収縮期血圧120mmHg未満の厳格な降圧が140mmHg未満の緩和降圧に比べて心血管イベントを有意に抑制するという結果を示した2015年発表のSPRINT試験は、世界のガイドラインに大きな影響を与えた。本論文はランダム化解除後、約8ヵ月延長された後のイベントを解析した追跡解析である。　主要エンドポイント（心筋梗塞、脳卒中、心不全、心血管死）の発生は、厳格治療群1.77％/年対緩和治療群2.40％/年（HR：0.75）、全死亡は各々1.06％/年対1.41％/年でいずれも厳格降圧群で有意に少なく、2015年のオリジナル発表と同じ結果であった。　急性腎障害の発生に関しては、厳格降圧群が緩和降圧群に比べて有意に多いことはオリジナル論文ですでに明らかになっていたが、可逆性であると解釈されていた。しかし今回の追跡では、eGFRが30％以上低下した腎機能低下例が厳格降圧群148例（1.39％/年）、緩和降圧群41例（0.38％/年）でHR 3.67と大幅に増えていることは注目すべきである。腎透析や腎移植にまで至った例は両群ともいなかったようであるが、実臨床にあたっては厳格降圧による心血管イベント抑制を目指す一方で、腎機能に配慮しながら慎重な個別的降圧治療が必要であることを示している。

第24回　高齢糖尿病患者のサルコペニア、介入タイミングと方法は？Q1 評価法と介入の判断、目標設定の考え方について教えてください2019年にアジアのワーキンググループにおいて、サルコペニアの診断基準の変更がありました1）。これによると、一般の診療所におけるサルコペニアの簡単なスクリーニングと評価法が示されています。すなわち、下腿周囲長が短いもの、SARC-Fと呼ばれる簡単な10点満点の質問で4点以上のもの、あるいはその両者をあわせたSARC-Calfと呼ばれるスコアが高値のものは評価の対象となります。評価としては握力または5回椅子立ち上がりテストを行い、前者では男性＜28kg、女性＜18kg、後者では12秒以上かかるものはサルコペニアの可能性ありとして介入をはじめてよいとされています。本来サルコペニアの確定診断には筋量測定が必要ですが、これにはDXA法やバイオインピーダンス法といった特殊な装置が必要であり一般診療所では行いにくいこと、さらに身体機能として示されてきた歩行速度も実地では実施が困難であるため、より簡便な握力と椅子立ち上がりで評価できるようになりました。なお、近年筋量より筋力のほうが予後をよく反映するとする報告がみられています。これらの指標（下腿周囲長、握力、椅子立ち上がり）の維持・向上を目標とするわけですが、筋量の増加は効果が認めにくい一方で、筋力や身体機能の改善はその後の機能予後の改善やフレイルの予防に重要です。さらに、トレーニングの内容にもよりますが、握力よりも下肢筋力や下肢運動機能のほうが効果が出やすいようです2）。したがって、クリニックにおいては、椅子立ち上がりテストを定期的に行って、時間の短縮を確認することが治療効果の評価に有効ではないかと思います。改善が認められたら努力を賞賛し、さらに0.5～1秒短い目標時間を設定する、とすればモチベーションも維持できるのではないかと思います。Q2 食事療法・タンパク質量の設定について、具体的な考え方は？日本人の食事摂取基準（2020年版)では、フレイルおよびサルコペニアの発症予防を目的とした場合、65 歳以上では少なくとも1.0g/kg体重/日以上のタンパク質を摂取することを推奨していますので3）、1日およそ60g以上, 1食当たり20g以上となります。低栄養が疑われるものではさらに多くの摂取が推奨されます。魚、鶏ささみ肉、牛赤身肉など油脂が少ない肉は100g当たり約20gのタンパク質を含みますが、バラ肉などの油脂が多い肉や加工肉では含量が少なくなるため注意が必要です（表）。画像を拡大するタンパク質を十分摂取するには、まず3食食べ欠食しないこと、それぞれにタンパク質を含む主菜をとることが重要です。主食を増やさず油脂の多い肉を避けるよう指導すれば体重はさほど増加しないと考えられますし、多少の増加は許容しています。肉がとりにくい人は、大豆製品や乳製品を利用しますが、20gのタンパク質を豆腐からとるには300g（1丁）が必要であり、やはり肉、魚の摂取を勧めたいところです。また単品料理よりもグラタン、クリームシチュー、ピカタなどにすることで乳製品や卵のタンパク質を追加したり、みそ汁に豆腐や油揚げを入れるなどの工夫も有効ですが、脂質や塩分の増加には注意します。麺類をとる時などは、卵、ツナ缶、納豆などをトッピングしたり、冷奴など一品追加するようにします。ビタミンDもタンパク質合成に重要ですが、きのこ類の他、イワシ、サンマ、サケなどの魚類に豊富に含まれるため、魚を1日1食とるように勧めます。腎機能低下例にもタンパク質摂取を勧めるべきかには議論があります。慢性腎臓病（CKD）ではタンパク制限が末期腎不全への進行を防止するとするエビデンスがある一方、サルコペニアを合併した高齢者では死亡リスクが高いが高齢CKDではタンパク制限が死亡率上昇につながることも報告されています。したがって、2019年に日本腎臓学会が公表した「サルコペニア・フレイルを合併した 保存期 CKD の食事療法の提言」では、末期腎不全への進行予防を重視するか、死亡リスクを重視するかで摂取量を柔軟に設定することとしています5）。すなわち死亡リスクが高いと考えられる例、サルコペニアが重度と考えられる例ではタンパク質の摂取制限を緩めることを考えますが、それでもCKD4-5期ではタンパク0.8g/kg体重/日を上限とするとしています。Q3 運動療法・筋肉量を増やすための指導法についてサルコペニアの予防・治療にはレジスタンス運動を含む運動が重要です。強度については、高齢者においては、低強度であっても反復して行うことによって筋力や筋量の向上が期待できるという報告があります6）。実際に高齢者が定期的にジム通いして高強度の運動を継続することは難しく、自宅で自重や簡単な器具（ゴムチューブ）などを用いた運動が適当であり、継続もしやすいと考えられます。たとえば中腰のスクワットや座位でのももあげ、つまさきあげ、かかとあげだけなどでも効果が期待できます。そのうえで、本人が「楽」と感じるレベルから「ややきつい」レベルにあげていくとよいでしょう。歩行などの有酸素運動やバランス運動、柔軟性運動を組み合わせた多要素の運動も勧められますが（図）、バランス運動の施行時には転倒に注意が必要です。また当然ながら十分なタンパク質摂取をあわせて指導することが重要です。画像を拡大する運動には継続も必要ですが、意欲を保つのは容易ではありません。運動を開始、継続してもらうには具体的な目標を設定することと、毎日記録をつけてもらうことが大切です。歩数計をもたせて目標を設定し記録してもらいます。また、たとえばいくつかの運動の画を書いた簡単なカードを作成して渡し（Webにもいろいろヒントがあります）、行ったらマルをつけて提出してもらいます。それに対し必ずコメントをし（がんばりました、もう一息など）新しい記録紙を渡して、少し高い目標を患者さんと一緒に設定します。昔ラジオ体操のカードにはんこを押してもらった、あの感覚です。どうしても意欲が乏しいときは、場合によってはご家族も巻き込んで一緒に運動するようお願いしています。また、前述のようにたびたび椅子立ち上がりや握力などの検査を行い、結果をフィードバックして効果を実感してもらうことがモチベーション維持に大切であると考えます。Q4 サルコペニア傾向ないしやせ型の高齢糖尿病患者さんにSGLT2阻害薬を使ってよいでしょうか？最近日本人2型糖尿病患者へのSGLT2阻害薬の投与の体組成への影響の違いを検討した研究の65～74歳のサブ解析において、SGLT2阻害薬はメトホルミンと比較して筋量や筋力の低下をきたさなかったと報告されましたが7）、BMI≧22、平均BMI 27とやや肥満で筋量や筋力も保たれているものを対象としており、75歳以上の患者ややせた患者の筋量や筋力への影響は明らかではありません。日本糖尿病学会が策定・公表している「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」でも、75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳でサルコペニアなどの老年症候群のある場合の投与は注意して慎重に行う、とされており8）、やはりこれらの患者ではなるべく使用を避け、使用する場合はタンパク質摂取と運動が十分に行われていることを確認することが重要です。さらに定期的に体重、筋力や運動機能をフォローし、明らかな低下がみられた時には中止を検討すべきと考えられます。1）Chen LK, et al, J Am Med Dir Assoc 2020 ;21: 300-307.2）Makizako H et al, J. Clin. Med. 2020, 9, 1386.3）厚生労働省「日本人の食事摂取基準（2020年版） 」4）文部科学省「日本食品標準成分表2020年版(八訂) 」5）日本腎臓学会「サルコペニア・フレイルを合併した 保存期 CKD の食事療法の提言」6）山田実. 日老医誌 2019；56：217-226.7）Koshizaka M, et al, Diabetes Ther 2021; 12: 183-196.8）日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation」2020

　肥満によるさまざまな健康障害に内臓脂肪蓄積が関与していることが知られている。また内臓脂肪蓄積があれば糖尿病や脂質異常症などの疾患を発症することが予測されるため、減量治療が推奨されている。そして治療の基本は食事療法、運動療法、行動療法などの生活習慣改善療法である。ただBMI≧35kg/m2の高度肥満症では、生活習慣改善療法で一時的に体重の減少が得られても、リバウンドを繰り返し、長期的にみると減量治療が成功しないことも多いとされている。　今回減量治療後の体重維持に、GLP-1受容体作動薬リラグルチド3mgと運動療法の併用が運動療法単独より有効であることがNEJM誌に報告された1）。この試験は非糖尿病の肥満成人（平均BMI 37.0kg/m2）を対象に、まず8週間の低カロリー食による減量を行い、その後体重がベースラインから5％以上低下した195例を4群（リラグルチド群、運動群、併用群、プラセボ群）に割り付け1年間治療が行われた。その結果、主要エンドポイントである無作為化の時点から治療終了までの体重変化は、併用群で－9.5kgと最も大きく、次いでリラグルチド群－6.8kg、運動群－4.1kgであった。また、副次エンドポイントである体脂肪率の変化は、併用群で3.9％と最も低下し、次いで運動群2.2％、リラグルチド群2.0％であった。　本試験で減量治療後のリバウンド抑制や体脂肪率低下に対し、リラグルチドと運動療法の併用が運動療法単独より有効であることが示された。また、糖化ヘモグロビン値やインスリン感受性、心肺持久力の改善が認められたのは併用群のみであったことは、従来の肥満治療に薬物療法としてGLP-1受容体作動薬を加えることの有用性を示唆していると考えられる。ただし安全性については、リラグルチド群において心拍数上昇と胆石症が併用群より多く認められており注意が必要である。また本試験はデンマークで実施された試験であり、日本人を対象にしていない点についても留意したい。　日本では現在のところ、GLP-1受容体作動薬の保険適用は2型糖尿病に限られており、非糖尿病肥満症に対しては適応外となっている。また自由診療での処方について、日本糖尿病学会は2020年7月9日に『GLP-1受容体作動薬適応外使用に関する日本糖尿病学会の見解』を発表している2）。一部引用すると、「我が国において2020年7月時点で、一部のGLP-1受容体作動薬については、健康障害リスクの高い肥満症患者に対する臨床試験が実施されていますが､その結果はまだ出ていません。したがって、2型糖尿病治療以外を適応症として承認されたGLP-1受容体作動薬は存在せず、美容・痩身･ダイエット等を目的とする適応外使用に関して、2型糖尿病を有さない日本人における安全性と有効性は確認されていません」と記されている。以前に本連載第1365回のセマグルチドの臨床試験（STEP 3）のコメントでも述べたが、リラグルチドについてもセマグルチドと同様に、日本人の非糖尿病肥満症を対象とした臨床試験で安全性や有効性が確認されれば、肥満症の治療の選択肢となる可能性があると考えられる。

　新型コロナウイルス感染によって後遺症が出現することは多数報告されているが、重症度によって異なるのか、どんな人に起こりやすいのかなど具体的なことは不明だ。そこで、ユナイテッド・ヘルスグループOptumLabsに所属するSarah E. Daugherty氏らが新型コロナウイルス感染症の急性期後（回復期・慢性期）の後遺症発症リスクを調べた結果、「50歳以上」「既往あり」「新型コロナで入院」に該当する患者が最もリスクが高くなることを明らかにした。一方で、メンタルヘルスなどのいくつかの後遺症リスクは、年齢や既往歴の有無に関係なく増加することも示唆した。BMJ誌2021年5月19日号掲載の報告。　研究者らは、18～65歳における新型コロナウイルス感染症の回復期・慢性期に偶発的な後遺症を発症する超過リスクと相対危険度を調べるため、2019年1月から新型コロナウイルス感染症の診断日まで継続的に健康保険プランに登録されていた18〜65歳について後ろ向きコホート研究を行った。対象者を傾向スコアマッチングで調整後、3群（2020年群［新型コロナの診断がなかったもののPCR陽性または2020年に新型コロナで入院した18～65歳］、2019年群［2020年のパンデミック時に医療サービスの利用減少で発生する可能性のある確認バイアスを説明するために作成したグループ］、ウイルス性下気道疾患の既往群［過去にインフルエンザ、急性気管支炎などを発症した18～65歳］）と比較し、新型コロナ急性感染後4ヵ月の超過リスクとハザード比を算出した。　主な結果は以下のとおり。・対象者の14％（2万7,074例/19万3,113例）は、回復期・慢性期に治療を要する1つ以上の新たなタイプの後遺症があり、その割合は2020年群よりも4.95％高かった。・後遺症リスクは、50歳以上ではあらゆる症状において最も高かった。一方、18 ～ 34歳の若年成人では高血圧、不整脈、凝固亢進状態、記憶障害、糖尿病、疲労などが、いくつかの条件でわずかではあるが有意に上昇した（すべてのp＜0.001）。メンタルヘルスを発症するリスクは、年齢に関係なく有意に増加した （相互作用のp=0.35）。・新型コロナウイルス感染に起因する超過リスクは、急性期から4ヵ月後の診断で100人あたり0.02～2.26と低かった（すべてのp＜0.001） 。　研究者らは、「新型コロナウイルス感染の回復期・慢性期において、ほかのウイルス性疾患ではあまり見られない特定のタイプの後遺症を含む、臨床的に新しい後遺症を発症する過剰なリスクが示され、これは医療計画にも影響する」としている。

　ホワイトホール・スタディ（Whitehall study）はフラミンガム・スタディの「英国版」ともいわれるもので、英国の国家公務員を対象とした大規模な前向きコホート研究である。1967年に開始された「第I期」、1985年に開始された「第II期」がある。糖尿病に関連した論文では、糖尿病は発症の3～6年前から、空腹時血糖値、75g経口糖負荷試験の2時間値、HOMAα、HOMAβが急激な変動を示す（Tabak AG, et al. Lancet. 2009;373:2215-2221.）という臨床的にインパクトが大きい研究報告がある。また、50歳時における心血管の健康スコア7項目（喫煙、食事、運動、BMI、空腹時血糖値、コレステロール値、血圧）が認知症のリスクと関連していることも2019年に報告されている（Sabia S, et al. BMJ. 2019;366:l4414.）。　日本における久山町研究でも2型糖尿病と認知症の関連が報告されているが、ホワイトホールIIにおいての2型糖尿病の発症年齢と認知症のリスクとの関連が示されたことが、JAMA誌2021年4月27日号に掲載された。　10,095人（1985～88年の登録時に35～55歳、男性67.3％）を2019年3月末まで追跡。追跡期間31.7年（中央値）の間に、1,710人が2型糖尿病を発症し、639人が認知症と診断された。非糖尿病者の70歳における認知症の発症率は1,000人年当たり8.9なのに対し、2型糖尿病を5年以内に発症した場合は10.0、6～10年前では13.0、10年以上前で18.3であった。多変量解析では、70歳で糖尿病ではない場合に比較して、2型糖尿病の罹病期間が10年以上の際の認知症を発症するハザード比（HR）は2.12（95％信頼区間[CI]：1.50～3.00）であり、6～10年ではHR 1.49（95％CI：0.95～2.32）、5年以内であればHR 1.11（95％CI：0.70～1.76）であり、2型糖尿病の発症時期が早いものほど認知症のリスクが高い傾向にあったという。認知症の発症リスクに関連する臨床検査値、社会人口学的因子、健康関連行動を調整した解析でも、2型糖尿病の発症年齢が5歳低下するごとに、70歳時点での認知症の発症のHRは1.24（95％CI：1.06～1.46）であり、糖尿病の発症年齢が低いほど認知症のリスクが高いことが報告された。　2型糖尿病患者における認知機能の低下には多くの要因が関与している。中枢神経系に広く分布しているインスリン受容体におけるインスリン抵抗性のためのシグナリングの異常、グルコースの代謝障害、細小血管障害による脳血流の障害、炎症や免疫反応の惹起、酸化ストレスなどの影響、さらには治療による低血糖なども認知機能に影響を及ぼす。糖尿病の罹病期間と認知機能が関連することは「当たり前」かもしれない。しかし、「当たり前」と思われることであっても、私たちに客観的な「事実」としてデータを明示するコホート研究には、それなりの迫力と説得力を感じざるを得ない。

　糖尿病や脳卒中の既往がない心血管イベント高リスク患者では、収縮期血圧目標を120mmHg未満とする厳格降圧が同目標を140mmHg未満とする標準降圧より、無作為割り付けされた治療を受けている期間と試験終了後の両方で、主要有害心血管イベントおよび全死因死亡の発生を有意に低下させることを、米国・アラバマ大学バーミングハム校のCora E. Lewis氏らがSPRINT試験の最終報告として示した。ただし、低血圧等の有害事象の発現率は、厳格降圧群で高かった。NEJM誌2021年5月20日号掲載の報告。試験終了後約1年間の追跡データも収集し解析　研究グループは、2010年11月～2013年3月に、50歳以上で糖尿病または脳卒中の既往がなく、降圧治療の有無にかかわらず収縮期血圧が130～180mmHgの心血管イベント高リスク患者（臨床的または不顕性心血管疾患、慢性腎臓病、フラミンガムリスクスコアに基づく10年以内の冠動脈疾患発症リスク15％以上、または75歳以上のいずれか1つ以上に該当）9,361例を登録し、収縮期血圧目標120mmHg未満の厳格降圧群（4,678例）と、同目標140mmHg未満の標準降圧群（4,683例）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、心筋梗塞、その他の急性冠症候群、脳卒中、心不全、または心血管死の複合である。試験期間終了時（2015年8月20日）までに発生した主要評価項目イベントは、主要解析のデータロック後に解析するとともに、2016年7月29日までの試験後の観察追跡データを解析した。追跡データを合わせても、120mmHgの厳格降圧群で有意に予後良好　追跡期間中央値3.33年において、試験期間中の主要評価項目イベントの発生は標準降圧群2.40％/年、厳格降圧群1.77％/年（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.63～0.86）、全死亡はそれぞれ1.41％/年および1.06％/年（0.75、0.61～0.92）であり、いずれも標準降圧群に比べ厳格降圧群で有意に低かった。低血圧、電解質異常、急性腎障害/腎不全、失神などの重篤な有害事象は、厳格降圧群で有意に高頻度であった。　試験期間中と試験後の追跡データを合わせると（追跡期間中央値3.88年）、厳格降圧群は標準降圧群に比べ主要評価項目イベントおよび全死亡が有意に低いままであった（主要評価項目のHR：0.76、95％CI：0.65～0.88、p＜0.001、死亡のHR：0.79、95％CI：0.66～0.94、p＝0.009）。有害事象の発生についても同様の傾向がみられたが、心不全の発生は両群で差は認められなかった。

　生活習慣病リスク因子に対する、薬物療法の実効的カバレッジ（保健システムを通して、実際に人々に健康増進をもたらすことができる割合）が上昇していることが、医薬基盤・健康・栄養研究所の池田 奈由氏らによって明らかにされた。LDLなどのコレステロール値はスタチン系薬剤によって効果的に抑えられている一方、降圧薬および糖尿病治療薬の有効性を改善するにはさらなる介入が必要だという。Journal of Health Services Research & Policy誌2021年4月号の報告。　保健システム評価指標を用い、日本における高血圧症、糖尿病および脂質異常症治療に対する健康介入の実効的カバレッジについて、その傾向を分析した。　過去15回にわたる国民健康・栄養調査（2003～17年）から、40～74歳の9万6,863人の横断的データを取得した。高血圧症、糖尿病および脂質異常症の治療必要性は、診断基準値と同等以上のバイオマーカーを示すこと、または投薬があるかどうかで規定した。投薬治療を受けた患者において、実際にバイオマーカーが低下する見込みのある割合を治療効果および実効的カバレッジとして定義し、最近傍マッチングにて推定した。　主な結果は以下のとおり。・2003～17年における年齢調整罹患率は、およそ高血圧症40％、糖尿病7％、脂質異常症33％のまま推移した。・2013～17年に治療された患者における平均治療効果は、収縮期血圧14.8mmHg（95％信頼区間：14.2～15.4）低下、HbA1c 1.2％ポイント（0.8～1.6）低下、非高密度リポタンパク質コレステロール57.9mg/dL（56.6～59.2）低下であった。・2003～07年における実効的カバレッジ（高血圧症：48.4％［44.7～52.0］、糖尿病：43.8％［35.7～51.8］、脂質異常症：86.3％［83.1～89.5］）に対し、2013～17年（高血圧症：76.2％［74.2～78.2］、糖尿病：74.7％［71.0～78.5］、脂質異常症：94.6％［93.3～95.9］）では、有意に上昇していた。

　亜鉛（Zn）は生体内に欠かせない必須微量元素で、血清濃度が低下することで成長や認知機能、代謝などさまざまな活動に障害をもたらす。実際、慢性腎臓病（CKD）患者では血清Zn濃度が低くなる傾向があることから、今回、川崎医科大学の徳山 敦之氏らが亜鉛欠乏症とCKD進行の関係性について調査を行った。その結果、亜鉛欠乏はCKD進行の危険因子であることが明らかになった。さらに、Zn濃度が低い患者において、観察期間中に亜鉛製剤を服用した患者のほうが主要評価項目のリスクが低かったとも結論付けた。PLoS One誌2021年5月11日号に掲載。　研究者らは2014年1月1日～2017年12月31日までの期間、当院の腎臓内科を受診した4,066例からZn濃度測定が行われていた577例を抽出。そのうち基準を満たす312例を亜鉛欠乏症診療ガイドラインに基づき、低Zn群（＜60μg/dL、n=160）と高Zn群（≥60μg/dL、n=152）の2群に割り付けた。観察期間は1年、主要評価項目を末期腎疾患（ESKD）または死亡と定義した。　主な結果は以下のとおり。・全体の平均Zn濃度は59.6μg/dL、eGFR中央値は20.3mL/min/1.73m2だった。・ベースライン時点で亜鉛製剤を服用していたのは全体で8例だった。・ベースライン時点のバイアス（年齢、性別、BMI、糖尿病や心血管疾患の有無、eGFR、CPR、血清アルブミン、ARB・ACE阻害薬の使用など）を傾向スコアマッチングで調整し、Cox比例ハザードモデルで解析した。・高Zn群と比較して、低Zn群ではネフローゼ症候群患者は多かったが、糖尿病、慢性肝疾患、腸疾患の患者数に差は見られなかった。・主要評価項目のESKDと死亡発生率は全体で100例（32.1％）発生し、低Zn群のほうが高Zn群より高かった（43.1％.vs 20.4％、p＜0.001）。・血清アルブミン濃度が低い患者では、主要評価項目のリスクは、高Zn群よりも低Zn群で3.31倍高かった。一方、血清アルブミン濃度が高い患者では、低Zn群と高Zn群の間で主要評価項目に差はみられなかった（p=0.52）。・競合するリスク分析によると、低Zn濃度がESKDに関連するものの、死亡には関連していないことを示した。さらに、傾向スコアマッチングでは、低Zn群は主要な結果でリスクが高いことが示された［調整済みハザード比：1.81（95％信頼区間：1.02、3.24）］。・血清のZn濃度とアルブミン濃度の間には交互作用がみられた（交互作用のp = 0.026）。

　高齢者の増加に伴い、心不全患者さんが大幅に増加する「心不全パンデミック」が訪れると予想されている（Shimokawa H, et al. Eur J Heart Fail. 2015;17:884-892.）。心不全パンデミックを避けるためには、心不全の発症予防が急務である。　今回、Framingham研究・PREVEND研究およびMESA研究の統合解析から、年代別に心不全発症の危険因子およびその集団寄与危険割合を検討した結果がBMJに報告された（Tromp J, et al. BMJ. 2021;372:n461.）。その結果、すべての年代において、男性・肥満・高血圧・糖尿病・喫煙・心筋梗塞および心房細動の既往が重要な危険因子であり、それらすべての集団寄与危険割合は75歳未満で75～77％、75歳以上で53％であった。つまり、75歳未満における心不全の4分の3、75歳以上では2分の1が、これらの危険因子により引き起こされているということが明らかになった。　残念ながら制御できない危険因子（男性および心筋梗塞・心房細動の既往）が含まれているため、制御可能な危険因子のみに限定した場合の集団寄与危険割合は不明であるが、男性の集団寄与危険割合は10～25％であること、心筋梗塞・心房細動の多くは心不全と同じ危険因子をコントロールすることで予防できることを考えると、心不全の約2分の1は、制御可能な危険因子（肥満・高血圧・糖尿病および喫煙）により引き起こされているのではないかと推測する。つまり、肥満・高血圧・糖尿病および喫煙を完全にコントロールすることで心不全の2人に1人は予防できる可能性があると思われる。　心不全パンデミック対策においても、ほかの脳心血管病対策と同じように、肥満・高血圧・糖尿病および喫煙のコントロールが重要であろう。

　ダイエットでよく知られた現象にヨーヨー効果（yo-yo effect）がある。運動や食事でうまく減量できても、サボるとすぐに元の体重に戻ってしまうことが、玩具のヨーヨーの上下運動に似ていることから名付けられた。運動による筋肉量の維持を伴わずにカロリー制限だけで減量を試みると、減った筋肉量が脂肪に置換されてその後の減量が一層困難になる弊害もよく知られている。　STEPは抗肥満薬としてのGLP-1受容体作動薬セマグルチド注射薬開発を目的とした国際第III相試験プログラムである。すでにSTEP 1-3において、2型糖尿病の合併の有無に関係なく、セマグルチド2.4mg/週の投与により著明な体重減少がもたらされることが報告されている。STEP 4である本試験では、セマグルチドによる体重減少が投与を中止することでリバウンドするか否かを検討したwithdrawal trialである。　STEP 1-3とほぼ同様のプロトコルで実施された本試験において、対象患者はセマグルチド2.4mg投与20週後に2対1の割合でセマグルチド継続群と中止群にランダム化され、その後68週まで観察された。結果は、中止群では中止4週後にすでに体重のリバウンドが認められ、その後68週まで体重が増加し続けた。一方、継続群では68週までさらなる体重減少が持続した。つまりセマグルチド投与による体重減少効果は中止すると同時に消失すると考えられる。中止群における68週でのベースラインからの体重減少は論文中のグラフから見ると約8％程度である。STEP 1におけるプラセボ群における体重減少は約3％程度なので、概算すると中止48週後においても5％の体重減少は維持できている。単純に考えると中止1年後にはほぼ元の体重に戻ると考えていいだろう。　読者の多くも、外来で患者さんに「この薬はずっと飲み続けないとだめですか？」と質問されたことがあると思う。「薬で血糖（血圧、コレステロール値など）を抑えているので病気を治す薬ではありません。将来起こるかもしれない心臓病などの予防のためにずっと服用する必要があります」といつも答えているが、セマグルチドにもまったく同じことが言える。体重減少を維持するためには投与を続ける必要がある。長期投与に伴う安全性の問題、医療経済上の問題など、抗肥満薬としての一般的治療薬となるまでは解決すべき問題は山積していると思われる。

　身体活動に加えて、座位中心の生活習慣を2型糖尿病のリスク評価に含める必要がある。2型糖尿病のリスク低減には、身体活動の促進と座位中心の生活習慣の回避を併せた指導が重要であると、スペイン・ナバラ大学のMaria Llavero-Valero氏らによって示された。Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases誌2021年2月8日号の報告。　身体活動と座りがちな行動―。ともに独立して2型糖尿病進展との関連性が示されている。しかし、両者の組み合わせによる検証は乏しい。そのため、本研究では身体活動スコアの評価だけでなく、座位中心の生活習慣スコアも併せて評価し、2型糖尿病との関連性を比較検証した。　地中海コホートを用いたSUNプロジェクト開始時点において、2型糖尿病を発症していなかった参加者（1万9,524例）を中央値10.4年間追跡し、2018年に分析を実施した。身体活動と座りがちなパラメーター（テレビ視聴時間と座り時間）は質問票を通じて評価し、各身体活動量はMETs・時/週で表した。その後、8項目のアクティブ＋座位中心の生活習慣スコアを算出した。2型糖尿病はADA基準に従って定義した。潜在的交絡因子はCox回帰モデルを用いて調整した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、1万9,524例のうち175例に2型糖尿病の新規発症例が観察された。・多変数解析によって、高レベルの身体活動は2型糖尿病と強く逆相関し、最低カテゴリと最高カテゴリの間において有意な差を示した（ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.32～0.79、p for trend＜0.001）。・身体活動だけでなく、より包括的なアクティブ＋座位中心の生活習慣の合計スコアも考慮すると、最低カテゴリと最高カテゴリの間にさらに強い差が示された（HR：0.40、95％CI：0.20～0.80、p for trend＜0.001）。

　COVID-19入院患者において、レニン-アンジオテンシン（RA）系阻害薬の継続有無による転帰の差はないことが、米国・ペンシルベニア大学のJordana B. Cohen氏によって明らかにされた。RA系阻害薬は、COVID-19入院患者でも安全に継続できるという。The Lancet. Respiratory Medicine誌2021年3月号の報告。　RA系阻害薬（ACE阻害薬またはARB）の服用は、COVID-19の重症度に影響を与える可能性が示唆されている。世界7ヵ国20の大規模な委託病院において、前向き無作為化非盲検試験REPLACE COVID試験（ClinicalTrials.gov：NCT04338009）を実施し、RA系阻害薬の継続と中止がCOVID-19入院患者の転帰に影響を与えるかどうか、検証した。　2020年3月31日～8月20日の期間、COVID-19で入院し、入院以前にRA系阻害薬を服用していた18歳以上の152例を登録し、RA系阻害薬による治療の継続群または中止群のいずれかにランダムに割り付けた（継続群75例、中止群77例）。主要評価項目は、4項目（死亡までの期間、人工呼吸器の持続時間、腎代替療法または昇圧剤療法の時間、および入院中の多臓器不全）のランク付けによる総合ランクスコア。intention-to-treat集団にて、1次分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・試験対象は、平均年齢62歳（SD12）、女性45％、平均BMI 33kg/m2（SD8）で、52％は糖尿病患者だった。・RA系阻害薬中止群と比較して、継続群は総合ランクスコアに影響を与えなかった（継続群：ランクスコア中央値73［IQR：40～110］、中止群：81［38～117］、β係数8［95％CI：－13～29］）。・中止群の77例中14例（18％）に対して、継続群の75例中16例（21％）が集中治療室での治療または侵襲的人工呼吸を必要とした。・中止群の77例中10例（13％）に対して、継続群の75例中11例（15％）が死亡した。・中止群の28例（36％）と継続群の29例（39％）に、少なくとも1件の有害事象（各治療群間における有害事象のカイ二乗検定 p＝0.77）があった。・フォローアップ中、2群間の血圧値、血清カリウム値、血清クレアチニン値に差は認められなかった。

　SGLT2阻害薬の活躍の場が拡大している。AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ）のSGLT2阻害剤ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が、進行リスクのある成人の慢性腎臓病（CKD）における適応承認を米国で取得した。適応症は、慢性腎臓病におけるeGFRの持続的低下、末期腎不全への進行、心血管死、および心不全入院のリスク低減。　ダパグリフロジンは、経口で1日1回投与の、ファーストインクラスの選択的SGLT2 阻害剤であり、心臓、腎臓、膵臓における基本的な関連性の解明に伴い、心臓・腎臓に及ぼす影響から、予防、そして臓器保護へと研究は進化している。　CKDは、腎機能の低下を伴う重篤な進行性の疾患で、世界で約8.4憶人の患者がいると推定されている。そして、その多くはまだ診断されていない状態である。CKDを発症する最も一般的な原因疾患は、糖尿病、高血圧、糸球体腎炎で、CKDは高い有病率や、心不全や若年死をもたらす心血管イベントリスクの増加に関与している。最終的に末期腎不全（ESKD）に進行すると血液透析や腎移植を必要とする状態となる。　アメリカ食品医薬品局（FDA）による今回の承認は、DAPA-CKD試験（第III相）の良好な結果に基づいており、また、本年の初めにFDAより付与された優先審査指定に続くもの。　DAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無に関わらず、CKDステージの2～4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,304例を対象に、ダパグリフロジン10mg投与による有効性と安全性をプラセボと比較検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験。　第III相DAPA-CKD試験においてダパグリフロジンは、CKDステージ2～4、かつ、尿中アルブミン排泄の増加を認める患者を対象に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）もしくはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）による標準治療への併用で、腎機能の悪化、末期腎不全への進行、心血管死または腎不全による死亡のいずれかの発生による複合評価項目を、プラセボと比較し39％低下させた（p

第2回　その胸やけ症状、本当に胸焼け？―Key Point―悪性腫瘍を疑う症状や所見（red flag sign）がないか確認機能性ディスペプシアの診断基準を満たすか検討ピロリ検査が陽性なら除菌。陰性ならプロトンポンプ阻害薬を処方する同僚医師から30代前半の女性の診察を頼まれました。食後の胃もたれと軽い嘔気が1年以上続いているようです。胃カメラでは異常がなく、ヘリコバクター・ピロリ菌感染症もありません。プロトンポンプ阻害薬（PPI）を処方しましたが、あまり効果がありません。「機能性ディスペプシア」と思われました。原因がわからないまま症状が続くことが、とても辛かったようです。2週間に一度、外来に来ていただき訴えに共感しながら傾聴するよう心がけました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。◆今回おさえておくべき症状はコチラ！【悪性腫瘍を疑うred flag sign】予期せぬ体重減少、嚥下障害、吐気/嘔吐、黒色便、貧血、血小板増多、胃がんの家族歴、治療に反応しないディスペプシア。日本では胃がんの発生が多いので、症状がなくても1～2年に1度の胃カメラが薦められている。【STEP1】患者の症状に関する勘違いを修正しよう！患者が症状を勘違いしていること、よくありますよね。【STEP2】ディスペプシアを起こす原因を探る1)逆流性食道炎消化性潰瘍ヘリコバクター・ピロリ菌感染症胃がん胃不全麻痺セリアック病クローン病膵炎膵がん胆石心筋梗塞糖尿病副腎不全など原因がわからないものを機能性ディスペプシア（FD:functional dyspepsia）と呼ぶ薬剤内服歴を確認することが重要。とくにNSAIDs、アスピリン、鉄剤、抗菌薬、レボドパ、ピル、ビスフォスフォネート製剤はよくディスペプシアを起こす胃カメラで見つかる疾患の頻度1)＞70%は異常なし → 機能性ディスペプシア＜10%は消化性潰瘍＜1%が上部消化管悪性腫瘍【機能性ディスペプシア の診断基準　RomeIV】下記のいずれかの症状が6ヵ月以上前からあり、最近3ヵ月持続しているつらいと感じる食後のもたれ感つらいと感じる摂食早期の飽満感つらいと感じる心窩部痛つらいと感じる心窩部灼熱感かつ、症状を説明しうる器質的疾患はない。食後愁訴症候群(PDS：postprandial distress syndrome)と心窩部痛症候群 (EPS：epigastric pain syndrome)に分類される機能性ディスペプシアと過敏性腸症候群はよく合併する2)【STEP3】治療とその注意点をおさえる2)red flag signがなければ、胃カメラは行わずピロリ菌検査を行う。陽性だったら除菌する。陰性だったらPPI（プロトンポンプ阻害薬）を4～8週間投与する。無効なら少量の三環系抗うつ薬を考慮する日本人の60歳以上では、50%以上はヘリコバクター・ピロリに感染しているピロリ菌感染症は消化性潰瘍、胃がん、胃リンパ腫と関係がある。PPIの機能性ディスペプシアに対するNNT（number needed to treat、治療必要数)は133)であるPPIの副作用4)で最も多いのは下痢と頭痛。 PPIの種類を変えると下痢は良くなることがある。このほか、市中肺炎、急性の腸管感染症、Clostridium difficile感染症、急性間質性腎炎、顕微鏡的大腸炎、骨粗鬆症、ビタミンB12欠乏症を増加させるので注意。ビスフォスフォネート製剤はよくディスペプシアを起こすばかりか、食道潰瘍や胃潰瘍も起こすので要注意。もし、ビスフォスフォネート製剤を飲んでいるならば中止する禁煙やアルコールの減量を薦める消化管運動機能改善薬であるアコチアミドも臨床試験で有効性が示されている漢方では六君子湯や半夏厚朴湯が効果ありと言われている＜参考文献・資料＞1）Talley NL, et al. N Engl J Med.2015;373:1853-1863.2）Goldman L, et al. Goldman-Cecil Medicine. 2020;856-8573）Pinto-Sanchez MI, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Nov 21;11:CD011194.4）上田剛士著. 日常診療に潜む　クスリのリスク.医学書院.p93-99. 2017.日本消化器学会編.機能性消化管疾患診療ガイドライン.2014―機能性ディスペプシア（FD）

連載の第1回では、循環器医ががん医療に参画し始めた背景について向井先生が解説しました。第2回ではアントラサイクリン心筋症・心不全にも新たなアプローチが求められていることについて、大倉が解説します。重篤な心不全で見つかる時代から、そうなる前に見つける時代になったことを感じていただければ幸いです。アントラサイクリンによる心不全は3回予防できるドキソルビシンが1975年にわが国で使われ始めて、もうすぐ半世紀が経とうとしています。よく効くので、今尚がん医療の現場で広く使われています。心毒性があるため心機能異常またはその既往歴のある患者には禁忌です。とはいえ心臓病でもアントラサイクリンを使わざるを得ない状況は患者の高齢化とともに増加傾向にあります。献身的ながん医療の成果が10年生存率の改善（58.3％）という形で表れています。一方、一部のアントラサイクリン使用患者では、心毒性により化学療法を中断したり、QOL(生活の質)が損なわれたりしています。心不全で亡くなることもあります。循環器医は“アントラサイクリンによる心不全は早期発見で3回予防できる”と考えています。（1）心機能の低下予防　（2）心不全の発症予防　（3）慢性心不全の増悪予防の3回です（図）。実際のところ、がん医療の現場でこの考え方はあまり共有されていません。そのため1回も予防されずに重症化した心不全がん患者を診ることもあります。（図）心不全の進展ステージとアントラサイクリン心筋症の予防機会画像を拡大する2021年3月、“脳卒中と循環器病対策基本法”の行動計画の核心である脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画が公表されました1)。心不全は重要3疾患の1つに掲げられ、悪性腫瘍に合併する心不全の管理も重点項目として指定されました。“心不全は予防と早期発見”という考えが国民に向けて発信されることで、がん医療にも徐々に馴染んでゆくものと思われます。発生率と危険因子アントラサイクリンによる心機能障害は用量依存性に発生します。ドキソルビシン換算で累積投与量が 400 mg/m2で3～5％、550 mg/m2で7～26％、700 mg/m2で18～48％に起こります2）。累積投与量以外にも、65歳以上の高齢者、小児、胸部・縦隔への放射線照射、トラスツズマブなど心毒性を有する他の薬剤の使用、基礎心疾患の既往や合併、心血管リスク（喫煙、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、肥満）の合併などで、起こりやすくなるため注意が必要です。この段階で併存心疾患や心血管リスクを治療し心機能低下を予防します3）（図：1回目の予防）。近年、ゲノムワイド関連解析（GWAS：genome-wide association study）により、拡張型心筋症の原因となる遺伝子変異の一つで、サルコメア蛋白のタイチンをコードする遺伝子の切断型変異（Titin-truncating variants）があると、アントラサイクリンの心毒性に対して脆弱になることが報告されました4）。5ヵ年計画にはファーマコゲノミクス（PGｘ）の推進が盛り込まれており、抗がん薬の心毒性に関与する遺伝子を5年間に2個同定しようとしています。Onco-cardiologyの分野でもゲノム医療が始まろうとしています1）。心毒性の機序アントラサイクリンは一部の患者に不可逆的な心筋障害を起こします。失われた心筋細胞が復活することはありません。ミトコンドリアの鉄の蓄積と活性酸素の過剰な産生を惹起し、ミトコンドリアや細胞内小器官が障害されます。DNAの修復に欠かせないトポイソメラーゼIIβを阻害し、DNA二重鎖切断とアポトーシスを誘導します。心筋細胞の恒常性に欠かせない周囲の血管内皮細胞も障害され、後々の心筋細胞の適応性や生存性の低下に繋がります。心筋の線維芽細胞や前駆細胞も複雑に関与しています4）5）。経過・治療古典的には心毒性は急性、慢性早期、慢性晩期に分類されていました（表1）。（表1）アントラサイクリンによる心毒性の古典的な臨床分類画像を拡大する現在では、詳細な経過観察により、心筋細胞レベルの障害が最初に起きて、それが潜在進行性の心機能低下を惹起し、代償機転が破綻して心不全に至るという連続性が確認されています。心不全を起こす患者では、アントラサイクリン投与後に、血清トロポニンが一過性に上昇し、左室駆出率（LVEF）が低下します。心保護薬で治療すると、ほとんどの患者でLVEFは不完全ながら回復傾向を示しますが、一部の患者はLVEFが悪化して、心不全を発症します。Cardinaleらによれば、アントラサイクリン投与後に9％の患者に心毒性（LVEF50％未満への低下）が認められました。心毒性の98％は化学療法終了後1年以内（中央値3.5ヵ月）に現れました。エナラプリルとカルベジロールで治療をすると82％に回復傾向を認めました6）。無症候性心機能低下（図：ステージB）のうちに発見し、心保護薬で予防をすることで悪化を食い止め、心不全（図：ステージC）を予防できます（図：2回目の予防）。そのため、ここでの介入が最も効果的と考えられています。しかし、この予防機会を失えば、心不全を発症します。こうなると、非可逆的な心筋障害であるため、治療に難渋し、ステージDへの進行を防げない可能性があります。潜在患者の早期発見に有用な検査定期的に全員に心エコーをすれば早期発見は可能ですが、医療資源は限られているため、ハイリスク群を優先することが欧米の腫瘍学会でコンセンサスを得ています（表2）。（表2）最新ガイドラインに見るアントラサイクリン使用に関連した強い推奨［A、B］画像を拡大するリスクの層別化には、アントラサイクリン治療後のトロポニン測定に期待が寄せられています。上昇しない患者はその後の心不全が起きにくいことが分かっており、心エコーの頻度を減らすことができます7)。一方、上昇し、その後も上昇が持続する患者では、心不全が起きやすいため、心保護薬を開始したり、心エコーの頻度を増やしたりします。わが国の保険制度ではそのようなトロポニンの使われ方は認められておりません。採血のタイミングやカットオフ値の標準化については今なお研究段階です。アントラサイクリン治療を終えて数ヵ月以上経過している患者の心不全の早期発見は、危険因子による層別化や、BNPやNT-proBNPによる補助診断に頼ることになります。フラミンガムの一般住民を対象にした疫学調査によると、BNP はLVEF40％以下の心機能低下に対する感度は良好でしたが、LVEF50％前後に対してはよくありませんでした8）。ステージBの中でもCに近い患者の検出には使えそうです。BNP検査によるアントラサイクリン心筋症の早期発見については、小児やAYA世代のがんサバイバーでの有用性については否定的な報告があります9）。それでも特性を理解すれば、たいへん便利な検査ですので、BNP検査については正書や学会ホームページをご覧ください10）11）。心エコーでは、無症候性心機能低下（ステージB）の中で、更に早い段階の異常を捉えようとしています。スペックルトラッキング法を用いたGlobal longitudinal strain (GLS)は、薬剤性心筋障害をLVEFよりも早期に感度良く検出できるようです。欧米の腫瘍学会ガイドラインでも測定を推奨していますが、人間の感覚を超えた領域なので慣れるのに時間がかかりそうです12）。心機能低下はがん治療終了後1年以内に始まるので、半年後と1年後の心エコーを推奨していますが、異常を見落としたり、その後に異常が明らかになることもあるため、その後のフォローも欠かせないでしょう。フォローの内容や間隔については、危険因子が多いほど綿密にします。なぜ重症化してから見つかるのか？「患者や医師が、息切れ、むくみ、疲れ易さを、がんのせいと勘違いする」「医師や薬剤師が累積使用量の上限を超えなければ心不全は起きないだろうと油断もしくは勘違いする」「がん治療が済んで患者がフォローアップされなくなる」「フォローされてもクリニックの先生方と心不全への懸念が共有されない」などが原因で、発見が遅れ重症化の引き金になると考えられます。慢性晩期のアントラサイクリン心筋症には、認識不足や連携の脆弱さといった医療システムの問題が少なからず関係しています。心不全全般に言えることですが、脳卒中や心筋梗塞や糖尿病と比べ、心不全についての認知度が低いことは、かなり前から指摘されており世界共通の課題でした13）。アントラサイクリンで治療した患者に、心不全のセルフチェックを促すには、心不全についての知識の普及が肝要です。心不全発症に早めに気づいて治療することで重症化が予防できます（図：3回目の予防）。今、試されるチーム力最新のESMOガイドライン2020では“がんサバイバーから目を離すな”とうたっています。アントラサイクリンで治療した乳がん患者で薬剤性心筋障害を起こすのは、3～6％程度ですが、軽んずることなく解決への道を開けば、将来の患者の利益になります。院内ではがん診療科と多職種の連携が解決への糸口となり14）、晩期障害の早期発見にはクリニックの先生方の協力が不可欠です。地域医療への知識の普及には、大学や医師会の役割りが大きいです。システムの問題が心不全に関与しているのならば、システムを修正すれば良いのです。心不全についての知識は一般の方には伝わりにくいことが世界共通の課題ですが、“脳卒中と循環器病対策基本法”の下、行政による後押しで国民への啓蒙が始まろうとしています。高齢化に伴い、がん患者の心臓病が増加しています15）。がんと心不全の古くからの関係は新しい時代を迎えました。1）日本脳卒中学会・日本循環器学会編. 脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画 ストップCVD（脳心血管病）健康長寿を達成するために. 20212）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p10-11.（赤澤 宏　心機能障害/心不全 アントラサイクリン系薬剤）4）Garcia-Pavia P, et al. Circulation. 2019;140:31-41.5）Kadowaki H, et al. Circ J. 2020;84:1446-1453.6）Cardinale D, et al. Circulation. 2015;131:1981-1988.7）Cardinale D, et al. 2004;109:2749-2754.8）Vasan RS, et al. JAMA. 2002; 288:1252-1259.9）Michel L, et al. ESC Heart Fail. 2020;7:423-433.10）猪又孝元ほか The Manual心不全のセット検査. メジカルビュー社;2019.11）日本心不全学会：血中BNPやNT-proBNP値を用いた心不全診療の留意点について12）日本心エコー図学会編.抗がん剤治療関連心筋障害の診療における心エコー図検査の手引13）Okura Y, et al. J Clin Epidemiol. 2004;57:1096-1103.14）日本腫瘍循環器学会編集委員会編.　腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p.176-178.（大倉 裕二、吉野 真樹　腫瘍循環器診療における連携のコツと工夫 多職種連携）15）Okura Y, et al. Int J Clin Oncol. 2019;24:983-994.講師紹介

　2型糖尿病の発症年齢が下がるほど、その後の認知症リスクは高くなることが示された。フランス・パリ大学のClaudio Barbiellini Amidei氏らが、英国の前向きコホート研究Whitehall II参加者を対象とした追跡期間中央値31.7年のデータを分析して明らかにした。2型糖尿病については若年発症者が増加する傾向がみられる。これまで2型糖尿病の若年での発症と血管合併症との関連は知られていたが、認知症との関連は不明であった。JAMA誌2021年4月27日号掲載の報告。糖尿病と認知症リスクの関連を30年以上追跡　研究グループは、糖尿病の発症年齢が下がるほど認知症発症との関連が強くなるかを住民ベースの試験で調べた。　Whitehall II（英国の公務員を対象に主に郵送調査を用いた大規模前向きコホート）に1985～88年に最初に登録された1万95例（男性67.3％、1985～88年に35～55歳）について、1991～93年、1997～99年、2002～04年、2007～09年、2012～13年および2015～16年に行われた臨床検査データを集め分析した。最終フォローアップは2019年3月31日であった。　2型糖尿病は、臨床検査による空腹時血糖値が126mg/dL以上と定義し、医師が2型糖尿病と診断し糖尿病治療薬が投与されたか、または1985～2019年の病院の記録に糖尿病とある場合とした。　主要評価項目は、電子健康記録で確認された認知症の発症とした。糖尿病の若年発症は認知症発症と有意に関連　被験者1万95例に関する追跡期間中央値31.7年の記録において、1,710例の糖尿病と639例の認知症が確認された。　70歳で非糖尿病であった被験者の認知症発症率は、1,000人年当たり8.9だった。70歳で直近5年以内に糖尿病を発症した被験者の認知症発症率は、1,000人年当たり10.0、6～10年前の糖尿病発症者については同13.0、10年以上前発症者の場合は18.3だった。　多変数調整解析において、70歳で非糖尿病被験者と比較して、10年以上前に糖尿病を発症した被験者の認知症発症に関するハザード比（HR）は2.12（95％信頼区間[CI]：1.50～3.00）、6～10年前発症者は同1.49（0.95～2.32）、5年以内発症者は同1.11（0.70～1.76）だった。線形傾向検定において、2型糖尿病の発症年齢と認知症には段階的な関連性があることが示された（p＜0.001）。　また、社会人口学的要因、健康行動、および健康関連測定値を調整した解析において、70歳被験者では、2型糖尿病の発症年齢が5歳ずつ低下するごとの認知症発症のHRは1.24（95％CI、1.06～1.46）であり、有意な関連が示された。

　日本糖尿病学会と日本老年医学会は「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」を公表し、患者を3つのカテゴリーに分類している。しかしその妥当性に関して本邦の縦断研究に基づくエビデンスは不足していた。東京都健康長寿医療センターの荒木 厚氏・大村 卓也氏らはJ-EDIT研究のデータを用い、認知機能、手段的ADL、基本的ADL、併存疾患による種々のカテゴリー分類と死亡リスクとの関連を検討。身体機能と認知機能に基づく分類および併存疾患数に基づく分類が死亡リスクの予測因子となることに加え、8つの簡便な質問項目でカテゴリー分類が可能となることが明らかとなった。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版4月22日号の報告より。　J-EDIT研究で6年間追跡した高齢糖尿病患者843例（平均年齢71.9±4.7歳、男性384例/女性459例）を対象に、カテゴリーと全死亡との関連を評価した。認知機能はベースラインのMMSE（カットオフ値27/26～22/21）、手段的ADLは老研式活動能力指標（カットオフ値12/11）、基本的ADLはBarthel Index（カットオフ値19/18）の各質問票を用いて評価し、カテゴリーI～IIIに分類した（モデル1）。　モデル1の分類に加えて、網膜症、腎症、神経障害、虚血心性疾患、脳血管障害、悪性疾患、肝疾患、うつの8個の併存疾患の中から4個以上を有する場合にはカテゴリーIIIとする分類でも同様に解析を行った（モデル2）。さらに因子分析により老研式活動能力指標とBarthel Indexから抽出した8項目（買い物、食事の支度、預金管理、新聞を読む、友人の訪問、食事、トイレ使用、歩行）からなる「生活機能質問票8」の点数で3つのカテゴリーに分類し、死亡との関連を評価した（モデル3）。　ハザード比と95％信頼区間は、年齢、性別、体格指数、HbA1c、総コレステロール、推定糸球体濾過量、重度低血糖の頻度を共変量として使用し、Cox回帰分析により算出された。　主な結果は以下のとおり。・6年間のフォローアップ中に、64件の全死因死亡が発生した。・カテゴリーIに対するカテゴリーIIの死亡率のハザード比（共変数で調整後）は1.8（95％信頼区間［CI］：1.1～3.1）、カテゴリーIIIは3.1（95％CI：1.1～8.3）であった（モデル1）。・併存疾患数を考慮したモデル2でも、カテゴリーが進むにつれてハザード比が上昇した。・「生活機能質問票8」を用いたモデル3でも同様の結果が得られた。・層別解析では低血糖をきたす可能性のある薬剤（SU薬、インスリン）の使用群でとくに、カテゴリーが進むほど死亡リスクが上昇した。

　肥満治療において減量後の体重のリバウンドは重大な問題だが、肥満成人の減量後に運動プログラムとリラグルチドを併用することで、運動プログラムのみに比べ、1年後の体重減の差は5.4kgと、体重減維持に効果があることが示された。体脂肪率の減少幅も、運動プログラムとリラグルチドの併用群では、どちらか一方の介入群に比べて約2倍に上った。デンマーク・コペンハーゲン大学のJulie R. Lundgren氏らが、195例を対象に行った無作為化直接比較プラセボ対照試験で明らかにし、NEJM誌2021年5月6日号で発表した。低カロリー食8週間摂取後、4群に分け体重変化を比較　試験は、2016年8月～2019年11月にかけて、非糖尿病の肥満成人（BMI：32～43）を対象に行われた。低カロリー食を8週間摂取後、被験者を無作為に4つの治療戦略群に割り付け、（1）中～高強度の運動プログラム＋プラセボ（運動群）、（2）リラグルチド（3.0mg/日）＋通常の活動（リラグルチド群）、（3）運動プログラム＋リラグルチド（3.0mg/日）（併用群）、（4）プラセボ＋通常の活動（プラセボ群）をそれぞれ1年間行った。　事前に規定した仮説に基づくエンドポイントは、ITT集団における無作為化の時点から治療終了までの体重変化（主要エンドポイント）、体脂肪率の変化（副次エンドポイント）だった。事前に規定した代謝健康関連エンドポイントと、安全性についても評価を行った。併用群のみで糖化ヘモグロビン値、インスリン感受性、心肺持久力が改善　低カロリー食を摂取した215例のうち、8週間後に体重がベースラインから5％以上減少したのは195例だった（平均減少幅13.1kg）。　1年後に、実治療戦略を行った全群で、体重減少量がプラセボ群を上回った。プラセボ群との差は、運動群－4.1kg（95％信頼区間[CI]：－7.8～－0.4、p＝0.03）、リラグルチド群－6.8kg（－10.4～－3.1、p＜0.001）、併用群－9.5kg（－13.1～－5.9、p＜0.001）だった。　併用群は運動群と比較して、大幅に体重減少が認められた（群間差：－5.4kg、95％CI：－9.0～－1.7、p＝0.004）。一方で、リラグルチド群との比較では有意な差はみられなかった（－2.7kg、－6.3～0.8、p＝0.13）。　併用群では、体脂肪率が3.9ポイント低下した。この低下幅は運動群（－1.7ポイント、95％CI：－3.2～－0.2、p＝0.02）やリラグルチド群（－1.9ポイント、－3.3～－0.5、p＝0.009）の約2倍だった。　糖化ヘモグロビン値やインスリン感受性、心肺持久力の改善が認められたのは、併用群のみだった。リラグルチド群では、心拍数上昇と胆石症が併用群より多く認められた。