2018年7月19日から3日間、都内で日本ペインクリニック学会 第52回大会「あなたの想いが未来のペインクリニックを創る－専門性と多様性への挑戦－」が開催された。本稿では、7月20日のシンポジウム「帯状疱疹関連痛の治療、予防の未来を考える」から、木村 嘉之氏（獨協医科大学 麻酔科学講座 准教授）が発表した「帯状疱疹関連痛の疫学と予防」について、概要を紹介する。PPHNは、痛みの期間が長いと発症リスクが上がる　帯状疱疹は、初感染を経て細胞に潜伏した水痘・帯状疱疹ウイルスが何らかの原因により再燃することで発症し、これに起因した一連の痛みは、帯状疱疹関連痛と呼ばれている。帯状疱疹関連痛は、皮疹による痛み（侵害受容性疼痛）と、帯状疱疹後神経痛（神経障害性疼痛）に分けられ、病期に伴い痛みの性状は変化していく。　帯状疱疹の発症数は近年増加傾向にあり、わが国では、50歳以上で帯状疱疹の罹患率が上昇するという報告がある1）。とくに皮膚症状・疼痛が中等度～重症の患者では、痛みが遷延し、帯状疱疹後神経痛（PHN）に移行することがあり、海外では、50歳以上の帯状疱疹患者の18％がPHNを発症すると報告2）されている。　PHNのリスクは、重症度、年齢、ウイルスの感染部位などによって異なるが、痛み治療の遅れがPHN発症につながる可能性も指摘されている。PHNは、長期に続く痛み・かゆみが患者のQOLを大きく低下させるため、帯状疱疹の予防と適切な治療の早期導入が重要だ。PHNの予防には、帯状疱疹ワクチンが有効　PHNの予防として、木村氏は、まず水痘にならないこと、そして帯状疱疹を発症させないことを強調した。患者に水痘罹患歴がない場合は、水痘ワクチン接種で発症を予防できる。水痘に罹患しなければ、ウイルスの潜伏もなく、将来的な帯状疱疹の発症はないと考えられる。　水痘ワクチンは2014年から定期接種の対象になっているため、近年患者数は激減しているが、成人の90％以上は水痘・帯状疱疹ウイルスへの感染歴がある3）という。よって、この集団における将来的な帯状疱疹発症の予防が急務となる。同氏は、高齢者が水痘患者と接する機会が減ったことで、追加免疫効果を得られず、帯状疱疹ウイルスに対する抗体価が低下している可能性を指摘する。そこで推奨されるのが、帯状疱疹ワクチンだ。水痘の感染歴がある場合でも、ワクチン接種で抗体価をあげることによってウイルスの再活性化を予防できるという。　また、帯状疱疹の予防には、日常生活の中で、免疫力の低下（過度のストレスや体力低下など）を避けることも大切だ。同氏は、「50歳以上の患者さんには、帯状疱疹・PHNの予防策として、水痘・帯状疱疹ワクチンを推奨する必要がある」と強く訴えた。　なお、帯状疱疹が発症してしまった場合、PHNなど痛みの遷延化を防ぐためには、早期診断、抗ウイルス薬の投与とともに、痛みに対する適切な治療を開始することが重要となる。　海外では、ワクチン接種がPHNへの移行を予防する可能性が報告4）されている。わが国では、帯状疱疹ウイルスワクチン（生ワクチン）が発売されており、任意で接種を受けることができる。なお、2018年3月にはサブユニットワクチンが承認されており、発売が待たれる。〔8月13日　記事の一部を修正いたしました〕■参考1）国立感染症研究所 宮崎県の帯状疱疹の疫学（宮崎スタディ）2）Yawn BP, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:1341-1349.3）国立感染症研究所 感染症流行予測調査グラフ 抗体保有状況の年度比較「水痘」4）Izurieta HS, et al. Clin Infect Dis. 2017;64:785-793.日本ペインクリニック学会　第52回大会■関連記事こどもとおとなのワクチンサイトが完成

　HIV関連結核の診断は不十分であり、見逃しは院内死亡率を高めるという。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のAnkur Gupta-Wright氏らは、アフリカのHIV陽性入院患者において結核の迅速尿スクリーニング検査の有効性を検討し、全体の死亡率は抑制されないが、高リスク例ではベネフィットが得られる可能性があることを示した（STAMP試験）。研究の成果は、Lancet誌2018年7月28日号に掲載された。結核は、世界的にHIV患者の主要な死因であり、2016年には37万4,000例が死亡したと推定されている。HIV陽性入院患者では、結核の尿検査は診断率が良好であることが示唆されている。マラウイと南アフリカ共和国の入院患者で、標準治療と比較　本研究は、HIV陽性入院患者における、結核の尿スクリーニング検査によるアウトカムの改善効果を評価する、プラグマティックな多施設共同二重盲検無作為化対照比較試験である（英国医学研究会議［MRC］などの助成による）。　マラウイと南アフリカ共和国の2つの病院が参加した。対象は、年齢18歳以上で、結核治療を受けていないHIV陽性の入院患者であった。　被験者は、症状や臨床所見にかかわらず、標準治療を受ける群または尿スクリーニング検査を受ける群（介入群）に、1対1の割合でランダムに割り付けられた。患者、医師、研究チームには、割り付け情報がマスクされた。喀痰検査は両群で、尿検査は介入群のみで行われた。　主要アウトカムは56日時の全死因死亡とし、ベースラインのCD4細胞数、ヘモグロビン量、臨床的な結核の疑いの有無などでサブグループ解析を行った。　2015年10月26日～2017年9月19日の期間に、4,788例のHIV陽性患者が登録され、このうち2,600例（54％）が無作為割り付けの対象となった（各群1,300例）。割り付け後に13例が除外され、残りの2,574例（各群1,287例）が最終的なintention-to-treat解析に含まれた。「低CD4細胞数」「重症貧血」「臨床的な結核疑い」の患者で死亡率低下　試験登録時の全体の平均年齢は39.6（SD 11.7）歳で、57％が女性であった。84％（2,168例）が入院前にHIVと診断され、そのうち86％（1,861例）が抗レトロウイルス療法（ART）を受けていた。CD4細胞数中央値は227/μL（IQR：79～436）で、29％（748例）がCD4細胞数＜100/μLであり、23％（587例）に重症貧血（ヘモグロビン量＜8g/dL）がみられた。90％（2,316例）がWHOの結核症状（咳嗽、発熱、体重減少、寝汗）の1つ以上を呈し、39％（996例）が入院時、臨床的に結核が疑われた。　56日までに507例（20％）が死亡した。56日死亡率は、標準治療群が21％（272/1,287例）、介入群は18％（235/1,287例）であり、両群間に有意な差を認めなかった（補正リスク低下率[aRD]：－2.8％、95％信頼区間[CI]：－5.8～0.3、p＝0.074）。　事前に規定された12のサブグループのうち、高リスクの3つのサブグループで、介入群の死亡率が標準治療群に比べ有意に低下した（CD4細胞数＜100/μL［aRD：－7.1％、95％CI：－13.7～－0.4、p＝0.036］、重症貧血［－9.0％、－16.6～－1.3、p＝0.021］、臨床的な結核疑い例［－5.7％、－10.9～－0.5、p＝0.033］）。施設（マラウイ、南アフリカ共和国）および試験期間中の治療時期（6ヵ月ごとに4期間に分類）の違いによる差は認められなかった。　結核の診断から治療までの期間は短く（中央値：1日、IQR：0～1）、両群で同様であった。結核治療関連の有害事象も両群で類似していた。抗菌薬治療や、ART非投与例へのART開始についても両群間に差はなかったが、ART開始までの期間は介入群のほうが短かった。　著者は、「低CD4細胞数、重症貧血、臨床的な結核疑いの高リスクHIV陽性入院患者では、結核の尿スクリーニング検査によって死亡率が低下する可能性がある」とまとめ、「すべてのHIV陽性入院患者にこの検査を行うことで、結核が未診断のままの退院や死亡のリスクが低減される可能性がある」と指摘している。

　年間50万人以上の新生児が、重症細菌感染症が疑われる病態（possible serious bacterial infections：pSBI）により死亡しているが、その原因はほとんど知られていないという。バングラデシュ・Dhaka Shishu HospitalのSamir K. Saha氏らは、南アジアの新生児における市中感染症の罹患状況を、原因病原体別に調査するコホート研究「ANISA試験」を行い、Lancet誌2018年7月14日号で報告した。南アジア3国で、生後0～59日の新生児を調査　本研究は、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団の助成によって行われ、2011～14年の期間に、バングラデシュ、インド、パキスタンの5施設で、地域住民ベースの妊娠調査を通じて新生児が同定された。　コミュニティ・ヘルス・ワーカーが、最多で10回、生後0～59日までの新生児の自宅を訪問した。WHOのpSBIの定義を満たす徴候がみられる新生児と、ランダムに選択された健康な新生児を解析に含めた。　血液培養および血液と呼吸器のサンプルの分子アッセイによる解析で、特異的な感染原因の評価を行った。多くが原因不明、死亡例の原因は細菌が多い、RSウイルスの予防が重要　6万3,114例の新生児が登録された。このうち6,022例にpSBIのエピソードがみられ（95.4例/生児出生1,000人）、2,498例が早発型（＜3日）、3,524例は遅発型（3～59日）だった。　エピソードの28％で感染原因が同定され、細菌が16％、ウイルスが12％であった。最も頻度が高かったのはRSウイルス（6.5％［95％確信区間[CrI]：5.8～7.6］）で、次いでウレアプラズマspp（2.8％［1.9～3.8］）であり、1％超にみられた病原体は肺炎桿菌、大腸菌、エンテロウイルス/ライノウイルス、サルモネラspp、肺炎連鎖球菌、B群連鎖球菌、黄色ブドウ球菌であった。　細菌感染症の平均罹患率は13.2例（95％CrI：11.2～15.6）/生児出生1,000人、ウイルス感染症の平均罹患率は10.1例（9.4～11.6）/生児出生1,000人であった。最も平均罹患率の高い病原体は、RSウイルス（5.39例［4.84～6.31］/生児出生1,000人）で、次いでウレアプラズマspp（2.38例［1.62～3.17］/生児出生1,000人）であった。　全生児出生7万1,361例のうち、3,061例（4％）が生後60日までに死亡し、このうち1,377例（45％）が非登録新生児（7日以内に死亡：1,284例、7日以降に死亡：93例）であり、登録新生児は1,684例（55％）だった。　死亡したpSBIの新生児の46％で原因が同定され、生存新生児の27％に比べ高率であった。死亡したpSBI罹患新生児の92％が細菌感染であり、大腸菌（8.70％［95％CrI：5.23～13.36］）とウレアプラズマspp（8.26％［4.10～12.27］）の割合が高かった。　これらの結果に基づき、著者は以下のようにまとめている。1）患者の多くで原因が不明であったことから、pSBIのエピソードの多くが感染によるものではない可能性が示唆される。2）死亡した新生児では細菌が原因となる割合が高く、新生児死亡率には、適切な予防措置や管理が実質的に影響を及ぼす可能性がある。3）非定型菌が優勢で、RSウイルスの罹患率が高かったことから、治療および予防のための管理戦略は、変更を要することが示された。4）疾病の負担を考慮すると、RSウイルスの予防が、全体的な保健システムと「持続可能な開発目標（Sustainable Development Goal：SDG）」の達成に大きな効果をもたらすと考えられる。

　塩野義製薬株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：手代木 功）は、重症化および合併症を起こしやすいリスク要因をもつインフルエンザ患者を対象としたバロキサビル マルボキシル（商品名：ゾフルーザ）の第III相臨床試験（CAPSTONE-2）において、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（インフルエンザ症状が回復するまでの時間）がプラセボに対する優越性を示し、本試験の主要目的を達成したと発表。また、主要副次評価項目である抗ウイルス効果（ウイルス排出期間の短縮や体内ウイルス量の減少効果など）においても、プラセボおよびオセルタミビルに対する優越性を示した。さらに、インフルエンザ関連合併症の発現率をプラセボに対して有意に低下させた。一方，本試験での本薬の忍容性は良好であり、安全性について懸念は示されなかった。本試験の詳細な結果は、今後学会にて発表する予定。　バロキサビル マルボキシルは、新しい作用機序であるキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害作用を有し、これによりインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。すでに実施した、重症化および合併症のリスク要因をもたないインフルエンザ患者を対象とした第III相臨床試験（CAPSTONE-1）においても、インフルエンザ罹病期間がプラセボに対して有意に短縮し、ウイルス排出期間および体内ウイルス量などの抗ウイルス効果においても、プラセボおよびオセルタミビルに対する優越性を示している。　同薬は、2018年2月23日に日本国内で製造販売承認を取得し、成人および小児におけるA型およびB型インフルエンザウイルス感染症を対象に販売されている。米国では、2018年4月24 日に、12歳以上の急性の合併症のないインフルエンザウイルス感染症を適応症として、米国食品医薬品局（FDA）に新薬承認申請を行い、受理されている。■関連記事新規抗インフルエンザ薬「ゾフルーザ」発売

　結核を発症させやすく、世界的な感染症による死亡の主因となっている近年の結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対する、開発中のワクチン「H4:IC31」の第II相試験の結果が発表された。南アフリカ共和国結核ワクチンイニシアチブ（SATVI）のElisa Nemes氏らによる検討で、伝播率の高い環境においてワクチン接種の効果を示す所見が得られたという。著者は「今回の結果は、新規ワクチン候補の臨床的開発を示すものといえるだろう」と述べている。H4:IC31はサブユニットワクチンの候補で、前臨床モデルでは結核発症への防御効果が示された。また観察研究において、カルメット-ゲラン菌（BCG）の初回ワクチン接種が、結核感染への部分的防御効果がある可能性が示唆されていた。NEJM誌2018年7月12日号掲載の報告。H4:IC31ワクチン vs.BCGワクチン再接種 vs.プラセボ　第II相試験は、新生児期にBCGワクチン接種を受けていた高リスク環境にある青少年990例を対象に行われた。被験者をH4:IC31ワクチン接種群、BCGワクチン再接種群、プラセボ接種群に無作為に割り付けて追跡評価した。なお被験者は全員、QuantiFERON-TB Gold In-tubeアッセイ（QFT）での結核菌感染検査、およびヒト免疫不全ウイルス検査の結果が陰性であった。　主要アウトカムは、ワクチン接種の安全性と、結核菌感染（6ヵ月ごと2年の間に行ったQFT検査での初回陽転で定義）とした。副次アウトカムは、免疫原性、QFT持続陽転（陰転を伴うことなく陽転後3、6ヵ月時の検査で陽転を確認）とした。ワクチンの有効性は、Cox回帰モデルからのハザード比（HR）に基づき推算し、各ワクチンについてプラセボと比較した。BCG、H4:IC31接種群はいずれも免疫原性を示す　BCGワクチン再接種群、H4:IC31ワクチン接種群はいずれも免疫原性が認められた。QFT陽転は、H4:IC31群44/308例（14.3％）、BCG群41/312例（13.1％）、プラセボ群49/310例（15.8％）であった。陽転持続の割合は、それぞれ8.1％、6.7％、11.6％。　H4:IC31群、BCG群はいずれも初回陽転を防御できず、有効性推定値は、それぞれ9.4％（p＝0.63）、20.1％（p＝0.29）であった。BCGワクチンではQFT陽転持続率を低下したことが認められ、有効性は45.4％であった（p＝0.03）。一方、H4:IC31の有効性は30.5％であった（p＝0.16）。　重篤有害事象の発現頻度は、群間で臨床的有意差がみられなかったが、軽度～中等度の注射部位反応は、BCGワクチン再接種群で最も頻度が高かった。

　北米では、子宮頸がんのスクリーニングにおける細胞診検査と比較した、ヒトパピローマウイルス（HPV）検査の相対的な有効性に関する情報は十分でないという。カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のGina Suzanne Ogilvie氏らは、HPV検査陰性の女性は細胞診検査陰性の女性に比べ、48ヵ月時点で診断されたGrade3以上の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN3+）およびGrade2以上のCIN（CIN2+）の割合が低かったことを、JAMA誌2018年7月3日号で報告した。4年後に2群とも2つの検査法で再検査　本研究（HPV FOCAL試験）は、初回HPV検査および液状化検体細胞診（LBC）検査における、組織学的に確定された前がん病変の累積検出率を評価する無作為化臨床試験である（カナダ保健研究機構［CIHR］の助成による）。　対象は、年齢25～65歳、過去5年間にCIN2+の既往歴がなく、浸潤性子宮頸がんの既往歴や子宮摘出術歴がなく、過去12ヵ月間にパパニコロー検査を受けておらず、登録時に免疫抑制療法を受けていない女性であった。　被験者は、介入群または対照群にランダムに割り付けられた。介入群はHPV検査を受け、陰性の場合は48ヵ月後に再検査を受けた。対照群はLBC検査を受け、陰性の場合は24ヵ月後にLBCの再検査を受け、24ヵ月後も陰性の場合は48ヵ月後に再検査を受けた。両群とも、48ヵ月時にHPV検査とLBC検査の双方を受けた。検査陽性の場合などは、適宜、コルポスコピー検査を行った。　主要アウトカムは割り付け時から48ヵ月後のCIN3+の累積発生率とし、副次アウトカムはCIN2+の累積発生率であった。　2008年1月～2012年5月の期間に、224人の医師によって参加者が登録され、2016年12月までフォローアップが行われた。年齢にかかわらず、より正確に検出　1万9,009例（平均年齢：45歳）が登録され、介入群に9,552例、対照群には9,457例が割り付けられた。1万6,374例（介入群：8,296例［86.9％］、対照群：8,078例［85.4％］）が試験を完遂した。　48ヵ月時の1,000人当たりのCIN3+の割合は、介入群は2.3例であり、対照群の5.5例に比べ有意に低かった（リスク比[RR]：0.42、95％信頼区間[CI]：0.25～0.69、p＜0.001）。また、年齢25～29歳の女性（RR：0.40、p＝0.05）および30歳以上の女性（RR：0.43、p＝0.003）においても、介入群でCIN3+の割合が低かった。　同様に、48ヵ月時の1,000人当たりのCIN2+の割合も、介入群が5.0例と、対照群の10.6例に比し有意に低かった（RR：0.47、95％CI：0.34～0.67、p＜0.001）。年齢25～29歳の女性（RR：0.52、p＝0.04）および30歳以上の女性（RR：0.46、p＜0.001）においても、介入群でCIN2+の割合が低かった。　ベースライン時に検査陰性の集団の解析では、介入群のHPV検査陰性の女性は、対照群のLBC検査陰性の女性に比べ、48ヵ月時のCIN3+（1.4 vs.5.4/1,000人、RR：0.25、95％CI：0.13～0.48、p＜0.001）およびCIN2+（3.6 vs.10.0/1,000人、RR：0.36、95％CI：0.24～0.54、p＜0.001）の割合が有意に低かった。年齢25～29歳の女性（CIN3+＝RR：0.32、p＝0.03、CIN2+＝RR：0.48、p＝0.04）および30歳以上の女性（CIN3+＝RR：0.24、p＜0.001、CIN2+＝RR：0.34、p＜0.001）でも、同様の結果であった。　著者は、「これらの結果は、初回HPV検査は細胞診検査に比べ、前がん病変をより早期に、かつより正確に検出することを示す」と指摘し、「長期的な臨床アウトカムとともに、費用対効果を知るために、さらなる検討を要する」としている。〔8月21日　記事の一部を修正いたしました〕

　コンゴ民主共和国・保健省のOly Ilunga Kalenga氏らThe Ebola Outbreak Epidemiology Teamは、2018年5月8日に同国北西部のEquateur Province（赤道州）で発生が報告されたエボラウイルス性疾患のアウトブレイクについて疫学的調査を行った。その結果、「現在も継続中のコンゴ民主共和国におけるエボラウイルスアウトブレイクは、以前のアウトブレイクと疫学的特色が似ている。早期の検出、速やかな患者の隔離、接触者の追跡およびワクチンプログラムの継続で、アウトブレイクをきちんとコントロールすることが必要である。予想される症例数は、疫学的状況が変化しなければ現状の対応能力を上回ることはない」と報告し、「情報は予備的なものであるが、継続調査および今回のアウトブレイク対応への基本的ガイドである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2018年6月29日号掲載の報告。複雑でリスクの高いアウトブレイクが発生　今回のエボラアウトブレイクは、大規模な発生が遠隔地で起きていることや、首都および周辺国に近接の都市での発生関与といった点で、これまでに同国が経験した中で最も複雑でリスクの高いものとなっていた。　研究グループは、発生例について、同国保健省の症例定義を用いて、疑い・疑い濃厚・確定例に分類するとともに、すべての入手症例について、人口統計学的特性、可能性がある曝露の確認、徴候・症状の記録を調べ、21日間の接触者を特定した。また、2018年5月25日～6月21日の4週間の、再生産数（reproduction number）の推定および症例数を算出した。致命率は2014～16年の西アフリカでの発生と一致　2018年5月30日現在での発生報告例は、ザイール・エボラウイルス50例（確定37例、疑い濃厚13例）であった。21例（42％）はBikoro保健医療圏で、25例（50％）はIboko保健医療圏で、4例（8％）がWangata保健医療圏での発生であった。Wangata保健医療圏は、赤道州の中心都市であるMbandakaの一部であり、主要な国内および国際輸送道路にも通じている。　2018年5月30日までに、エボラウイルス性疾患による死亡は25例で、打ち切りによる補正後の致命率は56％（95％信頼区間[CI]：39～72）であった。この致命率は、2014～16年の西アフリカで流行したエボラウイルス性疾患の推定値と一致していた（p＝0.427）。　確定/疑い濃厚例の患者の年齢中央値は40歳（範囲：8～80）で、男性は30例（60％）であった。　確定/疑い濃厚例の患者に最もよくみられた徴候・症状は、発熱（40/42例［95％］）、強度の全身疲労（37/41例［90％］）、食欲不振（37/41例［90％］）であった。消化器系症状の報告頻度は高く、出血性症状の報告は14/43例（33％）であった。発症および入院から検体検査までの時間は、徐々に短縮していた。　2018年5月30日までに、特定された接触者は1,458例で、そのうち746例（51％）が、継続してフォローアップを受けていた。　伝播が不均一と想定（負の二項モデルを用いて検討）した場合の、2018年6月21日までのアウトブレイクに関する推定再生産数は1.03（95％確信区間[CrI]：0.83～1.37）、累積発生は確認症例で78例（37～281）と算出された。

　1980年、天然痘の撲滅が宣言されたが、天然痘ウイルス（VARV）は依然として存在する。米国・SIGA Technologies社のDouglas W. Grosenbach氏らは、天然痘の治療薬として経口tecovirimatの検討を行い、2つの動物モデルにおける有効性と、ヒトでの安全性を確認したことを、NEJM誌2018年7月5日号で報告した。天然痘に対する有効な治療はないため、tecovirimatの開発が進められている。天然痘が自然に発症する状況での臨床試験は実施できないことから、有効性と安全性を評価する他の開発法が必要とされていた。非ヒト霊長類、ウサギ、ヒトで有用性を評価　研究グループは、非ヒト霊長類（サル痘）およびウサギ（ウサギ痘）モデルにおけるtecovirimatの有効性を検討し、ヒトにおける同薬の臨床試験を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　本研究は、専門家諮問委員会が天然痘の治療用に解釈した、米国食品医薬品局（FDA）の動物における有効性の評価規則に従い行われた。また、成人ボランティア449例において、プラセボを対照とした薬物動態と安全性の試験を実施した。天然痘に有効な抗ウイルス薬となる可能性　サル痘モデルで90％以上の生存を達成するのに要するtecovirimatの最低用量は、10mg/kg体重の14日間投与であった。ウサギ痘モデルで同程度の効果を得るのに要する用量は、40mg/kgの14日間投与であった。　体重1kg当たりの有効用量の値はウサギのほうが高かったが、曝露量は低かった。定常状態の最高濃度（Cmax）、最低濃度（Cmin）、平均濃度（Cavg）の平均値は、ウサギではそれぞれ374ng/mL、25ng/mL、138ng/mL、非ヒト霊長類では1,444ng/mL、169ng/mL、598ng/mLであった。また、24時間の濃度-時間曲線下面積（AUC0-24hr）は、ウサギが3,318ng×時間/mL、非ヒト霊長類は14,352ng×時間/mLだった。　これらの知見から、ヒトで必要な薬物曝露量を推定するには、非ヒト霊長類のほうが、より保守的なモデルであることが示唆された。　ヒトでの試験（年齢中央値：39.0歳［範囲：18～80］、男性：41％）には、600mgの1日2回、14日間投与が選択され、非ヒト霊長類を上回る曝露量がもたらされた（定常状態のCmax：2,209ng/mL、Cmin：690ng/mL、Cavg：1,270ng/mL、AUC0-24hr：30,632ng×時間/mL）。　試験期間中に、tecovirimat群の134例（37.3％）に318件の重篤でない有害事象が発現し、このうち71例（19.8％）、176件が試験薬関連であった。試験薬とは関連しない肺塞栓症で1例が死亡した。問題となる有害事象のパターンは認められなかった。　著者は、「これら動物およびヒトに関する試験結果は、全体として、天然痘の抗ウイルス薬としてのtecovirimatの有用性を支持するものである」としている。

　2018年7月2日、ファイザー株式会社は、同社が販売するJAK阻害剤トファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ）が、新たに指定難病の潰瘍性大腸炎（以下「UC」と略す）への適応症追加の承認を5月25日に得たのを期し、「潰瘍性大腸炎の治療法の現在と今後の展望について」と題するプレスカンファレンスを行った。カンファレンスでは、UC診療の概要、同社が全世界で実施したUC患者の実態調査「UC ナラティブ（Narrative）」の結果などが報告された。※トファシチニブは、2013年に関節リウマチの治療薬として発売されている治療薬は特定標的を対象にした免疫抑制のステージへ　はじめに「もはや“難病”ではない炎症性腸疾患の治療法の進歩とチーム医療の役割」をテーマに日比 紀文氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療［IBD］センター長）が、UC診療の概要とチーム医療の重要性を説明した。　患者実数では20万人を超えるとも言われているUCは、若年発症が多く、炎症が慢性に持続するため患者のQOLを著しく低下させる。また、UCは現在も根治する治療法がなく、患者の多くは再燃と寛解を繰り返しつつ、再燃の不安を持ち日常生活を送っている。　UCの病因は現在も不明で遺伝、腸内細菌、環境因子などの要因が指摘されている。発症すると粘血便、下痢、腹痛が主症状として見られる。　治療では、従来5-ASA製剤、副腎皮質ステロイドなどを使用して寛解導入が行われ、同じく5-ASA製剤、6MP/AZA製剤などを使用して寛解維持が行われてきた。現在も5-ASA製剤が第1選択薬であることには変わりないが、近年では疾患の免疫抑制を主体とした抗TNFα抗体、抗IL12/23抗体、抗α4β7抗体、JAK阻害剤などの新しい治療薬も登場している。とくに炎症を起こすサイトカインを標的する抗TNFα抗体やJAK阻害剤などの新しい治療薬は、「初めて特定標的に対する治療となり、治療にパラダイムシフトをもたらす」と同氏は期待を寄せる。　また、治療に際しては、「速やかな寛解導入と長期間の安全な寛解維持のためにチーム医療が重要だ」と同氏は提案する。患者を中心に医師、看護師、薬剤師による治療の提供はもちろん、家族、友人、患者の社会関係者（会社や学校など）などもチームに取り込み、疾患への理解とサポートを行う必要があるという。実際にチーム医療の成果として、当院では「医療職種の特性を生かした分担と連携によるきめ細かな治療のため、難治性UCやクローン病は激減した」と同氏は自身の体験を語る。　今後、治療薬として「サイトカインを標的にしたもの」「免疫細胞の接着・浸潤を抑制するもの」「腸内微生物を調節するもの」「再生・組織修復をするもの」などの研究開発が求められるとした上で、「こうした治療薬が、患者の寛解導入・維持をより容易にし、患者が普通の日常生活を送ることができるようになる。そのためにも患者個々に合わせた手厚いチーム医療が必要で、結果としてUCが難病ではなくなる日が来る」と同氏は展望を語り、レクチャーを終えた。UC患者は医療者に遠慮している　続いて、渡辺 憲治氏（兵庫医科大学 腸管病態解析学 特任准教授）が、「潰瘍性大腸炎実態調査『UCナラティブ』の結果について」をテーマに、結果の概要を解説した。　「UCナラティブ」とは、UC患者とUCの診療をしている医師を対象に、UCに罹患している人々がどのような影響を疾患から受けているかを調査する活動。今回、全世界10ヵ国より患者2,100例、医師1,454例にオンライン調査を実施し、その結果を報告した（調査期間：患者は2017年11月21日～2018年1月9日、医師は2017年11月29日～12月20日）。　患者は、UCと確定診断され、過去12ヵ月以内に医師の診察を受け、UCの治療薬として2種類以上を服用している患者が選ばれたほか、医師では消化器専門の内科医・外科医で、毎月5人以上のUC患者を診察（同時に10％の患者に生物学的製剤を投与）している医師が対象とされた。　アンケート結果について、患者に「UCを患っていなければもっと成功したか」と聞いたところ、68％が「そう思う」と回答。医師に「UCを発症していなければ担当患者は人間関係のアプローチが違ったか」と聞いたところ63％が「そう思う」と回答し、同様に「別の仕事や進学を選んでいたか」を聞いたところ51％が「別の仕事や進学の選択をした」と回答し、UCは患者の人生などに影を落とす疾患であると認識していることがわかった。　患者から医師に理解して欲しいUCの経験については「生活の質への影響」（35％）「日常の疲労感」（33％）「精神衛生面への影響」（30％）の順で多く、医師が患者と話し合うトピックスについては「治療オプションの利益とリスク」（75％）「副作用への懸念」（75％）「患者のアドヒアランス」（69％）の順で多く、両者の間にギャップがあることが明らかになった（いずれも複数回答）。また、患者から医師に「気兼ねなく心配や不安を話すことができるか」との質問では、81％が「できる」と回答しているものの、その内の44％の患者は「医師に多くの質問をすると、扱いにくい患者と見られて、治療の質に悪影響を及ぼすのではないかと心配」とも回答している。　最後に同氏は、「今回のアンケート結果を踏まえ、患者と医師の視点、意識の違いを知ることで、今後の日常臨床に活かしていきたい。UCは、患者に身体的・精神的影響を及ぼし、社会に機会損失をもたらす。患者には、周囲のサポートと理解が必要である。また、医師との間では、十分なコミュニケーションが大切であり、患者を中心にしたチーム医療を推進することで、患者の人生を満足させるべく、患者と医師が同じ目標に向かう協力者となってもらいたい」と思いを語った。トファシチニブの概要　トファシチニブは、炎症性サイトカインのシグナル伝達を阻害し、炎症を抑える薬剤。効果として第III相国際共同試験（1094試験）では、プラセボ群とトファシチニブ群（10mg1日2回）の比較で、寛解率がプラセボ群8.2％に対し、トファシチニブ群は18.5％と優越性が示された。安全性では、重篤な副作用、感染症などの発現はないものの、アジア人には帯状疱疹の発現がやや高い傾向があった。なお、本剤に起因する死亡例はなかった。注意すべき副作用としてリンパ球数減少、好中球数減少、貧血などが示されている。【効能・効果】　中等症から重症のUCの寛解導入および維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）【用法・容量】・導入維持療法では、通常、成人に1回10mgを1日2回8週間にわたり経口投与。　効果不十分な場合はさらに8週間投与。・寛解維持療法では、通常、成人に1回5mgを1日2回経口投与。効果減弱など患者の状態により1回10mgを1日2回投与にすることもできる。【その他】　適応症追加後3年間、全例調査を実施■参考ニュースリリース　ファイザー株式会社ゼルヤンツ、潰瘍性大腸炎の適応症を追加潰瘍性大腸炎患者さんの生活実態調査■関連記事希少疾病ライブラリ　潰瘍性大腸炎

　わが国の死因順位をみると悪性新生物による割合が増加し続けているが、最近、肝炎ウイルスやピロリ菌による感染を基盤に発症することが判明した肝臓がんや胃がんによる死亡者数が激減しており、さらに、増加し続けてきた肺がんと大腸がんによる死亡者数もついに低下してきた。このような状況の中、毎年のように死亡者数が増加しているのが膵がんである。　膵がんは、発見された際に手術可能な症例が約30％であり、5年生存率も10％以下で予後の悪いがんの代表とされており、早期に発見できる方法が世界中で模索されている。今回、血液で測定可能ながん素因遺伝子パネルを用いて膵がんリスクを検討した研究結果がJAMA誌に掲載された。　3,030例の膵がん症例と対照5万3,105症例を対象として、素因遺伝子の生殖細胞系列変異の頻度を比較した結果、対照と比較して膵がんと関連すると考えられる6つの素因遺伝子変異（Smad4、p53、ATM、BRCA1、BRCA2、MLH1）が同定され、この変異が全膵がん患者の5.5％にみられたことから膵がんの中には遺伝的な素因を有する患者が少なくないことが示唆される。また、がんの既往歴や乳がんの家族歴がこれらの遺伝子変異と関連性を認めていることも、臨床現場で留意すべき点である。　一方、アンジェリーナ・ジョリーの乳房切除で注目された遺伝性乳がんの原因であるBRCA変異が陽性の場合はプラチナ製剤やPARP阻害薬が奏効する可能性が高く、今後、治療法の選択にも遺伝子変異のチェックをしたほうがよい時代となることが予感された。　近い将来、実際の臨床現場において血液検査で種々の素因遺伝子パネルを用いたリスク分類による膵がんの早期発見が可能となることが期待されるが、膵がんの発症は遺伝的要因と環境要因の相互作用に基づく症例が大部分である。したがって、膵がんに関しては動物実験や腫瘍組織の検討から局所における遺伝子異常の解析が進んでいること、腹部超音波や内視鏡検査の精度も向上していることから、今後、素因遺伝子パネルとともに新たな早期発見方法が期待される。

こんにちは。在宅訪問専任の薬剤師・はらこしなみです。地域連携の会に参加したら知り合いばかり！先日、地域の認知症連携懇話会に参加したとき、100名の参加者のほとんどが関わりのある人達ばかりで驚きました。たくさんのケアマネさんや先生、訪問看護師さんが、色々な所で繋がっています。医師からはこんなことを尋ねられます医師の訪問診療に同行したときに医師から尋ねられたことを紹介します。アサコールの簡易懸濁は？Dr．：アサコールを簡易懸濁したい。溶解は？はらこし：腸溶錠なので、胃ろうからの注入はだめですが、腸ろうならばオッケーです。 取り出し後の湿気に注意する必要があります。フィルムは溶けません。pH7以上で放出、pH6.4では溶けません。カテーテルの太さはいくつですか？8Fr、14Frだと△です。詰まるかもしれませんし、フィルムが溶けないので取り除く必要があります。サラゾピリンの素錠であれば、8Frで○です。ペンタサは腸溶部分が溶けないため、カテーテルの入り口に詰まるとメーカーから聞いています。外用剤は何が一番効く？Dr．：外用剤は何が一番効く？湿布、抗真菌薬、抗炎症薬、それぞれ教えて。はらこし：それは難しいです...。外用剤は特に適正使用（方法、量）が重要だと思いますので、療養者の環境やADLを考慮して選んだり、質感の心地よいもの（クリームが好きな人、サラサラローションが良い人）などで継続しやすいものを、と考えて提案しています。麻薬処方箋には何を記載？Dr．：麻薬処方箋には何を記載するんだっけ？はらこし：患者住所と先生の免許番号です！こんな感じで、いろいろと医師とやりとりしています。専門が異なる他の医師の処方意図や薬剤の用法用量をお伝えすることもあります。医師同士の情報交換が頻繁にできない先生には参考になるようです。

　2018年6月17日に乳児から高齢者まで、全年齢向けのワクチン・予防接種の総合情報サイト「こどもとおとなのワクチンサイト」（http://vaccine4all.jp/）が公開された。このサイトは、日本プライマリ・ケア連合学会の内部組織であるワクチンプロジェクトチーム（リーダー：中山 久仁子氏［マイファミリークニック蒲郡 理事長・院長 ］、担当理事：岡田 唯男氏［亀田ファミリークリニック館山 院長］）に所属するワクチン・予防接種に関心が深い家庭医・総合診療家庭医が中心となり、執筆・編集したもの。　同サイトの設置・公開については、6月16日より開催されていた同学会の第9回学術大会（三重県津市）内で正式に発表された。不足する全世代に渡るワクチン情報を網羅　ワクチンプロジェクトチーム（以下「PT」と略す）は、家庭医・総合診療医で構成され、ワクチンで予防できる病気（ワクチン予防可能疾患：vaccine preventable disease［VPD］）を減らすことを目的に、ワクチンと予防接種の普及啓発を行っている。　今回、サイト設置の背景には、先進国並みに近付いたわが国のワクチンの認可数、定期接種数の増加に伴い、臨床現場の医療従事者のみならず保護者や一般市民にとっても深く広いワクチンの知識が求められる時代となったことを指摘。また、定期接種化される前の世代への追加予防接種（キャッチアップ）の必要性、海外渡航前のワクチン接種の重要性など定期接種以外の知識や技能も欠かせないと説明する。　こうした環境の中、全世代のワクチン・予防接種について包括的に網羅した情報源はいまだ乏しいとされ、PT活動の一環として同サイトが設置・公開された。小児のみならず成人のワクチンスケジュール情報も記載　同サイトは、「ワクチンと病気について」「ワクチンのおはなし」「こども、おとな、全年齢での接種スケジュール」「最近のトピックス」で構成され、たとえば「ワクチンと病気について」では、B型肝炎、ロタウイルスをはじめ24種が現在紹介されているほか、詳細なワクチン情報として医療従事者、妊娠可能女性・妊婦、渡航者、特別な状況（HIV感染者など）、年齢で見る・不足しているワクチンの5つに分類して記載されている。　また、同サイトは、次の方針で運営される。・一般市民と医療従事者の双方をターゲットユーザとする・乳児期から高齢世代まで、海外渡航前や妊娠・授乳中など、あらゆる世代や人口集団を対象とした、包括的なワクチン・予防接種の情報源となる・ワクチン・予防接種に関する良質な医学的エビデンスに基づき、科学的に妥当な情報発信を行う・一般市民と医療従事者の、ワクチン・予防接種についての心配や疑問などを軽減ないし解消すべく、ワクチンコミュニケーションに関する情報提供や普及啓発も行う　PTでは、このサイトを通じて「一般市民と医療従事者の双方に、全世代向けワクチン・予防接種の的確な情報を幅広く伝え、VPDがさらに減少することを目指し、適切なサイト運営と情報発信を続けていく」とコメントしている。■参考「こどもとおとなのワクチンサイト」

　オゼノキサシンは、グラム陽性菌への強い殺菌的な抗菌作用を示す新規局所抗菌薬で、接触感染で広まる皮膚の細菌感染症である膿痂疹に対する治療薬として、1％クリーム剤が開発された。米国・ベイラー医科大学のTheodore Rosen氏らは、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験において、オゼノキサシン1％クリームが生後2ヵ月以上の膿痂疹患者に有効で、安全性と忍容性も良好であることを報告した。著者は、「オゼノキサシンクリームによる治療は、膿痂疹の新しい治療の選択肢となる」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年6月13日号掲載の報告。　研究グループは、膿痂疹におけるオゼノキサシン1％クリームの有効性、安全性および忍容性を評価する目的で、2014年6月2日～2015年5月30日に6ヵ国で登録された患者に対し無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を行った。この結果は、2015年7月9日～22日に解析された。　対象は、膿痂疹に感染した生後2ヵ月以上の乳幼児を含む小児および成人患者411例（男性210例［51.1％］、平均年齢18.6［SD 18.3］歳）で、オゼノキサシン群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられ、1日2回5日間塗布した。有効性、安全性および忍容性は、Skin Infection Rating Scaleと微生物培養を用いて評価した。　　主な結果は以下のとおり。・5日後の臨床的な治療成功率は、オゼノキサシン群がプラセボ群より有意に高かった（206例中112例［54.4％］vs.206例中78例［37.9％］、p＝0.001）。・2日後の微生物学的な治療成功率もまた、オゼノキサシン群がプラセボ群より有意に高かった（125例中109例［87.2％］vs.119例中76例［63.9％］、p＝0.002）。・オゼノキサシン群は忍容性が高く、206例中8例で有害事象が報告されたが、オゼノキサシンによる治療と関連があったのは1例のみで、重篤な有害事象はみられなかった。

　急性アデノウイルス結膜炎に対する、ポビドンヨード（PVP-I）0.6％/デキサメタゾン0.1％懸濁性点眼液の有効性および安全性を評価する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験（第II相臨床試験）が行われ、米国・セントルイス・ワシントン大学のJay S. Pepose氏らが結果を報告した。PVP-I/デキサメタゾンは安全性および忍容性が良好で、プラセボと比較し臨床的寛解率およびアデノウイルス除去率を有意に改善することが認められたという。American Journal of Ophthalmology誌2018年オンライン版5月19日号掲載の報告。　研究グループは、Rapid Pathogen Screening Adeno-Detector Plus testで急性アデノウイルス結膜炎に陽性の成人患者を、PVP-I 0.6％/デキサメタゾン0.1％群、PVP-I 0.6％群または溶媒（プラセボ）群に、1対1対1の割合で無作為に割り付け、両眼に1日4回、5日間投与し、3日目、6日目および12日目に評価した（＋1-day window）。　有効性の評価項目は、臨床的寛解（試験眼の結膜炎による水溶性眼脂と眼球結膜充血がそれぞれ消失）およびアデノウイルス除去の複合エンドポイントであった。　主な結果は以下のとおり。・有効性解析の対象症例は144例であった（PVP-I/デキサメタゾン群48例、PVP-I群50例、プラセボ群46例）。・LOCF解析に基づく6日目の臨床的寛解率は、PVP-I/デキサメタゾン群31.3％、PVP-I群18.0％（有意差なし）、プラセボ群10.9％（p＝0.0158）で、PVP-I/デキサメタゾン群がプラセボ群より有意に高かった。・アデノウイルス除去率（LOCF法にて、試験眼の培養細胞が免疫蛍光法で陰性となる患者の割合を解析）は、PVP-I/デキサメタゾン群がプラセボ群より、3日目（35.4％ vs.8.7％、p＝0.0019）および6日目（79.2％ vs.56.5％、p＝0.0186）ともに有意に高かった。・PVP-I群のアデノウイルス除去率は、3日目32.0％、6日目62.0％で、いずれもPVP-I/デキサメタゾン群と有意差はなかった。・治療下で発現した有害事象（AE）は、PVP-I/デキサメタゾン群で53.4％、PVP-I群で62.7％、プラセボ群で69.0％にみられた。・AEによる中止は37例（PVP-I/デキサメタゾン群9例、PVP-I群12例、プラセボ群16例）であった。

　抗菌薬の過剰な使用は、医療費の増加や薬剤耐性菌の出現に関連する公衆衛生上の問題である。プロカルシトニンは、ウイルス感染よりも細菌感染で上昇しやすいペプチドであり、上昇の程度は感染の重症度と相関し、感染の改善とともに経時的に低下する。いくつかの欧州の試験において、抗菌薬を投与するかどうかをプロカルシトニンの結果に基づいて決定することで抗菌薬の使用を抑制できることが示されており、2017年、米国食品医薬品局（FDA）は下気道感染症が疑われる場合に抗菌薬の開始または中止の指標としてプロカルシトニンを測定することを承認した。しかしながら、プロカルシトニン値を日常臨床へ適用できるかは明らかでなかった。　本研究は、プロカルシトニン値に基づく抗菌薬処方ガイドラインを用いて抗菌薬の投与を決定することで、抗菌薬の使用を減らすことができるかどうかを検討したランダム化比較試験である。下気道感染症疑いで受診し、抗菌薬を投与すべきかどうかはっきりしない患者を対象とし、プロカルシトニン使用群と通常治療群に無作為に割り付けた。プロカルシトニン使用群の診療医には、プロカルシトニンの測定値に応じた推奨治療が記載された抗菌薬使用ガイドラインが提供された。その結果、intention-to-treat（ITT）解析では、30日までの平均抗菌薬投与日数はプロカルシトニン使用群が4.2日、通常治療群が4.3日であり、両群間に有意差を認めなかった（差：－0.05日、95％信頼区間[CI]：－0.6～0.5、p＝0.87）。また、ITT解析による有害なアウトカムを発症した患者の割合は11.7％と13.1％であり、両群間に有意差を認めなかった（差：－1.5ポイント、95％CI：－4.6～1.7、非劣性：p＜0.001）。　本試験の結果は過去の研究と異なり、下気道感染症疑いの患者に対してプロカルシトニン値を指標として抗菌薬投与の適応を決定しても、指標としない群と比較して抗菌薬の使用を抑制できなかった。その理由として、通常治療群の臨床医はプロカルシトニン値の結果を知らないにもかかわらず、プロカルシトニン高値例に比べ、低値例での抗菌薬処方が少なかった点が挙げられている。プロカルシトニン値が低い患者では感染症の臨床症状を呈することが少なく、通常の臨床判断で十分抗菌薬の適応を決定できたと考えられる。　プロカルシトニンは抗菌薬を投与すべきかどうか判断するのに有用な指標となりうるが、プロカルシトニンの値だけで治療方針を決定できるわけではない。まずは注意深い問診と診察から正しく臨床情報を整理することが重要であり、そのうえでプロカルシトニン値を用いることが適切な抗菌薬使用につながると考える。

　従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）で効果不十分の中等度～重度活動性関節リウマチ患者において、JAK1阻害薬upadacitinibの15mgまたは30mgの併用投与により、12週時の臨床的改善が認められた。ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のGerd R. Burmester氏らが、35ヵ国150施設で実施された無作為化二重盲検第III相臨床試験「SELECT-NEXT試験」の結果を報告した。upadacitinibは、中等度～重度関節リウマチ患者を対象とした第II相臨床試験において、即放性製剤1日2回投与の有効性が確認され、第III相試験のために1日1回投与の徐放性製剤が開発された。Lancet誌オンライン版2018年6月13日号掲載の報告。upadacitinib 15mgおよび30mgの有効性および安全性をプラセボと比較　SELECT-NEXT試験の対象は、csDMARDを3ヵ月以上投与され（試験登録前4週間以上は継続投与）、1種類以上のcsDMARD（メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド）で十分な効果が得られなかった18歳以上の活動性関節リウマチ患者。双方向自動応答技術（interactive response technology：IRT）を用い、upadacitinib 15mg群、30mg群または各プラセボ群に2対2対1対1の割合で無作為に割り付けし、csDMARDと併用して1日1回12週間投与した。患者、研究者、資金提供者は割り付けに関して盲検化された。プラセボ群には、12週以降は事前に定義された割り付けに従いupadacitinib 15mgまたは30mgを投与した。　主要評価項目は、12週時における米国リウマチ学会基準の20％改善（ACR20）を達成した患者の割合、ならびに、C反応性蛋白値に基づく28関節疾患活動性スコア（DAS28-CRP）が3.2以下の患者の割合である。有効性解析対象は、無作為化され少なくとも1回以上治験薬の投与を受けた全患者（full analysis set）とし、主要評価項目についてはnon-responder imputation法（評価が得られなかった症例はノンレスポンダーとして補完）を用いた。upadacitinibは両用量群で主要評価項目を達成　2015年12月17日～2016年12月22日に、1,083例が適格性を評価され、そのうち661例が、upadacitinib 15mg群（221例）、upadacitinib 30mg群（219例）、プラセボ群（221例）に無作為に割り付けられた。全例が1回以上治験薬の投与を受け、618例（93％）が12週間の治療を完遂した。　12週時にACR20を達成した患者は、upadacitinib 15mg群（141例、64％、95％信頼区間[CI]：58～70％）および30mg群（145例、66％、95％CI：60～73％）が、プラセボ群（79例、36％、95％CI：29～42％）より有意に多かった（各用量群とプラセボ群との比較、p＜0.0001）。DAS28-CRP 3.2以下の患者も同様に、upadacitinib 15mg群（107例、48％、95％CI：42～55％）および30mg群（105例、48％、95％CI：41～55％）が、プラセボ群（38例、17％、95％CI：12～22％）より有意に多かった（各用量群とプラセボ群との比較、p＜0.0001）。　有害事象の発現率は、15mg群57％、30mg群54％、プラセボ群49％で、主な有害事象（いずれかの群で発現率5％以上）は、悪心（15mg群7％、30mg群1％、プラセボ群3％）、鼻咽頭炎（それぞれ5％、6％、4％）、上気道感染（5％、5％、4％）、頭痛（4％、3％、5％）であった。　感染症の発現率は、upadacitinib群がプラセボ群より高かった（15mg群29％、30mg群32％、プラセボ群21％）。帯状疱疹が3例（各群1例）、水痘帯状疱疹ウイルス初感染による肺炎1例（30mg群）、悪性腫瘍2例（ともに30mg群）、主要心血管イベント1例（30mg群）、重症感染症5例（15mg群1例、30mg群3例、プラセボ群1例）が報告された。試験期間中に死亡例の報告はなかった。

　四価デング熱ワクチン（CYD-TDV）の有効性について、ワクチン接種前のウイルス曝露者には5年の間、重症型デング熱の発症（virologically confirmed dengue：VCD）やデング熱での入院に対する保護効果が認められたが、非曝露者では、反対に重症型VCDやデング熱による入院のリスクをより高めるとのエビデンスが確認されたという。フランス・サノフィ社サノフィパスツール（ワクチン部門）のSaranya Sridhar氏らが、有効性に関する3試験のデータを再解析し報告した。CYD-TDVの有効性試験では、ワクチン接種を受けた2～5歳児においてデング熱による過剰な入院が観察されていた。NEJM誌オンライン版2018年6月13日号掲載の報告。有効性に関する3試験のデータを再解析　研究グループは有効性に関する3試験のデータを用いて、ケースコホート研究を行った。ベースラインで収集した検体数に限りがあり、デング熱の血清状態を確認して正確なリスクを推定することができなかったため、デング熱NS1抗原IgG抗体ELISAを開発するとともに、月齢13ヵ月児の血清状態を確認した検体を用いて安全性と有効性の事後解析を行った。　主要解析では、50％プラーク減少中和検査（PRNT50）によるベースライン測定値（入手できた場合）と、13ヵ月齢の抗NS1アッセイの結果など共変量を用いて補完した力価（入手不可の場合）に基づき確認した、ベースライン血清状態を用いた。　加重Cox回帰法および標的最小損失ベースの推定による、VCD入院、重症型VCD、デング熱抗体有無別の症候性VCDのリスクを推算した。ウイルス血清陽性者には有効、陰性者にはリスク　デング熱血清反応陰性であった2～16歳児において、VCD入院の5年累積発生率は、ワクチン接種群3.06％、非接種（対照）群1.87％で、データカットオフ時のハザード比（HR）は1.75（95％信頼区間[CI]：1.14～2.70）であった。血清反応陰性の9～16歳児において同発生率は、ワクチン接種群1.57％、対照群1.09％で、HRは1.41（95％CI：0.74～2.68）であった。また、重症型VCDについても同様に、血清反応陰性者では、ワクチン接種群のほうが対照群よりもハイリスクの傾向がみられた。　一方、血清反応陽性の2～16歳児においては、VCD入院の5年累積発生率は、ワクチン接種群0.75％、対照群2.47％で、HRは0.32（95％CI：0.23～0.45）であった。9～16歳児においても各群の同発生率は0.38％、1.88％で、HRは0.21（95％CI：0.14～0.31）であった。重症型VCDについても同様に、血清反応陽性者では、ワクチン接種群のほうが対照群よりも低率であった。

　2018年6月7日、アッヴィ合同会社は、RSウイルス（RSV）感染症メディアセミナーを都内で開催した。RSV感染症は、2歳までにほぼ100％が初感染を経験するといわれており、乳幼児における呼吸器疾患の主な原因（肺炎の約50％、細気管支炎の50～90％）として報告されている。セミナーでは、「乳幼児の保護者は何を知らなければいけないか？ 変動するRSウイルスの流行期とその課題と対策」をテーマに講演が行われた。　セミナーの後半には、愛児がRSV感染症に罹患した経験を持つ福田 萌氏（タレント）が、トークセッションに参加した。　2018年6月7日、アッヴィ合同会社は、RSウイルス（RSV）感染症メディアセミナーを都内で開催した。RSV感染症は、2歳までにほぼ100％が初感染を経験するといわれており、乳幼児における呼吸器疾患の主な原因（肺炎の約50％、細気管支炎の50～90％）として報告されている。セミナーでは、「乳幼児の保護者は何を知らなければいけないか？ 変動するRSウイルスの流行期とその課題と対策」をテーマに講演が行われた。　セミナーの後半には、愛児がRSV感染症に罹患した経験を持つ福田 萌氏（タレント）が、トークセッションに参加した。RSV感染症の死亡リスクは麻疹の次に高い　はじめに、木村 博一氏（群馬パース大学大学院 保健科学研究科 教授）が、「RSウイルス感染症の流行に関する最新の知見」について紹介を行った。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのRobin A. Weiss氏らの研究結果1）によると、RSV感染症の死亡リスクは麻疹の次に高く、インフルエンザよりも上に位置するという。RSV感染症は、乳幼児・高齢者には気管支炎や肺炎を起こすが、青年期や成人期には鼻風邪程度の症状が多いため、知らぬ間に高齢者施設などにウイルスを運び込み、集団感染につながる恐れがある。「高齢者の命の灯を消す病気」ともいわれ、乳幼児だけでなく、高齢者のリスクも考える必要がある。　また、RSV感染症の動向について、数年前から流行時期が早まっており、夏～秋にかけて患者数が増加する傾向が見られるが、地域によってかなり異なるという。以前の調査で、平均気温が26～28℃、湿度が79％以上でRSV感染患者が増加するという結果2）が得られたこともあり、今後の研究によって、流行の早期探知や予測が可能になるかもしれない。ハイリスク群には抗RSV抗体が保険適用になる　次に、山岸 敬幸氏（慶應義塾大学医学部 小児科 教授）が、「RSウイルス流行期変動による実臨床での影響」について、同社が行ったアンケート結果を交えて説明した。2歳未満の子供を持つ親1,800名に対するアンケートで、RSV感染症を「知っている」と答えた割合は50％にも満たなかった。また、RSV感染症を「知っている」「名前は聞いたことがある」と回答した親（1,518名）のうち、近年流行期が早まっていること、流行のタイミングには地域差があることに関して「知っている」と答えた親は、約30％にとどまった。　早産、先天性心疾患、ダウン症候群など、RSV感染症ハイリスク群に指定されている場合、抗RSV抗体であるパリビズマブ（商品名：シナジス）が保険適用となり、RSV流行期を通して月1回の筋肉内注射を打つことで、感染を予防することができる。流行期が早まっているRSV感染症の対応について、山岸氏は「RSV感染症に対する意識・認知度の向上と、感染予防策の徹底、そしてパリビズマブによる予防が重要である」と語った。RSV感染症への対応はインフルエンザと同じ　後半では、両演者と福田 萌氏によるトークセッションが行われた。　福田氏の第1子は、35週の早産だった。「医師からリスクの説明を受け、初めてRSV感染症の存在を知った」と語り、毎月パリビズマブの定期接種に通い、気を付けていたおかげで、RSV感染症にかからずに成長したと当時の苦労を振り返った。その後、第2子は正産期に生まれたため、とくに注意を受けなかったが、生後9ヵ月（昨年の10月）のときに高熱で病院にいったところ、RSV感染症と診断された。そのときの気持ちを聞かれた同氏は「意外だった。第1子のときは気を付けていたのに、（記憶から）抜けてしまっていた」と答えた。　RSV感染症は、リスクの高い低いに限らず、初期症状を見逃すと重症化する恐れがある。「感染症の流行を把握することは、医師が診断を行ううえで非常に重要である。医療者と保護者の双方で、情報を伝え合うことが早期診断につながる」と山岸氏は語った。最後に、木村氏は「2018年は、昨年と同様に夏季～秋季に流行すると予測されている。RSV感染症の予防や流行への対応は、家庭では手洗い、医療機関では標準予防策の徹底が第一だ」と強調した。RSV感染症の死亡リスクは麻疹の次に高い　はじめに、木村 博一氏（群馬パース大学大学院 保健科学研究科 教授）が、「RSウイルス感染症の流行に関する最新の知見」について紹介を行った。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのRobin A. Weiss氏らの研究結果1）によると、RSV感染症の死亡リスクは麻疹の次に高く、インフルエンザよりも上に位置するという。RSV感染症は、乳幼児・高齢者には気管支炎や肺炎を起こすが、青年期や成人期には鼻風邪程度の症状が多いため、知らぬ間に高齢者施設などにウイルスを運び込み、集団感染につながる恐れがある。「高齢者の命の灯を消す病気」ともいわれ、乳幼児だけでなく、高齢者のリスクも考える必要がある。　また、RSV感染症の動向について、数年前から流行時期が早まっており、夏～秋にかけて患者数が増加する傾向が見られるが、地域によってかなり異なるという。以前の調査で、平均気温が26～28℃、湿度が79％以上でRSV感染患者が増加するという結果2）が得られたこともあり、今後の研究によって、流行の早期探知や予測が可能になるかもしれない。ハイリスク群には抗RSV抗体が保険適用になる　次に、山岸 敬幸氏（慶應義塾大学医学部 小児科 教授）が、「RSウイルス流行期変動による実臨床での影響」について、同社が行ったアンケート結果を交えて説明した。2歳未満の子供を持つ親1,800名に対するアンケートで、RSV感染症を「知っている」と答えた割合は50％にも満たなかった。また、RSV感染症を「知っている」「名前は聞いたことがある」と回答した親（1,518名）のうち、近年流行期が早まっていること、流行のタイミングには地域差があることに関して「知っている」と答えた親は、約30％にとどまった。　早産、先天性心疾患、ダウン症候群など、RSV感染症ハイリスク群に指定されている場合、抗RSV抗体であるパリビズマブ（商品名：シナジス）が保険適用となり、RSV流行期を通して月1回の筋肉内注射を打つことで、感染を予防することができる。流行期が早まっているRSV感染症の対応について、山岸氏は「RSV感染症に対する意識・認知度の向上と、感染予防策の徹底、そしてパリビズマブによる予防が重要である」と語った。RSV感染症への対応はインフルエンザと同じ　後半では、両演者と福田 萌氏によるトークセッションが行われた。　福田氏の第1子は、35週の早産だった。「医師からリスクの説明を受け、初めてRSV感染症の存在を知った」と語り、毎月パリビズマブの定期接種に通い、気を付けていたおかげで、RSV感染症にかからずに成長したと当時の苦労を振り返った。その後、第2子は正産期に生まれたため、とくに注意を受けなかったが、生後9ヵ月（昨年の10月）のときに高熱で病院にいったところ、RSV感染症と診断された。そのときの気持ちを聞かれた同氏は「意外だった。第1子のときは気を付けていたのに、（記憶から）抜けてしまっていた」と答えた。　RSV感染症は、リスクの高い低いに限らず、初期症状を見逃すと重症化する恐れがある。「感染症の流行を把握することは、医師が診断を行ううえで非常に重要である。医療者と保護者の双方で、情報を伝え合うことが早期診断につながる」と山岸氏は語った。最後に、木村氏は「2018年は、昨年と同様に夏季～秋季に流行すると予測されている。RSV感染症の予防や流行への対応は、家庭では手洗い、医療機関では標準予防策の徹底が第一だ」と強調した。■参考アッヴィ合同会社 RSウイルスから赤ちゃんを守ろう■関連記事入院をためらう親を納得させるセリフ～RSウイルス感染症

　下気道感染症が疑われる患者への、プロカルシトニン値を指標とする抗菌薬の開始/中止の決定は、抗菌薬曝露量を削減しないことが、米国・ピッツバーグ大学のDavid T. Huang氏らが行った「ProACT試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年5月20日号に掲載された。プロカルシトニンは、ウイルスに比べ細菌感染によって上昇するペプチドで、上昇の程度は感染の重症度と相関し、感染の改善に伴って経時的に低下する。欧州の試験では、プロカルシトニンに基づくガイダンスは、明確な有害性を呈することなく抗菌薬の使用を抑制することが報告されている。米国食品医薬品局（FDA）は、これらの試験を含むメタ解析の結果に基づき、2017年2月、下気道感染症疑い例における抗菌薬使用の指標としてプロカルシトニン測定を承認したが、日常診療への適用の可能性は不明だという。米国の14施設の救急診療部受診患者1,656例を登録　本研究は、プロカルシトニン値に基づく抗菌薬処方ガイドラインは、有害事象を増加させずに抗菌薬曝露量を削減するかを検証する無作為化試験である（米国国立一般医科学研究所［NIGMS］の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、下気道感染症の疑いで救急診療部を受診し、抗菌薬治療の適応の可否が不明な患者であった。被験者は、プロカルシトニン群と通常治療群に無作為に割り付けられた。　プロカルシトニン群の治療医には、プロカルシトニンの測定値と、測定値を4段階に分け、それぞれの推奨治療が記載された抗菌薬使用のガイドラインが提供された。通常治療群にもプロカルシトニンの測定が行われたが、臨床には使用されなかった。　登録後30日以内に、プロカルシトニン群は通常治療群に比べ、抗菌薬の総投与日数が削減され、有害なアウトカムを発症する患者の割合の差が4.5ポイント（非劣性マージン）を超えないとの仮説を立て、検証を行った。　2014年11月～2017年5月の期間に、米国の14施設1,656例が登録され、プロカルシトニン群に826例（平均年齢：52.9±18.4歳、男性：43.2％）、通常治療群には830例（53.2±18.7歳、42.7％）が割り付けられた。1,430例（86.4％）がフォローアップを完遂した。有害アウトカム率：プロカルシトニン群11.7％ vs. 通常治療群13.1％　最終診断のデータが得られた1,645例のうち、646例（39.3％）が喘息の増悪、524例（31.9％）が慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪、398例（24.2％）が急性気管支炎、328例（19.9％）が市中肺炎であった。782例（47.2％）が入院し、984例（59.4％）が30日以内に抗菌薬の投与を受けた。　プロカルシトニン群の治療医は、826例中792例（95.9％）のプロカルシトニン測定結果を受け取り、通常治療群の治療医も、830例中18例（2.2％）の測定結果を得た。プロカルシトニン群の血液サンプル採取から測定結果の取得までの時間の中央値は77分だった。両群とも、プロカルシトニン値が高いほど、救急診療部での抗菌薬処方の決定が多かった。　intention-to-treat（ITT）解析では、30日までの平均抗菌薬投与日数は、プロカルシトニン群が4.2±5.8日、通常治療群は4.3±5.6日と、両群間に有意な差はなかった（差：－0.05日、95％信頼区間[CI]：－0.6～0.5、p＝0.87）。per-protocol解析、per-guideline解析、complete-case解析、missing-not-at-random解析でも、結果はほぼ同様だった。　ITT解析による有害なアウトカムを発症した患者の割合は、それぞれ11.7％（96例）、13.1％（109例）であり、プロカルシトニン群の通常治療群に対する非劣性が示された（差：－1.5ポイント、95％CI：－4.6～1.7、非劣性：p＜0.001）。他の解析法による結果もほぼ同様だった。　30日までに抗菌薬投与を受けた患者の割合や、最終診断名別の平均抗菌薬投与日数にも、両群間に差はなかった。　著者は、「抗菌薬曝露量が削減されなかった原因として、通常治療群の医師は測定値を知らないにもかかわらず、高値例に比べ低値例への抗菌薬の処方が少なかった点などが挙げられる」とし、「以前の試験と対照的な結果であった理由としては、case mix、デザイン、セッティングなどの違いが考えられる」と指摘している。

　膀胱炎に代表される尿路感染症はとてもありふれた感染症であり、とくに女性では一生涯で半数以上が経験すると言われている。膀胱炎に対して世界中で多くの抗菌薬が処方されることが薬剤耐性菌出現の一因になっていると考えられており、2010年に米国感染症学会（IDSA）と欧州臨床微生物感染症学会（ESCMID）は「女性の急性単純性膀胱炎および腎盂腎炎の治療ガイドライン」を改訂した。このガイドラインでは、急性単純性膀胱炎に対する第1選択薬としてnitrofurantoin monohydrateやfosfomycin trometamolなどを推奨しており、これらの薬剤の使用量が増加してきているが、治療効果を比較したランダム化試験はほとんど存在しなかった。　本試験は、妊娠をしていない18歳以上の女性を対象に、急性単純性膀胱炎に対するnitrofurantoinとfosfomycinの治療効果を検討したオープンラベルのランダム化比較試験である。少なくとも1つの急性下部尿路感染症状（排尿障害、尿意切迫、頻尿、恥骨上圧痛）を有し、尿亜硝酸塩あるいは白血球エステラーゼ反応陽性を示すものを対象とした。その結果、プライマリアウトカムである28日目の臨床的改善率はnitrofurantoin群70％、fosfomycin群58％であり、nitrofurantoin群で有意に高率だった（群間差：12％、95％信頼区間：4～21％、p＝0.004）。また、セカンダリアウトカムの1つである28日目の微生物学的改善率もnitrofurantoin群で有意に高率だった（74％ vs.63％、群間差：11％、95％信頼区間：1～20％、p＝0.04）。　本試験で検討された治療薬の用法は、それぞれnitrofurantoin100mgを1日3回・5日間経口投与とfosfomycin3gを単回経口投与であった。ガイドラインではnitrofurantoin100mgを1日2回・5日間経口投与が推奨されており、nitrofurantoinの至適投与方法は今後検討の余地がある。fosfomycinの単回投与は患者のコンプライアンスを考えると魅力的なレジメンであるが、臨床的改善率と微生物学的改善率の両方が有意に低率だったことは、今後の治療薬の選択に影響を与える結果であると考える。　本試験の治療成功率は、過去の報告と比較して低率だった。その理由の1つとして、大腸菌以外の細菌（Klebsiella sppやProteus sppなど）の割合が高かったことが挙げられており、尿路感染症の原因菌として大腸菌が多い地域であれば、もう少し治療成功率が高かった可能性はある。また、過去の試験より治療成功の定義が厳格であったことも影響したと考えられる。　実は、本試験で検討された2つの抗生物質はどちらも日本では発売されていない。日本で発売されているホスホマイシン経口薬はホスホマイシンカルシウムであり、fosfomycin trometamolとは異なる薬剤である。本邦における膀胱炎治療は、ST合剤、βラクタム薬、フロオロキノロンなどの中から選択することが多いと思われるが、地域での薬剤感受性情報や副作用を勘案し、総合的に判断することが求められる。