これまで心筋梗塞患者におけるβ遮断薬の投与はClass Iとされてきたが、すべての患者に投与することによる有用性は無いという報告がされるようになった。また、降圧薬としてのβ遮断薬も欧州のガイドラインからは除外された。さらに、β遮断薬間でも、心不全患者の予後改善効果に差があることがメタ解析から報告されている。 　このようにβ遮断薬をめぐる種々の問題があるなかで、非心臓手術患者周術期β遮断薬投与の有効性や安全性は、現在も結論が得られていない。メタ解析やコホート研究では、周術期のβ遮断薬の有効性を示した報告も数多くあるが、現行の非心臓手術周術期の評価と治療に関するAHA/ACC（米国心臓協会/米国心臓病学会）ガイドラインでは、すでに他の疾患のためにβ遮断薬が投与されている患者に限って、周術期も継続投与すべき、とされるにとどまっている。 　本研究では、米国の104の退役軍人医療センターで非心臓手術を受けた患者13万6,745例を対象に、β遮断薬の投与の有無でみた30日全死因死亡、副次的評価項目である心合併症（非致死的な心停止、Q波心筋梗塞）の発生率を調べ、後ろ向きにβ遮断薬の有効性について検討された。β遮断薬の投与は、改訂版心リスク指標（Revised Cardiac Risk Index：RCRI）のリスク因子（うっ血性心不全、心血管疾患、糖尿病、虚血性心疾患、高リスク手術、慢性腎臓病）数が増えるに従ってリスクを低下させることが示され、今後ランダム化試験が必要とされるものの、術前にRCRIを評価したうえでβ遮断薬の投与を考慮すべき、と本論文では結論付けられている。 　ただ、わが国では多くの施設で術前の心疾患のスクリーニングがなされ、かつ心機能を含めた評価のうえで手術が行われている。このようにRCRI以上のリスク評価のうえで手術が行われている現状を考慮すれば、β遮断薬投与の新たな必要性が問題となることは少ないであろう。ただ、β遮断薬の投与量や薬剤の選択を含め、β遮断薬の投与の是非を検討することは今後とも必要である。

　シタグリプチン、高用量メトホルミン、グリメピリドの3剤併用療法のうち、血糖降下作用に大きな影響を及ぼすのはスルホニル尿素薬（SU薬）グリメピリドであるということが、あらいクリニック・新井桂子氏らにより明らかになった。著者は「このレジメンは、シタグリプチンと高用量メトホルミンの2剤併用療法では血糖コントロールが十分でない患者に有用だろう」としている。Diabetes Technology Therapy誌2013年4月15日号（オンライン版2013年3月12日号）の報告。　シタグリプチン（商品名：ジャヌビア/グラクティブ）と高用量メトホルミン（同：メトグルコほか）の承認後、SU薬との3剤併用レジメンが報告されることもあった。しかし、実臨床では、重篤な低血糖症例の発現を受けて日本糖尿病学会が発した勧告のため、SU薬の1日投与量を減量し、メトホルミンを増量することでHbA1c値を維持する傾向があった。　本研究は、オープンラベル単施設ランダム化比較試験。シタグリプチンを含む3剤併用療法において、低用量グリメピリドと高用量メトホルミンによるHbA1c値への影響を検討した。　　対象は、HbA1c値7.4％未満を目標にシタグリプチン（50mg）、メトホルミン（1,000mg以上）、グリメピリド（1mg以下）の3剤併用療法を少なくとも3ヵ月間施行している2型糖尿病患者56例。対象を無作為にメトホルミン50％減量群（27例）、グリメピリド中止群（29例）に振り分け、HbA1c値への影響について比較した。　主な結果は以下のとおり。・メトホルミン減量群26例、グリメピリド中止群27例が治療を完遂した。・グリメピリド中止群のHbA1c値と血糖値は、メトホルミン減量群よりも有意に上昇した。・また、その上昇は1～3ヵ月の期間よりも2～3ヵ月間において有意であった。

大倉 宏之 氏川崎医科大学循環器内科はじめに急性冠症候群（acute coronary syndrome：ACS）の慢性期治療には、責任病変での再発防止と非責任病変の新規発症防止、すなわち2次予防が含まれる。責任病変の再発予防には、薬剤溶出ステント（DES）による再狭窄抑制と、適切な抗血小板療法によるステント血栓症の予防が重要である。一方、非責任病変の新規発症を防ぐには、抗血小板薬を含むさまざまな薬物による長期にわたる2次予防が必要である。ACSの予後：欧米と日本の違いACS患者の予後は不良である。欧米のデータでは、その20％は1年以内に再入院し、男性の18％、40歳以上の女性の23％が死亡するとの報告がある1）。また、心筋梗塞（AMI）後の患者は退院後1年以内にその8～10％がAMIを再発するとも報告されている2）。ただ、その再発率は保有するリスクによって異なる。Finnish studyでは、糖尿病例（年率7.8％）は非糖尿病例（年率3％）と比較して心筋梗塞再発が高率であることが示されている3）。ランダム化試験のデータでは、AMIの再発率は1～5％程度とおおむねレジストリーよりも低めである。AMIに対するDESと金属ステント（BMS）を比較したランダム化試験のメタ解析によると、AMI再発はDES留置例で3.1％、BMS留置例で3.3％であった4）。日本のデータでも非ACS症例と比較すると、ACS例の予後は不良であるが（図:本誌p21参照）5, 6)、ACS発症後のAMI再発率は、日本や韓国では1％以下と欧米と比較すると低率である7, 8）。もともとAMIの発症自体が少ないことに加えて、急性期に速やかに経皮的冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention：PCI）による治療がなされていることと、その後も主治医によるきめ細やかな2次予防が行われていることがその理由かもしれない。至適薬物療法によるACSの2次予防欧米では、ACSの予後は経年的に改善していることが示されている。The Global Registry of Acute Coronary Events（GRACE）レジストリーに登録されたACS患者約4万例のデータ（図:本誌p21参照）において、入院中の死亡や心不全、6か月後のAMI新規発症が2000年から2005年にかけて有意に減少していることが示された9）。これは、エビデンスに基づいた薬物治療の浸透と、急性期のPCI施行率が高くなってきた結果である（図：本誌p22参照）。ACS後の2次予防を目指した薬物療法についてはガイドラインに詳細に述べられており10-15）、β遮断薬、ACE阻害薬（またはARB）、アルドステロン阻害薬、スタチン等の有用性が示されている。これらの薬物療法が、日本の臨床の現場にどの程度浸透しており、その結果、日本人のACS患者の予後が実際に改善しているのかどうかについては今後検証すべき課題である。ACS患者では、非責任病変の血管内超音波所見によって、ハイリスク病変を予測可能との報告がなされている16）。もともとイベント発生率の低い日本人でも、同様の予測が可能であるのかについても明らかにすべきである。抗血小板薬によるACSの2次予防薬物による2次予防のうちでも、特に重要な役割を果たしているのが抗血小板療法である。表に日本、米国、欧州の各ガイドライン10-15）に記載されている抗血栓療法の推奨をまとめた（Class I、Class IIaのみ記載）（表：本誌p23参照）。アスピリンが第1選択である点はすべてのガイドラインに共通である。欧州、米国のガイドラインでは、アスピリンに加えてクロピドグレル（または他のP2Y12阻害薬）を12か月間投与することが推奨されている。日本のガイドラインにはその期間は特定されていない11）。抗血小板薬2剤併用療法の至適期間抗血小板薬2剤併用療法（dual anti-platelet therapy: DAPT）の至適投与期間は、ステントの種類（BMSかDESか）と病型（安定狭心症かACSか）により異なる。一般に、DESの場合は12か月間以上のDAPTが推奨されているが20）、至適期間についてのエビデンスは十分ではない。j-Cypherレジストリーでは、ACS例において6か月以上DAPTを継続していた例と、DAPTを6か月時点で中止していた例との間には、その後2年間のイベント発生率に差を認めなかったことが示されている5）。日本では、患者背景や病変背景を考慮した至適な抗血小板薬療法が行われていることが反映されているのかもしれない。ACSの研究ではないが、韓国からはステント留置後12か月以上イベントのなかった2,701例を、DAPT群とアスピリン単剤群にランダム化した試験が報告されている18）。2年間の観察期間中、両群間に心筋梗塞＋心臓死の頻度に差はなく、ステント血栓症にも差はなかった（図：本誌p24参照）。EXCELLENT試験は、CypherもしくはXience/Promusステント留置例1,443例のDAPT期間を、6か月間と12か月間にランダム化したものである19）。12か月後のTVF（target vessel failure）や死亡もしくは心筋梗塞の発生には両群間に差を認めなかったが、ステント血栓症はDAPT6か月間群で多い傾向にあった。ただし、6か月間群のステント血栓症発症例6例中5例は6か月以内の発生であり、DAPTの期間が影響した可能性は低い。Prolonging Dual Antiplatelet Treatment after Grading Stent-induced Intimal Hyperplasia study（PRODIGY）では、ステント留置例約2,000例を対象にランダム化し、DAPTの期間を6か月間と24か月間で比較したものである。2年間の追跡期間中に全死亡＋心筋梗塞＋脳血管障害＋ステント血栓症の頻度は6か月間群と24か月間群は同等であったが（10.0％ vs. 10.1％, p=0.91）、出血は6か月間群で少なかったとの結果であった（ESC2011で報告）。The Dual Antiplatelet Therapy（DAPT）study20）は、15,000例のDES留置例と5,400例のBMS留置例を登録し、DAPTの投与期間を12か月間と30か月間にランダム化して両者を比較する大規模臨床試験である。すでに患者登録は終了し、現在フォローアップが進行中である。本邦においても、Optimal Duration of DAPT Following Treatment with Endeavor in Real-world Japanese Patients: A Prospective Multicenter Registry (OPERA) studyやNobori Dual antiplatelet therapy as appropriate duration (NIPPON) studyが現在進行中である。これらの研究にはACSも含まれており、日本人独自のエビデンスが得られるものと期待される。抗血小板薬投与と出血性合併症抗血小板薬投与に関連した問題点には出血性合併症がある。ACSに出血性合併症を発生した場合には、その長期予後は不良である21）。DAPT継続にあたっては、そのベネフィットのみならず出血のリスクも考慮せねばならない。ACSにおいて、出血のリスクが特に問題となるのが心房細動合併例である。欧州心臓病学会の心房細動ガイドライン22）では、心房細動合併例に対するステント留置術後の抗血栓療法は表のごとく推奨されている（Class IIa）（表：本誌p25参照）。注目すべき点は、塞栓症のリスクを有する心房細動例では最後的には抗血小板薬は中止し、ワルファリンのみを一生継続することが推奨されている点である。日本でも、心房細動合併ACS例に対する至適抗血栓療法をいかにすべきかは重要な検討課題である。おわりにACSの予後改善には、急性期治療に加えて、抗血小板薬を中心とした長期にわたる2次予防が重要な役割を演じている。ただし、これら多くは欧米のデータに基づいたものであるため、今後、日本人における検証はぜひとも行われるべきである。文献1）Menzin J et al. One-year costs of ischemic heart disease among patients with acute coronary syndromes: findings from a multi-employer claims database. Curr Med Res Opin 2008; 24 (2): 461-4682）Buch P et al. Temporal decline in the prognostic impact of a recurrent acute myocardial infarction 1985 to 2002. Heart 2007; 93 (2): 210-2153）Haffner SM et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339 (4): 229-2344）De Luca G et al. Efficacy and safety of drug-eluting stents in ST-segment elevation myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. Int J Cardiol 2009; 133 (2): 213-2225）Kimura T et al. j-Cypher Registry Investigators. Antiplatelet therapy and stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation. Circulation 2009; 119 (7): 987-9956）Kawaguchi R et al. Safety and efficacy of sirolimus-eluting stent implantation in patients with acute coronary syndrome in the real world. Am J Cardiol 2010; 106 (11): 1550-15607）Hiro T et al. Effect of intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome: a multicenter randomized trial evaluated by volumetric intravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin (JAPAN-ACS [Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome] study). J Am Coll Cardiol 2009; 54 (4): 293-3028）Chen KY et al. Triple versus dual antiplatelet therapy in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Circulation 2009; 119 (25): 3207-32149）Fox KA et al. Decline in rates of death and heart failure in acute coronary, syndromes 1999-2006. JAMA 2007; 297 (17): 1892-190010）日本循環器学会 (班長：山口徹) 急性冠症候群の診療に関するガイドライン. 2007年改訂版/オンライン版11）日本循環器学会 (班長：小川久雄) 心筋梗塞二次予防に関するガイドライン. 2011年改訂版/オンライン版12）Wright RS et al. 2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline). J Am Coll Cardiol 2011; 57 (19). 1920-195913）Kushner FG et al. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update). J Am Coll Cardiol 2009; 54 (23). 2205-224114）Van de Werf F et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the task force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008; 29 (23): 2909-294515）Hamm CW et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the task force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011; 32 (23): 2999-305416）Stone GW et al. A prospective natural history study of coronary atherosclerosis. New Engl J Med 2011; 364 (3): 226-23517）Grines CL et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. Circulation 2007; 115 (6): 813-818.18）Park SJ et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 2010 ; 362 (15): 1374-138219）Gwon HC et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. The efficacy of Xience/Promus versus Cypher to reduce late loss after stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation 2012; 125 (3): 505-51320）Mauri L et al. Rationale and design of the dual antiplatelet therapy study, a prospective, multicenter, randomized, double-blind trial to assess the effectiveness and safety of 12 versus 30 months of dual antiplatelet therapy in subjects undergoing percutaneous coronary intervention with either drug-eluting stent or bare metal stent placement for the treatment of coronary artery lesions. Am Heart J 2010; 160 (6): 1035-104121）Moscucci M et al. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J. 2003; 24 (20): 1815-182322）Vehanian A et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation; the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31 (19): 2369-2429

この研究は、発症して間もない1型糖尿病における免疫学的機序によるβ細胞の破壊を、IL-1を阻害する2つの薬剤で防止できるかどうかを、プラセボを用いたRCT研究で検討したものである。　1つはヒト抗IL-1モノクローナル抗体のカナキヌマブ（canakinumab）の1ヵ月毎、12ヵ月の皮下注射であり、もう1つはIL-1拮抗薬であるアナキンラ（anakinra）の9ヵ月間、毎日の注射である。　いずれも、食事負荷によるインスリン反応で評価したβ細胞機能の減少を抑制することはできなかった。アナキンラの方はプラセボと比べて注射部位の皮膚反応の増加が認められている。　1型糖尿病患者は、病気の発症後もβ細胞機能、すなわちインスリン分泌が減少し、頻回のインスリン注射やインスリンポンプ治療を行っても、最終的には枯渇状態になることが多い。インスリンが枯渇すると、高血糖と低血糖を繰り返し、血糖変動が大きくなり、血糖コントロールが困難になることが多く、合併症もより起こりやすくなる。このβ細胞の破壊と機能の減少にIL-1が関与していることが考えられている。IL-1は高血糖の時に放出され、直接にインスリンの合成、放出を阻害し、β細胞のアポトーシスを誘導する。　この1型糖尿病患のβ細胞機能の減少を、抗IL-1抗体でも、IL-1拮抗薬でも防ぐことができなかったことは、β細胞の破壊の機序がIL-1などのinnate immunityだけではなく、もっと複雑であることを示していると考えられる。この研究はネガティブな結果であるが、次に進むべき2つのステップを示してくれる重要な論文である。　1つはもっと早い段階、1型糖尿病が臨床的に発症する以前、自己抗体のみが陽性の段階でIL-1阻害の治療を試みる必要があることである。もう1つは抗CD-3抗体やT細胞選択的共刺激調整薬のabetaceptが1型糖尿病患者のインスリン分泌低下を遅延させたという報告や、動物実験では抗CD-3抗体とIL-1阻害の併用により糖尿病の寛解が得られたという報告より、抗CD-3抗体と抗IL-1抗体の併用を試みる価値があることである。　2型糖尿病患者はアナキンラを投与すると血糖が改善し、インスリン分泌が増加し、β細胞機能が改善することが報告されている。したがって、1型糖尿病におけるβ細胞機能の低下には、2型糖尿病とは異なり、もっと複雑で重篤な機序が関与してことがわかる。また、最近は1型糖尿病も、劇症1型糖尿病、緩徐進行1型糖尿病とヘテロであることがわかっている。したがって、それらの1型糖尿病の発症機序も異なっている可能性があり、将来はそれぞれ異なった免疫療法が必要となるのかもしれない。

　リナグリプチン（商品名：トラゼンタ）について、経口糖尿病治療薬（OAD）の追加療法としての長期的な安全性・有効性を検証するため、京都大学の稲垣暢也氏らは多施設オープンラベル並行群間試験を実施した。Diabetes, Obesity and Metabolism誌オンライン版2013年4月8日付の掲載報告。　本試験（52週間、多施設、オープンラベル、並行群間）の対象は、2型糖尿病および血糖コントロール不良の日本人患者618例。ビグアナイド系薬、グリニド系薬、グリタゾン系薬、SU薬、αグルコシダーゼ阻害薬（A-GI）といったOADによる標準治療に対するリナグリプチン追加療法を評価した。試験開始から2週間後、SU群とA-GI群は追加療法としてリナグリプチン（1日1回5 mg）群またはメトホルミン（1日2～3回、最大2250 mg /日）群に無作為に振り分けられた。　他のOADを投与されている患者は、リナグリプチン追加療法（非無作為化）を施された。　主な結果は以下のとおり。結果：・全試験期間を通じて、標準治療にリナグリプチンを追加投与した患者（ベースラインHbA1c値7.86%～8.12%）では、HbA1c値は有意に減少した（－0.66％～－0.92％）。・A-GIまたはSU に追加投与した場合、HbA1c値の減少はリナグリプチン群とメトホルミン群で大差なかった。・有害事象はほとんどが軽度または中等度であり、その割合は全群間で近似していた。・低血糖イベントはSU群を除きほとんど見られなかった。・低血糖イベントの発生率は、追加療法にかかわらずA-GI群（リナグリプチン：1/61 vs メトホルミン：2/61）、およびSU群（17/124 vs 10/63）において、それぞれ近似していた。・すべての低血糖イベントのうち26例（5.8％）が、リナグリプチン投与群（非無作為化）で報告された。

　高齢者において、糖尿病が軽度認知障害（MCI）発症リスクを上昇させることが米国メイヨークリニックのRosebud O. Roberts氏らの研究によって明らかになった。また、本研究により対象者の性別やMCIサブタイプ、障害領域の数によってその相関の強さが異なることも示された。Alzheimer's & dementia誌オンライン版2013年4月3日付の報告。　2型糖尿病が、アルツハイマー病に移行する可能性がある健忘型MCIや、血管障害由来の非健忘型MCIの発症リスクを上昇させる可能性があることは知られている。本試験では、高齢者を対象に、2型糖尿病とMCIとの関連について、MCIサブタイプ（健忘型、非健忘型）や、性別による関連も含めて検証した。　この前向き集団研究は、ミネソタ州オルムステッド郡在住の70歳以上の高齢者1,450人を対象に行われた。ベースライン時とその後15ヵ月ごとに、認知機能評価に用いられる神経心理学的検査、神経学的検査、臨床認知症評価法（CDRスケール）を実施し、コンセンサス会議の診断基準によってMCIや認知症の評価を行った。2型糖尿病の既往は、ベースライン時の医療記録から確認した。　主な結果は以下のとおり。・経過観察期間中央値は4年で、1,450人中348人がMCIを発症した。・2型糖尿病とMCI発症に相関がみられた（ハザード比：1.39、95%信頼区間：1.08～1.79)。・2型糖尿病とMCIサブタイプ別による関連をみたところ、健忘型MCI（1.58、1.17～2.15）、複数領域・健忘型MCI（1.58、1.01～2.47）、単一領域・健忘型MCI（1.49、1.09～2.05）、非健忘型MCI（1.37、0.84～2.24）であった。・とくに強い相関がみられたのは、男性の複数領域・健忘型MCI（2.42、1.31～4.48）、男性の複数領域・非健忘型MCI（2.11、0.70～6.33）、女性の単一領域・非健忘型MCI（2.32、1.04～5.20）であった。

　良好な医師－患者間コミュニケーションは糖尿病治療における患者理解度と※1自己効力感を高めることが、帝京大学の井上真智子氏らの断面調査研究によって示された。また筆者は、患者のもつ伝達的・批判的※2ヘルスリテラシーも同様に、糖尿病治療における患者理解度と自己効力感に相関することを示した。BMC family practice誌オンライン版2013年3月23日号掲載の報告。※1自己効力感：自己管理行動に対する自信や可能性に対する認知＜※2各ヘルスリテラシーの定義＞・機能的ヘルスリテラシー：日常生活で効果的に機能するための読み書きの基本的スキル・伝達的ヘルスリテラシー：さまざまな形のコミュニケーションツールから健康情報やその意図を引き出し、その情報を状況変化に応じて適応させるスキル・批判的ヘルスリテラシー：情報を批判的に分析し、ライフイベントやその時々の場面をよりコントロールするためにその情報を使うスキル　対象は、日本国内の17のプライマリ・ケアを行うクリニックで診療経験のある2型糖尿病患者326例。対象者にはヘルスリテラシー（機能的・伝達的・批判的）に関するアンケートに答えてもらい、その結果から糖尿病治療に対する患者理解度と自己効力感を評価した。また、医師－患者間コミュニケーションを評価するために医師の説明が明確かどうかについても調査した。　主な結果は以下の通り。・269例を解析した結果、伝達的・批判的ヘルスリテラシーは糖尿病治療に対する患者理解度（β=0.558、0.451、p＜0.001）および自己効力感（β=0.365、0.369、p＜0.001）と正の相関がみられた。・医師の説明の明確さは、糖尿病治療に対する患者理解度（β=0.272、p＜0.001）と自己効力感（β=0.255、p＜0.001）に相関していた。・多変量解析の結果、ヘルスリテラシーと医師の説明の明確さは、糖尿病治療に対する患者理解度と自己効力感にそれぞれ独立して相関していた。

ジョン・ナッシュ―統合失調症のノーベル経済学賞受賞者私たちは、統合失調症の人に接する時、つい身構えてしまうことはありませんか？「頭がおかしい」「何をするか分からない」という先入観にとらわれていることはありませんか？確かに、かつて「精神分裂病」と言われ、治療が難しい時代には、暗い過去がありました。しかし、現在、薬物療法の大きな進歩により、状況は変わってきており、将来的な見通しは明るくなってきていると言えます。今回は、私たちが統合失調症の人たちのことをもっとよく知るために、映画「ビューティフルマインド」を取り上げます。主人公の天才数学者ジョン・ナッシュは、統合失調症を発症しますが、家族や友人の支えによって回復し、そして、晩年には、かつての功績が認められ、ノーベル経済学賞（1994年）を受賞するという実話に基づいたストーリーです。統合失調症の世界が主人公の視点で描かれているため、この病気のつらさや支えられるありがたさが、見ている私たちに生々しく伝わってきます。そこから、私たちが統合失調症の人を目の前にして、どう寄り添っていくことができるか気付かされます。さらには、統合失調症を詳しく知ることを通して、「なぜ統合失調症という病気が存在するのか？」という文化人類学的な謎解きに、みなさんといっしょに迫っていきたいと思います。統合失調型パーソナリティ―奇妙で神秘主義的な性格時代は、第二次世界大戦直後。主人公のナッシュがプリンストン大学に入学した時から、ストーリーは始まります。野外パーティで、ナッシュは、独りでグラスを光にかざして、その分光を目の前の初対面のクラスメートのネクタイに重ね合わして、突拍子もなく「君のネクタイの趣味の悪さを数学的に説明できそうだ」と言い放ちます。関係性やパターンを見抜くという彼ならでは天才的なひらめきが描かれたワンシーンです。また、「全てを支配する真理、真に独創的なアイデアを見つけたい」という発言からは、彼の直感的で神秘主義的な一面が見えます。しかし、同時に、周りのクラスメートたちの目には、発言も行動もあまりにも独特すぎて、風変わりで奇妙に映っています。その後もナッシュは、授業にほとんど出席せず、友達付き合いも悪く、恋人もつくらず、部屋にこもって独学を続けます。マイペースなだけに、非社交的で非社会的であることが伺えます。彼は自ら打ち明けます。「小学生の時に『脳みそは2倍だが、心は半分』と担任教師から言われた」と。彼は、自分が無感情で冷淡な一面があることをよく分かっており、孤立していることを好んでいます。周りも彼を数学の天才として一目置いています。このような、奇妙で神秘主義的な性格（統合失調型パーソナリティ）は、統合失調症を発症する前のくすぶった状態の性格（病前性格）として見受けられることがよくあります。そして、この特徴は、同時に、ミステリアスな魅力を醸し出すこともあります。これが、後に妻となるアリシアのハートを射止めたとも言えそうです。つまり、ナッシュの性格には、以下（表1）のような二面性があると言えます。困った面良い面「無感情」「冷淡さ」「孤立」「非社交性」「非社会性」「奇妙」「独りよがり」「エキセントリック」「ミステリアス」「孤高」「マイペース」「神秘主義」「独特」「独創性」「創造性」「直感」「ひらめき」幻覚妄想―真に迫る生々しい世界ナッシュは、論文で功績をつくり、卒業後は、エリートとして政府機関の研究所で、暗号解読などの極秘任務に就きます。この頃から、徐々に、彼の周りでは、奇妙なことが起こり始めます。アリシアとのデートでも、怪しげな男たちに監視され、国際スパイ組織の接触があり、不特定の雑誌の記事に隠された暗号の解読の極秘任務を本業とは別に受けるようになります。その後、命を狙われ、カーチェイスの末に、銃撃戦があり、敵の車は川に沈んでしまうというエピソードもあります。極秘任務だけに、彼は妻のアリシアに打ち明けることができず、妻にとっては、彼の言動はますます奇妙で突飛になっていきます。見ている私たちは、主人公はとんでもない事件に巻き込まれたとハラハラし、アリシアに状況がうまく伝わらないもどかしさにヤキモキしてしまいます。しかし、やがて、精神科医と名乗る男の登場により、ナッシュが強制入院してから、事態は急展開します。実は、彼が体験していた様々な奇妙な出来事は、全て彼の幻覚や妄想の産物だったのでした。幻覚とは、見えないものが見えて（幻視）、聞こえないものが聞こえること（幻聴）です。妄想とは、理屈に合わないこと（不合理）をかたくなに思い込むことです。実際に、膨大な雑誌の文字と隠されたわずかな暗号を関係付けることはあまりに不合理です（関係妄想）。また、ロシアのスパイ組織の陰謀により、理屈に合わない身の危険を感じることです（被害妄想）。ちなみに、実際の統合失調症の症状として幻聴はよくみられますが、幻視はあまりみられません。この映画で幻視の症状が描かれているのは、やはり、ナッシュの視点に立って、彼が感じている真に迫る生々しい世界を私たちに伝えたいという映画製作者の意図があったからではないかと思います。だからこそ、見ている私たちも彼といっしょに、「事件」に巻き込まれる恐怖を味わうことができました。自傷他害行為―幻覚妄想が現実を乗っ取ってしまうナッシュの入院後、画面の視点はナッシュからアリシアに移っていきます。精神科医は彼女に「彼は現実を見失っている」と説明し、ナッシュの精神状態が徐々に明らかになっていきます。アリシアは、ナッシュが幻覚妄想に陥っている証拠を探し出し、突き付けます。それは、すでにスパイ組織に行き渡っているはずの暗号解読入りの封筒の束です。ナッシュが思い込んでいた「秘密」のポストに未開封のままで貯まっていたのでした。しかし、彼はその現物を目の当たりにしても、現実を受け入れようとはしません。それどころか、幻覚妄想の中で腕に埋め込まれたダイオードのチップを探すため、爪で手首を掻き分けるという流血騒ぎを起こします。このシーンで、彼にどんなに説得しても無理であることを私たちも悟ります。これがまさに精神科医が言う「妄想が現実を乗っ取ってしまう」ということなのです。退院して自宅療養している時期、こっそり薬を飲むのをやめたために、幻覚妄想が再び現れるシーンがあります。ナッシュは銃口を突き付けられたのに反応して、とっさに赤ん坊を抱いているアリシアを突き飛ばしてしまいますが、彼女はわけが分からず、身の危険を感じてしまい、精神科医に助けを呼ぶのでした。このように、幻覚妄想に振り回されて自分を見失い（心神喪失）、自分を傷付けたり他人を害したりすること（自傷他害）のおそれがある場合は、速やかに保護のために警察通報する必要があります。身体療法―インスリンショック療法から電気けいれん療法へ入院中に自傷行為に至ったナッシュの心の状態は、かなり切迫していることが分かります。もはや薬の治療（薬物療法）の効果を待っている猶予はなく、体への直接的な治療（身体療法）が行われます。それは、インスリンを体内に投与することで、人工的に低血糖によるけいれん発作を引き起こすものです（インスリンショック療法）。けいれんが起きることで、頭の中がリセットされ安定するという仕組みです。この治療により、彼は幻覚妄想による危機（急性期）を脱していきます。このインスリンショック療法は脳へのダメージのリスクが高いために、現在は治療方法として認められていません。現在行われている身体療法は、頭に電気を流してけいれん発作を引き起こす治療方法（電気けいれん療法）です。さらには、麻酔科医の立会いのもと筋弛緩薬を使用して体のけいれんを起こさせず、頭の中だけけいれんを起こさせる治療方法（無けいれん電気療法）も確立しています。頭に電気を流すと聞くと、みなさんはびっくりされるかもしれませんが、適切な電気の量を流すため副作用や後遺症はほとんどありません。かつて懲罰的に使用された歴史があったこともあり、一時期は治療法として忌み嫌われ廃れていましたが、現在は、見直されてきています。薬物療法―予防薬としても大事退院後、自宅療養しているナッシュは、尋ねてきた元同僚に「薬を飲んでると頭がぼうっとして（数学の問題を解こうとしても）答えが見えない」と漏らし（集中力低下）、落ち込んで引きこもってしまいます。精神科医には、「（薬のせいで）夜に妻を愛せない」と嘆いてもいました（性機能障害）。一方で、妻も日常生活や夫婦生活がうまく行かないことでいら立ち、苦しんでいる様子が率直に描かれています。この彼らの葛藤があったからこそ、乗り越えた後の支え合う穏やかな生活のありがたみも自ずと私たちに伝わってきます。再発予防のために、薬は長期的に飲む必要がありますが、当時の薬は、効果はあるものの、副作用もいろいろありました。現在は、薬の飛躍的な進歩により、副作用も少なくなり、内服を続けることに抵抗感がなくなってきています。もはや予防薬として薬を飲み続けていれば、症状が落ち着いて生活に支障をきたすことなく、かなりの人が社会復帰しているという点では、糖尿病や高血圧などの治療とほとんど変わりはありません。治療可能な心の病というふうに見方が変わってきています。周りのかかわり―説教から支持へ自宅療養をし続けているナッシュは、アリシアと精神科医に打ち明けます。「仕事ができない」「赤ん坊の世話もできない」「夜に妻を愛せない」「それでも生きる価値があるのか」と。ナッシュは、何もすることもなく（無為）、家に閉じこもってばかりいる状況（自閉）の情けなさに気付いていくのです。ナッシュが薬を一時期こっそりやめて幻覚妄想が悪化したことで、アリシアは家を出ていこうと思い立った時がありましたが、最終的には、彼を支え続けることを決意し、接し方も変わっていきます。口うるさく説教する（高い感情表出）のではなく、彼の気持ちの揺れに粘り強く寄り添っていくのです（支持）。すると、彼も変わっていきます。ナッシュは一大決意して、なんと思い切って母校の教官になっているかつてのライバルの所に行き、大学の出入りの許可をもらうのです。彼は元ライバルに言います。「アリシアと相談して、社会の一員として生活するのがいいんじゃないかって」「慣れ親しんだ場所で親しい人たちと付き合うことで病気を癒していきたいと。そして、この元ライバルの友情にも支えられて、彼は、毎日、大学の図書館に通い、研究を続け、学生とかかわり、慕ってくれる教え子ができるようになったのです。これは、現代にも通じる統合失調症の精神科リハビリテーションです。ナッシュの性格は、もともと前向きでひたむきでしたが、妻や友人に支えられることにありがたみや喜びを素直に感じることができ、ユーモアも加わっていきます。この心のあり方こそが、タイトルでもある「ビューティフルマインド（すばらしい心）」と言えます。さらには、支えることに喜びを感じることができる妻や友人も、「ビューティフルマインド（すばらしい心）」の持ち主であると言えそうです。これらの周りのかかわりや本人の心のあり方は、病気が回復していくための大きな強み（ストレングス）となります。レジリエンス―心の回復力ナッシュは、日々の生活において、研究を続けること、学生たちなどの周りとかかわることをとても大事にしています。これこそが、彼が人生で望んでいること（アスピレーション）です。妻を始めとする周りは、この彼の姿勢を尊重し、支えています。実際、統合失調症の人が、具体的に、最終的にどんな仕事を望むのか、どんな人間関係（友人やパートナーなど）を望むのかは人それぞれです（生活特性）。だからこそ、私たちがこれらを本人といっしょに見極めていくことです。そして、本人が「自分にはやることがある」という役割や「自分を認めてくれる場所がある」という居場所を見いだしていくことです。そこには、日課や目標という心のメリハリが生まれ、日々の生活が生き生きとしていきます。そして、日課をこなして目標に向かうことが、病状の回復や安定に大きくつながっていくのです。この病状を回復させていく力（レジリエンス）の源は、病気に対する本人や周りの強み（ストレングス）や本人が人生で何を望んでいるかはっきりしていること（アスピレーション）です（表2）。ちなみに、現代の精神科リハビリテーションの核となるデイケアや作業所も、日課をこなす点、仲間とつながる点で大きな強み（ストレングス）であると言えます。人生で望んでいること（アスピレーション） 強み（ストレングス）本人周り研究を続ける学生とかかわる数学の能力前向きでひたむきな性格ユーモアがある妻アリシアの支え友人の支え母校の受け入れ慕う教え子がいる際立ち（サリエンス）仮説―ワクワク感やハラハラ感の正体晩年、ナッシュは、かつての功績が認められてノーベル経済学賞を受賞します。その授賞式の壇上でのスピーチで彼は言います。「私はいつも方程式や論理の中に『答え（reason）』を求めてきました」「そして、ついに、人生で最大の発見をしました」「それは愛の方程式です」「今夜、私がここにいるのは君のおかげだ」「君がいてくれたからこそ僕がいるんだ」「君が僕の全ての『答え』だ」と。支えてくれた妻アリシアへの感謝のメッセージを込めた彼らしい言い回しです。とても感動的なラストシーンでした。ナッシュの若い頃からの究極的な「答え」を求めようとする心構えは、ものごとパターン化して、関係付けを見いだそうとする人間本来の特性と言えます。そこには、気になって意味付けし、特別視する好奇心の心理（新奇希求性）があります。この人間本来の本能的な心理モデルから、統合失調症のメカニズムを説明する仮説があります。「際立ち（サリエンス）仮説です。人間はそもそも、いつもと違う状況（新奇）に遭遇すると、ドパミンという神経伝達物質が脳内で分泌され、感覚が研ぎ澄まされて覚醒します。それはまさに、私たちが新しく何かを経験したり珍しいものを見たりした時に感じるワクワク感や、普段にはない怪しいものを見たり身の危険が迫った時に感じるハラハラ感です。そして、この心理に衝き動かされ（動機付け）、特別であると意味付け（価値観）、その正体である「答えを突き止めることで、原因と結果の関係付け（因果関係）をします。いつもと違う状況には、いつもと違う行動ができるようになります。そうやって、原始時代から、よりワクワク感で新しい獲物を見つけ、よりハラハラ感で危険から身を守った種が、より生き延びてきました（適者生存）。また、いつもと違う状況には、いつもと違う原因や理由があります。この因果関係をより見抜くことで（パターン認識）、様々な関係付けができるようになるわけです（パターン学習）。 そこから、世界をよりいっそう認識していくのです（学習）。ナッシュは、酒場で、女性グループと自分たち男性グループがいかにカップリングできるかという状況に好奇心を抱き、「最良の結果は、自分とグループの利益を同時に考えることである」という新しいパターン（因果関係）がひらめきました。これは、「自分の利益を考えることこそのみがグループ全体の利益につながる」という当時常識であった理論を根底から覆すものでした。彼は、酒場のこの状況に際立ち（サリエンス）を感じたからこそ「自分とグループの利益を同時に考える →「最良の結果」という因果関係を導いたのでした。ちなみに、この考え方は、日本で今をときめく人気アイドルグループの組織作りにも応用されています。また、別の例として、多くの登山家は、「なぜエベレストに登るのか？」と問われたら、「そこに山があるから」と答えるでしょう。それはまさに、エベレストが世界で最も高い山であり、その登山家にとってエベレストは特別に際立っており（サリエンス）、命を預ける価値があるからだと言えます。こうして、ドパミンによって衝き動かされた私たちの行動による学習の積み重ねが、現在の私たちの高度な文明であり、豊かな文化であると言えます。サリエンスの異常―統合失調症のメカニズムサリエンスのメカニズムは、私たち人類の繁栄になくてはならないものだったということが分かりました。それでは、もし先ほど登場したドパミンが誤作動して出すぎてしまうと（ドパミン過剰分泌）、どうなるでしょうか？新奇な状況とドパミン分泌はセットで連動しています。よって、もしもドパミンが勝手に分泌しすぎて溢れてしまうと、逆に、いつもと同じ状況がいつもと違う状況（新奇）に勝手に際立って感じてしまいます（サリエンスの異常）。何気なかった物音や人込みの雑踏がうるさく聞こえ、景色が鮮やかに眩しく見えるなど過敏に感じ、考え過ぎで深読みや裏読みをしてしまいます（神経過敏）。実際、ナッシュは、自分の家の前に黒い車が止まっただけでビクビクしています。そして、その車から子どもたちが出てきて、ホッとするシーンが分かりやすいです。さらにドーパミンの分泌が暴走してしまうと、頭の中で出てくる声（「内なる声」）や思い描くイメージが、敏感な知覚として幻覚になってしまいます。また、何かとんでもないことが起きてしまうと思い込み、関係があるかどうかの確かさが勝手に高まってしまい、あり得ない関係付け（関係妄想）やあり得ない嫌がらせや陰謀（被害妄想）に発展し、敏感な思考として妄想になっていくのです。幻覚妄想と創造性―人類の進化の必然の産物ノーベル賞受賞の候補に上がっていると聞かされた時にナッシュは言います。「いまだにないものが見えてしまうから」「薬で頭のダイエットをしている」「そして、パターン（因果関係）の発見や自由な想像や夢に対しての『食欲』を抑えている」と。サリエンスのメカニズムを考えると、文化人類学的には、創造性を発揮するかあるいは幻覚妄想を発症するかは、言わば紙一重であるとも言えそうです。ナッシュは、創造性を発揮して功績を残した一方で、幻覚妄想は長らく続いてしまいました。そして、最終的には、薬物療法と妻アリシアを始めとする周りの支えで、回復することができました。統合失調症という病は、私たちの進化の中で生まれてしまった必然の産物とも言えます。そして、この病気のメカニズムである「際立ち（サリエンス）」は、私たちの文明や文化に恩恵をもたらしています。だからこそ、私たちも、この統合失調症の人たちを支えることによって、ビューティフルマインド（素晴らしい心）であり続けて、いっしょに乗り越えていく必然もあるのではないでしょうか？1）「ビューティフルマインド」（新潮社）　シルヴィア・ナサー　塩川優（訳）2）「天才と分裂病の進化論」（新潮社）　デイヴィッド・ホロボン　金沢泰子（訳）3）「統合失調症を生きる」（新興医学出版社）　長嶺敬彦4）「生活臨床の基本」（日本評論社）　伊勢田尭

　従来の基礎インスリンは注射時間の制限があったが、1日1回投与のインスリン デグルデク（IDeg、商品名：トレシーバ）は、1日のうちどのタイミングで注射しても有効性と安全性を損なうことなく、良好な血糖コントロールが可能であることがベルギー・ルーベン大学Chantal Mathieu氏らの報告で明らかになった。患者さん一人ひとりの多様なニーズに合わせて注射時間を調整できるため、基礎インスリンのアドヒアランス向上につながると考えられる。The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism誌2013年3月号（オンライン版2013年2月7日号）の報告。　本研究は、大規模臨床プログラム「BEGINTM」の1型糖尿病患者を対象に行われた26週間のオープンラベル、treat to target、非劣性試験である（BEGIN：Flex T1）。最小8時間、最大40時間の間隔で故意にIDegの注射時間を変えた群（IDeg Forced-Flex群）について、定時にIDegを注射した群（定時IDeg群）および定時にインスリン グラルギン(IGlar、商品名：ランタス)を注射した群（定時IGlar群）と比較することで、非劣性を検討した。さらに、その後に26週間の延長試験を行い、IDeg投与を行っている全症例において、投与時間を自由に決められるレジメン（IDeg Free-Flex）に変更し、定時IGlar群と比較した。　主な結果は以下のとおり。＜26週後＞・26週目のHbA1c値はIDeg Forced-Flex群で0.40％、定時IDeg群で0.41％、定時IGlar群0.58％低下し、IDeg Forced-Flex群の非劣性が認められた。・26週目の空腹時血糖値は、IDeg Forced-Flex群で1.28 mmol/L、定時IDeg群で2.54 mmol/L低下し、定時IDeg群のほうが有意に低下した（p＝0.021）。定時IGlar群はIDeg Forced-Flex群と同程度低下した。＜26週の延長試験後＞・52週目のHbA1c値は、IDeg Free-Flex群と定時IGlar群で同程度であった。・IDeg Free-Flex群の52週目の空腹時血糖値は定時IGlar群よりも有意に低下した（p＝0.005）。＜安全性＞・低血糖発現率（＜3.1 mmol/Lまたは重度の低血糖）は26週と52週で同程度であった。・IDeg Forced-Flex群の26週目までの夜間低血糖発現頻度は、定時IDeg群より37％（p＝0.003）、定時IGlar群より40％少なかった（p＝0.001）。・IDeg Free-Flex群の52週目までの夜間低血糖発現頻度は、定時IGlar群より25％少なかった（p＝0.026）。※BEGINTMプログラムノボ ノルディスク社が実施した第3相臨床試験プログラム。日本、米国、欧州の規制当局へ相談し計画された。1型および2型糖尿病患者約1万人を対象に行われ、インスリン療法の領域で実施された試験の中では最大の試験となる。

　2型糖尿病患者のインスリン療法において、患者自身が申告するアドヒアランスと血糖コントロールとの関係が検討された。この結果、患者の自己申告であっても、アドヒアランスが高ければ良好な血糖コントロールを示すという相関関係が明らかになった。ただし、65歳以上の高齢者ではこの相関はみられなかった。本研究から、若年層の患者では自己申告によるアドヒアランスの報告も適切なインスリン投与量を判断するうえでは有用となる可能性が示唆された。　本研究は、日本人の2型糖尿病患者を対象にした検討で、天理よろづ相談所病院・増谷 剛氏らによってDiabetes Research and Clinical Practice誌オンライン版2013年3月20日号に報告された。　対象患者はインスリン治療中の2型糖尿病患者1,441例。インスリンレジメンに対する患者の自己申告によるアドヒアランスに関する情報を集積した。人口統計学的要因と良好な血糖コントロール（HbA1c値＜7.0％ [53 mmol/mol]）との独立した関連性を評価するために、相対リスク回帰分析を用いて交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の平均年齢は65.4歳、BMIは24.7kg/m2、インスリン注射の本数は2.3本/日であった。・全患者の70.6％が自己のインスリンレジメンに対してアドヒアランスが高いと報告していた。・アドヒアランスの高い群と良好な血糖コントロールとの相関を1としたとき、アドヒアランスが中程度の群での相関係数は0.82（95％CI：0.67～1.00）、アドヒアランスが低い群では0.64（95％CI：0.31～1.31）であった（p for trend ＝0.029）。・年齢によるサブグループ解析の結果、65歳未満の患者では前述の相関関係がみられたが、65歳以上では相関はみられなかった。

　新規の2型糖尿病治療薬として開発段階にあるグルコキナーゼ活性剤　「AZD1656」　の血糖降下作用に関するデータが発表された。本研究は日本国内で行われた無作為化二重盲検、プラセボ対照比較試験。東京駅センタービルクリニックの清末 有宏氏らにより、Diabetes, Obesity and Metabolism誌オンライン版2013年3月22日号で報告された。【グルコキナーゼ活性剤について】　グルコキナーゼは、解糖系の最初のステップに関与する酵素であり、肝臓と膵β細胞に発現してグルコース恒常性を保つ役割を担う。グルコキナーゼ活性剤は、このグルコキナーゼを活性化させ、肝臓での糖取り込みを促進し、膵β細胞でのインスリン分泌を促進することで血糖降下作用を示すと期待され、開発が進んでいる。　対象患者（n = 224）は、AZD1656（40～200mg、20～140mg、10～80 mg）またはプラセボの4群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は4ヵ月後におけるベースラインからのHbA1c変化量（プラセボ補正後）。空腹時血糖値や安全面への影響も評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療2ヵ月時点におけるベースラインからのHbA1c変化量は、プラセボ群で0.1％、AZD1656群で0.3～0.8％の減少が認められた。・治療4ヵ月時点におけるベースラインからのHbA1c変化量は、AZD1656（40～200mg）群は、プラセボ群と比較して有意差は認められなかった（p＝0.30、平均値：-0.22 [プラセボ補正後95％CI：-0.65～0.20] ）・治療4ヵ月時点においてHbA1c ≤ 7％を達成した患者の割合は、プラセボ群と比較して、AZD1656投与群で高かったが、レスポンダーレートは低かった。・低血糖発現は、AZD1656投与群で1症例であった。

　有酸素運動（AER）、または有酸素運動＋レジスタンス運動（COMB）が2型糖尿病患者の血糖変動にもたらす影響を検討したデータが、ブラジルのFranciele R. Figueira氏らにより発表された。血糖変動の測定には、持続血糖測定装置（CGMS）が用いられ、MAGEなどの指標を用いた従来の分析方法に加え、スペクトル解析や記号解析を用いた非従来型の分析方法にて評価された。　この結果、AERとCOMBの両方が短期間で血糖値を低下させること、COMB実施後に血糖変動が改善されることが示された。2013年4月11日PLoS One誌で公開された報告。　本試験は2型糖尿病患者14例（平均年齢：56±2歳）を対象とした、クロスオーバー無作為化比較試験。　参加者は有酸素運動（AER）群、または有酸素運動+レジスタンス運動（COMB）群に無作為に割り付けられ、CGMSを装着した。両群とも運動は午前中に行われ（CGMS装着から24時間後）、最低7日間続けられた。血糖変動の分析には、標準偏差、分散、MAGE、血糖変動係数によって評価される従来型の分析手法と、スペクトル解析や記号解析によって評価する非従来型の分析手法とが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける空腹時血糖値とHbA1c値の平均は、それぞれ139±05mg/dL、7.9±0.7％であった。・AERとCOMBの実施直後に16％に及ぶ血糖値の低下がみられ、約3時間持続した。・2群を比較したところ、運動から24時間後の血糖値、分散、血糖変動係数は同等であった。・記号解析の結果、COMB運動により、0 V（変動なし）パターンの増加がみられ（COMB前vs後：67.0±7.1vs 76.0±6.3、p＝0.003）、1 V（変動数1）パターンの減少が観察された（COMB前vs後：29.1±5.3vs 21.5±5.1、p＝0.004）。

　日本人2型糖尿病患者において、余暇における週15.4METs・時以上の身体活動は、部分的な心血管リスクの改善を通じて、脳卒中リスクを有意に低下させることが新潟大学医歯学総合研究科 曽根 博仁氏らの研究で明らかになった。余暇の身体活動量は、全死亡率の有意な低下とも関連を認めたが、心血管リスクや心血管イベントとは独立していた。これらの結果は、欧米の糖尿病患者との違いを示唆しており、東アジア地域の糖尿病の臨床管理において考慮されるべきである。Diabetologia誌2013年5月号（オンライン版2013年2月27日号）の報告。　本研究は、日本人糖尿病患者における余暇の身体活動と心血管イベント、全死亡率との関係について検討した全国コホート研究である。　Japan Diabetes Complications Study（JDCS）に登録された2型糖尿病患者1,702例（平均58.5歳、女性47％）を対象に、8.05年（中央値）にわたり追跡調査を行った。質問票を用いて、余暇身体活動や職業を含むライフスタイルの調査を行った。アウトカムは、冠動脈心疾患（CHD）発症・脳卒中発症・全死亡率とした。ハザード比と95％CIはCox比例ハザードモデルにより算出した。　主な結果は以下のとおり。・年齢、性別、糖尿病罹病期間で調整後、余暇の身体運動が週15.4METs・時以上の群（三分位数の最大値）における、週3.7METs・時以下の群（三分位数の最小値）に対する脳卒中のハザード比は0.55（95％CI：　0.32～0.94、p＝0.03）、全死亡率のハザード比が0.49（95％CI：　0.26～0.91、p＝0.02）と有意に低かった。CHDのハザード比は0.77（95％CI：0.48～1.25、p＝0.29）で有意差を認めなかった。・ライフスタイルあるいは食事・血清脂質を含む臨床的変数で調整後、脳卒中のハザード比の有意性は境界領域であった。・余暇の身体活動による全死亡率の有意な低下は、これらの変数とは独立しており、少なくとも主として心血管疾患の減少に帰するものではないと考えられた。※MET（Metabolic Equivalent）身体活動量と運動量の基準値で、運動強度を示す単位。普通に歩くなど日常的な運動の強度は3METs程度。

概日リズム（サーカディアンリズム）と2型糖尿病の発症との間に関連があることが、この数年の研究で明らかになっている。　睡眠覚醒のサイクルを調節するメラトニンは、夜間に松果体から産生され、睡眠後3～5時間でピークとなり、起床時には低下する。メラトニン受容体の1つであるメラトニン受容体1B（MTNR1B：MT2）遺伝子は、インスリン抵抗性と関連しており、受容体の変異によりメラトニンのシグナル伝達が阻害された場合にはインスリン抵抗性が増強し、2型糖尿病の発症リスクが高まることが報告されている（Bonnefond A, et al. Nat Genet. 2012; 44 297-301.）。　サーカディアンリズムの障害と糖尿病の発症との関連が注目されているなかで、コホート研究というデザインでメラトニンの分泌の低下と2型糖尿病の発症リスクとの関連を示唆する研究が発表された。米国の大規模臨床試験の1つであるNurses' Health Studyをデータベースとした症例対照研究である。　2000年の時点で糖尿病を発症しておらず、尿および血液サンプルがそろっている登録者のうち、2000年から2012年に2型糖尿病を発症した370人を抽出し、年齢・採血時期・人種をマッチさせた糖尿病を発症していない370人を対照群として設定している。ベースラインのメラトニン分泌と2型糖尿病の発症の相関について、ライフスタイル、睡眠の質、炎症マーカー、内皮機能などについて多変量ロジスティック回帰がなされている。夜間におけるメラトニンの分泌を推定する指標として、代謝産物である尿中メラトニン分泌（6-sulfatoxymelatonin）/クレアチニン（Cr）比を測定している。　その結果、糖尿病を発症した群のメラトニン分泌/Cr比は28.2ng/mg（95%信頼区間：5.5～84.2ng/mg）、対照群は36.3ng/mg（95%信頼区間：6.9～110.8ng/mg）であり、メラトニン分泌/Cr比が低い場合には糖尿病の発症リスクが1.48倍（95%信頼区間：1.11～1.98）、メラトニン分泌/Cr比が26.1以下の群では2.17倍（95%信頼区間：1.18～3.98）になるという。また、糖尿病の推定発症率はメラトニン分泌/Cr比が49.1ng/mg以上の場合は4.72人/1,000人年、26.1ng/mg以下では9.27人/1,000人年と報告されている。　メラトニンの分泌低下が2型糖尿病の発症における独立したリスク因子であるとの結論であるが、前向きのデザインでのさらなる臨床研究の積み重ねが必要であろう。

　ダイエット炭酸飲料の消費量が多いほど2型糖尿病発症リスクが高まることが、日本人男性を対象にした検討で明らかになった。たとえ、ゼロカロリー表示でも、ダイエット炭酸飲料を週に1本以上飲むことは、2型糖尿病の予防に効果的とはいえないようだ。本研究は、金沢医科大学の櫻井 勝氏らによる検討で、European Journal of Nutrition誌オンライン版2013年4月11日号に掲載された。　試験対象は、日本国内の工場に勤務する従業員2,037人。自己記入式の食事歴質問票を用いて、砂糖入り清涼飲料水（SSB）とダイエット炭酸飲料の消費量を測定し、それぞれの糖尿病発症リスクを検討した。糖尿病発症率は、7年間に及ぶ毎年の健康診断結果をもとに調査し、糖尿病発症ハザード比（HRs）と95％信頼区間（CI）は、年齢、BMI、家族歴、食事、他のライフスタイル要因による調整後に算出した。　主な結果は以下のとおり。・試験期間中、170例が糖尿病を発症した。【砂糖入り清涼飲料水（SSB）と糖尿病リスク】・SSB消費量別に、「消費なし（もしくはまれ）群」、「1本/週 未満の群」、「1本/週以上～1本/日未満の群」、「1本/日以上の群」の4群にわけたところ、粗罹患率（/ 1,000人年）はそれぞれ15.5、12.7、14.9、17.4であった。・SSB「1本/日以上の群」の多変量調整後の糖尿病発症ハザード比は、「消費なし（もしくはまれ）群」に比べ、1.35（95％CI：0.80～2.27）であった。【ダイエット炭酸飲料と糖尿病リスク】・ダイエット炭酸飲料の消費量と糖尿病発症リスクに有意な相関がみられた（p for trend＝0.013）・ダイエット炭酸飲料の消費量が、「1本/週未満群」の多変量調整後の糖尿病発症ハザード比は、「消費なし（もしくはまれ）群」に比べ、1.05（95％CI：0.62～1.78）であった。・ダイエット炭酸飲料の消費量が、「1本/週以上群」の多変量調整後の糖尿病発症ハザード比は、「消費なし（もしくはまれ）群」に比べ、1.70（95％CI：1.13～2.55）であった。

　日本医療企画は、主要都市で開催している「糖尿病透析予防指導管理料　～組織的算定のための実践ワークショップ～」を5月31日に札幌で開催する。　2012年度診療報酬改定において、糖尿患者に対するチーム医療として、「糖尿病透析予防指導管理料」が350点というきわめて高い点数で新設された。しかし、臨床現場からは「算定推進の具体的な方法がわからない」、「連携をうまく機能させるにはどうしたらよいのか？」という声が多く聴かれている。　このような臨床現場の声に応えるために、組織的算定のポイント解説に加え、多数算定している各地の病院の推進工夫も紹介する。過去開催のセミナーはいずれも満員で、札幌では初めてとなる。算定推進のためのより実践的なワークショップや対象患者抽出のデータベース作成や栄養指導ツールの作成も行う。　講師は、本管理料の1,400件以上の通産算定実績のある平井愛山氏（千葉県立東金病院院長）。　概要は次の通りである。・日時 平成25年5月31日(木) 13:00～・会場 かでる2・7　　　（〒060-0002　札幌市中央区北2条西7丁目 道民活動センタービル）・対象 医師、看護師、管理栄養士、療養指導士、事務職等・定員 30名・受講料 21,000円（税込・『「糖尿病透析予防指導管理料」算定ハンドブック』1冊含む）・プログラム　講演　組織的な算定推進のポイント 　ワークショップ1　疾病管理ＭＡＰパートⅠ「層別化」 　ワークショップ2　疾病管理ＭＡＰパートⅡ「介入優先度」　ワークショップ3　あいうえお塩分表　総合検討■詳しくは日本医療企画まで

　発症後間もない1型糖尿病患者に対する、抗インターロイキン1薬の単独投与について、β細胞機能の改善効果は示されなかったことが報告された。米国・ミネソタ大学のAntoinette Moran氏らが、約140例について行った、2つの無作為化試験の結果、明らかにしたもので、Lancet誌オンライン版4月5日号で発表した。1型糖尿病は先天免疫が発症に寄与している自己免疫疾患であるが、これまで先天免疫のキーメディエーターであるインターロイキン1を遮断するということに関して、無作為化対照試験は行われていなかったという。カナキヌマブ、アナキンラを投与し、9ヵ月、12ヵ月後のアウトカムをプラセボと比較　研究グループは、発症して間もない1型糖尿病患者138例を対象に、ヒトモノクロナール抗インターロイキン1抗体のカナキヌマブ（商品名：イラリス、CAPS治療薬として承認）と、ヒトインターロイキン1受容体拮抗薬のアナキンラ（国内未承認）について、それぞれプラセボ対照試験を行い、β細胞機能の改善効果について分析した。被験者の混合食負荷試験でのCペプチド値は、0.2nM以上だった。　カナキヌマブ試験は米国とカナダの12施設で行われ（2010年11月12日～2011年4月11日）、被験者の年齢は6～45歳であった。アナキンラ試験はヨーロッパの14施設で行われ（2009年1月26日～2011年5月25日）、被験者は18～35歳だった。　カナキヌマブ試験では被験者69例が、カナキヌマブ2mg/kg（最大300mg）を月1回12ヵ月間皮下注射（47例）またはプラセボを投与する群（22例）に無作為化された。アナキンラ試験（69例）では、アナキンラ100mg/日（35例）またはプラセボ（34例）を9ヵ月間投与する群に無作為化された。　主要エンドポイントは、混合食負荷試験のCペプチドの曲線下面積2時間値（ベースライン値で補正後）だった。カナキヌマブ、アナキンラいずれもプラセボと有意差なし　カナキヌマブ試験を完了したのはカナキヌマブ群45例とプラセボ群21例であり、アナキンラ試験ではアナキンラ群25例、プラセボ群26例だった。　12ヵ月後の混合食負荷試験のCペプチドの曲線下面積2時間値について、カナキヌマブ群とプラセボ群の差は0.01nmol/L（95％信頼区間：－0.11～0.14、p=0.86）であり有意差はみられなかった。9ヵ月後の同値のアナキンラ群とプラセボ群の差も、0.02nmol/L（同：－0.09～0.15、p=0.71）と有意差はみられなかった。　有害事象の発生件数や重症度については、カナキヌマブ試験では両群で同等だったが、アナキンラ試験ではアナキンラ群がプラセボより有意に重度の発生が高率だった（p＝0.018）。大半は注射部位反応によるものであった。　著者は、「発症後間もない1型糖尿病患者に対し、カナキヌマブ、アナキンラともに安全ではあったが、単剤投与の有効性は認められなかった。インターロイキン1の遮断は、臓器特異的な自己免疫不全で適応免疫をターゲットとした併用療法においては効果的であるのかもしれない」と述べている。

　メラトニン分泌の低下と2型糖尿病発症リスクの増大が独立して関連していることが明らかにされた。米国・ハーバード公衆衛生大学院のCiaran J. McMullan氏らが行った症例対照研究の結果で、夜間のメラトニン分泌低下とインスリン抵抗性の増大との関連も明らかになったという。メラトニンは体内時計のコントロール下にあり、一般的には夜間の就寝後3～5時間で分泌はピークに達し日中はほとんど産生されない。先行研究において、メラトニンの糖代謝における役割の可能性が示唆され、またゲノムワイド研究ではメラトニン受容体の機能喪失と2型糖尿病発症率との関連などが報告されていたが、メラトニン分泌と2型糖尿病との関連を前向きに検討した報告はなかった。JAMA誌2013年4月3日号掲載の報告。ベースライン時と2型糖尿病発症時とのメラトニン分泌の関連について評価　本検討は、看護師健康スタディ（Nurses' Health Study）コホートを対象とし、2000年のベースライン時に糖尿病を発症しておらず、尿および血液検体を提供しており、その後2000～2012年の間に2型糖尿病を発症した女性参加者を特定して行われた。　ベースライン時と2型糖尿病発症時とのメラトニン分泌の関連について、人口統計学的特性、生活習慣、睡眠の質、炎症性と内皮機能障害のバイオマーカーで調整後に多変量条件付きロジスティック回帰分析にて評価を行った。　症例群370例を特定し、リスク適合対照群として特定した370例と比較検討した。メラトニン分泌低値群の糖尿病発症率は高値群の2.17倍　ベースラインでのクレアチニン値は両群で同程度であった（p＝0.20）。しかし、尿中メラトニン分泌（6-sulfatoxymelatonin）/クレアチニン比の中央値は、症例群28.2ng/mg（5～95％範囲：5.5～84.2ng/mg）に対し、対照群36.3ng/mg（同：6.9～110.8ng/mg）だった（p＜0.001）。　メラトニン分泌/クレアチニンの推定ログ比率三分位（低中高）に階層化し検討した結果、同値が低い被験者のほうが、2型糖尿病のリスクが増大する関連が認められた。調整後のリスクは同比率1低下につき1.48倍であった（多変量オッズ比：1.48、95％信頼区間：1.11～1.98）。　また、同比率低下三分位の高値群（≧49.1ng/mg）と比べて、低値群（≦26.1ng/mg）の2型糖尿病の発症率は2.17倍であった（多変量オッズ比：2.17、95％信頼区間：1.18～3.98）。　メラトニン分泌高値群の2型糖尿病発症率は4.27/1,000人・年に対し、同低値群は9.27/1,000人・年と推定された。　著者は、「メラトニン分泌低下と2型糖尿病発症の高リスクに独立した関連が認められた。メラトニン分泌が一般集団における糖尿病の修正可能なリスク因子であるか、今後のさらなる研究が求められる」とまとめている。

　非糖尿病者では、禁煙により心血管疾患（CVD）のリスクが大きく低下する一方で体重の増加がみられるが、禁煙による心血管ベネフィットは体重増加では損なわれないことが、米国・マサチューセッツ総合病院のCarole Clair氏らの検討で明らかとなった。米国では喫煙は予防可能な死亡の主要因とされ、CVDの重要なリスク因子である。禁煙によりCVDリスクは実質的に低減するが、禁煙の数少ない有害作用に体重増加があり、肥満もCVDのリスク因子であることから、禁煙を考慮中の喫煙者の高い関心を呼んでいる。JAMA誌2013年3月13日号掲載の報告。禁煙後の体重増加の影響をフラミンガム子孫研究のデータで解析　研究グループは、禁煙後の体重増加は糖尿病の有無にかかわらず禁煙のベネフィットを損ねないとの仮説を立て、これを検証するためにプロスペクティブな地域住民ベースのコホート試験を行った。　解析には、1984～2011年までに収集されたフラミンガム子孫研究のデータを用いた。4年ごとに調査を行い、自己申告に基づく喫煙状況を4つのカテゴリー［喫煙、短期禁煙（≦4年）、長期禁煙（＞4年）、生涯非喫煙］に分類した。　Cox比例ハザードモデルによるプール解析を行って禁煙と6年CVDイベントの関連を評価し、禁煙後4年間の体重の変化が禁煙とCVDイベントの関連に及ぼす影響について検討した。評価項目は6年間の総CVDイベント（冠動脈心疾患、脳血管イベント、末梢動脈疾患、うっ血性心不全）とした。体重は増加したが、CVDリスクは喫煙者の半分に　平均フォローアップ期間は25年であった。この間に、対象となった3,251人（平均年齢47.8歳、女性51.7％、平均体重74.8kg、平均BMI 26.1kg/m2）に631件のCVDイベントが発生した。　4年間の体重増加中央値は、短期禁煙の非糖尿病の参加者が2.7kg、短期禁煙の糖尿病の参加者は3.6kgと、長期禁煙非糖尿病の0.9kg、長期禁煙糖尿病の0.0kgに比べて大きかった（p＜0.001）。　非糖尿病参加者における年齢・性別で調整後の100人-調査当たりのCVD発症率は、喫煙者が5.9件［95％信頼区間（CI）：4.9～7.1］、短期禁煙者が3.2件（同：2.1～4.5）、長期禁煙者が3.1件（同：2.6～3.7）、生涯非喫煙者は2.4件（同：2.0～3.0）であった。　喫煙者との比較における、CVDリスク因子で調整後のCVDのハザード比（HR）は、短期禁煙者が0.47（95％CI：0.23～0.94）、長期禁煙者は0.46（同：0.34～0.63）であった。調整因子に体重変化を加えても、これらの関連への影響はほとんどなかった（短期禁煙者のHR：0.49、95％CI：0.24～0.99、長期禁煙者のHR：0.46、95％CI：0.34～0.63）。　糖尿病の参加者では、非糖尿病と類似の点推定値が得られたが、CVDリスクの低減と禁煙との関連には、統計学的な有意差を認めなかった（短期禁煙者のHR：0.49、95％CI：0.11～2.20、長期禁煙者のHR：0.56、95％CI：0.28～1.14）。これは試験のパワーが不足していたためと考えられた。　著者は、「非糖尿病の参加者は禁煙によりCVDイベントのリスクが低下し、禁煙後にみられた体重増加はこの効果に影響を及ぼさなかった」とまとめ、「この知見は、たとえ禁煙の結果として体重が増加しても、禁煙による心血管ベネフィットは、損なわれずに本質的なものとして保持されることを示す」と指摘している。