新規診断の1型糖尿病の小児・青少年患者において、抗CD3モノクローナル抗体のteplizumab（12日間投与の2コース）は、β細胞機能の維持（主要エンドポイント）に関してベネフィットがあることが示された。ただし、インスリン用量、糖化ヘモグロビン値などの副次エンドポイントに関しては、ベネフィットが観察されなかった。英国・カーディフ大学のEleanor L. Ramos氏らが、第III相の無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。teplizumabは、8歳以上のステージ2の1型糖尿病患者に対し、ステージ3への進行を遅らせるための投与が米国FDAに承認されている。新規診断の1型糖尿病患者におけるteplizumabの静脈内投与が疾患進行を抑制するかについては不明であった。NEJM誌オンライン版2023年10月18日号掲載の報告。78週後の負荷C-ペプチド値でβ細胞機能を評価　研究グループは、2019年3月～2023年5月にかけて、米国、カナダ、欧州の医療機関61ヵ所で、6週間以内に診断を受けた8～17歳のステージ3の1型糖尿病患者を対象に試験を行い、teplizumabまたはプラセボの12日間投与・2コースを比較した。　主要エンドポイントは、78週時点の負荷C-ペプチドの測定値でみたβ細胞機能のベースラインからの変化だった。重要な副次エンドポイントは、血糖値目標達成に要したインスリン用量、糖化ヘモグロビン値、血糖値目標範囲内の時間、臨床的に重要な低血糖イベントだった。C-ペプチドのピーク値維持はteplizumab群95％、プラセボ群80％　78週時点で、teplizumab群（217例）は、プラセボ群（111例）に比べ、負荷C-ペプチド値が有意に高かった（最小二乗平均群間差：0.13pmol/mL、95％信頼区間[CI]：0.09～0.17、p＜0.001）。0.2pmol/mL以上の臨床的に有意なC-ペプチドのピーク値を維持した患者の割合は、teplizumab群が94.9％（95％CI：89.5～97.6）であったのに対し、プラセボ群では79.2％（67.7～87.4）だった。　重要な副次エンドポイントについて、両群で有意差はなかった。　有害事象は、主にteplizumabまたはプラセボの投与に関するもので、頭痛、消化器症状、発疹、リンパ球減少、軽度のサイトカイン放出症候群などだった。

＜あるある傾向＞きちんとした紹介状を書く時間がない＜対策＞日頃の診療録がそのまま紹介状になるようにしておく多忙な臨床業務の中で紹介状（診療情報提供書）の作成は負担の大きな業務の1つです。しかし、紹介状の不備は、依頼先（紹介先）の医師やスタッフに迷惑をかけるだけではなく、患者さんの不利益やトラブルにつながりかねません。このため、できる限り依頼先が困らない紹介状の作成を心がけたいものです。【紹介状全般に共通する留意点】（1）相手の読みやすさが基本（2）冒頭に紹介する目的を明示する（3）プロブレムと既往歴は漏れなく記載（4）入院経過は過不足なく、かつ簡潔に記載（5）診断根拠・診断経緯は適宜詳述（6）処方薬は継続の要否、中止の可否を明記（7）検査データ、画像データもきちんと引き継ぐ本連載では「より良い患者紹介とは」をテーマに紹介状作成について連載をしてきました。勤務医、開業医を問わず紹介状にまつわる不満やトラブルは多々あり、紹介状を作成するにあたり、注意しているポイントを書いてきました。しかし、多忙極める医療現場で、理想的な紹介状を作成することはとても大変です。とくにDPC制度を導入している医療機関は、患者一人あたりの入院期間がどんどん短縮され、患者の回転が速くなり、現場医師が1年間に対応する入退院の処理業務は確実に増えていると予測されます。筆者自身も日常診療業務の中で書類作成にさく時間の割合は大きく、書類作成に常日頃ストレスを感じています。書類作成の中でも「診療情報提供書」と「退院時サマリー」の作成はとても負担が大きいです。文章を書くこと自体がとても大変な作業ですが、重要事項の記載忘れがないか、確認し忘れていた検査結果がないかなど、患者の退院前の準備にはとても神経を使います。また、紹介先に添付する診断画像をCD-ROMにする依頼、心電図、採血結果、各種レポートなどの出力は地味に手間がかかります。また、筆者は現在DPC病院に勤務し、受け持ち患者は20名を超えます。約2日おきの頻度で誰かが急変し、高次医療機関へ転院を余儀なくされる日々です。大きな急変の場合にはその対応に追われ、ほかの業務がストップしてしまい、病診連携室から頼まれていた転院打診用の紹介状作成も後回しにせざるを得ません。このようなとき、理想的な紹介状の作成ができるかと言えば現実的に難しいです。退院サマリーにも応用できる書き方多くの先生方が多忙な臨床業務の中でご自身の業務スタイルを確立し、業務をこなされていることと思います。決して要領が良いわけではない筆者は、どうすれば効率よく紹介状や退院サマリーの記載業務をこなしていけるのか、日々考えてきました。その中で現在たどり着いた方法は、入院日に入院サマリーをできる限り作成しSOAP記録の下に併記する方法です。そして入院後は、SOAP＋入院サマリーで構成される記録を日々コピー＆ペーストし、適宜、入院経過や検査結果のみを追記していきます。（表）脳出血の患者のカルテ記載の一例画像を拡大するこれにより急な転院の紹介状作成の際も、この入院サマリーを引用し編集することで、短時間で情報欠落のない紹介状を作成することが可能になりました。また転院打診用の紹介状も基本はこの入院サマリーをペーストして作成できるようになりました。そして退院サマリーも入院サマリーをコピー＆ペーストすればほぼ完成です。このスタイルを取り入れて最も良かったのは、自分自身や同僚医師、またその患者に関わるスタッフが筆者のカルテを見たとき「その患者がどういう経緯で入院し、今、どのような状態にあるか」、SOAP部分を見れば瞬時に把握できることです。時折、当直中に呼ばれ、主治医の記録をみても、何の疾患で入院しどんな病歴の患者なのかわからないことが多々あり、当直の際はとても困ります。院内で患者が急変したとき、その患者を診るのが初めての医師でも瞬時にその患者の情報を把握できるカルテ記載をしておくことが、筆者はとても大切だと考えています。紹介状についても同様で、紹介を受ける医師が困らない記載を心掛けたいものです。

　新たに診断された2型糖尿病患者における心血管疾患（CVD）の10年間のリスクを一般集団と比較した結果、2型糖尿病患者では年齢や性別にかかわらずCVDリスクが有意に高く、CVDイベントの発生が12年早まっていたことを、デンマーク・オーフス大学病院のChristine Gyldenkerne氏らが明らかにした。Journal of the American College of Cardiology誌2023年10月17日号掲載の報告。　糖尿病とCVDリスクとの関連についてはすでに豊富なエビデンスがあるが、研究グループは新たに2型糖尿病と診断された患者のCVDリスクに関する最新データは適切な予防管理に必要と考え、性別および年齢別の10年CVDリスクを一般集団と比較したコホート研究を実施した。　対象は2006～13年にデンマークで新たに2型糖尿病と診断された全患者14万2,587例と、性別・年齢をマッチさせた一般集団38万8,410例で、10年間のCVD（心筋梗塞、脳卒中、致死的CVD）リスクを推定した。全例がベースライン時にアテローム動脈硬化性心血管疾患を有していなかった。　主な結果は以下のとおり。・10年間の追跡で合計5万2,471件のCVDイベントが記録された。・一般集団と比較して、2型糖尿病群の10年CVDリスクは男女ともにすべての年齢層で高かった。・40～49歳ではイベントリスク差が最も大きかった（2型糖尿病群6.1％ vs.一般集団3.3％、リスク差：2.8％、部分分布ハザード比：1.91、95％信頼区間：1.76～2.07）。・一般集団の男性の10年CVDリスクが5％となったのは55歳であったのに対し、2型糖尿病群の男性では12年早い43歳であった。・女性では、一般集団は61歳で5％に達したのに対し、2型糖尿病群では10年早い51歳であった。　これらの結果より、研究グループは「われわれのデータは、新たに2型糖尿病と診断された患者はすべてCVDリスクが高いと考えるべきであることを示している。CVDリスクを低減させるために予防的介入を強化することを考慮すべきである」とまとめた。

　基礎インスリン療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者において、インスリン グラルギンへの追加治療として週1回のチルゼパチドは、食前追加インスリンと比べてHbA1c値の低下および体重減をもたらし、低血糖症の発現もより少なかったことが、米国・Velocity Clinical ResearchのJulio Rosenstock氏らによる第IIIb相国際多施設共同非盲検無作為化試験「SURPASS-6試験」で示された。チルゼパチドは、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドおよびグルカゴン様ペプチド-1（GIP/GLP-1）受容体作動薬であり、2型糖尿病の治療に用いられているが、これまで上記患者の追加インスリン療法として食前追加のインスリンと比較した有効性と安全性については明らかにされていなかった。JAMA誌オンライン版2023年10月3日号掲載の報告。52週時のHbA1c値のベースラインからの変化量を評価　SURPASS-6試験では、インスリン グラルギンへの追加インスリン療法として、チルゼパチドvs.インスリン リスプロの有効性と安全性を評価した。15ヵ国（アルゼンチン、ベルギー、ブラジル、チェコ共和国、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、イタリア、メキシコ、ルーマニア、ロシア、スロバキア、スペイン、トルコ、米国）の135施設で、2020年10月19日～2022年11月1日に基礎インスリン治療を受ける2型糖尿病患者1,428例を登録して行われた。　研究グループは被験者を、1対1対1対3の割合で次の4群に無作為化した。（1）週1回チルゼパチド5mgを皮下注射（243例）、（2）同10mgを皮下注射（238例）、（3）同15mgを皮下注射（236例）、（4）1日3回食前にインスリン リスプロを皮下注射（708例）。　主要アウトカムは、52週時点のHbA1c値のベースラインからの変化量でみた、インスリン グラルギンに加えたチルゼパチド（統合コホート）の同インスリン リスプロに対する非劣性（非劣性マージン0.3％）であった。重要な副次エンドポイントとして、体重の変化量、HbA1c値7.0％未満達成患者の割合を評価した。HbA1c値の変化量、チルゼパチド－2.1％、インスリン リスプロ群－1.1％　無作為化された1,428例（女性824例［57.7％］、平均年齢58.8歳［SD 9.7］、平均HbA1c値8.8％［SD 1.0％］）のうち、1,304例（91.3％）が試験を完了した。　52週時点で、チルゼパチド（統合コホート）群vs.インスリン リスプロ群のHbA1c値のベースラインからの推定平均変化量は、－2.1％ vs.－1.1％であり、HbA1c値は6.7％ vs.7.7％となった（推定治療差：－0.98％［95％信頼区間[CI]：－1.17～－0.79］、p＜0.001）。結果は非劣性基準を満たすもので、統計学的優越性も示された。　体重のベースラインからの推定平均変化量は、チルゼパチド群－9.0kg、インスリン リスプロ群3.2kgであった（推定治療差：－12.2kg［95％CI：－13.4～－10.9］）。　HbA1c値7.0％未満達成患者の割合は、チルゼパチド群68％（483/716例）、インスリン リスプロ群36％（256/708例）であった（オッズ比[OR]：4.2［95％CI：3.2～5.5］）。　チルゼパチド群で最もよくみられた有害事象は、軽症～中等症の消化器症状（悪心：14～26％、下痢：11～15％、嘔吐：5～13％）であり、低血糖症（血糖値＜54mg/dLまたは重症低血糖症）の発現頻度は、チルゼパチド群0.4件/患者年、インスリン リスプロ群4.4件/患者年であった。

前々回の本連載で取り上げた鎮咳薬・去痰薬の不足について、厚生労働省が対策に乗り出したことで、メディア各社も盛んに報じている。それに伴い私のところにもメディア各社、さらには友人・知人からまでこの問題について問い合わせが増えている。しかし、中には疲れるような質問も。そこで今回は彼らからの問い合わせに対する私の回答を公開する。「本当にこんなこと言っているの？」という部分もあるかもしれないが、多少の文言の違いはあってもほぼ同様のことを言っている。調剤薬局では、咳止め薬や去痰薬など、とくにかぜ薬が不足していると伝えられています。「患者が増えているから」以外に不足する要因はあるものでしょうか？まず大前提として、現在、これまで咳止め薬や去痰薬を製造していた製薬企業の一部で、こうした薬の供給が停止しています。原因は供給を停止した複数の製薬企業の工場で製造不正が発覚し、その改善対策に追われているからです。にもかかわらず、現在はこうした薬が必要になる患者が増えています。主な原因はインフルエンザの季節外れの流行が続いていたからです。一方でコロナ禍の影響もあると思われます。新型コロナの登場以降、皆さんは風邪のような症状があったら、「まさかコロナ？ いやインフルエンザ？ それともただの風邪？」と不安になりませんか？ その結果、近くの医療機関に行ったりしてませんか？ この結果、今まで以上に風邪様症状の患者さんの受診が増えています。そして、コロナ、インフル、風邪のいずれかだとしても「今の症状を治す薬が欲しい」と思ったり、医師に言ったりしますよね？ もちろん医療機関の医師も患者の症状を少しでも良くしたいと思い、咳止め薬や去痰薬を処方します。その結果、元々足りない薬の需要がさらに増加するという悪循環に入ってしまいました。現在不足している薬、今後不足しそうな薬のなかで、欠品や出荷調整による患者への影響が最も深刻な薬は何でしょうか？どれが最も深刻かは一言では言えません。ですが、皆さんが抗生物質と呼ぶ抗菌薬や高血圧症、コレステロールが高くなる脂質異常症、糖尿病など比較的ありふれた病気の治療薬の一部も現在供給停止となっています。今後はどのような薬の供給が深刻になるかは、とても予想ができません。これを予想するのは星占い以上にあてになりません。とくにジェネリック医薬品（GE）で数千品目もの供給不安定が起き、それが長期化していると聞きます。なぜでしょうか？現在、日本は世界でほぼ最速と言えるほど少子高齢化が進行しています。高齢になれば必然的に身体機能が衰え、公的な医療や介護が必要になります。その結果、社会保障費が増大し、国の財政を圧迫しつつあります。国はその解決策として、新薬の特許失効後に登場する同一成分で安価なGEの使用促進策を次々と打ち出しました。その結果、現在ではGEのある医薬品成分では、流通量の8割がGEに置き換わりました。しかし、このGEを製造する複数の企業で、2020年末以降、相次いで製造にかかわる不正が発覚しました。これらの企業では業務停止などの行政処分を受けた会社も複数存在します。行政処分を受けた会社は現在改善に向けてさまざまな取り組みを行っています。概してこうした取り組み改善があっても、工場が正常化するには2～3年はかかります。そのため供給不安が続いています。一部の工場が停止しているならば、ほかのGE企業などで増産に取り組めば解決するのではないですか？まず新薬を中心とする製薬企業が抱えている品目は、多くとも数十品目です。ただし、工場では1つの製造ラインで特定の1品目を年中製造していることがほとんどです。これに対し、GE企業は1社で数百品目、日本トップクラスのGE企業は800～900品目を全国にある5～6ヵ所の工場で製造しています。結局、GE企業では1つの製造ラインで何十品目も製造しています。あるGE企業の工場では1つの製造ラインを1週間に6回も切り替えて異なる薬を製造しています。この6回の切り替えで、製造する薬が季節によって異なることもあります。ざっくりした表現をすると、GE企業の製造体制はもともとが自転車操業のようなもので、余力が少ないのです。しかも、直近で行政処分などを受けていないGE企業の工場は、少ない余力分もフル稼働させている状態です。この状況で増産しろと言うのは、過重業務で平均睡眠時間3時間の人にさらに睡眠時間を削って働けというようなものです。現代ではこれを「パワハラ」と言います。GE企業が工場を新設し、製造ラインも1ライン1品目にすることは無理ですか？理論的には可能かもしれませんが、現実には不可能です。まず、日本のGE企業はトップクラスですら、毎年の純利益は100億円超です。ところが最新鋭の工場建設には200～300億円はかかります。そうそう簡単に工場建設はできません。しかも、工場建設はそれだけで数年、完成後フル稼働に至るまでには最大5年はかかると言われています。また、800～900品目をすべて1ライン1品目で製造するのはナンセンスです。GE企業各社がその体制にするならば、日本の国土の何％かがGE企業の工場で占められることにもなりかねません。その結果、最悪は地価高騰など国民生活に悪影響が及ぶかもしれません。薬局間、あるいは医薬品卸の間で、“薬の争奪戦”が起きているとの噂を聞きましたこのような状況になってから製薬企業から卸企業、卸企業から薬局・医療機関の各取引では、過去数ヵ月の取引実績に応じて納入量が決まるようになっています。また、製薬企業はすべての医薬品卸と取引しているわけではなく、慣行的に取引卸を絞り込んでいます。このため卸同士ではあまり激しい争奪戦はないと見て良いでしょう。一方、医薬品卸から購入する薬局同士では、それなりに争奪戦があると言えます。ただ、それは一般で考えるような血で血を争うようなものではありません。今お話ししたように、納入量は直近の取引実績が基準になるからです。このため過去約3年の薬不足を経験した薬局側では、医薬品卸に薬を発注する際にいつもよりやや早めに、やや多めの量を発注しがちになっています。そしてこの医薬品卸と薬局との取引では、大手薬局チェーンのほうが中小薬局よりも有利です。皆さんも、もしモノを売っている立場ならば毎回大量に買ってくれるお客さんを優遇しますよね？ これと当たり前の原理が働いています。ただし、大手薬局チェーンでは薬があふれかえり、中小薬局では棚が空っぽというイメージを抱くなら、それは違います。現在は全国的に不足している状況です。製薬企業、医薬品卸の現場の方々が、今、最も苦労していることとは何でしょうか？四方八方から「何とかしてくれ」と言われることです。GE企業の人については、前述したとおりで工場のフル稼働が続いています。ある種大変なのは医薬品卸の皆さんです。彼らは自分の会社で薬を製造しているわけではないので、「ない袖は振れぬ」です。ある日の業務が、医療機関や薬局に発注を受けた薬を納入できないことを伝える「未納案内書」のFAX送信だけで終わったということもあるようです。医薬品卸の若い社員の中には、この状況に疲れて退職する人も増えていると聞きます。薬局のほうがより大変とも耳にしますその通りです。たぶんこの問題の初期から最前線に立たされ、患者や医療機関から「何とかしてほしい」と言われ続けてきたのが薬局の薬剤師です。この問題が始まった当初は医師や患者も“なぜいつもの薬がないのか”が理解できず、薬局の薬剤師が説明しても「？」という感じの反応をされたという愚痴をたくさん聞かされました。昨今はこの咳止め薬や去痰薬の問題が報じられているので、理解は進んでいるようです。しかし、それでもまだこの問題に対する温度差はあるようです。たとえば、ある薬剤師は医師から来た処方箋に記載されたある薬の在庫がないため、電話をして同じ効き目の別の薬に代えてもらったそうなのですが、その翌日から1ヵ月もの間、同じ医師から6回もこの薬が記載された処方箋が発行され、その度に電話をしなければならなかったそうです。また、別の薬剤師も同様に処方箋に記載された薬の在庫がないため、処方元の医師に変更をお願いしたところ、「そんなことこっちには関係ない！」と怒鳴られ、電話を切られたそうです。今冬のインフル流行期、薬不足の問題は好転しているでしょうか？より深刻化しているでしょうか？不足する薬が安定的に供給されるようになるのはいつ頃でしょうか？まず、1番目の質問に回答すると、「わかりませんが、より深刻化している可能性は大いにあります」。2番目の質問には「わかりません」としかお答えのしようがありません。これ以外で何かポジティブな回答を明言する人がいたら、ぜひそのご尊顔を拝したいものです。今現在の咳止め薬や去痰薬不足に対して一般人ができる防御策はありますか？何よりも皆さんがなるべく病気にならないよう体調管理に努め、インフルエンザや新型コロナのワクチンはできるだけ接種しておくことが望ましいです。とくに風邪様症状の場合は今まで以上に受診すべきか否かを真剣に考えるべきです。私の周囲の医師は、より具体的に「20～30代で基礎疾患もない人は風邪様症状でも受診は控え、自宅で静養することが望ましいでしょう。そのためには、自宅に新型コロナの抗原検査キットと解熱薬を予め購入して備蓄しておくこと」と言っています。ちなみに新型コロナの抗原検査キットは、感染直後では本当は感染していても陰性となることがしばしばあります。最低でも3回分用意して、3日連続で検査しましょう。ちなみに私事で言うと5日分を常に備蓄し、出張時も持ち歩いています。この結果が陽性・陰性のいずれでも1週間程度、外出は控えてください。この間は友達とお茶をしに行く、飲み会に行くなどもってのほかです。もちろん基礎疾患がある人や高齢者、自宅で静養して4日ほど経過しても症状が改善しない人は受診をお勧めします。ただ、その場合は発熱患者などを診察してくれるかどうか、行こうとしている医療機関に事前に電話で確認しましょう。「確かに自分は若いし、基礎疾患もないけど、咳止め薬や去痰薬は病院でもらうほうが安いし」という人。そう言うあなたは今の薬不足の原因を作っている1人です。このような感じだが、皆さんならどうお答えしますか？

　1型糖尿病の妊婦において、ハイブリッドクローズドループ（HCL）療法は標準インスリン療法と比較し妊娠中の血糖コントロールを有意に改善することが示された。英国・Norfolk and Norwich University Hospitals NHS Foundation TrustのTara T. M. Lee氏らが、同国9施設で実施した無作為化非盲検比較試験「Automated insulin Delivery Amongst Pregnant women with Type 1 diabetes trial：AiDAPT試験」の結果を報告した。HCL療法は、非妊娠成人および小児において血糖コントロールを改善することが報告されているが、妊娠中の1型糖尿病の管理における有効性は明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2023年10月5日号掲載の報告。1型糖尿病妊婦124例を、妊娠16週までに無作為化　研究グループは、1型糖尿病の罹病期間が12ヵ月以上の18～45歳の妊婦で、妊娠初期の糖化ヘモグロビン（HbA1c）値が6.5％以上の妊婦を、妊娠16週までにHCL群または標準インスリン療法（1日複数回の注射またはインスリンポンプによる強化インスリン療法）群に無作為に割り付け、両群とも持続血糖モニタリング（CGM）を行い追跡評価した。　主要アウトカムは、妊娠16週から出産までのCGMによる妊娠期特有目標血糖値範囲（63～140mg/dL）内の時間の割合とし、ITTの原則に従って解析した。　重要な副次アウトカムは、高血糖状態（血糖値＞140mg/dL）の時間の割合、夜間における目標血糖値範囲内の時間、HbA1c値および安全性であった。　2019年9月～2022年5月の期間に、334例がスクリーニングされ、このうち124例が無作為化された（HCL群61例、標準療法群63例）。平均（±SD）年齢は31.1±5.3歳で、ベースライン時の平均HbA1c値は7.7±1.2％であった。目標血糖値範囲内の時間の割合は68％ vs.56％で、HCL療法群が有意に高率　主要アウトカムである目標血糖値範囲内の時間の平均割合は、HCL群68.2±10.5％、標準インスリン療法55.6±12.5％、平均補正後群間差は10.5％（95％信頼区間[CI]：7.0～14.0、p＜0.001）であった。　副次アウトカムの結果は主要アウトカムの結果と一致しており、HCL群が標準療法群より高血糖状態の時間の割合が少なく（群間差：－10.2％、95％CI：－13.8～－6.6）、夜間における目標範囲内の時間の割合が多く（12.3％、8.3～16.2）、HbA1c値が低かった（－0.31％、－0.50～－0.12）。　重度低血糖症イベントはHCL群で6件（被験者4例）、標準療法群で5件（5例）に、糖尿病性ケトアシドーシスは各群1例に認められた。HCL群におけるデバイス関連有害事象の発現頻度は24.3件/100人年で、HCLの使用に関連した事象が7件、CGMに関連した事象が7件であった。

　認知症発症を予測するリスクスコアが英国で新たに開発され、既存のリスクスコアより高い予測能を有することが確認された。英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）のMelis Anaturk氏らの研究によるもので、詳細は「BMJ Mental Health」に8月21日掲載された。　認知症患者数が世界的に増加し、その対策が各国の公衆衛生上の喫緊の課題となっている。認知症発症リスクを予測し予防介入を強化することが、疾病負担の抑制につながると考えられることから、種々のリスクスコアが開発されてきている。ただし、いずれも予測能の限界が存在する。これを背景としてAnaturk氏らは、英国の大規模ヘルスケア情報データベース「UKバイオバンク」のデータを用いて新たなリスクスコアを開発し、その予測能を検証した。　UKバイオバンクのデータの8割に当たる17万6,611件をリスクスコア開発用、残り2割に当たる4万4,151件を検証用に用いた。また、英国におけるUKバイオバンクとは別の大規模コホートである「Whitehall II」のデータ2,934件を用いた外部検証も行った。　UKバイオバンクにデータが収載されていて、かつプライマリケアで簡便に評価可能な28項目の認知症発症に関わる因子を抽出した上で、LASSO回帰モデルなどの統計学的手法により構築されたリスクスコアを「UKBDRS（U.K. Biobank Dementia Risk Score）」と命名。UKBDRSで評価する項目は、年齢、性別、家族歴（親の認知症）、教育歴、タウンゼント剥奪指数、糖尿病、脳卒中、うつ病、高血圧、高コレステロール血症、独居であり、遺伝子検査が可能な場合はこれにApoE4を加えた「UKBDRS-APOE」でリスクを評価する。　ROC解析で検討したUKBDRSの認知症発症予測能〔ROC曲線下面積（AUC）〕は、UKバイオバンク開発コホートで0.79（95％信頼区間0.78～0.79）、同検証コホートで0.80（同0.78～0.82）、Whitehall IIでは0.77（0.72～0.81）だった。UKBDRS-APOEでは同順に、0.81（0.81～0.81）、0.83（0.81～0.84）、0.80（0.75～0.85）だった。　これらの値は、現在臨床で使われている3種類のリスクスコアより優れていた。例えば、CAIDE（Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia）はUKバイオバンク検証コホートでのAUCが0.60（0.58～0.63）、Whitehall IIでは0.69（0.64～0.74）であり、DRS（Dementia Risk Score）は同順に0.77（0.76～0.79）、0.74（0.69～0.78）、ANU-ADRI（Australian National University Alzheimer’s Disease Risk Index）は0.57（0.54～0.59）、0.52（0.45～0.58）だった。　論文共著者の1人である英オックスフォード大学のRaihaan Patel氏は、「異なる2種類の集団で高い予測能が確認されたことから、われわれはUKBDRSの精度に関して自信を深めているが、英国内のより多様な人々での精度検証も必要とされる」と述べている。

　妊娠糖尿病に対する早期のメトホルミン投与は、プラセボ投与との比較において、インスリン投与開始または32/38週時空腹時血糖値5.1mmol/L以上の複合アウトカム発生について、優位性を示さなかった。アイルランド・ゴールウェイ大学のFidelma Dunne氏らが、プラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果を報告した。ただし、副次アウトカムのデータ（母親のインスリン開始までの時間、自己報告の毛細血管血糖コントロール、妊娠中の体重増加の3点）は、大規模試験でさらなるメトホルミンの研究を支持するものであったという。妊娠糖尿病は、妊娠期に多い合併症の1つだが、至適な治療は明らかになっていない。JAMA誌オンライン版2023年10月3日号掲載の報告。妊娠28週までの妊娠糖尿病の妊婦を対象に試験　研究グループは、アイルランドの2ヵ所の医療機関で試験を行った。2017年6月～2022年9月に、世界保健機関（WHO）基準2013で妊娠糖尿病の診断を受けた妊娠28週以前の被験者510人（妊娠535件）を登録し、産後12週間まで追跡した。　被験者は2群に割り付けられ、通常ケアに加え、一方にはメトホルミン（最大用量2,500mg）を、もう一方にはプラセボを投与した。　主要アウトカムは、出産前のインスリン投与開始もしくは妊娠32週または38週時の空腹時血糖値が5.1mmol/L以上だった。メトホルミン群の新生児は小さい傾向　被験者510人（平均年齢34.3歳）における妊娠535件を無作為化した。　主要複合アウトカムの発生率は、メトホルミン群が56.8％（妊娠150件）、プラセボ群が63.7％（妊娠167件）だった（群間差：－6.9％、95％信頼区間[CI]：－15.1～1.4、相対リスク：0.89、95％CI：0.78～1.02、p＝0.13）。　事前に規定した母親に関する6つの副次アウトカムのうち、メトホルミン群で優位だったのは、インスリン開始までの時間、自己報告の毛細血管血糖コントロール、妊娠中の体重増加の3つだった。　新生児に関する副次アウトカムは、メトホルミン群で新生児が小さい傾向（平均出生体重が低い、出生体重4kg以上の割合が低い、在胎週数による大きさ分布で90パーセンタイル超の割合が低い、頂踵長が小さい）がみられた。一方で、新生児集中治療を要する割合、呼吸補助を要する呼吸困難、光線療法を要する黄疸、重大な先天奇形、新生児低血糖、5分間Apgarスコア7未満の割合については、両群で有意差はなかった。

　JAMA誌において、2,750万人余りを対象としたメタ解析の結果、CKDの悪影響は従来報告されている全死因死亡、心血管死、腎代替療法を要する腎不全、脳卒中、心筋梗塞、心不全、急性腎障害にとどまらず、あらゆる入院、心房細動、末梢動脈疾患にまで及ぶことが報告された。結果の詳細はジャーナル四天王のニュース記事をご覧いただきたいが、本研究はそれ以外にもいくつかの重要な成績が示されている。　尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）とeGFRをクレアチニンのみで評価したものと、クレアチニンとシスタチンCで評価したものの各々の有害事象のリスクを対比すると、全体の傾向はヒートマップ上では同様であるが、クレアチニンのみで評価したeGFRでの結果は少し感度が悪い印象を受ける。eGFR各階層での有害事象のハザード比を表した図3においても、確かにクレアチニンのみで評価したeGFRでのハザード比の変化の傾きは緩徐であり、各有害事象に対する感度が対比上は低いと考えられる。かつ、各有害事象のハザード比は、クレアチニンでのeGFRは90～105を底値としてU字型を描いている。シスタチンCを加えたものではこのような結果を示していない。これはおそらく高齢者主体のサルコペニア・フレイル症例のリスク上昇を表すものと考えられる。したがって、症例によってはシスタチンCによるeGFRの評価を加えることが必須である。　UACRは30未満が正常範囲であるが、10未満の正常と10～29の正常高値で比較すると、正常高値ですでにリスクが高くなっている。すなわち、正常と考えられる範囲でもすでに有害事象に対する認識を持つ必要があるのかもしれない。わが国では保険診療上、尿アルブミンの評価は糖尿病症例に限られ、それ以外は尿蛋白で評価しなければならない。尿蛋白は尿細管由来のものも含むので同様の評価が可能かは不明であるが、注目すべき結果と考える。

意外と知らない薬物動態（1）Cockcroft-Gault式Question腎機能簡易計算式Cockcroft-Gault式、女性はなぜ×0.85？

　日本人高齢者を対象とする研究から、タンパク質の摂取量が多いほど全死亡（あらゆる原因による死亡）のリスクが低いという関連が示された。この関連は、筋肉量や血清アルブミンなどの影響を統計学的に調整してもなお有意であり、独立したものだという。東京都済生会中央病院糖尿病・内分泌内科の倉田英明氏（研究時点の所属は慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）らの研究によるもので、詳細は「BMC geriatrics」に8月9日掲載された。　タンパク質摂取量と健康リスクとの関連については、動脈硬化や腎機能、またはサルコペニア（筋肉量・筋力の低下）、フレイル（要介護予備群）などの観点から研究されてきている。しかし、食文化の違いによるタンパク源の相違などの影響のため、それらの研究結果は一貫性が見られない。また、国内発の知見はいまだ少なく、かつサルコペニアやフレイルリスクを有する高齢者の筋肉量とタンパク質摂取量との関連を検討した研究が主体であって、地域在住一般高齢者の死亡リスクとの関連は明らかになっていない。　以上を背景として倉田氏らは、慶應義塾大学と川崎市が共同で行っている「川崎元気高齢者研究（Kawasaki Aging and Wellbeing Project；KAWP）」のデータを用いて、この関連を縦断的に解析した。KAWPは、日常生活動作（ADL）が自立した身体障害のない85～89歳の地域住民対象前向きコホート研究として2017年にスタート。今回の研究ではKAWP参加者のうち、簡易型自記式食事歴質問票（BDHQ）を正しく回答でき、認知機能の低下（MMSE24点未満）がなく、解析に必要なデータに欠落のない833人を対象とした。主な特徴は、平均年齢86.5±1.36歳、女性50.6％、BMI23.1±3.16で、骨格筋量指数（SMI）は7.33kg/m2、血清アルブミンは4.16±0.28mg/dL。BDHQにより把握された摂取エネルギー量は2,038±606kcal/日であり、その17.0±3.18％をタンパク質から摂取していた。　摂取エネルギー量に占めるタンパク質の割合の四分位で全体を4群に分類して比較すると、その割合が高い群ほど高齢（傾向性P＝0.042）で女性が多い（同0.002）という有意な関連が認められた。一方、BMI、腎機能（eGFR）やそのマーカー（BUN、尿アルブミン）、心血管疾患（CVD）既往者の割合には有意差がなかった。血清アルブミンは傾向性P値が0.056と非有意ながら、タンパク質エネルギー比が高い群で高値となる傾向にあった。SMIについては全体解析では、タンパク質エネルギー比が高い群ほどSMIが低いという負の有意な関連があったが（傾向性P＝0.018）、性別に解析すると、男性、女性ともに非有意となった。　タンパク質の摂取源に着目すると、タンパク質エネルギー比が最も低い（平均13.1％）第1四分位群は、魚の摂取量が20.3g/1,000kcalであるのに対して第4四分位群（同21.2％）は68.6g/1,000kcalと、約3.5倍であった。タンパク質以外の主要栄養素については、タンパク質エネルギー比が高い群ほど炭水化物摂取量が少なく、脂質の摂取量が多かった（いずれも傾向性P＜0.001）。　平均1,218日（約3.5年）の観察で、89人の死亡が記録されていた。タンパク質エネルギー比の第1四分位群を基準として、共変量（年齢、性別、SMI、血清アルブミン、教育歴、がん・CVDの既往）を調整したCox回帰モデルにより、タンパク質摂取量が多いほど全死亡リスクが低いという有意な関連が明らかになった。具体的には第4四分位群ではハザード比（HR）0.44（95％信頼区間0.22～0.90）と56％低リスクであり、全体の傾向性P値が0.010だった。共変量のSMIをBMIに置き換えた場合も結果は同様だった。　魚の摂取量の多寡の影響に着目して、その四分位数で4群に群分けして検討すると、第4四分位群で有意なリスク低下が認められたが〔HR0.48（95％信頼区間0.23～0.97）〕、全体の傾向性は非有意だった（傾向性P＝0.13）。その他、肉類、卵、乳製品に分けて行った解析からは、全死亡リスクとの有意な関連は示されなかった。　著者らは、本研究が観察研究であるために解釈に限界があるとした上で、「ADLが自立している85歳以上の高齢者では、タンパク質摂取量が多いことが全死亡リスクの低下と関連しており、この関連は筋肉量にかかわらず認められた」と結論付けている。また、タンパク質エネルギー比が高い群ほど魚の摂取量が多かったことから、「魚には抗炎症作用や発がん抑制作用が報告されているn-3系多価不飽和脂肪酸が豊富に含まれており、健康に対して多面的なプラス効果を期待できる。高齢アジア人の健康アウトカム改善には、魚を中心とするタンパク質の摂取量を増やすことも重要なポイントではないか」と述べている。

　一般歯科医院で歯科衛生士による口腔メンテナンスを受けている人を20年以上追跡した研究から、決められたスケジュール通りに受診している人ほど歯を失いにくいという有意な関連のあることが明らかになった。東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科口腔疾患予防学分野の安達奈穂子氏らの研究によるもので、詳細は「International Journal of Dental Hygiene」に8月27日掲載された。　口腔メンテナンス受診率が高いほど歯の喪失が少ないことを示唆する研究結果は、既に複数報告されている。ただし、それらの研究は主として大学病院や歯周病専門歯科という限られた環境で行われた研究の結果であり、大半の地域住民が受診する一般歯科における長期的な歯科受療行動と、歯の喪失との関連については知見が少ない。これを背景として安達氏らは、一般歯科医院の患者データを用いて、以下の遡及的な解析を行った。　この研究の対象は、山形県酒田市にある歯科医院に20年以上継続して受診しており、初診時に16～64歳だった395人（男性29.9％）。より高度な治療が必要とされ専門施設へ紹介された患者や、う蝕（むし歯）が進行しやすいエナメル質形成不全の患者は除外されている。　解析対象全員に対して、むし歯や歯周病などに対する初期治療が行われ、一定の基準（歯肉出血の箇所が10％未満、深さ4mm以上の歯周ポケットが10％未満、プラークスコアが15％未満など）に到達した以降は、歯科衛生士による定期的なメンテナンスが行われた。メンテナンスの頻度は、深さ4mm以上の歯周ポケットがある場合は3カ月ごと、それ以外は半年ごとに行われた。メンテナンスの内容は、口腔衛生指導、歯石除去、歯面清掃、フッ化物歯面塗布などの一般的なものだった。　ベースライン時点の主な特徴は、平均年齢41.4±11.2歳、残存歯数25.4±3.7本、むし歯の経験歯数〔未処置のむし歯、詰め物などの処置済み歯、喪失歯の合計本数（DMFT）〕16.4±6.4本、深さ4mm以上の歯周ポケットを有する割合8.2±12.4％、歯肉出血の割合13.4±13.1％で、喫煙者が11.1％、糖尿病患者が3.0％含まれていた。前記のメンテナンススケジュールに対して通院遵守率が75％以上の患者を「高遵守」、75％未満を「低遵守」として二分すると、前者が36.2％、後者が63.8％を占めた。両群のベースラインデータを比較すると、喫煙者率が高遵守群で有意に低いことを除いて（7.0対13.5％、P＝0.048）、上記の全ての指標および歯槽骨吸収率に、群間の有意差は認められなかった。なお、各群の通院遵守率の平均は、高遵守群が85.8±7.0％、低遵守群は54.9±13.5％だった。　平均23.2±2.1年の観察期間中に、高遵守群の37.8％、低遵守群の72.2％が歯を1本以上失っていた。また、DMFTの増加は同順に17.5％、39.7％だった。1年当たりの変化で比較すると、歯の喪失は0.05、0.11本/年、DMFTの増加は0.02、0.05本/年であり、いずれも低遵守群の方が有意に多かった（ともにP＜0.001）。　次に、多重ロジスティック回帰分析にて、歯の喪失に独立して関連のある因子を検討。その結果、ベースライン時点での喫煙〔オッズ比（OR）2.67（95％信頼区間1.01～7.05）〕、DMFT〔1本多いごとにOR1.09（同1.04～1.14）〕、歯槽骨吸収率〔軽微を基準として中等度以上でOR4.11（2.09～8.09）〕とともに、通院遵守率〔高遵守群を基準として低遵守群はOR6.50（3.73～11.32）〕が抽出された。年齢や性別、糖尿病、観察期間、ベースライン時の4mm以上の歯周ポケットの割合および歯肉出血の割合は、有意な関連がなかった。　続いて、通院遵守率を75％以上、50～75％未満、50％未満の3群に分けて、多重ロジスティック回帰分析を施行すると、歯の喪失リスクは、遵守率75％以上の群（患者割合は36.2％）を基準として、50～75％未満の群（同43.0％）はOR5.43（3.02～9.74）、50％未満の群（20.8％）はOR10.55（4.87～22.85）となり、通院遵守率が下がるにつれて歯の喪失リスクが上昇することが確認された。　著者らは本研究の限界点として、20年以上の観察が不可能だった患者の転帰が評価されていないこと、観察期間中に他院で治療を受けていた場合の影響が考慮されていないことなどを挙げた上で、「地域の一般歯科医院での長期にわたるメンテナンススケジュールが遵守された場合、歯の喪失リスクが抑制される可能性が示された」と結論付けている。　なお、過去の同様の研究の中には、通院遵守率が高いほど歯を失う確率が高いという、本研究とは反対のデータがあるが、調整因子にベースライン時のDMFTが含まれていない、観察期間が本研究より短いなどの差異があり、それらが結果の違いとなって現れた可能性があるとの考察が述べられている。

第101回　英語で「任せます」は？《例文1》Please leave it to me.（私に任せてください）《例文2》I’ll leave it to you whether you start the medication today or not.（この薬を今日から飲み始めるかどうかは、あなたにお任せします）《解説》“leave”には「離れる」や「置いておく」といった意味がありますが、これに関連して「任せる」という意味もあります。同じく“leave”の動詞を使って「仕事を託す」といったイメージで、”I'll leave it to you.” または“I’ll leave it in your hands.”（あなたにお任せします）といったように使います。また、何か仕事を進めてもらうような状況では、“Please go ahead.”（どうぞ進めてください）という表現もよく使われます。また、「仕事を引き継いでもらう」といった状況では、“Over to you.”（よろしく）という表現もよく使われますが、目上の人にはやや失礼に当たるので注意しましょう。「任せる」という意味の表現には、“It’s up to you”というものもあります。これは「あなた次第です」と訳されることが多いですが、言い方によっては突き放した表現にも聞こえてしまうため、使う際には注意が必要です。上の表現にも出てきた“hand”を使って「仕事を託す」というイメージで、“It’s in your hands now.”（今からお任せします）という言い方も可能です。講師紹介

　糖尿病と新規診断された患者では、喫煙や身体活動量の少なさに加えて、高齢、男性、離婚などが下肢切断（lower-limb amputation；LLA）の潜在的リスク因子である可能性が明らかになった。オレブロ大学（スウェーデン）のStefan Jansson氏らが行った研究の結果であり、詳細は欧州糖尿病学会年次総会（EASD2023、10月2～6日、ドイツ・ハンブルク）で発表される予定。　糖尿病患者はLLAリスクが高いことが知られているが、そのリスク因子は十分に明らかになっているとは言えない。これには、LLAが糖尿病の主徴である高血糖だけでなく、合併症である血管障害、神経障害、易感染や、年齢、罹病期間、喫煙習慣、居住環境（同居者の有無）、医療環境など、さまざまな因子が関与して発症・進行することが一因として挙げられる。これを背景としてJansson氏らは、検討対象を糖尿病と新たに診断された集団に絞り込み、人口統計学的因子、社会経済的因子、生活習慣関連因子、および医療介入時の臨床評価指標を考慮して、LLAリスクを検討した。　研究には、スウェーデン全体の医療情報が登録されている国家レジストリが利用された。2007～2016年に同国内で新たに糖尿病と診断され、LLA既往のない18歳以上の患者を、LLA施行、移住、死亡、または2017年の最終追跡日のいずれかの最も早い日まで観察を継続。欠損データが40％を超える症例を除外し、6万6,569人を解析対象とした。　中央値4年の追跡で133人にLLAが施行されていた。全ての交絡因子を調整後、高齢〔ハザード比（HR）1.08（95％信頼区間1.05～1.10）〕、男性〔HR1.57（同1.06～2.34）〕、離婚〔HR1.67（1.07～2.60）〕は、LLA施行と有意な正の関連が認められた。ベースライン時のLLAリスクに関与する病態の存在も、有意な正の関連が確認された。例えば、神経障害または血管障害がある場合はHR4.12（2.84～5.98）、創傷の既往はHR8.26（3.29～20.74）、進行性の重篤な下肢疾患はHR11.24（4.82～26.23）だった。また、食事療法のみで血糖管理されている群を基準として、インスリン治療が行われていた群はHR2.03（1.10～3.74）だった。　生活習慣関連因子の中では、喫煙〔HR1.99（1.28～3.09）〕や身体活動の頻度が週1回未満〔毎日の群を基準としてHR2.05（1.30～3.23）〕が、LLA施行と有意な正の関連のある因子だった。その一方で、肥満は負の関連因子だった〔普通体重を基準としてHR0.46（0.29～0.75）〕。HbA1cや高血圧は、LLA施行と有意な関連がなかった。　以上を基に著者らは、「生活習慣関連因子はLLA施行と強い関連があり、身体活動量の増加や低体重を回避すること、および禁煙などが、LLAリスク軽減のための効果的な介入となる可能性がある」と述べている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　GLP-1受容体作動薬は糖尿病治療薬として用いられるが、体重減少の目的にも用いられている。糖尿病患者において消化器有害事象のリスクが増加していることが報告されており、2023年9月22日に米国食品医薬品局（FDA）よりセマグルチド（商品名：オゼンピック）について、腸閉塞の注意喚起が追加された1）。しかし、GLP-1受容体作動薬の体重減少効果を検討した臨床試験はサンプル数が少なく、追跡期間が短いため、これらの有害事象を収集する試験デザインにはなっていない。そこで、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のMohit Sodhi氏らの研究グループは、米国の大規模保険請求データベースを用いて、実臨床における体重減少目的でのGLP-1受容体作動薬の使用と消化器有害事象の関連を検討した。その結果、体重減少目的でのGLP-1受容体作動薬の使用は、bupropion・naltrexone配合剤と比較して、膵炎、腸閉塞、胃不全麻痺のリスクを増加させた。本研究結果は、JAMA誌オンライン版2023年10月5日号にResearch Letterとして掲載された。GLP-1作動薬群は膵炎、腸閉塞、胃不全麻痺のリスクが有意に増加　本研究では、米国のPharMetrics Plusデータベースを使用して、GLP-1受容体作動薬（セマグルチド、リラグルチド）使用者（GLP-1群）、bupropion・naltrexone配合剤使用者（対照群）を抽出し、消化器有害事象（胆道系疾患、膵炎、腸閉塞、胃不全麻痺）の発現を検討した。なお、コホートへの登録前90日間または登録後30日間に肥満を有していた患者を対象とし、糖尿病の診断または糖尿病治療薬の使用があった患者を除外した。　体重減少目的でのGLP-1受容体作動薬の使用と膵炎など消化器有害事象の関連を検討した主な結果は以下のとおり。・本研究のコホートにおいて、リラグルチド使用患者は4,144例、セマグルチド使用患者は613例、bupropion・naltrexone配合剤使用患者は654例であった。・GLP-1群は対照群と比較して、胆道系疾患の有意なリスク増加は認められなかったが、膵炎、腸閉塞、胃不全麻痺のリスクが有意に増加した。GLP-1群の対照群に対する調整ハザード比（aHR）、95％信頼区間（CI）は以下のとおり。　-胆道系疾患：1.50、0.89～2.53　-膵炎：9.09、1.25～66.00　-腸閉塞：4.22、1.02～17.40　-胃不全麻痺：3.67、1.15～11.90・感度分析において、解析に非肥満患者のGLP-1受容体作動薬使用例を含めても、結果は同様であった。aHR、95％CIは以下のとおり。　-胆道系疾患：1.20、0.85～1.69　-膵炎：5.94、1.90～18.60　-腸閉塞：2.44、1.00～5.95　-胃不全麻痺：2.35、1.20～4.58・感度分析において、BMIは上記の結果に影響を及ぼさないことが示唆された。　　本研究結果について、著者らは「膵炎、腸閉塞、胃不全麻痺はまれな有害事象ではあるが、GLP-1受容体作動薬が広く用いられていることを考えると、体重減少を目的としてGLP-1受容体作動薬を使用する患者は、注意深く観察する必要がある」と考察した。

　CureApp HT高血圧治療補助アプリ（以下、治療アプリ）が保険収載、処方が開始してから1年が経過した。現在までの治療効果について、株式会社CureAppが「スマート降圧療法RWD発表記者会見」において、全国の医療機関で処方された治療アプリに入力された血圧データの解析結果を説明した。　本データ解析によると、全体集団における12週後の収縮期血圧の変化は起床時では8.8mmHg、就寝前では8.5mmHgの低下がみられた。これについて同社取締役の谷川 朋幸氏は「治験で検証されていなかった65歳以上の患者を含む、幅広い患者集団において薬事承認・保険適用を受けた治療アプリによるスマート降圧療法の効果が示された」とコメント。薬事承認・保険適用を受けた治療アプリによる実臨床での降圧データの公開は世界初である。　本試験の概要ならびに結果は以下のとおり。＜試験概要＞　高血圧症向け治療アプリへの入力データを用いた後ろ向き研究で、以下の条件で実施された。対象者：2022年9月～2023年4月にアプリを処方された患者家庭血圧を少なくとも1回入力した患者情報の研究利用を拒否する旨の意思表示を行っていない患者主要評価項目：高血圧症向け治療アプリ使用開始（ベースライン）後12週間での降圧量（ベースラインの週およびアプリ使用開始12週後の週においてそれぞれ5日以上血圧を入力した患者が対象）解析方法：年齢、アプリ使用開始時点での服薬の有無、塩分チェックシートスコア、BMIでの層別解析結果：・解析対象者は554例で女性は263例（55.1％）だった。・アプリ使用者の平均年齢は55.1歳（範囲：22～87歳）で、そのうち65歳以上は115例（21%）だった。・薬物治療を行っていたのは248例（45％）であったが、その薬剤の種類や用量は不明であった。・アプリ使用開始後12週間での全体集団における収縮期血圧の降圧変化は、起床時は－8.8mmHg、就寝前は－8.5mmHgだった。・65歳以上での12週後の収縮期血圧変化は、起床時で－11.8mmHg、就寝前で－10.1mmHgだった。・ベースラインでの平均収縮期血圧は起床時が133.6mmHg、就寝前が129.7mmHgで、治験1）時（起床時：149.3mmHg、就寝前：143.3mmHg）より低い傾向にあった。・2023年8月時点で報告対象となる健康被害はみられなかった。―――医師に向き合ってもらえている、この感覚が患者のやる気に　実際に本治療アプリによるスマート降圧療法を行っている野村 和至氏（野村医院）は処方が推奨される患者の特徴や処方経験からみえたことについて語った。同氏は患者13例に処方を行い11例がプログラムを終了（1例中断、1例は導入後一度も使用せず）、そのうち8例が改善を示した。この患者変化について、「医師は患者の入力データをネット接続したPCで確認するわけだが、患者の生活習慣の問題点、配慮すべき心理面などを把握することができる。本治療アプリを通して患者の全体像がみえてくるため、患者の良い所をみつけて褒めることもできた。過去に薬物療法を自己中断していた方でも行動変容に合わせた声かけにより継続することができ、スマート降圧療法で血圧も改善した」と述べ、別の症例では「毎年冬に血圧上昇がみられ降圧薬を増量する患者に対しスマート降圧療法を勧めた結果、2剤服用していた降圧薬のうちCa拮抗薬を中止するに至った。また、それに伴いHbA1cなどの数値にも改善がみられた」といった、驚くべき改善が得られたことを報告した。　一方、治療アプリを処方する際に困った点として、予想以上に血圧低下するケース、スマート降圧療法を求め別の施設から同氏の元へ来院するケースがあったそうで、前者については、「血圧低下時の対処方法を決めておく必要がある」と説明。後者については、かかりつけの医療機関で治療ができないか相談してもらい、難しいようであれば半年間だけスマート降圧療法留学をお願いする」などの工夫を紹介した。　なお、同氏が考える“スマート降圧療法が推奨される”患者像は以下のとおり。　■推奨される患者像　健康志向の強い人、高血圧症の早期、内服薬に抵抗のある人　■推奨される併存疾患　メタボリックシンドローム、心不全、腎疾患（運動のみ注意）　このほか、減塩、減量、運動が推奨される疾患を有するなど成功モデル・離脱モデルのデータ蓄積に期待　さらに、プログラム終了間近の患者が “終わってしまうのが寂しい”“まだ続けていたい”という感想を漏らしたことに同氏は驚いたそうで、「プログラム上で自身の話を受け止め、病気についてアドバイスしてくれる点が行動変容に効果があるのではないか」と見解を示した。　最後に同氏は、スマート降圧療法は治療効果や治療中断の防止もさることながら、「“やったらできる！”という自己効力感の向上に重要」と強調し、「行動変容モデルを意識した適切なアプローチ、マンネリ化の防止のために、データ蓄積と本治療アプリのアップデートに期待したい」と締めくくった。

　減量を試みる人の腸内細菌叢への影響を、カロリー制限と断続的断食とで比較した研究結果が報告された。3カ月の介入では、どちらも同程度に、腸内細菌叢の多様性を高めたという。米コロラド大学のMaggie Stanislawski氏らの研究によるもので、詳細は「Nutrients」に8月16日掲載された。　肥満は腸内細菌叢の組成と関連のあることが知られているが、肥満に対する治療介入によって腸内細菌叢がどのように変化するのかや、介入方法が異なると腸内細菌叢の変化のパターンも異なるのかといった点は明らかになっていない。Stanislawski氏らはこれらの点を検討するため、過体重または肥満の成人47人を対象とする介入試験を行った。　研究参加者は年齢が40.9±9.7歳、女性が77％で、BMIは33.5±4.5だった。介入に用いたのは、カロリー制限（daily caloric restriction；DCR）または断続的断食（intermittent fasting；IMF）の2種類で、無作為にいずれかを割り当てた。DCR群では1週間の総摂取エネルギー量を最大34％減らすように指示。一方、IMF群では、1週間のうち非連続の3日は摂取エネルギー量を25％として、他の4日は自由に摂取して良いこととした。計算上は、IMF群も1週間の摂取エネルギー量がほぼ－34％となると予測された。　この研究の介入期間は1年間で、現在も進行中。今回の報告は、介入3カ月時点の変化をまとめたもので、十分なデータのそろっている40人を解析対象とした。　介入により、摂取エネルギー量は1,764±338kcal/日から1,284±380kcal/日に減少し、摂取エネルギー量に占める脂質の割合は39±7％から35±5％に低下、タンパク質は17±3％から21±4％に増加し、いずれも有意に変化していた（全てP＜0.001）。また、食事の質を表すスコア（healthy eating index；HEI）は、57±12から62±12に有意に改善していた（P＝0.022）。なお、食物繊維摂取量は介入前が16±5g/日、3カ月後には14±6g/日であり、有意に減少していた。炭水化物エネルギー比は同順に42±8％、42±7％であり有意な変化がなかった。　腸内細菌叢の多様性は、3カ月の介入で両群ともに有意に改善していた。Stanislawski氏は、「どちらか一方の群の多様性が、別の一群に比べてより大きく改善したということではなく、評価した全ての指標が同等に変化していた」と述べている。　同氏は腸内細菌叢について、「われわれが口にする物は、腸内細菌叢の助けがなければ十分に消化することができない。また腸内細菌叢は、食品に含まれている成分を重要な物質に変化させたり、炎症の抑制や亢進、満腹感の誘発など、体のさまざまな生体プロセスに関与している」と解説。その上で今回の研究結果を基に、「腸内細菌叢への影響という点では、検討した2種類の減量方法に違いはなく、その方法が自分に適していると感じる人にとってはどちらも良い選択肢となり得る」とまとめている。　この報告に対して米国の栄養と食事のアカデミーの元会長であるConnie Diekman氏は、介入期間が短期間に限られていること、かつ因果関係は不明であるという解釈上の留意点を指摘した上で、「両群が腸内細菌叢に与えた影響の多くは、脂質の摂取量が減ったことによるものではないか」との考え方を述べている。また、「腸内細菌叢に関してはいまだ不明点が多く残されており、当面は米連邦政府による『米国人のための食事ガイドライン』を遵守することが優先され、それが腸の健康のメリットにもつながるだろう」と話している。

特徴・新規に出現したウイルスと自己抗体の関連を示した・追跡期間が長く、感染と自己抗体の発現の前後関係を区分できている・SARS-CoV-2抗体以外に、その他の呼吸器感染代表としてインフルエンザ抗体も調査・インフルエンザは著減しており、SARS-CoV-2の影響がメインと考えられる限界・対象は遺伝的ハイリスク群。かなり特殊で結果が一般化しづらい・日本国内での発症率は調査地域である欧州よりも格段に低い・因果関係が逆である可能性：自己抗体が発現する子供がコロナに感染しやすい？　本研究で対象となっている小児1型糖尿病は、発症率に人種差があり白人に非常に多い。欧州全般に発症者は多く、とくに多い北欧諸国、カナダ、イタリアのサルディニアでは年間約30/10万人と日本（1.4～2.2/10万人）に比して10倍以上の違いがある。1歳ごろに膵島細胞への自己抗体が発生するピークがあり、10年以内に臨床的な糖尿病を発症する。自己抗体の発生原因は不明ながら、呼吸器系ウイルス感染が関与している可能性があるとされている。　本研究はPrimary Oral Insulin Trial（POINT）のデータが使用されている。2018年2月～2021年3月のCOVID-19拡大前からパンデミック期にかけて、欧州5ヵ国の複数施設で、遺伝的に1型糖尿病リスクが高い乳児（4～7ヵ月）1,050人を対象として、SARS-CoV-2感染と膵島自己抗体の発現の時間的関係を明らかにするために実施されたコホート研究である。このうち、実際に対象となったのは885人である。　本研究は、SARS-CoV-2という新規に出現した疾患と自己抗体の出現との関連を自己抗体発現の可能性が高い乳児を対象として調査した点が特徴である。性別、年齢、国に調整後のSARS-CoV-2抗体陽性例における膵島自己抗体陽性のハザード比は3.5（95％信頼区間[CI]：1.6～7.7、P＝0.002）となっており、遺伝子的ハイリスク群ではSARS-CoV-2感染はリスク因子であることが示されたことは意義が大きいと思われる。　SARS-CoV-2抗体出現後に自己抗体が発現する割合が有意に高いことが示された。一方、他のウイルス感染評価目的に実施されたインフルエンザA（H1N1）抗体では自己抗体発現はなかった。少なくともこの対象群においては、呼吸器系ウイルス全般で自己抗体が出現するわけではないことが示唆された。　自己抗体の出現がすぐさま臨床的1型糖尿病発症を意味するわけではない点には留意が必要である。SARS-CoV-2感染と膵島自己抗体出現には関連があるが、感染後の短期間での急激な糖尿病発症率の増加には影響しない可能性が高い。将来的な1型糖尿病発症率については当該地域でフォローが必要である。　前述のとおり、小児1型糖尿病は遺伝子的な問題で人種差が大きい。本研究はその中でもさらに遺伝子的なハイリスク群を対象としており、その結果は広く一般化できるものではない。日本国内では比較的まれな疾患であり、SARS-CoV-2感染の影響は非常に小さいと推測されるが、否定しうるものでもない。今後の本邦での小児1型糖尿病の発症率の推移をみていく必要がある。

　週1回、2.4mgのセマグルチド皮下注射（GLP-1受容体作動薬）は、長期体重管理薬として承認されており、過体重または肥満の患者において大幅な体重減少をもたらし、心代謝リスク因子に良好な影響を及ぼすことがこれまでに示されている（Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989-1002., Kosiborod MN, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25:468-478.）。　今回、ESC2023で発表され、NEJM誌に掲載されたSTEP-HFpEF試験は、BMI≧30.0kg/m2で心不全症状（NYHA class II-IV）があり、かつ、左室駆出率（LVEF）≧45％で、糖尿病の既往がない患者を対象に、週1回のセマグルチド（2.4mg）またはプラセボを52週間投与した二重盲検無作為割り付け試験である。主要評価項目は、心不全患者のQOLを評価する指標であるカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）の点数のベースラインからの変化と体重のベースラインからの変化。副次評価項目に、複合心血管イベント、6分間歩行距離やCRPの変化が設定されていた。　結果は、セマグルチド投与群でKCCQの点数の改善を認め、体重はセマグルチド投与群 －13.3％、プラセボ群－2.6％と有意な低下、6分間歩行距離は21.5m改善と1.2m改善、CRPの低下も－43.5％と－7.3％であり、また、探索的に設定されたNT-proBNPも－20.9％と－5.3％（ぞれぞれ、セマグルチド投与群・プラセボ群）であった。以上の結果から、心不全のサロゲートマーカーの改善を伴って、体重減少・自覚症状の改善・6分間歩行距離の延長が得られており、CRPの減少など内臓脂肪の減少を示唆する機序も推測される結果であった。　多彩な表現型を持つHFpEFであるが、1つの表現型（肥満＋HFpEF）の患者群に有用性が示唆される結果である。今後の、アウトカム研究の結果が待たれるところである。本研究の平均BMIは37kg/m2であった。WHOの肥満の基準が組み入れ基準のBMI≧30.0kg/m2であるが、日本人の肥満の基準が25kg/m2であり、本試験を日本の臨床に当てはめた場合、どのくらいの肥満のHFpEF患者に有効な可能性があるかについても、研究が待たれるところである。

　集中治療室（ICU）に入室した早期静脈栄養を受けていない重症患者では、非制限的で寛容な血糖コントロールと比較して厳格な血糖コントロールは、ICUでの治療を要した期間や死亡率に影響を及ぼさないことが、ベルギー・ルーベン・カトリック大学病院のJan Gunst氏らが実施した「TGC-Fast試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2023年9月28日号に掲載された。ベルギーの医師主導型の無作為化対照比較試験　TGC-Fast試験は、ベルギーの2つの大学病院と1つの地区病院の11のICUで実施された医師主導型の無作為化対照比較試験であり、2018年9月～2022年8月に参加者のスクリーニングを行った（Research Foundation-Flandersなどの助成を受けた）。　早期静脈栄養を受けていないICU入室患者を、非制限的血糖コントロール群または厳格血糖コントロール群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。非制限的血糖コントロール群では、血糖値が215mg/dL（11.9mmol/L）を超えた場合にのみインスリンの投与を行い、厳格血糖コントロール群では、LOGICインスリンアルゴリズムを用い、目標血糖値を80～110mg/dL（4.4～6.1 mmol/L）に設定した。静脈栄養は両群とも、1週間実施しなかった。　主要アウトカムは、ICUでの治療を要した期間とし、ICUから生存退室するまでの期間に基づいて算出した。安全性アウトカムは90日死亡率であった。　9,230例を登録し、4,622例を非制限的血糖コントロール群（年齢中央値67歳［四分位範囲[IQR]：56～75］、男性62.8％）、4,608例を厳格血糖コントロール群（67歳［57～75］、63.6％）に割り付けた。ベースラインの血糖値中央値は、非制限的血糖コントロール群が143 mg/dL（IQR：120～170）、厳格血糖コントロール群は142mg/dL（121～168）であった。朝の血糖値が低く、1日インスリン用量が多い　非制限的血糖コントロール群に比べ厳格血糖コントロール群は、ICU入室中の朝の血糖値中央値が低く（140mg/dL［IQR：122～161］vs.107mg/dL［98～117］、群間差：－32mg/dL［95％信頼区間[CI]：－33～－32］）、インスリンの用量中央値が高かった（0.0単位/日［IQR：0.0～5.6］vs.24.8単位/日［14.8～39.9］、群間差：21.0単位/日［95％CI：20.5～21.5］）。　重症低血糖（＜40mg/dL［＜2.2mmol/L］）の発生は、非制限的コントロール群のほうが少なかった（31例［0.7％］vs.47例［1.0％］、相対リスク：1.52［95％CI：0.97～2.39］）。　ICUでの治療を要した期間（主要アウトカム）は、両群間に差を認めなかった（厳格血糖コントロールで生存退室が早くなるハザード比[HR]：1.00、95％CI：0.96～1.04、p＝0.94）。また、90日死亡率にも差はなかった（非制限的血糖コントロール群468例［10.1％］vs.厳格血糖コントロール群486例［10.5％］、HR：1.04、95％CI：0.92～1.17、p＝0.51）。　事前に規定された8項目の副次アウトカムの解析では、新規感染症の発生率、呼吸補助の時間、血行動態補助の時間、生存退院までの期間、ICU内死亡、院内死亡は、いずれも両群間に差はなかったのに対し、重症急性腎障害および胆汁うっ滞性肝機能障害は、厳格血糖コントロール群で少ないことが示唆された。　著者は、「本研究でICUに入室した早期静脈栄養を受けていない重症患者では、先行研究で静脈栄養を受けた重症患者に比べ、低血糖の重症度が軽度であった。また、コンピュータアルゴリズムによって空腹時血糖値を正常範囲に低下させることで、ICUでの治療を要した期間や死亡率に影響を及ぼさずに、医原性低血糖を回避できた」としている。