国立成育医療研究センター 感染症科の庄司 健介氏らによって、免疫抑制状態を含む基礎疾患を有する12～25歳の患者における新型コロナワクチン接種後の安全性と抗体価が調査された。その結果、基礎疾患のある患者であっても、ワクチン2回接種後の抗体陽性率は高く、その抗体価は12～15歳の患者のほうが16～25歳の患者よりも高いことが明らかになった。これまでの新型コロナワクチンに関する調査は主に健康な人を対象としており、基礎疾患を有する小児や青年での安全性や抗体価の情報は限られていた。Journal of Infection and Chemotherapy誌オンライン版2022年9月21日掲載の報告。　本調査の対象は、何らかの基礎疾患のある12～25歳の患者で、2021年7～10月にBNT162b2（ファイザー製ワクチン）を2回接種した429例であった。年齢中央値は15.0歳（四分位範囲：13.0～18.0歳）、12～15歳が241例（56.2％）、16～25歳が188例（43.8％）、男性が204例（47.6％）であった。最も多かった基礎疾患は遺伝/染色体疾患/先天奇形（67例、15.6％）で、内分泌/代謝疾患（55例、12.8％）、神経疾患（47例、11.0％）、肝疾患（43例、10.0％）と続いた。なお、基礎疾患が複数ある場合は、主たる基礎疾患を研究者が1つ選択した。免疫抑制状態の患者は138例（32.2％）であった。　安全性は、接種後1週間以内の副反応を紙媒体もしくはウェブを用いたアンケートによって調査し、接種後1ヵ月以内の入院を要する副反応は電子カルテを用いて調査した。抗体価は、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質に対する抗体をワクチン接種2週間～4ヵ月後に測定した。年齢（12～25歳、16～25歳）や免疫不全の有無などで比較検討を実施した。　主な結果は以下のとおり。・ワクチン2回接種後、1週間以内の38℃以上の発熱は、12～15歳では35.7％、16～25歳では28.0％であった。免疫機能が正常な患者では36.2％、免疫抑制状態の患者では24.1％であった。・重篤な副反応で入院を要したのは、1回目接種後は0例、2回目接種後は12～15歳で1例（0.4％）、16～25歳で2例（1.1％）であった。いずれの患者も回復して退院した。・ワクチン2回接種後の抗体陽性率は、抗体価を測定した397例中393例（99.0％）であった。12～15歳では552例中221例（99.5％）、16～25歳では175例中172例（98.3％）、免疫機能が正常な患者では264例中264例（100％）、免疫抑制状態の患者では133例中129例（97.0％）であった。・抗体価の幾何平均抗体価は、12～15歳が1603.3 U/mL（95％信頼区間[CI]：1321.8～1944.7 U/mL）、16～25歳が949.4 U/mL（同：744.2～1211.1 U/mL）であった。免疫機能が正常な患者では2106.8 U/mL（同：1017.5～2314.7 U/mL）、免疫抑制状態の患者では467.9 U/mL（同：324.4～674.8 U/mL）であった。・ステロイドや生物学的製剤などの複数の免疫抑制薬を服用している患者では、より低い抗体価を示す傾向があった。　同氏らは、「BNT162b2は、基礎疾患のある小児や青年において、許容可能な安全性を有しつつ免疫原性を高めた。この集団におけるワクチン接種後のまれな副反応を評価するためにはさらに大規模な調査が必要である」とまとめた。

　無作為化臨床試験であるGRADE試験を模倣した観察研究において、メトホルミンの投与を受けている2型糖尿病患者では、リラグルチドの追加投与は、グリメピリドやシタグリプチンを追加した場合に比べ、糖化ヘモグロビンA1c（HbA1c）値≧7.0％に到達するまでの期間が300日以上長いことが、米国・メイヨークリニックのYihong Deng氏らの検討で示された。研究の詳細は、BMJ誌2022年10月3日号に掲載された。米国の無作為化臨床試験を模倣した観察研究　研究グループは、すでに終了しているが、その時点で論文が発表されていない無作為化臨床試験GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）を模倣することによる試験結果の予測を目的に、実臨床データを用いた後ろ向き観察研究（効果比較研究）を行った（米国食品医薬品局などの助成を受けた）。　解析には、米国の全国的な診療報酬請求データベースであるOptumLabs Data Warehouse（OLDW）に登録された2010年1月25日～2019年6月30日のデータが使用された。　対象は、GRADE試験の規定に従って特定されたメトホルミン単剤療法中の2型糖尿病で、HbA1c値が6.8～8.5％であり、その後、グリメピリド、リラグルチド、シタグリプチン、インスリン グラルギンのうち1剤の追加投与が開始された成人（年齢18歳以上）患者であった。　主要アウトカムはHbA1c≧7.0％に到達するまでの期間とされ、主な副次アウトカムはHbA1c＞7.5％到達までの期間などであった。査読付きのGRADE試験の論文と比較する必要がある　GRADE試験の適格基準を満たした8,252例（OLDWのデータで試験薬の投与を開始した成人患者の19.7％に相当）が特定された。このうち、グリメピリド群が4,318例、リラグルチド群が690例、シタグリプチン群が2,993例、グラルギン群は251例であった。グラルギン群は、症例数が少ないため解析から除外された。　HbA1c≧7.0％到達までの期間中央値は、グリメピリド群が442日（95％信頼区間[CI]：394～480）、リラグルチド群が764日（741～算出不能）、シタグリプチン群は427日（380～483）だった。　HbA1c≧7.0％到達のリスクは、リラグルチド群がグリメピリド群（ハザード比[HR]：0.57、95％CI：0.43～0.75、p＜0.001）およびシタグリプチン群（0.55、0.41～0.73、p＜0.001）に比べて低かった。シタグリプチン群とグリメピリド群には有意な差は認められなかった。　また、HbA1c＞7.5％到達のリスクはHbA1c≧7.0％到達リスクと一致しており、リラグルチド群がグリメピリド群（HR：0.61、95％CI：0.43～0.87、p＝0.01）およびシタグリプチン群（0.59、0.41～0.85、p＝0.01）に比べて低かった。　心不全、末期腎不全、膵炎、膵がん、甲状腺がん、全死因死亡は、すべての治療群でイベント数が少なく、解析不能であった。また、主要有害心血管イベント、網膜症、神経障害、他の心血管イベント、がん、全原因による入院には、治療群間で有意な差はみられなかった。　著者は、「今回の観察研究のデータに適用された高度な因果推論分析の方法は、臨床試験を効率的かつ効果的に模倣するために使用可能と考えられる」とし、「最終的に、この研究に含まれる集団と今回の知見は、結果の正確性と一般化可能性を評価し、臨床試験の模倣のための実臨床データの使用に関する理解を向上させるために、査読付きの論文として公表されたGRADE試験の結果と比較する必要がある」と指摘している。

動脈硬化の評価（2）Q37初診外来（or救急外来）の対応中に、誤嚥性肺炎を疑う病歴の高齢男性が受診された。胸部レントゲンでははっきりと陰影を指摘できず、両肺の過膨張程度であったため胸部単純CTまで施行した。せっかくCTを撮ったのだから、主目的の肺野評価以外に、一緒に評価できる動脈硬化を疑える所見は？

　育児期の母親の超加工食品摂取は、母親および子のライフスタイルリスク因子とは関係なく、子の過体重や肥満のリスク増加と関連するという。米国・マサチューセッツ総合病院・ハーバード大学医学部のYiqing Wang氏らが、3つの前向きコホート試験データを解析して示した。著者は、「さらなる研究を行い、今回示された所見を確認し、根底にある生物学的メカニズムおよび環境決定要因を解明する必要がある」と述べるとともに、「いずれにせよ今回のデータは、子の健康を守るために、妊娠可能年齢の女性の食事に関する推奨事項の重要性と、栄養を改善するためのプログラム開発を支持するものである」とまとめている。BMJ誌2022年10月5日号掲載の報告。母子1万9,958組について母親の超加工食品摂取と子の過体重/肥満の関連を調査　研究グループは、周産期および育児期の母親の超加工食品摂取と、小児期・思春期の子の過体重/肥満の関連を調べるため、米国で行われたNurses' Health Study II（NHS II）と、Growing Up Today Study（GUTS IおよびII）の3つの住民ベースコホート試験のデータを解析した。　対象者は、子供が18歳または過体重/肥満を発症するまで中央値4年間（IQR：2～5）の追跡評価を受けた1万9,958組の母親と子（男子45％、登録時年齢7～17歳）。母子2,925組の周産期の食事に関する情報が、サブサンプルとして入手可能であった。　一般化された推定方程式と交換可能な相関構造を備えた多変数調整対数二項モデルを用いて、きょうだい間の相関関係を評価するとともに、国際肥満タスクフォースによって定義された子の過体重または肥満の相対リスクを推定した。最多摂取グループは最少摂取グループと比べ、子の過体重/肥満リスク1.26倍　完全解析コホートにおいて、過体重/肥満を発症した子は2,471例（12.4％）であった。確定されている母親のリスク因子と子の超加工食品摂取、身体活動度、座位時間、母親の育児期の超加工食品摂取について補正後、母親の超加工食品摂取が最も多いグループ（グループ5）は、最も少ないグループ（グループ1）と比べて、子の過体重/肥満リスクが26％高かった（相対リスク[RR]：1.26、95％信頼区間[CI]：1.08～1.47、傾向のp＜0.001）。　周産期の食事に関する情報が得られたサブサンプルでは、同様にグループ5のリスクがグループ1と比べて高かったが、周産期の超加工食品摂取と子の過体重/肥満リスク増大（発症者845例［28.9％］）との関連は有意ではなかった（グループ5 vs.グループ1のRR：1.17、95％CI：0.89～1.53、傾向のp＝0.07）。　これらの関連には、年齢、性別、出生時体重、妊娠期間または母体体重などによる影響はみられなかった。

　糖化ヘモグロビン（HbA1c）値が高い1型糖尿病患者において、高血糖/低血糖のアラームを設定できる間歇スキャン式持続血糖測定器（isCGM）の使用は、フィンガースティック（指先穿刺）血糖測定による血糖モニタリングと比較して、HbA1c値の有意な低下に結び付くことを、英国・Manchester Academic Health Science CentreのLalantha Leelarathna氏らが同国で実施した多施設共同無作為化非盲検比較試験「FLASH-UK試験」の結果、報告した。持続血糖モニタリングシステム（間歇スキャン式またはリアルタイム）の開発により、フィンガースティック検査なしでの血糖モニタリングが可能となったが、HbA1c値が高い1型糖尿病患者において、高血糖/低血糖のアラームを設定できるisCGMの有益性は不明であった。NEJM誌オンライン版2022年10月5日号掲載の報告。アラーム機能付きisCGM vs.指先穿刺血糖測定、HbA1c値の改善を比較　研究グループは、16歳以上、罹患期間1年以上で、持続皮下インスリン注入療法またはインスリン頻回注射を行ってもHbA1c値が7.5～11.0％の1型糖尿病患者156例を、isCGM群（78例）とフィンガースティック検査による自己血糖モニタリング（対照）群（78例）に1対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。isCGMは、FreeStyle Libre 2（Abbott Diabetes Care製）を用いた。　主要評価項目は、無作為化後24週時のHbA1c値とし、intention-to-treat解析を行った。主要な副次評価項目は、センサーデータ、患者報告アウトカム、安全性などである。isCGM使用により、低血糖が減少し安全にHbA1c値が改善　156例の患者背景は、平均（±SD）年齢44±15歳、平均糖尿病罹患期間21±13年、HbA1c値8.6±0.8％、女性44％であった。　HbA1c値は、isCGM群でベースラインの平均8.7±0.9％から24週時7.9±0.8％に、対照群で8.5±0.8％から8.3±0.9％にそれぞれ低下した（補正後平均群間差：－0.5ポイント、95％信頼区間[CI]：－0.7～－0.3、p＜0.001）。　血糖値が目標範囲内にある時間（1日当たり）は、対照群と比較してisCGM群において9.0ポイント（95％CI：4.7～13.3）高く、130分（95％CI：68～192）延長した。また、低血糖（血糖値＜70mg/dL）の時間（1日当たり）は、対照群と比較してisCGM群で3.0ポイント（95％CI：1.4～4.5）低く、43分（95％CI：20～65）短かった。　重症低血糖エピソードは対照群2例で報告された。また、isCGM群ではセンサーへの皮膚反応が1例に認められた。　なお、著者は研究の限界として、非盲検試験のため対照群のうちisCGMに移行した後に24週時のHbA1c値を測定した患者が5例いたこと、ほとんどの患者が白人で結果の一般化に限りがあること、アラームの設定と使用に関するデータは提供されていないため観察された有益性がセンサーのみによるものか、使用したisCGMのアラームによるものかは確認できないことなどを挙げている。

　世界中で新型コロナワクチンの接種やブースター接種が進められる中、まだ1度もワクチンを接種していないコロナワクチン未接種者が存在する。これらのコロナワクチン未接種者の人々には共通の特性があるのだろうか。スコットランドにおいてコロナワクチン未接種者の特性を調べたPublic Health Scotland所属のSafraj Shahul Hameed氏らによる研究結果がLancet誌2022年9月24日号 CORRESPONDENCEに掲載された。コロナワクチン未接種者として49万4,288例を特定　2022年8月10日までに、スコットランドに住む約440万人の成人のうち、349万7,208人がCOVID-19ワクチンの3回接種を完了している。Hameed氏らは、2019年1月1日以降にスコットランドの国民保健サービス（NHS）と少なくとも1回のやりとりがあった、ワクチン接種記録がない人をコロナワクチン未接種者と定義した。　ワクチン接種対象者として記録された471万2,810例のうち、84万2,029例（17.9％）に接種の記録がなかった。このうち8万6,489例（10.3％）に免疫性の禁忌、接種の同意が得られない、体調不良、患者による接種拒否など、コロナワクチン未接種の理由が記録されていた。記録されたコロナワクチン未接種の理由の約5分の1が免疫性の禁忌だった。　研究所の記録から、パンデミック開始以降に少なくとも1回COVID-19のPCR検査を受け、かつ接種記録のない25万4,049例が確認された。病院以外の処方記録から2019年1月1日以降に何らかの薬を処方された、接種記録のない41万6,499例を特定した。28万5,647例のコロナワクチン未接種者が予定外の医療機関受診（NHS 24、家庭医の時間外診察、スコットランド救急サービスのいずれか1つ以上）をしており、13万3,569例のコロナワクチン未接種者が少なくとも1回の入院を経験していた。上記のデータのいずれにもワクチン接種の記録がない26万8,740例が確認された。　スコットランドでCOVID-19ワクチン接種の記録がない57万3,289例の成人が、2019年1月1日以降にNHSと少なくとも1回接触していることが確認された。ワクチン接種プログラムの開始以降に死亡した人、およびコロナワクチン未接種の理由として免疫性の禁忌が記録されている人を除外し、2022年8月10日時点で、COVID-19のワクチン接種の記録がない49万4,288例をコロナワクチン未接種者として特定した。コロナワクチン未接種者の5人に1人に中枢神経系に関連する疾患の薬　このコロナワクチン未接種者コホートは、男女比がほぼ同じ、年齢分布も男女ともほぼ同じで、平均年齢は42.4歳であった。多くは都市部に住んでおり、29.0％がScottish Index of Multiple Deprivation（雇用や所得など7領域の総合指標）のスコアが最も低い地域に居住していた（接種者は18.7％）。　家庭医の記録によると、コロナワクチン未接種者のうち29万8,866/49万4,288例（60.5％）が併存疾患を有していない（接種者は198万8,751/384万7789例［51.7％］）一方で、5万5,122/49万4,288例（11.2％）が3つ以上の併存疾患を持っていた（接種者は48万1,019/384万7,789例［12.5％］）。コロナワクチン未接種者で最も多く報告された併存疾患は、慢性呼吸器疾患（15.7％）、うつ病（12.8％）、高血圧症（10.6％）であった。　コロナワクチン未接種者の5人に1人（10万3,505例［20.9％］）が中枢神経系に関連する疾患の薬を処方されており（接種者は65万5,531例［17.0％］）、さらにうち3分の1以上（4万179/10万3,505例［38.8％］）が抗うつ薬を処方されていた。　多変量ロジスティック回帰分析により、ワクチン接種動向を予測する可能性が最も高い因子を同定した。男性、貧困度が高い、大都市圏在住、中枢神経系疾患の薬を処方されている、3つ以上の併存疾患があることはコロナワクチン未接種と最も関連していたが、いくつかの併存疾患（高血圧、糖尿病、慢性呼吸器疾患など）を持つ人は、ワクチン接種を受ける可能性が高かった。　英国の過去のデータでは、年齢の上昇と併存疾患はCOVID-19死亡率を上げる最も広く認識されているリスク要因の一つだが、併存疾患を多く持つ人々は、コロナワクチン未接種のリスクが高いままであった。　著者らは「本分析により、人口規模の過大推定の可能性を考慮しても、スコットランドの成人人口のかなりの割合がコロナワクチン未接種であることが明らかになった。また、コロナワクチン未接種状態の予測因子も明らかになり、国のワクチン接種戦略の改訂に役立てることができる」としている。

　メタボリックシンドローム（MetS）は欧米諸国において主要な健康問題であり、なかでも統合失調症患者は、ライフスタイル、精神疾患、治療因子の観点から、とくに脆弱な集団であると考えられる。しかし、予防の指針となるプロスペクティブデータは不十分である。フランス・Universite Paris-Est CreteilのO. Godin氏らは、統合失調症におけるMetSの発症率およびその予測因子を特定するため検討を行い、統合失調症患者におけるMetSの予防および研究をより優先する必要があると報告している。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2022年9月17日号の報告。　フランス全国レベルの専門センター10施設より対象を募集し、3年間のフォローアップ調査を行った。MetSの定義は、国際糖尿病連合の基準に従った。消耗バイアスの補正には、逆確率重み付け法を用いた。　主な結果は以下のとおり。・3年間のフォローアップ調査を実施した統合失調症患者512例のうち、代謝障害が認められた患者は77.9％であった。・ベースライン時にMetSであった27.5％の患者は、分析から除外した。・分析対象患者371例（平均年齢：31.2±9.1歳、平均罹病期間：10.0±7.6年、男性の割合：73.6％［273例］）における3年間のMetS発症率は20.8％であった。・3年間のMetS発症率は、喫煙者で23.6％、ベースライン時に抗うつ薬を処方されていた患者で29.4％、ベースライン時に2つの代謝障害が認められた患者で42.0％であり、分析対象者全体より上昇した。・多変量解析では、MetS発症の独立した予測因子は、喫煙（調整オッズ比[aOR]：3.82、95％信頼区間[CI]：1.27～11.45、p＝0.016）および抗うつ薬服用（aOR：3.50、95％CI：1.26～9.70、p＝0.0158）であることが確認された。・抗うつ薬処方は、とくに脂質障害の増加を予測した。また、パロキセチンは、MetS発症リスクとの最も強い関連が認められた。

　『加齢男性性腺機能低下症候群（LOH症候群）診療の手引き2022』が15年ぶりに改訂されるにあたり、9月17、18日にオンライン開催された第22回日本メンズヘルス医学会において、シンポジウム「LOHセッション」が開催された。本稿では検査値の改訂ポイントについて、伊藤 直樹氏（NTT東日本札幌病院泌尿器科 部長/外科診療部長）の発表内容からお伝えする（共催：株式会社コスミックコーポレーション）。　LOH症候群とは、“加齢あるいはストレスに伴うテストステロン値の低下による症候群”である。加齢に起因すると考えられる症状として大きく3つの項目があり、1）性腺機能症状（早期勃起の低下、性欲［リビドー］の低下、勃起障害など）、2）精神症状（うつ傾向、記憶力、集中力の低下、倦怠感・疲労感など）、3）身体症状（筋力の低下、骨塩量の減少、体脂肪の増加など）が挙げられる。見直された診断基準値、海外と違う理由　本手引きの改訂においてもっとも注目すべきは、主診断に用いる検査値が変わることである。2007年版の診断基準値では遊離テストステロン値（8.5pg/mL未満）のみが採用されていたが、2022年改訂版では総テストステロン値（250ng/dL未満）を主診断に用いることになる。その理由として、伊藤氏は「海外でのgold standardであること、総テストステロン値と臨床症状との関連性も認められること、健康男性のmean-2SD・海外ガイドラインも参考にしたこと」を挙げた。また、遊離テストステロン値は補助診断に用いることとし、LOH症候群が対象となり始める30～40歳代のmean-2SD値である7.5pg/mL未満とするに至った。これについて「RIA法の信頼性が問題視されていること、海外の値（欧州泌尿器学会では63.4pg/mLなど）と測定方法が異なり比較できないため」とコメントした。＜LOH症候群の新たな診断基準＞―――・総テストステロン値250ng/dL未満または・250ng/dL以上で遊離テストステロン値が7.5pg/mL未満※各測定値にかかわらず総合的に判断することが重要で、テストステロン補充の妥当性を考慮し、「妥当性あり」と判断すれば、LOH症候群と診断する●注意点（1）血中テストステロン分泌は午前9時頃にピークを迎え夜にかけて低下するため、午前7～11時の間に空腹で採血すること。（2）2回採血について、日本では保険適用の問題もあるため、海外で推奨されているも本手引きではコメントなし。―――　また、測定時に注意すべきは、総テストステロンの4割強は性ホルモン結合グロブリン（SHBG：sex hormone brinding globulin）と強く結合しているため、SHBGに影響を与える疾患・状態にある患者の場合は値が左右される点である。同氏は「SHBGが増加する疾患として、甲状腺機能亢進症、肝硬変、体重減少などがある。一方で低下する疾患には、肥満、甲状腺機能低下症、インスリン抵抗性・糖尿病などがあるため、症状の原因となるようなリスクファクターの探索も重要であるとし、「メタボリックシンドローム（高血圧症、糖尿病、脂質異常症）から悪性腫瘍などの消耗性疾患、副腎皮質・甲状腺など内分泌疾患、そしてうつ病などの精神疾患などLOH症候群に疑わしい疾患は多岐にわたるため、すぐに断定することは危険」と強調。「自覚症状、他覚的所見を総合的に判断し、ほかの疾患の存在も常に疑うべき」と指摘した。　さらに、診断基準の“測定値にかかわらず総合的に判断する”という点について、「アンドロゲン受容体の活性効率に影響するN末端のCAGリピートがアジア人は長く、活性効率が低い可能性がある。そのため、テストステロン値が基準値以上でも補充療法が有効の可能性がある」と説明した。　測定値とは別に、症状からLOH症候群か否かを定量的に判定する方法の1つとしてAMS（Aging Males' Symptoms）スコア1）が広く用いられている。これについて、同氏は「感度は高いが特異度は低いため、スクリーニングには推奨されない」と話した。一方でホルモン補充療法による臨床効果の監視には有用という報告もあることから、「全体の合計点だけを見るのではなく、それぞれの症状をピックアップし、患者に合わせて対応することが大切」と説明した。　最後に、診断を確定する前にはLOH症候群が原発性か二次性かの確認も必要なことから、「最終的にはLHおよびFSHを測定し二次性性腺機能低下症の有無を確認するために、その原因疾患を把握し、確認して欲しい」と締めくくった。

　妊娠糖尿病の既往女性では、2型糖尿病の5つの修正可能なリスク因子のうち、最適レベルに達した因子が1つ増えるごとに、2型糖尿病のリスクが徐々に低下し、このような関連性は過体重や肥満のある集団のほか、遺伝的感受性が高い集団でも認められることが、シンガポール国立大学のJiaxi Yang氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年9月21日号に掲載された。NHS II参加者の前向きコホート研究　研究グループは、妊娠糖尿病の既往がある女性において、5つの修正可能なリスク因子と2型糖尿病リスクとの個別および複合的な関連の評価を目的に、前向きコホート研究を実施した（米国・ユーニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健・人間発達研究所の助成を受けた）。　対象は、米国のNurses’ Health Study II（NHS II）の参加者のうち、妊娠糖尿病の既往歴があり、体重と生活様式関連因子の反復的な評価が行われ、1991～2009年の期間にフォローアップを受けた女性であった。　2型糖尿病の修正可能な5つのリスク因子について評価が行われた。（1）過体重・肥満でない（BMI＜25.0）、（2）質の高い食事（修正代替健康食指数の上位5分の2）、（3）定期的な運動（150分/週以上の中強度の運動または75分/週以上の高強度の運動）、（4）適度なアルコール摂取（5.0～14.9g/日）、（5）非喫煙。　2型糖尿病の遺伝的感受性は、2型糖尿病と関連する59の一塩基多型に基づく遺伝的リスクスコアで評価された。全因子の適切な修正でリスクが90％以上低下　妊娠糖尿病の既往がある女性4,275例が解析に含まれた。フォローアップ期間中央値27.9年（8万9,340人年）の時点で、924例が2型糖尿病を発症した。　2型糖尿病のリスク因子がすべて最適レベルに達していない参加者と比較して、5つの因子がすべて最適レベルに達していた参加者は、疾患のリスクが90％以上低かった。　すなわち、最適レベルに達した修正可能な因子の数が1、2、3、4、5の参加者における、最適な因子の数が0の参加者と比較した2型糖尿病のハザード比は、それぞれ0.94（95％信頼区間[CI]：0.59～1.49）、0.61（0.38～0.96）、0.32（0.20～0.51）、0.15（0.09～0.26）、0.08（0.03～0.23）であった（傾向のp＜0.001）。　この最適な修正可能因子の数と2型糖尿病リスクの逆相関の関係は、過体重/肥満の集団や遺伝的感受性の高い集団でも認められた。　BMI≧25の女性（2,227例）では、どの因子も最適レベルに達していない参加者と比較して、最適レベルに達した因子の数が1、2、3、4の参加者の2型糖尿病のハザード比は、それぞれ1.05（95％CI：0.62～1.78）、0.82（0.48～1.38）、0.60（0.34～1.05）、0.40（0.18～0.91）であった（傾向のp＜0.001）。　また、遺伝的感受性の高い女性のうち、4つの因子が最適レベルにある集団における2型糖尿病のハザード比は0.11（95％CI：0.04～0.29）であり、5つの因子がすべて最適レベルを達成した集団では、2型糖尿病は観察されなかった。　著者は、「この結果は、妊娠糖尿病の既往歴という高リスクの集団における2型糖尿病の予防のための、公衆衛生上の重要な機会を強調するものである」としている。

動脈硬化の評価（1）Q36動脈硬化の評価について、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」では以前から形態学的検査法と血管機能検査法が複数あげられている。検査のモダリティ、項目の追加はないが、「超音波検査」の中に評価するべき血管として追加されたのは？

　妊娠糖尿病歴は、心血管・脳血管疾患全体および個々の疾患のリスク増加と関連しており、その関連は従来の心血管リスク因子やその後の糖尿病発症に起因しないことが、中国・北京大学第一医院のWenhui Xie氏らによるシステマティックレビューおよびメタ解析の結果、明らかとなった。妊娠糖尿病歴がある女性では、心血管疾患全体のリスクが高いことが認識されてきているが、特定の心血管・脳血管疾患や静脈血栓塞栓症に対する妊娠糖尿病の影響は不明な点が多かった。BMJ誌2022年9月21日号掲載の報告。15件の観察研究、合計約900万例について解析　研究グループは、PubMed、Embase、Cochrane Libraryを用い、2021年11月1日までに発表された妊娠糖尿病と心血管・脳血管疾患発症との関連を報告した観察研究について検索した（2022年5月26日に更新）。　2人の研究者が独立してデータを抽出し、試験のバイアスについてはROBINS-I（Risk of Bias in Nonrandomised Studies of Interventions）を、エビデンスの質（確実性）についてはGRADEを用いて評価した。　主要評価項目は、妊娠糖尿病と、心血管・脳血管疾患全体および各種心血管・脳血管疾患との関連、副次評価項目は各種心血管・脳血管疾患および静脈血栓塞栓症との関連とした。ランダム効果モデルによりデータを統合し、リスク比とその95％信頼区間（CI）を算出し評価した。　適格基準を満たし解析に組み込まれた研究は15件であった。このうち7件はバイアスリスクが「中」、8件は「深刻」であった。妊娠糖尿病歴ありで、心血管・脳血管疾患全体のリスクが45％増加　妊娠糖尿病歴のある女性51万3,324例のうち、9,507例で心血管・脳血管疾患が確認された。一方、妊娠糖尿病歴のない女性800万人以上の対照のうち、7万8,895例に心血管・脳血管疾患が確認された。　対照と比較して妊娠糖尿病歴のある女性では、心血管・脳血管疾患全体のリスクが45％（リスク比：1.45、95％CI：1.36～1.53）、心血管疾患リスクが72％（1.72、1.40～2.11）、脳血管疾患リスクが40％（1.40、1.29～1.51）上昇した。　同様に妊娠糖尿病歴のある女性は、冠動脈疾患（1.40、1.18～1.65）、心筋梗塞（1.74、1.37～2.20）、心不全（1.62、1.29～2.05）、狭心症（2.27、1.79～2.87）、心血管手術（1.87、1.34～2.62）、脳卒中（1.45、1.29～1.63）、および虚血性脳卒中（1.49、1.29～1.71）の発症リスクが上昇した。また、静脈血栓塞栓症リスクも、妊娠糖尿病歴のある女性で28％増加することが観察された（1.28、1.13～1.46）。　心血管・脳血管疾患の転帰に関して、研究の特性および補正因子の有無で層別化したサブグループ解析では、地域（北米vs.欧州vs.アジア）（p＝0.078）、試験デザイン（後ろ向きvs.前向き）（p＝0.02）、データ源（全国vs.地方データベース）（p＝0.005）、ROBINS-I（中vs.深刻）（p＝0.04）、喫煙（p＝0.03）、BMI（p＝0.01）、社会経済的状態（p＝0.006）、併存疾患（p＝0.05）で有意差が示された。　その後糖尿病を発症しなかった女性に限ると、心血管・脳血管疾患リスクは低下したものの依然として有意なままであった（妊娠糖尿病歴のある女性全体のRR：1.45［95％CI：1.33～1.59］、その後糖尿病を発症しなかった女性のRR：1.09［1.06～1.13］）。　なお、エビデンスの確実性は、「低い」または「非常に低い」と判定された。　著者は今回の結果について、「妊娠糖尿病のリスクが高い女性に対する早期介入と、妊娠糖尿病女性に対する継続的なモニタリングの必要性を強調するものである」とまとめている。

　糖尿病性末梢神経障害DPN（diabetic peripheral neuropathy）は無症状のことが多く、さらに網膜症に対する眼底撮影、腎症に対する尿アルブミンのような客観的診断検査がないため見逃されていることが少なくない。しかしDPNの中でも糖尿病性末梢神経障害性疼痛DPNP（diabetic peripheral neuropathic pain）は疼痛という自覚症状があるため診断は比較的容易である。不眠などにより患者のQOLを著しく低下させる場合もあるので治療が必要となるが、疼痛コントロールに難渋することが少なくない。多くのガイドラインでは三環系抗うつ薬であるアミトリプチリン（以下A）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬SNRIであるデュロキセチン（以下D）、電位依存性カルシウムチャネルα2δリガンドのガバペンチノイドに分類されるプレガバリン（以下P）およびガバペンチン（以下G）の4剤が有効性のある薬剤として推奨されている。疼痛をコントロールするためには十分量の薬剤を投与する必要があるが、実際にはそれぞれの薬剤の持つ特有の副作用で増量が困難となり、中断や他の薬剤の併用を必要とすることが多い。ちなみにわが国での神経障害性疼痛に対する最大投与量は、A 150mg、D 60mg、P 600mgとなっている。GはPと同様の作用機序であるが、添付文書上は抗てんかん薬としての適応のみであり神経障害性疼痛に対する保険適応はない。しかし社会保険診療報酬支払基金では最大投与量2,400mgまで認めているという不思議な状況である1）。　上記のそれぞれの薬剤のDPNPに対する有効性は明らかにされているが、どの薬剤が最も有効なのかを比較検討したhead to headのRCTはない。さらに併用療法についての有効性を検討したRCTにはPとDとの併用療法を検討した小規模のCOMBO-DN試験があるのみである2）。そこで各薬剤の有効性をhead to headで比較すること、および併用療法の有効性を検討することを目的に実施されたのが本試験であり、DPNP治療に新たなエビデンスをもたらした試験であると評価できる。　試験デザインは疼痛に関するRCTでは多用されるクロスオーバーデザインである。1コース16週とし、前半の6週は単剤治療期間、後半の10週が併用治療期間とされた。さらに単なる薬剤の組み合わせではなく、著者らはpathwayと記載しているが、投与順序も検討された。PとGは同様の作用機序なのでPが選ばれた（選択理由として、Gが1日3回投与である、Pと異なり薬物動態が線形でない、およびtitrationに時間を要する、と記載されている）。さらにAとDは両者ともに抗うつ薬であるのでこの組み合わせは除外された。したがって検討されるpathwayはA→P、P→A、D→P、P→Dの4組になる。これを1コース16週間のクロスオーバーデザインで実施すると16×4＝64週で試験期間が1年以上となり、試験完遂が困難との判断からP→Dは除外された。その理由は、COMBO-DN試験の結果からP→D、D→Pの疼痛コントロール効果はほぼ同等であり、かつDは1日1回投与でありPと比較して初回投与として適切であると記載されている。このあたりがpragmatic trialとされるゆえんだろう。結果は、A、P、Dのどの薬剤から開始しても単剤での疼痛コントロール効果は同等であること、併用治療によりさらに疼痛コントロール効果が増強されること、どのpathwayでも効果は同等であること、が明らかとなった。さらに疼痛のみならず患者のQOLも同様に改善することが示された。したがって、最初にどの薬剤を投与するか、併用療法としてどの薬剤と組み合わせるかは、主として個々の薬剤による特有の副作用の程度に依存することになる。　DPNPに対しては、単剤を最大耐容量まで増量しても効果が不十分であれば躊躇せずに併用療法に進むことが疼痛コントロールのために有効であることが本試験によって明らかとなった。他の神経障害性疼痛に対しても恐らく同様の有効性が期待されるだろう。しかし腰痛などの神経障害性疼痛以外の疼痛に対しては本試験の結果が適用されないことは言うまでもない。

経口補水液は自家製で作ってみる

　新型コロナのmRNAワクチン（以下、新型コロナワクチン）のブースター接種をすることで、どの程度の予防効果が補われ、それがどのくらい持続するかについてはあまり知られていない。そこで、シカゴ大学のJessica P. Ridgway氏らは初回ワクチン接種（2回接種）とブースター接種（3回目）でのコロナによる入院割合について評価した。その結果、ブースター接種が入院率の低下と関連したが、ブースター接種からの時間経過に伴い、その関連は弱まっていったことが明らかになった。2022年9月23日JAMA誌オンライン版のリサーチレターでの報告。　研究者らは過去の試験1）方法を基に、2021年10月1日～2022年7月26日に入院し新型コロナワクチンを2回または3回接種（ブースター接種）していた、米国西部6州のプロビデンスヘルスケアネットワークに登録されている成人データを用いて、ケースコントロール研究を実施した。本症例には、新型コロナと最終診断、症候性で新型コロナ核酸増幅検査 （NAAT）陽性、レムデシビル/デキサメタゾンによる治療を受けていた患者を組み入れた。なお、それぞれ4群を、同地域で3日以内に新型コロナ以外の理由で入院した症例かつ7日以内に新型コロナワクチンを2回接種した症例とマッチさせ、電子カルテからは人口統計、併存疾患、新型コロナワクチン接種情報などを収集した。　条件付きロジスティック回帰分析にて、新型コロナの入院に関連する因子を特定した。また、2回目およびブースター接種後の経過時間による入院のオッズを見るために、ブースター接種者と2回接種者での新型コロナによる入院のオッズを計算した。　主な結果は以下のとおり。・新型コロナで入院した3,062例 （平均年齢±SD：70.8±15.4歳）のうち男性は52.6%、ブースター接種済み者は34.7%だった。一方、対照群1万2,248例（平均年齢±SD：67.1±18.2歳）のうち46.7%が男性で、49.3％はブースター接種済みだった。・新型コロナによる入院のオッズが増加する要因として、70歳以上、男性、認知機能障害、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、免疫不全、肥満、リウマチ性疾患、移植、そしてBNT162b2（ファイザー製ワクチン）が関連した。 ・多変量解析の結果、ブースター接種は新型コロナによる入院オッズの低下と関連し、ブースター接種群：34.7% vs.対照群：49.3%だった（調整済みオッズ比[OR]：0.41［95%信頼区間[CI]：0.37～0.46］）。・入院のオッズはブースター接種からの時間経過でも異なり、 50日未満では、調整済みOR：0.24（95%CI：0.18～0.30）、50～100日は同：0.24（95% CI：0.20～0.29）、101～150日は同：0.47（95%CI：0.38～0.58）、150日以上は同：0.72（95%CI：0.61～0.84）だった。　研究者らは「時間の経過とともにブースター接種の効果が弱まったものの、ワクチン接種を受けた者は全体的に入院リスクが低いままである」と記している。

　2型糖尿病患者では、糖化ヘモグロビン（HbA1c）の目標値を維持するために、メトホルミンに加えいくつかの種類の血糖降下薬が投与されるが、その相対的有効性は明らかにされていない。米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M. Nathan氏らGRADE Study Research Groupは、「GRADE研究」において、4種類の血糖降下薬の効果を比較し、これらの薬剤はいずれもメトホルミンとの併用でHbA1c値を低下させたが、その目標値の達成と維持においては、グラルギンとリラグルチドが他の2剤よりもわずかながら有意に有効性が高いことを確認した。研究の成果は、NEJM誌2022年9月22日号で報告された。米国の無作為化並行群間比較試験　GRADE研究は、2型糖尿病患者の治療における4種類の血糖降下薬の相対的有効性の評価を目的とする無作為化並行群間比較試験であり、2013年7月～2017年8月の期間に、米国の36施設で参加者の登録が行われた（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所［NIDDK］などの助成を受けた）。　対象は、2型糖尿病の診断時の年齢が30歳以上（アメリカインディアンとアラスカ先住民は20歳以上）、糖尿病の罹病期間が10年以内で、500mg/日以上のメトホルミンによる治療を受けており、過去6ヵ月間に他の血糖降下薬を使用しておらず、HbA1c値が6.8～8.5％の患者であった。　被験者は、インスリン グラルギンU-100（以下、グラルギン）、スルホニル尿素薬グリメピリド、GLP-1受容体作動薬リラグルチド、DPP-4阻害薬シタグリプチンを投与する群に無作為に割り付けられた。全例がメトホルミンの投与を継続した。　代謝に関する主要アウトカムは、HbA1c値≧7.0％とされ、年4回の測定が行われた。代謝に関する副次アウトカムは、HbA1c値＞7.5％であった。体重減少はリラグルチドで最も大きい　5,047例が登録され、グラルギン群に1,263例、グリメピリド群に1,254例、リラグルチド群に1,262例、シタグリプチン群に1,268例が割り付けられた。ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は57.2±10.0歳、41.5％が60歳以上で、10ヵ所の退役軍人省医療センターの参加を反映して63.6％が男性であり、白人が65.7％、黒人が19.8％、ヒスパニック/ラテン系が18.6％含まれた。　それぞれの平均値は、糖尿病の罹病期間4.2±2.7年、メトホルミンの1日投与量1,994±205mg、BMI 34.3±6.8、HbA1c値7.5±0.5％であった。平均追跡期間は5.0年であり、85.8％が4年以上の追跡を受けた。　HbA1c値≧7.0％の累積発生割合には、4つの治療群で有意な差が認められた（全体的な群間差の検定のp＜0.001）。すなわち、100人年当たりグラルギン群が26.5、リラグルチド群は26.1とほぼ同様であり、これらはグリメピリド群の30.4、シタグリプチン群の38.1に比べて低かった。これは、HbA1c値＜7.0％の期間が、シタグリプチンに比べグラルギンとリラグルチドで約半年間長くなることを意味する。　また、HbA1c値＞7.5％の発生割合に関しては、群間差に主要アウトカムと同様の傾向がみられ、100人年当たりグラルギン群が10.7、リラグルチド群は13.0であり、グリメピリド群の14.8、シタグリプチン群の17.5よりも低かった。　事前に規定された性別、年齢、人種/民族別のサブグループでは、主要アウトカムに関して4つの治療群で実質的な差はみられなかった。一方、ベースラインのHbA1c値が高かった（7.8～8.5％）患者では、HbA1c値＜7.0％の維持または達成において、シタグリプチン群は他の3剤と比較して効果が低かった。　重症低血糖はまれだったが、グリメピリド群（2.2％）は、グラルギン群（1.3％、p＝0.02）、リラグルチド群（1.0％、p≦0.001）、シタグリプチン群（0.7％、p≦0.001）に比べ有意に高頻度であった。消化器系の副作用の頻度は、リラグルチド群（43.7％）が他の治療群（グラルギン群35.7％、グリメピリド群33.7％、シタグリプチン群34.3％）に比べて高かった。また、4年間の平均体重減少はリラグルチド群（3.5kg減）とシタグリプチン群（2.0kg減）が、グラルギン群（0.61kg減）とグリメピリド群（0.73kg減）よりも大きかった。　著者は、「本試験で得られた重要な示唆は、たとえすべての治療が無料で提供される臨床試験であっても、HbA1cの目標値の維持は困難なことである。このデータは、2型糖尿病患者における長期的な血糖コントロールの、より効果的な介入の必要性を強調するものである」と指摘し、「これらの知見は、メトホルミンへの追加の薬剤を選択する際に、医療者と患者の共有意思決定の基礎となるだろう」としている。

　毎年診断される乳がんのうち、男性が0.5～1%を占めている。今回、男性乳がんの予後予測因子について、米国・MedStar Georgetown University HospitalのOlutayo A. Sogunro氏らが後ろ向きチャートレビューを実施したところ、死亡リスクが高かったのは、高齢、糖尿病、心房細動、末期腎不全、PS 3、低分化腺がん、転移ありだった。なお、男性の乳がん患者では女性の乳がんと比べ、全生存率が低かった。Journal of Surgical Research誌オンライン版2022年9月28日号に掲載。　本研究は、2010～21年における男性乳がんの後ろ向きチャートレビューで、人口統計、併存疾患、がんの特性、再発、死亡を収集した。Cox比例ハザード回帰モデルを使用して予後因子を決定し、カプランマイヤー曲線を用いて生存率を評価した。　主な結果は以下のとおり。・男性乳がん患者47例が特定された。受診時の平均年齢は64.1歳、アフリカ系米国人28例（59.6%）、白人が14例（29.8%）だった。・大多数（89.4%）が浸潤性乳管がんで、T1が40.4%、T2が38.3%だった。3例（6.4%）が再発、8例（17%）が死亡した。・エンドポイントとして死亡率を用いると、死亡リスクが高かったのは、76.1歳以上（ハザード比：1.13、p＝0.004）、糖尿病（同：5.45、p＝0.023）、心房細動（同：8.0、p＝0.009）、末期腎不全（同：6.47、p＝0.023）、ECOG PS 3（同：7.92、p＝0.024）、低分化腺がん（同：7.21、p＝0.033）、転移あり（HR：30.94、p＝0.015）だった。・3年全生存率は79.2%だった。

　心不全未発症の段階において、睡眠時の無呼吸と質の低下がそれぞれ独立した左室拡張機能低下の重要な予測因子であることを、兵庫医科大学糖尿病内分泌・免疫内科学講座の大学院生の木俵 米一氏らの共同研究グループが前向き研究で解明した。これまで、心不全患者では睡眠に関する問題が多く、睡眠が心不全発症と関連する可能性が指摘されていたが、無呼吸、短時間、質の低下などの睡眠関連因子を定量的かつ同時に評価し、左室拡張機能障害の進行に対する影響を直接検討した研究は報告されていなかった。Journal of American Heart Association誌オンライン版2022年9月21日号掲載の報告。　対象は、同大学が実施する全学横断的プロジェクト研究事業「Hyogo Innovative Challenge（HIC）」の一環であるHyogo Sleep Cario-Autonomic Atherosclerosis （HSCAA）コホート研究に登録された患者のうち、心不全未発症の452例。平均34.7ヵ月（中央値25ヵ月）追跡を行い、睡眠時の無呼吸、睡眠の時間と質が心拡張機能障害の進行にどのように関連するのかを前向きに検討した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、452例中66例で心拡張機能低障害が進行した。・カプランマイヤー解析の結果、中～重症の睡眠時無呼吸を有する患者および睡眠中の体動が多く質が低下した患者では、これらの因子がない/軽度の患者に比べて将来の心拡張機能障害を来す割合が高かった（それぞれp＜0.01）。・睡眠の時間については、心拡張機能との明らかな関連は認められなかった（p＝0.27）。・これらの因子の影響を患者背景も含めて検討したCox比例ハザードモデルでは、中～重症の睡眠時無呼吸を有する患者（ハザード比[HR]：9.26、95％信頼区間[CI]：1.89～45.26、p＜0.01）および質の低下した患者（同：1.85、同：1.01～3.39、p＝0.04）は、将来の心拡張機能の低下と有意な関連を示しており、これらの関係は互いに独立していた。

　大阪公立大学の鵜川 重和氏らは、身体的および社会的に自立した日本人高齢者における毎日の睡眠時間と認知症発症リスク（高血圧、糖尿病、心血管疾患などの併存疾患の有無にかかわらず）との関連を調査するため、日本人の年齢別コホートを行った。その結果、日々の習慣的な睡眠時間は、将来の認知症発症リスクの予測因子であることが示唆された。Sleep Medicine誌オンライン版2022年9月3日号の報告。　64～65歳の日本人1,954人（男性：1,006人、女性：948人）を含むプロスペクティブコホート研究を実施した。1日の睡眠時間、症状、人口統計学的因子、ライフスタイル特性に関するデータは、ベースラインアンケート調査および健康診断調査（2000～05年）より収集した。認知症発症は、厚生労働省が提唱する全国標準化認知症尺度を用いて確認した。認知症発症のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、競合リスクモデルを用いた。死亡例も競合イベントとして扱った。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値は15.6年であり、その間に認知症を発症した人は260人であった。・併存疾患がなく、1日6～7.9時間の睡眠時間の人と比較し、認知症リスクが高かった人の特徴は以下のとおりであり、併存疾患と睡眠時間との間に有意な相関が認められた（いずれもp＜0.001）。　●1日の睡眠時間が6時間未満（HR：1.73、95％CI：1.04～2.88）　●併存疾患があり1日の睡眠時間が8時間未満（HR：1.98、95％CI：1.14～3.44）　●併存疾患があり1日の睡眠時間が8時間程度（HR：1.44、95％CI：1.03～2.00）　●併存疾患があり1日の睡眠時間が8時間以上（HR：2.09、95％CI：1.41～3.09）

　米国では、2型糖尿病患者の治療においてメトホルミンとの併用で使用される血糖降下薬の相対的有効性のデータは十分でないという。米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M. Nathan氏らGRADE Study Research Groupは、「GRADE研究」において、メトホルミンと4種類の血糖降下薬の併用療法の効果を比較し、微小血管合併症や死亡の発生には4種類の薬剤で実質的な差はないが、心血管疾患の発生には群間差が存在する可能性があることを示した。研究の成果は、NEJM誌2022年9月22日号に掲載された。米国の無作為化並行群間比較試験　GRADE研究は、2型糖尿病患者の治療における4種類の血糖降下薬の相対的有効性の評価を目的とする無作為化並行群間比較試験であり、2013年7月～2017年8月の期間に、米国の36施設で参加者の登録が行われた（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所［NIDDK］などの助成を受けた）。本論では、主に副次アウトカムの結果が報告され、主要アウトカムは別の論文で詳報された。　対象は、2型糖尿病の診断時の年齢が30歳以上（アメリカインディアンとアラスカ先住民は20歳以上）、診断からの経過期間が10年以内で、500mg/日以上のメトホルミンによる治療を受けており、糖化ヘモグロビン値が6.8～8.5％の患者であった。　被験者は、メトホルミンに加え、インスリン グラルギンU-100（以下、グラルギン）、グリメピリド、リラグルチド、シタグリプチンのうち1つの投与を受ける4つの群に無作為に割り付けられた。5,047例が登録され、このうちグラルギン群が1,263例、グリメピリド群が1,254例、リラグルチド群が1,262例、シタグリプチン群は1,268例だった。高血圧、脂質異常症、尿中アルブミン上昇にも、実質的な差はない　ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は57.2±10.0歳、41.5％が60歳以上で、63.6％が男性だった。糖尿病の平均罹病期間は4.2±2.7年、メトホルミンの平均1日投与量は1,994±205mgであり、平均BMIは34.3±6.8、平均糖化ヘモグロビン値は7.5±0.5％であった。平均追跡期間は5.0年。　目標血糖値の維持（代謝に関する主要アウトカム）については、グラルギン群とリラグルチド群の効果がグリメピリド群、シタグリプチン群よりも優れ、4年時の糖化ヘモグロビン値はグラルギン群とリラグルチド群が7.1％であったのに対し、グリメピリド群は7.3％、シタグリプチン群は7.2％であった。　高血圧、脂質異常症の発生、および微小血管アウトカムに関しては、4つの治療群で実質的な差はなかった。また、全体的な尿中アルブミンの中等度上昇の発生割合の平均値は、100人年当たり2.57、尿中アルブミンの高度上昇は1.08、腎障害は2.91で、いずれも治療群間で差はなく、試験終了時の累積発生率はそれぞれ約15％、8％、20％であった。同様に、糖尿病性末梢神経障害の発生割合は100人年当たり16.7であり、追跡期間の1年目の発生率は約20％、試験終了時には約70％に達した。　試験期間中の全心血管疾患の発生割合は100人年当たり1.79で、試験終了時には4つの治療群の発生率は10～15％に達した。治療群別の発生割合は、100人年当たりグラルギン群が1.87、グリメピリド群が1.92、リラグルチド群が1.36、シタグリプチン群は2.00であり、わずかな差が認められた。　また、全体的な主要有害心血管イベント（MACE）の発生割合は100人年当たり0.98、心不全による入院は0.40、心血管系の原因による死亡は0.27、全死因死亡は0.59であり、治療群間で差はなかった。　一方、1つの治療を、他の3つの治療を統合した結果と比較すると、全心血管疾患のハザード比は、グラルギン群が1.07（95％信頼区間[CI]：0.87～1.33）、グリメピリド群が1.12（0.90～1.39）、リラグルチド群が0.71（0.56～0.90）、シタグリプチン群は1.18（0.96～1.46）であった。　著者は、「2型糖尿病の治療薬を選択する際には、血糖値に対する効果とともに、微小血管合併症、心血管リスク因子、心血管アウトカムに及ぼすこれらの薬剤の異なる効果を考慮する必要があり、この試験の結果は、治療薬の選択において有益な情報をもたらすと考えられる」としている。

　韓国、中国から、冠血流予備量比（FFR）ガイド下と血管内超音波法（IVUS）ガイド下での経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を比較したFLAVOUR研究がAmerican College of Cardiology 2022で報告され、New England Journal of Medicine誌2022年9月1日号に掲載されました。FLAVOUR研究では、FFRガイド群で838症例、IVUSガイド群で844症例が登録され、FFRガイド群で33.2％の病変、IVUSガイド群で58.4％の病変が治療されました。そして、2年後の総死亡、心筋梗塞、再血行再建のイベント率は、FFRガイド群で8.1％、IVUSガイド群で8.5％と両群に差はありませんでした。統計学的に差がないことを評価するために設けられる非劣性マージンが2.2％と大きいのは確かですが、カプランマイヤー生存曲線を見る限り、どちらの群も差がないということが真実である可能性が高そうです。この研究結果のメッセージとしては、治療適応に悩むような中等度狭窄のときには、FFR、IVUSいずれも同等の効果が期待されるということになります。　FFRガイドPCIとは、FAME 2研究で示されたように、冠動脈にFFR 0.80以下の動脈硬化病変があった場合には、PCIを行ったほうが、予後が良いとされるものです。一方で、IVUSガイドPCIとは、韓国や中国から報告されたIVUS-XPL研究やULTIMATE研究で示されたように、複雑な冠動脈病変であれば、IVUSを用いて治療を行ったほうが、成績が良いとされます。FFRは治療対象となるような心筋虚血の有無を評価するもの、IVUSは血管内の性状を評価するものであり、2つの目的の異なる手段を、ランダム化比較試験で比較する意義がよくわからないなというのが、FLAVOUR研究の最初の感想です。FLAVOUR研究の著者も述べていましたが、高度狭窄冠動脈病変など、臨床的にPCIを行わなければならないことが明確な症例では、FFRは使用せず、IVUSなどの冠動脈イメージングを用いれば良いと思います。一方で、FLAVOUR研究が検討したのは「治療適応に悩むような中等度狭窄のときに、FFRもしくはIVUSのいずれかしか用いることができないのであればどちらが良いのか？」になります。　FLAVOUR研究が行われた背景について考えてみましょう。先ほど述べたように、FAME 2研究にて、FFR 0.80以下の中等度冠動脈硬化病変があった場合に、PCIを行ったほうが良いことが示されています。一方で、IVUSで冠血流の評価を行うことはできませんが、冠動脈内を可視化することで、最も狭窄度が狭い部分の面積である最小血管内腔断面積（MLA）を計測することが可能です。心筋虚血の有無を評価するためのカットオフである、FFR 0.80という指標が、IVUSでのMLAがどの程度に相当するのかについては、さまざまな検討がされてきました。　研究ごとに差異がありますが、総合すると左主幹部病変では4.5mm2から6.0mm2、非主幹部病変では、2.1mm2から4.4mm2がFFR 0.80に相当するとされます。一方で、FFRでの0.80や、IVUSでのMLA 4.0mm2は冠動脈の内腔に基づく値であり、冠動脈自体のプラークを見ているわけではありません。FFR 0.80以上で、IVUSでMLA 4.0mm2以上の、いわゆる冠動脈血行再建の対象とはならないような病変でも、狭窄部のプラーク量が多い場合や、そのプラークの性状が不安定であれば、今後の臨床イベントが多いことが知られています。たとえば、IVUSで測定したプラーク量が将来のイベントに関連していることは、Steven Nissen先生らが多くの研究を報告されていますし、また、PROSPECT研究では、virtual histology-IVUSという特殊なIVUSを用いて評価した不安定プラーク、MLA 4.0mm2、プラーク面積率70％が、それぞれ将来のイベントに関連していたことが示されました。　こういった結果を踏まえて、FLAVOUR研究では、FFRガイド群ではFFR 0.80以上でPCIを行い、IVUSガイド群ではMLA 3.0mm2以下、または3.0から4.0mm2でプラーク面積率70％より大であればPCIが行われています。これらの至適なカットオフ値を用いることで、FFRガイドもしくは、IVUSガイドで、それぞれ適切な治療対象となるような冠動脈病変を評価することが可能であり、どちらでも同じ程度の効果があるのであれば、どちらか一方で良いのではないか、というのがFLAVOUR研究の出発点になります。　FLAVOUR研究で示された、FFRガイド下PCIはIVUSガイド下PCIに対して非劣性であったという結果を受けて、日本の臨床が変わるか、という点についてですが、現時点ではそんなことはないかなと思っています。日本の医療において、デバイス使用の保険適用は都道府県ごとに異なり、FFRとIVUSは両方を1回の手技で用いても保険適用上問題ないとしている地域がある一方で、FFRとIVUSのどちらか一方しか保険適用ではないという判断をされている地域もあります。ただ、どちらか一方しか使えないという地域でも、FFRを行ったうえで、いったん退院し、再入院してIVUSを用いて治療を行うという施設もちらほら聞きます。いずれにせよ多くの現場では、FFRもIVUSは別のモダリティであり、両方用いて治療が行われているというのが日本の現状ではないでしょうか。　そもそも、FLAVOUR研究に登録された症例は、90％以上の症例で1枝のみで、SYNTAX scoreは8から9程度であり、シンプルな病変がかなり多いです。このような病変背景では、いずれにせよ臨床イベントはきわめて低いと考えられますし、皮肉な見方かもしれませんが、2年以内のイベント率で非劣性マージンを2.2％と設定して比較すれば、もしかしたらangiographyガイド下PCIであっても差がないかもしれないなとも思ってしまいます。FFRとIVUSの双方を用いることが多いという日本では、このような非劣性研究という結果の解釈が難しい研究結果に、現状を変えるほどのインパクトは現時点ではないように思います。　ただ、FLAVOUR研究がNew England Journal of Medicine誌に掲載されたということを踏まえると、FFRかIVUSのどちらか一方しか使わないというのが、世界の（少なくともNew England Journal of Medicine誌がある米国の）一般的な状況なのかもしれません。FFR、IVUSいずれも大切なモダリティで、別物と考えて使うことができる日本の現状では、FLAVOUR研究は大きな影響はないのかもしれませんが、それはとてもぜいたくなことなのかもしれません。