　その結果、RT-PCR検査でエボラウイルス感染が確認された人は28例で、そのすべてが迅速診断検査でも陽性だった（感度：100％、95％信頼区間[CI]：87.7～100）。また、RT-PCR検査で陰性だった77例中71例が、迅速診断検査でも陰性だった（特異度：92.2％、同：83.8～97.1）。　検査センターで実施した試験でも、RT-PCR検査でエボラウイルス感染が確認された45例全員が、迅速診断検査でも陽性だった（感度：100％、95％CI：92.1～100）。RT-PCR検査で陰性だった232例中214例が、迅速診断検査でも陰性だった（特異度：92.2％、同：88.0～95.3）。　なお、迅速診断検査の結果について2人の研究者の判断が一致したのは、ポイント・オブ・ケア検査では95.2％、検査センターでは98.6％だった。この結果について著者は、「ベンチマーク自体の感度は不十分ではあった」との点に触れつつ、「迅速診断検査はエボラウイルス感染陽性患者すべてを検出することが可能であった」と評価している。

　サノフィ株式会社は2015年7月3日、侵襲性髄膜炎菌感染症（Invasive Meningococcal Disease、以下IMD）を予防する4価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）（商品名：メナクトラ筋注）のプレスセミナーを開催。川崎医科大学小児科学主任教授 尾内 一信氏と、同大学小児科学教授 中野 貴司氏がIMDの疾患概要や予防ワクチンの必要性について講演した。　　細菌性髄膜炎の起因菌にはHib（インフルエンザ菌b型）、肺炎球菌などがあるが、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）もその1つである。髄膜炎菌は髄膜炎以外にも菌血症、敗血症などを引き起こし、それらをIMDと呼ぶ。IMDの初期症状は風邪症状に類似しており、早期診断が難しい。だが、急速に進行し発症から24～48時間以内に患者の5～10％が死に至り、生存しても11～19％に難聴、神経障害、四肢切断など重篤な後遺症が残ると報告されている。また、髄膜炎菌は感染力が強く、飛沫感染で伝播するため集団感染を起こしやすい。そのため、各国の大学・高校、さらにスポーツイベントなどでの集団感染が多数報告されている。このような状況から、IMDは本邦でも2013年4月より第5類感染症に指定されている。　IMDは全世界で年間50万件発生し、うち約5万人が死亡に至っている。IMDの発生は髄膜炎ベルトといわれるアフリカ中部で多くみられるが、米国、オーストラリア、英国などの先進国でも流行を繰り返しており注意が必要だ。米国疾病予防管理センター（CDC）によれば、米国では2005年～2011年に年間800～1,200人のIMDが報告されている。発症年齢は5歳未満と10歳代が多くを占める。本邦でも、2005年1月～2013年10月に報告されたIMD 115例の好発年齢は0～4歳と15～19歳であった。　IMDの治療にはペニシリンGまたは第3世代セフェム系抗菌薬などが用いられるが、急速に進行するため予防対策が重要となる。IMDの予防にはワクチン接種が有効であることが明らかになっている。本邦の第III相試験の結果をみても、4価髄膜炎菌ワクチン接種後、80％以上の接種者の抗体価が上昇しており、その有効性が示されている。このような高い有効性から、発症数は多くないものの、米国、オーストラリア、英国においてはすでに定期接種ワクチンとなっている。　本邦でも4価髄膜炎菌ワクチン「メナクトラ筋注」が本年（2015年）5月に発売され、IMDの予防が可能となった。しかしながら、本邦におけるIMDの認知度は医師および保護者の双方で低い。また、IMDワクチンの医師の認知率は49％と約半分である。IMDの罹患率は低いが、そのリスクは無視できない。今後の啓発活動が重要となるだろう。サノフィプレスリリース「侵襲性髄膜炎菌感染症」に関する意識調査（PDFがダウンロードされます）「メナクトラ筋注」新発売のお知らせ（PDFがダウンロードされます）

　複合免疫不全症からの早期発症の侵襲性細菌・ウイルス感染症を発症した小児について、常染色体劣性のdedicator of cytokinesis 2 遺伝子（DOCK2）の欠損を特定したことを、米国・ボストン小児病院のKerry Dobbs氏らが報告した。複合免疫不全症は、存在するT細胞の量的および機能的不足というT細胞免疫の先天異常を特徴とする。液性免疫障害も一般的にみられ、患者は重度の感染症または自己免疫疾患、あるいは両方を呈する。複合免疫不全症は複数のタイプがみられ、特異的な分子、細胞および臨床的特徴は不明のままであった。NEJM誌2015年6月18日号掲載の報告より。5例の患児について検討　研究グループは、早期発症の侵襲性の細菌・ウイルス感染症を有した非血縁の小児5例について、遺伝子的および細胞免疫について検討した。　患児には、リンパ球減少症、T細胞、B細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞の反応低下がみられた。対象のうち2例は早期に死亡。その他3例は、同種異系造血幹細胞移植後、T細胞機能が正常となり臨床的改善を認めた症例であった。DOCK2欠損症の症状が共通　検討の結果、これら5例の患児について、DOCK2における両変異アレルが特定された。　また、T細胞におけるRAC1活性化の障害、T細胞、B細胞、NK細胞においてケモカインに誘導された遊走とアクチン重合の障害を確認した。NK細胞の脱顆粒の影響を受けていたことも確認された。　ウイルス感染後には、末梢血単核球によるインターフェロン-αおよびインターフェロン-λの産生低下がみられた。さらにDOCK2欠損線維芽細胞において、ウイルス複製が亢進しており、ウイルス誘導による細胞死の増加を認めた。これらの状態はインターフェロンα-2bによる治療後、または野生型DOCK2の発現後に正常化した。　これらを踏まえて著者は、「DOCK2欠損症は、造血性・非造血性免疫の多面的異常を伴う新たなメンデル遺伝性疾患である」と述べ、「複合免疫不全症の臨床的特徴、とくに早期発症の侵襲性感染症を発症した小児では、これらの症状がみられる可能性がある」とまとめている。