HER2+（IHC 3+またはIHC 2+/ISH+）の進行・転移乳がんの1次療法として、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）単独療法とT-DXd＋ペルツズマブ併用療法の有用性を検討した第Ib/II相DESTINY-Breast07試験の中間解析の結果、両群ともに12ヵ月無増悪生存（PFS）率は80％以上であり、薬剤性間質性肺疾患（ILD）による死亡は認められなかったことを、フランス・Gustave RoussyのFabrice Andre氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。　DESTINY-Breast07試験は、HER2+の進行・転移乳がん患者を対象に、T-DXd単独または他の抗がん剤との併用による安全性、忍容性および抗腫瘍活性を検討する国際共同無作為化非盲検第Ib/II相試験。用量漸増パートと用量拡大パートで構成され、今回は1次療法としてのT-DXd±ペルツズマブを評価した用量拡大パートの中間解析の結果が報告された。　対象は、術後補助療法から12ヵ月以上の無病期間があり、測定可能な病変があり、脳転移がない/または既治療で安定状態で、進行・転移に対する治療を受けていないHER2+の進行・転移乳がん患者であった。T-DXd単独群（5.4mg/kgを3週間間隔）とT-DXd＋ペルツズマブ併用群（T-DXd：5.4mg/kg＋ペルツズマブ：初回840mg、2回目以降420mgを3週間間隔）に無作為化された。主要評価項目は安全性と忍容性、主要副次評価項目は、治験責任医師評価による奏効率（ORR）およびPFS、奏効期間（DOR）であった。　主な結果は以下のとおり。・T-DXd単独群75例、T-DXd＋ペルツズマブ併用群50例が治療を受けた。両群の患者プロファイルはおおむねバランスがとれていたが、HR+（62.7％および68.0％）、de novo（64.0％および60.0％）の割合で差がみられた。追跡期間中央値はそれぞれ23.9ヵ月（治療継続中が62.7％）、25.3ヵ月（56.0％）であった（データカットオフ：2023年12月22日）。・12ヵ月PFS率は、単独群80.8％（80％信頼区間[CI]：73.7～86.1）、併用群89.4％（81.9～93.9）であった。・ORRは、単独群76.0％（80％CI：68.5～82.4）、併用群84.0％（75.3～90.5）であった。CRはそれぞれ8.0％、20.0％であった。・DOR中央値は両群とも評価不能（NE）であったが、範囲は単独群2.1～28.5ヵ月、併用群4.5～28.3ヵ月であった。12ヵ月DOR率はそれぞれ76.0％、84.0％であった。・有害事象（AE）は両群ともに100％に発現した。Grade3以上のAEの発現率は、単独群52.0％、併用群62.0％であった。単独群では、治療に関連しない死亡が1例報告された（新型コロナウイルス感染症の罹患後症状）。・頻度の高いAEは、悪心（単独群71％［うちGrade3以上が4％］、併用群68％［0％］）、好中球減少症（36％［27％］、38％［24％］）、嘔吐（36％［3％］、40％［0％］）、下痢（35％［3％］、62％［6％］）などであった。ILDは、それぞれ9.3％、14.0％に認められたが、死亡例は認められなかった。新たな安全性シグナルはみられなかった。　DESTINY-Breast07試験は進行中であり、第III相DESTINY-Breast09試験の解析結果により、HER2+の進行・転移乳がんの1治療法としてのT-DXd±ペルツズマブに関する確定的なデータが得られる予定。

　2024年5月30日、モデルナ・ジャパン株式会社は、60歳以上の成人を対象としたRSウイルス（RSV）感染症予防のためのmRNAワクチン「mRNA-1345」の製造販売承認を厚生労働省に申請したと発表した。RSウイルスの影響とリスク　RSウイルス（Respiratory Syncytial Virus、RSV）は、高い感染力を持つ呼吸器ウイルスで、感染者の咳やくしゃみ、またはウイルスが付着した手や物体に触れることで伝播する。感染症状は、一般的な風邪の症状から始まり、進行すると、とくに脆弱な乳児や高齢者においては、呼吸困難や入院、最悪の場合は死亡に至ることもある。　日本では60歳以上の成人において、年間約6万3,000例の入院と約4,500例の死亡が推定されており、とくに高齢者に対して大きな脅威であることが示されている。ConquerRSV試験から得た有望なデータ　今回の承認申請は、日本を含む22ヵ国で実施された第III相試験「ConquerRSV試験」の中間解析データに基づいている。この試験は、60歳以上の成人約3万7,000例を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検法で行われ、RSウイルス感染症予防におけるmRNA-1345の有効性と安全性が検証された。　mRNA-1345は、RSウイルスの融合前F糖タンパク質をコードしたmRNA配列からなるワクチンであり、モデルナのCOVID-19ワクチンと同様の脂質ナノ粒子が使用されている。　試験では、mRNA-1345ワクチンの単回投与では明らかな安全性上の懸念はなく、60歳以上の成人ではプラセボと比較してRSV関連下気道疾患およびRSV関連急性呼吸器疾患の発生率が低下することが示された。ワクチンの高いアンメットニーズ　RSウイルス感染症はとくに高齢者や乳児に大きな影響を及ぼす。また、2014年には厚生労働省によって、RSウイルスワクチンは開発優先度の高いワクチンとして指定されており、ワクチン開発に高いアンメットニーズが存在していた。mRNA技術を活用した新しいワクチンが、日本の高齢者に新たな予防手段を提供する可能性がある。

　がんによる死亡者数としては世界で4番目に多い胃がんが、いつの日か、診察室での口腔洗浄液を用いた簡単な検査で発見されるようになるかもしれない。米ラトガーズ・ロバート・ウッド・ジョンソン医科大学のShruthi Reddy Perati氏らによる研究で、胃がん患者やその予備軍の口腔から採取した細菌サンプルは、健康な患者から採取した細菌サンプルとは明らかに異なることが明らかになった。この研究結果は、米国消化器病週間（DDW 2024、5月18〜21日、米ワシントン）で発表された。　Perati氏は、「口腔マイクロバイオームと胃のマイクロバイオームはつながっており、口腔内にどのような細菌がいるかを知ることで、胃の環境についても知ることができる。このことは、診療で用いられている検査や診療ガイドラインの変更につながるほど大きな意味を持つ」と述べている。　この研究でPerati氏らは、胃がん患者30人（胃がん群）と、胃がんの前段階にある患者30人（前がん群）、および健康な人38人（対照群）から口腔内細菌サンプルを採取して比較した。その結果、対照群と比べて、胃がん群と前がん群の口腔内細菌には明白な違いのある一方で、胃がん群と前がん群の口腔内細菌にはほとんど違いのないことが判明した。具体的には、胃がん群では、ヘリコバクター属、セレノモナス属、ラクトバチルス属など32種類の細菌属が、前がん群でも胃がん群と類似した23種類の細菌属が、対照群と比べて際立っていた。　研究グループは、「この結果は、胃の環境が変化して細胞が最終的にがん化し始めると同時に、口腔内のマイクロバイオームにも変化が生じる可能性を示唆している」と述べている。もし、これが事実であるなら、医師は、口腔洗浄液検査により患者の胃がんを未然に防ぐことができるかもしれない。　Perati氏は、「米国では胃がんの正式なスクリーニングガイドラインはなく、胃がん患者の半数以上が、がんがすでに進行した段階で診断を受ける」と話す。その上で同氏は、「がんの治療では、がんになってから患者を見つけるのでは遅過ぎる。がんを予防する上で理想的なタイミングは、がんになりかけているときだ。われわれが試した検査法では、前がん状態にある人を特定することができた。この検査法は、がんのスクリーニングや予防のツールとして非常に大きな可能性を秘めている」と話している。　この結果に基づき、研究グループは、健康な人と胃がんへ進行しつつある人の間で最も大きな違いを示す13種類の細菌種を取り上げたモデルを開発した。今後は、本研究で得た知見を検証するため、複数の病院でより大規模な研究を行う予定であるという。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

＜先週の動き＞1.新型コロナ死者数10万人超え、新規感染者は4週連続で増加／厚労省2.2023年の出生率1.20に低下、少子化がさらに進行／厚労省3.ヤングケアラー支援法が可決、国と自治体の支援義務を明確化／国会4.JMATの能登地震支援活動終了、指揮体制強化と長期支援を／日医5.クリニックが高評価の口コミ依頼、ステマ行為で行政処分／消費者庁6.患者死亡事故が相次いだ神戸徳洲会病院に厳しい改善指摘／神戸市1．新型コロナ死者数10万人超え、新規感染者は4週連続で増加／厚労省厚生労働省は、令和5年度の人口動態統計月報年計（概数）を6月5日に発表した。これによると、2023年末までに新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による国内の死者数が累計で10万人を超えたことがわかった。2023年には3万8,080人がCOVID-19で死亡し、20年以降の累計死者数は10万5,950人にのぼった。2020年の死者数は3,466人だったが、デルタ株が流行した2021年には1万6,766人に増加し、その後、オミクロン株が主流となった2022年には感染者数が急増し、死者数は4万7,638人に上った。死者のうち、男性が5万7,222人、女性が4万8,728人だった。厚労省は、5月27日～6月2日までの1週間で報告されたCOVID-19の新規感染者数は1万7,401人であり、1定点当たり3.52人と、前週比で1.05倍とほぼ横ばいであると発表した。ただ、新規感染者数は4週連続で増加しており、とくに沖縄では1医療機関当たり19.74人と突出していた。沖縄では一部の高齢者施設で集団感染が発生し、医療機関が逼迫している状況。全国的には鹿児島（7.11人）、北海道（5.44人）と続き、少なかったのは福井（1.38人）、愛媛（1.80人）、香川（1.87人）だった。さらに、5月27日～6月2日の1週間に全国の定点医療機関から報告された新規入院患者数は1,260人で、前週比0.85倍と減少した。しかし、集中治療室（ICU）に入院した患者は61人で、前週から7人増加した。武見 敬三厚労大臣は、新たな感染症危機に備えるため、「新型インフルエンザ等対策政府行動計画」の改定や「国立健康危機管理研究機構」の設立準備を進めると説明し、国内外の感染症動向を注視しながら基本的な感染対策の周知に努めると述べている。参考1）令和5年（2023）人口動態統計月報年計（概数）の概況（厚労省）2）新型コロナ感染者数、ほぼ横ばい 前週比1.05倍、沖縄突出（共同通信）3）コロナ死者、昨年までに国内で10万人超 新規感染者数は4週連続増（朝日新聞）2．2023年の出生率1.20に低下、少子化がさらに進行／厚労省厚生労働省が、6月5日に発表した令和5年の人口動態統計（概数）によると、2023年のわが国の出生率は1.20と過去最低を更新し、出生数も72万7,277人と過去最少となった。厚労省によれば、出生数は前年より4万3,482人（5.6％）減少し、合計特殊出生率も0.06ポイント低下した。出生率の低下は8年連続で続いており、とくに東京都では0.99と初めて1を下回った。これはわが国の少子化が急速に進行していることを示しており、厚労省の担当者は、経済的不安や仕事と子育ての両立の難しさが、結婚や出産に対する希望を阻む要因として複雑に絡み合っていると指摘する。とくに東京都のような大都市部では、出生率が著しく低い傾向がみられ、埼玉、千葉、神奈川の首都圏でも1.1台に止まっている。地域別にみると、最も高いのは沖縄県の1.60で、次いで宮崎県と長崎県が1.49と続く。一方で、北海道（1.06）、宮城県（1.07）など、東日本では低い傾向が強く、西日本との間に「西高東低」の差がみられた。経済的な要因に加え、晩産化も少子化の一因とされている。2023年に第1子を出産した女性の平均年齢は31.0歳と初めて31歳台に達し、結婚年齢の上昇が影響している。婚姻件数も戦後最少の47万4,717組に減少し、婚外子が少ないわが国では結婚数の減少が直接的に出生数に影響している。専門家は、少子化対策として賃上げや働き方の改善が不可欠だと指摘する。とくに、長時間労働や転勤が前提の働き方を改め、家庭と仕事を両立できる環境を整えることが重要とされている。厚労省では、男性の育休取得推進や若い世代の所得向上などの取り組みを加速させる意向を表明している。政府は、少子化対策を急務として、包括的な支援策を推進している。林 芳正官房長官は、「2030年代までが少子化の傾向を反転できるラストチャンスである」と述べ、「社会全体で子育て世帯を支援する機運を高めることが重要だ」と強調する。参考1）令和5年（2023）人口動態統計月報年計（概数）の概況（厚労省）2）去年の合計特殊出生率 1.20で過去最低に 東京は「1」を下回る（NHK）3）2023年の出生率1.20、過去最低を更新 東京都は0.99（日経新聞）4）出生率1.20で過去最低、東京は1を割り0.99 出生数も過去最少の72万7,277人（産経新聞）3．ヤングケアラー支援法が可決、国と自治体の支援義務を明確化／国会6月5日、参議院本会議で「子ども・若者育成支援推進法」の改正案が賛成多数で可決され、家族の世話や介護を担う「ヤングケアラー」への支援強化が正式に法律として成立した。ヤングケアラーは、家族の世話や介護を担うため、学業や友人関係に支障を来し、精神的・身体的な負担が大きいことが問題視されている。改正法では、ヤングケアラーを「家族の介護その他の日常生活上の世話を過度に行っていると認められる子ども・若者」と定義し、国や自治体が支援に努めることを明確にした。とくに、18歳以上の若者にも支援を継続することが明文化され、成年になっても介護負担が続く若者たちが法的に保護される。また、同日に成立した「子ども・子育て支援法」改正法もヤングケアラーへの支援強化を盛り込んでおり、児童手当の所得制限撤廃や育児休業給付の拡充が含まれている。政府は、2030年までに少子化対策を徹底し、ヤングケアラーを含むすべての子どもたちが適切な支援を受けられる体制を整えるため、2026年度から新たに「支援金制度」を運用し、財源を確保する予定。これらの法改正により、ヤングケアラーへの支援が法的に強化され、彼らの直面する困難が軽減されることが期待されている。今後、国や自治体が具体的な支援策を実行し、ヤングケアラーが健全に成長できる環境を整えることが求められる。参考1）ヤングケアラー支援法が成立 国や自治体の努力を明確に（日経新聞）2）ヤングケアラー支援法成立へ 背景に相談窓口整備の地域差（毎日新聞）3）「支援金制度」 子ども・子育て支援法などの改正法 成立（NHK）4．JMATの能登地震支援活動終了、指揮体制強化と長期支援を／日医本年1月に発生した能登半島地震に対し、日本医師会の災害医療チーム（JMAT）は被災地に1,097チーム、3,583人の医療チームを派遣し、5月末でその活動を終了した。JMATの活動は、地域医療の復旧と地域社会の再建に大きく貢献したが、同時にいくつかの課題も浮き彫りとなった。松本 吉郎会長は、石川県医師会や郡市医師会をはじめ、全47都道府県の医師会がJMATの派遣に協力したことに感謝の意を示した。また、地域社会の再建と地域医療の復旧が密接に関連していることを強調し、今後も石川県の自治体や医師会が連携して復旧・復興に努めるよう呼びかけた。災害担当の細川 秀一常任理事は、今回の経験を踏まえ、日医から派遣するチームが発生初期の指揮命令体制を支援することが有用であると指摘した。被災した都道府県医師会が、すぐに支援チームを統括するのは難しく、日医が早期に現地にチームを派遣して、指揮統括機能を支援する必要があると述べた。JMATの派遣は、震災発生後すぐに先遣隊を送るなど、迅速な対応が行われた。しかし、活動が5ヵ月にも及んだ結果、派遣が一定期間できない「空白」や引き継ぎの滞りなどの問題も発生した。細川常任理事は、長期支援に備えた対策として、長期に支援活動に参加できる医師を発掘・登録する仕組みの必要性を強調した。また、JMATの活動を通じて、現地で必要なものを把握し、的確に指揮できる人材の育成や情報共有ツールの精緻化も今後の課題として挙げられた。これらの改善点を踏まえ、日医では「救急災害医療対策委員会」でJMATの在り方を検討し、さらなる災害対応能力の向上を目指すとしている。今回の能登半島地震を教訓に、JMATは支援体制の強化とともに、迅速かつ持続可能な支援を提供するための対策を進めていく方針。参考1）2024年能登半島地震に対する日本医師会の対応（JMAT活動の終了等）について（日本医師会）2）JMAT、1097隊・3,583人が活動 5月末で終了、能登地震（MEDIFAX）3）JMATの指揮統括、「日医で支援を」 細川常任理事、能登地震踏まえ（同）4）JMAT活動終了、能登半島地震で延べ1万人超を派遣－日医（CB news）5．クリニックが高評価の口コミ依頼、ステマ行為で行政処分／消費者庁消費者庁は6月7日、東京都大田区にある医療法人に対し、ステルスマーケティング（ステマ）行為が確認されたとして、景品表示法違反で措置命令を出した。この措置命令は、昨年10月から施行された新規制に基づく初の行政処分。対象となった医療法人が運営するクリニックでは、昨年10月2日から17日間、インフルエンザワクチン接種の料金を割引する代わりに、接種を受けた人に対してグーグルマップの口コミで高評価（星4または星5）を投稿するよう依頼していた。消費者庁の調査によると、この期間に投稿された口コミの約90％が星5の評価だった。とくに、以前の9ヵ月間では全投稿のうち星5の評価はわずか5％だったが、この依頼期間中には急増した。同庁は、これらの投稿が実質的にクリニック側の依頼によるものであるにもかかわらず、一般の利用者の感想として表示されていたことから、ステマに該当すると判断した。同庁は、この期間中に投稿された269件のうち45件を不当表示と認定し、すでに10件が削除されている。医療法人に対する措置命令は、口コミの削除と再発防止策の実施を求めるもので、これに対し法人側はコメントを控えている。ステマは、消費者に対する誤認を招くとして景品表示法で規制されており、広告であることを明示しないままに高評価の投稿を依頼する行為が含まれる。今回のケースは、新規制が導入された後の初の行政処分であり、同庁では今後も同様の監視を強化する方針。参考1）医療法人社団祐真会に対する景品表示法に基づく措置命令について（消費者庁）2）ステマ規制で初の行政処分 ワクチン割引で高評価口コミを依頼 東京・大田の医療法人（産経新聞）3）ステマ規制、初の行政処分 高評価投稿を条件に料金割引 消費者庁、クリニックに（日経新聞）4）「☆星4以上のクチコミで割引」はステマ 消費者庁が措置命令（NHK）6．患者死亡事故が相次いだ神戸徳洲会病院に厳しい改善指摘／神戸市カテーテル治療の後に患者死亡事故が相次いだ神戸徳洲会病院での事件について、その原因が医療過誤であることが明らかになった問題に対し、同病院は再発防止策を講じるための改善計画を策定した。しかし、神戸市が開催した神戸圏域地域医療構想調整会議病床機能検討部会において外部専門家の指摘により、病院側の対策が不十分であることが浮き彫りとなった。2023年に、同病院でカテーテル治療を受けた11人の患者が死亡し、そのうち2例が医療過誤によるものであることが確認された。1例は、動脈硬化を患っていた92歳の患者に対し、器具が誤って動脈に入り出血した事例であり、もう1例は、70代の糖尿病患者に対する不適切な薬物投与によるもの。これらの事例について、福田 貢副理事長は謝罪し、改善に努める姿勢を示した。神戸市は、今年2月に医療法に基づく改善命令を出し、病院側は医師1人当たりの担当患者数を25人以下に制限するなどの再発防止策を盛り込んだ改善計画書を提出した。しかし、6月6日に行われた会議では、外部の医師や専門家から、病院側の対策が不十分であるとの厳しい指摘が相次いだ。とくに、地域住民の安全と安心を提供する視点が欠如しているとされ、再発防止策の甘さが問題視された。具体的な改善策として、病院は院内での医療安全調査委員会の対象となる事例のリスト化や医療事故が発生した場合の迅速な対応、カテーテル治療を複数の循環器内科医で実施することなどを計画している。また、患者やその家族に対する説明の充実やカルテの監査も行う予定。病院は、来年8月までにこれらの改善策が実施されているかどうかを確認し続けるとしている。一連の問題を受けて、地域住民からの信頼回復を目指す神戸徳洲会病院は、医療安全管理体制の強化に取り組んでいるが、外部からの厳しい目を通してさらなる改善が求められている。参考1）神戸圏域地域医療構想調整会議 病床機能検討部会（神戸市）2）神戸徳洲会病院「過誤による死亡は2例」 医療法人幹部が謝罪（NHK）3）患者死亡の医療ミス、2件認める 神戸徳洲会 2月にも改善命令（毎日新聞）

　細菌および真菌感染症の罹患率や死亡率の現状と年次傾向について、市中感染と院内感染の観点から報告した研究はほとんどない。今回、千葉大学の高橋 希氏らが日本の全国保険請求データベースに登録された7千万例超の入院患者のデータを調べたところ、院内死亡率は院内感染のほうが市中感染よりも有意に高かったが、両群とも死亡率は低下傾向であることが示された。BMC Infectious Diseases誌2024年5月23日号に掲載。　著者らは、全国保険請求データベースから、2010年1月～2019年12月に入院し培養検査が実施され抗菌薬が投与された患者を抽出し、罹患率と院内死亡率の年次推移を患者の年齢で4群に分けて算出し評価した。　主な結果は以下のとおり。・7,396万2,409例の入院患者のうち、市中感染は9.7％、院内感染は4.7％であった。これらの罹患率は両群とも経年的に増加する傾向にあった。・感染症で入院した患者のうち、85歳以上では有意な増加（市中感染：＋1.04％/年、院内感染：＋0.94％/年、p＜0.001）がみられたが、64歳以下では有意な減少（市中感染：－1.63％/年、院内感染：－0.94％/年、p＜0.001）がみられた。・院内死亡率は、市中感染より院内感染で有意に高かった（市中感染：8.3％、院内感染：14.5％、調整平均差：4.7％）。・院内感染群は、臓器サポートや患者当たりの医療費が高く、入院期間も長かった。・死亡率は両群で減少傾向が認められた（市中感染：－0.53％/年、院内感染：－0.72％/年、p＜0.001）。　今回の日本の大規模請求データベースの解析から、とくに85 歳以上において市中感染と院内感染の両方で入院が増加傾向にあること、院内感染は高齢社会の入院患者にとって大きな負担となっていることが示された。

久しぶりにあの薬の名前を聞いた。抗インフルエンザウイルス薬のファビピラビル（商品名：アビガン）のことである。本連載ではコロナ禍中にこの薬を核にした記事は2回執筆（第7回、第44回）し、そのほかの記事でも何度か触れたことがある。当時は新型コロナウイルス感染症に対してこの薬が有効ではないかと騒がれ、しかも一部報道やSNS上で過剰な期待が喧伝されていたため、それに苦言を呈する内容になったが、医療従事者内ではご承知の通り、結局、有効性が示されずに消え去る形となった。そのファビピラビルが5月24日に開催された厚生労働省の薬事審議会・医薬品第二部会で「重症熱性血小板減少症候群（SFTS）ウイルス感染症」を適応とする効能追加の承認が了承されたのだ。マダニに咬まれて感染、SFTSウイルス感染症とは一部にはSFTSウイルス感染症自体が聞き慣れない人もいるかもしれない。今回承認が了承された適応症のSFTSウイルス感染症はSFTSウイルスを保有するマダニ類に咬まれることで起こるダニ媒介感染症の1種である。6～14日の潜伏期間を経て38℃以上の発熱、吐き気・嘔吐、腹痛、下痢、下血などの出血症状、ときに神経症状、リンパ節腫脹なども伴う。臨床検査値では病名の通り、血小板減少（10万/mm2未満）をはじめ、白血球減少、AST、ALT、LDHの上昇などが認められる。致死率は10～30％程度というかなり恐ろしい感染症1）だ。もともとは2009年に中国の湖北省（ちなみに新型コロナウイルス感染症が初めて確認された武漢市は同省の省都）、河南省で謎の感染症らしき患者が多数発生し、中国疾病予防管理センター（中国CDC）が2011年にSFTSウイルスを同定した。日本では2013年に山口県で初めて確認され（患者は死亡）、この直後のレトロスペクティブな調査から2005年以降それまでに別の10例の存在が確認された（うち5例が死亡）2）。現在SFTSウイルス感染症は感染症法で4類感染症に分類され、初めて患者が確認された2013年は年間40例だったが、それ以降の報告数は年々増加傾向をたどり、最新の2023年は132例と過去最多だった。2013年以降の2023年までの累計報告数は942例で、うち死亡は101例。累計の致死率は10.7％。ただし、この致死率は見かけ上の数字である。というのもこの死亡例の数字は感染症法に基づく届け出時点までに死亡が確認されている例のみだからだ。国立感染症研究所などが中心となって2014年9月～2017年10月までのSFTS患者を報告した事例のうち、予後の追跡調査が可能だった事例では致死率27％との結果が明らかになっている。これまでの患者報告は、東は東京都から南は沖縄県まで30都県に及んでいるが、推定感染地域はこのうち28県で西日本に偏在しているのが特徴だ。西日本（近畿・中国・四国・九州）内でこれまで患者報告がないのは奈良県のみである。ただし、東日本での患者報告数は少ないものの、マダニ類が吸血する野生の哺乳類ではSFTS抗体陽性の個体も見つかっており、単に診断漏れになっている可能性がある。そもそも近年、国内でSFTS患者が増えている背景には、昨今のクマ出没の急増と同じく、マダニ類が吸血するシカやイノシシなどの野生の哺乳類が人家周辺まで生息域を広げたことが影響しているとの指摘は少なくない。こうした動物に接する機会が多い獣医療従事者では、動物のケアなどから感染した疑いがある報告例は11例あり、また愛玩動物である犬、猫がSFTSに感染し、そこから人への感染事例もある。ちなみに犬、猫から感染が確認された世界初の症例は、2017年に西日本で野良猫に咬まれ、SFTS発症後に死亡した日本での症例である。また、極めてまれだがSFTS患者の体液を通じて人から人へ感染する事例もあり、日本国内ではこの4月に初めてこうした症例が報告されたばかりだ。さてSFTSに関しては「重症熱性血小板減少症候群（SFTS）診療の手引き 改定新版2019」が厚生労働省より発刊されている。現時点でSFTS感染症のワクチンはなく、これまでの治療も基本は発熱・頭痛・筋肉痛にはアセトアミノフェン（病態そのものに出血傾向があるためアスピリンやNSAIDsは使わない）、悪心・嘔吐には制吐薬、下痢にはロペラミド、消化管出血には輸血療法などの対症療法しかなかった。過去に中国ではウイルス性肝炎治療に使用する抗ウイルス薬であるリバビリンが使用されたことがあったが、1日500mgの低用量では致死率を下げないと考えられた3）ことから、前述の手引きでも推奨されていない。そうした中でSFTSウイルス感染マウスでより高い効果が示されていたのがファビピラビルである。ファビピラビル、承認までの紆余曲折これに対する企業治験が行われて今回晴れて承認となったわけだが、これが実は一筋縄ではいかなかったのが現実だ。そもそも前述したこの感染症の特徴を考慮すればわかるように、患者は突発的に発生するものであり、かつ致死率は高い。結局、製造販売元である富士フイルム富山化学が行った第III相試験は、多施設共同ながらも非盲検の既存比較対照試験、いわゆる従来の対症療法での自然経過の致死率との比較にならざるを得なかった。実質的には単群試験である。たとえ患者数が確保されたとしても、致死率の高さを考えれば対症療法の比較対照群を設定できたかどうかは微妙だ。そして今回の承認了承に先立つ5月9日の医薬品第二部会での審議では、「有効性が示されていると明確には言えない」として一旦は継続審議になった。これは第III相試験の結果から得られた致死率が15.8％で、事前に臨床試験の閾値とされた致死率12.5％を超えてしまったためである。ただ、現実の致死率よりもこれが低い可能性があるとして、再度検討した結果、既存論文などの情報も含めたメタアナリシスで得られたSFTSウイルス感染症の致死率が21～25％程度だったこと、それに加えて富士フイルム富山化学側が市販後臨床試験でウイルスゲノム量の評価で有効性を確認することを提案したため、承認了承となった。ちなみにこれに先立ってSFTSウイルス感染症に対してファビピラビルを投与した愛媛大学を中心に行われた医師主導治験での致死率は17.3％。こちらも前述のメタアナリシスよりは低率である。そしてファビピラビルと言えば、抗インフルエンザ薬として承認を受けた際に催奇形性を有する薬剤であることが問題になり、「厚生労働大臣の要請がない限りは、製造販売を行わないこと」といった前代未聞の条件が付いたことはよく知られている。承認されたが市中在庫はない異例の薬剤だった。しかし、今回のSFTSウイルス感染症については、▽原則入院管理下のみで投与▽原則患者発生後に納入▽研修を受けた登録医師のみで処方可能、という条件のもとにこの「大臣要請のみ」で製造という条件は緩和された。あるけどない謎の抗インフルエンザ薬。期待のみで終わった新型コロナ治療薬という苦難を経て、ファビピラビルが復活の兆しを見せるのか。個人的にはひそかに注目している。参考1）厚生労働省：重症熱性血小板減少症候群（SFTS）について2）Takahashi T, et al. J Infect Dis. 2014;209:816-827.3）Liu W, et al. Clin Infect Dis. 2013;57:1292-1299.

　コンゴ民主共和国（以下、コンゴ）は、エムポックス（サル痘）ウイルス（MPXV）の感染者数の記録的な増加に直面している。その背景にあるのは、2022年に欧米で感染が拡大した型のMPXVよりも致死率が高いクレード（系統群）のウイルスである「クレードI」の発生だ。米疾病対策センター（CDC）のChristina Hutson氏らは、「Morbidity and Mortality Weekly Report（MMWR）」5月16日号に掲載された報告書で、「クレードIのコンゴでの感染拡大は、このウイルスが国外にも拡大する可能性を懸念させるものであり、ウイルスを封じ込めるためのコンゴの取り組みを全世界で協調的かつ緊急に支援することの重要性を示している」と主張している。　2年前にアフリカから欧州や北米へと広がったMPXVは、クレードIIと呼ばれるものであった。エムポックスは痛みを伴い、重症化することもあるが、死亡率は0.1～3.6％程度であることがさまざまな研究で示されている。しかし、Hutson氏らによると、クレードIのMPXVは致死率がより高く、その死亡率は1.4～10％に上るという。　コンゴで流行中のクレードIのMPXVは、すでに多くの犠牲者を出している。同国の報告によると、2023年初頭から2024年4月14日までに「複数の地方でアウトブレイクが発生」し、推定患者数は1万9,919人、死亡者数は975人に上り、患者20人当たり1人程度が死亡したと推定されている。　今回のアウトブレイクはおそらく最も広範囲に及んでおり、「2023年から2024年にかけて、26州中25州から、そして初めて首都キンシャサからもクレードIのMPXVの症例が報告された」とHutson氏らは指摘している。特に、小児はエムポックスに対して脆弱で、報告書によると「MPXVの感染が疑われる症例の3分の2（67％）と、MPXVによる死亡が疑われる症例の4分の3以上（78％）を15歳以下の小児が占めている」という。　MPXVは密接な接触を介して感染する。通常、感染には皮膚と皮膚の接触が伴うため、性行為が感染経路となることが多い。初期症状は発熱、悪寒、疲労感、頭痛、筋力低下などで、多くの場合、こうした症状の発現後に病変を伴う発疹ができ、かさぶたになって数週間のうちに徐々に治癒する。感染する可能性は誰にでもあるが、特に男性と性行為をする男性はリスクが高く、またHIV感染者は重症化しやすい。　MPXVはサルなどの動物との接触を介してヒトに感染する可能性があり、長い間アフリカの風土病であった。最近コンゴで発生したアウトブレイクに関しては、「動物宿主からの複数回にわたるウイルスの伝播がアウトブレイクに関与していることがデータから示唆された」とHutson氏らは説明している。ただ、幸いなことに、Jynneosという商品名で製造されているMPXVのワクチンがある。同ワクチンは約1カ月の間隔を空けて2回接種する。　Hutson氏らによると、CDCは長年にわたってコンゴのMPXVのアウトブレイクとの闘いを支援する取り組みを続けてきた。今回のアウトブレイクに関しては、コンゴおよびその周辺国におけるMPXVの封じ込めとともに、米国人の間にクレードIのMPXVの感染者が発生した場合の備えを強化するための取り組みも行っているという。　Hutson氏らは、「米国や、MPXVの流行が発生していない他の国では、クレードIのMPXVの症例は報告されていない」と述べている。また、米国では動物がMPXVを保有していないこと、米国の一般的な家庭ではコンゴの家庭よりも衛生状態が良好であることなどから、米国の小児がクレードIのMPXVに感染するリスクは低いと強調している。ただし、「ゲイやバイセクシュアルの男性などのハイリスク集団では、米国においてもクレードIのMPXV感染者が発生するリスクはある」と同氏らは指摘している。

【6月4日　水虫治療の日】〔由来〕「水虫」の「む（6）し（4）」の語呂合わせと、水虫を患う人が急増する入梅の時期であることから、水虫の早期治療の大切さや治療啓発を目的に大源製薬株式会社（兵庫・尼崎市）が制定。関連コンテンツ知っておきたい皮膚真菌症の診療とガイドライン【診療よろず相談TV】相互作用が少なく高齢者にも使いやすい経口爪白癬治療薬「ネイリンカプセル100mg」【下平博士のDIノート】水虫の直接鏡検で菌体を見つけるコツ【Dr.デルぽんの診察室観察日記】爪白癬【患者説明用スライド】「爪白癬は外用薬で治す」は誤解？

耐性菌阻止のみならず耐性を破りさえする化合物を発見細菌の抗菌薬に対する耐性を防ぎ、さらには耐性をすでに獲得した細菌への抗菌薬の効果をも復活させうる化合物を英国オックスフォード大学のチームが生み出しました1,2）。抗菌薬の手に負えない細菌（薬剤耐性菌）が世界で増えていることは、人類の健康や発展を脅かす一大事の1つです。よくある感染症の多くがますます治療困難になっており、薬剤耐性菌を直接の原因として年間127万例が死亡しています3）。間接的なものも含めるとその数は4倍ほどの495万例にも上り、新たな抗菌薬の開発なしではそれら薬剤耐性菌を発端とする死亡例は今後増加の一途をたどるとみられています。細菌が抗菌薬への耐性を獲得する仕組みの1つは、それら細菌の遺伝配列に新たな変異が生じることです。フルオロキノロンなどの抗菌薬は細菌DNAを傷つけることで細菌を死なせます。DNAが傷つけられた細菌はその傷を修復して変異を増やすSOS反応と呼ばれる経路を発動します。SOS反応は酵素複合体AddABやRecBCDを皮切りに始まります。前者のAddABは主にグラム陽性細菌に備わり、後者のRecBCDはグラム陰性細菌にあります。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を用いた研究によると、AddABは感染、変異を増やすDNA修復、薬剤耐性に携わります。配列がわかっている細菌のほとんど（約95％）がAddABかRecBCDのいずれかを保有しており、AddABやRecBCDの阻害薬は細菌全般に広く効きそうです。また、都合がよいことに哺乳類にRecBCDやAddABに似通う相同配列は見つかっておらず、それらの阻害薬のヒトへの影響は少なくて済みそうです。AddAB/RecBCD阻害薬の報告はすでにいくつかあり、2019年に発見が報告されたIMP-1700という名称の化合物はその1つで、MRSAのSOS反応をいくらか阻害することが確認されています。オックスフォード大学のチームはIMP-1700の加工品一揃いを作り、フルオロキノロン抗菌薬であるシプロフロキサシンと一緒にMRSAにそれらを投与して効果のほどを検討しました。その検討が実を結び、DNA損傷を促進しつつシプロフロキサシン耐性出現を阻害する化合物OXF-077が見つかりました。シプロフロキサシンやその他の抗菌薬とOXF-077を組み合わせると、それらの抗菌薬はより少ない量でMRSAの増殖を阻害できました。また、シプロフロキサシンとOXF-077の組み合わせは耐性出現を有意に抑制し、SOS反応の阻害薬で細菌の薬剤耐性を抑制しうることが初めて証明されました。OXF-077は耐性抑制にとどまらず、耐性をすでに獲得してしまっている細菌への抗菌薬の効果を復活させる役割もあります。シプロフロキサシンの耐性を獲得した細菌にOXF-077と共にシプロフロキサシンを与えたところ、シプロフロキサシンの効果が非耐性細菌への効果と同程度に回復しました。薬剤耐性菌の世界的な脅威に対抗する細菌DNA修復/SOS反応阻害薬の今後の開発にOXF-077が役立つだろうと著者は結論しています。参考1）Bradbury JD, et al. Chemical Science. 2024 May 16. [Epub ahead of print]2）New molecule found to suppress bacterial antibiotic resistance evolution / University of Oxford 3）Antimicrobial Resistance Collaborators. Lancet. 2022;399:629-655.

　厚生労働省は5月29日に、「厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会研究開発及び生産・流通部会 季節性インフルエンザワクチン及び新型コロナワクチンの製造株について検討する小委員会」を開催し、2024年度秋冬の新型コロナワクチンの定期接種で使用するワクチンの抗原構成について、JN.1系統を使用することを決定した。　秋冬の新型コロナワクチンの抗原構成をJN.1系統とする決定は、世界保健機関（WHO）の推奨の現状や、製薬企業によるワクチン開発の状況を踏まえて行われた。　WHOのTAG-CO-VAC（Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition）が2024年4月に発表した声明において、JN.1系統およびその下位系統へのより高い中和抗体の誘導を目指すことが推奨されている。　新型コロナワクチンの製薬企業に対し、各社のmRNAワクチンまたは組換えタンパクワクチンについて、新たな抗原構成のワクチンの開発状況などのヒアリングが行われた。小委員会の資料によると、非臨床試験の結果、JN.1の成分を含む1価ワクチン接種は、XBB対応1価ワクチン接種と比較して、JN.1に対して誘導される中和抗体価が、初回接種または追加接種が完了したマウスにさらに追加して接種した場合は、約2～10倍高かったことや、初回接種として接種した場合は、約3～47倍高かったことが、製薬企業より報告された。また、JN.1の成分を含む1価ワクチン接種は、JN.1系統の他の下位系統（KP.2など）に対して、JN.1と同等程度の中和抗体価の上昇を誘導したという。　国立感染症研究所の報告によると、現在の国内の各系統の検出状況は、KP.3系統を含むJN.1系統とその亜系統、およびXDQ.1系統が国内で主流となっている。直近4週間の系統別検出数は、JN.1系統とその亜系統が約50％超、次いでXDQ.1系統が約30％検出され、直近2週間では、JN.1亜系統であるKP.3系統の割合が増加しているという。

　血中好酸球数の増加に基づく2型炎症を呈する慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の治療において、標準治療へのヒト型抗ヒトインターロイキン（IL）-4/13受容体モノクローナル抗体デュピルマブの上乗せはプラセボと比較して、COPD増悪の年間発生率を有意に減少させ、肺機能の改善をもたらすことが、米国・アラバマ大学バーミンガム校のSurya P. Bhatt氏らNOTUS Study Investigatorsが実施した「NOTUS試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年5月20日号に掲載された。29ヵ国の無作為化プラセボ対照第III相試験　NOTUS試験は、29ヵ国329施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年7月～2023年5月に参加者の無作為化を行った（サノフィとリジェネロン・ファーマシューティカルズの助成を受けた）。　年齢40～85歳、10pack-years以上の喫煙歴のある現または元喫煙者で、2型炎症（血中好酸球数300/μL以上）を呈する中等症または重症のCOPD患者935例を登録し、デュピルマブ300mgを2週ごとに皮下投与する群に470例、プラセボ群に465例を無作為に割り付けた。全例が基礎治療として標準的な吸入薬の投与を受けた。　全体の平均（±SD）年齢は65.0（±8.3）歳、67.6％が男性で、29.5％が現喫煙者、98.8％が3種の吸入薬（糖質コルチコイド＋長時間作用型抗コリン薬［LAMA］＋長時間作用型β2刺激薬［LABA］）による基礎治療を受けていた。ベースラインの血中好酸球数の平均値は407±336/μLだった。12週、52週までの1秒量も良好、SGRQスコアには差がない　52週の試験期間におけるCOPDの中等度または重度増悪の年間発生率（主要エンドポイント）は、プラセボ群が1.30（95％信頼区間[CI]：1.05～1.60）であったのに対し、デュピルマブ群は0.86（0.70～1.06）であり、プラセボ群に対する率比は0.66（95％CI：0.54～0.82）とデュピルマブ群で有意に優れた（p＜0.001）。　気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）のベースラインから12週までの最小二乗平均変化量は、プラセボ群が0.057L（95％CI：0.023～0.091）増加したのに対し、デュピルマブ群は0.139L（0.105～0.173）の増加であり、両群の最小二乗平均差は0.082L（95％CI：0.040～0.124）とデュピルマブ群で有意に良好であった（p＜0.001）。52週までの変化量も、デュピルマブ群で有意に優れた（最小二乗平均差：0.062L、95％CI：0.011～0.113、p＝0.02）。　一方、ベースラインから52週までのSt. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコア（0～100点、点数が低いほどQOLが良好）の変化には、両群間に有意な差を認めなかった。安全性プロファイルは確立されたものと一致　有害事象の発現率は両群で同程度であり（デュピルマブ群66.7％、プラセボ群65.9％）、デュピルマブの安全性プロファイルは確立されたものと一致していた。最も頻度の高かった有害事象は、新型コロナウイルス感染症（9.4％ vs.8.2％）、鼻咽頭炎（6.2％ vs.5.2％）、頭痛（7.5％ vs.6.5％）、COPD（4.9％ vs.7.8％）であった。重篤な有害事象は、それぞれ13.0％および15.9％、死亡の原因となった有害事象は2.6％および1.5％で認めた。　著者は、「これらの結果は、COPD患者のサブグループの病理生物学的な疾患メカニズムにおける2型炎症の役割と、この別個のCOPDエンドタイプの治療におけるデュピルマブの役割をさらに強固なものにする」と述べ、「本試験と先行研究であるBOREAS試験の知見を統合すると、COPDの治療における、2型炎症の促進因子としてのIL-4とIL-13を標的とすることの重要性が浮き彫りとなった」としている。

　増悪リスクの高い慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の治療において、β1選択性β遮断薬ビソプロロールの追加はプラセボと比較して、経口コルチコステロイド、抗菌薬、あるいはこれら両方による治療を要するCOPD増悪の回数を抑制しないことが、英国・リバプール熱帯医学校のGraham Devereux氏らが実施した「BICS試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2024年5月19日号で報告された。英国76施設の無作為化プラセボ対照比較試験　BICS試験は、英国の76施設（プライマリケア施設45、二次医療施設31）で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2018年10月～2022年5月に参加者を登録した（英国国立衛生研究所［NIHR］医療技術評価［HTA］プログラムの助成を受けた）。　スパイロメトリーで中等度以上の気流閉塞（1秒量［FEV1］/努力性肺活量＜0.7、FEV1の予測値に対する実測値の割合＜80％）を認め、過去12ヵ月間に経口コルチコステロイド、抗菌薬、あるいはこれら両方による治療を要するCOPD増悪が2回以上発現したCOPD患者519例を登録し、ビソプロロール群に261例、プラセボ群に258例を割り付けた。患者はそれまで受けていたCOPD治療を継続した。　ビソプロロールは、1日1.25mgから経口投与を開始し、標準化されたプロトコールを用いて、4期の投与期間中に忍容性に応じて最大用量5mg/日まで漸増した。　主要アウトカムは、1年間の投与期間中における経口コルチコステロイド、抗菌薬、あるいはこれら両方による治療を要するCOPD増悪の発生（患者報告による）とした。増悪までの期間、増悪による入院、全死因死亡にも差はない　本試験は当初1,574例を登録する予定であったが、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により2020年3月16日～2021年7月31日の間は患者の募集を中断した。解析の対象となった515例（平均［SD］年齢68［7.9］歳、男性274例［53％］、平均FEV1 50.1％）のうち、514例（99.8％）で主要アウトカムのデータが得られ、371例（72.0％）が試験薬の服用を1年間継続した。　1年の試験期間中に治療を要するCOPD増悪は、ビソプロロール群では526件発生し、平均年間発生回数は2.03件/年であり、プラセボ群ではそれぞれ513件、2.01件/年であった。補正後発生率比（IRR）は0.97（95％信頼区間[CI]：0.84～1.13）と、両群間に有意差を認めなかった（p＝0.72）。　初回COPD増悪までの期間中央値（ビソプロロール群96.0日vs.プラセボ群70.0日、補正後ハザード比[HR]：0.94、95％CI：0.78～1.16、p＝0.60）、COPD増悪による入院（補正後IRR：1.00、95％CI：0.67～1.50）、COPD以外の原因による入院（1.47、0.88～2.55）、全死因死亡（0.77、0.34～1.73）にも、両群間に有意な差はなかった。重篤な有害事象の発現は同程度　重篤な有害事象を発現した患者は両群で同程度であった（ビソプロロール群14.5％［37/255例］vs.14.3％［36/251例］）。また、ビソプロロール群では、呼吸器系の有害反応の増加を認めなかった（9.8％［25/255例］vs.12.3％［31/251例］）。最も多かった試験薬の投与中止の理由は、臓器分類コード「呼吸器、胸郭、縦隔の障害」であり、頻度は両群で同程度だった（4.6％［12/259例］vs.6.3％［16/256例］）。　著者は、「COVID-19の世界的な流行による参加者の募集の中断と資金不足により、予定よりはるかに少ない患者しか登録できなかったこと、28％の患者が試験薬の使用を中止した点などが本試験の限界である」と述べたうえで、「今回の結果は、COPD患者におけるビソプロロールの臨床的有用性を否定するものであったが、他の治療法との併用や特定の患者群に対する効果について検討を進める必要がある」としている。

　わが国では、ピロリ菌感染率の低下や食べ物の欧米化などにより胃がんが減少している。一方、胃酸分泌が亢進する傾向とともに食道・胃逆流症（GERD）の増加とともにGERDに対する薬物治療として頻用されているプロトンポンプ阻害薬（PPI）が長期使用されるケースが増加しているのが現状である。　最近、PPI長期投与による副作用に関する欧米からの研究報告が散見されている。すなわち、市中肺炎や骨折のリスク増加、胃酸分泌抑制に伴って生ずる腸内細菌叢の変化に起因するClostridium difficile（CD）腸炎など腸内感染症の増加、腎機能の低下などが報告されている。日本人を対象とした精度の高い臨床研究によるエビデンスはないが、PPIの過剰投与に関する副作用や不必要なPPIの処方による医療費の増大にも注意するべき時代となっている。　今回、PPIの過剰使用を減らすための薬剤師による介入が医師の処方パターンや臨床転帰にどのように影響するかを検証する差分の差分法による研究のRCTがBMJ誌に掲載された。大規模な薬局ベースの介入試験であり、GERDなど適切な適応がないと思われる患者に対するPPIの制限やH2ブロッカーの推奨、および臨床医と患者に対する教育を行った介入群と介入を行わなかった対照群の両群における介入前後の副作用の発現率と医療費を差分の差分法により検証した結果、PPIの処方を受ける患者が7.3％減少し、さらに処方期間の短縮も認められた。一方、介入前後で市中肺炎や骨折の増加など副作用の発現率の割合には影響しなかった。　われわれは日本人のGERD患者を対象として、PPIとさらに酸分泌抑制力が強力なP-CABの長期5年間投与による安全性を検証する試験（VISION研究）を行い、現在投稿中であるが重大な副作用の発現は認めていない。しかし、診療現場では不要と思われるPPIの処方もみられることから、今回示された薬剤師による介入試験は重要と思われる。　わが国の医師法ではPPIを処方する医師に対して、薬剤師が薬剤の減量や処方の変更を推奨することは難しいと思われる。PPIなど広範に処方されている薬剤によって生ずる副作用や医療費の増大に対する有用な臨床研究が必要であり、実際に検証する方法を模索する必要性を感じさせる研究論文である。

ここ数年、感染症のワクチンというと新型コロナウイルス感染症のワクチン開発ばかり注目されてきたが、近年、それと同時に目覚ましい進展を遂げているのがRSウイルス（RSV）ワクチンである。ご存じのようにRSVは2歳までにほぼ100%の人が感染し、発熱、鼻汁などの風邪様症状から重い肺炎までさまざまな症状を呈する。生後6ヵ月以内の初感染では細気管支炎、肺炎などに重症化しやすいほか、再感染を繰り返す中で呼吸器疾患などの基礎疾患を有する高齢者などでも重症化しやすいことが知られている。世界保健機関（WHO）の報告によると、小児の急性呼吸器感染症のうちRSV感染症は63%と筆頭となっているほか、英国・エディンバラ大学の報告では、生後60ヵ月までの死亡の50件に1件がRSVに関連すると指摘されている。一方の高齢者では、日本国内での推計値として、RSV感染症を原因とする入院は年間約6万3,000例、死亡は約4,500例と算出されている（ただし、この推計値は製薬企業グラクソ・スミスクライン［GSK］によるもの）。RSウイルスは古典的なウイルス感染症だが、ワクチン開発の試みは初期に手痛い失敗に終わっている。1960年代に行われた不活化ワクチンの臨床試験では、抗体依存性感染増強により、小児のRSV初感染時の入院率が接種群で80％、非接種群で2％と惨憺たる結果に終わり、接種群では2人の死亡者まで発生するという悲劇まで招いた。もっともこの事案からウイルスタンパク質のより詳細な構造解明の研究が行われ、昨今の新規RSVワクチンの登場に結び付いた。3つのRSワクチンを比較さて国内で見ると、2023年9月、60歳以上の高齢者を適応とするGSKの遺伝子組換えタンパクワクチンである「アレックスビー」、2024年1月には母子免疫、3月には60歳以上の高齢者も対象となったファイザーの遺伝子組換えタンパクワクチンの「アブリスボ」が承認を取得。ちょうど昨日5月30日には、モデルナがやはり60歳以上を対象としたメッセンジャーRNAワクチン「mRNA-1345」の製造販売承認の申請を行い、ほぼ役者が出そろった形だ。当然、各社とも今後は定期接種化を狙ってくるだろうと思われる。個人的にも若干興味が湧いたので、各ワクチンの第III相試験結果を改めて調べてみた。なお、有効率は接種後のRSV関連急性呼吸器疾患の予防に対する有効率で統一してみた。この有効率で統一したのは、おそらく一般の接種希望者がまずは期待するのがこのレベルだと考えたからだ。◆アレックスビーすでに市販されている。60歳以上の2万4,966例を対象に行われた第III相試験「AReSVi-006」1）の結果によると、追跡期間中央値6.7ヵ月でのプラセボ対照単回接種での有効率は71.7％。◆アブリスボ60歳以上の3万4,284 例を対象とした第III相試験「RENOIR」の中間解析結果2）によると、追跡期間中央値7ヵ月でのプラセボ対照単回接種での有効率は66.7％。◆mRNA-134560歳以上の3万5,541例を対象とした第II/III相試験「ConquerRSV」の中間解析結果3）によると、追跡期間中央値112日でプラセボ対照単回接種での有効率は68.4％。一方でワクチン接種群での有害事象の発現率を概観してみる。アレックスビーでは局所性が62.2%、全身性が49.4%。アブリスボでは局所性が12％、全身性が27％。mRNA-1345は局所性が58.7％、全身性が47.7％。いずれも主なものは局所性で注射部位疼痛、全身性で疲労感ということで共通している。このように概観してみると、有効性はほぼ同等、安全性ではややアブリスボが優位となる。なぜアブリスボで有害事象発現率が低いのかは現時点では不明である。ちなみにワクチンの有効性に関しては、ここではRSV関連急性感染症で紹介したが、論文などで紹介されている有効率は、2つ以上の徴候や症状を呈するRSV関連下気道疾患をメインで示しており、そのデータに関連してアレックスビーに比べてm-RNAワクチンのmRNA-1345は有効性の低下が早いという話も報じられている。これら3つのワクチンの登場は、これまでかなりメジャーであったものの手の施しようがなかったRSV感染症に対するブレイクスルーであることは間違いない。そしてワクチンに関して言えば、私自身は少なくとも当初は複数のモダリティによる製品があるほうが安定供給などの点から望ましいとも考えている。今後、有効性・安全性の観点から臨床現場の自然な選択が進めばよいことである。とりあえず興味と頭の整理も考えて、今回概観してみた。ちなみにワクチンマニアを自称する私はまだ50代半ばなので、接種できるのはまだ先になるが（笑）。参考1）Papi A, et al. N Engl J Med. 2023;388:595-608.2）Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2023;388:1465-1477.3）Wilson E, et al. N Engl J Med. 2023;389:2233-2244.

　帝王切開で生まれた児は、初回の麻疹ワクチン接種だけでは予防効果を得にくいようだ。新たな研究で、経膣分娩で生まれた児に比べて帝王切開で生まれた児では、初回の麻疹ワクチン接種後に免疫を獲得できないワクチン効果不全に陥る可能性が2.6倍も高いことが示された。英ケンブリッジ大学遺伝学分野のHenrik Salje氏らによるこの研究結果は、「Nature Microbiology」に5月13日掲載された。　研究グループは、「麻疹ウイルスは感染力が非常に強く、たとえワクチン効果不全率が低くてもアウトブレイク発生のリスクはかなり高くなる」と説明する。麻疹は、鼻水や発熱などの風邪に似た初期症状が生じた後に特徴的な発疹が現れる。重症化すると失明、発作などの重篤な合併症を引き起こしたり、死に至ることもある。1963年にワクチン接種が導入される以前は、麻疹により毎年推定260万人が死亡していた。　この研究では、中国の母親と新生児から成るコホートと小児コホートの2つのコホートから抽出された0歳から12歳の小児1,505人の血清学的データと実証モデルを用いて、出生後の抗体の推移を調べた。これらの試験対象者は、ベースライン時とその後6回の追跡調査時（新生児コホートでは生後2・4・6・12・24・36カ月時、小児コホートでは2013〜2016年の間にほぼ6カ月おき）に静脈血を採取されていた。　その結果、対象児ごとの差異はあるものの、出生時からワクチン接種後までの麻疹ウイルスに対する抗体レベルの変化を、かなり正確に予測できることが明らかになった。また、経膣分娩で生まれた児と比べて帝王切開で生まれた児では、初回の麻疹ワクチン接種がワクチン効果不全になるオッズが2.56倍であることも示された。初回接種後にワクチン効果不全が確認された児の割合は、帝王切開で生まれた児で12％（16/133人）であったのに対し、経膣分娩で生まれた児では5％（10/217人）であった。しかし、初回接種後にワクチン効果不全が確認された児でも、2回目の接種後には強固な免疫反応が認められた。　Salje氏は、「この研究により、帝王切開か経膣分娩かという分娩法の違いが、成長過程で遭遇する疾患に対する免疫力に長期的な影響を及ぼすことが明らかになった」と述べている。同氏は、「多くの児が麻疹ワクチンを2回接種していないことが分かっている。2022年に麻疹ワクチン接種を1回しか受けていなかった児の数は世界で83％に上り、これは2008年以降で最低の数字だ。そのような状態は、本人のみならず周囲の人にも危険をもたらしかねない」と危惧を示し、「帝王切開で生まれた児は、われわれが確実にフォローアップして、麻疹ワクチンの2回目接種を受けさせるようにするべきだ」と述べている。　帝王切開で生まれた児でワクチン効果不全に陥る可能性が高い理由について、研究グループは、腸内マイクロバイオームの違いによるものではないかと推測している。経膣分娩では、母親からより多様なマイクロバイオームが児に移行する傾向があり、それが免疫系に保護的に働く。Salje氏は、「帝王切開で生まれた児では、経膣分娩で生まれた児のように母親のマイクロバイオームにさらされることはないため、腸内細菌叢の発達に時間がかかる。このことが、ワクチン接種後のプライミング効果を低下させていると考えられる」との考えを示している。

　コロナ禍の行動制限は、市民による自動体外式除細動器（automated external defibrillator；AED）の使用にも影響を及ぼした。2020～2021年の新型コロナウイルス感染症によるパンデミック中、AEDを用いた一般市民による除細動（public access defibrillation；PAD）の実施率が低下し、院外心停止（医療機関外での心肺停止）患者の転帰が悪化していたことが示された。これは新潟医療福祉大学救急救命学科の大松健太郎氏らによる研究であり、「BMJ Open」に4月8日掲載された。　バイスタンダー（救急現場に居合わせた人）が一次救命処置（basic life support；BLS）でAEDを使用することにより、電気ショックの対象となる院外心停止患者の神経学的転帰（心停止蘇生後の脳障害）が改善する。そのため多くの市民が集まる公共の場などではAEDの設置が推奨されている。一方、パンデミック中にPAD実施率が低下したことを示す研究も報告されている。　著者らは今回、パンデミックによる影響を詳細に検討するため、2016年1月～2021年12月の総務省消防庁による院外心停止患者のデータと救急搬送に関するデータを用いて、後ろ向きコホート研究を行った。新生児や住宅での心停止などを除いた計22万6,182人の院外心停止患者を対象として、PAD実施率および神経学的に良好な1カ月生存率を調査した。また、AED設置が推奨されている場所とそれ以外の場所での分析も行った。　院外心停止全体に占める住宅外での院外心停止の割合は、パンデミック前（2016～2019年）は33.7％だったのが、パンデミック中（2020～2021年）はわずかに低下して31.9％だった。パンデミック前、住宅外の院外心停止は冬季に少なく、夏季に多いという季節的傾向が見られた。パンデミックが月ごとの傾向に及ぼした影響を分析した結果、パンデミック中にPAD実施率は低くなり、主として1年目の最初の緊急事態宣言時および2年目を通して低かったことが明らかとなった（交互作用P＜0.001）。PAD実施率の低下と相関して、神経学的に良好な1カ月生存率も低下していた（R＝0.612、P＝0.002）。　また、パンデミックによるPAD実施率の低下への影響は、AEDの設置が推奨されている場所では有意（交互作用P＝0.033）である一方、それ以外の場所では有意ではない（交互作用P＝0.175）という結果も得られた。さらに、パンデミック中、バイスタンダーによるBLS（心肺蘇生またはPAD実施）の5分以上の遅れが増加していることも示され、この遅れはAEDの設置が推奨されていない場所の方が顕著だった。　以上から著者らは、「長期の度重なる行動制限が行われたパンデミック中、住宅外でPADなどのBLS行動に混乱が生じ、院外心停止患者の転帰が悪化していた」と結論。結果に関連して、感染対策の観点から消防署などが実施するBLS講習の回数や規模が縮小され、地域でBLSを行う人の数が減少していたことなどを説明している。その上で、「BLS訓練の維持、AEDの最適な配置、十分な訓練を受けた市民に心停止の発生場所を伝えるシステムの確立が不可欠だ」と述べている。

画像を拡大するTake home messageウイルスと関連するがんを理解しよう。HBVとHPVはワクチンにより予防可能である。がんの原因にはさまざまな因子があることが知られていますが、その中でも近年とくに注目を浴びているのが、感染症によるがんです。人間に感染症を引き起こす病原微生物は、一般的には大きく細菌・ウイルス・真菌・寄生虫と分類されますが、その中でもとくにウイルスはがんと関連するものが多く報告されています。具体的には以下の8つです。EBウイルス（EBV）・バーキットリンパ腫 ・ホジキンリンパ腫 ・鼻咽頭がん　などB型肝炎ウイルス（HBV）・肝細胞がんC型肝炎ウイルス（HCV）・肝細胞がん ・非ホジキンリンパ腫HIV・カポジ肉腫 ・非ホジキンリンパ腫 ・子宮頸がん ・非AIDS関連がんヒトヘルペス8型ウイルス（HHV-8）・カポジ肉腫 ・原発性胸水性リンパ腫 ・多中心性キャッスルマン病ヒトパピローマウイルス（HPV）・肛門・子宮頸・陰茎・咽頭・膣がんHTLV-1・成人T細胞性白血病/リンパ腫メッケル細胞ポリオーマウイルス（MCPyV）・メッケル細胞がんこれらのうち、HBVとHPVに関してはワクチンが普及しており、予防可能であるといわれています。がん全体の約12～20％がウイルスと関連すると推定されており、実に大きな割合を占めています。このことを念頭に置き、必要な患者へのスクリーニングや早期発見に役立てましょう。1）Jennifer Brubaker. “The 7 Viruses That Cause Human Cancers”. American Society for Microbiology. 2019-01-25., (参照2024-05-01)

　ヤンセンファーマは、5月19日の「世界IBD（炎症性腸疾患）デー」に合わせIBD患者の就労上の課題、その解決に向けた取り組みの啓発にメディアセミナーを開催した。　IBDは小腸や大腸の粘膜に慢性炎症や潰瘍を引き起こす国の指定難病で、現在国内には患者が約29万人いると推定される。発症年齢のピークは男女ともに10代後半～30代前半で、治療と仕事の両立が患者にとっては課題となる。　メディアセミナーでは、専門医による治療と仕事の両立での課題、患者視点による就労上の問題や患者アンケ―トの結果、ヤンセンファーマが推進する「IBDはたらくプロジェクト」で行なったIBD患者の就労に関する調査結果などが講演された。IBD治療と仕事の両立に必要なのは社会のサポート　「IBD患者さんがはたらき続けるために」をテーマに小林 拓氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療センター センター長）が、IBD疾患の概要や診療、働き世代の患者フォローについてレクチャーを行った。　IBDは消化管に起こる炎症疾患の総称を指すが、感染性や薬剤性などの特異性と、主にクローン病や潰瘍性大腸炎などの非特異性の2つに大別される。この非特異性の両疾患は社会的によく知られており、現在では継続的な治療と日常のケアで良い状態を維持することができるようになっている。　環境要因、遺伝的要因、腸内細菌、免疫応答の4つがIBDの要因として考えられ、その患者数は急激に増加しており、両疾患ともトータルで約29万人（400人に1人）近くの患者が推定されているほか、患者分布では、いわゆる働き盛り世代の30～40歳代に多いとされる。そのため、いかに仕事を続けつつ、治療継続ができる環境作りを社会が構築できるかが重要となる。　クローン病、潰瘍性大腸炎の共通症状として「下痢」「血便」「腹痛」があり、クローン病では「体重減少」「発熱」「肛門の異常」などの症状が、潰瘍性大腸炎では「便意切迫」「貧血」などの症状がみられ、患者としては隠しておきたい症状が並ぶ。そして、これらは寛解と再燃を繰り返しながら慢性の経過をたどるために、継続的な治療と定期的な通院が必要となる。再燃の原因は、個々の患者で異なり、その原因は現在も不明である。　治療では、炎症を抑えるステロイド、5-ASA製剤、生物学的製剤、JAK阻害薬、インテグリン阻害薬などの経口薬、注射薬などの薬物療法、消化管の狭窄を広げる内視鏡的バルーン拡張術、外科手術が行われ、クローン病では栄養療法も行われている。また、患者が日常生活で気を付けることとして、食事、適量のアルコール、妊娠・出産、仕事、運動などがあるが、とくに「たばこ」についてはクローン病で悪化、再燃する可能性があり、注意が必要されている。　患者の労働環境につき小林氏は、「職場に潰瘍性大腸炎と言えず悪化した例」「クローン病ゆえに進学・就職などができなかった例」「潰瘍性大腸炎の治療を中断して悪化、入院した例」「クローン病の発症で就業制限された例」「潰瘍性大腸炎で大腸を摘出し、その後のQOLに影響が出た例」と5つの症例を示した。症例で共通していることは、いずれも人生で重要なステージである10～20代でIBDを発症したことで、進学や就職に多大な影響が出ていることであり、社会的な疾患への理解の必要性を訴えた。　最後に小林氏は、「難病のある人の雇用管理マニュアル」から治療と仕事の両立について資料を示し、難病でも仕事を無理なく続けられている人は3割に過ぎず、7割の人は仕事が続けられないか、病気に配慮のない環境で働いていることを示すとともに、「IBDは適切な治療で寛解を維持できれば、仕事や生活で制限はないので、『通院ができる』などの環境作りをサポートしてもらいたい」と語り、レクチャー終えた。患者の約6割が就職・転職で困っている　IBDネットワークの就労特任理事の仲島 雄大氏が「難病と就労の両立～当事者が話す、病気と付き合いながら働くということ」をテーマに、患者視点からIBD患者の悩みやアンケート結果などを説明した。　仲島氏は、病歴32年の潰瘍性大腸炎患者であり、自身の体験から患者は外面から難病と理解してもらえず困っていること、病状も寛解と再燃を繰り返すことが悩みであり、常に将来への不安がつきまとうなどと語った。同ネットワークが行った会員へのアンケ―ト（n＝64）によると発症は20～29歳が1番多く、働き方は会社員が最多で、重労働に従事している人も1割いた。長く働き続けられる理由としては、「職場の配慮」が1番多く、スムーズに受診をさせてもらえる仕組みが重要だった。仲島氏は、「今後はこうした内容を含め小冊子を作成する予定」と展望を語った。　ヤンセンファーマの村崎 仁美氏（メディカルアフェアーズ本部）が、同社が行った「IBD患者さんの抱える就労における課題－調査結果より」について、概要を説明した。　アンケートは2023年11月に実施され、クローン病または潰瘍性大腸炎と診断され、薬物治療を受けつつ、フルタイムで働いている男女の患者200人に行われた。　「就職・転職活動中の苦労や困ったこと」では、55.9％の人が「苦労や困ったことがあった」と回答し、「困ったこと、悩んだこと」の中でも「病気のことを伝えるかどうか悩んだ」という事項が1番多かった。　「病状悪化（再燃）による仕事への影響」では、全体で「急な欠勤をした」が1番多く、「仕事のスケジュールを変更した」、「休職した」の順で多かった。とくに症状が中等症以上の人はこれらの比率が高かった。　「治療と仕事の両立」では、全体で70％の人ができていたが、症状が中等症以上の人では53.3％と比率は下がった。　「自分らしく働くために必要なこと」では、「周囲（社会）の理解」が49.0％、「行政による支援」が39.0％、「医師の支援」が18.5％の順で多かった。　「IBDであることを伝えるか」では、「職場の人に伝えている」が80.0％、「直属の上司」が43.5％、「とくに気にせず伝えている」が28.5％の順で多かった。

　以前の検討によってイングランドで観察されたヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン接種プログラムの高い予防効果は、その後12ヵ月間の追跡調査においても継続しており、とくにワクチンの定期接種を受けた女性では、社会経済的剥奪の程度5つの段階のすべてで子宮頸がんとグレード3の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN3）の発生率が大きく低下したが、剥奪の程度が最も高い地域の女性では低下の割合が最も低い状態にあることがわかった。一方で、子宮頸がんの罹患率は、ワクチン接種女性において、未接種の女性でみられる社会経済的剥奪の程度による勾配はみられなかったことが、英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のMilena Falcaro氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2024年5月15日号に掲載された。イングランド居住女性の観察研究　本研究は、2006年1月1日～2020年6月30日にイングランドに居住した20～64歳の女性を解析の対象とした住民ベースの観察研究である（Cancer Research UKの助成を受けた）。　イングランドでは、2008年にHPVワクチン接種が導入され、12～13歳の女児に定期接種が行われた。また、2008～10年には、より年長で19歳未満の集団を対象に接種の遅れを取り戻すためのキャッチアップ・キャンペーンが展開された。　2006年1月1日～2020年6月30日に、2万9,968例が子宮頸がんの診断を、33万5,228例がCIN3の診断を受けた。追加追跡期間の相対リスク減少率：子宮頸がん83.9％、CIN3は94.3％　12～13歳時にHPVワクチンの定期接種を受けた集団では、追加された12ヵ月間の追跡調査（2019年7月1日～2020年6月30日）における子宮頸がんおよびCIN3の補正後年齢調整罹患率に関して、ワクチン接種を受けなかった集団と比較した相対リスク減少率が、子宮頸がんで83.9％（95％信頼区間[CI]：63.8～92.8）、CIN3で94.3％（92.6～95.7）と大幅に低下していた。　また、2020年の半ばまでに、HPVワクチン接種により、687例（95％CI：556～819）の子宮頸がんと2万3,192例（2万2,163～2万4,220）のCIN3を予防したと推定された。　社会経済的剥奪の程度が最も強い地域に居住する女性では、ワクチン接種後の子宮頸がんおよびCIN3の割合は最も高いままであったが、剥奪の5段階すべてでこれらの割合は大幅に低下していた。健康格差の縮小をもたらす可能性も　キャッチアップ・キャンペーンでワクチン接種を受けた女性のCIN3予防率は、社会経済的剥奪の程度が最も弱い地域に比べ最も強い地域で低く、16～18歳時に接種した女性では40.6％に対し29.6％、14～16歳時に接種した女性では72.8％に対し67.7％であった。　また、ワクチン接種を受けていない女性における子宮頸がんの罹患率には、社会経済的剥奪の程度が強い地域から弱い地域へと下方に向かう急峻な勾配を認めたのに対し、ワクチン接種を受けた女性では、もはやこのような勾配はみられなかった。　著者は、「本研究の知見は、十分に計画を立てて実行された公衆衛生介入は、健康状態を改善するだけでなく、健康格差の縮小ももたらす可能性があることを示している」としている。

オセルタミビルの新たな才能、難聴予防効果を発掘タミフルの製品名でよく知られるインフルエンザ治療薬オセルタミビルの新たな才能が米国のクレイトン大学（Creighton University）のチームの新たな研究で判明しました。その才能とは難聴予防効果です。抗がん剤や騒音による難聴を防ぐオセルタミビルの効果が、細胞やマウスの実験で裏付けられました1,2）。騒音による難聴（騒音性難聴）は老化関連難聴に次いで多く、世界のおよそ5％を苛んでいます。予防法といえば騒音を避けることぐらいで、治療法は補聴器の装用や人工内耳の移植に限られます。抗がん剤シスプラチンによる難聴と騒音性難聴に共通する分子経路が先立つ研究で示されています。ということはその共通経路を狙うことでシスプラチンによる難聴と騒音性難聴のどちらも防げるかもしれません。クレイトン大学のTal Teitz氏が率いるチームはまずシスプラチンによる細胞死を防ぐ効果がある薬を見つけることを目指しました。同大学は米国のネブラスカ州オマハ市にあるイエズス会系の私立大学です。Teitz氏らは内耳細胞培養で1,300を数える米国FDA承認薬を検討し、シスプラチンによる細胞死を防ぐ効果が図抜けて高いものを発見しました。それこそオセルタミビルです。マウスから摘出した内耳蝸牛でもオセルタミビルの細胞死予防効果が認められました。内耳蝸牛にシスプラチンを与えると外有毛細胞が減りましたが、オセルタミビルも与えたところ外有毛細胞は減らずに済みました。また、オセルタミビルのみの投与で外有毛細胞が減ることはなく、試した用量のどれも毒性は幸いにもありませんでした。同様の効果はマウスでも認められ、シスプラチン投与マウスの難聴や外有毛細胞の減少をオセルタミビルは防ぎました。またオセルタミビルはマウスの騒音による難聴を防ぐ効果も示しました。オセルタミビルはインフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ活性を阻害するようにできており、哺乳動物の体内での同剤の標的は知られていません。薬の標的を予想してくれるウェブサイトSuperPREDにオセルタミビルの構造を入力したところ、リン酸化によって活性化するERK2やNF-κBが最も有力と判定されました。ERK1/2とNF-κBはどちらもシスプラチンや騒音による難聴と関連します。先立ついくつかの研究によると、ERKのリン酸化の亢進、それに免疫細胞動員をもたらすNF-κB活性化がシスプラチンや騒音に伴って生じます。そこでオセルタミビルがリン酸化ERK（pERK）を減らす働きがあるかどうかがマウスの内耳蝸牛を使って調べられました。マウス内耳蝸牛のpERKはシスプラチンのみの投与では有意に増え、オセルタミビルも投与するとシスプラチン投与のみに比べてより少なくて済みました。オセルタミビルはSuperPREDが予想したようにERK活性化を抑制する働きがあるようです。ERK1/2は炎症と関連することが知られ、騒音やシスプラチンは免疫細胞の集合を伴う炎症促進を招きます。それに、難聴とは異なる分野での先立つ細胞実験でオセルタミビルの抗炎症作用が示されています。どうやらオセルタミビルは騒音に伴う炎症も鎮めるようです。マウスの蝸牛の炎症促進（CD45）免疫細胞は騒音を聞かすと増え、オセルタミビルを投与すると有意に減少しました。その結果はオセルタミビルの抗炎症作用を示唆しています。オセルタミビルは1999年に米国で承認されてからインフルエンザ治療に長く使われており、世界中で広く利用されています。今回の結果を受けて著者は、シスプラチンや騒音による難聴を防ぐ聴覚保護薬としてのオセルタミビルの使い道は有望だと結論しています。参考1）Sailor-Longsworth E, et al. bioRxiv. 2024 May 8. [Epub ahead of print]2）New Study Highlights Tamiflu as a Promising Otoprotective Drug / Hearing Health & Technology Matters.