糖尿病患者が大腸がんを発症した場合、糖尿病のない人に比べて予後が良くない傾向があり、糖尿病の合併症が起きている場合はその傾向がより強いことを示唆するデータが報告された。国立台湾大学のKuo-Liong Chien氏らの研究によるもので、詳細は「Cancer」に10月23日掲載された。　糖尿病は大腸がん予後不良因子の一つだが、糖尿病の合併症の有無で予後への影響が異なるか否かは明らかになっていない。Chien氏らはこの点について、台湾のがん登録データベースを用いた後方視的コホート研究により検討。2007～2015年にデータ登録されていた症例のうち、ステージ（TNM分類）1～3で根治的切除術を受けた患者5万9,202人を、糖尿病の有無、糖尿病の合併症の有無で分類し、Cox回帰分析にて、全生存期間（OS）、無病生存期間（DFS）、がん特異的生存率（CSS）、再発リスクなどを比較した。なお、全死亡（あらゆる原因による死亡）は2万1,031人、治療後の再発は9,448人だった。　交絡因子（年齢、性別、TNM分類、組織学的悪性度、化学放射線療法の施行、高血圧・脂質異常症の併存など）の影響を調整後、糖尿病で合併症のない群（15.0％）は、OS〔ハザード比（HR）1.05（95％信頼区間1.01～1.09）〕やDFS〔HR1.08（同1.04～1.12）〕が、わずかに非糖尿病群（75.9％）に及ばないことが確認された。CSS〔HR0.98（0.93～1.03）〕は非糖尿病群と有意差がなかった。　一方、糖尿病で合併症のある群（9.1％）では、OS〔HR1.85（1.78～1.92）〕やDFS〔HR1.75（1.69～1.82）〕への影響がより大きく、かつCSS〔HR1.41（1.33～1.49）〕にも有意な影響が認められた。再発リスクに関しては、糖尿病で合併症のない群がHR1.11（1.05～1.17）、糖尿病で合併症のある群はHR1.10（1.02～1.19）であり、いずれも同程度のリスク上昇が観察された。　OSに関連する因子のサブグループ解析の結果、男性では糖尿病で合併症のある群でのみハザード比の有意な上昇が認められたのに対して、女性では合併症のない群でもハザード比が有意に高いという違いが認められた（交互作用P＜0.0001）。また、TNM分類で層別化すると、より早期のステージの場合に、合併症の有無によるOSへの影響に大きな差が生じていることが示された（交互作用P＜0.0001）。年齢（50歳未満/以上）やがんの部位（結腸/直腸）、組織学的悪性度の層別解析からは、有意な交互作用は示されなかった。　Chien氏はジャーナル発のリリースの中で、糖尿病が大腸がんの予後を悪化させる理由について、「高インスリン血症や高血糖によって引き起こされるさまざまなメカニズムが関与している可能性があり、その中には2型糖尿病の特徴の一つである炎症状態の亢進も含まれるのではないか」との考察を述べている。また、「糖尿病合併症の予防には、多職種の専門家が関与した連携に基づく医療が重要であり、われわれの研究結果は特に女性や早期がん患者において、そのような介入が長期的な腫瘍学的転帰を改善する可能性のあることを示唆している」と付け加えている。

患者さんの自己流スクワットにメス1）宇佐見啓治. 血糖値がみるみる下がる! 7秒スクワット.文響社;2020.

　リポ蛋白（a）値の上昇は、主要有害心血管イベントや石灰化大動脈弁狭窄症の発症と関連する。循環血中のリポ蛋白（a）濃度は、ほとんどが遺伝的に決定され、生活習慣の改善やスタチン投与など従来の心血管リスク軽減のアプローチの影響を受けない。米国・Cleveland Clinic Center for Clinical ResearchのSteven E. Nissen氏らは、肝臓でのアポリポ蛋白（a）の合成を抑制することでリポ蛋白（a）の血中濃度を減少させるRNA干渉治療薬lepodisiran（N-アセチルガラクトサミン結合型短鎖干渉RNA）の安全性と有効性について検討を行った。その結果、本薬は忍容性が高く、用量依存性に長期間にわたり血清リポ蛋白（a）濃度を大幅に低下させることが示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年11月12日号に掲載された。米国とシンガポールの無作為化用量増量第I相試験　本研究は、lepodisiran単回投与の安全性と忍容性、薬物動態、および血中リポ蛋白（a）濃度に及ぼす効果の評価を目的とする無作為化用量増量第I相試験であり、2020年11月～2021年12月に米国とシンガポールの5施設で実施された（Eli Lilly and Companyの助成を受けた）。　年齢18（シンガポールは21）～65歳、心血管疾患がなく（脂質異常症とコントロール良好な高血圧は可）、BMI値18.5～40で、血清リポ蛋白（a）濃度が高い（≧75nmol/Lまたは≧30mg/dL）患者を、プラセボまたは6つの用量（4、12、32、96、304、608mg）のlepodisiranを皮下投与する群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、lepodisiran単回投与の用量増量の安全性（試験期間中の有害事象、重篤な有害事象）および忍容性とした。副次アウトカムは、投与後168日のlepodisiranの血漿中濃度および最長336日（48週）の追跡期間における空腹時血清リポ蛋白（a）濃度の変化量などであった。　48例（平均年齢46.8［SD 11.6］歳、女性35％、アジア人48％）を登録し、プラセボ群に12例、lepodisiranの各用量群に6例ずつを割り付けた。ベースラインの全体のリポ蛋白（a）濃度中央値は113nmol/L（四分位範囲[IQR]：82～151）、平均BMI値は28.0（SD 5.6）であった。608mg群で、337日目に94％の低下　重篤な有害事象として、4mg群の1例で投与後141日目に自転車からの転倒による顔面損傷が発生したが、薬剤関連の重篤な有害事象は認められなかった。有害事象はまれで、プラセボ群とlepodisiranの各用量群で全般に同程度の頻度であった。全身性の過敏反応やサイトカイン放出症候群のエピソードは発現しなかった。また、lepodisiranの血漿中濃度は10.5時間以内にピーク値に達し、48時間までには検出不能となった。　ベースラインの各群のリポ蛋白（a）濃度中央値は、次のとおりであった。プラセボ群111nmol/L（IQR：78～134）、lepodisiran 4mg群78nmol/L（50～152）、同12mg群97nmol/L（86～107）、同32mg群120nmol/L（110～188）、同96mg群167nmol/L（124～189）、同304mg群96nmol/L（72～132）、同608mg群130nmol/L（87～151）。　ベースラインから337日目までのリポ蛋白（a）濃度の最大の変化量の割合中央値は、次のとおりであり、lepodisiran群では用量依存性に低下した。プラセボ群－5％（IQR：－16～11）、lepodisiran 4mg群－41％（－47～－20）、同12mg群－59％（－66～－53）、同32mg群－76％（－76～－75）、同96mg群－90％（－94～－85）、同304mg群－96％（－98～－95）、同608mg群－97％（－98～－96）。　リポ蛋白（a）値の変化量の割合が大きい状態は、lepodisiranの高用量群でより長期に持続した。304mg群では、29～225日目までリポ蛋白（a）値が90％以上低下した状態が持続し、608mg群では、29～281日目まで定量化の下限値を下回り、22～337日目まで90％以上低下した状態が持続した。337日目の時点でのlepodisiran 608mg群におけるリポ蛋白（a）濃度の変化量中央値は－94％（－94～－85）だった。　著者は、「これらの知見は、lepodisiranの研究の継続を支持するものである」とし、「本試験では、最大の用量でも48時間後にはlepodisiranが血漿中に存在しなくなったが、リポ蛋白（a）濃度に対する効果ははるかに長く持続しており、年に1～2回の投与で高度なリポ蛋白（a）低下効果を達成する可能性がある」と指摘している。

　医師が患者に減量を勧める場合、楽観的な言葉や明るい調子で減量が肯定的な機会であることを伝えると、患者は減量に成功しやすいことが、新たな研究で明らかになった。英オックスフォード大学Nuffield Department of Primary Care Health SciencesのCharlotte Albury氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に11月7日掲載された。　国際的なガイドラインでは、プライマリケア医は患者の肥満度を確認し、過体重や肥満の患者には治療を提供すべきことを推奨している。患者は、医師の使う言葉や口調を重視しているものの、医師が患者の体重についてどのように話し、どのように治療を提供すれば患者が受け入れやすく、効果も見込めるのかについてのエビデンスはほとんどない。　そこでAlbury氏らは、英国の38カ所のプライマリケア診療所において246人の患者と87人の医師との間で交わされた、無料で行われる12週間の行動的体重管理プログラムに関する会話の録音データを分析した。このデータから、減量プログラムを患者に勧める医師の言葉遣いや口調に基づいて患者へのアプローチを3種類に分類し、各アプローチと患者の12カ月後の成果（減量の程度）や患者の取った行動（体重管理プログラムへの同意や参加など）との関連を検討した。　3種類のアプローチとは、1）減量のベネフィットと減量プログラムへの参加が患者にとっては好機であることを強調しながら、前向きかつ楽観的に患者とコミュニケーションを取る「グッドニュース」アプローチ、2）専門家の立場から肥満の問題点を強調し、減量という課題を残念がりながら悲観的に伝える「バッドニュース」アプローチ、3）減量について肯定的にも否定的にも伝えない「中立的」なアプローチである。「グッドニュース」アプローチでは、医師が肥満や体重、BMIを問題として取り上げることはほぼなく、減量プログラムに関する情報がスムーズかつ迅速に、興奮をもって伝えられた。　録音データを分析したところ、医師のアプローチとしては「中立的」が最も多く（102人）、「バッドニュース」（82人）と「グッドニュース」（62人）が後に続いた。「中立的」なアプローチと「グッドニュース」アプローチを比べると、後者では、プログラムへの患者の参加同意率は前者の1.25倍、参加率は1.45倍であり、体重は平均3.6kg以上多く減ったことが明らかになった。これに対して、「中立的」なアプローチと「バッドニュース」アプローチとの間で体重変化の平均値に有意な差は認められなかった。　研究グループは、「グッドニュース」アプローチを受けた患者で体重が大幅に減ったのは、減量プログラムへの参加率が高かったためだと説明している。実際、減量プログラムへの参加率は、「グッドニュース」アプローチを受けた患者で83％であったのに対し、それ以外のアプローチを受けた患者では50％に届かなかったという。　Albury氏は、「言葉が重要なことは言うまでもないが、この研究から、言葉は短期的にも長期的にも極めて重要なことが浮き彫りにされた。全体としては、本研究により、コミュニケーションの微妙な差が1年後の患者の転帰に大きな影響を与えることが示された。『グッドニュース』を構成するささやかな要素が、明確かつポジティブな影響をもたらしたと言える」と話している。

　本試験では基礎インスリンを投与しても、血糖コントロール目標が達成できない肥満2型糖尿病患者に対するチルゼパチド週1回投与と毎食前リスプロ投与による強化インスリン療法との有効性が比較された。結果は予想通り、HbA1c低下、体重減少、目標血糖値達成率、低血糖の回避のすべてでチルゼパチドが優れていた。　経口血糖降下薬のみでは血糖コントロール目標が達成できない場合の治療選択肢として、以前は基礎インスリンを併用するBOT basal-supported oral therapyが金科玉条であったが、現在では基礎インスリンを投与する前にGLP-1受容体作動薬（GIP/GLP-1受容体作動薬を含む）を追加投与することが推奨されている1）。しかし現在でもfirst injectionにGLP-1受容体作動薬ではなく基礎インスリンが選択されることが少なくない。その場合、まずは基礎インスリンを0.5U/kgまで増量する。それでも血糖コントロール目標が達成できない場合には、GLP-1受容体作動薬を併用しないのであれば、強化インスリン療法へ移行することになる。しかし肥満2型糖尿病患者における強化インスリン療法はもろ刃の剣であり、肥満の助長は避けては通れない。　本試験では、FBGはチルゼパチド群およびリスプロ群の両群で100－125mg/dLを目指してグラルギンを増量し、さらにリスプロ群では毎食前BG100-125mg/dLを目指してリスプロを増量するようにデザインされた。試験開始時のグラルギン投与量は両群で46U/日（0.5U/kg）であったが、チルゼパチド群ではグラルギン投与量は試験終了時52週後に13U/日（0.15U/kg）まで減少した。さらに15mg投与群では、19%の患者においてグラルギン投与が不要となった。一方、リスプロ群の52週でのグラルギン投与量は42U/日（0.45U/kg）、リスプロ投与量は62U/日（0.67U/kg）、1日総インスリン投与量は112U/日（1.2U/kg）となった。　筆者も強化インスリン療法で治療中の肥満2型糖尿病患者に、セマグルチドを併用することでインスリン投与から離脱した症例を経験したことがある。病態生理から考えても、高インスリン血症を伴っている可能性の高い肥満2型糖尿患者における強化インスリン療法には疑問がある。コストや有害事象などを考慮することが当然必要であるが、肥満2型糖尿病患者における強化インスリン療法は、基礎インスリンにGLP-1受容体作動薬を併用しても血糖コントロール目標が達成できない患者に対する最後の選択肢としての位置付けが適切だろう。

「インフルエンサー」というキーワードがこれほど頻出するとは思わなかった。11月25～26日に仙台市で開催された第44回日本肥満学会・第41回日本肥満症治療学会学術集会のあるシンポジウムでのことだ。このシンポジウムとは26日朝に両学会と日本糖尿病学会の合同で開催された「GLP-1アナログの適正使用を考える－不適切なGLP-1ダイエットがもたらす健康被害と社会的課題－」と題するもの。前回の本連載でも触れた、現在問題となっている自由診療でのGLP-1受容体作動薬の美容目的ダイエットでの濫用がテーマだった。今回はここでの各種の見解を五月雨式に紹介していきたい。ちなみにここで敢えて濫用と書いたのには理由がある。実はこの件について言えば、私は適応外使用と表現することに極めて違和感があるからだ。私自身、薬の適応外使用とは医学的に薬効が期待される、あるいは推認される可能性が高い場合、患者にリスク・ベネフィットを十分に説明した上でその同意を得て処方され、それに伴う有害事象に処方医が責任を持つ、と理解している。しかし、問題の自由診療でのGLP-1受容体作動薬の処方のどこにその正当性を見いだせるのか？ そもそも医学的な根拠に基づく治療ですらない。なので以後、この件については濫用という表現に徹したい。さて話をシンポジウムに戻すと、このシンポジウムではメディア、栄養学研究者、行政に加え、アカデミアからシンポジストを招いていたが、本当に決定打がないのだと改めて実感した。シンポジウムでインフルエンサーという言葉を最初に使ったのは、日本糖尿病学会理事長で国立国際医療研究センター糖尿病研究センター長の植木 浩二郎氏である。植木氏は自身の講演の中で次のように語った。「周知の方法としては、どなたかインフルエンサーがこんな薬を使って痩せるなんて『イケてない』みたいに言っていただくのが良いと思うのですが、なかなかそういう手段が取りにくい」ちなみに植木氏がこう話した時に背後に映し出されていたスライドは「日本糖尿病学会による取り組みの限界と問題点」と題するもので、そこには話に関連する記載として「リスク周知の媒体としては、SNS等が有効と考えられるが、それをだれが担うのかなどの問題が多い（原文ママ）」と記載されていた。行政の立場から登壇した厚生労働省医政局医事課の佐々木 康輔氏もシンポジウムのディスカッションでインフルエンサーの必要性について言及した一人だ。「医療側にはプロフェッショナル・オートノミー※を保ちながらどう規制していくかという大きな問題があり、一方で薬剤流通の観点からどう規制していくかという対応もあるかと思う。後者については医薬局が医薬品卸への働きかけで対応しようとしたものの、なかなか難しかったと聞いている。（中略）もう一方で受け手（GLP-1使用者）側にはなかなか情報を渡すことができていない。厚労省のサイトなどもそれほど閲覧されていないのが現実で、どちらかというとインフルエンサーの方々を通じ、この問題をどう周知すべきかについてもわれわれは考えなければならない」※プロフェッショナル（医師などの専門職）とオートノミー（自律）を組み合わせた用語で、専門職の集団が行政などの介入を待たずに自らを律し、維持発展させていくことを指す概念。この2人の発言を「困った時のインフルエンサー頼み」的に揶揄するつもりは毛頭ない。現行の法令で打つ手がない以上、あらゆる手段を取らねばならず、その中の一環と受け止めている。もっともこの“インフルエンサー”を誰にするのかが非常に大きな問題である。実はこのシンポジウムの前日と当日に、経済ニュースを中心とする有料ニュースサイト「NewsPicks」で、同サイトの記者と私が共同取材したこの問題に関する記事が掲載された。同サイトはこうした記事を、インフルエンサーを含む読者がピックアップして見解をコメントすることが特徴となっているが、あるインフルエンサーが「薬に頼るのが悪みたいなクソコメントもありますね」との見解を書き込んでいたのを目にしてため息が出てしまった。一方、栄養学研究の立場から、SNS依存度が高いほど不健康なボディイメージに傾きがちといった研究などを紹介した永井 成美氏（兵庫県立大学環境人間学部 教授）は、過度な痩身そのものに警告を発すべきとの見解をディスカッションで示した。「（自由診療でのGLP-1受容体作動薬の濫用のような）ビジネスとして成り立つのは非常に強く求める人がいるから。若い頃に短期的には痩せて綺麗になるかもしれないが、長期的スパンでは割に合わない。これが自分にとって損であるということが十分わかっていない。この点をしっかり啓発していく必要がある」この件については会場からの発言で「痩せに関しても、学会からきちんとエビデンスベースで、どこまでの痩せであれば何が起こり得るか、あるいはこういう痩せであれば比較的問題ないということを、限定されたエビデンスかもしれないが、学術的な発信をしていきたい」との発言があった。確かに息の長い話にはなるが、不確かなダイエット情報がインターネット上に氾濫する現状を考えれば、必要不可欠なことだろう。そのうえでもう1つ話題となったのが、「適応外使用は主に日本糖尿病学会の非学会員で行われ、学会の注意喚起が届かない。また届いても従わせる権限がないという問題がある。一方、適応外使用をされている人は、糖尿病ではない方がほとんどで、副作用リスクに関してわれわれが発する警告が届きにくい」（植田氏）という点だ。ちなみに植田氏は、日本糖尿病学会として製薬企業などからインターネット検索による情報提供を受け、こうした濫用をしている医師が学会員と判明した場合には、学会員や専門医の資格取り消しもあり得ると警告をしていることを明らかにした。シンポジウム後に植田氏にぶら下がり取材をして話を聞いたところ、そうした事例は「3件ほどあった」という。こうした学会員や専門医の取り消しは、同学会の定款に沿えば可能ということだった。短期的に見れば、声明文の発出よりはこうした“実力行使”は一定程度有効なようである。ただ、糖尿病学会はおろか美容外科系の学会、日本医師会のいずれにも属していない場合、極めてメッセージが届きにくいのは確かである。もっともこれについては「こうした団体に所属していたとしても確信犯的に濫用に手を貸している医師は端から聞く耳を持たないだろう」という指摘も説得力を有するだろうが、接触のチャネルすらないのでは取り付く島がないというもの。この点について、前述の佐々木氏が「どういう先生がこうした処方をしているのかは把握が難しい。おそらく、そうした医療提供者側にアンケートを送っても何も答えは返ってこないだろう。今後行える手段としては、受け手側に『どのような先生から処方を受けられましたか？』という匿名アンケートを行うなどして実態把握に努めるという手段は考えられる」と述べた。ディスカッション中、座長を務めた日本肥満学会理事長の横手 幸太郎氏（千葉大学大学院医学研究院内分泌代謝・血液・老年内科学 教授）が「何か一つの決定的な解決策があるものじゃないですよね」と呟いたが、まさにその通りで一筋縄ではいかない問題を改めて実感する。もっともこの件については、プロフェショナルフリーダムの権化とも言える日本医師会ですら、口を極めて批判している現実を考えれば、害の多い自由診療に関して、そろそろ法政令などで明示して規制するなど、もう一歩踏み込んだ対策を打つべき時期が来ているのではないだろうかとも思うのだが。こうしたことができれば、前述の糖尿病学会の警告よりはるかに効果的だろう。いずれにしても短期的対策と長期的対策をうまく組み合わせて、根気よくこれらを続けていかない限り、濫用に手を貸す医師の高笑いを抑止することは困難である。

　高血圧とがんリスクとの関連についての報告は一貫していない。今回、岡山大学の久松 隆史氏らが、日本人の前向きコホートNIPPON DATA80において、高血圧と胃がん、肺がん、大腸がん、肝がん、膵がんによる死亡リスクとの関連を調査したところ、30～49歳における高血圧は、後年における大腸がん死亡リスクと独立して関連していることがわかった。Hypertension Research誌オンライン版2023年11月22日号に掲載。高血圧は大腸がん死亡リスクと正の関連　研究グループは、NIPPON DATA80（厚生労働省の循環器疾患基礎調査）において、ベースライン時に心血管系疾患や降圧薬服用のなかった8,088人（平均年齢48.2歳、女性56.0％）を2009年まで追跡。喫煙、飲酒、肥満、糖尿病などの交絡因子で調整したFine-Gray競合リスク回帰を用いて、血圧が10mmHg上昇した場合のハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。逆の因果関係を考慮し、追跡開始後5年以内の死亡を除外して解析した。　高血圧と胃がん、肺がん、大腸がん、肝がん、膵がんによる死亡リスクとの関連を調査した主な結果は以下のとおり。・29年の追跡期間中に、胃がんで159人（2.0％）、肺がんで159人（2.0％）、大腸がんで89人（1.1％）、肝臓がんで86人（1.1％）、膵臓がんで68人（0.8％）が死亡した。・高血圧は大腸がん死亡リスクと正の関連を認めたが、他のがんによる死亡リスクとは関連を認めなかった。・収縮期および拡張期血圧と大腸がん死亡率の関連は30～49歳で明らかだった（収縮期血圧におけるHR：1.43、95％CI：1.22～1.67、拡張期血圧におけるHR：1.86、95％CI：1.32～2.62）が、50～59歳および60歳以上では認められなかった（収縮期および拡張期血圧における年齢交互作用のp＜0.01）。・これらの関連は、喫煙、飲酒、肥満、糖尿病の有無で層別化した解析でも同様にみられた。

　赤身肉の摂取量が多い人ほど糖尿病発症リスクが高いというデータが報告された。米ハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院のXiao Gu氏らの研究によるもので、詳細は「The American Journal of Clinical Nutrition」に10月19日掲載された。　この研究は、米国内の看護師を対象に実施されている「Nurses' Health Study（NHS）」、NHSより新しい世代の看護師を対象に実施されている「NHS II」、および、医療従事者対象の「Health Professionals Follow-up Study（HPFS）」の参加者21万6,695人（女性81％）を解析対象として実施された。赤身肉の摂取量は、参加登録時と2～4年ごとに、半定量的な食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて評価された。　548万3,981人年の追跡で、2万2,761件の2型糖尿病発症が確認された。交絡因子を調整後、赤身肉の総摂取量、および赤身の加工肉や未加工肉別の摂取量は、いずれも2型糖尿病発症リスクとほぼ直線的な正相関が見られた。例えば、赤身肉の総摂取量の最低五分位群（摂取量の少ない下位20％）を基準として、最高五分位群（摂取量の多い上位20％）の糖尿病発症リスクは約6割高かった〔ハザード比（HR）1.62（95％信頼区間1.53～1.71）〕。　この研究結果は、赤身肉を多く摂取することが2型糖尿病を引き起こすという因果関係の証明にはならない。しかし論文の筆頭著者であるGu氏は、「赤身肉は一般的に飽和脂肪酸が多く、多価不飽和脂肪酸が少ない。飽和脂肪酸はβ細胞（膵臓にあるインスリン分泌細胞）の機能、およびインスリン感受性を低下させて、2型糖尿病のリスクを高めると考えられている」と解説。また同氏によると、赤身肉にはヘム鉄が多く含まれており、ヘム鉄が酸化ストレスやインスリン抵抗性を高めるなど、複数の経路で2型糖尿病のリスクを押し上げる可能性があるという。　一方、1日に摂取する赤身肉のうち1サービングをナッツや豆類に置き換えると、2型糖尿病の発症リスクは約3割低下すると計算された〔HR0.70（0.66～0.74）〕。また、加工された赤身肉をナッツや豆類に置き換えた場合には約4割〔HR0.59（0.55～0.64）〕、未加工の赤身肉を置き換えた場合には約3割〔HR0.71（0.67～0.75）〕、それぞれリスクが低下すると計算された。この点についてGu氏は、「ナッツや豆類などの植物性タンパク質は、最も健康的なタンパク源の一つである」と解説している。　Gu氏はまた、「米国だけでなく世界中で糖尿病の罹患率が急速に上昇している。糖尿病は心血管疾患や腎臓疾患、がん、認知症の主要な危険因子であるため、その発症予防が重要だ」と述べ、さらに、「タンパク源を赤身肉から植物性食品に置き換えることは、温室効果ガスの排出と気候変動の抑制をはじめとする、地球環境上のメリットにもつながる」と付け加えている。

第54回：AHAでJ-PCI registry解析結果を発表、セマグルチドも話題に秋の学会シーズンということで、前回はTCT（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）についてでしたが、今回はフィラデルフィアで11月11～13日に開催されたAHA（American Heart Association）です。AHAは米国心臓病協会の学会で、ACC（American College of Cardiology）と2大循環器学会となります。TCTからわずか3週間後の開催です。カテーテル治療系の目玉となるトライアルは、多くがTCTで発表される傾向があります。一方、AHAはカテーテル治療も取り上げられるものの、どちらかというと予防医学などに重点を置いている傾向があります。今回のAHAでは、日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）の「J-PCI registry」というNational registryにおいて、透析患者に対する橈骨動脈アプローチに関して研究計画書を提出して採用されたことから、統計解析の結果をポスターセッションで発表しました1）。そしてほぼ同時に、European Heart Journal誌の姉妹誌であるEHJ Open誌に掲載されました2）。一般的にカテーテル治療は橈骨動脈から施行したほうが、大腿動脈より施行するよりリスクが低いとされます。しかし、シャントを有する透析患者は、出血リスクが高いにもかかわらず、橈骨動脈閉塞の危険性があることから、大腿動脈から施行することが通例です。それに関して、私が日本にいたときから、透析患者であっても橈骨からできないかというパイロット研究をしていました3）。症例は100人に満たない人数ですが、一般病院で倫理委員会を通し、腎臓内科の先生とも共同し、橈骨動脈が閉塞しているかどうかもきちんと調べて論文化したテーマです。これをNational registryを使って研究させていただいたのは貴重な経験でした。次のステップとして、米国のNational registryである「NCDR CathPCI registry」というデータベースが公募しているので、今回のEHJ Open誌のデータを示して挑戦したいと思います。ニューヨークからフィラデルフィアまでは近いこともあり、前もって購入すれば往復40ドルの電車賃だけで世界的な学会に参加できます。今回は週末のみの滞在で、日本人の方々とお話をしていたら学会が終わってしまったという印象です。ただその中でも、セマグルチドの肥満症に対する心血管イベント抑制効果を検討した「SELECT 試験」が最も話題になりました。日本でも11月22日に薬価収載され、はたして日本で適応となる人はどれくらいでしょうか。ここ肥満大国アメリカで本薬が適応となるのは人口の約5％に相当するとされ、製薬会社の争奪戦となっているようです。しかし、保険の縛りが強く、なかなか患者さんの手に入らないとも言われており、医療格差が広がる一方ではないかという危惧もあります。参考1）Kuno T, et al. Abstract 13387: Transradial Intervention in Dialysis Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Japanese Nationwide Registry Study. Circulation. 2023;148:A13387.2）Kuno T, et al. Transradial Intervention in Dialysis Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Japanese Nationwide Registry Study. Eur Heart J Open. 2023 Nov 14.3）Kuno T, et al. A Transradial Approach of Cardiac Catheterization for Patients on Dialysis. J Invasive Cardiol. 2018;30:212-217.Column私が指導している初期研修医、後期研修医相当（米国1年目）の先生方が、TCT やAHAで海外学会デビューされ、頼もしい限りです。私は学会発表が卒後6年目以降、海外学会は7年目以降、そして12年目にようやく渡米したこともあり、キャリアの早い段階で臨床留学を達成、またそれに挑戦している若手の刺激を受けて、まだまだ頑張らなければと思う日々です。【後輩の先生方の研究】Kiyohara Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2023;82:B135–B136.Kiyohara Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2023;82:B74.Watanabe A, et al. Circulation. 2023;148:A13383.Watanabe A, et al. J Med Virol. 2023;95:e28961.Shimoda T, et al. Circulation. 2023;148:A14832.

　肥満症治療薬セマグルチド（商品名：ウゴービ皮下注）が、2023年11月22日に薬価収載された。すでに発売されている同一成分の2型糖尿病治療薬（商品名：オゼンピック皮下注）は、自費診療などによる適応外の使用が行われ、さまざまな問題を引き起こしている。こうした事態に鑑み、日本肥満学会（理事長：横手 幸太郎氏［千葉大学大学院医学研究院内分泌代謝・血液・老年内科学教授］）は「肥満症治療薬の安全・適正使用に関するステートメント」を11月27日に同学会のホームページで公開した（策定は11月25日）。　ステートメントでは、「肥満と肥満症は異なる概念であり、肥満は疾患ではないため、この存在のみでは本剤の適応とはならない」と適応外での使用に対し注意を喚起しており、適応としての「肥満症」、使用時に確認すべき注意点について以下のように整理している。【適応症について】1）肥満症について　肥満とは脂肪組織に脂肪が過剰に蓄積した結果BMI25kg/m2以上を示す状態である。肥満と肥満症は異なる概念であり、肥満は疾患ではないため、この存在のみでは本剤の適応とはならない。　本剤の適応症である肥満症は「肥満に起因ないし関連する健康障害を合併するか、その合併が予測され、医学的に減量を必要とする疾患」と定義されている（肥満症診療ガイドライン2022）。具体的には、肥満（BMI25kg/m2以上）に加え、減量によりその予防や病態改善が期待できる「肥満症の診断基準に必須の11の健康障害＊（脂質異常症、高血圧など）」のいずれかを伴うものを肥満症と診断し、治療の対象とする。＊11の健康障害（1）耐糖能障害（2型糖尿病・耐糖能異常など）、（2）脂質異常症、（3）高血圧、（4）高尿酸血症・痛風、（5）冠動脈疾患、（6）脳梗塞・一過性脳虚血発作、（7）非アルコール性脂肪性肝疾患、（8）月経異常・女性不妊、（9）閉塞性睡眠時無呼吸症候群・肥満低換気症候群、（10）運動器疾患（変形性関節症：膝関節・股関節・手指関節、変形性脊椎症）、（11）肥満関連腎臓病2）本剤の適応となる肥満症について　本剤は肥満症と診断され、かつ、高血圧、脂質異常症または2型糖尿病のいずれかを有し、以下のいずれかに該当する場合に限り適応となる。　BMIが27kg/m2以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する場合か、BMIが35kg/m2以上の場合である。すなわち、肥満症の中でもBMIが35kg/m2以上である場合は高血圧、脂質異常症または2型糖尿病のいずれかを有する場合、27kg/m2以上35kg/m2未満である場合は、高血圧、脂質異常症または2型糖尿病のいずれかに加えて、耐糖能障害（2型糖尿病・耐糖能異常など）、脂質異常症、高血圧など11の健康障害のうちのいずれか1つを含め、計2つ以上の健康障害を有する場合、保険適用となる。3）使用時に確認すべき注意点（1）本剤の使用に際しては、患者が肥満症と診断され、かつ2）の適応基準を満たすことを確認した上で適応を考慮すること。（2）肥満症治療の基本である食事療法（肥満症治療食の強化を含む）、運動療法、行動療法をあらかじめ行っても、十分な効果が得られない場合で、薬物治療の対象として適切と判断された場合にのみ考慮すること。（3）内分泌性肥満、遺伝性肥満、視床下部性肥満、薬剤性肥満などの症候性（二次性）肥満の疑いがある患者においては、原因精査と原疾患の治療を優先させること。　このほか、糖尿病治療中の患者における使用の注意点や、メンタルヘルスの変化を含む注意を払うべき副作用などが記載されている。

　50～75歳の中高年において、低ナトリウム（Na）食（1日のNaが計約500mg）の1週間摂取は高Na食の1週間摂取と比較して血圧を有意に低下させ、その低下は高血圧症の有無や降圧薬の使用とは関係ないことが示された。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのDeepak K. Gupta氏らによる「CARDIA-SSBP試験」の結果で明らかになった。推奨Na摂取量については、食事によるNa摂取に対する血圧反応の個人差が一部で議論されている。また、降圧薬服用者における食事によるNa摂取の血圧への影響は、これまで十分に研究されていなかった。JAMA誌オンライン版2023年11月11日号掲載の報告。クロスオーバー法により高Na食と低Na食を1週間摂取　研究グループは2021年4月～2023年2月に、CARDIA研究の参加者に加え、2022年からはシカゴとバーミングハムの2都市においてCARDIA研究の参加者以外の地域住民を登録した。CARDIA研究は、心血管疾患の発症に影響を及ぼす若年成人期の因子の同定を目的とし、1985～86年にシカゴ、バーミングハム、ミネアポリス、オークランドで当時18～30歳の地域住民を登録した前向き観察コホート研究で、現在も追跡調査を継続している。　CARDIA-SSBP試験の主な適格基準は、50～75歳、登録時の収縮期血圧（SBP）90～160mmHgまたは拡張期血圧50～100mmHgであった。高Na食または低Na食が禁忌の場合は除外した。CARDIA-SSBP試験の対象者を高Na食→低Na食の順で摂取する群または低Na食→高Na食の順で摂取する群に割り付け、各食事を1週間ずつ摂取してもらった。高Na食は通常食に1日約2,200mgのNaを追加したもの、低Na食は1日のNaが計約500mgとした。　主要アウトカムは、24時間自由行動下血圧測定（ABPM）による各食事週間終了時のSBP/拡張期血圧平均値、平均動脈圧、および脈圧であった。第1週終了時のSBP平均値、低Na食摂取群で8mmHg有意に低下　228例が無作為に割り付けられ、このうち213例が高Na食および低Na食の摂取を完了した。213例の年齢中央値は61歳、65％が女性、64％が黒人であった。　通常食、高Na食、低Na食を摂取時のSBP血圧中央値はそれぞれ125mmHg、126mmHg、119mmHgであった。　高Na食摂取時と低Na食摂取時の平均動脈圧の個人内変化量は、中央値4mmHg（四分位範囲：0～8mmHg、p＜0.001）であり、サブグループ（ベースラインの血圧、降圧薬服用の有無など）で差はなかった。高Na食摂取中と比較し低Na食摂取中に平均動脈圧が低下した参加者は73.4％であった。　高Na食摂取時より低Na食摂取時に低下する平均動脈圧は5mmHg以上という一般的な閾値を用いた場合、参加者の46％が“食塩感受性あり”に分類された。　第1週終了時のSBP平均値は、高Na食摂取群に比べ低Na食摂取群で8mmHg（95％信頼区間[CI]：4～11mmHg、p＜0.001）有意に低く、年齢、性別、人種、高血圧の有無、ベースラインの血圧、糖尿病の有無、BMI値別のサブグループでもほぼ同様の結果であった。　有害事象はいずれも軽度で、高Na食摂取時および低Na食摂取時のそれぞれで21例（9.9％）および17例（8.0％）が報告された。　これらの結果を踏まえて著者は、「本試験では、低Na食の降圧効果は、よく使われる第1選択の降圧薬に匹敵するものだった」と述べている。

　2型糖尿病患者が、長期的な使用が前提とされている血糖降下薬のメトホルミンの服用を早期に中止すると、加齢に伴い、思考力や記憶力に問題の生じるリスクが高まる可能性のあることが、新たな研究で示唆された。論文の上席著者である、米ボストン大学の疫学者Sarah Ackley氏は、「メトホルミンの服用を続けることが、認知症発症の予防や遅延につながることが分かった。これは大きな励みとなる結果だ」と述べている。この研究の詳細は、「JAMA Network Open」に10月25日掲載された。　Ackley氏によると、メトホルミンには幅広い効能があるため、通常、糖尿病治療の第一選択肢とされており、特定の理由がない限り服用を継続することが推奨されている。メトホルミンの服用により腎障害などの副作用が生じた患者や、薬に頼らない血糖コントロールを希望する患者では、メトホルミンの服用が中止されることがある。　今回の研究では、米カイザーパーマネンテ北カリフォルニアのサービス利用者から抽出した2型糖尿病患者4万1,346人を対象に、腎障害を理由としないメトホルミンの服用中止と認知症の発症との関連が検討された。対象者はいずれも1955年以前の出生で、メトホルミンの服用開始時に腎臓病の診断歴はなかった。認知症発症については、電子健康記録が導入された1996年から2020年まで追跡された。対象者のうち、1万2,220人（メトホルミン服用開始時の平均年齢59.4歳、女性46.2％）はメトホルミンの服用を途中で中止し（服用中止群）、残りの2万9,126人（同61.1歳、46.6％）は服用を継続していた（服用継続群）。　解析の結果、服用中止群では服用継続群に比べて認知症の発症リスクが21％高いことが明らかになった（ハザード比1.21、95％信頼区間1.12〜1.30）。媒介分析で、この関連性にHbA1c値やインスリン使用の変化が及ぼす影響を検討したところ、有意な影響は確認されなかった。　メトホルミンの服用中止後の血糖値の上昇やインスリンの使用増加が認知症の発症に影響を及ぼさない可能性が示された点について、論文の筆頭著者である米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の疫学者Scott Zimmerman氏は、「メトホルミンの血糖降下作用以外の他の作用が、認知症の発症予防に関与している可能性が高い。この洞察は、今後の研究において、効果的な介入策や予防策を特定する際に役立つだろう」と述べている。　Zimmerman氏は、メトホルミンを服用中だがその中止を考えている人は、まずは主治医に相談するべきだと助言する。同氏は、「患者ごとに、認知症の発症リスクやメトホルミンの副作用の程度、患者の希望などの多くの要素を考慮してバランスを取る必要がある。糖尿病合併症の予防だけでなく、メトホルミンの利点も、検討材料の一つだ」と説明している。　米アルツハイマー病創薬財団の加齢・アルツハイマー病予防部長を務めているYuko Hara氏は、「この結果は、メトホルミンが認知症の発症リスクを低下させることを示唆する既存の研究報告と一致している」と話す。同氏は、「2型糖尿病とアルツハイマー病には、脳へのグルコース取り込み障害など共通の特徴がいくつかある。加えて、両疾患ともインスリン抵抗性と高レベルの酸化ストレスに関連している。したがって、2型糖尿病患者は、メトホルミンやその他の糖尿病治療薬で血糖値をコントロールし、生活習慣を是正することで、認知症の発症リスクを低減させられる可能性がある」と話している。　一方、米ノースカロライナ大学チャペルヒル校糖尿病ケアセンター所長のJohn Buse氏は、「メトホルミンの服用を中止することで認知症の発症リスクが高まると結論付けるには時期尚早だ」との見方を示す。同氏は、メトホルミンが、記憶力や思考力の低下をもたらすビタミンB12の濃度低下を招いている可能性など、今回の結果をもたらした要因が他にもある可能性を指摘。「この研究結果は、掘り下げて検討する価値はあるものの、メトホルミンの服用中止が悪い考えであることを明示するものでないことは確かだ。メトホルミンが現存する薬物の中で最も有効で安全な薬物であることは明らかであり、腎臓の問題などメトホルミンの服用を中止すべき正当な理由がないのであれば、使用を継続すべきだ」と強調している。

　適量の飲酒の健康への影響についてはまだよくわかっていない。今回、肥満および2型糖尿病に対する飲酒の用量依存的影響についてバイアスを減らして評価するために、カナダ・トロント大学のTianyuan Lu氏らがメンデルランダム化法を用いて検討した。その結果、観察研究での関連とは異なり、適度な飲酒に肥満や2型糖尿病の予防効果はない可能性が示された。さらに、大量の飲酒は肥満度を増加させるだけでなく、2型糖尿病リスクを増加させる可能性があることが示唆された。The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism誌2023年12月号に掲載。　メンデルランダム化法は、観察研究における交絡や逆因果によるバイアスを軽減し、飲酒の潜在的な因果的役割を評価するのに役立つ。本研究では、UK Biobankに登録されたヨーロッパ系血統の40万8,540人について、最初に自己申告による飲酒頻度と10項目の身体測定値、肥満、2型糖尿病との関連を検証した。その後、全集団と飲酒頻度で層別化した集団でメンデルランダム化法を用いて解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・週14杯以上の飲酒者において、遺伝学的に予測される飲酒頻度が週1杯増加すると、脂肪量は0.36kg（SD：0.03kg）増加し、肥満のオッズは1.08倍（95％信頼区間[CI]：1.06～1.10）、2型糖尿病のオッズは1.10倍（95％CI：1.06～1.13）と増加した。これらの関連は男性よりも女性で強かった。・週7杯以下の飲酒者において、遺伝学的に予測される飲酒頻度の増加と健康アウトカムの改善に関連を支持するエビデンスは示されなかった。

　エンドセリン受容体・アンジオテンシン受容体デュアル拮抗薬のsparsentanは慢性腎臓病（CKD）治療薬として、すでにIgA腎症で二重盲検無作為化実薬対照第III相試験（PROTECT試験）において、1次エンドポイントとして36週時のsparsentan投与群の尿蛋白変化量が－49.8％と、イルベサルタン群の－15.1％に比較して有意な低下を示したことが報告され、その解説が2023年4月14日公開のジャーナル四天王に掲載されている（「IgA腎症での尿蛋白減少、sparsentan vs.イルベサルタン／Lancet」）。今回は2次エンドポイントとして、110週までの尿蛋白低減効果とeGFRのスロープを両群で比較した。　110週にわたる試験で尿蛋白に関しては顕著な減少効果を持続し、0.3g/日未満の完全寛解率も31％と、イルベサルタン群の11％に比較して著明に高値で、1.0g/日未満の不完全寛解率も同様の結果であった。6週から110週までのeGFRのスロープは－2.7と、イルベサルタン群の－3.8に比較して有意な低値であった。1日目から110週までの全スロープでは、各々－2.9と－3.9でその差はp＝0.058と傾向にとどまり、わずかながら有意差には届かなかったが、症例数がさほど多くないことなどを考えると意義のある成績といえる。有害事象は従来の報告と同様に、めまいと低血圧がsparsentan群で多かったが、これはエンドセリンの強力な血管収縮作用の抑制に基づくと考えられるであろう。また、エンドセリンは尿細管に対する作用としてバゾプレシンによるc-AMP産生の抑制を介した水利尿作用を呈するが、これを抑制するsparsentan群の末梢浮腫の発症は15％と、イルベサルタン群の12％と同程度にとどまった。　CLEAR!ジャーナル四天王-1752でFSGSの結果でも述べたが（「難治性ネフローゼ症候群を呈する巣状分節性糸球体硬化症の新たな治療薬sparsentanへの期待」）、対象の両群のeGFRがsparsentan群で56.8±24.3、イルベサルタン群で57.1±23.6であり、両群ともにeGFR60未満の症例が60％を超えている。eGFRが保たれている群同士の比較ではどうであったかが一層の評価につながる。　FSGSの稿でも述べたが、IgA腎症はステロイドによる治療効果は有意ではあるが完全に進行を阻止できるわけではなく、いまだに若年～中年期の末期腎不全は少なくない。ステロイドや免疫抑制薬に加えて一部のSGLT2阻害薬は糖尿病性腎症以外のCKDでも保険適用となり、いずれの薬剤とも作用機序は異なるので、近い将来sparsentanの併用療法も考慮されるのではないか。

E（要因）およびC（比較対照）を測定可能で具体的かつ明確なものにする今回からは、Research Question（RQ）のE（要因）およびC（比較対照）を設定する際の要点と実際について解説します。これまでブラッシュアップしてきたわれわれのRQのEおよびCは、現時点では以下のとおりです（連載第34回参照）。E（曝露要因）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C（比較対照）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守量的な臨床研究では、この低たんぱく食事療法の遵守という「概念」を測定可能な「変数」に落とし込むことが必要です。「変数」にすることで「概念」を定量化し客観性を持たせることにより、比較が可能になるとともに再現性も担保されるようになります。具体的には、「変数」として測定するための「ものさし」とその基準（しきい値）を、それぞれ決めることが求められます。まずは「ものさし」です。低たんぱく食事療法の定量的評価のゴールドスタンダードとしては「食事記録法」が挙げられます。これは、患者が摂取した食事内容を詳細に記録し、その栄養成分を分析する手法です。しかし、「食事記録法」は非常に煩雑で熟練した栄養士も必要であるため、すべての患者で日常的に実施するのは現実的ではありません。そこで、一般に広く用いられているのが、24時間蓄尿中の尿素窒素排泄量から算出される「推定たんぱく質摂取量」です。先行関連研究1）でも、下記の記述のように、このMaroniの式2）と呼ばれる計算式が使用されています。”Dietary protein intake was estimated on the basis of three consecutive 24-hour urine samples completed before each visit, using the urinary excretion of urea nitrogen as follows:"「タンパク質摂取量は、尿素窒素の尿中排泄量を用いて、外来受診ごとに行った連続3回の24時間蓄尿検体を用いて、以下のように推定した（筆者による意訳）」次に、基準（しきい値）ですが、これまで、「厳格な」低たんぱく食事療法の遵守の程度のしきい値を仮に 0.5g/kg標準体重/日としています。このしきい値は、この架空の臨床シナリオの舞台となっている施設の診療方針に由来するものでした（連載第5回参照）。「慢性腎臓病に対する食事療法基準2014年版（日本腎臓学会編）3）」では、慢性腎臓病（CKD）ステージ別のたんぱく質摂取量の基準を下記のとおりに示しています。CKDG3a：0.8～1.0 g/kg標準体重/日CKDG3b以降：0.6～0.8 g/kg標準体重/日また、重要な関連研究である近年アップデートされたコクラン・システマティック・レビュー論文4）もみてみましょう。この論文では、低たんぱく食（0.5～0.6g/kg/標準体重/日）に加えて超低たんぱく食（0.3～0.4g/kg/標準体重/日）のしきい値も追記されていました（連載第13回参照）。これまでのところ、「厳格な」低たんぱく食事療法の遵守の程度のしきい値は明確になってないようです。このように、既知のしきい値が定まっていない場合は、実際の解析データ・セットの「変数」の分布に基づいて、しきい値を設定することがよく行われます。今回のわれわれの解析データ・セットでは、「推定たんぱく質摂取量」が600例余りから取得できました。「推定たんぱく質摂取量」は連続変数（量を表す変数）ですので、その代表値である「中央値」を求めてみると、0.5g/kg標準体重/日と偶然？ 架空の診療方針に合致していました（連載第5回参照）。　「中央値」は、データを大きさの順に並べたときに中央にある値です。連続変数の代表値としては、データ値の総和をデータ数で割った「平均値」も多く使われています。しかし、臨床研究で扱う多くのデータは外れ値が存在する歪んだ分布をとることが多く、連続変数の代表値としては「平均値」よりも「中央値」を用いることが推奨されています。そこで、われわれのRQのEとCを以下のように改訂することにします。E：推定たんぱく質摂取量 0.5g/kg標準体重/日未満C：推定たんぱく質摂取量 0.5g/kg標準体重/日以上＊外来受診ごとに行った連続3回の24時間蓄尿検体を用いてMaroniの式より算出1）Hansen HP, et al. Kidney Int. 2002;62:220-228.2）Maroni BJ, et al. Kideny Int. 1985;27:58-65.3）日本腎臓学会編．慢性腎臓病に対する食事療法基準2014年版. 東京医学社;2014.4）Hahn D, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2020:CD001892.

体力維持・向上、そして血糖管理のための歩き方1）de Oliveira Teles G,et al. Int J Environ Res Public Health. 2022;19:7049.2）Wormgoor SG, et al. Can J Diabetes. 2017;41:536-547.3）Kitajima K, et al. PLoS One. 2023;18(5):e0285762.

　2023年9月25日に製造販売承認を取得した国内初の持続型LDLコレステロール（LDL-C）低下siRNA製剤インクリシランナトリウム（商品名：レクビオ皮下注）が11月22日に薬価収載および発売された。それに先立ち開催されたメディアセミナーにおいて、山下 静也氏（りんくう総合医療センター 理事長）が薬剤メカニズムや処方対象者について解説した（主催：ノバルティスファーマ）。PCSK9阻害薬と異なる作用機序　PCSK9は、LDLの肝臓への取り込みを促進するLDL受容体を分解して血中LDLの代謝を抑制する効果があり、PCSK9阻害薬として国内ではモノクローナル抗体のエボロクマブ（商品名：レパーサ皮下注）が2016年に上市している※。一方、インクリシランナトリウムはPCSK9蛋白をコードするmRNAを標的としたsiRNA（低分子干渉RNA）製剤で、「GalNAc（N-アセチルガラクトサミン）という構造体を有することで標的組織である肝臓に選択的に取り込まれ、肝細胞内で肝臓のRNAi機構によりPCSK9蛋白の産生を抑制するというまったく異なる作用機序を持つ」と、山下氏はインクリシランナトリウムと既存のPCSK9阻害薬の主な違いについて説明した。※現在、アリロクマブは特許の関係で国内販売が中止されている。2次予防・高リスク患者の低い目標達成率に切り込む　本剤の適応の主な対象患者は、2次予防・高リスク患者（1：急性冠症候群、2：家族性高コレステロール血症、3：糖尿病、4：冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞の合併、のいずれかを有する）。しかし現状では、これらの患者に対するLDL-Cの管理目標値（70mg/dL未満）の達成率はわずか25%に留まっていることが直近の山下氏らによる研究1）から明らかになった。他方で、動脈硬化性疾患または糖尿病がある心血管疾患のリスクが高い患者の33%でスタチン/エゼチミブによる治療が処方後100日未満しか継続されていないことも日本医療データセンターのデータベースで判明した。　そして、LDL-C値の管理におけるもう1つの問題が、家族性高コレステロール血症に対する既存薬による治療効果の低さである。PCSK9阻害薬が上市される前に実施されたFAME Study2）からは、FH患者では1次予防の達成率は12％（528例中65例）、2次予防の達成率はわずか2％（165例中3例）という現状が浮き彫りになったが、これに対し同氏は「インクリシランナトリウムを投与することで、目標値を達成できる。安全性（心血管死、心停止からの蘇生、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の発現割合を含む）においてもプラセボ群と同等だった。なお、心血管イベント抑制効果を検証する臨床試験は現在実施中である」とコメントした。　このほか、インクリシランナトリウムは医療機関で投与する皮下注射薬で、年2回投与（投与間隔：初回、初回から3ヵ月後、以降6ヵ月に1回）であることから治療アドヒアランスの向上が期待できる点、スタチン不耐患者にも有用である点にも触れ、「2次予防において極めて高リスク患者が本薬剤の主な対象者であり、1次予防高リスク患者においては発症予防目的の使用が考えられる。自己注射を敬遠している患者にはインクリシランナトリウムを使うなど、患者のライフスタイルに応じてPCSK9阻害薬と本剤を使い分けられるのではないか」と締めくくった。＜製品概要＞商品名：レクビオ皮下注300mgシリンジ一般名：インクリシランナトリウム効能・効果又は性能：家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症ただし、以下のいずれも満たす場合に限る。・心血管イベントの発現リスクが高い・HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分、又はHMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない用法・用量：通常、成人にはインクリシランナトリウムとして1回300mgを初回、3ヵ月後に皮下投与し、以降6ヵ月に1回の間隔で皮下投与する。製造販売承認取得日：2023年9月25日薬価基準収載日：2023年11月22日発売日：2023年11月22日薬価：44万3,548円（300mg 1.5mL/筒）―――　なお、日本動脈硬化学会は2018年にPCSK9阻害薬の適正使用に関する声明文3）を出し、それに続いて、2021年には継続使用に関する指針4）も出している。

　日本循環器学会と日本血管外科学会の合同ガイドライン『末梢動脈疾患ガイドライン』が、昨年（2022年）改訂された。この記事はCareNet .comでも紹介されたので、ご覧になった方も多いのではないかと思う。　冠動脈疾患以外のすべての体中の血管の疾患を末梢動脈疾患（PAD）と呼び、さらに下肢閉塞性動脈疾患をLEAD、上肢閉塞性動脈疾患をUEADに分ける。脳血管疾患はこの分類からいけばUEADということになるが、こちらは通常別途議論される。そうするとPADの中で最も多く、かつ重要な疾患がLEADということになる。その危険因子としては4大危険因子である高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙が挙げられるが、腎透析が独立した危険因子であることは付け加えておく必要があるだろう。　そのLEADの中でとくに下肢虚血、組織欠損、神経障害、感染など肢切断リスクを持ち、早急な治療介入が必要な下肢動脈硬疾患がとくに「chronic limb-threatening ischemia ：CLTI」と呼称され、「包括的高度慢性下肢虚血」と訳される。ガイドラインにもあるように速やかに血行再建術が施行される場合がほとんどであるため、その自然歴の報告は大変少ないものの、血行再建術が非適応ないし不成功だったCLTI患者の6ヵ月死亡率は、20％に上ることが報告されている。　今回の他施設共同研究では主要エンドポイントがスキャフォールド群で173例中135例、血管形成群で88例中48例となっているが、これは研究の対象患者が膝窩動脈疾患とはいってもCLTI例ばかりではなく、有症状ながらもそれほどの重症例ではないものも組み入れられていたためと考えられる。この結果は生体吸収型のステントにかなり有利なものになっているが、一方で批判的な見方も忘れてはならないと思う。　血管内治療に携わったことのある医師ならば、以前生体吸収型の冠動脈ステントがやはり今回のスポンサーであるアボットから発売されて一時話題になったが、血栓症のリスクが高いことが問題となり、現在はこの技術の開発や普及がほぼ中断された状態になっていることをご存じだと思う。　一方足の血管において、とくに膝窩動脈の治療においてはステントが血管内に残留していることによる足の可動制限が大きな問題となる。膝窩動脈の治療は、下肢動脈の他の部位の治療とは違った見方がされる必要があるのである。さらに足の血管は冠動脈に比して血流が遅く、血管内の炎症が進行しやすいため、血栓症のリスクが高まると考えられている。その点生体吸収型ステントは、一定期間で分解・吸収されるため、血管内に留まる時間が短く血栓症のリスクを下げるばかりでなく、可動制限が一定期間で解消されるのではないかと期待が持たれている。　しかしその一方、生体吸収性ステントは、金属製ステントよりも血栓の発症そのものは起こりやすく、また金属ステントに比して厚みのある構造になっていることから、留置後の血管治癒反応が起こりにくく、血管内腔にデバイスの一部が浮いた状態となる「遅発性不完全圧着」が生じ、これがさらに血栓症の危険を高めるのではないかとも危惧されている。　評者は今回の試みを評価するものではあるが、もうしばらくフォローアップ期間を置いて判断する必要があるのではないかと思う。また、重症例に絞った結果も知りたいところである。そして何といっても、外科的な治療との比較が行われることが重要なのではないかと考えるものである。評者は内科医であるから外科領域について軽々に言及することは控えなければならないが、あえていえば、最近末梢血管治療を手掛ける外科医（下肢の血管は血管外科医だけでなく形成外科でも一部手掛けられている）が、どんどん減少していること、それもあってか新しい術式の開発が積極的になされていないことが気になるところである。　なお、今回の研究は動脈硬化性狭窄を対象としているが、はっきり動脈瘤を形成している場合は、現在でも外科手術が第一選択であることは付け加えておかなければならないだろう。

新たな医薬品不足騒動が勃発するのか？ 11月16日、持続性GLP-1受容体作動薬で肥満症を適応とするセマグルチド製剤ウゴービ皮下注の薬価収載が中央社会保険医療協議会で了承されたことに関して私が思ったことだ。ご存じのようにセマグルチドはもともと2型糖尿病を適応とし、用量も異なる注射剤（商品名：オゼンピック）と経口薬（同：リベルサス）がすでに発売されているが、体重減少効果の高さから「GLP-1ダイエット」を謳う不適正使用の自由診療が跳梁跋扈し、その結果、在庫不足による限定出荷が続いている。実はまったくの偶然だが、数年前、セマグルチドの肥満症の治験に参加登録した友人から、冗談交じりで「参加してみる？」と誘われたことがあった。その治験参加条件は、BMIが27以上で2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する、あるいはBMIが35以上で今のウゴービ皮下注の適応と同じである。当時の私はBMIが26.8、血圧値は150/100mmHg、検査値上は高トリグリセライド血症だったので、“もうちょっと頑張れば”基準を満たす状態だった。だが、この誘いは断った。適応上のボーダーラインにいる自分が薬の力を使って痩せようとするのはあまりにも邪道だと思ったからだ（もちろん適応を満たす人が使うことを批判はしない）。そして数ヵ月後、この友人の姿を目にし、誘いを断って良かったと思った。確かに彼は私の目から見ても驚くほど痩せた。しかし、その様をあえて言葉を選ばずに表現すると、魚の干物のようにしわがれた痩せ方だったのだ。本人はそこそこに満足気だったが、一方で周囲に「最近はビールの匂いを嗅ぐと気持ち悪くなる」と、何とも微妙な物言いをしていたらしい。結局、私は彼の姿を見たことをきっかけに運動量を増やすという地味な取り組みを行い、約2年でBMIは22、収縮期血圧が120mmHg弱、脂質検査もすべて正常値まで改善し、今もほぼ維持できている。もっともここまでに至る努力は、かなり大変だったとの実感もあるため、誰かに勧めようとも、何もしない人を怠慢とも思わない。むしろダイエット目的でGLP-1受容体作動薬を入手するために自由診療を利用する人のほうがよっぽど問題だとすら思う。今回のウゴービ皮下注に関して言えば、「最適使用推進ガイドライン」も策定され、処方できる施設要件や患者要件も定められた。製造販売元のノボ ノルディスクファーマも厚生労働省に対し、保険診療、自由診療に関係なく、同ガイドラインの施設要件を満たした施設のみでの流通を前提にすると伝えているらしい。しかし、本当にこれで今の問題が解決するのだろうか？ 正直、疑問である。そもそも「オゼンピック」や「リベルサス」のほうは何も縛りがなく、しかも世の人の潜在的なダイエット願望はかなりすそ野が広いからだ。今やインターネットで「オゼンピック」「リベルサス」のキーワード検索をすれば、SNS上では一部のインフルエンサーも含む使用体験者の話がごまんと登場し、吐いて捨てるほど自由診療クリニックが引っ掛かる。希望する人もどうかと思うが、それ以上に安易に処方する医師のモラルとはいかがなものか？ちなみに以前、この件について私自身が一時期に周辺調査した情報に基づくと、GLP-1受容体作動薬を使ったダイエット目的の自由診療を受診すると、最も使用を勧められるのはオゼンピックだという。リベルサスのほうがダイエット希望者には簡便だと思ってしまいがちだが、私が話を聞いた両手指を超える受診経験者（というかこの状況、なんとかならんものか）の中でリベルサスを第一選択として勧められた人は1人しかいない。しかもそうした人に話を聞くと、オゼンピックを第一選択にする医師はほぼ一様に「経口薬は服用方法が複雑（やや少なめの水で服用し、服用後30分は飲食できない）で、これを厳守しないと効果ありませんよ。注射のほうが確実です」と言うらしい（この証言には複数の経営母体の違うクリニックの受診者が含まれている）。妙なところだけエビデンスっぽいというか、患者に寄り添うかのような言い方をするところが、正直言って不快である。さらにこの件ではあちこちから出所不明で裏取りしようのない情報が大量に発信されてくるのも特徴である。私がこれまで直接、あるいは信頼性の高い間接情報として聞いた話をざっと列挙してみよう。「正直、明らかに自由診療に使うんだろうなという発注はありますよ。ただ、保険診療も行っている医療機関だと、必要以上に詮索することはできない」（関東地方の卸関係者）「限定出荷のオゼンピックは直近の納入実績で配分され、自由診療クリニック同士で奪い合い状態。そこに糖尿病患者の多い医療機関の門前薬局が絡んで、自由診療クリニックに在庫の一部を横流ししているらしい」（東北地方の保険薬局薬剤師）「先日、知人の紹介で注射の痩せ薬を保険診療で手に入れたと喜んでいた人がいましたよ。確かにその人はオゼンピックを持っていたのですが、それ以外に医師から『飲まなくていいけど、これも出しておくね』と言われた薬があり、よく調べるとほかの経口糖尿病治療薬でした。本人は健康診断でも血糖値が高いと指摘されたことはないと言っていました」（都内の運輸系会社勤務）「自分で使ってますよ」（40代の女性医師）これは私がこの件に関連して耳にした話のほんの一部に過ぎない。こうした話を書き出したらきりがないほどだ。同時に日本の医療も「モラル・ハザードの総合商社」化がかなり進行しているのか、と残念な思いで一杯である。

　心血管疾患既往で過体重または肥満だが糖尿病既往のない患者において、セマグルチド皮下投与はプラセボと比較し、平均追跡期間39.8ヵ月における心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合エンドポイントの発生率を有意に減少した。米国・ケース・ウェスタン・リザーブ大学Cleveland Clinic Lerner College of MedicineのA Michael Lincoff氏らが、41ヵ国804施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照優越性試験「SELECT試験」の結果を報告した。GLP-1受容体作動薬のセマグルチドは、糖尿病患者において有害心血管イベントのリスクを減らすことが示されているが、糖尿病既往のない過体重または肥満患者において、心血管リスク減少が可能か否かについては明らかにされていなかった。NEJM誌オンライン版2023年11月11日号掲載の報告。約1万7,600例をセマグルチド群とプラセボ群に無作為化　研究グループは、45歳以上でBMI値27以上、心血管疾患（心筋梗塞、脳卒中、症候性末梢動脈疾患）既往だが糖尿病既往のない患者を登録し、セマグルチド群とプラセボ群に1対1の割合に無作為に割り付け、週1回皮下投与した。　糖尿病と診断されたことがある、スクリーニング時のHbA1c値が6.5％以上、過去90日以内に血糖降下薬またはGLP-1受容体作動薬を投与、といった患者は除外した。投与量は0.24mgの週1回投与より開始し、16週後に目標用量の2.4mgに達するまで4週ごとに増量した。　主要エンドポイントは、心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合とし、time-to-first-event解析を行った。副次エンドポイントは心血管死、心不全複合エンドポイント（心血管死または心不全による入院または緊急受診）および全死因死亡で、階層的に評価した。安全性も評価した。　2018年10月～2021年3月に計1万7,604例が登録され、8,803例がセマグルチド群、8,801例がプラセボ群に割り付けられた。セマグルチドまたはプラセボの曝露期間（平均±SD）は34.2±13.7ヵ月、追跡期間は39.8±9.4ヵ月であった。心血管イベントはセマグルチド群で20％有意に減少　主要エンドポイントの心血管イベントの発生は、セマグルチド群8,803例中569例（6.5％）、プラセボ群8,801例中701例（8.0％）で、セマグルチド群のプラセボ群に対する優越性が示された（ハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.72～0.90、p＜0.001）。　副次エンドポイントの心血管死の発生は、セマグルチド群223例（2.5％）に対し、プラセボ群262例（3.0％）であったが、セマグルチド群のプラセボ群に対する優越性が示されず（HR：0.85、95％CI：0.71～1.01、p＝0.07）、以降の副次エンドポイントの評価は行われなかった。　投与中止に至った有害事象は、セマグルチド群で1,461例（16.6％）、プラセボ群で718例（8.2％）に認められた（p＜0.001）。